Revisin terica

El paciente con transaminasas altas

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Introduccin
La evaluacin de pacientes con elevacin de las transaminasas es un problema habitual en la prctica clnica, tanto del mdico de atencin primaria como del digestlogo. Muchos de estos casos se detectan de manera accidental, en pacientes sin sntomas de enfermedad heptica o biliar, en la analtica solicitada por otros motivos, como, por ejemplo, estudio preoperatorio, donaciones sanguneas o revisiones mdicas. Recientemente se ha comunicado que las alteraciones hepticas no son correctamente evaluadas en Atencin Primaria. En muchas ocasiones porque su mdico pens que el consumo de alcohol era la causa de las alteraciones, sin realizar ninguna investigacin (debemos recordar que los pacientes alcohlicos tienen con ms frecuencia hepatitis B y C), y en otras (hasta un 20%) porque ni siquiera fueron evaluadas. Las transaminasas son enzimas que catalizan la transferencia reversible de un grupo amino entre un aminocido y un cetocido. Esta funcin es esencial para la produccin de los aminocidos necesarios para la sntesis de protenas en el hgado. La aspartato aminotransferasa (= AST = glutmico oxalactico transaminasa = GOT ) se localiza sobre todo en la mitocondria y est presente en otros rganos, adems del hgado, como son, en orden de frecuencia, el miocardio, msculo esqueltico, riones, cerebro, pncreas, pulmn, leucocitos y eritrocitos. Por el contrario, la alanina aminotransferasa (= ALT = glutmico pirvico transaminasa = GPT) se localiza fundamentalmente a nivel citoslico en el hepatocito, lo que explica su mayor especificidad. Ambas estn presentes en suero en concentraciones inferiores a 30-40 UI/l, aunque el valor considerado como normal vara entre laboratorios, y se debera ajustar segn sexo e ndice corporal, presentando tambin algunas diferencias tnicas. La elevacin plasmtica de las transaminasas es un indicador sensible de dao hepatocelular, aunque no especfico. Prcticamente cualquier enfermedad heptica que comporte un dao necroinflamatorio puede ser la causa. El aumento de transaminasas en sangre aparece cuando existe dao de la membrana celular y no siempre requiere la necrosis de los hepatocitos. De hecho, hay escasa correlacin entre el dao celular heptico y el grado de elevacin de las transaminasas. Adems, enfermedades no hepticas tambin pueden ocasionar la elevacin, aguda o crnica, de las cifras de transaminasas, sobre todo de la AST. Es el caso, por ejemplo, de procesos musculares como distrofias, polimiositis o traumatismos,

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o el infarto agudo de miocardio, incluso cuadros muy banales, tales como un proceso gripal, pueden producir elevaciones transitorias de las transaminasas. Es importante recordar que la elevacin de un parmetro de laboratorio la definimos en funcin de criterios estadsticos que establecen la normalidad. Esto es, se define como normal el rango que incluye a la media de la determinacin de un parmetro concreto en grupo de personas sanas, 2 desviaciones estndares. Por lo tanto, el 2,5% de las personas sanas de ese grupo tendrn dicha determinacin, en este caso las transaminasas, por encima del rango que consideraremos normal.

Pruebas de funcin heptica

Valorar slo las transaminasas como indicador de enfermedad heptica no sera correcto, pues existen otras determinaciones que pueden alterarse junto con las transaminasas. Se trata de las llamadas pruebas de funcin heptica (denominacin incorrecta porque muchas de ellas no reflejan realmente el funcionamiento del hgado), que incluyen bilirrubina total y directa, fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamil transpeptidasa (GGT), albmina y estudio de coagulacin, fundamentalmente. La funcin heptica se valora mejor con la determinacin del tiempo o actividad de la protrombina. El hgado sintetiza la mayora de los factores de la coagulacin, cinco de los cuales estn implicados en el tiempo de la protrombina. ste tambin se alargar en pacientes con colostasis crnica cuando exista malabsorcin de la vitamina K, necesaria para la sntesis de esos factores. La albmina plasmtica tambin refleja la funcin de sntesis heptica, aunque su vida media larga limita su utilidad en lesiones hepticas agudas. La combinacin de estos dos parmetros analticos, junto con la bilirrubina y la presencia o no de ascitis y encefalopata, estima la funcin heptica, constituyendo la llamada clasificacin de Child Pugh (tabla I). La FA y la GGT, adems de la bilirrubina, reflejan fundamentalmente la formacin y excrecin de la bilis. La elevacin de la FA superior a tres veces el valor normal, acompaada del ascenso de la GGT, y habitualmente de hiperbilirrubinemia (patrn de colostasis), suele reflejar un bloqueo total o parcial del flujo de bilis, que obliga a descartar enfermedades colostticas intra y extrahepticas (tabla II). El denominado patrn de colostasis disociada (elevacin importante de FA y GGT con bilirrubina normal) suele reflejar bien la existencia de un bloqueo parcial del flujo de la bilis, ocasio-

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TABLA I. CLASIFICACIN DE CHILD PUGH DE LA FUNCIN HEPTICA

Puntos Albmina (g/dl) Bilirrubina (mg/dl) TP (%) Ascitis Encefalopata

1 3,5 2 50 No No

2 3,0-3,5 2-3 30-50 Controlable Grado I-II

3 3 3 30 No controlable Grado III-IV

Child A: 5-6 puntos; Child B: 7-9 puntos; Child C: 10-15 puntos.

TABLA II. PATRONES DE COLOSTASIS Y DE CITOLISIS

Prueba GOT/GPT FA Bil TP Albmina

Obstr. completa x 1-5 z 2-20 x 1-30 , tras vit. K N

Obstr. incompleta x 1-5 x 2-10 x 1-5 , tras vit. K N

Disociada x 1-3 x 1-20 x 1-5 Normal N

Prueba GOT/GPT FA Bil TP Albmina

Isquemia/drogas x 50-100 x 1-3 x 1-5 Prolongado

Virus x 5-50 x 1-3 x 1-30 Prolongado

Alcohol x 2-5 x 1-10 x 1-30 Prolongado

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nado por enfermedades de las vas biliares: coledocolitiasis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria; o la posibilidad de un proceso expansivo intraheptico. El estudio de estas enfermedades requiere una evaluacin especfica, que excede los propsitos de este trabajo.

Actitud ante el paciente con transaminasas elevadas

La elevacin de transaminasas es un proceso muy inespecfico que puede ocurrir en casi todas las enfermedades hepticas y en numerosas extrahepticas. Sistematizar la actitud ante su elevacin es muy complicado. A la hora de evaluar a estos enfermos, hemos de tener en cuenta las siguientes circunstancias: El paciente esta asintomtico o tiene sntomas leves? Se acompaa de ictericia? Aparece en un paciente con consumo de alcohol o frmacos? Presenta enfermedades sistmicas asociadas?

Otros aspectos como el grado de elevacin y su duracin son muy importantes. Indudablemente, la realizacin cuidadosa de una historia clnica dirigida, sin olvidar antecedentes epidemiolgicos personales y familiares, actividades de riesgo, sntomas actuales y una correcta exploracin fsica, constituye el primer eslabn sin el cual no se deberan interpretar las alteraciones analticas. En la prctica clnica, teniendo en cuenta el contexto clnico, las alteraciones analticas asociadas y fundamentalmente la magnitud y duracin de la hipertransaminasemia, podemos distinguir dos situaciones diferentes con implicaciones etiolgicas y de manejo propias. Hipertransaminasemia por encima de 10 veces su valor normal La elevacin marcada de las transaminasas denota la existencia de inflamacin y necrosis heptica aguda, habitualmente de duracin inferior a 3-6 meses. Por ello, aunque no sea estrictamente cierto (procesos que posteriormente cronificarn pueden debutar as), solemos utilizar el trmino hepatitis aguda para referirnos a ella. Aunque existen otras causas menos frecuentes, entre las que se encuentran exacerbaciones

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de procesos crnicos (tabla III), cuando la ALT es superior a 1.000 UI/l, casi con toda seguridad nos encontramos ante una de las tres situaciones siguientes: Hepatitis aguda viral (virus A, B y C, fundamentalmente). Hepatitis por frmacos o txicos. Hepatitis isqumica (fallo cardiocirculatorio agudo). Estos pacientes suelen presentar sntomas, aunque no siempre es as, y en la anamnesis debemos investigar especficamente aquellas circunstancias que puedan sugerirnos la etiologa. La realizacin de viajes a zonas endmicas, el contacto con otras personas afectas, la promiscuidad sexual, el uso de drogas va intravenosa o la hospitalizacin reciente apuntaran hacia un origen viral. La hepatitis A es ms propia de personas jvenes, aunque hoy en da se est produciendo un cambio evidente en su epidemiologa, y es posible en personas adultas. La hepatitis B es ms frecuente en sujetos adictos a drogas va parenteral, pacientes politransfundidos, personal sanitario, compaeros sexuales de portadores del virus, e hijos de madres portadoras VHB. La hepatitis C es una causa frecuente de hepatitis aguda, pero raramente se diagnostica en esta fase.

TABLA III. CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA AGUDA Virus A, B y C Frmacos/txicos Alcohol Hepatitis isqumica (Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca, hipotensin, sepsis) Colangitis Enfermedad de Wilson (< de 40 aos) Hepatitis autoinmune Hepatitis por CMV, VEB, VHS. Hepatitis por grmenes infrecuentes (Brucella, Leptospira, fiebre Q...)
CMV: citomegalovirus. VEB: virus de Epstein-Barr. VHS: virus herpes simple.

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Tambin debemos preguntar por la toma de frmacos (dosis y periodos exactos de administracin), y de productos de herboristera utilizados por el enfermo. Prcticamente, cualquier frmaco prescrito es capaz de producir hepatotoxicidad, as como muchos productos fitoteraputicos (sta es una causa crecientemente reconocida de hepatotoxicidad). La cocana y otras drogas, como el xtasis, muy empleado actualmente por su bajo precio y fama de inocuidad, son tambin causa de hepatitis aguda. La hepatitis txica o medicamentosa es la segunda causa de hepatitis aguda, y la sospecha clnica, seguida de la retirada del agente supuestamente responsable, es crucial. En el contexto del paciente con cuadro previo de hipotensin, sepsis, golpe de calor o insuficiencia cardiaca, debemos considerar la posibilidad de hepatitis isqumica. Suele producir una gran elevacin de las transaminasas, y tambin de la LDH. Otras causas de hepatitis aguda son la hepatitis aguda alcohlica (no suelen elevarse tanto las transaminasas), otras hepatitis por virus no hepatotrpicos (virus de EpsteinBarr, citomegalovirus o virus del herpes simple), necrosis hepatocelular en la fase inicial de procesos colestsicos (coledocolitiasis, etc.), enfermedades hepticas crnicas que pueden debutar como hepatitis aguda (hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson), e infecciones hepticas por grmenes menos frecuentes (Brucella, Leptospira, Coxiella burnetti (fiebre Q), etc.). Qu actitud debemos adoptar ante esta situacin? Deberemos considerar en primer lugar la posibilidad de ingesta de frmacos o alcohol y la etiologa vrica (tabla III). Para ello, solicitaremos los marcadores serolgicos de infeccin viral por virus hepatotrpicos clsicos (anticuerpo anti-VHA IgM, HBs Ag, anticuerpo anti-HBc IgM y anticuerpo anti-VHC) (fig. 1). Si stos son negativos y se excluye razonablemente la etiologa enlica y toxicomedicamentosa, ampliaremos el estudio para descartar causas ms infrecuentes de hepatitis aguda, enfermedades hepticas crnicas que puedan debutar como una hepatitis aguda (sobre todo hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson) e incluso patologa biliar, por lo que indicaremos una ecografa abdominal (fig. 1). Para evitar falsos negativos ocasionados por los periodos ventana, repetiremos los marcadores virales tras 6-8 semanas.

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Clnica sugestiva (Ictericia, coluria, hepatomegalia....)

Analtica

ALT > x 10 VN (< 6 meses)

Anamnesis dirigida y exploracin fsica

Considerar: Enol Isquemia Frmacos/txicos Otros

Marcadores virales: VHA IgM Anti-HBc IgM HBs Ag Anti-VHC

Corregir factores

Negativo

Positivo

Especialista en Aparato Digestivo

Diagnstico

Considerar clnica de colangitis/absceso (fiebre...)

Ecografa

Repetir serologas A, B y C (+/- ARN, ADN); aadir CMV, VEB, VHS ANOE Ecografa Cobre, ceruloplasmina

CMV: citomegalovirus. VEB: virus de Epstein-Barr. VHS: virus herpes simple ANOE: anticuerpos no organoespecficos; incluye ANA, ASMA, AMA: ANA: anticuerpos antinucleares. ASMA: anticuerpos antimsculo liso. AMA: anticuerpos antimitocondriales.

Fig. 1. Actitud diagnstica ante el paciente con elevacin de transaminasas > x 10 valor normal (VN).

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Cundo debemos remitir estos pacientes a un centro especializado? (tabla IV) Habitualmente, los pacientes con hepatitis aguda pueden y deben ser manejados en los centros de salud. No suelen requerir ingreso hospitalario y slo deben ser derivados al especialista en casos concretos: Sospecha de fallo heptico agudo (encefalopata, ascitis, alargamiento de tiempo o actividad de protrombina o hipoalbuminemia). Diagnstico incierto y manejo de hepatopata poco frecuente, necesidad de metodologa diagnstica hospitalaria (biopsia heptica). Elevacin de las transaminasas inferior a 10 veces el valor normal Actualmente, la automatizacin de las pruebas de laboratorio en las revisiones de salud anuales hace que se diagnostiquen con frecuencia elevaciones de transaminasas en pacientes asintomticos; por ello es la situacin ms frecuente en la prctica clnica. Suelen tener una duracin ms prolongada, superior a seis meses, por lo que tambin se denominan hipertransaminasemias prolongadas. Muchas son las causas posibles (tabla V); en especial, el abuso de alcohol, la esteatosis y la hepatitis por el virus C, y es muy importante considerar el contexto en el que se presentan: Hallazgo accidental en paciente asintomtico (analtica rutinaria de empresa, donacin sangunea, estudio preoperatorio, etc.).

TABLA IV. INDICACIONES DE DERIVACIN AL ESPECIALISTA DEL PACIENTE CON TRANSAMINASAS ELEVADAS Fallo heptico agudo Diagnstico de hepatopata de etiologa poco frecuente Posibilidad de instaurar tratamiento especfico: antivirales Evaluacin de la gravedad de la hepatopata crnica: trasplante

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TABLA V. CAUSAS DE HIPERTRANSAMINASEMIA PROLONGADA Causas hepticas Consumo de alcohol Frmacos Hepatitis crnica B y C Esteatosis y esteatohepatitis no alcohlica Hepatitis autoinmune Hemocromatosis Enfermedad de Wilson (menores de 40 aos) Dficit de alfa1-antitripsina Causas no hepticas Enfermedad celiaca Enfermedades hereditarias del msculo Enfermedades musculares adquiridas Ejercicio extenuante Patologa tiroidea y suprarrenal Enfermedad inflamatoria intestinal crnica

Consumo excesivo de alcohol. Tratamiento concomitante con frmacos o productos de herboristera. Historia previa de transfusin de hemoderivados (sobre todo anterior a 1991), adicin a drogas va parenteral, promiscuidad sexual. Enfermedades asociadas o historia familiar de hepatopata. Como en el caso anterior, una adecuada historia clnica nos ayudar a orientar el proceso, optimizando la evaluacin diagnstica. La situacin clnica ms habitual es la elevacin de transaminasas descubierta de forma casual en un paciente asintomtico. En este caso, nuestro primer paso ser confirmar su persistencia pasadas 6-8 semanas (fig. 2), ya que muchos episodios de aumento de transaminasas (en torno al 30-40%) se normalizan en un segundo control. Si el paciente es obeso o reconoce la ingesta enlica, indicaremos la prdida ponderal o la abstinencia, respectivamente, durante ese periodo. Asimismo, si existe relacin temporal entre las alteraciones analticas y algn tratamiento farmacolgico, ste debe ser retirado siempre que sea posible.

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ALT < x 10 VN (< 6 meses asintomtica)

Anamnesis dirigida y exploracin fsica

Considerar: Enol Frmacos/txicos Esteatosis

REPETIR TRANSAMINASAS Completar analtica (coagulacin, proteinograma, pruebas de funcin heptica)

Abstinencia Retirar frmacos Prdida ponderal

Transaminasas altas

2.a determinacin NORMAL

Investigar SIEMPRE

Observacin

Grado elevado de transaminasas Resto PFH Contexto clnico

Colostasis disociada

Sospecha de cirrosis

x 2 x 10 VN

Figura 3

Batera inicial: Serologas B y C Fe, ferritina, transferrina Cobre, ceruloplasmina Ecografa ANOE (si contexto)

(+) Tratamiento

(-) Tratamiento ARN VHC, ADN VHB Fenotipo alfa1-antitripsina Antigliadina, antiendomisio CPK, aldolasa Hormonas tiroideas Serologa CMV, VEB, VHS

CMV: citomegalovirus. VEB: virus de Epstein-Barr. VHS: virus herpes simple ANOE: anticuerpos no organoespecficos; incluye ANA, ASMA, AMA: ANA: anticuerpos antinucleares. ASMA: anticuerpos antimsculo liso. AMA: anticuerpos antimitocondriales.
(-) Tratamiento (+) Tratamiento

<x2

>x2

Control

Biopsia

Fig. 2. Actitud diagnstica ante el paciente con elevacin de transaminasas < x 10 valor normal.

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Si, por el contrario, las alteraciones analticas persisten en el nuevo control analtico, es necesario iniciar una investigacin sistematizada de las distintas causas, ya que algunas son potencialmente graves y tienen tratamiento eficaz (fig. 2). Adems de la analtica sangunea general, que debe incluir la bilirrubina (total y fracciones directa e indirecta), GGT, FA, glucemia, colesterol y triglicridos, hemograma, tiempo de protrombina, proteinograma y determinacin de inmunoglobulinas, solicitaremos marcadores de infeccin viral crnica (virus B, C), hierro, ferritina y transferrina plasmticos y, en pacientes menores de 40 aos, ceruloplasmina (tabla VI, tests iniciales). La realizacin en este primer momento de todas estas determinaciones analticas parece la actitud ms coste-efectiva, a no ser que la historia clnica apunte a un claro agente causal (alcohol, por ejemplo). Es tambin imprescindible la realizacin de una ecografa abdominal. Con estos datos obtendremos una informacin muy aproximada de lo que le sucede a nuestro paciente. Cules son las causas ms frecuentes de hipertransaminasemia prolongada? (tabla V) La etiologa de la elevacin de las transaminasas vara mucho segn la poblacinobjeto estudiada. Los estudios en donantes de sangre con transaminasas altas apuntan al alcohol como primera causa (48%), seguido de la esteatosis heptica (22%) y de la hepatitis C (17%). Es decir, un grupo muy importante (70%) tiene causas metablicas que se corrigen con suprimir el alcohol o cambiar la dieta. Vamos a revisar las ms frecuentes. Consumo de alcohol La sospecha de enfermedad heptica por consumo de alcohol es a veces muy difcil ya que muchos pacientes, sobre todo mujeres, lo ocultan. Algunos datos analticos apoyan su diagnstico, sobre todo el cociente GOT/GPT > 2 (se cumple en ms del 90% de la patologa heptica asociada a alcohol). La magnitud de la elevacin de las transaminasas es caracterstica (no suele superar 5-7 veces el valor normal); y otros datos, como el aumento concomitante de GGT o volumen corpuscular medio, tambin lo apoyan. No obstante, en los pacientes con patologa relacionada con el alcohol, siempre se deben investigar otros factores, sobre todo los marcadores del virus de la hepatitis B y C, por la prevalencia aumentada que tienen en estos enfermos.

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TABLA VI. PRUEBAS DE LABORATORIO QUE PUEDEN IDENTIFICAR LA CAUSA DE LA HIPERTRANSAMINEMIA

Prueba Iniciales Anticuerpos anti-VHC HbsAg, anti-HBc, anti-HBs Hierro, ferritina y transferrina Ceruloplasmina Electroforesis protenas suero

Diagnstico

Infeccin crnica por VHC HBs Ag indica infeccin crnica VHB La sobrecarga de hierro indica hemocromatosis Sugiere enfermedad de Wilson (valores bajos) HAI si hipergammaglobulineamia Dficit alfa1-antitripsina si disminucin de banda alfa1

Otros tests no iniciales ARN VHC, ADN VHB Autoanticuerpos (ANA, ASMA, Anti-LKM, AMA) Fenotipo alfa1 AC antiendomisio y antigliadina Creatincinasa y aldolasa Hormonas tiroideas Cortisol Porfirinas en orina de 24 horas Serologa CMV, VEB, VHS Traduce infeccin y hepatitis crnica VHC o VHB Hepatitis autoinmune Fenotipo ZZ Sospecha de celiaca Enfermedad muscular Hiper o hipotiroidismo Patologa suprarrenal Porfirias hepticas Infeccin por virus hepatotrpicos no clsicos

HAI: hepatitis antoinmune. ANA: anticuerpos antinucleares. ASMA: anticuerpos antimsculo liso. Anti-LKM: anticuerpos contra hgado y rin.

AMA: anticuerpos antimitocondriales. CMV: citomegalovirus. VEB: virus de Epstein-Barr. VHS: virus herpes simple.

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Esteatosis heptica y esteatohepatitis no alcohlica La esteatosis se caracteriza por la presencia de valores elevados de transaminasas (inferiores a cuatro veces), con una relacin GOT/GPT < de 1:1. Tambin pueden coexistir otras anormalidades analticas, como hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia, con o sin glucemia elevada. El diagnstico de esteatosis se puede sugerir por los hallazgos de la ecografa: hiperrefringencia del parnquima heptico; y no suele ser necesaria la realizacin de una biopsia heptica. Por el contrario, el diagnstico de esteatohepatitis no alcohlica exige la realizacin de la biopsia heptica, que mostrar la presencia de necrosis inflamatoria, fibrosis pericentral e incluso cuerpos de Mallory. La esteatosis heptica simple acompaa tanto a la ingesta enlica como a otros trastornos, especialmente metablicos, como la obesidad y diabetes mellitus, de evolucin habitualmente favorable y pronstico excelente. En cambio, la esteatohepatitis no alcohlica puede tener una evolucin muy distinta, pudiendo progresar la lesin histolgica heptica hasta incluso una cirrosis. Clnicamente es indistinguible de la esteatosis, por lo que slo en la biopsia se pueden diferenciar. Hepatitis crnica vrica La infeccin por el virus de la hepatitis C es la causa ms frecuente de hepatitis crnica viral. Su presencia es elevada en pacientes con antecedentes de exposicin parenteral al virus: transfusiones, adictos actuales o previos a drogas por va parenteral, hemoflicos, pacientes en dilisis. La presencia de anticuerpos positivos junto con factores de riesgo suele ser suficiente para su diagnstico (tabla VI). Habitualmente cursa de forma silente durante aos. En la actualidad, se conocen ciertos factores que se asocian a peor pronstico en los pacientes con infeccin por virus C: edad de adquisicin de la infeccin por encima de los 45 aos, consumo concomitante de alcohol y presencia de fibrosis en la biopsia. El uso del tratamiento combinado de interfern con ribavirina ha determinado que un mayor nmero de pacientes respondan de forma completa al tratamiento. Sin embargo, los efectos secundarios del mismo y su elevado coste hacen que las indicaciones deban ser individualizadas. Recientemente, se ha comunicado que una nueva formulacin del interfern (pegilado) permite su administracin en una nica dosis semanal con resultados prometedores. Este frmaco estar comercializado en Espaa durante el ao 2001.

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La presencia de antgeno de superficie del virus de la hepatitis B en la sangre (= antgeno Australia = HBs Ag) junto con aumento de las transaminasas indica la existencia de infeccin crnica por el VHB. Por el contrario, la positividad del anticuerpo de superficie (anti-HBs) o del anticuerpo contra el core (anti-HBc) indica que se ha pasado la infeccin y obliga a investigar otras causas de la elevacin de las transaminasas. En una segunda fase se determinarn marcadores ms especficos de replicacin viral (HBe Ag y ADN-VHB), si bien estos marcadores hay que reservarlos para la atencin especializada. Dado que los portadores VHB pueden contagiar a sus contactos, se deben realizar medidas profilcticas, siendo la vacuna la principal herramienta. Hemocromatosis La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad gentica muy frecuente caracterizada por depsito de hierro en distintos rganos, consecuencia de un trastorno en la absorcin intestinal de hierro. La deteccin de un valor de saturacin de transferrina > 45% hace sospechar su presencia. Actualmente es posible una prueba gentica para identificar la mutacin del gen hfe (C282Y), responsable en muchas ocasiones de la enfermedad. En los casos de enfermedad heptica crnica, es necesaria la biopsia heptica y la cuantificacin de hierro. Hepatitis autoinmune (HAI) Afecta principalmente a pacientes jvenes, sobre todo mujeres. Analticamente, se caracteriza por la presencia de transaminasas elevadas e hipergammaglobulinemia, junto con la negatividad de marcadores de infeccin viral y la presencia de autoanticuerpos no organoespecficos: anticuerpos antinucleares (ANA), antimsculo liso (ASMA), antimitocondriales (AMA) y antimicrosomales hepatorrenales (LKM-1). El diagnstico se confirma mediante la biopsia heptica. Frmacos La toma de frmacos es otra de las causas frecuentes de alteracin en la analtica heptica y siempre debe ser considerada. La relacin temporal con el medicamento,

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la mejora al suspenderlo y la negatividad del resto de etiologas nos proporcionarn habitualmente el diagnstico. Enfermedad de Wilson y dficit de alfa1-antitripsina Una causa infrecuente de hipertransaminasemia es la enfermedad de Wilson. Se trata de un trastorno hereditario del metabolismo del cobre que produce un acmulo del mismo a nivel heptico. Suele debutar entre los 5 y los 25 aos, pero puede retrasarse hasta los 40 aos. La presencia de un nivel de ceruloplasmina bajo (< 20 mg/dl) hace sospechar su presencia, si bien puede estar disminuida en pacientes heterocigotos, con insuficiencia heptica o malnutricin. El dficit de alfa1-antitripsina es una causa infrecuente de hepatopata crnica en adultos. La electroforesis de las protenas plasmticas sugiere el diagnstico, aunque es posible la existencia de falsos negativos, y en estos casos la determinacin del fenotipo ser definitiva. Hipertransaminasemia asociada a colostasis La presencia de colostasis importante en la analtica, con un aumento de la GGT y de la fosfatasa alcalina por encima de tres veces su valor normal, obliga a descartar en primer lugar causas obstructivas, mediante la realizacin de una ecografa abdominal, para excluir dilatacin de las vas biliares. Si sta es normal y persiste alta sospecha de enfermedad de las vas biliares, indicaremos una colangiopancreatografa retrgrada endoscpica o una colangiorresonancia magntica nuclear. Si no es as, debemos excluir causas parenquimatosas, sobre todo cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante, mediante la determinacin de anticuerpos antimitocondriales (AMA) y de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), y, en algunos casos, mediante una biopsia heptica. El estudio de estas enfermedades requiere una evaluacin especfica, que excede los propsitos de este trabajo. Un breve esquema de la evaluacin de esta situacin se expresa en la figura 3. Y si todo esto es negativo, qu debemos hacer? Cuando tras esta evaluacin inicial todava no dispongamos de un diagnstico etiolgico, ampliaremos el estudio para descartar etiologas ms infrecuentes. Debemos

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Transaminasas elevadas Fosfatasa alcalina y GGT elevados Bilirrubina normal

Ecografa

Dilatacin va biliar

Va biliar no dilatada

Obstruccin vas

Sospecha enfermedad va biliar

Sospecha patologa parnquima

TAC Colangio RMN CPRE (orden segn sospecha y disponibilidad)

AMA p-ANCA

Biopsia

CPRE: colangiopancreatografa retrgrada endoscpica. RMN: resonancia magntica nuclear.

Fig. 3. Actitud diagnstica general ante el paciente con colostasis.

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tener en cuenta que enfermedades no hepticas pueden ser tambin la causa, y descartar en estos casos la enfermedad celiaca, la patologa muscular y tiroidea e incluso la insuficiencia suprarrenal, que pueden producir aumento de las transaminasas. Solicitaremos (tabla VI, tests no iniciales) anticuerpos antigliadina y antiendomisio, aldolasa y creatinquinasa, hormonas tiroideas y cortisol plasmticos. Tambin es aconsejable repetir la serologa viral, asociando en algunos casos la determinacin del ARN-VHC y del ADN-VHB. La determinacin del fenotipo del dficit de alfa1-antitripsina tambin es recomendable. Si tras este exhaustivo proceso diagnstico todava no conocemos la etiologa de la hipertransaminasemia, nuestra actitud depender del nivel de elevacin de las transaminasas. Si la elevacin es inferior a dos veces el valor normal, la actitud ms recomendable es el seguimiento clnico y analtico, porque es poco probable que se trate de una enfermedad importante. Sin embargo, si las transaminasas se mantienen elevadas por encima de dos veces su valor normal, est indicada la biopsia heptica, que puede proporcionarnos datos histolgicos que orienten sobre la etiologa del proceso. La biopsia tambin es aconsejable en muchos casos con diagnstico etiolgico establecido para evaluar el dao histolgico heptico (tabla VII). La morbilidad y la mortalidad de la biopsia heptica son escasas (0,25-0,35% y 0,015%) en pacientes de bajo riesgo, y nos pueden aportar valiosa informacin etiolgica y pronstica. No obstante, debemos conocer que en los casos de hipertransaminasemia no aclarada por anlisis, la rentabilidad de la biopsia heptica es discutible; en una serie reciente de 81 biopsias de pacientes con hipertransaminasemia de etiologa no aclarada mediante analticas, 41 tenan esteatosis, 26 esteatohepatitis, 4 fibrosis, 2 cirrosis y 8 una biopsia normal. Cundo debemos remitir estos pacientes a un centro especializado? (tabla III) Con cierta frecuencia estos pacientes deben ser evaluados por el especialista; las situaciones ms frecuentes son: Posibilidad de instaurar tratamiento especfico; por ejemplo, antivirales. Evaluacin de la gravedad de una hepatopata crnica: trasplante heptico.

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TABLA VII. INDICACIONES DE LA BIOPSIA HEPTICA

Diagnstico, estadificacin y gradacin de la enfermedad heptica por alcohol. Diagnstico de la hepatitis autoinmune. Sospecha de esteatohepatitis no alcohlica. Evaluacin del paciente con hepatitis crnica VHB o VHC. Diagnstico de hemacromatosis con alteraciones hepticas; cuantificacin del hierro heptico. Enfermedad de Wilson, cuantificacin de cobre. Cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante primaria. Toxicidad por frmacos: metrotexate, otros. Seguimiento trasplante heptico. Evaluacin de pacientes con fiebre de origen desconocido. Evaluacin de pacientes con alteracin de las pruebas hepticas y estudios serolgicos y bioqumicos negativos (si transaminasas > x 2 valor normal).

Aunque una revisin sistemtica de todas las causas de hipertransaminasemia excede de los propsitos de este captulo, intentaremos abordar mediante unos casos clnicos las situaciones prcticas ms habituales. En resumen, la evaluacin diagnstica de un paciente con hipertransaminasemia, sobre todo cuando es prolongada, requiere una historia clnica y una exploracin precisas, as como el uso racional de las herramientas diagnsticas: bioqumicas, serologas y pruebas de imagen.

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Revisin terica

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