ARTIGOS BASEADA EM MEDICINADE REVISO EVIDNCIAS... Silva et al.

ARTIGOS DE REVISO OTVIO BERWANGER DA SILVA Mdico Residente do Servio de Medicina Interna do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. AIRTON STEIN Doutor em Medicina. Professor de Medicina Preventiva da FFFCMPA. Preceptor de Medicina Geral Comunitria do Servio de Sade Comunitria do Grupo Hospitalar Conceio. Endereo para correspondncia: Otvio Berwanger da Silva Rua Dr. Vale 651/701 90560-010 Porto Alegre RS Brasil obsilva@hotmail.com

necessrio para tratar (NNT): um parmetro til para analisar artigos com enfoque teraputico ou preventivo

Medicina baseada em evidncias. Nmero

Evidence-based medicine. Number needed to

treat (NNT): a useful parameter to appraise articles about therapy or prevention
SINOPSE Os benefcios de intervenes teraputicas testadas em ensaios clnicos randomizados freqentemente so apresentados como parmetros relativos. Para a tomada de deciso clnica, mais til lanar mo do nmero necessrio para tratar, uma vez que ele leva em conta o risco absoluto individual. Essa medida expressa o nmero de pacientes que necessitam ser tratados para se obter um desfecho favorvel, podendo ser facilmente entendida por mdicos e pacientes. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um desfecho mrbido, podemos utilizar uma outra medida, anloga ao nmero necessrio para tratar, denominada nmero necessrio para o dano. UNITERMOS: Nmero Necessrio para Tratar, Nmero Necessrio para o Dano, Ensaios Clnicos, Medicina Baseada em Evidncias. ABSTRACT The benefits of an active therapeuutic intervention over a control in randomised controlled trials are usually presented as relative parameters. For clinical decision making, however, it is more useful (meagningful) to use the number needed to treat, because it takes into account the individual absolute risk. This measure, calculated on the inverse, of the absolute risk reduction, expresses the number of patients who need to be treated to achive one additional favorable outcome and it can be usually understood by both doctors and patients. When the experimental treatment increases the probability of a bad outcome, we can use another measure, analogous to the number needed to treat, called number needed to harm. KEY WORDS: Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, Clinical Trials, Evidence-Based Medicine.

crever os resultados de ensaios clnicos, denominada nmero necessrio para tratar (NNT). O objetivo desse artigo realizar uma reviso sobre conceito, interpretao e aplicabilidade do NNT. Reduo do risco relativo (RRR) e reduo do risco absoluto (RRA) Antes de discutirmos o conceito e o clculo do NNT, importante conhecermos os outros parmetros utilizados para expressar o efeito de intervenes teraputicas e preventivas. Para a demonstrao do clculo desses parmetros utilizaremos, como forma de homenagem, os dados daquele que considerado o primeiro ensaio clnico randomizado, publicado em 1948. Esse estudo, que teve como um dos investigadores principais Sir Austin Bradford Hill, foi delineado para responder questo: qual a eficcia da estreptomicina em tuberculose pulmonar aguda bilateral comparada ao tratamento convencional? Nesse estudo, 107 adultos consecutivos apresentando-se com tuberculose pulmonar bilateral aguda foram alocados aleatoriamente ou para estreptomicina e repouso no leito (grupo experimental, n = 55) ou apenas repouso no leito (grupo-controle, n = 52). Em relao ao desfecho mortalidade por tuberculose, ao final de 6 meses de seguimento a taxa de eventos no grupo-controle (TEC) foi de 26,9%, sendo que a taxa de eventos no

NTRODUO

Atualmente, dentro do paradigma da medicina baseada em evidncias, para que uma interveno teraputica ou preventiva seja utilizada na prtica clnica, ela deve, idealmente, ter benefcio comprovado por revises sistemticas e ensaios clnicos randomizados com adequado poder estatstico (1, 2, 3, 4). Sob essa perspectiva, avaliar criticamente a literatura mdica e aplicar os resultados da pesquisa clnica no
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manejo de pacientes tem se tornado prioridade para muitos mdicos e profissionais da sade. Um aspecto crtico na incorporao das provas cientficas na prtica mdica a interpretao de artigos de enfoque de tratamento atravs de um parmetro que ao mesmo tempo expresse a significncia clnica e estatstica do tratamento e possa ser facilmente entendido por mdicos e pacientes (5). Nesse sentido, em 1988, Laupacis e col. (6) propuseram uma nova medida para des-

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grupo experimental (TEE) foi de 7,2%. Assim posto, qual a dimenso do efeito da estreptomicina? Existem vrias formas de expressar esses achados. O parmetro mais freqentemente utilizado a reduo do risco relativo (RRR). Essa medida expressa o quanto o tratamento em estudo diminui o risco em relao ao controle, de modo que pode ser calculada pela equao (TEC TEE)/TEC. Dessa forma, a RRR seria obtida pelo clculo (26,9% 7,2%)/26,9%, o qual teria como resultado 73%. Assim, a estreptomicina, comparativamente ao tratamento convencional, reduz em 73% o risco de morte por tuberculose (Tabela 1). Se quisermos saber, em termos absolutos, qual o impacto do tratamento, podemos lanar mo da reduo do risco absoluto (RRA), que dada pela simples subtrao (TEC TEC), cujo valor, neste estudo, seria 19,7% (Tabela 1). Esse resultado poderia ser interpretado da seguinte forma: 197 a cada 1.000 pacientes deixam de morrer por tuberculose devido ao tratamento com estreptomicina. O que o NNT? O NNT nos informa quantos pacientes necessitam receber o tratamento experimental para possibilitar um desfecho favorvel (ou para evitar desfecho indesejvel). Ele se consitui em um parmetro de fcil interpretao, auxiliando o mdico na escolha do manejo mais adequado para os pacientes.

Para o clculo do NNT, utilizaremos os dados do ensaio clnico randomizado CIBIS II, publicado recentemente (8). Esse estudo teve como objetivo verificar o efeito do beta-bloqueador bisoprolol sobre morbimortalidade em pacientes com insuficincia cardaca classe funcional II, III e IV. Em relao ao desfecho mortalidade total, ao final de 1 ano e trs meses, ocorreram 12% de mortes no grupointerveno contra 17% de eventos no grupo-placebo. Primeiramente devemos calcular a RRA, que no caso resultaria em 5% (17% 12%). O NNT corresponde ao inverso da RRA, ou seja, 1/RRA. Dessa forma, a razo 1/ 0,05 nos fornece como resultado um NNT de 20 (Tabela 2). Ento necessitamos tratar 20 pacientes com bisoprolol, por 1 ano e trs meses, para se evitar um desfecho (no caso mortalidade total). Agora que voc sabe como calcular o NNT, tente calcular qual foi o NNT para a estreptomicina no primeiro ensaio clnico randomizado, a partir dos dados apresentados anteriormente. Alm de quantificar de forma clara e objetiva o efeito das intervenes, o NNT auxilia na escolha entre diferentes tratamentos. Esta possibilidade de comparar diferentes condutas deu origem ao termo back bag evidence (evidncia da maleta do mdico). Assim, para o mdico, se o NNT de um tratamento A menor e, portanto, melhor do que o do tratamento B, escolhe-se o medicamento A para colocar na maleta.

Quais so as vantagens do NNT em relao aos outros parmetros? Em primeiro lugar, fundamental que se tenha em mente o conceito de que quanto maior o risco absoluto do indivduo, maior o benefcio potencial do tratamento (10, 11). A maioria dos estudos costuma apresentar os seus resultados na forma de parmetros relativos. O NNT, contudo, uma medida melhor do que RRR para realizar decises sobre o manejo dos pacientes, uma vez que a RRR, na maioria das situaes clnicas, no reflete a magnitude do risco absoluto (9, 10, 12). Esse conceito fica claro quando, por exemplo, analisamos o efeito de estatinas na preveno primria e secundria de cardiopatia isqumica. Na Tabela 3 esto expressos os resultados (na forma de RRR e NNT) de quatro grandes ensaios clnicos randomizados delineados com esse objetivo, que foram o 4S (13), o CARE (14) e o LIPID (15) preveno secundria e o WOSCOPS preveno primria (16). Note que, apesar desses trabalhos terem avaliado indivduos com diferentes riscos absolutos para desenvolver eventos cardiovasculares, a RRR para um desfecho de infarto do miocrdio e mortalidade cardiovascular foi muito prxima entre os estudos 4S e WOSCOPS, sugerindo falsamente que indivduos com e sem cardiopatia isqumica so contemplados com o mesmo benefcio do tratamento. J o NNT em 1 ano, para o mesmo desfecho, foi menor (e, portanto, melhor) no estudo 4S, no qual o risco basal do grupo-placebo era maior (5,2%); j no WOSCOPS, cujo grupo-controle tinha risco estimado em 1,5%, o tratamento, em 1 ano, teve menos impacto (NNT menor). Nos estudos CARE e LIPID, que avaliaram populaes de risco comparvel, conforme era esperado, o efeito do tratamento foi mesmo, tanto quando expresso por parmetros relativos quanto por parmetros absolutos. Desse modo, o NNT mais til do que o RRR na prtica clnica, uma vez que quantifica de uma forma abrangente o
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Tabela 1 Resultados do primeiro ensaio clnico randomizado em relao ao desfecho mortalidade por tuberculose Desfecho Morte por tuberculose *RRR = (TEC TEE)/TEC **RRA = TEC TEE Seguimento 6 meses TEE 7,2% TEC 26,9% RRR* 73% RRA** 19,7%

TEE = taxa de eventos no grupo experimental TEC = taxa de eventos no grupo controle

Tabela 2 Resultados do ensaio clnico CIBIS II em relao ao desfecho mortalidade total Desfecho Mortalidade TEE 12% TEC 17% RRA 5% NNT (1/RRA) 1/5% = 20

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MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIAS... Silva et al. Tabela 3 Efeito das estatinas na preveno primria e secundria de cardiopatia isqumica em trs grandes ensaios clnicos randomizados Ensaio clnico 4S (13) CARE (14) LIPID (15) WOSCOPS (16) Perodo Risco basal RRR 1 1 1 1 ano ano ano ano 5,2% 2,6% 2,6% 1,5% 34% 24% 24% 31% NNT 63 167 172 217

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esforo a ser realizado para se evitar desfechos mrbidos. Alm disso, efeitos de intervenes relatados sob a forma de RRR parecem maiores do que os mesmos efeitos expressos como NNT (10). Um estudo publicado por Naylor e col. (17), demonstrou que clnicos tendem a superestimar os resultados de ensaios clnicos randomizados apresentados na forma de parmetros relativos, em relao queles descritos como medidas absolutas. Um estudo publicado por Bobbio e col. (18) encontrou resultados semelhantes. Como utilizar o NNT para um paciente especfico? No momento em que os resultados de um ensaio clnico so publicados, o que queremos saber se esses resultados se aplicam para um paciente especfico (19, 20). O Quadro 1 apresenta as questes que devem ser formuladas. Algumas vezes o tratamento parece beneficiar alguns subgrupos de pacientes e no a outros. Para avaliar a suscetibilidade de paciente individual

Quadro 1 Questes clnicas que devem ser consideradas para extrapolar os resultados de um ensaio clnico para um paciente especfico (adaptado da referncia 20) 1. Os resultados se aplicam ao meu paciente? 2. O meu paciente to diferente daqueles do ensaio clnico randomizado que os resultados no podem benefici-lo? 3. Qual o benefcio do tratamento para o meu paciente? 4. Os valores e as preferncias do meu paciente so contempladas pelo tratamento?

necessrio buscar na literatura um estudo de coorte que identifique o prognstico desse paciente. O termo que utilizado para descrever a suscetibilidade a taxa de ventos esperada para o paciente (TEEP), a qual, multiplicada pela RRR, resulta na RRA. Conforme foi discutido anteriormente, uma vez que tenhamos a RRA, basta invert-la para obtermos o NNT (20). Por exemplo, se a TEEP for 40% e a RRR for 50%, teremos: RRA = TEEP X RRR = 40% x 50% = 20% e o valor correspondente do NNT 1/RRA = 1/20% = 5, ou seja, voc necessita tratar 5 pacientes como o seu por um perodo de tempo para evitar um desfecho negativo. Outra forma, menos acurada mas mais prtica, de calcular o NNT para um paciente especfico a seguinte: estimar a suscetibilidade de seu paciente individual para o evento pesquisado e converter esta estimativa em uma frao decimal que chamada de F. Desse modo, caso voc julgue o seu paciente como tendo duas vezes mais suscetibilidade do que aqueles no estudo, coloque F=2; se o seu paciente tem apenas metade da suscetibilidade em relao ao paciente do estudo, coloque F=0,5; e, finalmente, se voc acha que o seu paciente igual aos do estudo, ento F=1. Por exemplo, se voc achasse que o seu paciente tinha somente metade da suscetibilidade do paciente de um estudo que teve como resultado um NNT de 15, ento F=0,5 e NNT/F = 15/0,5=30 (20). Como extrapolar o NNT para um perodo de tempo diferente do seguimento do ensaio clnico randomizado? Uma vez que quanto maior o seguimento do estudo, maior o nmero de

eventos, o NNT um parmetro tempo-dependente. Dessa forma, o NNT decresce medida que o seguimento aumenta. Quando temos certeza que a RRR constante no tempo, podemos converter o NNT de um ensaio clnico com seguimento T para um perodo de tempo S, lanando mo da seguinte frmula proposta por Laupacis e col (6): NNT(S) = NNT(T)xT/S Por exemplo, no Canadian Cooperative Study (21), o NNT da aspirina em 2 anos para preveno de ataque isqumico transitrio foi 14. Caso desejarmos saber qual o NNT da aspirina para o mesmo desfecho em 5 anos, teremos NNT(5) = 14 x 2/5, que resulta em 6. Logo, estimase que 6 pacientes necessitam receber aspirina por 5 anos para evitar um ataque isqumico transitrio. Esse clculo no deve ser utilizado quando a taxa anual de eventos maior que 10% (6,9). Nmero necessrio para o dano (NND) Mais recentemente, desenvolveu-se um parmetro anlogo ao NNT denominado nmero necessrio para o dano (NND), derivado do termo em ingls number needed to harm (NNH) (20, 23). O NND pode ser calulado em estudos nos quais o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um desfecho negativo. Da mesma maneira que o NNT corresponde ao inverso da RAR, o NNH corresponde ao inverso do aumento absoluto do risco (AAR), que a diferena entre a taxa de eventos no grupo exposto ao tratamento experimental menos a taxa de eventos no grupo-controle (TEE TEC). Um NND de 10 pode ser interpretado da seguinte forma: 10 pacientes necessitam receber o tratamento experimental para que 1 deles sofra um desfecho adverso. Uma situao clnica em que a interveno aumenta o risco de um evento indesejvel o tratamento da esquizofrenia com clorpromazina. Em uma reviso sistemtica da Cochrane

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MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIAS... Silva et al. Tabela 4 Efeitos benficos de diversas intervenes teraputicas expressos pelo NNT Interveno Doena

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Desfecho Eventos CV Mortalidade/1 ano D.M. Hialina/dias Neuropatia/6,5 anos Convulses/horas AVE/2 anos Mortalidade/5 sem

NNT 100 5 11 15 7 9 40

Clortalidona (JAMA 1991; 265: 3255-64) HAS sistlica isolada leve em idosos Enalapril (N Engl J Med 1987; 316: 429-35) Insuficincia cardaca classe IV Corticides (AM J Obst Gynecol 1995; 173: 322-35) Neonatos pr-termo Insulina (Ann Int Med 1995; 122: 561-8) Diabetes mellitus tipo 1 Sulfato de magnsio (Lancet 1995; 345: 1455-63) Pr-eclmpsia Endarterectomia (N Engl Med 1991; 325: 445-53) Estenose carotdea sintomtica Estreptoquinase (Lancet 1988; 2: 349-60) Infarto agudo do miocrdio

Tabela 5 Efeitos adversos de diversas intervenes teraputicas expressos pelo NND Interveno Nifedipina (Arch Int Med 1993; 153: 345-53) Sildenafil (N Engl J Med 1998; 338; 1397-404) Zidovudina/Lamivudina (N Engl J Med 1997; 337: 725-33) Milrinona (N Engl J Med 1991; 325: 1468-75) Doena Infarto agudo do miocrdio Disfuno ertil SIDA Insuficincia cardaca Desfecho Mortalidade Cefalia Neutropenia Mortalidade NND 32 16 100 17

Colaboration, envolvendo 42 ensaios clnicos randomizados que comparam esse frmaco com placebo, o NND para a ocorrncia de sintomas extrapiramidais foi 6 (22).

AGRADECIMENTOS Os autores gostariam de agradecer ao Professor Jos Carlos Berwanger pelas sugestes e pelo exemplo de profissionalismo e dedicao cincia.

Alguns exemplos de NNT e NND Os exemplos de NNT e NND apresentados a seguir correspondem ao efeito de diversas intervenes teraputicas testadas em ensaios clnicos (Tabela 4).

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CONSIDERAES FINAIS A deciso clnica baseada em provas cientficas inclui trs componentes principais: uso das melhores evidncias da literatura, experincia individual e preferncias do paciente. Nesse sentido, o objetivo da anlise dos artigos com enfoque de tratamento identificar aquelas intervenes teraputicas capazes de gerar mais benefcios do que danos. A forma atual mais til de expressar o resultado dessas publicaes o NNT, uma vez que esse parmetro leva em conta o rsico basal do indivduo, expressa os esforos utilizados para atingir um alvo teraputico e fornece elementos teis para comparar diferentes tratamentos.

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