Incompatibilidades

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Captulo 8 - Incompatibilidades

1. Incompatibilidades Fsico-qumicas 1.1. Introduo

No meio farmacutico, "incompatibilidade medicamentosa" considerado um assunto complexo que assusta e amedronta, por isso muitas vezes ignorado e pouco estudado no mbito geral pelos profissionais. Sobretudo, na farmcia magistral onde se trabalha com inmeras substncias e se manipula com maior freqncia associaes das mesmas em uma formulao. Para Voigt, incompatibilidades compreendem os efeitos recprocos entre dois ou mais componentes de uma preparao farmacutica, com propriedades antagnicas entre si que frustram ou colocam em dvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade ou impedir a dosificao exata do medicamento, influindo no aspecto da formulao tornando-a inaceitvel, at mesmo do ponto de vista esttico. Quando se pensa em incompatibilidades em farmcia deve-se pensar no sentido amplo da formulao. As incompatibilidades podem desenvolver-se entre as substncias ativas, entre as substncias coadjuvantes (excipientes) da formulao, entre as substncias ativas e as coadjuvantes ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas. Segundo a sua origem e manifestao as incompatibilidades medicamentosas podem ser classificadas em:
I n c o m p a t i b i l i d a d e s fsicas (incompatibilidades farmacuticas)

Incompatibilidades qumicas; Incompatibilidades teraputicas (farmacoigicas) Devido extenso do assunto vamos nos ater aqui a incompatibilidades quimicas e fsicas de importncia e possvel interesse aos farmacuticos magistrais.

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Captulo 8 - Incompatibilidades

1.2. Incompatibilidades Fsicas:

Formulaes com incompatibilidades fsicas se caracterizam pela no-uniformidade, por serem desagradveis ao paladar e pelo risco potencial de dosificaes no uniformes. As incompatibilidades fsicas ou farmacuticas podem ser classificadas nos seguintes tipos: Soluo Incompleta Precipitao Separao de lquidos imiscveis Liquefao de ingrediente slido Prescrio incorreta da forma farmacutica

1.2.1. Soluo Incompleta:

Ocorre quando duas ou mais substncias so combinadas e a mistura no resulta em um produto homogneo, devido a imiscibilidade ou insoiubilidade. Algumas vezes prescrito o solvente, o veculo errado ou em quantidade insuficiente. A. Exemplos: Silicones so imiscveis em gua Gomas so insolveis em lcool Resinas so insolveis em gua B. Estratgias para correo: Aquecimento. Filtrao (somente permitido se o material no dissolvido for dispensvel) Trocar o veculo. Aumentar o solvente ou veculo. Adicionar um solvente.

1.2.2. Precipitao:
Ocorre geralmente, quando uma substncia precipita de uma soluo quando outro solvente no qual ela insolvel adicionado a esta soluo. A. Exemplos: Resinas so freqentemente precipitadas em solues alcolicas quando se adiciona gua. Substncia mucilaginosas e albuminosas em solues aquosas 456

Captulo 8 - Incompatibilidades se precipitam quando se adiciona lcool Solues coloidais freqentemente se precipitam com a adio de eletrlitos. Substncias de solues saturadas podem precipitar com a adio de outra substncia. 1.2.3. Separao de liquidos imiscveis: leos dissolvidos em lcool se separam com a adio de gua. Solues alcolicas de compostos orgnicos podem ter separao de fases se altas concentraes de sais inorgnicos so adicionadas. 1.2.4. Liquefao de Ingredientes Slidos: Algumas vezes misturas de slidos se liquefazem atravs da formao de misturas eutticas ou liberao da gua de hidratao. A. Exemplo: Sulfato de sdio (10 H20) Bicarbonato de sdio Cloreto de potssio

90,0g 30,Og 15,0g

Nesta formulao a liquefao ocorre devido a gua de cristalizao do sulfato de sdio. Esta incompatibilidade poderia ser evitada utilizando-se quantidade equivalente de sulfato de sdio na forma anidra. Algumas substncias que contm gua de cristalizao: almem, sulfato de atropina, cafena, cloreto de clcio, lactato de clcio, cido ctrico, codena, fosfato de codena, sulfato de cobre, sulfato ferroso, bromidrato de escopolamina, acetato de sdio, carbonato de sdio, sulfato de sdio, sulfato de zinco e hidrato de terpina. Problema similar pode ocorrer em substncias que absorvem a umidade do ar, durante a mistura ou armazenagem em rea mida. Exemplos: sais de amnio (acetato, brometo, cloreto, iodeto, sulfato), brometo de clcio, cloreto de clcio, cloreto de cobalto, sulfato de efedrina, bromidrato de hiosciamina, sulfato de hiosciamina, citrato de ferro e amnio, carbonato de ltio, pepsina, fenobarbital sdico, pilocarpina, acetato de potssio, citrato de potssio, brometo de sdio, iodeto de sdio, hidrxido de sdio, cloreto de magnsio, cloridrxido de alumnio, etc. Substncias eutticas podem tambm produzir liquefao atravs da reduo do ponto de fuso quando combinadas intima457

Captulo 8 - Incompatibilidades mente. Exemplo: cido acetilsaliclico, betanaftol, cnfora, hidrato de cloral, mentol, fenol, fenilsalicilato e timol.

1.2.5. Prescrio incorreta da forma farmacutica:

Ocorre quando o prescritor prescreve uma forma farmacutica incorreta para uma preparao mais eficiente. A. Exemplo: Problema organolptico. Substncia insolvel no excipiente e no solvente.

1.3. Incompatibilidades Qumicas

As incompatibilidades qumicas caracterizam-se pela transformao parcial ou total das substncias associadas, formando compostos secundrios, com novas propriedades qumicas e conseqentemente, novas propriedades farmacodinmicas. Das classes de incompatibilidades esta a que merece maior ateno, no s por ser a mais freqente, como tambm pelos grandes prejuzos que pode acarretar reputao do mdico, ao farmacutico que prepara o medicamento e acima de tudo, s condies do paciente. A associao de substncias qumicamente incompatveis podem causar acidentes (ex. exploses, vapores txicos), formar produtos txicos, inativao total ou perda parcial da atividade farmacolgica.

1.3.1. Formao de compostos muito pouco solveis

A. Precipitao de cidos e bases fracas, pouco solveis, devido a alteraco do valor do pH: As precipitaes condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adio de sais de reao cida ou bsica, solues medicamentosas. Para predizer e compreender as reaes de incompatibilidades necessrio o conhecimento das condies de pH compatveis com os componentes da formulao. B. Precipitao devido adico do mesmo on j presente na formulao: em preparaes que se apresentam como soluo saturada ou quase saturada, pode produzir precipitao pela adio de sais que contenham um on comum da formulao que diminui a solubilidade do sal. Ex.: manipulao de solues que contenham cloridratos e que de458

Captulo 8 - Incompatibilidades vam ser isotonizadas com cloreto de sdio. C. Precipitao devido formao de sais muito pouco solveis: reao inica entre os componentes de uma formulao provocando a formao de um sal insolvel ou pouco solvel, que, por diminuio da solubilidade do produto resultante ocorre uma precipitao ou uma turbidez. Freqentemente a apario de um precipitado devido a uma reao qumica. D. Exemplos: Formao de sais alcalodicos muito pouco solveis: os alcalides so normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitratos. A adio de ons de halognio (ex. ons de iodo ou bromo) leva precipitao, pois h formao de compostos correspondentes dificilmente solveis (Ex.: iodohidratos e bromidratos alcalodicos). Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos tambm levam a formao de sais alcalodicos dificilmente solveis. Formao de sais, muito pouco solveis de bases sintticas nitrogenadas, especialmente misturas de amnio quaternrio: Ex.: cloreto de benzalcnio e cloreto de cetilpiridneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcnio so incompatveis com a fluorescena sdica utilizada no preparo de colrios para diagnstico, com os sais de benzilpenicilina e com o lauril sulfato de sdio. Formao de compostos muito pouco solveis, com tensioativos aninicos do tipo lauril sulfato de sdio: o lauril sulfato de sdio t a l como outros tensioativos aninicos, incompatvel e forma precipitados insolveis com substncias catinicas, como o cloridrato de efedrina, o fosfato de codena, o cloridrato de procana, o cloridrato de tetracana e com ons clcio, brio e ons de metais pesados. Reaes d e oxidao Qumicamente a oxidao envolve a perda de eltrons de um tomo ou de uma molcula. Cada eltron perdido aceito por algum outro tomo ou molcula, de t a l modo a promover a reduo do tomo ou molcula recipiente. Em compostos inorgnicos a oxidao acompanhada por um aumento da valncia de um elemento - por exemplo o on ferroso ( Fe*2) em on frrico (Fe* 3 ). Em compostos orgnicos o processo oxidao frequente envolve a perda de hidrognio (dehidrogenao). A deteriorao de drogas por oxidao requer a presena de oxignio e procede sob determinadas condi459 1.3.2.

Capitulo 8 - Incompatibilidades es. 0 oxignio existe no s sob a forma de oxignio molecular 0 2 , mas tambm como um diradical 0 - 0 . Esta espcie de radical possui 2 eltrons desemparelhados, os quais podem iniciar reaes em cadeia, resultando a quebra das molculas da droga, particularmente se a reao ocorre na presena de catalisadores, como a luz, o calor e alguns ons de metais e perxidos. A oxidao o processo onde um tomo aumenta o nmero de ligaoes dele com o oxignio, diminui o nmero de ligaes com hidrognio e perde eltrons. A Autoxidao uma reao espontnea que acontece sob condies ambientais de exposio ao oxignio atmosfrico. Compostos fenlicos tais como aminas simpaticomimticas so rapidamente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reao ocorre muito mais lentamente em pH menor que 4,0. Para o controle deste processo de degradao so normalmente empregados agentes antioxidantes e sequestrantes. A. Classes de drogas susceptiveis oxidao: Substncias Fenlicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas (ex. adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol e salbutamol. Aminas aromticas. Compostos polinsaturados: leos, gorduras, vitaminas lipossolveis (ex. vitamina A, E), cido Retinico e isotretinona. Fenotiaznicos (tioteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina, tioridazina e flufenazina. Substncias esteroidais: corticosterides. Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc. Antidepressivos tricclicos: imipramina, amitriptilina, etc. Outras substncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofurantona, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e captopril. B. Fatores que afetam a velocidade de oxidao: Presena de oxignio Luz ' Presena de ons de metais pesados Temperatura . PH presena de outras substncias que podem atuar como agentes oxidantes 460

Captulo 8 - Incompatibilidades C. Estratgias possveis para proteco frente a oxidaco: C.I.Proteo do produto ou frmaco (matria-prima) contra a ao do oxignio: utilizao de gs inerte de nitrognio. limitao do efeito do oxignio atmosfrico pela utilizao de embalagens menores e completamente cheias sem espao para o ar. C.2. Proteo contra luz: utilizao de embalagens foto-resistentes, como por exemplo, frascos de vidro mbar. C.3. Utilizaco de agentes sequestrantes na formulao: utilizao de quelantes de metais pesados (catalisadores de reaes de oxidao), como os sais de EDTA. C.4. Adico de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vit. E), palmitato de ascorbila e propil galato para sistemas oleosos. cido ascrbico (vit.C), bissulfito de sdio, metabissulfito de sdio, tiossulfato de sdio e cloridrato de cistena para sistemas aquosos. C.5. Controie da temperatura de armazenamento ueralmente a velocidade do processo oxidativo mais rpida em temperaturas elevadas e pode ser retardada se determinado produto sensvel for estocado sob refrigerao. C.6. Controle do pH da formulao A oxidao freqentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substncia em uma formulao que contenha algum componente sujeito oxidao, devendo-se monitorar o pH no final da manipulao da frmula e efetuar ajustes no pH se necessrio. Adicione na formulao substncias que so facilmente oxidadas separadamente daquelas que so facilmente reduzidas A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o cido ascrbico (24 horas), a tiamina e a niacinamida. 0 cido flico incompatvel com agentes oxidantes, agentes redutores e ions metlicos. 1.3.3. Fotlise ou Fotodegradao a catlise pela luz de reaes de degradao, como a oxidao ou hidrlise. Uma variedade de mecanismos de decomposio pode ocorrer da absorco da energia de radiao 461

Capitulo 8 - Incompatibilidades pode ocorrer da absoro da energia de radiao luminosa. A captao de luz por uma molcula produz sua ativao, a partir da qual a molcula ativada pode emitir energia de frequncia diferente da recebida (fenmeno denominado "fluorescncia" ou "fosforescncia" ) ou tambm, pode provocar a decomposio das molculas (fotlise). As reaes de fotodegradao dependem tanto da intensidade, como do comprimento de onda da luz. Quanto maior a intensidade e comprimento de onda da luz, maior ser a velocidade e o grau de fotodegradao, portanto, a luz UV mais deletria que a luz visvel (os raios solares so mais deletrios do que a luz fluorescente). Um grande nmero de frmacos sensivel luz, permitindo a degradao fotoltica, tais como: a amfotericina B, a furosemida, a vitamina A, a nifedipina, a hidrocortisona, a prednisolona e o cido flico, dentre vrios outros. 1.3.4. Reduo Uma espcie qumica (tomo ou molcula) reduzida quando ganha eltrons. As reaes de reduo tm importncia relativamente menor, como fenmenos originadores de incompatibilidades. A. Exemplo: Formao de prata e mercrio elementar a partir dos sais correspondentes em presena de agentes redutores inorgnicos. Conhecem-se as transformaes de medicamentos sensveis reduo com cido ascrbico, tiis, fenis e outros. 1.3.5. Hidrlise A hidrlise um processo de solvlise no qual a molcula (droga) interage com molculas de gua decompondo a molcula.

'

HjO

^OCCH3

0
CiDO ACETILSALICLICO

II

oT
v

OH

CH3COOH
CIDO ACTICO

CIDO

^OH SALIClLlf;o

462

Captulo 8 - Incompatibilidades A. Exemplo: 0 cido acetilsaliclico combina-se com uma molcula de gua e se hidrolisa em uma molcula de cido saliclico e uma molcula de cido actico. 0 processo de hidrlise provavelmente a causa mais importante de decomposio de frmacos, devido ao grande nmero de substncias de uso medicinal que so steres ou que contenham outros grupamentos, tais como amidas substitudas, lactonas e anis lactmicos, os quais so susceptveis ao processo hidroltico.

B. Classes de frmacos susceptveis hidrlise steres: ex. cido acetilsaliclico, procana, benzocana e atropina. steres cclicos ou lactonas: ex. warfarina, nistatina, digoxina, digitoxina, pilocarpina e cido ascrbico. Tiosteres: ex. espironolactona. Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol e procainamida. Imidas: ex. fenitona, barbitricos e riboflavina. Amidas cclicas (anis tipo lactmicos): ex. penicilinas e cefalosporinas. Carbamatos (uretanos): ex. carbachol, neostigmina e carbi-

mazol.
Acetal: digoxina e aldosterona. Tioacetal: lincomicina e clindamicina. steres sulfato: heparina. steres fosfato: fosfato sdico de hidrocortisona e triclofos sdico. Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam e pralidoxima.

C. Fatores que afetam a velocidade de hidrlise Presena de gua no veculo, no excipiente ou na prpria matria-prima. pH Presena de cidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos) que so freqentemente usados como tampes. Concentrao da droga. Temperatura. Presena de outros componentes que podem catalizar a hidrlise. Ex. dextrose. 463

Captulo 8 - Incompatibilidades D. Estratgias para manipulao de drogas sujeitas hidrlise Controle da exposio de drogas slidas umidade, com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes. Controle do pH de formulaes aquosas. Checar o pH de todas solues de frmacos que sero combinadas, bem como, do produto final adequando-os ao pH ideal se preciso for. Checar referncias apropriadas para possveis efeitos negativos de cidos e bases em geral sobre os frmacos. Se estes fatores puderem acelerar o processo de hidrlise, evite a adio de compostos, como tampes. Considerar a concentrao da droga como um fator importante. Ex.: Ampicilina sdica. Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrlise maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada atravs do armazenamento de produtos sensveis sob refrigerao.

1.3.6. Complexao
Molculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos, os quais apresentam propriedades fisico-qumicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina um exemplo clssico de droga que inativada por complexao. Esta reao ocorre com ons multivalentes, tais como de clcio, magnsio, ferro e alumnio. A tetraciclina no deve ser misturada com outras substncias que contenham alguns destes ons multivalentes. Interao excipiente-excipiente. Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol. Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aninicos ou catinicos) ou com determinados frmacos, como por exemplo cloridrato de clorpromazina e cloranfenicol. Amido forma complexos com drogas cidas e alguns outros coadjuvantes, como cido benzico e cido saliclico. 1.3.7. Reaes de esterificao e substituio Devido a pequena velocidade desta reao, os produtos da incompatibilidade s so detectveis analiticamente, em geral aps certo tempo de armazenamento. Formao de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presena do cido acetilsaliclico. Produo de um glicosdeo de procana (sem atividade anestsica) em solues de cloridrato de procana que contenham glicose. 464

Captulo 8 - Incompatibilidades Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, do lugar a reaes de substituio de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiolgica. Ex.: A adrenalina reage com os ions sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacolgica.

1 . 3 . 8 . Outras Interaes Qumicas A. Liberao de dixido de carbono (CQ2): Oriundas das reaes devido mistura de bicarbonatos ou carbonatos com cidos ou substncias fortemente cidas, podendo at causar exploses. B. Composies com cido acetilsaliclico associado feniefrina: 0 cido actico formado pela hidrlise do cido acetil saliclico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; transacetilao tambm pode ocorrer entre o cido acetilsaliclico e o paracetamol. C. Reao de Maillard: Uma incompatibilidade comum que pode ser exarcebada aps o aquecimento a altas temperaturas de formas slidas a Reao de Maillard, reao entre grupos aldedicos da glicose (ou outros acares reduzidos) e aminas primrias (ex. aminocidos, amfetaminas) formando produtos amarronzados.

Reao de Maillard R - NH2 + 0 = C

DCfUVADO M AMINAS CRIMKIAS

-c

- R -
I OH
ALDOSK

R - N = C CR' I OH

+ H 2 0->
GLliCOSILAMINA

R N - C - C R* II 0

KBTOSAMINA

465

Capitulo 8 - Incompatibilidades

1.4. Incompatibilidades quimicas entre frmacos e alguns excipientes

A estabilidade qumica de um frmaco pode ser reduzida, caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenham coadjuvantes farmacotcnicos incompatveis. 1.4.1.Exemplos de incompatibilidades qumicas entre fr-

macos e excipiente ou coadjuvantes:

A. 0 propilenoglicoi e polietilenoglicis podem catalizar a degradao do perxido de benzola, levando a formao de cido benzico e dixido de carbono. B. A adio de coaltar (aicalino) a um creme com valerato de betametasona, cataiisa a converso do 17-valerato de betametasona para o menos efetivo, 21-valerato de betametasona. C. Traos de ons frricos catalisam a oxidao da hidrocortisona. D. A lactose reage com compostos contendo grupo amino primrio (ex. anfetaminas e aminocidos), resultando em produtos de cor amarronzada, devido condensao do tipo Maillard. Tambm reage e produz escurecimento na presena de compostos contendo arsnico e trinitrato de glicerila. Reage com a isoniazida formando uma colorao amarelada. A lactose incompatvel com aminocidos, anfetaminas (ex. anfepramona, femproporex, mazindol), aminofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, hidroxitriptofano e compostos reiacionados. E. 0 tatco incompativei com quaternrios de amnio. F. 0 manitoi compiexa-se com alguns metais, como ferro, alumnio e cobre. Recomenda-se no utiliz-lo em formulaes que contenham sais com estes metais. G. 0 cauiim apresenta propriedades de absoro em concentraes a partir de 7,5%. Esta propriedade pode influenciar a absoro de outras drogas administradas via orai. J foi relatado que o caulim afeta a absoro das seguintes drogas: amoxacilina, ampicilina, cimetidina, lincomicina, fenitona, clindamicina, tetraciclina e warfarina. 466

Captulo 8 - Incompatibilidades H. 0 dixido de silcio coloidal (Aerosil) incompativel com preparaes contendo dietilestilbestrol. incompatvel com substncias cidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associ-lo com materiais fortemente oxidantes. Usar com precauo em drogas incompatveis com lcalis. I. A Carboximetilcelulose sdica (CMC-Na) incompatvel com goma xantana, cidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumnio, o mercrio e o zinco. J. 0 carbonato de clcio incompatvel com cidos e sais de amnio (ex. cloreto de amnio). H. 0 lauril sulfato de sdio incompatvel com alguns sais alcalodicos, sais de chumbo e sais de potssio. K. lcool etlico (etanol): em condies cidas, solues etanlicas podem reagir violentamente com substncias oxidantes; misturas com lcalis podem escurecer devido a reaes com quantidades residuais de aldedos; substncias orgnicas e gomas podem precipitar. L. Glicerina: a glicerina pode explodir se misturada com agentes oxidantes fortes, tais como trixido de cromo, clorato de potssio ou permanganato de potssio; pode ocorrer escurecimento na presena de luz em contato com xido de zinco ou nitrato bsico de bismuto; contaminantes de ferro na glicerina so responsveis pelo escurecimento de misturas contendo fenis, salicilatos e taninos. M. Propienoglicol: incompatvel com reagentes oxidantes, como o permanganato de potssio. N. Pohetilenogiicis (carbowaxes): podem ser incompativeis com alguns corantes; a atividade antibacteriana de certos antibiticos, particularmente, a penicilina e a bacitracina reduzida em bases com polietilenoglicis; a eficcia conservante dos parabenos pode ser reduzida atravs de ligaes dos mesmos com os polietilenoglicis; descoloraes do ditranol e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas. 0 cido saliclico, fenol, resorcinol, barbitricos, taninos tambm so incompatveis com os PEG. 0. leo mineral incompatvel com agentes oxidantes fortes. 467

Capitulo 8 - Incompatibilidades P. A vaselina um excipiente inerte com poucas incompatibilidades, exceo se faz com o blsamo do peru que forma duas camadas quando adicionado vaselina (incompatibilidade fsica). Q. A lanolina pode conter alguns pr-oxidantes, os quais poderiam afetar a estabilidade de determinados frmacos. interessante a adio do BHT na concentrao de 0,02% na pomada de lanovaselina para prevenir o processo oxidativo. R. Gis com metilcelulose so incompatveis com cloridrato de aminacrina, clorocresol, cloreto de mercrio, fenol, resorcinol, cido tnico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridneo, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno. Sais de cidos minerais e particularmente fenis e taninos, coagulam solues de metilcelulose. Pode ocorrer complexao da metilcelulose com tetracana. S. Polmeros de carboxivinil e derivados (Carbopis): so incompatveis com resorcinol, fenol, polmeros catinicos, cidos fortes e altas concentraes de eletrlitos. Traos de ferro e outros metais de transio podem cataliticamente degradar as disperses de carbopol. T. Ciorobutanol (conservante): inativado em meio alcalino, decomposto pelo calor e incompatvel com nitrato de prata e sais sdicos de sulfamidas. U. Cioreto de benzalcnio: incompatvel com compostos aninicos e nitratos. V. Parabenos: so incompatveis com polisorbato 80 e pH > 8. X. Ciorexidina: incompatvel com nitrato de prata, cloranfenicol, alginato sdio, CMC, sulfamidas sdicas, penicilinas, ons cloreto, fosfato e sulfato. Podemos concluir que este assunto por sua complexidade e importncia, merece ateno e estudos mais aprofundados por parte dos farmacuticos magistrais comprometidos com a qualidade e o aperfeioamento profissional.

468

Capitulo 8 - Incompatibilidades

2. Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas em Preparaes Magistrais

As vitaminas nos alimentos esto em contato com antioxidantes naturais que as estabilizam, tais como os bioflavonides e outras vitaminas tambm presentes. J as vitaminas sintticas, sem esta proteo, demonstram-se muito instveis quando incorporadas em preparaes farmacuticas, destacadamente nas formas lquidas, como solues e suspenses. A degradao das vitaminas acelerada pela presena de oxignio, luz, pelo aumento da temperatura, pela presena de gua e metais catalizadores de reaes de oxidao e reduo (como por exemplo o ferro e cobre). Um outro fator relevante que pode afetar a estabilidade de algumas vitaminas a possibilidade de interao qumica entre algumas vitaminas quando associadas entre si, levando degradao das mesmas. Devido ao fato das vitaminas apresentarem desejveis efeitos farmacolgicos sinrgicos entre si, a prescrio de polivitamnicos comum na teraputica. Portanto, o farmacutico encontra aqui um problema farmacotcnico na conciliao entre os diferentes perfis de estabilidade, apresentados pelas diversas vitaminas e a convenincia teraputica de associ-las em uma mesma forma farmacutica, alm da vulnervel condio de estabilidade quando vista de modo isolado. Para a elaborao de uma formulao vitamnica estvel importante que o farmacutico faa um estudo pr-formulao, levando em considerao as caractersticas fsico-qumicas das vitaminas, como o pH de maior estabilidade, a termolabilidade e as interaes qumicas possveis entre as vitaminas e entre elas e os veculos ou adjuvantes farmacotcnicos. Aps este estudo deve se fazer seleo criteriosa do veiculo, reduzindo ao mximo o teor de gua da formulao (substituindo em parte por lquidos newtonianos, por exemplo: a glicerina, o propilenoglicol e o PEG 400), escoIhendo o sistema conservante, antioxidante e sequestrante adequados. Para a formulao de vitaminas fcilmente oxidveis, pode ser necessrio trabalhar com atmosfera de gs inerte (exemplo N2) que pode ser borbulhado na preparao com o objetivo de retirar o 02 incorporado no processo de manipulao ou nos componentes da mesma. Aps o preparo, a formulao deve ser envasada em embalagem que a proteja contra a atmosfera e a luz, lembrando que muitas embalagens plsticas so permeveis ao oxignio e a vapores, permitindo a entrada de oxignio e evaporao de parte do veculo. Portanto, para formulaes magistrais, o frasco de vidro 469

Captulo 8 - Incompatibilidades mbar seria uma das embalagens de escolha para preparaes vitamnicas. Deve-se ressaltar tambm a escolha de embalagem cuja capacidade volumtrica esteja prxima do volume da formulao, de maneira que haja o menor espao possvel entre o produto e tampa da embalagem, diminuindo o chamado "head space". Se possvel, purgar o frasco com gs inerte (N2) reduz o nvel de oxignio presente dentro da embalagem. A manipulao de formas farmacuticas contendo vitaminas crtica, devendo o farmacutico estar atento aos fatores que afetam sua estabilidade. Incompatibilidades e Estabilidade de Vitaminas
Vitaminas Faixa de pH de maior estabilidade NR' Termolabilidade Sensibilidade ao 02 e luz Muito oxidvel (o retinol menos estvel que os steres). Inativada pelos raios UV. Incompatibilidades

Vitamina A

Sensivel a temperaturas maiores que 40 *C e ao congelamento

Metais traos (ferro, cobre). PVC

Vitamina D2 Ergocalciferol

NR

Vitamina D3 Colecalciferol Vitamina E

NR

Meio cido

Sensivel a temperaturas maiores que 100 C Sensivel ao calor a temperaturas acima de 40'C Sensvel a temperaturas elevadas

Oxidvel

Metais traos

Sensivel ao oxigno, luz e umidade Oxidvel (sobretudo em meio bsico). Sensvel aos raios UV. Os steres so muito estveis Sensvel ao oxignio e luz Sensvel ao oxignio e luz Muito oxidvel (trabalhar em atmosfera inerte) e sensivel luz

Metais traos

Vitamina K1 Fitonadiona (natural) Vitamina K3 Menadiona (sinttica) Vitamina C (c. Ascrbico)

Meio cido

Estvel ao calor

Meio cido

Estvel ao calor.

Alcalis, sais alcalinos e carbonatos alcalinos. Substncias redutoras em geral. Atcalis, sais alcalinos. Substncias redutoras. Ferro, cobre (cataiisam o cido ascrbico promovendo sua oxidao). Vitamina B12 (o c. Ascrbico degrada a vit. B12 por reduo) Acar, lactose e outras substncias orgnicas (reduo lenta). Sais metlicos em geral (sais de ferro e cobre). lcalis e sais alcalinos.

3,5 a 4,5

Termolbil

NR - no realizado 470

Captulo 8 - Incompatibilidades
Continuao
Vitaminas Faixa de pH de maior estabilidade Estvel em meio cido e neutro Estvel em pH mais cido Termolabilidade Sensibilidade ao 02 e tuz Pouco oxidvel Termolbil Sensivel a luz. Incompatibilidades

Biotina Vitamina B1 Tiamina (cloridrato)

Vitamina B2 Riboflavina

pH entre 4,0 a 5,0

Pouco termol-

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Muito sensvel luz, sobretudo em meio bsico. Pouco oxidvel.

Alcalis e sais alcalinos.lnstvel em meio alcalino lcalis, sais e carbonatos alcalinos. Meio bsico. Sais de iodo. Sais de Ferro, cobre e outros mctais. Alcalis e sais alcalinos. Meio bsico. Metais pesados e seus sais. Substncias redutoras (reduo lenta da vitamina) Vitamina C. Alcalis e carbonatos alcalinos

Vitamina B3 Niacina Vitamina B5

Muito estvel 6,0 a 7,0

Em soluo alcalina destruidoa 100C Sensivel luz. (o piridoxal mais estvel do que outras formas) Termoestvel quando no associada ( 1 2 0 C - 1 hora). Quando associada a vit. B1 nesta faixa de temperatura a perda de atividade pode chegar a 60%. Termolbil (principalmente em meio cido) Sensivel luz em solues diluidas.

Instvel em pH cido (< 5,0) e com pH bsico. Decomposio catalisada por metais.

Vitamina B6 Cloridrato de Piridoxina

Muito estvel

Vitamina B12 Cianocobalamina

4,5 a 5,0

Acido flico

5,0 a 9,8

Sensvel luz.

Goma arbica (qdo. em soluo aquosa). cido ascrbico (forte reduo, anulando a ao dos dois componentes). Sais ferrosos. Sais de metais pesados. Glicose. Aromas aldedicos. Vanilina. Vitamina B1 (na temperatura de autoclavao) Substncias redutoras. Riboflavina, tiamina (qdo. o c. Flico estiver solubilizado).

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Capitulo 8 - Incompatibilidades

3. Sumrio de Incompatibilidades Comuns e Correes recomendadas:

QUIMICA TIPOS TERAPEUTICA FISICA

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Proccdimcrno Recomeridjdo 1 - Coniaaar o medtco C B &
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H adioonar coranle. l l a v o r i a n i e . perfutne 4 - Omissao d e u m i n g r c d i c n t c i rcurar o ingiedientc probtema 0 l l l t i a f C d c s c a r u r o sodimcnlo m a i i v o t dividtr t m duas prescrices S Mudanca d e v e t t u l o i - aumcnto d o volumc. a u m e n l o dose b diminuicao de votufntj i ' n . : . n JJO t d O H ' i i i dose C C

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6 Mudana de l n g r e d l e m >

a usar (orma mals COfnQtfJvel < am ouKos imjredienies b usar forma solvel no v e k u l o c usar (orma c i l a v c l no v c i t u l o 7 Mudancas na forma f a r m a c u t l c a B usai ( o i m a armacutica mas adecpjada > usar maica dtfet e n i o

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Legenda A mudanas lentas na aparncia e na formao de gs pode ser devido ao crescimento de microorganismos B - Risco de exploso C - Consulte o mdio, a significncia teraputica da droga ou s necessrio mudana na dose & procedimento preferivel ( > - procedimento aceitvel ? n procedimento no aplicvel FS.A - procedimento que no requer aprovao do mdico F.S.A (" Fiat secundum artem")

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