rea Curricular:

BIOPATOLOGIA E INTRODUO TERAPUTICA

Mdulo 3:

Imunopatologia

IMUNOLOGIA

Reaces de hipersensibilidade: Hipersensibilidade do Tipo I

BIOPATOLOGIA E INTRODUO TERAPUTICA Mdulo 3: Imunopatologia

Objectivos de aprendizagem:
- distinguir entre as respostas inflamatrias protectoras a antignios externos, conduzindo sua eliminao, e as respostas inapropriadas, ditas de hipersensibilidade, que levam leso de tecidos e rgos; - classificar as situaes clnicas em que ocorrem processos de hipersensibilidade, de acordo com as molculas efectoras geradas - a classificao de Gell e Combs; - descrever os mecanismos celulares e moleculares das hipersensibilidades do tipo I, nomeadamente no que se refere ao choque anafilctico, rinite alrgica e asma; - definir atopia, identificando as suas diferentes expresses clnicas;

- analisar as abordagens diagnsticas disponveis para as reaces de hipersensibilidade;

- avaliar as abordagens de imunoterapia disponveis, assim como as susceptveis de serem desenvolvidas, no que respeita s diversas formas de hipersensibilidade.

Reaces de Hipersensibilidade

Por razes de organizao,

Inflamao local subclnica

as reaces de hipersensibilidade dividem-se em quatro tipos, apesar de ocorrerem situaes clnicas em que

Resposta imune

diversidade de molculas efectoras

Eliminao de antignio non-self

ou
Danos

Inflamao com agresso

Morte
Tipo I (mediada por IgE)

Hipersensibilidade ou Alergia

podem coexistir molculas efectoras caractersticas dos diferentes tipos de

Ramo humoral (Hipersensibilidade Imediata) Ramo celular (Hipersensibilidade Retardada)

reaco de hipersensibilidade.

Tipo II (mediada por anticorpos- IgM e IgG) Tipo III (mediada por complexos imunes)

Tipo IV (mediada por cl. T DTH)

Experincias de Portier, Richet e a anaphylaxis (por oposio a prophylaxis)

Distino entre as reaces de Hipersensibilidade de Gell e Coombs

Tipo I (mediada por IgE) Tipo II (mediada por anticorpos- IgM e IgG) Tipo III (mediada por complexos imunes) Tipo IV (mediada por cl T DTH)

Mecanismos Clulas Molculas mediadoras Molculas efectoras

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Hipersensibilidade do tipo I (mediada por IgE)

Numa reaco de hipersensibilidade do Tipo I, d-se a activao de

antignio 1 contacto 2 contacto contraco vasodilatao permeabilidade secreo alta afinidade

clulas B com a participao de clulas T, tal como acontece em reaces inflamatrias protectoras. Todavia, neste caso, ocorre a produo de IgEs contra antignios ambientais comuns.

cross-linking aps nova exposio ao ag

recrutamento
Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J, Immunology, 5th Edition, WH Freeman and Company

IgE; aspecto que distingue de resposta humoral protectora

Para alm da atopia, ou

Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

seja, das caractersticas genticas dos indivduos que predispem para a

alergnios
Infestao por parasitas IgE resoluo da parasitose reduo dos ttulos de IgE

produo de IgEs em resposta a antignios ambientais comuns, e que

Antignios ambientais comuns

IgE
Hipersensibilidade do tipo I

sero abordadas no mbito da Sub-rea de Gentica, procura-se entender quais as caractersticas bioqumicas dos

Alergnios
Mucosas
respiratria digestiva

Atopia

Carcter gentico polignico dos indivduos susceptveis

alergnios.

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Os alergnios tm

Alergnios

Frequentemente o contacto ocorre nas mucosas digestiva ou respiratria

diferentes origens e so frequentemente sistemas multiantignicos

Sistemas multiantignicos complexos diversos alergnios

complexos. A possvel existncia de

Mltiplos antignios (IgG, IgM e IgE) 5 alergnios (IgE) 2 alergnios major

Fraco E Fraco K

sequncias peptdicas comuns entre diferentes alergnios poderia permitir a criao de intervenes de dessensibilizao

(em 95% dos indivduos susceptveis)

Caractersticas qumicas comuns ? efeito: - dose

- via de entrada - adjuvantes -

alrgica comuns (ver adiante).

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Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

As IgEs apresentam ttulos muito baixos no sangue, mesmo em indivduos atpicos. No entanto, o

IgE
Reaginas ou anticorpos P-K Peso molecular superior a IgGs domnio constante suplementar (CH4) afinidade para receptores de mastcitos e basfilos Estabilizao de IgEs

reduzido tempo de semivida das IgEs substancialmente aumentado aps a sua

conformao particular

Mastcitos e Basfilos
Sangue (0.5-1%) Grnulos com mediadores farmacolgicamente activos

ligao aos receptores de alta afinidade presentes na superfcie de mastcitos e basfilos.

Hipersensibilidade do tipo I

Clulas maduras nos tecidos diversidade nos componentes secretados - citocinas e produtos dos grnulos perto de vasos sanguneos e linfticos, abundantes na pele e mucosas Grnulos com mediadores farmacolgicamente activos

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Componentes no desenvolvimento de Hipersensibilidade do tipo I

Os receptores para IgEs superfcie dos leuccitos

Ligao de IgE ao Receptor Fc

Presente em basfilos e em mastcitos
Liga: CH3/CH3 CH4/CH4 1000 x mais afinidade para IgE

(40 000 a 100 000/cl.)

Presente em eosinfilos, cl. B e macrfagos

Liga: CH3/CH3

so de dois tipos diferentes e desempenham um papel central na patognese das alergias.

ITAM presente: - CD-3 - Ig / Cinases da tirosina Transduo de sinal Activao pelo crosslinking dependente de IgE

1 2 3 4
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Existem diversas
Hipersensibilidade do tipo I
Mecanismos de degranulao mediada por IgE Antignios divalentes ou multivalentes IgE/Alergnio 2/1 ou superior Importncia do cross-linking (a ligao de IgE ao receptor, per si, no induz desgranulao)

abordagens experimentais que demonstram que o crosslinking de IgEs superfcie de mastcitos, aps a ligao especfica dos alergnios, est na base do despoletar das respostas de hipersensibilidade do Tipo I.
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As alteraes intra-celulares que ocorrem em consequncia do crosslinking de IgEs superfcie dos mastcitos, e que resultam na sua desgranulao, na
Hipersensibilidade do tipo I Eventos intracelulares e desgranulao mediada por IgE

produo de derivados do

1
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cido araquidnico e na produo de citocinas

4 2 3 6

envolvem diversos intermedirios, permitindo intervenes farmacolgicas, nomeadamente ao nvel da regulao do Ca2+ e do cAMP. Este assunto ser

abordado mais detalhadamente na Subrea de Farmacologia e Introduo Teraputica.

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Existe uma grande

Hipersensibilidade do tipo I
Mediadores (amplificao) Tecidos locais Clulas efectoras secundrias
Eosinfilos Neutrfilos Cl. T Moncitos Plaquetas

diversidade de mediadores moleculares, primrios e secundrios, que intervm nas reaces de hipersensibilidade do Tipo I. Na pgina seguinte,

Desgranulao

heparina

mostra-se graficamente a cintica de libertao de um mediador primrio, a histamina, assim como as alteraes fisiolgicas que da decorrem.
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Hipersensibilidade do tipo I - Consequncias

Ocorre em diferentes espcies 1 injeco 2 injeco (i.v.)

As possveis consequncias da hipersensibilidade do Tipo I so muito variveis,

1 minuto

Anafilaxia sistmica Choque anafilctico

Modelo animal Cobaia

(2 semanas)

agitao dificuldades respiratrias quebra de tenso

provocando desde situaes de ligeiro desconforto at morte fulminante.

Alergnios em humanos susceptveis: veneno de abelha e de vespa penicilina, insulina antitoxinas marisco nozes Tratamento com epinefrina

defeco e mico axfixia e morte 2 -4 minutos

vasodilatao sistmica, edema, contraco do msculo liso

Na Sub-rea de Patologia, a patognese destes processos ser abordada

Anafilaxia localizada Asma

Orgos e tecidos alvo, habitualmente mucosas onde ocorre entrada do alergnio Atopia (carcter herditrio) edema secreo de muco inflamao

mais pormenorizadamente.

rinite alrgica asma dermatites atpicas alergias alimentares

constrico dos bronquolos obstruco das vias respiratrias

Algumas horas

Hipersensibilidade do tipo I Asma

Alguns minutos : Histamina Leucotrienos Prostaglandinas

A asma extrnseca, ou atpica, uma das formas mais comuns de

Adicionalmente inclui: IL-4, IL-5, IL-16, TNF PAF ECF Recrutamento de clulas Inflamatrias: eosinfilos neutrfilos

hipersensibilidade do Tipo I e tem vindo a assumir impacto crescente na sade pblica nos pases desenvolvidos. Diferentes mediadores

Constrio Vasodilatao Produo de muco Ocluso do lmen com: Muco Protenas Restos celulares Hiperplasia: Epitlio Membrana basal Msculos lisos

imunolgicos celulares e moleculares intervm na fase precoce e na fase tardia da asma.

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Deteco da Hipersensibilidade do tipo I

Contagem do nmero de eosinfilos

Testes aps injeco de antignio na pele Nveis totais de IgE Nveis de IgE para alergnios particulares 30

Testes de provocao

Deteco da Hipersensibilidade do tipo I Testes aps injeco de antignio na pele

Inoculao cutnea

Inoculao intra-drmica

Pro

Segurana

Extractos aquosos do alergnio Tempos de leitura Descontinuao de anti-histamnicos

Controlos positivo e negativo

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Deteco da Hipersensibilidade do tipo I

Nveis totais de IgE

RIST-Teste de RadioImunoAbsoro

ASPECTOS A CONSIDERAR

IgE livre / IgE estabilizada em receptores de mastcitos ?

Competio com IgG

Nveis de IgE para alergnios particulares RAST- Teste de RadioAlergoAbsoro induzida por dessensibilizao ? Adsoro inespecfica de IgE celulose ?

Testes de provocao
Respiratrio Gastro-intestinal Cutneo

Cintica da libertao de histamina e mudanas fisiolgicas aps estimulao com alergnio numa das cavidades nasais.

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Regulao da Hipersensibilidade do tipo I

Produo de IgE
Constituio gentica (humanos, modelos animais- ratinho)
Factores que interferem na

Neste contexto, diversas abordagens experimentais em modelos animais, assim como investigao

Dose do antignio baixas doses repetidas

altas doses

IgE
IgE

shift

IgG

clnica, tm vindo a demonstrar que a produo

Modo de apresentao do antignio

diferentes adjuvantes modulam isotipo produzido

(IL-12, IL-18, vacinas de DNA)

de citocinas do perfil Th2 um dos factores

Nveis e tipo de citocinas produzidas Th2 Th1

IgE mastcitos eosinfilos

resposta (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) resposta (IFN-)

determinantes na gnese das reaces de

inibe resposta de hipersensibilidade do tipo I

Produo in vitro de IgE por plasmcitos

hipersensibilidade do Tipo I.

IgM e IgG

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J. (2003), Immunology, 5th Edition, WH Freeman and Company

Assim sendo, a modulao

Imunoterapia da Hipersensibilidade do tipo I Deteco do alergnio Imunoterapia evitar o contacto
- Aplicao reduzida a algumas formas de atopia - Alergnios, ou mistura, em soluo aquosa - 2 a 20% de reaces sistmicas

do perfil de citocinas nos indivduos atpicos est na base de muitas das estratgias de dessensibilizao alrgica,

injeces repetidas do antignio (doses crescentes) shift IgE TH2 IgG TH1
Injeco de alergnio Durante 2 anos Papel de IgG IgG4? IgA ?

promoo

shift

que tm tido algum sucesso, sobretudo na rinite alrgica.

Clulas Th1

IFN IL-10, TGF-

Clulas T reguladoras Novas abordagens:

Adaptado a partir de Godsby R.A., Kindt T.J., Osborne B.A., Kuby J., 5th

- anticorpos humanizados anti-IgE - polimerizao de alergnios ou remoo de cistenas - diferentes adjuvantes modulam isotipo produzido - administrao simultnea de citocinas (IL-12, IL-18)
- vacinas de DNA - uso de peptdeos imunodominantes solveis

Th1 Th1 Th1 Th1

Anergia

Immunology,

Edition,

WH

Freeman and Company

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Asma extrnseca (atpica) versus asma intrnseca - Mecanismos fisiopatolgicos? - Achados analticos? - Idade de manifestao/influncia do gnero ?

Etiologia da asma atpica

- Produo aumentada de IgEs determinada por respostas T-dependentes ?

- Hiper-reactividade de receptores colinrgicos/bloqueio de receptores beta-aderngicos?

- Absoro de alergnios ao nvel das mucosas

Factores ambientais e asma atpica ?

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Material bibliogrfico bsico - Godsby R. A., Kindt T. J., Osborne B. A., Kuby J. (2007), Immunology, 6th Edition, WH Freeman and Company. Material bibliogrfico complementar - Parslow T. G., Stites D. P., Terr A I., Imboden J. B. (2001), Medical Immunology, 10th Edition, Lange Medical Boks/McDraw-Hill. - Kumar V., Cotran R. S., Robbins L. S. (2003), Basic Pathology, 7th Edition, WB Saunders Company. - Rich R. R., Fleisher T. A., Shearer W. T., Kotzin B. L., Schroeder H. W. (2003), Clinical Immunology. Principles and Practice, Mosby. - Larche M., Robinson D. S., Kay A. B. (2003), The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma, Journal of Allergy and Clinical Immunology. 11: 450-63.

Sites de Interesse http://www.niaid.nih.gov/ http://www.acaai.org/ http://www.aaaai.org

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