Sndrome de Cushing: actualizacin en pruebas diagnsticas y teraputica. Comorbilidades asociadas: ceguera, diabetes mellitus, nefropata e insuficiencia pulmonar. Prof.

Dr. Vctor A. Castillo, phD (vcastill@fvet.uba.ar)

a) Clasificacin actual: El Sindrome de Cushing se lo clasifica desde el punto de vista etiolgico en Cushing ACTH-dependiente y Cushing no ACTH-dependiente. El primero se debe a la presencia del adenoma productor de ACTH (coticotropinoma), por desregulacin del rea corticotropa de la hipfisis (hiperplasia del lbulo intermedio) o por secrecin de ACTH ectpica (neoplasias extrahipofisarias). El segundo es causado por el tumor adrenal (adenoma o carcinoma) o por la presencia de receptores anmalos en la adrenal que responden al estmulo de otras hormonas o pptidos haciendo que la glndula adrenal sintetice cortisol sin regulacin de la ACTH. Este concepto es importante desde el punto de vista del diagnstico y futuro tratamiento. Otro concepto importante es que ninguna prueba diagnstica por s sla es 100% sensible, siendo la sensibilidad de las misma no mayor al 80-90%. Algo semejante acontece con los tratamientos: no hay tratamientos 100% efectivos. b) Pruebas diagnsticas y teraputicas: La indicacin de uno u otro test diagnstico est en relacin a las posibilidades de realizarlos segn cada regin o pas y a la idiosincrasia local. Hay pases o regiones donde es improbable realizar (por motivos diversos) un determinado test y s se puede realizar otro con la misma discriminacin diagnstica. Las pruebas diagnsticas se pueden agrupar en dos tipos: las que confirman la impresin diagnstica de Cushing y las que diferencias la etiologa de la enfermedad. Aquellas que confirman la presencia de Cushing son: Relacin Cortisol/Creatinina en orina (RC/C), Test de Estimulacin con ACTH y Test de Vasopresina y prueba de inhibicin con dexametason a baja dosis. Es conveniente utilizar un test diagnstico de inicio o rutina y en caso de arrojar resultados negativos NO descartar la enfermedad de haber signologa clnica o alteraciones laboratoriales presentes sino que se debe recurrir a otro test. Recin con 2 test diagnsticos negativos se puede dar por negativa la enfermedad. En el caso de la U. de Endocrinologa, FCV-UBA, se realiza primero la RC/C y de ser negativa se procede con el Test de Estimulacin con ACTH. Una vez confirmado que se est ante el Sndrome de Cushing, el paso siguiente es la discriminacin etiolgica. Esta debe consistir en realizar las pruebas diagnsticas bioqumicas complementadas con las imgenes. Como estudios bioqumico-endcrinos se indica la medicin de la ACTH plasmtica (concentracin cercanas al lmite superior o francamente elevadas, con cortisol elevado indican ACTH independiente, lo contrario, ACTH dsiminuda y cortisol elevado es indicador de ACTH no dependiente) o la inhibicin con dexametasona en alta dosis (va oral o endovenosa). Esta ltima prueba tiene entre el 20 y 25% de falsos negativos, por lo que de no haber inhibicin NO se debe considerar que se est ante un Cushing ACTH no dependiente (tumor adrenal en particular). Para ello es preciso indicar imgenes de la glndulas adrenales con lo que se puede visualizar el tumor de adrenal o resonancia magntica o tomografa computada de la regin selar (silla turca). De esta manera se obtiene imgenes de la hipfisis dando idea de la presencia o no del corticotropinoma, su tamao, y en caso de realizarse en

adrenales estos estudios, su proximidad con la vena cava, arteria aorta y dems estructuras vecinas. Esto es importante para el futuro plan teraputico. La mayor sensibilidad diagnstica se obtiene con la combinacin de 2 pruebas diagnsticas para Sndrome de Cushing, seguido por medicin de ACTH plasmtica y realizacin de resonancia magntica de regin selar y ecografa de adrenales. De haber tumor adrenal su tratamiento es quirrgico y constituye una urgencia endcrina si hay riesgo de compromiso de la vena cava. En los casos de ACTH-dependiente, los tumores de hipfisis >8mm constituyen todo un desafo por ser los ms refractarios o recurrentes. Si bien est ampliamente documentado el uso de mitotano y trilostano, estas son drogas que actan en la adrenal y por lo tanto no tratan la causa, slo los signos. El riesgo es el aumento del tumor de hipfisis, en particular en casos de adenomas >8mm. La teraputica indicada ser quirrgica (hipofisectoma) con un xito de entre el 75-80%, o mdico-farmacolgica (con xitos de entre el 80-90%) indicndose la cabergolina, isotretinona 9-cis, pasireotide (SOM230). Estas drogas inhiben la sntesis y secrecin de ACTH y provocan la reduccin del tamao del corticotropinoma y su inactivacin. Si bien el uso como monoterapia resulta efectivo, al combinacin de 2 de estas drogas ha resultado en incremento de la respuesta teraputica y reduccin de los tiempos y dosis a suministrar. c) Comorbilidades asociadas al Cushing ACTH dependiente: las principales comorbilidades que se observan ha sido: diabetes mellitus, ceguera repentina, glomerulonefropata e insuficiencia pulmonar. La diabetes mellitus afecta al 12-15% de los perros con Cushing ACTH dependientes. En un estudio realizado se ha demostrado que la concentracin de glucosa en ayunas >105mg/dL en estos pacientes es un factor de riesgo para que el perro desarrolle diabetes mellitus. Se ha podido evitar su progresin suministrando entre 1 a 3 UI totales de insulina detemir. La ceguera repentina afecta al 10-12% de los perros con Cushing ACTH dependiente, siendo su rasgo distintivo el hecho de presentar los signos clnicos de forma rpida y todos al mismo tiempo. El dueo refiere que el perro pierde la vista entre 48hrs y 2 meses de haber manifestado los signos clnicos propios del Cushing. La causa obedece a un rpido desbalance metablico con incremento de triglicridos, IL6, cortisol, Insulina y glucosa mayores a la poblacin no ciega con Cushing y concentraciones menores de xido ntrico y adiponectina. Esto trae aparejado vasoconstriccin severa y stasis sanguneo a nivel de los capilares de los vasos retinianos, provocando el dao del tejido de la retina. Dado las caractersticas de presentacin, es difcil realizar una profilaxis preventiva. La glomerulonefropata afecta al 20-30% de los perros con Cushing ACTH dependiente, estando asociada a hipertensin arterial con predominio del aumento de la presin diastlica. EL rin derecho es el ms afectado. Como medida de prevencin, es necesario evaluar la relacin Protena/Creatinina en orina y realizar proteinograma electrofortico urinario con el propsito de caracterizar la proteinuria (por lo general es inespecfica lo que indica orgen glomerular). Ante la presencia de proteinuria se indica radiorrenograma excretor en cmara gamma, lo que da idea si la funcin excretoria renal se encuentra o no comprometida. En caso de proteinuria positiva se inicia terapia de renoproteccin y controles perodicos de la funcin renal. La insuficiencia pulmonar es un problema que afecta al 5% de los casos, en alguno de los cuales se observa la presencia de trombombolo pulmor al realizar centellografa de perfusin pulmonar. Es probable que muchos de estos perros tengan hipertensin pulmonar, si bien en estudio que hemos

realizado no se ha constatado dicha hipertensin. Tampoco es constante ni hay asociacin entre la hipertensin sistmica y el defecto pulmonar. Ante un cuadro de diestrs respiratorio en el perro con Cushing, es indicado realizar terapia con el Sildenafin como preventivo de la hipertensin pulmonar, evitar la sobrecarga cardaca y reducir el ejercicio. Est en estudio el suministrar fibrinolticos. Lamentablemente, ni la patologa renal ni la pulmonar mejoran con el control teraputico del Cushing, sino que son persistentes en el tiempo siendo, siendo por el momento las terapias paliativas con el objetivo de evitar el empeoramiento y dar una buena calidad y expectativa de vida.