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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA Enero, 2012

FARMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS

GENERALIDADES. La glndula tiroides es la fuente de dos tipos de hormonas que muestran diferencias fundamentales: Las yodotironinas, producidas por las clulas epiteliales, que incluyen la tiroxina o tetrayodotironina (T4) y la triyodotironina (T3), esenciales para el crecimiento y el desarrollo normal, as como para el metabolismo energtico; y la calcitonina, producida por las clulas parafoliculares, esencial para el metabolismo del calcio. Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacenan como residuos de aminocidos de la tiroglobulina, protena que constituye la mayor parte del coloide folicular de la tiroides. Los principales pasos en la sntesis, almacenamiento, liberacin e interconversin de las hormonas tiroideas son: 1. Captacin del in yoduro (I - ) por la glndula: El yodo adquirido en la dieta alcanza la circulacin en forma de yoduro. La tiroides transporta con eficacia y de manera activa el in por medio de una protena especfica propia de la membrana, llamada importadora de sodio/yoduro (Na+/I-). 2. Oxidacin e yodacin: la oxidacin del yoduro a su forma activa se logra mediante la peroxidada tiroidea. Luego se da la yodacin de residuos tirosilo, presentes en la tiroglobulina, que da por resultado la formacin de residuos monoyodotirosilo (MIT) y diyodotirosilo (DIT) en la tiroglobulina, precisamente antes de su almacenamiento en la luz del folculo tiroideo. Este ltimo proceso se llama organificacin y es llevado a cabo por la peroxidada tiroidea. 3. Formacin de tiroxina y triyodotironina a partir de yodotirosinas: el paso restante es el acoplamiento de dos residuos de diyodotirosilo para formar tiroxina (T4), o de un residuo monoyodotirosilo y un residuo diyodotirosilo para constituir la triiodotironina (T3). Estas tambin son reacciones oxidativas y parecen estar catalizadas por la misma peroxidada. 4. Resorcin; 5. Protelisis del coloide; 6. Secrecin de hormonas tiroideas: Dado que la tiroxina y triyodotironina se sintetizan y almacenan dentro de la tiroglobulina, la protelisis es una parte importante del proceso secretor. Este ltimo se inicia con la endocitosis del coloide desde la luz folicular, en la superficie apical de la clula, con la participacin de un receptor de tiroglobulina, megalina. La tiroglobulina ingerida se fusiona con lisosomas que contienen enzimas proteolticas. Las endopeptidasas desdoblan de manera selectiva a la tiroglobulina lo cual origina intermediarios que contienen hormonas tiroideas. Se libera T3, T4, MIT y DIT. Las hormonas tiroideas pasan a la sangre. Ms del 90% de la hormona liberada es T4. Los yodotirosilos, MIT y DIT, son desyodados y el yodo liberado se recicla para la sntesis de nuevas hormonas tiroideas. 7. Conversin de tiroxina en triyodotironina en tejidos perifricos: Aunque la tiroides secreta T3, el metabolismo de la tiroxina mediante monodesyodacin secuencial en los tejidos perifricos origina cerca del 80% de la T3 circulante. El principal sitio de conversin fuera de la tiroides es el hgado. Puede adems ocurrir una monodesyodacin alternativa que produce T3 reversa, metabolicamente inactiva

Las hormonas tiroideas se transportan en la circulacin en unin fuerte, pero no covalente, con algunas protenas plasmticas. La globulina de unin a tiroxina (TBG) es la principal protena acarreadora de hormonas tiroideas. La T3 se une con menos avidez. nicamente la forma libre, no unida a protena, es la que tiene actividad biolgica. En situaciones relacionadas con incremento de la unin de las hormonas tiroideas a la TBG, como el embarazo, hay retraso de su depuracin. El hgado es el principal sitio de desintegracin de las hormonas tiroideas sin que se desyoden; la T 4 y T3 se conjugan con cidos glucurnido y sulfrico y se excretan en la bilis. Regulacin de la funcin tiroidea: Innumerables estmulos nerviosos de ingreso influyen en la secrecin de hormona liberadora de tirotropina (TRH) por el hipotlamo. Esta estimula a su vez la liberacin de tirotropina u hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la adenohipfisis. La tirotropina, por su parte, estimula la sntesis y liberacin de T4 y T3 por la glndula tiroidea. Estas ltimas producen un fenmeno de retroalimentacin negativa, inhibiendo la sntesis y liberacin de TRH y TSH. Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas: En el interior de la clula T4 se convierte en T3. La T3 se liga a receptores de alta afinidad en el ncleo, que a su vez estn unidos a secuencias de ADN especficas llamadas: elementos de respuesta a hormonas tiroideas, modulando de esta manera la transcripcin gnica y al final la sntesis proteica.

Adems de estas acciones las hormonas tiroideas ejercen efectos no genmicos en la membrana plasmtica, citoarquitectura celular y mitocondrias. Acciones de las hormonas tiroideas: Crecimiento y desarrollo: Contribuye en el desarrollo de todos los rganos y tejidos. Crtica en el desarrollo cerebral. La falta de hormona tiroidea durante la neurognesis activa (primeros 6 meses de edad) conduce a retraso mental irreversible (cretinismo) y se acompaa de mltiples alteraciones morfolgicas en el cerebro. Estimula de modo notorio a corazn, msculo estriado, hgado y rin. Del 30 al 40% del incremento del consumo de oxgeno, dependiente de hormona tiroidea, se atribuye a estimulacin de la contractilidad cardaca. Produce aumento de la frecuencia y contractilidad cardaca, aumento del

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metabolismo tisular, induce vasodilatacin cutnea generalizada para eliminar calor. Estimula la respiracin, la motilidad intestinal, la secrecin de jugos digestivos, la funcin cerebral y muscular Aumenta la actividad metablica y el consumo de oxgeno en casi todos los tejidos. Aumenta el nmero tamao y actividad de las mitocondrias, con la consiguiente produccin de ATP. Este proceso produce calor, lo que permite regular la temperatura (accin termognica). Estimula el metabolismo de los hidratos de carbono: absorcin en el tubo digestivo, captacin celular de glucosa, gluclisis, gluconeognesis; y de los lpidos: movilizacin desde el tejido adiposo, aumento de los niveles de cidos grasos en el plasma y mayor oxidacin de estos, estimula el metabolismo del colesterol hacia cidos biliares, aumenta la respuesta lipoltica del adipocito a otras hormonas, como las catecolaminas, etc.

HORMONAS TIROIDEAS SINTETICAS La levotiroxina sdica (tiroxina) es la hormona ms adecuada para la restitucin hormonal debido a su potencia constante, accin prolongada (vida media: 7 das), bajo costo, mayor estabilidad, uniformidad de contenido y menor antigenicidad. Su absorcin ocurre en el intestino delgado, siendo variable e incompleta; se absorbe un 50-80% de la dosis. La absorcin aumenta cuando se ingiere en ayunas, y algunos medicamentos, como sucralfato, complementos de hierro y calcio, hidrxido de alumino, etc, pueden interferir en su absorcin. Durante la administracin de frmacos que inducen el sistema microsomal heptico, como fenitona, carbamazepina y rifampicina, se incrementa su excrecin y tal fenmeno obliga en dichas ocasiones a aumentar la dosis. La liotironina (triyodotirosina o T3) puede usarse, en ocasiones, cuando se desea un inicio de accin ms rpido. Es absorbida casi por completo en el tubo digestivo (95%). Es menos usada en la terapia de restitucin a largo plazo, a pesar de ser de 3 a 4 veces ms potente que la levotiroxina, debido a que se requieren de dosis ms frecuentes (vida media ms corta, 1-2 das), su costo es ms alto y a que puede producir aumentos transitorios de las concentraciones plasmticas de T3 por encima de los lmites normales. Adems existe un mayor riesgo de cardiotoxicidad con su uso. Cuando la unin a protenas de estas hormonas es elevada (embarazo, uso de estrgenos, etc) la eliminacin se retarda, mientras que ocurre lo contrario cuando la unin a protenas es menor (nefrosis, cirrosis heptica, etc) o en presencia de frmacos que impiden esa unin (glucocorticoides, salicilatos, anticonvulsivantes, heparina, etc). Aplicaciones teraputicas: Las principales indicaciones para el empleo de hormonas tiroideas son: Restitucin hormonal en sujetos con hipotiroidismo o cretinismo. Supresin de TSH en personas con carcinoma tiroideo diferenciado de origen folicular (siendo la ciruga, seguida de la administracin de yodo radioactivo, el tratamiento primario). Efectos adversos: Propios de las manifestaciones de hipertiroidismo: sensacin de calor, hiperactividad cardaca, temblor, sudoracin, intranquilidad, nerviosismo, debilidad muscular, insomnio, prdida de peso, etc. FARMACOS ANTITIROIDEOS Poseen gran utilidad clnica en el control transitorio y prolongado de estados de hipertiroidismo. TIOAMIDAS Metamizol, Propiltiouracilo y Carbimazol. Mecanismo de accin: Inhiben la formacin de hormonas tiroideas al interferir en la incorporacin de yodo hacia los residuos tirosilo de la tiroglobulina, tambin bloquean el acoplamiento de esos residuos yodotirosilo para formar yodotironinas, esto bloqueando la peroxidada tiroidea. El propiltiouracilo inhibe adems en forma parcial la desyodacin perifrica de T4 a T3. Cabe destacar que estos frmacos inhiben la sntesis de novo de hormonas tiroideas, permaneciendo intactas las reservas. De esta manera, nicamente cuando la hormona preformada se agota, y las concentraciones de hormonas tiroideas

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comienzan a declinar, es que los efectos clnicos se hacen notables (en 3 a 4 semanas aproximadamente). Farmacocintica: El metimazol se absorbe rpidamente por va oral, tiene una semivida de 4 a 6 horas, no se une a protenas plasmticas, se concentra en la glndula tiroidea. La duracin de su accin depende de sus niveles intratiroideos lo que permite una nica dosis diaria a pesar de su corta semivida. Sufre sulfoxidacin en la tiroides y en hgado; excrecin renal lenta, tanto en forma activa como en metabolitos. Cruza la barrera placentaria y se concentra en la leche materna. Propiltiouracilo es rpidamente absorbido, tiene una biodisponibilidad del 50 al 80% debido a una incompleta absorcin y a que sufre extenso metabolismo heptico de primer paso. Vida media: 1.5 horas. Se acumula en la glndula tiroides. La mayor parte de la dosis se excreta por rin en forma inactiva. Se prefiere en el embarazo porque cruza menos la barrera placentaria; adems no se secreta por la leche materna. Carbimazol es un profrmaco, es convertido en metamizol in vivo. Vida media plasmtica: 6-15 horas. Efectos adversos: La reaccin ms grave es la agranulocitosis (incidencia inferior al 2%), cuya aparicin se relaciona con la dosis y es ms frecuente en personas de edad avanzada; es reversible al suspender el tratamiento y la recuperacin puede acelerarse administrando factor estimulador de colonias de granulocitos. Dado que este efecto adverso suele aparecer con rapidez, las cuantificaciones peridicas de leucocitos por lo general no son de gran ayuda, por lo que se debe informar al paciente que debe notificar de inmediato si aparece fiebre o dolor de garganta, que casi siempre anuncian el inicio de dicha reaccin. La reaccin adversa ms habitual es un exantema papular urticariano leve, en ocasiones purprico, suele desaparecer solo, pero en ocasiones requiere la administracin de antihistamnicos o esteroides. Otras complicaciones menos comunes: dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalea, nuseas, pigmentacin cutnea, cada del cabello. YODURO Se emplea por va oral, como solucin fuerte de yodo (solucin de Lugol), que contiene yodo al 5% e yoduro potsico al 10%, o como solucin saturada de yoduro de potasio. Tambin existe una solucin de yoduro sdico para administracin endovenosa. Mecanismo de accin: inhibe la captacin de yodo por la tiroides; adems inhibe la sntesis de hormonas tiroideas y su liberacin, al inhibir la protelisis de la tiroglobulina. Cabe sealar que este bloqueo es transitorio, con el tiempo hay escape de este bloqueo, que se relaciona con decremento adaptativo del transporte de yoduro y concentracin intracelular disminuida del mismo. Despus de 6 a 14 das de tratamiento la glndula tiroidea disminuye su red vascular, su tamao, su estructura tiene mayor firmeza y las clulas se tornan ms pequeas, lo que facilita su manipulacin quirrgica ya que disminuye la fragilidad de la glndula. Aplicaciones teraputicas: Los usos del yoduro en el tratamiento del hipertiroidismo comprenden: El perodo preoperatorio para tiroidectoma, por su efecto sobre la glndula. Se administra de 6 a 10 das previos a la ciruga. La teraputica de la crisis tirotxica, conjuntamente con beta bloqueantes, ya que su efecto en el bloqueo de la liberacin de hormona tiroidea es rpido, en el transcurso de 24 horas. Efectos adversos: Puede ocurrir una reaccin aguda como angioedema, es posible que haya mltiples hemorragias cutneas, asimismo pueden aparecer manifestaciones de hipersensibilidad tipo enfermedad del suero como fiebre, artralgia, adenomegalias y eosinofilia. Tambin se ha descrito prpura trombocitopnica trombtica.

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La gravedad de los sntomas de la intoxicacin crnica por yoduro o YODISMO se relaciona con la dosis. Los sntomas comienzan por sabor metlico y ardor en boca y garganta, as como molestias en dientes y encas. Aparece tambin: sialorrea, coriza, estornudos, irritacin ocular con inflamacin de los prpados, cefalea, tos productiva, agrandamiento e hipersensibilidad de la glndula partida y submaxilar, inflamacin de la faringe, laringe y amgdalas. Afortunadamente los sntomas del yodismo desaparecen solos en el transcurso de das luego de suspendido el tratamiento. YODO RADIOACTIVO El ms utilizado es el 131I. Tiene una semivida de 8 das. La radioactividad decae lentamente, manteniendo su efecto citotxico sobre la glndula hasta 2 meses. Las emisiones radioactivas incluyen tanto rayos como partculas . Se administra como solucin de INa por va oral donde es rpidamente absorbido. Mecanismo de accin: El 131I es atrapado con rapidez y eficacia por la tiroides, se incorpora a los yodoaminocidos y se deposita en el coloide de los folculos, a partir del cual se libera con lentitud. La emisin de radiacin de partculas y del istopo ejercen su accin citotxica sobre las clulas foliculares tiroideas. Las partculas destructivas se originan dentro del folculo y actan de manera casi exclusivamente sobre las clulas parenquimatosas de la tiroides, con poco dao del tejido circunvecino, producindose los efectos citotxicos caractersticos de la radiacin ionizante: picnosis y necrosis de las clulas foliculares, seguido de la desaparicin del coloide y fibrosis de la glndula. Ventajas y desventajas de su uso: Ventajas: se le evitan al paciente los riesgos y molestias de una ciruga, es de bajo costo. Desventajas: Alta incidencia de hipotiroidismo tardo inducido. A pesar del temor de aparicin de daos genticos, leucemia y neoplasia, no se ha demostrado relacin causa-efecto despus de ms de 30 aos de experiencia clnica. Solo se ha determinado aumento en la incidencia de cncer colorrectal, por lo que se sugiere el uso de laxantes en los pacientes que lo reciben para aminorar el riesgo de desarrollar cncer en el tubo digestivo. Algunos clnicos limitan su uso a pacientes de edad avanzada y en aquellos con cardiopata. Contraindicaciones Embarazo, porque su acumulacin en la tiroides fetal provocar hipotiroidismo irreversible en el feto, o cuando se desee, ya que debe diferirse el futuro embarazo mnimo 6 meses despus de la terapia con yodo radioactivo. Lactancia. Aunque la evidencia es limitada, el hombre igualmente debe diferir la paternidad por lo menos 4 meses despus del tratamiento, debido a que la radiacin puede afectar potencialmente la espermatognesis. Medidas que deben tomarse durante del tratamiento con yodo radioactivo Los pacientes sometidos a tratamiento con yodo radioactivo deben ser asesorados en cuanto a las medidas de seguridad que deben implementar luego del tratamiento. Deben evitar contacto cercano con nios y mujeres embarazadas durante por los menos las 2 primeras semanas despus del tratamiento. Deben mantener la ropa y utensilios personales por separado durante los primeros das. Deben mantener una disposicin adecuada y segura de excretas. Efectos adversos Usualmente bien tolerado. Ocasionalmente el paciente refiere molestia en el cuello. En raras ocasiones el paciente puede presentar aumento del bocio (el uso de esteroides mejora el proceso inflamatorio). Un pequeo porcentaje de los pacientes pueden presentar empeoramiento del hipertiroidismo (incluso tormenta tiroidea). A largo plazo, hipotiroidismo tardo inducido. Aumento de la incidencia de cncer en el tracto gastrointestinal (estmago, esfago, colorrectal), aunque los estudios reportan datos contradictorios.

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TRATAMIENTO COADYUDANTE EN CUADROS DE TIROTOXICOSIS: Varios frmacos que no poseen actividad antitiroidea intrnseca son tiles en la teraputica sintomtica de la tirotoxicosis:

Los beta bloqueantes son eficaces para antagonizar los efectos catecolaminrgicos de la

tirotoxicosis al reducir la taquicardia, el temblor, aliviar palpitaciones, ansiedad y tensin. Asimismo, el propranolol por ejemplo, adems de su efecto beta bloqueante tiene acciones inhibitorias leves sobre la conversin perifrica de T4 a T3.

Los bloqueadores de canales de calcio (Diltiazem) controlan la taquicardia y disminuyen la incidencia de taquiarritmias supraventriculares.

Otros compuestos tiles son aquellos que inhiben la conversin perifrica de T4 en T3 (p.e.
dexametasona). Bibliografa: 1. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves hyperthyroidism. Therapeutics and Clinical Risk Management; 2010:6 2940. 2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008. 3. Brunton L y col. Goodman & Gilman Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 edicin. McGraw-Hill Interamericana. 2007. 4. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 10a. Edicin. Manual Moderno. 5. Mendoza N. Farmacologa Mdica. Editorial Mdica Panamericana. 2008. 6. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005. Enero, 2012