PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y FARMACOCINETICA Claudio Gonzlez Ricardo Bolaos Drogas y medicamentos.

El objeto de estudio de la Farmacologa es la droga o frmaco (trminos a los que consideraremos sinnimos). Distintos autores han propuesto diversas definiciones de droga. As, por ejemplo, se ha considerado que las drogas o frmacos son sustancias que pueden emplearse para la curacin de enfermedades, o bien para su diagnstico, prevencin o mitigacin (1). Por extensin, esta definicin incluye a los agentes qumicos que previenen la concepcin. Sin embargo, en un sentido ms amplio, las drogas o frmacos son sustancias que, interactuando con un sistema biolgico (desde un animal entero hasta una fraccin subcelular), pueden modificar en ste al menos una funcin . Esta modificacin de la funcin es reconocida como accin de la droga (2). Esta accin puede ser estimulante, o bien, depresora. En este sentido, la digoxina es un agente capaz de estimular el inotropismo, pero al mismo tiempo, presenta una actividad dromotrpica negativa (es decir, deprime el dromotropismo). La accin de una droga se verifica a travs de los sentidos de un observador o a travs de la medicin por aparatos: entonces hablamos de efecto. Por ejemplo, la accin inotrpica positiva de la adrenalina se asocia a incremento de la presin arterial sistlica: ste constituye un efecto del frmaco. Muchas de las drogas que estudiamos en Farmacologa actan a travs de una interaccin con macromolculas a las que llamamos receptores. Estas drogas son conocidas como frmacos de accin especfica. En algunos casos, en cambio, el agente ejerce sus efectos sin mediar una interaccin previa con estas molculas receptoras: estas son las drogas de accin no especfica . Si bien es aceptada la sinonimia entre droga y frmaco, el trmino medicamento difiere marcadamente de los anteriores. En efecto, una droga (o principio activo), antes de ser administrada, suele ser sujeto de un proceso farmacotcnico. As, a una cantidad limitada de la droga, se le agregan excipientes, procesos fsicos (tales como, por ejemplo, la compresin), etc., hasta dotarlo de una forma farmacutica. Estas formas farmacuticas aspecto fsico del medicamento-, pueden ser slidas (ej. Comprimido, cpsula, etc.), semislida (ej. Pomada, crema, gel), lquida (jarabe, suspensin, etc.) o gaseosa. De modo que un medicamento presenta, como resultado de un proceso farmacotcnico, una forma farmacutica determinante de la va por la que se administrar-, una dosis (cantidad por vez), una posologa (rgimen de dosificacin), un envase, la informacin contenida en el prospecto o inserto, etc. Entonces, un mismo principio activo puede estar contenido en dos medicamentos diferentes; ej. un comprimido y un elixir de digoxina contienen el mismo frmaco, pero constituyen medicamentos diferentes. Una consecuencia relevante es que, aun conteniendo idntica droga, la administracin de cantidades iguales del mismo principio activo en uno u otro caso puede dar origen a perfiles de concentracin sangunea del frmaco notablemente distintos.

Farmacodinamia y farmacocintica.

Como hemos sealado, las drogas interactan con sistemas biolgicos modificando una o ms de sus funciones. Esta interaccin es de doble va; la droga modifica al sistema biolgico y el sistema biolgico puede modificar a la droga. Las drogas ejercen sus efectos sobre el sistema biolgico, de modo que, las acciones y efectos de los frmacos, as como su mecanismo de accin son objeto de estudio de la farmacodinamia. En cambio, la absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin de los frmacos es objeto de estudio de la farmacocintica: Farmacodinamia FRMACO SISTEMA BIOLGICO

Farmacocintica Principios generales de farmacodinamia. Como hemos visto, las drogas pueden actuar sobre receptores (agentes de accin especfica), o bien ejercer sus efectos sin este requisito previo (frmacos de accin no especfica). Las drogas de accin no especfica emplean mecanismo tales como la neutralizacin (ejemplo, los anticidos con el cido clorhdrico a nivel de estmago), la quelacin, modifican la fluidez del mosaico de la membrana plasmtica (ej. Anestsicos generales), modifican el medio interno o la osmolaridad, etc (2). Sin embargo, la mayor parte de los agentes importantes en Cardiologa son entidades de accin especfica (interactan con receptores). Estos frmacos pueden ser clasificados en: 1. Agonistas: presentan afinidad por su receptor y desarrollan actividad intrnseca. Entendemos por afinidad a la avidez que presentan droga y receptor por su mutua unin. Por actividad intrnseca, debemos interpretar la capacidad de un frmaco de dar origen a una respuesta, es decir, desencadenar un efecto. 2. Antagonistas: se trata de frmacos con afinidad por el receptor (a veces mayor que la de un agonista), pero carecen de actividad intrnseca. De este modo, el efecto de los antagonistas es, en realidad, una medida de la capacidad que tienen para bloquear el efecto de un agonista. Desde hace muchas dcadas se sabe que, hasta un cierto lmite, un aumento en la concentracin de un agonista se sigue de un incremento de la intensidad del efecto; sin embargo, se llega a un punto en que cualquier aumento de concentracin no modifica el efecto alcanzado antes. Esto puede ponerse de manifiesto en la llamada curva dosis /respuesta:

Efecto o respuesta

Efecto Mximo o Eficacia

Log Concentracin ( log Dosis)

Como vemos, al mximo efecto alcanzado con la droga se le denomina eficacia, y es una propiedad importante del frmaco. Ahora bien; dos frmacos pueden presentar igual eficacia y distinta potencia, como veremos a continuacin:

Efecto Droga A Droga B

CE50 de A

CE50 de B Log Concentracin

Como puede apreciarse fcilmente, ambas drogas alcanzan similar techo, es decir, resultan isoeficaces; sin embargo, la droga A requiere menor concentracin para alcanzar la mitad del efecto mximo que la que requiere B. Se dice, entonces, que la Concentracin Efectiva 50 (CE50) es menor para la droga A, por lo que resulta ms potente que B. Como vemos, potencia y eficacia son conceptos distintos y no deben confundirse.

La furosemida es menos potente que la hidroclorotiazida; sin embargo, su eficacia natriurtica es mayor, tanto que pertenece a los diurticos de techo alto (mxima eficacia natriurtica). Junto con la seguridad, la eficacia de un frmaco resulta un criterio trascendente para su eleccin en la teraputica; sin embargo, no siempre elegimos el agente ms eficaz. Nos ajustamos a seleccionar aqul frmaco ms apropiado para el paciente. Retornando al ejemplo de la furosemida, a pesar de ser un natriurtico ms eficaz que la hidroclorotiazida, no ser de eleccin en cualquier paciente con incremento del sodio corporal total. La curva dosis / respuesta y la teora ocupacional. A principios del siglo XX, Clark expuso las bases de su famosa teora de la ocupacin de receptores. De acuerdo con ella, cada aumento en la concentracin del frmaco en el sistema biolgico es seguido por un incremento del nmero de receptores ocupados por droga. Ello, como consecuencia, es seguido de un aumento en la intensidad del efecto. Al ocuparse todos los receptores, se alcanza el efecto mximo (es decir, la droga nos muestra su eficacia). En frmulas: E / Emx = [DR] / [Rt] Donde E= efecto; Emx= efecto mximo; [DR]= concentracin de complejos DrogaReceptor, y; [Rt]= concentracin total de receptores en el sistema. Esta frmula se lee: El efecto es al efecto mximo como la concentracin de complejos Droga-Receptor es a la concentracin total de receptores en el sistema. Result una explicacin atractiva y sencilla a los fenmenos observados en la representacin de la curva dosis / respuesta. Sin embargo, tropez con una serie de inconvenientes que obligaron a su revisin. Dos fueron especialmente notables: 1. La demostracin de que no es necesario ocupar todos los receptores para alcanzar el mximo efecto; slo se requiere ocupar una cantidad o masa crtica para lograrlo. 2. Si esta teora fuese correcta, todo agonista que ocupe el mismo receptor (ejemplo, la adrenalina y el isoproterenol son ambos agonistas sobre el receptor beta 1 adrenrgico), debiera alcanzar el mismo efecto mximo a condicin de ocupar la misma proporcin de receptores. No obstante, rpidamente se comprob que agentes que se unan al mismo receptor, alcanzada la misma proporcin de ocupacin, no alcanzaban un efecto mximo igual. Por tanto, Arins modific la ecuacin de Clark como sigue: E / Emx = [DR] / [Rt] Donde es la actividad intrnseca del frmaco. De este modo, la clasificacin de los frmacos sealada al principio del captulo sufri una ligera modificacin: 1. Se llama agonista completo a todo agente cuyo = 1

2. Se llama agonista parcial a todo agente en que se verifica: 0<<1 3. Se llama antagonista a todo agente con =0. Existen sustancias conocidas como agonistas inversos, excediendo la explicacin de su mecanismo de accin los lmites de este captulo. Resumimos a continuacin lo expresado:

DROGA AGONISTA ANTAGONISTA COMPETITIVO AGONISTA PARCIAL SUPRAGONISTA AGONISTA INVERSO

AFINIDAD 1 1 1 2 1

ACTIVIDAD INTRNSECA 1 0 0.5 1-2 -1

En la tabla, -1 indica accin farmacolgica opuesta a la del agonista. Veamos esto en las curvas dosis / respuesta que exponemos a continuacin: A Respuesta B

Log Concentracin

En este ejemplo, la droga A y B interactan con el mismo receptor; A alcanza un techo ms alto que B, por tanto, su valor es mayor. B es un agonista parcial; si el techo alcanzado por A fuese el mximo alcanzable en el sistema estudiado, A sera un agonista completo. En la prctica clnica, los agonistas parciales pueden comportarse como agonistas o bien como antagonistas. Interacciones farmacodinmicas. Hasta ahora hemos visto lo que sucede cuando un sistema biolgico se expone al efecto de una droga (sea esta agonista, agonista parcial, o antagonista). Ahora bien; qu sucede cuando a nivel del sistema biolgico (por ejemplo, nuestro paciente) se combinan los efectos de dos o ms drogas?

Pues en ese caso, pueden registrarse dos tipos de fenmeno: 1. Sinergismo 2. Antagonismo Por sinergismo entendemos el aumento de la accin farmacolgica de una droga por la presencia de otra. Veamos las siguientes curvas dosis / respuesta:

Respuesta

A+B (=2) A A+B (=1)

Log Concentracin de A Qu representan estas curvas? La curva A representa el efecto del agonista A, a medida que se incrementan sus concentraciones. La curva A + B (=1), representa el efecto de dosis crecientes de A en presencia de una concentracin fija (digamos, por ejemplo, 1) de B. Como podemos ver: 1. Concentraciones de A que en el caso de la curva A producen un determinado efecto, ven aumentar la respuesta cuando a A se agrega la droga B. 2. Aun en ausencia de concentraciones de A , existe de todos modos cierto efecto: este es el efecto de la concentracin 1 de B en ausencia de A. Como podemos observar, en la curva A + B (=2), la presencia de una concentracin fija de B doble de la anterior, incrementa an ms el efecto de la misma dosis de A sola. Estos tres grficos representan, entonces, sinergismo. Se suele clasificar al sinergismo en: a. Sinergismo de suma b. Sinergismo de potenciacin El sinergismo de suma suele presentarse cuando dos agonistas (de igual alfa) actan sobre el mismo receptor, de modo tal que el efecto mximo que se obtiene con la combinacin de ambas drogas no supera el techo mximo susceptible de ser logrado con cada droga individualmente. La combinacin de dos diurticos de techo alto (que inhiben el transporte Na+-K+-2Cl- a nivel del asa de Henle mismo receptor-), es un ejemplo de este tipo.

En el sinergismo de potenciacin, suele observarse que la combinacin de ambos agentes puede alcanzar una eficacia mayor que cada agente individual. Ello se logra debido a que los dos tipos de agente actan sobre receptores distintos. La asociacin de tiazidas con un diurtico de techo alto es un ejemplo de este caso. Desde luego, el fenmeno de sinergismo es bastante ms complejo que lo relatado, pero una descripcin ms profunda excede los lmites de este texto. Por antagonismo, entendemos la disminucin del efecto de un frmaco por la presencia de otro. Se describen diversos tipos de antagonismo, que simplificaremos a efectos de su mejor comprensin como: 1. 2. 3. 4. Antagonismo competitivo Antagonismo no competitivo Dualismo competitivo Antagonismo fisiolgico o de efecto

En el caso del antagonismo competitivo, un agente agonista completo interacta con su receptor en presencia de un antagonista competitivo. Este antagonista competitivo carece de actividad intrnseca (su alfa es nulo), y se liga competitiva y reversiblemente al receptor, dificultando, bloqueando, el acceso del agonista completo. Si la concentracin de antagonista de mantiene fija, si se administra suficiente agonista competitivo puede desplazarse al bloqueante, de modo tal que puede alcanzarse el techo o efecto mximo alcanzable con el frmaco agonista en ausencia del antagonista. Veamos esto en el siguiente ejemplo: Droga A Respuesta Droga A en presencia de B

Log de la concentracin de A Como podemos observar, la presencia de una cantidad fija de B obliga a conseguir una concentracin mayor de A para obtener el mismo efecto. Del mismo modo, una misma concentracin de A produce un menor efecto en presencia de B que en su ausencia. B es entonces el antagonista competitivo. El techo que se alcanza es el mismo en presencia del antagonista que en su ausencia.

Los antagonistas competitivos, aun no teniendo ellos mismos actividad, se oponen al efecto de los agonistas. Muchos de estos agonistas son endgenos; as, por ejemplo, el propranolol es un antagonista competitivo que bloquea el efecto de las catecolaminas (agonistas completos), por ejemplo, la noradrenalina, sobre el receptor beta adrenrgico. En el antagonismo no competitivo, el agonista completo interacta con un antagonista no competitivo. Por lo regular, estos agentes no competitivos se ligan al receptor por uniones fuertes, comnmente, covalentes. La competencia, entonces, no es posible. Mientras la concentracin del antagonista en el sistema sea pequea, puede alcanzarse un techo similar al que el agonista logra en ausencia de antagonista. Pero cuando la concentracin de antagonista es suficientemente grande, el techo ser menor al susceptible de ser logrado con al agonista solo. En cardiologa, las haloalquilaminas bloqueantes alfa adrenrgicas (ej. Fenoxibenzamina), son agentes no competitivos, que se vinculan al receptor alfa a travs de la formacin de un in (carbonio) y un ordenamiento covalente irreversible.

A Respuesta

A+B (B=1) A+B (B=2) A+B (B=3)

Log Concentracin de A

En el grfico anterior, como siempre, observamos en cada curva los efectos de concentraciones crecientes A solas (en la primera curva), o concentraciones crecientes de A frente a una concentracin fija de B (la concentracin de B se incrementa entre curvas, pero es fija a lo largo de una curva). Como vemos, B es un antagonista no competitivo que reduce el techo cuando sus concentraciones son suficientemente altas (observemos que cuando B=1, el techo no se ve disminuido). Observaremos dualismo competitivo cuando el efecto de un agonista completo se vea modificado por la presencia de un agonista parcial. En este caso, a bajas concentraciones del agonista completo, el agonista parcial sinergiza los efectos. En cambio, a concentraciones

altas del agonista completo, la presencia del agonista parcial antagoniza los efectos. Ello puede observarse en las curvas que siguen: Respuesta A A+B

Log concentracin de A En el caso anteriormente expuesto, A es el agonista completo y B el agonista parcial. Los agentes betabloqueantes con actividad simpaticomimtica intrnseca se comportan como agonistas parciales. De este modo, cuando las concentraciones de noradrenalina son bajas, por ejemplo, en reposo, un betabloqueante con actividad simpaticomimtica intrnseca no debera inducir descenso marcado de la frecuencia cardaca; ello, en cambio, s se produce con concentraciones elevadas de la catecolamina (agonista completo). En el antagonismo fisiolgico o de efecto, dos agonistas que actan sobre distintos receptores oponen sus acciones, de modo que la resultante sea el antagonismo. Tal el ejemplo de la adrenalina y la histamina; en efecto, las acciones broncoconstrictoras y vasodilatadoras de la histamina son antagonizadas por la adrenalina. Introduccin a la farmacocintica La farmacocintica, habamos establecido, es el "itinerario" de la droga dentro del organismo y todas las odificaciones que ella sufre. Avanazando un poco ms, se puede establecer que la farmacocintica es el estudio cuantitativo de las relaciones entre concentracin y tiempo es decir que se ocupa de los fenmenos que provocan cambios en la concentracin de las drogas en los diversos compartimientos del organismo a medida que transcurre el tiempo (3) (4)(5). De este modo, el cociente diferencial (diferencia en la concentracin sobre diferencia en el tiempo( que rige el estudio de la farmacocintica puede resumirse como sigue: Variacin en la concentracin de la droga / variacin del tiempo C / t

Desde luego, estos cambios deben atribuirse a procesos biolgicos complejos, que bsicamente son: La absorcin La distribucin La metabolizacin La excrecin

de las drogas. Todo esto lleva a interpretar que la farmacocintica trata de las variaciones de las concentraciones de las drogas en los diferentes compartimientos del organismo, conforme pasa el tiempo. Qu es un compartimiento en farmacocintica? Puede establecerse que un compartimiento es un espacio real o virtual al que accede droga, del cual sale droga y en el cual la droga se encuentra uniformemente distribuida. Esencialmente, un compartimiento es toda porcin del sistema biolgico en el que la droga se distribuye de manera homognea (esto es, alcanzar concentraciones similares en cualquier punto del compartimiento). Las drogas acceden o salen de los compartimiento, de acuerdo a uno de los dos tipos siguientes de cintica: a) La velocidad No depende de la concentracin en el compartimiento anterior, es decir que puede acceder oeliminarse una cantidad constante (fija) de la droga en la unidad de tiempo (a esto se lo denomina cintica de orden 0 o cintica no lineal o cintica dosisdependiente). Ejemplo: 10 mg /L cada hora (10 mg x L-1 x h-1). b) La velocidad depende de la concentracin en el compartimiento anterior, puede acceder o eliminarse una proporcin constante (fija) del frmaco en la unidad de tiempo (cintica de orden 1, cintica lineal o cintica dosis-independiente). Ejemplo: 10 % de la concentracin por hora (10% / h).

Estos dos tipos de cintica pueden representarse como sigue (se representa un proceso de eliminacin): Orden 0 Concentracin Concentracin Orden 1

Tiempo

Tiempo

Obsrvese que en la cintica de orden 0, la cantidad eliminada es fija, en tanto que en la cintica de orden 1, es "exponencial", es decir un proporcin y no una cantidad constante. Aplicando (convirtiendo) logaritmo natural a los valores de concentracin en la cintica de orden1, obtenemos una recta

lnC

tiempo La mayor parte de los frmacos que se utilizan en teraputica, se elimina mediante una cintica de orden 1. El etanol, es el clsico ejemplo de sustancia que se elimina mediante una cintica de orden 0, estoes, se el hgado metaboliza una cantidad constante de alcohol en la unidad de tiempo (aproximadamente 7 gramos por hora) El atenolol, la digoxina, la amlodipina, el enalapril, son ejemplos de drogas con cintica de orden 1. En una cintica de orden 0, si eliminamos por ejemplo, 10 mg/h y tenemos 100 mg, tardaremos 5 horas, pero si tenemos 1000, tardaremos 50 horas. Si la cintica es de primer orden, tardaremos el mismo tiempo en eliminar la mitad del contenido inicial, ya que se trata de una proporcin fija la que se elimina en la unidad de tiempo. Si por ejemplo, eliminamos un 50% por hora, tardaremos una hora en eliminar la cantidad inicial contenida en el sistema. De este hecho surge que el concepto de vida media o tiempo medio tiene sentido slo en procesos cinticos de primer orden. En este momento es necesario aclarar que no debe confundirse vida media (concepto cintico que indica en la cintica de primer orden el tiempo que tarda en caer a la mitad cualquier concentracin), con tiempo medio de accin, que es un concepto farmacodinmico e indica cul es el tiempo, en promedio en que una droga ejerce su efecto teraputico. Ahora nos podemos aproximar a la definicin matemtica de tiempo medio o vida media (6): Vida media de absorcin = 0.693 / constante de absorcin Vida media de eliminacin = 0.693 / constante de eliminacin

donde 0.693 es el valor del logaritmo natural de 2 . A nivel prctico, por ejemplo, el atenolol se elimina por el rin con una constante de eliminacin que, a su vez, determina su vida media. Supngase que un paciente tratado con atenolol (que posee una cintica de orden 1) sufra un deterioro de su funcin renal, de modo que la constante de eliminacin se reduzca a la mitad. Entonces, la vida media de la droga se prolongar al doble, es decir que existe una relacin inversa entre vida media y constante de eliminacin. En algunas situaciones, cuando son muy elevadas las concentraciones de una droga que sigue una cintica de orden 1, puede ocurrir que los sistemas que eliminan la droga se saturen. En este caso, la droga pasa de tener una cintica de orden 1 a tener una cintica de orden 0. La consecuencia de esto que bruscamente aumentar la concentracin de la droga, llegando a niveles peligrosos para el paciente. Cuando esto ocurre, se dice que la droga se comporta siguiendo una cintica de Michaelis Menten, es decir, pasa de cintica de orden 1 (proporcional) a cintica de orden 0 (no proporcional). Esta situacin, se representa de la siguiente manera:

Velocidad de eliminacin Orden 1

Orden 0

Concentracin Esta situacin de cambio de orden, alcanza importancia prctica, cuando tal cambio de cintica se da en el rango de concentraciones teraputicas, es decir, las alcanzables en la prctica. Ejemplos de estas drogas son la fenitona o difenilhidantona, la teofilina, etc., y esa es la razn por la cual estas drogas deben ser monitoreadas en sangre, es decir que su dosificacin deben ser controlada mediante un estricto seguimiento de su concentracin en sangre. Absorcin de drogas. Se entiende por absorcin al pasaje de la droga, atravesando membranas, al torrente circulatorio presistmico. Este compartimiento presistmico, viene dado por la gastrointestinal, el hgado, la circulacin postheptica y los pulmones. Es decir que el compartimiento sistmico, se considera a partir de las vensa pulmonares o el ventrculo izquierdo. La existencia de un proceso de absorcin se puede observar en la curva concentracin sangunea / tiempo por la existencia de la llamada pendiente de absorcin que se inicia tras un perodo de latencia (lag time): Pendiente de absorcin

Concentracin

lag Tiempo En la curva lnC/t, se puede obtener el valor de la concentracin de la droga al tiempo 0, extrapolando la pendiente de eliminacin hasta la ordenada, como se muestra en la figura siguiente: Ln C0

LnC

tiempo Entonces el concepto de absorcin deviene del hecho de atravesar membranas, por cualquiera de los mecanismos involucrados en este proceso (difusin simple, difusin facilitada, transporte activo, etc.). De all que la va intravenosa sea una va de administracin y no una va de absorcin, habida cuenta que la droga es colocada directamente en el torrente circulatorio ("quien atraviesa las membranas es la aguja y no la droga"). La forma ms comn de pasaje de membrana por parte de los frmacos es la difusin simple. En este tipo de procesos, tienen importancia tres elementos: 1. La superficie membranosa donde ha de llevarse a cabo la absorcin 2. El grado de ionizacin de la molcula a absorber 3. La liposolubilidad del frmaco La superficie de las membranas absortivas nos remite a la ley de Fick. De acuerdo con ella, la velocidad de absorcin de un frmaco es directamente proporcional a la diferencia de concentracin a ambos lados de la membrana, a un valor constante para cada sustancia (coeficiente de solubilidad de Fick), y a la superficie de la membrana donde se lleva a cabo la absorcin, siendo inversamente proporcional al espesor de la membrana. As, vemos que la absorcin de la mayor parte de los frmacos que se administran por boca es

fundamentalmente intestinal, porque la superficie intestinal acumulada es enormemente mayor que la bucal, estomacal, etc. . Efectivamente, mientras la superficie absortiva estomacal es 0.25 m2 y la pulmonar 70 m2, la intestinal ronda los 200 m2 . El nivel de ionizacin de un frmaco es fundamental, ya que las molculas No ionizadas son las que sern absorbidas. Esta fraccin de molculas NO ionizadas (FNI) viene dada por: FNI = Nmero de molculas NO ionizadas / Nmero de molculas NO ionizadas + Nmero de molculas ionizadas La FNI, se halla estrechamente relacionada con el pH. Existe un valor de pH en el cual el 50% de la molculas se encuentra ionizadas (no absorbibles) y el otro 50% se encuentran No ionizadas (absorbibles). Ese valor de pH, es conocido como pKa. El valor de la FNI de acuerdo con el pH del medio depende de la naturaleza cida o bsica de la droga en estudio, y se grafica a continuacin:

FNI

cido Base

1 pH cido

14 pH bsico

pH del medio

Cuando se trata de cidos, la razn: molculas no ionizadas / molculas ionizadas, es igual a 10 pKa pH. Cuando se trata de bases, la misma razn es igual a 10 pH pKa . Como vemos, las drogas cidas (ej. Aspirina) presentan una FNI mayor a pH cido y las drogas bsicas (ej. Propranolol) lo presentan a pH bsico. En teora, la absorcin de las drogas cidas debera ser mxima a pH similar al del estmago; sin embargo, dado que la superficie absortiva es mayor a nivel intestinal, es comn que la mayor cantidad absorbida se registre en intestino (aunque es posible que, por cm2, la tasa de absorcin sea mayor en el estmago). Debe tenerse en cuenta que el contenido del estmago puede modificar el pH y con ello alterar la cantidad y velocidad de absorcin de las drogas. Tambin es importante la liposolubilidad de la drogas. Tal liposolubilidad depende de la estructura qumica de la droga. Esta propiedad se evala comparando la solubilidad de la droga en un medio lipidco (aceite de oliva, ciclohexano, etc.) y en un medio acuoso. Esto brinda el coeficiente de particin aceite/agua. Si dos drogas tienen igual pKa, se absorber ms, aquella que presente mayor coeficiente de particin lpidos/agua.

Diversas entidades clnicas cardiovasculares pueden afectar el proceso de absorcin. Una de las mejor estudiadas es la insuficiencia cardaca. La insuficiencia cardaca puede determinar una alteracin en la absorcin de drogas. La insuficiencia cardaca descompensada puede determinar edema de la mucosa y reduccin y redistribucin del flujo sanguneo a nivel del aparato digestivo. Tambin han sido descriptas alteraciones en el vaciamiento y pH gstricos, motilidad intestinal y secrecin en general. Ciertos informes hablan de una reduccin del 30% en la absorcin de hidroclorotiazida administrada por va bucal, y cierto retraso en la velocidad de absorcin de furosemida, probablemente por disminucin del vaciamiento gstrico. Se ha mencionado que la absorcin intestinal de digoxina es errtica en pacientes con insuficiencia cardaca descompensada, y mejora cuando el tratamiento comienza a mejorar la hemodinamia. La amplia variabilidad interindividual en estos pacientes ha dificultado un estudio preciso de estos cambios y sus reales consecuencias clnicas. Estudios de simulacin farmacocintica recientes han permitido estimar los efectos de la congestin sobre la biodisponibilidad de la digoxina en insuficientes cardacos. Otras revisiones han sido llevadas a cabo sobre el particular, enfatizando los aspectos relevantes en la prctica. En pacientes con infarto de miocardio, se ha determinado que existen modificaciones en la absorcin de diferentes frmacos. La absorcin de procainamida se enlentece notablemente, probablemente ms importantes en aquellos que muestran trastornos considerables de la hemodinamia. Distribucin de las drogas. Una vez absorbidas, las drogas: Se distribuyen por el organismo (excepto aquellas que quedan en el torrente circulatorio, como es el caso del fibringeno). La mayor parte de las drogas circula unida a las protenas plasmticas en menos o mayor medida, no obstante hay drogas que no poseen ninguna unin a protenas. En su proceso de distribucin pueden acceder con mayor o menor dificultad a territorios protegidos , tales como la barrera hematoenceflica, la barrera placentaria, etc. Un indicador farmacocintico importante relacionado con la distribucin de los frmacos es el llamado Volumen Aparente de Distribucin(Vd). Este concepto surge de lo siguiente: si el organismo se comportase como un solo compartimiento homogneo, el volumen en el que se distribuira la droga podra calcularse como: volumen = cantidad / concentracin No obstante, las drogas se distribuyen en ms de un compartimiento y estn sometidas muy frecuentemente a aclaramiento presistmico, llamado "efecto de primer pasaje", as como a otros fenmenos que complejizan la determinacin del volumen de distribucin. El clculo del Vd se realiza de la manera siguiente:

Vd = F x D / C0 Siendo F la fraccin biodisponible, D la dosis suministrada y C0 la concentracin del frmaco a tiempo 0. La fraccin biodisponible, es la cantidad de droga que llega a la circulacin mayor (ventrculo izquierdo), despus de haber "sorteado" los obstculos metablicos impuestos por la luz intestinal, la mucosa intestinal, la sangre, el hgado y los pulmones. Es igual a 1 cuando la administracin es intravenosa; por otra va, dado que parte de lo administrado no alcanzar la circulacin sistmica, F ser menor que 1. Supongamos que F es 0.5; si la dosis suministrada fue de 500 mg, F x D = 250 mg. Si la concentracin plasmtica inicial alcanzada con la cantidad administrada fuese 2.5 mg/L, el Vd sera: 250 mg / 2.5 mg/L = 100 L. Como vemos, Vd representa cantidad de droga en el organismo(representada por F x D), sobre concentracin a tiempo 0. El Vd no representa un valor real, sino aparente (de all su nombre Volumen Aparente de Distribucin). En el ejemplo anterior, queda claro que en el organismo humano no existen 100L. En realidad este volumen expresa, cul sera la cantidad de lquido necesaria si la droga se hallase uniformemente distribuida en todos los compartimientos. De todos modos, el Vd es un indicador del grado de fijacin tisular de un agente. Cuando el Vd de distribucin es grande, significa que la droga se halla ampliamente distribuida por todo el organismo. Se entiende que si una droga tiene un Vd de 5 a 7L, su distribucin es intravascular, si su Vd es de 8 a 15L, su distribucin es intravascular y en el lquido extracelular y si posee ms de 15 L, su distribucin es tambin intracelular y, cuando es mayor que el volumen de agua corporal total, est claro que concentra en algunos tejidos de manera notable. Por ejemplo, los anticoagulantes orales, se distribuyen extracelularmente. En la insuficiencia cardaca descompensada, se altera el volumen de distribucin. La quinidina ve reducido su Vd, llegando a un 30% de lo normal, este hecho determina una elevacin de las concentraciones sricas con incremento del peligro de toxicidad sobre el sistema nervioso. Asimismo el volumen de distribucin de la procainamida y de la lidocana se reducen, con el consiguiente aumento en las concentraciones plasmticas. Los reactantes de fase aguda en el perodo postinfarto, pueden verse incrementados por cambios en el volumen de distribucin de algunas drogas. Un incremento del nivel de alfa1glicoprotena cida, puede elevar la unin de drogas bsicas, modificando su distribucin. Este es el caso de la disopiramida en los 5 das posteriores al infarto. Lo mismo ha sido descripto para la flecainida, pero su trascendencia clnica no est clara. La ligadura de las drogas a las protenas sanguneas es un hecho importante. Es conocido que la ligadura proteica es mayor para las droga liposolubles, lo que es importante, pues de otra manera no habra distribucin de las mismas en un medio acuoso como el plasma. Las

molcula ionizadas prcticamente no se unen o lo hacen muy poco a las protenas plasmticas. Debe tenerse presente que: La droga libre (no unida a protenas) es la activa La droga libre se excreta (excepcin hecha, claro est, de la droga unida eliminada en el sndrome nefrtico) La unin a protenas es saturable La unin a protenas es competitiva, es decir las molculas compiten por los sitios de unin, lo que determina, al menos potencialmente, el fenmeno de desplazamiento de unas molculas por otras. Este ltimo hecho, da lugar a la posibilidad de interacciones medicamentosas a nivel de la distribucin (transporte). Las molculas desplazadas de su unin a protenas, se transforman en molculas libres y por lo tanto en situacin de ser activas, lo que incrementa el efecto de las mismas y hace necesario un ajuste de la dosis. Habida cuenta que la fraccin libre tambin es excretada, la interaccin se manifestar cuando la velocidad de excrecin sea menor que la velocidad de conversin de droga unid a droga libre. Ejemplos de esta interaccin lo representan los anticoagulantes orales administrados con otras drogas de alta unin a las protenas tales como los fibratos, sulfonilureas hipoglucemiantes o antiinflamatorios no esteroides. con otros frmacos de elevada ligadura proteica (ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos cidos, sulfonilureas hipoglucemiantes, fibratos, etc.). Metabolizacin (Biotransformacin). La biotransformacin de drogas ocurre en muchos tejidos del organismo, pero el hgado es el principal rgano biotransformador. Los procesos de biotransformacin pueden ocurrir durante la fase presistmica de la droga (aclaramiento presistmico o fenmeno de primer pasaje) y/o en los posteriores pasajes de la sustancia por los diferentes tejidos del organismo. En lneas generales, los procesos de biotransformacin, incrementan la hidrosolubilidad de las molculas. Este fenmeno es el que permite que las drogas sean eliminadas del organismo, pues para acceder a los diferentes compartimientos, las drogas tienen que atravesar membranas, para lo cual deben ser liposolubles, en tanto que para excretarse en un medio acuoso como la orina, deben, necesariamente, ser hidrosolubles. Este hecho del cambio de solubilidades, determina que los proceso de biotransformacin den origen a metabolitos inactivos (biodegradacin) o activos (bioactivacin). Aquellas drogas que inicialmente son esencialmente inactivas y que deben transformarse necesariamente en metabolitos activo para actuar, se denominan "prodrogas", como por ejemplo el enalapril que debe transformarse a enalaprilato o la simvastatina. La biotransformacin presistmica, o fenmeno de primer pasaje, reduce la fraccin biodisponible (F) de droga, como ocurre con los nitratos y el propranolol.

Qumicamente, los procesos de biotransformacin (metabolizacin) pueden clasificarse como sigue: Reacciones de fase I: - Oxidacin - Reduccin - Hidrlisis Reacciones de fase II: conjugacin con cido glucurnico, glicina, sulfato, metilaciones, acetilaciones, etc. Las reacciones de fase I (no sintticas), generalmente suelen ser seguidas de reacciones de fase II . Los procesos de oxidoreduccin de las molculas de drogas son muy importantes, destacndose en este sentido el Sistema del Citocromo P450 (CYP 450) Este sistema se halla conformado por hemoprotenas que se agrupan en familias de isoenzimas que son imprescindibles para la depuracin de agentes exgenos (xenobiticos) Las familias microsomales 1,2,3 y 4 se encargan de la biotransformacin de drogas y toxinas ingresadas con los alimentos, en tanto que diversas familias participan en la gnesis de molculas esteroides del organismo. Las familias ms directamente involucradas en la metabolizacin de frmacos son CYP1, CYP2 y CYP3. Las isoenzimas de las familias y subfamilias CYP1A2 , CYP2C19 y CYP2D6 metabolizan al propranolol; CYP2D6 tambin biotransforma a la propafenona, la lidocana, flecainida y encainida, metoprolol y timolol; el muy importante grupo CYP3A3/4 metaboliza antagonistas clcicos, lidocana, propafenona, quinidina, etc. El sistema P450, posee las siguientes caractersticas (5): Puede ser inhibido por ciertas drogas, lo que puede llevar a incrementos de las concentraciones de otros agentes que se biotransforman por este sistema; Puede ser inducido (activado) por ciertas drogas, lo que determina reduccin de las concentraciones de otros frmacos biotransformados por esta va; Est sujeto a polimorfismo gentico; Es sujeto de competicin por drogas que participan del mismo grupo metabolizante. Caractersticos inhibidores del sistema P450 son: cimetidina, antiinfecciosos imidazlicos, algunos antifngicos, antibiticos macrlidos, quinidina (inhibidor competitivodel sistema CYP2D6). Las furanocumarinas contenidas en el jugo de pomelo, pueden inhibir al sistema P450, esencialmente el que se encuentra localizado a nivel intestinal. La administracin de cantidades elevadas de jugo de pomelo, puede impedir la metabolizacin presistmica intestinal de esatatinas y as determinar un incremento de sus concentraciones.

Los anticoagulantes orales pueden ver reducido su efecto por la administracin simultnea de rifampicina, ya que este antibitico induce (favorece) la actividad del sistema P450. Las variaciones genticas del sistema P450 conlleva en s una importante variabilidad biolgica en la respuesta a drogas. De igual manera, ciertos efectos adversos relacionados con la concentracin de la droga, se pueden vincular a polimorfismos en los sistemas de oxidoreduccin. Concepto de Clearance (depuracin). Conceptualmente el clearance es el volumen de plasma que es depurado de una sustancia en la unidad de tiempo. La concepcin clnica ms frecuente relacionada con este concepto es el clearance de creatinina y su relacin con la funcin renal, no obstante es un concepto de suma importancia en farmacocintica clnica. Las drogas son depuradas del organismo por diferentes vas: renal, intestinal, heptica, pulmonar, etc. En general, podemos definir la existencia de un clearance total, que ser, para cada frmaco, la suma de las depuraciones a cargo de cada rgano en particular; CT = CH + CR + CP + CV... Siendo, CT: clearance total, CH: clearance heptico, CR: clearance renal, CP: clearance pulmonar, CV: otros. El clearance total surge de la multiplicacin del volumen aparente de distribucin por la constante de eliminacin. CT = Vd x Kel Y, si Kel = 0.693 / t1/2 De modo que CT ser igual a: CT = Vd x 0.693 / t1/2 Recurdese que la vida media es inversamente proporcional a la constante de eliminacin. Esto lleva a la deduccin que cuando se reduce el clearance de un frmaco y no hay alteraciones en el Vd, la vida media se incrementa. En particular, el clearance heptico de los frmacos es igual a: CH = FSH x IEH Siendo FSH = flujo sanguneo heptico e IEH= ndice de extraccin heptica del agente.

El IEH es la cantidad de droga que el hgado extrae de la circulacin en un pasaje del frmaco por el rgano. El IEH se puede reducir en enfermedades del parnquima heptico, pero es ms frecuente que la patologa cardiovascular (por ejemplo insuficiencia cardaca) altere el flujo sanguneo heptico (FSH), con la consecuente reduccin del aclaramiento de algunas drogas, con el consecuente incremento en sus concentraciones plasmticas. La atorvastatina, por ejemplo, presenta un clearance de 30 ml x min-1 x Kg-1 ; dado que la depuracin de esta droga es fundamentalmente heptica, la cirrosis reduce el clearance de manera notable. La edad, al disminuir el IEH, puede asimismo mermar la depuracin de la atorvastatina (11). El infarto de miocardio, la insuficiencia cardaca, la cirrosis, reducen la depuracin de la disopiramida (11). El clearance de la furosemida se reduce en presencia de insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad renal, edad avanzada y en neonatos y prematuros (11). Excrecin. Cuando un frmaco se elimina del compartimiento organismo, se excreta, es decir que la excrecin es un caso particular de la eliminacin.. Los frmacos se eliminan: a) inmodificados por orina (especialmente vlido para los agentes muy hidrosolubles ej. antibiticos aminoglucsidos) b) luego de ser biotransformados (metabolizados), como metabolitos del compuesto madre. El hgado es el principal rgano metabolizador de drogas y el rin, el principal rgano excretor de drogas. Existen tres procesos relevantes para la excrecin renal de drogas: a) la filtracin glomerular b) la secrecin tubular c) la reabsorcin tubular La filtracin glomerular, implica el proceso de ultrafiltracin, por ello por este mecanismo se elimina droga libre (no unida a protenas plasmticas). Este es el principal mecanismo de eliminacin de las drogas hidrosolubles. La secrecin tubular de drogas se hace a nivel del segmento 2 del tbulo proximal, hallndose involucrados mecanismos sodio-dependientes. Estos son mecanismos potencialmente generadores de interacciones farmacocinticas. El caso de las tiazidas es aclaratorio: estas drogas se secretan por el mecanismo de secrecin de cidos orgnicos, y llegadas a la luz tubular, all ejercen su accin. Ahora bien, si se administran conjuntamente

con otras drogas que tambin se eliminen por el mismo mecanismo, llegarn menos molculas de tiazida a la luz y el efecto ser menor o nulo. Esto es lo que ocurre con los antiinflamatorios no esteroides, que reducen el efecto diurtico de la tiazidas. Este mecanismo de competencia puede aumentar las concentraciones sricas de los agentes en interaccin. En cuanto a la reabsorcin tubular, la misma es un proceso de difusin simple y se halla afectado por los mismos fenmenos (o algunos) que regulan la absorcin. As, el pH de la orina al influir sobre la ionizacin de las molculas, determinar la velocidad y cantidad de droga reabsorbida. A este mecanismo se ha apelado para eliminar drogas cidas o bsicas del organismo en el caso de sobredosificacin. Cintica de dosis mltiples. Acumulacin. Cuando una droga se elimina del plasma siguiendo una cintica de orden 1, transcurrida una vida media tras su administracin, por definicin, la concentracin srica de la misma ser un 50% de la inicial. Tras dos vidas medias, el 25%; luego de tres tiempos medios, 12.5%; transcurridas 4 vidas medias, 6.25% y a las cinco vidas medias, 3.125% de la concentracin inicial. Puede decirse que, tras 4 5 vidas medias, la concentracin remanente del agente es insignificante respecto de sus valores iniciales (9). Ahora bien; si se vuelve a administrar el frmaco antes de transcurridas 4 vidas medias, el frmaco tiende a acumularse. En un ejemplo sumamente simplificado, tomemos el caso de la digoxina. Aproximadamente un tercio de la droga suministrada se elimina por da; como es lgico, entonces, su vida media es aproximadamente 36 horas (un da y medio). Veamos qu sucede si administramos cada da 0.5 mg de la droga, supuesto que el 70% de ella accede a la circulacin sistmica (es decir, llegan a la circulacin sistmica 0.35 mg) y que se distribuye en un solo compartimiento: Da 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ingresan al compartimiento (mg) 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 Hay en el compartimiento (mg) 0.35 0.584(0.35+0.234) 0.739 0.842 0.912 0.958 0.988 1.008 1.022 1.032 1.038 Se eliminan (mg) 0.116 0.195 0.246 0.280 0.304 0.319 0.329 0.336 0.340 0.344 0.346 Quedan en el compartimiento (mg) 0.234 0.389 0.492 0.562 0.608 0.638 0.658 0.672 0.682 0.688 0.692

12 13 14 15 16

0.35 0.35 0.35 0.35 0.35

1.042 1.045 1.047 1.048 1.049

0.347 0.348 0.349 0.349 0.349

0.695 0.697 0.698 0.699 0.700

Como vemos, se dan los siguientes supuestos del proceso de acumulacin: a) la droga sigue una cintica de orden 1 b) la droga es readministrada antes de que hayan transcurrido 4 vidas medias (de hecho, en el ejemplo fue suministrada antes del transcurso de una vida media) Entonces, podemos observar que: 1. Las concentraciones en el compartimiento se incrementan, dado que la cantidad acumulada en el mismo crece; 2. Sin embargo, el crecimiento no es infinito y se estabiliza, a partir de aproximadamente la quinta vida media (7.5 das); en este caso, alrededor de 1.00 mg. 3. A partir de la quinta vida media, se elimina una cantidad similar a la que accede al compartimiento (que es un 70% de lo que suministramos), en este ejemplo, cerca de 0.35 mg. Si representamos esto en una curva concentracin tiempo, tenemos:

Concentracin de digoxina

Css

Tiempo

As, a partir de la 4 5 vida media, se alcanza un estado estacionario (steady state); la concentracin media en ese estado estacionario (Css) depende de:

a) los factores del sujeto que determinan el acceso de la droga al organismo y la eliminacin de la misma, esto es la fraccin biodisponible (cunto de lo administrado arriba a la circulacin sistmica) y el clearance. b) Los factores que, como prescriptores, manejamos los mdicos, esto es la dosis suministrada y el intervalo entre las dosis. Entonces: Css = (F x Dosis) / (Clearance x Intervalo entre las dosis) O bien: Css = (F x Dosis) / (Vd x Kel x Intervalo entre las dosis) Ahora bien; suponiendo que el paciente no ha variado F ni su clearance, es igual la concentracin media en el estado estacionario si administramos 200 mg cada 6 horas que si suministramos 400 mg cada 12 horas? Desde luego, Css es la misma. Sin embargo, en la segunda situacin, las concentraciones pico en el estado estacionario sern ms altas, y las concentraciones valle en el estado estacionario, ms bajas:

Css 200 mg cada 6 hs 400 mg cada 12 horas

Desde luego, prescribiremos uno u otro esquema de acuerdo con que pueda alcanzarse toxicidad con la elevacin del pico o exista falta de efecto en el valle; si la droga es eficaz y no txica con 400 mg/12 horas, lo preferiremos al esquema de 200 cada 6, especialmente en trminos de facilitar el cumplimiento de la terapia. Cuando administramos una infusin intravenosa, dado que el intervalo entre las dosis es instantneo, no se registran picos ni valles; es decir, llevamos a la mxima expresin la regla de que a menor intervalo entre las dosis, menor distancia pico/valle en el estado estacionario. Biodisponibilidad y bioequivalencia (6)(7)(8)(10). Los medicamentos, podemos establecer, son un conjunto de cuestiones: Principio/s activo/s + Excipientes + Informacin + Envase + Expectativas + Confianza + Accesibilidad.

Es decir que el principio activo llega al paciente en forma que pueda ser incorporado al organismo, esta forma fsica, se denomina forma farmacutica (comprimidos, jarabe, solucin inyectable, colirio, crema, etc). Por biodisponibilidad de los medicamentos entendemos: magnitud y velocidad con la que un frmaco alcanza la circulacin sistmica a partir de su forma farmacutica. Supongamos que un medicamento conteniendo la droga A es administrado por va oral; tres indicadores de la curva concentracin/tiempo sern importantes a efectos de evaluar su biodisponibilidad: ABC

Cmx

tmx Estos indicadores son: 1. El rea bajo la curva concentracin/tiempo (ABC). 2. La concentracin mxima alcanzada (concentracin pico o Cmx) 3. El tiempo hasta alcanzar la mxima concentracin (tiempo al pico o tmx) El ABC (AUC en la literatura inglesa) es un tpico indicador de la magnitud con la que se alcanza la circulacin sistmica; el tmx, en cambio, nos brinda una idea acerca de la velocidad con la que se alcanza la mxima concentracin. Dos preparados farmacuticos pueden alcanzar distintos ABC, Cmx o tmx aun conteniendo el mismo frmaco o principio activo. Supongamos que la droga A es administrada por va intravenosa. Si comparamos el ABC de la droga por otra va (ej. bucal), con la obtenida por va intravenosa hemos de obtener la denominada biodisponibilidad absoluta para la va explorada, en este caso, bucal: ABC bucal /ABC intravenosa = BD absoluta para la va bucal. Cuando afirmamos que por va bucal se alcanza una biodisponibilidad del 70%, estamos diciendo que el ABC por esa va es el 70% del ABC que lograramos por la va intravenosa. Cuando comparemos dos vas NO intravenosas (o dos formas farmacuticas distintas administradas por la misma va), estaremos determinando la biodisponibilidad relativa: ABC va A / ABC va B = BD relativa (supuesto que ni A ni B son la va intravenosa).

Diversos factores fisiolgicos, patolgicos o tecnolgicos pueden afectar la biodisponibilidad de los agentes. La biodisponibilidad puede verse afectada por diferentes factores: a) Dependientes de la forma farmacutica (granulacin, compresin, etc). b) Dependientes del sujeto: sano o enfermo y tipo de patologa. Asimismo otros factores influyen, tales como el vaciamiento gstrico, la presencia o no de alimento en el tracto gastrointestinal, etc. Un concepto derivado de Biodisponibilidad es el de Bioequivalencia. La Bioequivalencia es esencialmente la comparacin de las Biodisponibilidades de dos medicamentos. Cuando se administran dos comprimidos elaborados por distintos fabricantes, que contienen la misma cantidad de la misma droga; son estos dos productos bioequivalentes?. Pueden serlo o no. Aun preparados de lotes distintos de un mismo fabricantes pueden dar origen, para ciertos frmacos, curvas concentracin/tiempo diferentes. Existen criterios diversos para la aceptacin de la bioequivalencia. Tres han sido sostenidos por diversas autoridades; de acuerdo con ellos, decimos que un producto es bioequivalente de un preparado estndar cuando: 1. El ABC del medicamento problema es mayor del 75% y menor del 125% de la del patrn con el que lo comparamos, en al menos el 75% de los sujetos estudiados (esto es conocido como regla de 75-125); bien, 2. El promedio del ABC y Cmx del preparado problema es mayor al 80% e inferior al 120% de las del estndar (en estudios que garanticen una potencia estadstica del 80%) o, siguiendo criterios ms recientes: 3. De acuerdo con la FDA, cuando los intervalos de confianza del 90% para la razn de diferencia entre producto test y de referencia para Cmx y ABC caen entre el 80% y el 125%. Existen otras aproximaciones para establecer Bioequivalencia de acuerdo a que se realice o no la transformacin logartmica de los datos originales. El problema de la bioequivalencia es de especial inters en algunas drogas de farmacocintica compleja; la digoxina es un ejemplo de este tipo de agente. Referencias. 1. WHO Scientific Group. Principles for the clinical evaluation of drugs. Technical Report Series Nr 403. World Health Organization, Geneve, 1968. 2. Serra, A., Devoto, M., Tessler, J., Zieher,LM: Accin y Efecto de los Frmacos. En: Zieher et al: Coleccin de Farmacologa. Farmacologa General, 2da Ed. Ursino, 1998: 41-64. 3. Dost,F.H.. Der Blutspiegel. Leipzig, Verlag GMB, 1953 4. Cid Crcamo,E. Introduccin a la Farmacocintica. Serie de Biologa, monografa N25, Secretara General de la OEA, Programa Regional de Desarrollo Cientfico y Tecnolgico, Washington, 1982

5. Tessler, J. Iannantuono,R., Zieher,LM: Absorcin, Distribucin y Eliminacin de Frmacos. En: Zieher,LM y cols: Coleccin de Farmacologa (Farmacologa General), 2da Ed.,Ursino, Buenos Aires, 1998 6. Gillies,HC, Rogers,HJ, Spector,RG,Trounce,JR: Drug Absorption and Bioavailability. In: A textbook of Clinical Pharmacology. 2nd Ed., Hodder and Stoughton,UK,1986 7. Lindenbaum.J, et al: New.Eng.J.Med., 285, 1344 (1971). 8. Carlton,LD., et al: Journal of Pharmaceutical Sciences, 85(5),473 (1996) 9. Tesser,J. Cinticas de Eliminacin, de Absorcin y de Acumulacin. Principios generales de dosificacin. En: Zieher,LM y cols: Coleccin de Farmacologa (Farmacologa General), 2da Ed.,Ursino, Buenos Aires, 1998 10. Sica,DA. Progress in Cardiovascular Nursing, 14(2), 72 (1999). 11. Thummel,K., Shen,D.: Design and optimization of dose regimens: Pharmacokinetic data . In: Hardman,JG, and Limbird,LE: Goodman& Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics (Appendix II). 10th Ed. McGraw-Hill,USA, 2001