Anlise de Fatores Associados Ulcerao de Extremidades em Indivduos Diabticos com Neuropatia Perifrica artigo original

MARIANA V.P. PORCINCULA LUIZ CLEMENTE P ROLIM . LUCIANA GAROFOLO SANDRA ROBERTA G. FERREIRA
RESUMO
A neuropatia perifrica o principal fator de risco para ulcerao em p de indivduos diabticos. Este estudo testou a associao de doena arterial perifrica (DAP) ulcerao do p em amostra de pacientes com neuropatia sensrio-motora simtrica distal e se marcadores inflamatrios subclnicos tambm se associariam a esse evento. Foram avaliados 32 indivduos diabticos tipo 2 com exame do monofilamento de 10 g alterado, estratificados em 2 grupos segundo a histria ou presena de lcera nas extremidades inferiores. O grupo com lcera (n = 18) incluiu aqueles que apresentavam lcera ativa ou cicatrizada, ou que tiveram alguma amputao em membro inferior decorrente de complicaes da lcera. Alm do exame neurolgico e monofilamento, foram submetidos a bioestesiometria, avaliao vascular com Doppler e exames laboratoriais. Os grupos foram semelhantes quanto distribuio dos sexos, mdia de idade e tempo de diabetes. O grupo com lcera apresentou valores mdios de altura (1,70 0,06 vs. 1,63 0,11 m; p = 0,044) e limiar de percepo vibratria no malolo medial (40,9 13,0 vs. 30,6 12,3 V; p = 0,040) mais elevados que o sem a lcera. Os grupos no diferiram entre si quanto mdia dos marcadores inflamatrios. A resposta do reflexo patelar foi tambm pior no grupo com lcera (p = 0,047), no qual se observou maior proporo de indivduos com o ndice hluxbraquial alterado (p = 0,030) quando comparado ao sem lcera. Conclui-se que a DAP est associada presena de lcera (atual ou pregressa) em membros inferiores de indivduos diabticos neuropatas. A pesquisa de alterao de fluxo de artrias digitais de membro inferior (no hlux) contribuiu para detectar tal associao. Associao de neuropatia ulcerada a marcadores inflamatrios no foi observada, no sendo possvel exclu-la devido s limitaes do tamanho da amostra. Estudos prospectivos devero examinar a sensibilidade do ndice hlux-braquial para identificar DAP em indivduos diabticos sob risco de ulcerao. (Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/7:1134-1142) Descritores: Neuropatia diabtica perifrica; lcera de p; Doena arterial perifrica; ndice hlux-braquial; Marcadores inflamatrios

Programa de Ps-Graduao em Cincias Endocrinolgicas (MVPP & LCPR) e Programa de Ps-Graduao em Cirurgia Vascular (LG), Universidade Federal de So Paulo; e Departamento de Nutrio da Faculdade de Sade Pblica (SRGF), Universidade de So Paulo, So Paulo, SP.

ABSTRACT
Analysis of Factors Associated with Extremity Ulceration in Diabetic Subjects with Peripheral Neuropathy. Peripheral neuropathy is the main risk factor for foot ulceration in diabetic subjects. This study examined the association of peripheral arterial disease (PAD) with foot ulceration in a sample of diabetic subjects with peripheral neuropathy, and also if inflammatory markers would be associated with this event. We evaluated 32 type 2 diabetic individuals with abnormal 10-g monofilament exam, who were stratified in 2 groups according to history or presence of lower extremities ulcer. The group with ulcer (n = 18) included the ones that had active or cicatrized ulcer, or some lower-extremity amputation due to ulcer complications. In addition to the neurological examination and monofilament test, they were submitted to biothesiometry, lower extremity vascular assessment with Doppler, and laboratory determinations. No difference between the groups was found concerning sex distribution, mean age, and duration of diabetes diagnosis. The group with ulcer showed higher mean values of height (1.70 0.06 vs. 1.63 0.11 m, p = 0.044), vibration perception threshold measured in medial malleolli (40.9 13.0 vs. 30.6 12.3 V, p = 0.040) than the group without ulcer. The groups did not differ regarding the mean values of the inflammatory markers. Response to patellae reflex was worse in the group with ulcer (p = 0.047), in which a higher proportion of individuals with abnormal toe-brachial index (p = 0.030) was observed as compared to those without ulcer. We concluded that PAD is associated with the presence of ulcer in neuropathic subjects. The assessment of digital arteries flow in lower limbs (in great toe) contributed to detect such association. Association of diabetic foot ulcers and inflammatory markers was not observed, but cannot be excluded due to limitations of sample size. Prospective studies should examine the sensitivity of the toe-brachial index to identify PAD in diabetic individual at risk of ulceration. (Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/7:1134-1142)

Recebido em 01/03/07 Aceito em 18/06/07

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Keywords: Peripheral neuropathy; Foot ulceration; Peripheral arterial disease; Haluxbrachial index; Inflammatory markers

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DIABTICA (ND) comumente encontrada em indivduos com diabetes mellitus (DM) tipo 1 ou 2 (1), afetando at 50% destes (2). H heterogeneidade de formas e de manifestaes clnicas da ND na dependncia do segmento do sistema nervoso acometido. A ND sensrio-motora simtrica distal a forma mais freqente, na qual h degenerao distal retrgrada e simtrica de nervo motor ou sensitivo. O comprometimento dos nervos motores dos membros inferiores no indivduo diabtico determina hipotrofia muscular, deformidades e pontos de presso anormais; o comprometimento dos nervos sensitivos manifesta-se por distrbios da sensibilidade nas extremidades podendo chegar anestesia. Cerca da metade dos indivduos com ND sensrio-motora simtrica distal assintomtica mas mantm risco de leso insensvel nos ps. A ND autonmica nas extremidades determina diminuio da funo sudomotora, tornando o p ressecado e vulnervel ulcerao. A complicao neuroptica preocupante pois, particularmente nos membros inferiores, pode causar lceras plantares que, sem tratamento adequado, culminam com amputaes. A lcera no p acomete 15% dos indivduos diabticos no decorrer de sua doena e mais de 80% das amputaes so precedidas de lcera (3,4). Nos Estados Unidos, a metade das amputaes de membros inferiores ocorre em indivduos diabticos (5). As amputaes encurtam sua vida til e reduzem consideravelmente a qualidade de vida, impondo pesado nus aos familiares e ao sistema de sade. A identificao de fatores de risco e o acompanhamento desses indivduos podem evitar este desfecho. O risco de ulcerao ou amputao est aumentado em indivduos do sexo masculino, com DM de longa durao e mal controlado. lcera e amputao de membro inferior em indivduos diabticos tambm associam-se presena de aterosclerose. Por ocasio do diagnstico de DM, a doena arterial perifrica (DAP) j est presente em 8% deles; aps 10 anos, a prevalncia de 15% e, aps 20 anos, de 42% (6). A claudicao intermitente, sintoma caracterstico da DAP, pode estar ausente devido concomitncia com a ND. A pele dos ps sofre tambm com o comprometimento macrovascular, tornando-se fria, atrfica, com alterao de fneros e sujeita a infeces fngicas. A ulcerao decorrente puramente da obstruo arterial pode ser diferenciada da neuroptica considerando a histria clnica (velocidade de instalao, presena de dor) e o exame fsico (localizao e aparncia). Porm, sabe-se que a DAP contribui para agravar as leses neuropticas pr-existentes em membros inferiores, uma vez que limita o acesso de clulas NEUROPATIA

de defesa, o fornecimento de oxignio e nutrientes, e o necessrio aporte de antibiticos para a adequada cicatrizao das mesmas. Uma parcela de indivduos comprovadamente neuropatas no desenvolve lceras nos ps. Seria razovel supor que os indivduos neuropatas tambm com DAP seriam mais susceptveis ocorrncia de lceras. O exame de Doppler tem sido recomendado para diagnstico da DAP, por meio do clculo do ndice tornozelo-braquial (ITB). A indicao de obteno do ndice hlux-braquial est estabelecida no caso de valor no-interpretvel de ITB (> 1,30). Existem consistentes evidncias de que a complicao neuroptica pode ser prevenida em ambos os tipos de DM (7,8), justificando seu rastreamento. A perda de sensibilidade (fibras grossas) pode ser identificada pelo exame do monofilamento de 10 g aplicado na planta dos ps. Outro mtodo usado para diagnstico o limiar de percepo vibratria (LPV), obtido por meio do bioestesimetro, que fornece uma medida quantitativa da sensibilidade vibratria. Experincia do Reino Unido revelou que o LPV, a partir de um nvel de 25 volts, esteve associado a aumento no risco de lcera, o que no ocorreu quando percebido com 15 volts ou menos (9). Outros estudos confirmaram o ponto de corte do LPV 25 volt como preditivo para ulcerao do p (10,11). Cada aumento de 1 volt da LPV no nvel basal de percepo do indivduo associou-se a aumento de 5,6% no risco de lcera (12). O conhecimento sobre a fisiopatologia da ND e fatores de risco para lcera do p diabtico condio fundamental para que medidas de preveno possam ser implantadas. medida que indivduos diabticos tm vivido mais, esto mais expostos a esta complicao. Estimou-se que o risco de desenvolver lceras nos ps em alguma poca das suas vidas era de 15% (5), o que pode estar subestimado. Este estudo analisou, em uma amostra de pacientes com ND sensrio-motora simtrica distal do nosso meio, a hiptese de que a concomitncia com DAP predispe ulcerao do p. Alm da associao DAP, investigou-se se marcadores inflamatrios subclnicos tambm se associariam a lceras nos ps.

PACIENTES E MTODOS Pacientes

O presente estudo foi aprovado pelo Comit de tica da UNIFESP. Os participantes assinaram termo de consentimento livre e esclarecido antes do incio do estudo. Pacientes em acompanhamento no Centro de Diabetes desta Insti1135

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tuio, que compareceram a consultas de rotina no perodo de junho de 2004 a julho de 2005, foram convidados a participar deste estudo. Aqueles com suspeita clnica de neuropatia ou alterao do exame de monofilamento foram encaminhados a um nico examinador. De 60 indivduos encaminhados, 32 preencheram os critrios de incluso: portadores de DM do tipo 2 em tratamento medicamentoso, com idade ao diagnstico 40 anos, de ambos os sexos, com alterao no exame de monofilamento segundo o Consenso Brasileiro de Complicaes Crnicas da Sociedade Brasileira de Diabetes (13), que identifica neuropatia perifrica (comprometimento de fibras grossas) pela presena pelo menos 2 pontos insensveis ao exame de monofilamento de 10 g, que apresentasse ou no histria atual ou pregressa de lcera no-infectada em ps. Como critrios de excluso considerou-se histria atual ou prvia de etilismo, doenas auto-imunes, doenas inflamatrias agudas, doenas carenciais e endocrinolgicas com manifestaes neurolgicas e corticoterapia. O uso de anti-inflamatrios no-hormonais no representou critrio de excluso.

Foram obtidas 3 leituras em cada local e calculada a mdia em cada membro. Indivduos incapazes de sentir o estmulo receberam o valor de LPV de 51. O maior valor da mdia entre os 2 membros foi utilizado para a anlise. A sensibilidade dolorosa foi pesquisada com palito de madeira pontiagudo, pressionado no dorso do hlux direito e esquerdo. A pior resposta dos membros foi considerada para a anlise. O mesmo ocorreu quando da avaliao dos reflexos aquileu e patelar em ambos os membros.

Avaliao arterial de membros inferiores por Doppler

Aps repouso de 10 minutos, medidas das presses sistlicas das artrias braquiais de ambos os membros eram aferidas com o auxlio de um transdutor de 8 MHz (Parks Medical Eletronics, Aloha, OR, USA), adotando-se a maior medida como referncia. Posteriormente, eram aferidas as presses sistlicas das artrias pediosa dorsal e tibial de ambos os membros, novamente adotando-se a maior medida em cada membro (14). O ndice tornozelo-braquial (ITB) em cada membro foi calculado atravs da medida da maior presso aferida no tornozelo pela maior presso em membro superior. Alm deste ndice, a presena de arteriopatia obstrutiva foi investigada pela medida de presso sistlica em hlux, utilizando-se manguito de 2,5 cm (peniano). Para clculo do ndice hlux-braquial adotouse a maior medida da presso dos braos (14).

Mtodos
Os indivduos foram estratificados em 2 grupos segundo a histria ou presena de lcera nas extremidades inferiores (planta dos ps e pododctilos). Foram includos no grupo com lcera aqueles que apresentavam lcera ativa ou cicatrizada, ou que tiveram alguma amputao em membro inferior decorrente de complicaes da lcera. O grupo sem lcera foi constitudo por aqueles indivduos que nunca tinham apresentado lcera em ps. Foram coletados dados de histria clnica detalhada, medicamentos em uso e realizado exame fsico completo, incluindo os seguintes exames complementares:

Exames laboratoriais e mtodos analticos

Os indivduos foram submetidos s coletas de sangue em jejum para dosagens de glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total e fraes, triglicrides, creatinina e marcadores inflamatrios (protena C reativa PCR, interleucinas IL e fator de necrose tumoral alfa TNF-). Tambm foram coletadas pelo menos 2 amostras de urina de 12 horas noturnas para determinao da excreo urinria de albumina. Os participantes foram examinados por oftalmologistas para diagnstico de retinopatia. As anlises bioqumicas foram realizadas no Laboratrio Central da UNIFESP. A glicose plasmtica foi determinada por kit colorimtrico, utilizando o mtodo da glicose-oxidase e as concentraes sricas de colesterol por kits enzimticos. Os valores de VLDL e LDL-colesterol foram determinados a partir dos valores dosados de colesterol total, HDL e triglicrides com a frmula de Friedwald. A creatinina srica foi medida pela reao de Jaff. A HbA1c, determinada pelo mtodo de cromatografia lquida de alta performance (HPLC A1c 2.2 TOSOH; valor de referncia para adultos < 7,0%). A PCR ultrassensvel foi determinada por ELISA (DSL, Webster, TX, USA); a IL-6, IL-10 e o TNF- foram dosados por kit comercial (Lincoplex Cytokine Analytes, Linco Reseach, Missouri, USA).

Testes neurolgicos
Os testes sensoriais foram realizados com o indivduo deitado e relaxado, em local silencioso. Para indivduos com amputaes menores (pododctilos, p), a avaliao neurolgica restringiu-se s regies disponveis. No caso de amputaes maiores (trans-tibial e trans-femoral), apenas o outro membro foi avaliado. Para cada modalidade de teste, inicialmente era realizado estmulo na mo do paciente para referncia da sensao. Uma vez compreendida a tcnica, era solicitado que fechasse os olhos e iniciava-se o teste nos membros inferiores. O monofilamento empregado foi o de 10 g (Semmes-Weinstein), aplicado a regies plantares (cabeas do 1o, 3o e 5o metatarsos e o 1o, 3o e 5o pododctilos), perpendicularmente pele, com fora suficiente para causar seu encurvamento por um segundo. Considerou-se o exame do monofilamento alterado quando o indivduo falhava em perceber 2 ou mais locais testados. O limiar de percepo vibratria (LPV) foi obtido por meio do biotesimerto (Biothesiometer, Biomedical Instruments, Newbury, Ohio). O aparelho era aplicado ao hlux e malolo medial de ambos os membros; a voltagem era gradualmente aumentada (escala de 0 a 50) e o valor considerado era aquele no qual o indivduo sentia a vibrao.
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Critrios diagnsticos
Os critrios diagnsticos para macroangiopatia foram histria prvia de infarto do miocrdio, angina confirmada por alteraes eletrocardiogrficas compatveis com isquemia
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miocrdica, necessidade de revascularizao ou angioplastia, acidente vascular cerebral ou um valor de ITB 0,90 em qualquer dos membros (14). O diagnstico das complicaes microvasculares baseou-se na fundoscopia e excreo urinria de albumina. Considerou-se portador de retinopatia, indivduo cujo exame de fundo de olho mostrava alteraes compatveis com retinopatia proliferativa ou no-proliferativa. Nefropatia diabtica foi diagnosticada pela presena de albumina > 20 g/min, em pelo menos 2 amostras de urina. Os critrios diagnsticos para dislipidemia basearamse no National Cholesterol Education Program. Desta forma, considerou-se dislipidemia, nveis sricos de colesterol total 200 mg/dL, LDL 130 mg/dL, triglicrides 150 mg/dL ou indivduos em uso de hipolipemiantes. Hipertenso arterial foi definida por presso arterial sistlica ou diastlica 140 x 90 mmHg ou uso de anti-hipertensivos (16).

Anlise estatstica
Variveis numricas de interesse foram comparadas pelo teste t de Student para as amostras independentes. Quando no apresentavam distribuio normal foi utilizada a transformao logartmica. Em se tratando de variveis categricas, foram empregados o teste de qui-quadrado ou exato de Fisher. Para comparar os dois ndices ITB e hlux-braquial quanto proporo de resultados alterados, empregou-se o teste de homogeneidade marginal. A correlao entre variveis foi testada pelo coeficiente de Pearson. O nvel de significncia foi fixado em p < 0,05.

RESULTADOS A casustica foi composta de 32 indivduos diabticos neuropatas, sendo 18 portadores de lcera atual ou pregressa. Os grupos estratificados pela presena de lcera foram semelhantes quanto distribuio dos sexos, tendo havido predominncia do sexo masculino em ambos os grupos (tabela 1). A idade variou entre 41 e 74 anos, no havendo diferena nas mdias entre os grupos com e sem lcera; tambm no houve diferena quanto ao tempo de diagnstico de DM. A mdia da altura dos indivduos do grupo com lcera foi significantemente mais elevada do que aquele sem lcera (1,70 0,06 vs. 1,63 0,11 m; p = 0,044); porm, os grupos no diferiram quanto ao ndice de massa corporal, circunferncia abdominal, presso arterial sistlica e diastlica. As freqncias de hipertenso arterial (81,2%) e dislipidemia (81,2%) do total de 32 indivduos estudados foram altas, mas tais percentuais no foram diferentes entre os subgrupos. Cerca de 56% e 50% nos grupos com e sem lcera, respectivamente, faziam uso de estatinas e um paciente
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no grupo sem lcera usava fibrato. Similarmente, no houve diferena entre os grupos em relao ao tabagismo pregresso ou atual. A maioria dos pacientes (81,3%) fazia uso de insulina associada ou no a antidiabticos orais, e os demais indivduos, apenas medicamentos orais. Considerando-se o grupo com lcera, 12 (66,7%) sofreram algum tipo de amputao em membros inferiores. A mdia do LPV no malolo medial foi significantemente maior no grupo com lcera (40,9 13,0 vs. 30,6 12,3 V; p = 0,040) mas apenas marginalmente significante no que se refere ao LPV no hlux (39,4 13,8 vs. 29,0 15,2 V; p = 0,055) (tabela 2). Um dentre esses 32 pacientes desapareceu do servio sem que as demais avaliaes fossem realizadas. Estratificando os reflexos e a sensibilidade dolorosa em 3 categorias preservada, diminuda e ausente , apenas a distribuio dos indivduos quanto ao reflexo patelar foi significantemente diferente entre aqueles com e sem lcera, sendo a pior resposta no grupo com lcera (p = 0,047). O reflexo aquileu estava ausente na maioria dos indivduos em ambos os grupos (88,2% no grupo com lcera e 78,6% no grupo sem lcera). A avaliao da sensibilidade dolorosa mostrouse mais comprometida no grupo com lcera, embora marginalmente significante (p = 0,058). Ao exame de Doppler, 5 pacientes (3 no grupo com e 2 no grupo sem lcera) apresentaram ITB > 1,30. Desprezando-se tais indivduos (valores nointerpretveis), as mdias dos ITBs direito e esquerdo foram semelhantes nos grupos com e sem lcera (tabela 4). Do total de 31 pacientes submetidos ao ITB, em apenas 22 foi possvel obter a presso sistlica em pelo menos um dos hlux, nos quais houve adequao do manguito peniano ao dimetro do hlux. A freqncia de alterao dos ndices, em pelo menos um dos membros inferiores, foi elevada na amostra como um todo. Considerando-se os grupos com e sem lcera, o ndice hlux-braquial foi obtido em 10 e 12 indivduos, respectivamente. Analisando-se isoladamente cada ndice em cada membro (tabela 3), o comportamento do grupo com lcera foi sempre mais desfavorvel, ou seja, com valores de ITB, ndice hlux-braquial e presso sistlica do hlux sempre mais baixos que no grupo sem lcera, embora sem atingir significncia estatstica. Comparando-se as freqncias de indivduos com o ndice hlux-braquial alterado em pelo menos um dos membros, a proporo foi maior no grupo com lcera, no qual a totalidade de indivduos examinados apresentou alterao neste
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Tabela 1. Caractersticas gerais dos indivduos diabticos neuropatas, estratificados segundo a presena de lcera em p (atual ou pregressa). Dados expressos em nmero de indivduos ou mdia desvio-padro. Total N = 32 22/10 (68,7/31,3) 57,5 8,5 16,5 8,9 (2 a 40) 1,67 0,09 29,8 6,4 103,5 16,2 150,0 23,6 87,6 12,8 81,2 81,2 Sem lcera N = 14 8/6 (57,2/42,8) 58,1 8,7 17,9 8,2 (7 a 32) 1,63 0,11 28,3 5,8 99,3 18,6 150,0 20,3 88,2 11,0 71,4 85,7 Com lcera N = 18 14/4 (77,8/22,2) 56,9 8,5 15,4 9,5 (2 a 40) 1,70 0,06 31,0 6,8 107,4 13,0 150,0 26,7 87,1 14,4 88,9 73,7 Valor de p 0,267 0,699 0,434 0,044 0,262 0,198 0,999 0,816 0,365 0,672

Homem / mulher (%) Idade (anos) Durao do diabetes (anos) Altura (m) ndice de massa corporal (kg/m2) Circunferncia abdominal (cm) Presso arterial sistlica (mmHg) Presso arterial diastlica (mmHg) Hipertenso (%) Dislipidemia (%)

Tabela 2. Alteraes neurolgicas de membros inferiores dos indivduos diabticos neuropatas, estratificados segundo a presena de lcera em p (atual ou pregressa). Dados expressos em mdia desvio-padro ou nmero de indivduos. Total N = 32 35,0 15,1 36,6 13,5 2 / 3 / 26 13 / 4 / 14 9 / 7 / 15 Sem lcera N = 14 29,0 15,2 30,6 12,3 1 / 2 / 11 8/3/3 7/3/4 Com lcera N = 18 39,4 13, 8 40,9 13,0 1 / 1 / 15 5 / 1 / 11 2 / 4 / 11 Valor de p 0,055 0,040 0,779 0,047 0,058

LPV hlux (V) LPV malolo medial (V) Reflexo aquileu * Normal / / ausente Reflexo patelar * Normal / / ausente Sensibilidade dolorosa Normal / / ausente

LPV, limiar de percepo vibratria. * 1 paciente desapareceu do servio sem avaliao de reflexos e sensibilidade dolorosa.

Tabela 3. Alteraes circulatrias de membros inferiores dos indivduos neuropatas, estratificados segundo a presena de lcera (atual ou pregressa). Dados expressos em mdia desvio-padro ou percentual. Total N = 32 0,89 0,29 0,97 0,20 42,3 83,9 49,9 84,3 50,7 61,1 73,7 77,3 Sem lcera N = 14 0,94 0,25 1,03 0,13 33,3 85,6 44,6 88,8 44,6 45,4 66,7 58,3 Com lcera N = 18 0,85 0,32 0,91 0,24 50,0 80,7 61,6 78,3 60,1 85,7 85,7 100,0 Valor de p 0,455 0,107 0,453 0,839 0,653 0,151 0,630 0,030

ndice tornozelo-braquial direito ndice tornozelo-braquial esquerdo ndice tornozelo-braquial 0,9 em pelo menos 1 membro (%) Presso sistlica hlux D (mmHg) Presso sistlica hlux E (mmHg) ndice hlux-braquial D < 0,7 (%) ndice hlux-braquial E < 0,7 (%) ndice hlux-braquial < 0,7 em pelo menos 1 membro (%)

1 paciente desapareceu do servio sem avaliao vascular. O ndice hlux-braquial foi obtido para 12 no grupo sem lcera e 10 no grupo com lcera.

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Tabela 4. Caractersticas dos exames laboratoriais e marcadores inflamatrios dos indivduos diabticos neuropatas, estratificados segundo a presena de lcera em p (atual ou pregressa). Dados expressos em mdia desvio-padro. Total N = 32 213,0 131,0 9,4 2,1 220,1 52,2 133,6 44,5 45,3 13,2 222,6 155,6 1,3 0,6 2,1 2,2 11,2 5,8 10,7 12,5 12,6 9,8 Sem lcera N = 14 244,1 151,1 10,3 2,1 240,3 57,8 147,3 54,0 46,4 11,4 270,6 201,2 1,2 0, 5 2,0 1,7 11,7 5,7 10,7 12,5 14,0 13,1 Com lcera N = 18 184,0 106,8 8,3 1,5 199, 9 37,9 147,3 54,0 44,1 15,1 270,6 201,2 1,2 0,5 2,1 2,5 10,8 6,0 10,7 12,5 11,2 4,7 Valor de p 0,241 0,016 0,038 0,125 0,655 0,103 0,380 0,883 0,678 0,622 0,452

Glicemia de jejum (mg/dL) HbA1c (%) Colesterol total (mg/dL) LDL-c (mg/dL) HDL-c (mg/dL) Triglicrides (mg/dL) Creatinina (mg/dL) PCR (mg/dL) TNF- (pg/mL) IL-6 (pg/mL) IL-10 (pg/mL)

PCR, protena C reativa; TNF, fator de necrose tumoral; IL, interleucina. Triglicrides e marcadores inflamatrios transformados em logaritmo para anlise estatstica.

90.0%
82,3

80.0%

78,6 75,0 70,6

% de complicaes crnicas

70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0%

R et in op at ia N ef ro pa tia
58,3

50,0

sem lcera

com lcera

Figura 1. Freqncia dos 3 grandes grupos de complicaes crnicas de indivduos diabticos tipo 2 estratificados segundo a presena de lcera.

parmetro (p = 0,030) (tabela 3). O teste de homogeneidade marginal revelou que as propores de resultados alterados pelo ITB e ndice hluxbraquial foram, de fato, discordantes (p = 0,034). As freqncias de nefropatia, retinopatia e macroangiopatia foram elevadas em ambos os grupos,
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com valores sempre maiores, embora no estatisticamente diferente, no grupo com lcera (figura 1). As concentraes plasmticas de glicose em jejum entre os grupos no foram diferentes, embora a mdia de HbA1c no grupo com lcera tenha sido estatisticamente menor (8,3 1,5 vs. 10,3 2,1%; p =
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m Co ac m ro plic va a sc ul es ar es

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0,016) (tabela 3). Comportamento semelhante deste grupo foi observado em relao s concentraes de colesterol total (199,9 37,9 vs. 240,3 57,8 mg/dL; p = 0,038). Porm, os grupos no diferiram quanto aos valores mdios de LDL-c, HDL-c, triglicrides, creatinina e marcadores inflamatrios (PCR, IL-6, IL-10 e TNF-). No foram observadas correlaes significantes entre as variveis LPV no hlux e ITB direito (r = -0,148, IC95% 0,5130,262) e ITB esquerdo (r = -0,058, IC95% -0,4360,336).

DISCUSSO O presente estudo enfocou a ND sensrio-motora simtrica distal, complicao de elevada prevalncia e o mais importante fator de risco para lceras plantares em indivduos com DM (17,18). A observao de que a ocorrncia de ND bem mais freqente (50%) (2) que a de lcera (15%) no DM (5) sugere que um subgrupo dos indivduos diabticos apresente fatores que os tornam mais predisponentes ulcerao. Fatores associados presena ou histria de lcera foram identificados neste estudo. A hiptese de que a DAP representaria um destes fatores sugerida, embora limitaes relativas ao delineamento do estudo e tamanho da amostra no permitem afirmar tal possibilidade. Os achados no grupo de pacientes com lcera, comparados ao sem lcera, de maiores valores mdios de estatura e LPV e pior resposta do reflexo patelar eram esperados. Outros autores j haviam encontrado que indivduos mais altos com nervos mais longos apresentam maior risco de desenvolver ND sensriomotora simtrica distal (19). Na mesma linha, posteriormente, o Seattle Diabetic Foot Study encontrou, entre os mais altos, associao com a presena de lcera (5). Alteraes do LVP e reflexo patelar compatveis com leso sensitiva e motora, respectivamente mais freqentes nos ulcerados so favorveis participao causal desta forma de ND no aparecimento de lcera. O LPV, sensvel para diagnstico de neuropatia leve e subclnica (20), j tinha sido apontado por Boulton e cols. (21) como preditivo de risco de ulcerao. No Multicenter Study of the Incidence of Predictive Risk Factors for Diabetic Neuropathic Foot Ulceration, a incidncia anual da primeira lcera no p em indivduos com ND foi elevada, da ordem de 7,2% (12). Os autores observaram que a cada aumento de 1 volt no LPV o risco da primeira lcera no p se elevava em 5,6%. Incor1140

porando o LPV na prtica clnica, pode haver considervel melhora no diagnstico de pacientes com ND, o que minimizaria as chances de ulcerao, reduzindo, conseqentemente, os custos desta complicao (22). O comprometimento de reflexos ocorre com a evoluo da ND sensrio-motora simtrica distal, sendo que em membros inferiores o aquileu o mais precocemente acometido. Em nosso estudo, esse reflexo no serviu para diferenciar os grupos com e sem lcera. Este fato pode ser atribudo ao tamanho da amostra, relativamente pequeno, e ao grande nmero de participantes com estgio avanado de ND, acompanhados em um centro de referncia para atendimento de pacientes com DM. Ambos os grupos apresentaram com elevadas freqncias de resposta anormal do reflexo aquileu. Porm, a perda do reflexo patelar, que ocorre posteriormente na histria natural desta complicao, foi mais freqente no grupo com lcera, reforando a hiptese de apresentarem quadro neuroptico de maior gravidade. Neste estudo, comprovou-se a associao entre as complicaes neuroptica e microvasculares do DM previamente descrita (1,24). A maioria dos indivduos aqui avaliados apresentava retinopatia e nefropatia, com predominncia no grupo com lcera. Importantes estudos prospectivos envolvendo indivduos com DM tipo 1 (7) e tipo 2 (8) confirmam a relao causal entre controle glicmico precrio e surgimento de complicaes microvasculares e neuropticas. Encontraram correlao direta do nvel de hemoglobina glicada e o risco destas complicaes (25). Contrariamente, em nosso estudo, o grupo de pacientes com lcera apresentou menor valor de hemoglobina glicada que o grupo sem lcera. Este achado inesperado deve provavelmente ser decorrente do fato de esses indivduos apresentarem quadro mais grave de ND, que necessitaram acompanhamento clnico mais prximo, para cuidados com a lcera. Os marcadores de inflamao subclnica tm sido empregados para complementar a avaliao do risco de complicaes macrovasculares. Apesar de no serem dotados da mesma capacidade preditiva de eventos que os clssicos fatores de risco cardiovascular, auxiliam na identificao de subgrupos de pacientes (26). Particularmente em indivduos neuropatas, at onde conhecemos no est documentada associao destes com lcera no-infectada de extremidades. Estudos in vitro investigaram a participao de citocinas na ND, porm buscando conhecer a fisiopatologia da dor neuroptica (27,28). Estudos clnicos preliminares revelam concentraes de marcadores inflamatrios (IL-6 e PCR) marcadamente
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elevadas em quadros agudos de lcera de indivduos diabticos (29,30), havendo relao direta destes marcadores com a extenso da leso e a gravidade da infeco. Particularmente em indivduos neuropatas, no est documentada associao destes marcadores com risco de lcera. O presente estudo investigou se em indivduos portadores de lcera (atual noinfectada ou pregressa) configurar-se-ia um estado inflamatrio sub-clnico por meio das dosagens de PCR e interleucinas. Este achado poderia representar um elo fisiopatognico entre as complicaes neuroptica e cardiovascular no indivduo com DM. De fato, o nmero de indivduos com complicaes macrovasculares foi mais elevado no grupo com lcera, embora o limitado tamanho da amostra no tenha permitido comprovar diferena estatstica. Desta forma, essa hiptese no encontra suporte em nossos dados, a qual requer ser re-examinada em casusticas maiores e estudos prospectivos. Na etiologia das lceras de p em indivduos com DM, atribui-se 20% em decorrncia exclusivamente da DAP, e o restante causado pela ND isolada (50%) ou em associao DAP (30%). A DAP desempenha um papel importante na cicatrizao de leses e risco de amputao (4). Em nosso estudo, os parmetros empregados para diagnstico de comprometimento da circulao arterial nos membros inferiores foram o ITB e o ndice hlux-braquial. O ITB, validado pela angiografia contrastada, apresenta alta sensibilidade e especificidade para detectar estenoses 50%, sendo recomendado pela comunidade cientfica para fins diagnsticos (14). Porm, diante de artrias no-compressveis em membros inferiores como ocorre mais freqentemente em pacientes diabticos ou idosos devido calcificao da parede arterial , o ITB pode fornecer resultados nointerpretveis (14,29). Isso de fato ocorreu com 5 indivduos da nossa amostra, que apresentaram ITB > 1,30. Nestes casos tem sido sugerido o uso do ndice hlux-braquial (14). No foi propsito deste estudo analisar o valor deste ltimo ndice no caso da falta de interpretabilidade do ITB. Porm, especulando que seu emprego poderia auxiliar na identificao de DAP em artrias mais distais de membros inferiores, e na capacidade de detectar associao com a presena de lcera, optamos por um emprego mais amplo. Em 22 pacientes pertencentes a qualquer dos grupos, tanto o ITB quanto o ndice hlux-braquial foram obtidos. Segundo esperado, no houve homogeneidade entre os resultados destes ndices, favorecendo a idia de que o ltimo poderia estar acrescentando informao para o diagnstico de DAP; tal
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hiptese necessita ser investigada em estudos desenhados para este fim. Analisando-se as freqncias de alguma evidncia de DAP nesta sub-amostra de 22 pacientes, estratificados segundo a presena de lcera, um percentual significantemente maior de indivduos arteriopatas foi detectado no grupo com lcera. Este achado coerente com a hiptese do presente estudo, de que indivduos diabticos neuropatas com DAP poderiam apresentar risco aumentado de ulceraes em membro inferior. Porm, o delineamento deste estudo no permite estabelecer relao do tipo causa-feito. Em concluso, a DAP est associada com a presena de lcera (atual ou pregressa) em membros inferiores de indivduos diabticos neuropatas. A pesquisa de alterao de fluxo de artrias digitais de membro inferior (no hlux) contribuiu para detectar tal associao. Por outro lado, associao de neuropatia ulcerada a marcadores inflamatrios no foi observada, no sendo possvel exclu-la devido s limitaes do tamanho da amostra. Estudos prospectivos devero examinar a sensibilidade do ndice hlux-braquial para identificar DAP em indivduos diabticos sob risco de ulcerao.

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Endereo para correspondncia: Sandra Roberta G. Ferreira Departamento de Nutrio Faculdade de Sade Pblica Universidade de So Paulo Av. Dr. Arnaldo 715 01246-904 So Paulo, SP Fax: 3061-7705/3061-7701 E-mail: sandrafv@usp.br

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