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Indice: 1. Anatomia della corteccia cerebrale 1.1 Istologia della corteccia cerebrale 1.

2 Aree della corteccia cerebrale coinvolte nei circuiti cortico-basali 2. Anatomia dei nuclei della base 3. Organizzazione funzionale dei circuiti cortico-basali 3.1 La retroazione 3.2 Il parallelismo 3.2.1 Il circuito motorio 3.2.2 Il circuito oculomotore 3.2.3 I circuiti associativi prefrontali 3.2.3.1 Il circuito prefrontali dorsolaterale 3.2.3.2 Il circuito orbitofrontale 3.2.3.3 Il circuito cingolato anteriore Bibliografia 1. Anatomia della corteccia cerebrale La corteccia cerebrale costituisce un rivestimento completo degli emisfe ri cerebrali. Nella specie umana essa formata da circa 10 miliardi di cellule ed ha uno spessore variabile da 1,5 a 4,5 mm circa. La corteccia pu essere divisa i n una parte filogeneticamnete pi antica, archi e paleopallio, ed in una pi recente , neopallio. 1.1 Istologia della corteccia cerebrale La corteccia formata da diversi tipi cellulari organizzati in strati dai quali o riginano fibre efferenti e verso i quali giungono fibre afferenti. Lisocortex, che costituisce la tipica struttura del neopallio, costituita da: -cellule piramidali, -cellule fusiformi e polimorfe, -interneuroni, -fibre nervose. Le cellule piramidali, prendono il nome dalla loro forma, misurano da circa 10-6 0 m fino a 100-200 m di diametro, come le cellule piramidali giganti di Betz. Lapic e della piramide rivolto verso la superficie esterna della corteccia e da esso o rigina un robusto tronco dendritico che si arborizza riccamente. Dalla base orig ina il neurite, che emette collaterali intracorticali, e poi acquisendo guaina m ielinica penetra nella sostanza bianca. Le cellule fusiformi e polimorfe sono cellule piramidali modificate. Il soma di forma affusolata ed emette dendriti che si arborizzano nello stesso strato o ris algono in quelli pi superficiali. Il neurite molto lungo e dopo aver emesso colla terali intracorticali, penetra nella sostanza bianca. Gli interneuroni si dividono in tre tipi: cellule orizzontali di Cajal, celllule stellate e cellule di Martinotti. Le prime di aspetto fusiforme si ritrovano ne gli strati superficiali. Da esse emergono ciuffi dendritici e un neurite lungo, che decorre orizzontale, verso i dendriti di cellule piramidali. Le seconde son o dette anche granuli, possiedono numerosi dendriti e un breve neurite, che comu

nica con le cellule piramidali o gli interneuroni vicini. Infine lultimo tipo son o cellule piccole e multipolari, con brevi dendriti e un lungo assone, che emett e collaterali, e risale fino agli strati pi superficiali della corteccia. Le fibre nervose possono essere orizzontali, tangenziali, o verticali, radiali, rispetto alla superficie della corteccia. Le fibre tangenziali sono numerose neg li strati quattro e cinque della corteccia dove prendono il nome di strie di Bai llarger. Lisocortex costituita da sei strati. Lo strato molecolare o plessiforme il primo ed il pi superficiale. Esso formato d a cellule di Cajal e da fibre tangenziali, costituite da rami di biforcazione de lle fibre afferenti e dellassone delle cellule di Martinotti, dai dendriti delle cellule piramidali e fusiformi e dai prolungamenti delle cellule orizzontali. Lo strato granulare esterno, il secondo, costituito da piccole cellule piramidal i, numerose cellule stellate (granuli) e da cellule di Martinotti. Lo strato piramidale esterno il successivo e consta di cellule piramidali e di q ualche cellule stellata e di Martinotti. Il quarto lo strato granulare interno, composto da cellule stellate, per la magg ior parte, e dalla stria di Baillarger esterna. Nel quinto, strato piramidale interno vi sono cellule piramidali numerose di med ia e grossa taglia, interneuroni stellati e cellule di Martinotti. Qui presente la stria di Baillarger interna. Lultimo lo strato polimorfo, formato da cellule fusiformi e numerose cellule di M artinotti. Questa la descrizione di una corteccia omotipica, come quella associativa. Quell a sensitiva (detta granulare) differisce poich lo strato quinto quasi assente, no n avendo cellule piramidali; invece lo strato quarto pi sviluppato, costituito da numerose cellule stellate e da una spessa stria di Baillarger esterna. Nelle ar ee motorie (dette agranulari) gli strati granulari secondo e quarto sono ridotti ; mentre il terzo e quinto sono pi spessi. Larea motrice primaria (area 4) possied e un quinto strato ricco di cellule piramidali giganti di Betz. La corteccia organizzata in unit funzionali colonnari verticali rispetto agli strati sopra descritti. Le afferenze entrano in sinapsi con le cellule pira midali o fusiformi in modo diretto o indiretto, tramite gli interneuroni. Linput attiverebbe lintera colonna o altre vicine per mezzo delle cellule orizzontali di Cajal. Loutput veicolato dai neuriti delle cellule effettrici. Struttura dellIsocortex:

1.2 Aree della corteccia cerebrale coinvolte nei circuiti cortico-basali Le aree cerebrali funzionalmente coinvolte con i gangli della base sono molteplici. Le aree cerebrali attive nel circuito motorio sono: -larea motoria primaria (area 4 di Brodmann) situata nella circonvoluzione pre-ce ntrale del lobo frontale, davanti alla scissura centrale, estendendosi per un br eve tratto sulla superficie mediale dellemisfero. In questarea presente lhomunculus motorio, che la rappresentazione somatotopica dei movimenti nella specie umana. -larea premotoria, a livello delle proiezioni posteriori delle circonvoluzioni fr ontali superiore e media (aree 6 ed 8 di Brodmann). Larea 8 corrisponde ai campi oculomotori frontali I e II in cui sono rappresentati i movimenti coniugati ocul ari. I campi oculari frontali dominano, tramite il fascicolo associativo frontooccipitale inferiore, i campi oculomotori III (lobo occipitale), che presiedono ai movimenti a seguire degli occhi. -larea motoria supplementare localizzata nella circonvoluzione frontale mediale, davanti al lobulo paracentrale, corrispondente alla porzione mediale dellarea 6 d

i Brodmann. La stimolazione di questarea evoca movimenti plurisegmentali compless i bilaterali. -larea somestesica primaria (area 3-1-2 di Brodmann) situata nella circonvoluzion e post-centrale della superficie laterale del lobo parietale. Essa si estende ne lla porzione posteriore del lobulo paracentrale della superficie mediale del lob o frontale. -larea somestesica associativa che occupa la circonvoluzione parietale superiore (aree 5 e 7 di Brodmann) e parte di quella inferiore (area 40 di Brodmann). In q ueste aree rappresentato lo schema corporeo, essendo esse in grado delaborare la rappresentazione spaziale dei vari segmenti corporei. Le aree cerebrali che prendono parte al circuito oculomotore sono: -larea premotoria, sopra citata, dove hanno sede i campi oculomotori frontali (ar ea 8 di Brodmann). Da studi sui primati si visto che questarea si attiva in relaz ione alla fissazione visiva, ai movimenti saccadici o alla stimolazione visiva. Il rapporto con gli stimoli visivi dipende dal contesto funzionale in cui lo sti molo agisce; ad esempio, a parit di stimolo lattivit dei neuroni oculomotori fronta li maggiore se questo costituisce la mira per un movimento saccadico. -la corteccia prefrontale dorsolaterale, aree 9 e 10 di Brodmann, situate nella porzione anteriore delle circonvoluzioni frontali superiore, media ed inferiore. -la corteccia parietale posteriore (area 7 di Brodmann). Le aree coinvolte nel circuito prefrontale dorsolaterale sono: -le aree 9 e 10 di Brodmann, sopra citate, poste in prossimit del solco principal e e sulla convessit prefrontale dorsale. Le aree cerebrali che danno origine al circuito orbitofrontale lateral e sono: -le aree 10 e 11 di Brodmann situate nella corteccia orbitofrontale. Larea corticale sede del circuito cingolato anteriore : -situata nella circonvoluzione cingolata (area 24 di Brodmann) che pu essere divi sa in tre porzioni: la parte posteriore, detta motoria, la parte mediana, detta porzione cognitivo-attentiva, attiva nel circuito cingolato anteriore ed infine la parte anteriore, detta affettiva, che si continua nellarea 32 di Brodmann. Aree cerebrali secondo Brodmann:

2. Anatomia dei nuclei della base I gangli della base sono un insieme di nuclei sottocorticali, responsabi li principalmente del controllo motorio e collegati in modo reciproco. I nuclei della base comprendono il nucleo caudato, il nucleo lenticolare (putame n e globo pallido), il claustro, il nucleo amigdailoideo, la sostanza nera ed il nucleo subtalamico. Il putamen e il caudato insieme formano il corpo striato. Il nucleo caudato ha una forma a C, orientata sagittalmente ed aperta in avanti ed in basso, con una superficie libera che sporge, ricoperta dallependima, nel ve ntricolo laterale. Approssimativamente lungo 7 cm, possiede un estremit anteriore voluminosa (testa) di circa 2 cm, che portandosi posteriormente va assottiglian dosi prendendo il nome di corpo e coda. La testa si trova anterolateralmente ris petto al talamo, e con la superficie mediale libera, costituisce la parete infer olaterale del corno anteriore del ventricolo laterale. Il corpo diviso dal solco optostriato dalla faccia superiore del talamo. La superficie mediale libera e f orma la superficie laterale del pavimento della cella media del ventricolo later ale. La coda si stacca a livello dellestremit posteriore del talamo, quindi volge in basso e si flette anteriormente e lateralmente portandosi nel lobo temporale. La superficie inferiore libera e forma parte della parete superolaterale del co rno temporale del ventricolo laterale. Infine il nucleo caudato raggiunge il nuc

leo amigdailoideo. Il nucleo lenticolare costituito dal putamen posto lateralmente al globo pallido . Nellinsieme ha la forma di un prisma, con il vertice volto medialmente verso il talamo. I bracci anteriore e posteriore della capsula interna lo separano dalla testa del caudato e dal talamo. Il putamen organizzato somatotopicamente: i neu roni correlati ad i movimenti degli arti inferiori sono localizzati nella porzio ne dorsolaterale, quelli correlati con i movimenti orofacciali sono in posizione ventromediale ed infine la parte intermedia di questo nucleo connessa con i mov imenti dellarto superiore. A dimostrazione di questa suddivisione anatomica del p utamen, i suoi neuroni sono riuniti a formare unit omogenee, di circa 200-1000 m, che rappresentano singole parti del corpo o singoli movimenti. Il globo pallido composto da neuroni con ricche arborizzazioni dendritiche, che formano uno spazio discoidale su di un piano ortogonale rispetto a quello dei ne uroni striatali. La sua funzione di ridurre la specificit dei dati afferenti dal neostriato per inviare uninformazione di tipo globale, bench somatotopicamente org anizzata. Il nucleo amigdailoideo un nucleo a forma di mandorla di circa 1 cm, posto nelle vicinanze dellapice della coda del nucleo caudato. Il claustro consta di una sottile lamina di sostanza grigia compresa tra putamen e corteccia dellinsula, da cui separata rispettivamente dalla capsula esterna e dalla capsula estrema. La sostanza nera uno strato di sostanza grigia, a sezione trasversale triangolar e, esteso per tutta la lunghezza del mesencefalo. Segna il limite tra tegmento e piede del peduncolo cerebrale. Il nucleo subtalamico un grosso nucleo compreso tra lansa lenticolare e il fascic olo lenticolare, facente parte del talamo ventrale. Rapporti anatomici dei Gangli della Base: 3. Organizzazione funzionale dei circuiti cortico-basali Le ricerche anatomiche e fisiologiche hanno riconosciuto due caratterist iche organizzative dei circuiti contenuti nei gangli della base: la retroazione ed il parallelismo. 3.1 La retroazione I nuclei della base sono in pratica collegati da un lato con tutta la corteccia cerebrale e dallaltro con la corteccia motoria. Allinterno di essi vi sono quattro circuiti a retroazione che concorrono ad elaborare gli output. Il principale il circuito cortico-corticale, a retroazione positiva, che parte d alla corteccia cerebrale e vi ritorna. Le proiezioni glutaminergiche dalla corte ccia giungono al corpo striato; da cui partono fibre alla parte mediale del glob o pallido, che a sua volta proietta al talamo, entrambe le connessioni sono medi ate dal neurotrasmettitore GABA. La corteccia quindi attiva lo striato, che inib isce il pallido, permettendo al talamo di attivare la corteccia. Il secondo circuito collega reciprocamente la parte laterale del globo pallido a l nucleo subtalamico, mediante il fascicolo subtalamico. Si ha uninibizione del n ucleo subtalamico da parte del globo pallido, mediante fibre GABAergiche, ed unat tivazione del pallido da parte dei neuroni subtalamici colinergici. Il terzo costituito dalle reciproche connessioni GABAergiche inibitorie tra corp o striato e sostanza nera. Queste fibre costituiscono un fascetto, che impegnand osi nel braccio posteriore della capsula interna, incrocia le fibre piramidali, come un pettine tra i capelli (fascio a pettine). Infine vi il quarto circuito che collega il neostriato col globo pallido, median te fibre GABAergiche. Dal pallido escono proiezioni anche qui GABAergiche verso il nucleo centromediano talamico, che a sua volta si connette al neostriato medi ante il glutammato. Il risultato di queste connessioni che lo striato inibisce i l pallido, permettendo cos al talamo di attivare lo striato stesso.

Circuiti a Retroazione: 3.2 Il parallelismo Studi condotti con traccianti assonici sui primati hanno rilevato che la cortecc ia sensorimotoria proietta esclusivamente al putamen, che come sopra detto possi ede una rappresentazione somatotopica a strisce disposte obliquamente; mentre le aree associative prefrontali, temporali, parietali, cingolate anteriori giungon o al nucleo caudato. I gangli della base possiedono cinque circuiti tra loro paralleli, i quali integ rano gli imput sensorimotori e quelli associativi. I circuiti paralleli sono: -il circuito motorio, a cui fa capo il putamen; -il circuito oculomotore, centrato nellarea oculomotoria frontale (area 8 di Brod mann) e nel nucleo caudato; -il circuito dorsolaterale prefrontale e quello orbitofrontale laterale, che con nettono rispettivamente le aree 9 e 10 e le aree 10 ed 11 di Brodmann col nucleo caudato; -il circuito cingolato anteriore che media le informazioni dalle aree limbiche ( ippocampo, amigdala, corteccia entorinale, corteccia peririnale) con il corpo st riato ventrale. Circuiti Paralleli: 3.2.1 Il circuito motorio Il putamen al centro del circuito, ed esso influenza il globo pallido tramite du e vie, una diretta ed una indiretta. La via diretta consta di afferenze glutaminergiche dall area motoria primaria, p remotoria/accessoria e sensitiva primaria, che attivano lo striato. Da esso part ono connessioni mediate da GABA e sostanza P inibenti la sostanza nera (pars ret icolata), ed il segmento interno del globo pallido. Poich questultimo inibisce, tr amite il fascicolo talamico (fibre GABAergiche), il talamo (nucleo ventro-latera le, ventrale-anteriore e centro-mediano), risulta che lo striato disinibisce i n uclei talamici e quindi si ha attivazione della corteccia cerebrale. La via indi retta, porta fibre GABAergiche inibenti dal putamen al globo pallido, segmento e sterno, che proietta a sua volta al nucleo subtalamico, inibendolo (proiezioni G ABAergiche). Poich questo nucleo attivatore del globo pallido segmento interno, m ediante il glutammato, ne risulta che la scarica dello striato, disinibendo il n ucleo subtalamico, attiva il globo pallido segmento interno. Questultimo inibisce il talamo, impedendogli di attivare la corteccia con le sue proiezioni glutamin ergiche (peduncolo talamico superiore). Le informazioni quindi sono entrate nel circuito da diverse aree e dopo il passa ggio attraverso il putamen, ritornano allarea motoria supplementare. I neuroni de llarea motoria supplementare sono organizzati somatotopicamente e attivi sia nel movimento degli arti che nella fase preparatoria dello stesso. 3.2.2 Il circuito oculomotore Le proiezioni corticali che controllano i movimenti oculari originano dallarea oc ulomotoria frontale (area 8), dalla corteccia prefrontale dorsolaterale (aree 9 e 10) e dalla corteccia parietale posteriore (area 7), e giungono alla porzione centrale del caudato. Esso a sua volta si connette alla porzione dorsomediale de l globo pallido ed alla porzione ventrolaterale della pars reticolata della sost anza nera inibendole (fibre GABAergiche). Da questultima partono proiezioni media te dal GABA al talamo, porzione magnocellulare del nucleo anteroventrale e porzi

one paralamellare del nucleo dorsomediale, che invia informazioni allarea oculomo toria frontale, chiudendo in tal maniera il circuito. A margine di questo circui to, alcuni neuroni dalla sostanza nera inviano collaterali GABAergiche al tuberc olo quadrigemino superiore, che in rapporto con i centri verticali ed orizzontal i della motilit oculare. La corteccia quindi attiva il caudato, che pu cos inibire il globo pallido e la s ostanza nera. Questultima inibita permette ai nuclei talamici di mettere in funzi one la corteccia. A questo riguardo stato visto che la porzione ventrolaterale della sosta nza nera (pars reticolata) si attiva in rapporto allo stimolo visivo, alla fissa zione dello sguardo ed ai movimenti saccadici. Questi neuroni controllano i movi menti saccadici attraverso la proiezione GABAergiche nigro-tettale diretta al co llicolo superiore. Il circuito motore ed oculomotore sono distinti anche a livello della sostanza n era, infatti le fibre dal putamen terminano pi caudalmente di quelle che nascono dal caudato. 3.2.3 I circuiti associativi prefrontali Essi comprendono tre diverse connessioni: il circuito prefrontale dorsolaterale, il circuito orbitofrontale laterale ed il circuito cingolato anteriore. La cort eccia prefrontale ha la funzione di assimilare le informazioni da altre aree cer ebrali e di formulare un giudizio sulle esperienze passate e quelle presenti al fine di pianificare future azioni. 3.2.3.1 Il circuito prefrontale dorsolaterale implicato nelle funzioni esecutive , quali lorganizzazione, la pianificazione e lattenzione. Una lesione a questo liv ello caratterizzata dalla perseverazione motoria, dallimpossibilit a cambiare atti vit rapidamente, dalla difficolt a pianificare le propie azioni. Il circuito prende origine dalle aree 9 e 10 di Brodmann, dalle quali fibre glut aminergiche si portano al nucleo caudato porzione dorsolaterale. Qui emergono du e vie, una diretta ed una indiretta. La via diretta GABAergica giunge al globo p allido dorsomediale ed alla sostanza nera pars reticolata rostrolaterale. Questo sistema di proiezioni organizzato con un gradiente topografico mediolaterale: l e proiezioni provenienti dalla parte dorsolaterale del nucleo caudato (che ricev e le proiezioni della parte dorsolaterale della corteccia prefrontale) si distri buiscono nei territori pi laterali del globo pallido e della sostanza nera; al co ntrario, le proiezioni che provengono dalla parte ventromediale del nucleo cauda to si distribuiscono nei territori mediali del globo pallido. La via indiretta, anchessa mediata dal GABA, si porta al globo pallido esterno e successivamente al nucleo subtalamico. Le due vie alla fine si riuniscono, a livello del globo pal lido interno e della sostanza nera pars reticolata, per connettersi ai nuclei ve ntrale-anteriore e dorsomediale del talamo (porzioni parvicellulari), mediante f ibre GABAergiche. Dai nuclei talamici infine partono le proiezioni che chiudono il circuito. La corteccia attiva perci il caudato e libera in tal maniera il talamo, dallinibiz ione sia del globo pallido che della sostanza nera, permettendogli di stimolarla (via diretta). La via indiretta invece riduce lattivit corticale, poich il globo p allido interno e la sostanza nera, attivati dal nucleo subtalamico, inibiscono i nuclei talamici. 3.2.3.2 Il circuito orbitofrontale laterale media il comportamento socia le e lempatia. Una lesione a questo livello rende il paziente impulsivo ed aggres sivo. Se viene leso il circuito nellemisfero di sinistra si pu avere depressione. Il circuito inizia dalle aree 10 e 11 di Brodmann, dalle quali emergono assoni g lutaminergici diretti alla porzione ventromediale del nucleo caudato, e qui il c ircuito si divide in due vie. La via diretta giunge nella porzione pi mediale del larea dorsomediale del globo pallido ed alla parte rostromediale della sostanza n era pars reticolata, inibendole. Da questi nuclei nascono proiezioni che si diri gono ai nuclei ventrale-anteriore e dorsomediale del talamo (porzioni magnocellu

lari). Alla corteccia prefrontale arrivano le fibre glutaminergiche attivatrici talamiche. La via indiretta, inibente lattivit corticale, parallela a quella del c ircuito prefrontale dorsolaterale, passando anchessa per il globo pallido esterno ed il nucleo subtalamico, prima di connettersi alla via diretta. Come il circuito precedente, anche il circuito orbitofrontale laterale ha come e ffetto finale lattivazione della corteccia cerebrale (via diretta). 3.2.3.3 Il circuito cingolato anteriore implicato nella vigilanza e nellattenzion e verso lambiente esterno. Severi danni si hanno quando vengono lesi bilateralmen te i circuiti cingolati anteriori, poich i pazienti presentano mutismo acinetico, profonda apatia, abulia ed immobilit. Un quadro simile, ma transitorio pu verific arsi in caso di lesione monolaterale. Il circuito nasce nellarea 24 di Brodmann, dalla quale le fibre attivatrici si po rtano allo striato (parte ventromediale del caudato e parte ventrale del putamen ) ed al nucleo accumbens. Dopo aver preso sinapsi in questi nuclei, il circuito continua nel globo pallido interno inibendolo. Il pallido poi invia proiezioni G ABAergiche al nucleo dorsomediale del talamo (porzione parvicellulare). Infine d a qui il circuito si porta alla corteccia cingolata anteriore, chiudendolo. Semb ra esservi anche in questo circuito un via indiretta inibitrice dei neuroni cort icali, che unisce il globo pallido esterno, passando per il nucleo subtalamico, alla porzione interna di esso stesso. Anche in questo circuito, la via diretta ha come effetto finale lattivazione dell a corteccia.

Bibliografia G. Mazzocchi, G. Nussdorfer: Anatomia Funzionale del Sistema Nervoso, Edizioni l ibreria Cortina, Padova, 1999; cap II, pag. 46-48; cap VIII, pag. 299-302. M. Midrio: Compendio di fisiologia del Sistema Nervoso, Edizioni Libreria Proget to, Padova, 1996; pag. 207-209. L. Pantoni, D. Inzitari, A. Wallin: The Matter of White Matter, Academic Pharma ceutical Productions Utrecht, The Netherlands, 2000; pag 44-46. Albanese A.: I Gangli Motori e I Disturbi del Movimento, Piccin, Padova, 1991; p ag 89-113. J.W. Burruss, R.A. Hurley, K.H. Taber, R.A. Rauch, R.E. Norton, L.A. Hayman: Fun ctional Neuroanatomy of the Frontal Lobe Circuits, Radiology, 2000; 214:227-230. E.R. Kandel, J.H. Schwartz, T.M. Jessell: Principi di Neuroscienze, 2a Edizione, Casa Editrice Ambrosiana, Milano, 1994; cap. 42: 663-676. K. Sartor: MR Imaging of the Skull and Brain, Sprinter-Verlag, Berlin, 1992; cap . 3: 53-115. Indice: 1. Anatomia della corteccia cerebrale 1.2 Istologia della corteccia cerebrale 1.2 Aree della corteccia cerebrale coinvolte nei circuiti cortico-basali 2. Anatomia dei nuclei della base

3. Organizzazione funzionale dei circuiti cortico-basali 3.1 La retroazione 3.2 Il parallelismo 3.2.1 Il circuito motorio 3.2.2 Il circuito oculomotore 3.2.3 I circuiti associativi prefrontali 3.2.3.1 Il circuito prefrontali dorsolaterale 3.2.3.2 Il circuito orbitofrontale 3.2.3.3 Il circuito cingolato anteriore Bibliografia 1. Anatomia della corteccia cerebrale La corteccia cerebrale costituisce un rivestimento completo degli emisfe ri cerebrali. Nella specie umana essa formata da circa 10 miliardi di cellule ed ha uno spessore variabile da 1,5 a 4,5 mm circa. La corteccia pu essere divisa i n una parte filogeneticamnete pi antica, archi e paleopallio, ed in una pi recente , neopallio. 1.1 Istologia della corteccia cerebrale La corteccia formata da diversi tipi cellulari organizzati in strati dai quali o riginano fibre efferenti e verso i quali giungono fibre afferenti. Lisocortex, che costituisce la tipica struttura del neopallio, costituita da: -cellule piramidali, -cellule fusiformi e polimorfe, -interneuroni, -fibre nervose. Le cellule piramidali, prendono il nome dalla loro forma, misurano da circa 10-6 0 m fino a 100-200 m di diametro, come le cellule piramidali giganti di Betz. Lapic e della piramide rivolto verso la superficie esterna della corteccia e da esso o rigina un robusto tronco dendritico che si arborizza riccamente. Dalla base orig ina il neurite, che emette collaterali intracorticali, e poi acquisendo guaina m ielinica penetra nella sostanza bianca. Le cellule fusiformi e polimorfe sono cellule piramidali modificate. Il soma di forma affusolata ed emette dendriti che si arborizzano nello stesso strato o ris algono in quelli pi superficiali. Il neurite molto lungo e dopo aver emesso colla terali intracorticali, penetra nella sostanza bianca. Gli interneuroni si dividono in tre tipi: cellule orizzontali di Cajal, celllule stellate e cellule di Martinotti. Le prime di aspetto fusiforme si ritrovano ne gli strati superficiali. Da esse emergono ciuffi dendritici e un neurite lungo, che decorre orizzontale, verso i dendriti di cellule piramidali. Le seconde son o dette anche granuli, possiedono numerosi dendriti e un breve neurite, che comu nica con le cellule piramidali o gli interneuroni vicini. Infine lultimo tipo son o cellule piccole e multipolari, con brevi dendriti e un lungo assone, che emett e collaterali, e risale fino agli strati pi superficiali della corteccia. Le fibre nervose possono essere orizzontali, tangenziali, o verticali, radiali, rispetto alla superficie della corteccia. Le fibre tangenziali sono numerose neg li strati quattro e cinque della corteccia dove prendono il nome di strie di Bai llarger.

Lisocortex costituita da sei strati. Lo strato molecolare o plessiforme il primo ed il pi superficiale. Esso formato d a cellule di Cajal e da fibre tangenziali, costituite da rami di biforcazione de lle fibre afferenti e dellassone delle cellule di Martinotti, dai dendriti delle cellule piramidali e fusiformi e dai prolungamenti delle cellule orizzontali. Lo strato granulare esterno, il secondo, costituito da piccole cellule piramidal i, numerose cellule stellate (granuli) e da cellule di Martinotti. Lo strato piramidale esterno il successivo e consta di cellule piramidali e di q ualche cellule stellata e di Martinotti. Il quarto lo strato granulare interno, composto da cellule stellate, per la magg ior parte, e dalla stria di Baillarger esterna. Nel quinto, strato piramidale interno vi sono cellule piramidali numerose di med ia e grossa taglia, interneuroni stellati e cellule di Martinotti. Qui presente la stria di Baillarger interna. Lultimo lo strato polimorfo, formato da cellule fusiformi e numerose cellule di M artinotti. Questa la descrizione di una corteccia omotipica, come quella associativa. Quell a sensitiva (detta granulare) differisce poich lo strato quinto quasi assente, no n avendo cellule piramidali; invece lo strato quarto pi sviluppato, costituito da numerose cellule stellate e da una spessa stria di Baillarger esterna. Nelle ar ee motorie (dette agranulari) gli strati granulari secondo e quarto sono ridotti ; mentre il terzo e quinto sono pi spessi. Larea motrice primaria (area 4) possied e un quinto strato ricco di cellule piramidali giganti di Betz. La corteccia organizzata in unit funzionali colonnari verticali rispetto agli strati sopra descritti. Le afferenze entrano in sinapsi con le cellule pira midali o fusiformi in modo diretto o indiretto, tramite gli interneuroni. Linput attiverebbe lintera colonna o altre vicine per mezzo delle cellule orizzontali di Cajal. Loutput veicolato dai neuriti delle cellule effettrici. Struttura dellIsocortex:

1.2 Aree della corteccia cerebrale coinvolte nei circuiti cortico-basali Le aree cerebrali funzionalmente coinvolte con i gangli della base sono molteplici. Le aree cerebrali attive nel circuito motorio sono: -larea motoria primaria (area 4 di Brodmann) situata nella circonvoluzione pre-ce ntrale del lobo frontale, davanti alla scissura centrale, estendendosi per un br eve tratto sulla superficie mediale dellemisfero. In questarea presente lhomunculus motorio, che la rappresentazione somatotopica dei movimenti nella specie umana. -larea premotoria, a livello delle proiezioni posteriori delle circonvoluzioni fr ontali superiore e media (aree 6 ed 8 di Brodmann). Larea 8 corrisponde ai campi oculomotori frontali I e II in cui sono rappresentati i movimenti coniugati ocul ari. I campi oculari frontali dominano, tramite il fascicolo associativo frontooccipitale inferiore, i campi oculomotori III (lobo occipitale), che presiedono ai movimenti a seguire degli occhi. -larea motoria supplementare localizzata nella circonvoluzione frontale mediale, davanti al lobulo paracentrale, corrispondente alla porzione mediale dellarea 6 d i Brodmann. La stimolazione di questarea evoca movimenti plurisegmentali compless i bilaterali. -larea somestesica primaria (area 3-1-2 di Brodmann) situata nella circonvoluzion e post-centrale della superficie laterale del lobo parietale. Essa si estende ne lla porzione posteriore del lobulo paracentrale della superficie mediale del lob o frontale. -larea somestesica associativa che occupa la circonvoluzione parietale superiore (aree 5 e 7 di Brodmann) e parte di quella inferiore (area 40 di Brodmann). In q

ueste aree rappresentato lo schema corporeo, essendo esse in grado delaborare la rappresentazione spaziale dei vari segmenti corporei. Le aree cerebrali che prendono parte al circuito oculomotore sono: -larea premotoria, sopra citata, dove hanno sede i campi oculomotori frontali (ar ea 8 di Brodmann). Da studi sui primati si visto che questarea si attiva in relaz ione alla fissazione visiva, ai movimenti saccadici o alla stimolazione visiva. Il rapporto con gli stimoli visivi dipende dal contesto funzionale in cui lo sti molo agisce; ad esempio, a parit di stimolo lattivit dei neuroni oculomotori fronta li maggiore se questo costituisce la mira per un movimento saccadico. -la corteccia prefrontale dorsolaterale, aree 9 e 10 di Brodmann, situate nella porzione anteriore delle circonvoluzioni frontali superiore, media ed inferiore. -la corteccia parietale posteriore (area 7 di Brodmann). Le aree coinvolte nel circuito prefrontale dorsolaterale sono: -le aree 9 e 10 di Brodmann, sopra citate, poste in prossimit del solco principal e e sulla convessit prefrontale dorsale. Le aree cerebrali che danno origine al circuito orbitofrontale lateral e sono: -le aree 10 e 11 di Brodmann situate nella corteccia orbitofrontale. Larea corticale sede del circuito cingolato anteriore : -situata nella circonvoluzione cingolata (area 24 di Brodmann) che pu essere divi sa in tre porzioni: la parte posteriore, detta motoria, la parte mediana, detta porzione cognitivo-attentiva, attiva nel circuito cingolato anteriore ed infine la parte anteriore, detta affettiva, che si continua nellarea 32 di Brodmann. Aree cerebrali secondo Brodmann:

2. Anatomia dei nuclei della base I gangli della base sono un insieme di nuclei sottocorticali, responsabi li principalmente del controllo motorio e collegati in modo reciproco. I nuclei della base comprendono il nucleo caudato, il nucleo lenticolare (putame n e globo pallido), il claustro, il nucleo amigdailoideo, la sostanza nera ed il nucleo subtalamico. Il putamen e il caudato insieme formano il corpo striato. Il nucleo caudato ha una forma a C, orientata sagittalmente ed aperta in avanti ed in basso, con una superficie libera che sporge, ricoperta dallependima, nel ve ntricolo laterale. Approssimativamente lungo 7 cm, possiede un estremit anteriore voluminosa (testa) di circa 2 cm, che portandosi posteriormente va assottiglian dosi prendendo il nome di corpo e coda. La testa si trova anterolateralmente ris petto al talamo, e con la superficie mediale libera, costituisce la parete infer olaterale del corno anteriore del ventricolo laterale. Il corpo diviso dal solco optostriato dalla faccia superiore del talamo. La superficie mediale libera e f orma la superficie laterale del pavimento della cella media del ventricolo later ale. La coda si stacca a livello dellestremit posteriore del talamo, quindi volge in basso e si flette anteriormente e lateralmente portandosi nel lobo temporale. La superficie inferiore libera e forma parte della parete superolaterale del co rno temporale del ventricolo laterale. Infine il nucleo caudato raggiunge il nuc leo amigdailoideo. Il nucleo lenticolare costituito dal putamen posto lateralmente al globo pallido . Nellinsieme ha la forma di un prisma, con il vertice volto medialmente verso il talamo. I bracci anteriore e posteriore della capsula interna lo separano dalla testa del caudato e dal talamo. Il putamen organizzato somatotopicamente: i neu roni correlati ad i movimenti degli arti inferiori sono localizzati nella porzio ne dorsolaterale, quelli correlati con i movimenti orofacciali sono in posizione ventromediale ed infine la parte intermedia di questo nucleo connessa con i mov

imenti dellarto superiore. A dimostrazione di questa suddivisione anatomica del p utamen, i suoi neuroni sono riuniti a formare unit omogenee, di circa 200-1000 m, che rappresentano singole parti del corpo o singoli movimenti. Il globo pallido composto da neuroni con ricche arborizzazioni dendritiche, che formano uno spazio discoidale su di un piano ortogonale rispetto a quello dei ne uroni striatali. La sua funzione di ridurre la specificit dei dati afferenti dal neostriato per inviare uninformazione di tipo globale, bench somatotopicamente org anizzata. Il nucleo amigdailoideo un nucleo a forma di mandorla di circa 1 cm, posto nelle vicinanze dellapice della coda del nucleo caudato. Il claustro consta di una sottile lamina di sostanza grigia compresa tra putamen e corteccia dellinsula, da cui separata rispettivamente dalla capsula esterna e dalla capsula estrema. La sostanza nera uno strato di sostanza grigia, a sezione trasversale triangolar e, esteso per tutta la lunghezza del mesencefalo. Segna il limite tra tegmento e piede del peduncolo cerebrale. Il nucleo subtalamico un grosso nucleo compreso tra lansa lenticolare e il fascic olo lenticolare, facente parte del talamo ventrale. Rapporti anatomici dei Gangli della Base: 3. Organizzazione funzionale dei circuiti cortico-basali Le ricerche anatomiche e fisiologiche hanno riconosciuto due caratterist iche organizzative dei circuiti contenuti nei gangli della base: la retroazione ed il parallelismo. 3.1 La retroazione I nuclei della base sono in pratica collegati da un lato con tutta la corteccia cerebrale e dallaltro con la corteccia motoria. Allinterno di essi vi sono quattro circuiti a retroazione che concorrono ad elaborare gli output. Il principale il circuito cortico-corticale, a retroazione positiva, che parte d alla corteccia cerebrale e vi ritorna. Le proiezioni glutaminergiche dalla corte ccia giungono al corpo striato; da cui partono fibre alla parte mediale del glob o pallido, che a sua volta proietta al talamo, entrambe le connessioni sono medi ate dal neurotrasmettitore GABA. La corteccia quindi attiva lo striato, che inib isce il pallido, permettendo al talamo di attivare la corteccia. Il secondo circuito collega reciprocamente la parte laterale del globo pallido a l nucleo subtalamico, mediante il fascicolo subtalamico. Si ha uninibizione del n ucleo subtalamico da parte del globo pallido, mediante fibre GABAergiche, ed unat tivazione del pallido da parte dei neuroni subtalamici colinergici. Il terzo costituito dalle reciproche connessioni GABAergiche inibitorie tra corp o striato e sostanza nera. Queste fibre costituiscono un fascetto, che impegnand osi nel braccio posteriore della capsula interna, incrocia le fibre piramidali, come un pettine tra i capelli (fascio a pettine). Infine vi il quarto circuito che collega il neostriato col globo pallido, median te fibre GABAergiche. Dal pallido escono proiezioni anche qui GABAergiche verso il nucleo centromediano talamico, che a sua volta si connette al neostriato medi ante il glutammato. Il risultato di queste connessioni che lo striato inibisce i l pallido, permettendo cos al talamo di attivare lo striato stesso. Circuiti a Retroazione: 3.2 Il parallelismo Studi condotti con traccianti assonici sui primati hanno rilevato che la cortecc ia sensorimotoria proietta esclusivamente al putamen, che come sopra detto possi ede una rappresentazione somatotopica a strisce disposte obliquamente; mentre le

aree associative prefrontali, temporali, parietali, cingolate anteriori giungon o al nucleo caudato. I gangli della base possiedono cinque circuiti tra loro paralleli, i quali integ rano gli imput sensorimotori e quelli associativi. I circuiti paralleli sono: -il circuito motorio, a cui fa capo il putamen; -il circuito oculomotore, centrato nellarea oculomotoria frontale (area 8 di Brod mann) e nel nucleo caudato; -il circuito dorsolaterale prefrontale e quello orbitofrontale laterale, che con nettono rispettivamente le aree 9 e 10 e le aree 10 ed 11 di Brodmann col nucleo caudato; -il circuito cingolato anteriore che media le informazioni dalle aree limbiche ( ippocampo, amigdala, corteccia entorinale, corteccia peririnale) con il corpo st riato ventrale. Circuiti Paralleli: 3.2.1 Il circuito motorio Il putamen al centro del circuito, ed esso influenza il globo pallido tramite du e vie, una diretta ed una indiretta. La via diretta consta di afferenze glutaminergiche dall area motoria primaria, p remotoria/accessoria e sensitiva primaria, che attivano lo striato. Da esso part ono connessioni mediate da GABA e sostanza P inibenti la sostanza nera (pars ret icolata), ed il segmento interno del globo pallido. Poich questultimo inibisce, tr amite il fascicolo talamico (fibre GABAergiche), il talamo (nucleo ventro-latera le, ventrale-anteriore e centro-mediano), risulta che lo striato disinibisce i n uclei talamici e quindi si ha attivazione della corteccia cerebrale. La via indi retta, porta fibre GABAergiche inibenti dal putamen al globo pallido, segmento e sterno, che proietta a sua volta al nucleo subtalamico, inibendolo (proiezioni G ABAergiche). Poich questo nucleo attivatore del globo pallido segmento interno, m ediante il glutammato, ne risulta che la scarica dello striato, disinibendo il n ucleo subtalamico, attiva il globo pallido segmento interno. Questultimo inibisce il talamo, impedendogli di attivare la corteccia con le sue proiezioni glutamin ergiche (peduncolo talamico superiore). Le informazioni quindi sono entrate nel circuito da diverse aree e dopo il passa ggio attraverso il putamen, ritornano allarea motoria supplementare. I neuroni de llarea motoria supplementare sono organizzati somatotopicamente e attivi sia nel movimento degli arti che nella fase preparatoria dello stesso. 3.2.2 Il circuito oculomotore Le proiezioni corticali che controllano i movimenti oculari originano dallarea oc ulomotoria frontale (area 8), dalla corteccia prefrontale dorsolaterale (aree 9 e 10) e dalla corteccia parietale posteriore (area 7), e giungono alla porzione centrale del caudato. Esso a sua volta si connette alla porzione dorsomediale de l globo pallido ed alla porzione ventrolaterale della pars reticolata della sost anza nera inibendole (fibre GABAergiche). Da questultima partono proiezioni media te dal GABA al talamo, porzione magnocellulare del nucleo anteroventrale e porzi one paralamellare del nucleo dorsomediale, che invia informazioni allarea oculomo toria frontale, chiudendo in tal maniera il circuito. A margine di questo circui to, alcuni neuroni dalla sostanza nera inviano collaterali GABAergiche al tuberc olo quadrigemino superiore, che in rapporto con i centri verticali ed orizzontal i della motilit oculare. La corteccia quindi attiva il caudato, che pu cos inibire il globo pallido e la s ostanza nera. Questultima inibita permette ai nuclei talamici di mettere in funzi one la corteccia.

A questo riguardo stato visto che la porzione ventrolaterale della sosta nza nera (pars reticolata) si attiva in rapporto allo stimolo visivo, alla fissa zione dello sguardo ed ai movimenti saccadici. Questi neuroni controllano i movi menti saccadici attraverso la proiezione GABAergiche nigro-tettale diretta al co llicolo superiore. Il circuito motore ed oculomotore sono distinti anche a livello della sostanza n era, infatti le fibre dal putamen terminano pi caudalmente di quelle che nascono dal caudato. 3.2.3 I circuiti associativi prefrontali Essi comprendono tre diverse connessioni: il circuito prefrontale dorsolaterale, il circuito orbitofrontale laterale ed il circuito cingolato anteriore. La cort eccia prefrontale ha la funzione di assimilare le informazioni da altre aree cer ebrali e di formulare un giudizio sulle esperienze passate e quelle presenti al fine di pianificare future azioni. 3.2.3.1 Il circuito prefrontale dorsolaterale implicato nelle funzioni esecutive , quali lorganizzazione, la pianificazione e lattenzione. Una lesione a questo liv ello caratterizzata dalla perseverazione motoria, dallimpossibilit a cambiare atti vit rapidamente, dalla difficolt a pianificare le propie azioni. Il circuito prende origine dalle aree 9 e 10 di Brodmann, dalle quali fibre glut aminergiche si portano al nucleo caudato porzione dorsolaterale. Qui emergono du e vie, una diretta ed una indiretta. La via diretta GABAergica giunge al globo p allido dorsomediale ed alla sostanza nera pars reticolata rostrolaterale. Questo sistema di proiezioni organizzato con un gradiente topografico mediolaterale: l e proiezioni provenienti dalla parte dorsolaterale del nucleo caudato (che ricev e le proiezioni della parte dorsolaterale della corteccia prefrontale) si distri buiscono nei territori pi laterali del globo pallido e della sostanza nera; al co ntrario, le proiezioni che provengono dalla parte ventromediale del nucleo cauda to si distribuiscono nei territori mediali del globo pallido. La via indiretta, anchessa mediata dal GABA, si porta al globo pallido esterno e successivamente al nucleo subtalamico. Le due vie alla fine si riuniscono, a livello del globo pal lido interno e della sostanza nera pars reticolata, per connettersi ai nuclei ve ntrale-anteriore e dorsomediale del talamo (porzioni parvicellulari), mediante f ibre GABAergiche. Dai nuclei talamici infine partono le proiezioni che chiudono il circuito. La corteccia attiva perci il caudato e libera in tal maniera il talamo, dallinibiz ione sia del globo pallido che della sostanza nera, permettendogli di stimolarla (via diretta). La via indiretta invece riduce lattivit corticale, poich il globo p allido interno e la sostanza nera, attivati dal nucleo subtalamico, inibiscono i nuclei talamici. 3.2.3.2 Il circuito orbitofrontale laterale media il comportamento socia le e lempatia. Una lesione a questo livello rende il paziente impulsivo ed aggres sivo. Se viene leso il circuito nellemisfero di sinistra si pu avere depressione. Il circuito inizia dalle aree 10 e 11 di Brodmann, dalle quali emergono assoni g lutaminergici diretti alla porzione ventromediale del nucleo caudato, e qui il c ircuito si divide in due vie. La via diretta giunge nella porzione pi mediale del larea dorsomediale del globo pallido ed alla parte rostromediale della sostanza n era pars reticolata, inibendole. Da questi nuclei nascono proiezioni che si diri gono ai nuclei ventrale-anteriore e dorsomediale del talamo (porzioni magnocellu lari). Alla corteccia prefrontale arrivano le fibre glutaminergiche attivatrici talamiche. La via indiretta, inibente lattivit corticale, parallela a quella del c ircuito prefrontale dorsolaterale, passando anchessa per il globo pallido esterno ed il nucleo subtalamico, prima di connettersi alla via diretta. Come il circuito precedente, anche il circuito orbitofrontale laterale ha come e ffetto finale lattivazione della corteccia cerebrale (via diretta). 3.2.3.3 Il circuito cingolato anteriore implicato nella vigilanza e nellattenzion

e verso lambiente esterno. Severi danni si hanno quando vengono lesi bilateralmen te i circuiti cingolati anteriori, poich i pazienti presentano mutismo acinetico, profonda apatia, abulia ed immobilit. Un quadro simile, ma transitorio pu verific arsi in caso di lesione monolaterale. Il circuito nasce nellarea 24 di Brodmann, dalla quale le fibre attivatrici si po rtano allo striato (parte ventromediale del caudato e parte ventrale del putamen ) ed al nucleo accumbens. Dopo aver preso sinapsi in questi nuclei, il circuito continua nel globo pallido interno inibendolo. Il pallido poi invia proiezioni G ABAergiche al nucleo dorsomediale del talamo (porzione parvicellulare). Infine d a qui il circuito si porta alla corteccia cingolata anteriore, chiudendolo. Semb ra esservi anche in questo circuito un via indiretta inibitrice dei neuroni cort icali, che unisce il globo pallido esterno, passando per il nucleo subtalamico, alla porzione interna di esso stesso. Anche in questo circuito, la via diretta ha come effetto finale lattivazione dell a corteccia.

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