REVISO DE LITERATURA

Pnfigo e suas variaes

Pemphigus and its variations

RESUMO Introduo: as doenas nas quais o sistema imunolgico causa leses no prprio organismo chamam-se doenas autoimunes, a exemplo do pnfigo, que considerado um conjunto de doenas vesicobolhosas que podem acometer membranas mucosas e pele. Objetivo: apresentar uma reviso de literatura atualizada acerca do pnfigo, englobando sua conceituao e etiologia, caractersticas clnicas, formas de diagnstico, tratamento e prognstico. Concluso: o pnfigo uma enfermidade crnica autoimune que com frequncia se manifesta como leses bolhosas iniciais na mucosa bucal, afetando posteriormente outras mucosas e a pele. Alm disso, apresenta uma diversidade de leses que podem ser includas no seu diagnstico diferencial, as quais devem ser detalhadamente conhecidas pelo cirurgio dentista. Palavras-chave: Pnfigo; Diagnstico; Tratamento; Prognstico. ABSTRACT Introduction: diseases in which the immune system causes lesions in the body are called autoimmune diseases, such as pemphigus, which is considered a set of vesiculobullous diseases that can affect the mucous membranes and skin. Aim: to present a review of current literature on pemphigus, including its concept and etiology, clinical features, methods of diagnosis, treatment and prognosis. Conclusion: the pemphigus is a chronic autoimmune disease that often manifests itself as early bullous lesions in the oral mucosa, subsequently affecting other mucous membranes and skin. Moreover, it presents a variety of lesions that may be included in their differential diagnosis, which must be thoroughly known by the surgeon-dentist. Keywords: Pemphigus; Diagnosis; Treatment; Prognosis.

Joo Paulo De Carli* Paulo Henrique Couto Souza** Fernando Henrique Westphalen** Rafaela Elvira Rozza*** Soluete Oliveira da Silva**** Maria Salete Sandini Linden**** Micheline Sandini Trentin**** Norberto Perri Moraes*****

* CD, Me, Doutorando em Odontologia, Departamento de Estomatologia, Faculdade de Odontologia, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil ** CD, Me, Dr, Professor, Programa de PsGraduao em Odontologia, Faculdade de Odontologia, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil *** CD, Mestranda em Odontologia, Departamento de Estomatologia, Faculdade de Odontologia, PUCPR, Curitiba, PR, Brasil **** CD, Me, Dr, Professor, Faculdade de Odontologia, UPF, Passo Fundo, RS, Brasil ***** CD, Me, Dr, Professor, Faculdade de Odontologia de Araatuba, UNESP, Araatuba, SP, Brasil

Endereo para correspondncia: Joo Paulo De Carli Rua Bento Gonalves, 967/204, Centro 99010-010 Passo Fundo/RS E-mail: joaoestomatologia@yahoo.com.br Enviado: 20/10/2009 Aceito: 17/02/2010

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INTRODUO O sistema imune foi criado para defender o organismo, sendo formado por uma rede de rgos, tecidos e clulas especializadas na funo de defesa. Normalmente os anticorpos so protenas produzidas pelo sistema imune para proteger o indivduo de agentes agressores, no entanto s vezes o referido sistema ataca o prprio organismo promovendo uma inflamao que pode danificar vrios rgos. As doenas nas quais o sistema imune causa leses no organismo chamam-se doenas autoimunes, a exemplo do pnfigo, que consiste numa doena mucocutnea crnica grave. Antigamente, as referidas doenas eram consideradas fatais quase que na totalidade dos casos, possuindo um prognstico ruim. Atualmente, no entanto, devido ao aperfeioamento das alternativas teraputicas, as variedades de pnfigo vm sendo tratadas com maior facilidade1-3. O objetivo do presente estudo apresentar uma reviso de literatura atualizada acerca do pnfigo, englobando sua conceituao e etiologia, caractersticas clnicas, formas de diagnstico, tratamento e prognstico. REVISO DA LITERATURA Conceituao e etiologia Pnfigo (do grego pemphix = bolha) um conjunto de doenas vesicobolhosas que podem acometer membranas mucosas e pele. At pouco tempo atrs o pnfigo possua etiologia desconhecida. Entretanto, atualmente, adota-se como consenso que o mesmo representa um grupo de doenas autoimunes, uma vez que notada nos portadores de pnfigo a presena de anticorpos contra as ligaes intercelulares epiteliais pavimentosas, sendo que estes se ligam principalmente em protenas de superfcie dos queratincitos e so predominantemente do tipo IgG1 e IgG4; este tem demonstrado ser fortemente patognico e aquele pode ou no estar ligado patognese do Pnfigo. Eles reagem contra componentes dos complexos desmossomo-tonofilamento epiteliais. Os stios moleculares especficos das subclasses de glicoprotenas de superfcie foram identificados como sendo a desmoglena 3 e desmoglena 1, duas das vrias protenas da famlia desmossmica cadherina (Dsg1 e Dsg3) (Fig. 1). As referidas protenas, quando destrudas, provocam a desintegrao ou perda da aderncia celular, produzindo assim a separao das clulas epiteliais conhecida como acantlise, com consequente formao de bolhas e/ou vesculas intraepiteliais2,4-9.

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Desmoplaquina

Desmoglina 1 Desmoglina 3 Desmocolina

Placoglobina

Figura 1. Esquema detalhado das protenas desmossmicas10. Para Beissert et al.6, a expresso da desmoglena 3 est restrita s camadas basal e suprabasal da epiderme, enquanto a desmoglena 1 se expressa nas camadas superficiais. Scully & Challacombe1 e Darling & Daley6 ainda afirmam que a expresso das desmoglenas varia: o epitlio bucal contm exclusivamente a desmoglena 3, enquanto a pele contm ambas, tanto a desmoglena 1 quanto a desmoglena 3. Caractersticas clnicas As quatro formas de pnfigo mais conhecidas so: pnfigo vulgar, pnfigo vegetante, pnfigo foliceo e pnfigo eritematoso2,3,5,11. Existe tambm, segundo Neville et al.5, uma variante de pnfigo a parte, denominada de pnfigo paraneoplsico. Atualmente, acredita-se que o pnfigo vegetante seja uma variante do pnfigo vulgar e que o pnfigo eritematoso seja uma variante do pnfigo foliceo. Em relao Estomatologia, as formas clnicas de maior interesse so o pnfigo vulgar e o pnfigo vegetante. A seguir, sero descritas as caractersticas clnicas peculiares a cada uma das formas de pnfigo2-5,11-14: a) Pnfigo vulgar: a mais comum das formas de pnfigo, constituindo-se quase que exclusivamente numa enfermidade que acomete pacientes da idade adulta (mdia de 50 a 60 anos) e sem predileo por sexo. Pode ser relativamente comum em determinados grupos tnicos, como nos judeus, indivduos do norte da ndia ou povos do mediterrneo, por exemplo, ou em pessoas com alguns antgenos de histocompatibilidade fenotpicos (HLA), o que leva a pensar em hereditariedade. O
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pnfigo vulgar uma doena importante, pois se no tratado pode levar a pessoa a bito. Clinicamente se manifesta como bolhas e/ou vesculas que aparecem na pele e/ou mucosas (Fig. 2 e 3). Em cerca de 60% dos casos, os pacientes com pnfigo vulgar apresentam os primeiros sinais da doena na mucosa bucal (leses associadas com a desmoglena 3), sendo que as leses de boca podem preceder as leses de pele (associadas com desmoglenas 1 e 3) por perodos de at um ano. As bolhas mucosas, por se encontrarem em ambiente mido e por sofrerem traumatismos constantemente, so logo rompidas, transformando-se em eroses e ulceraes superficiais, persistentes e dolorosas, de fundo hemorrgico e bordas irregulares, que podem se manifestar at dois anos antes do acometimento sistmico pela doena. Em alguns casos, apesar do fundo hemorrgico, as ulceraes podem se apresentar cobertas por uma pseudomembrana acinzentada, distribuindo-se ao acaso na mucosa bucal, embora o palato, a mucosa labial, a face inferior da lngua e a gengiva sejam envolvidos com maior frequncia. Neville et al.5 e Femiano et al.14 enfatizam que as leses bucais do pnfigo vulgar so as mais difceis de se resolver com o tratamento, o que tem levado descrio destas leses como sendo as primeiras a aparecerem e as ltimas a desaparecerem. Segundo Neville et al.5, Darling & Daley3 e Munz-Corcuera et al.15, no diagnstico diferencial do pnfigo vulgar devem-se incluir os processos alrgicos a alguns medicamentos (como as penicilinas), as lceras traumticas, a sialometaplasia necrotizante, o lquen plano erosivo, o eritema multiforme, a estomatite aftosa, a sndrome de Behcet, o herpes simples, o penfigide bolhoso, o penfigide benigno das mucosas e o lquen plano bolhoso. Associadas ao pnfigo vulgar podem ocorrer outras doenas auto-imunes, como a miastenia grave, o lpus eritematoso, a artrite reumatide e a sndrome de Sjgren.

Figura 2. Leso de pnfigo vulgar acometendo o palato10.

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Figura 3. Leses de pnfigo vulgar acometendo a pele5. Brenner et al.12 enfatizam que em seu estudo o risco de ocorrncia de pnfigo vulgar foi menor em pacientes fumantes ou ex-fumantes do que em pacientes que nunca fumaram o que pode ser explicado pelo efeito imunossupressor do cigarro. Os mesmos autores ainda notaram que a ocorrncia de pnfigo foi maior em pessoas que haviam se exposto a pesticidas e um maior ndice de gravidez foi notado nas portadoras de pnfigo. Isto explica a contribuio que o estrgeno tem em relao ocorrncia de pnfigo, uma vez que mulheres grvidas e/ou expostas a pesticidas possuem nveis aumentados do referido hormnio. b) Pnfigo vegetante: uma variante do pnfigo vulgar, sendo que as bolhas do lugar a massas verrucides vegetantes. Aps a formao das bolhas desenvolve-se tecido de granulao hipertrfico nas reas desnudadas. As ulceraes bucais so mais raras que no pnfigo vulgar, dando lugar a crescimentos friveis que sangram ao menor contato. Apesar de ser uma doena predominantemente cutnea, o pnfigo vegetante, no incio, envolve o vermelho dos lbios e a mucosa bucal. c) Pnfigo foliceo (fogo selvagem): constitui-se como uma doena endmica na Amrica do Sul, sem predileo por sexo ou faixas etrias. A maior parte dos indivduos acometidos hiponutrido e habitante da zona rural. Os primeiros sinais so manchas eritematosas na pele, desenvolvendo-se a seguir nessas regies bolhas flcidas que se rompem ao menor toque, quando as infeces secundrias se instalam. As pores inicialmente atingidas so a face e o trax, progredindo depois em sentido crnio-caudal. Aps o rompimento das bolhas surgem zonas de eritema e descamao, sendo que alguns casos podem regredir espontaneamente, independentemente de terapias, surgindo no local leses pigmentadas verrucosas. Os pacientes acometidos apresentam hipertermia e sensao de calor e queimao generalizadas. O rompimento das bolhas ocasiona um odor caracterstico de ninho de rato. O pnfigo foliceo no apresenta manifestaes bolhosas e ulcerativas nas mucosas. d) Pnfigo eritematoso (sndrome de Senear-Usher): considerada uma forma frustra de pnfigo foliceo, sendo representada por bolhas ou eritemas que atingem a face, regio pr-esternal e mdia dorsal. Com evoluo lenta, mnima sintomatologia e sem comprometimento do estado geral do paciente. e) Pnfigo paraneoplsico (pnfigo induzido por neoplasias): sndrome que ocorre em pacientes que possuem linfoma, leucemia linfoctica ou outra neoplasia, bem como uma desordem vesicobolhosa mucocutnea semelhante ao pnfigo, na qual so vistas separaes intra-epiteliais. Acredita-se que se desenvolva uma reatividade
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cruzada entre anticorpos produzidos em resposta neoplasia e antgenos associados com o complexo desmossomal e com a zona da membrana basal do epitlio. Ao contrrio das formas mais conhecidas de pnfigo, os anticorpos so direcionados para vrios alvos antignicos, em ambas as zonas de aderncia do epitlio da membrana basal. Acredita-se que a neoplasia subjacente seja responsvel pela induo da resposta auto-imune. Em alguns casos, o pnfigo paraneoplsico se desenvolve antes da identificao da neoplasia maligna. Alm disso, a neoplasia pode ou no estar sob controle no momento do incio da condio paraneoplsica. Os sinais e sintomas se iniciam subitamente e podem ser polimorfos. Em alguns casos, mltiplas leses vesicobolhosas afetam a pele e a mucosa bucal, principalmente os lbios (Fig. 4). Bolhas palmares e plantares podem ser evidentes, caracterstica incomum no pnfigo vulgar. Em outros casos, as leses cutneas podem se manifestar como ppulas prurticas, imitando o lquen plano cutneo. Geralmente os lbios apresentam crostas hemorrgicas imitando o eritema multiforme e a mucosa da boca mostra vrias reas de eritema e ulceraes irregulares difusas sem predileo por localizao. As mucosas ocular, vaginal e do trato respiratrio tambm podem ser acometidas.

Figura 4. Aspecto clnico do pnfigo paraneoplsico em semimucosa labial5. Galan et al.7 afirmam que relatos de uma incidncia clnica aumentada de sarcoma de Kaposi em pacientes com pnfigo e penfigide bolhoso, sem evidncia de infeco por HIV levaram a pensar que pudesse haver uma associao entre as desordens vesicobolhosas e o herpes vrus humano do tipo 8 (HHV 8). Assim, os referidos autores analisaram a expresso Imuno-histoqumica do HHV 8 (marcador LNA-1, ORF-73) em tecido emblocado em parafina referente a 10 casos de pnfigo vulgar, 1 caso de pnfigo foliceo e 14 casos de penfigide bolhoso, encontrando resultados negativos para a presena de tal vrus. Para confirmao, foi realizada reao em cadeia de polimerase (PCR) em 4 dos casos estudados, no tendo sido encontrado DNA do HHV 8, o que refuta a ocorrncia de uma relao causal entre pnfigo/penfigide e o referido vrus.

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Formas de diagnstico De antemo, quando se fala em diagnstico de pnfigo, deve-se conceituar o sinal de Nikolsky, que a expresso clnica do fenmeno da acantlise e constitui elemento semiolgico de grande valor para a referida leso, embora no seja patognomnico para ela. Esse sinal considerado positivo quando, ao se friccionar fortemente a pele ou mucosa do paciente portador de pnfigo com a polpa digital ou com um instrumento rombo, ocorre o deslocamento do epitlio e surge no local uma superfcie mida tendendo para a cor rosada ou uma bolha2,3,5. A citologia esfoliativa das leses ulcerativas ou do assoalho das bolhas poder revelar as tpicas clulas acantolticas do pnfigo, denominadas clulas de Tzanck, as quais apresentam ncleo grande e vrios nuclolos2,16. Alm dos exames descritos anteriormente, para o diagnstico definitivo dos casos de pnfigo so necessrios exames histopatolgico e imunofluorescncia direta ou indireta1,2,4,5,7,11. Histopatologicamente, todas as formas de pnfigo apresentam uma fenda intraepitelial com clulas epiteliais pavimentosas livres dentro da cavidade, que representar uma vescula ou bolha (acantlise). As referidas clulas perdem as ligaes desmossmicas e apresentam a retrao dos tonofilamentos, adquirindo formato mais esfrico com aumento e hipercromasia dos ncleos (clulas de Tzanck). Alm disso, a camada intacta de clulas basais permanece ligada lmina prpria produzindo um aspecto que lembra uma fileira de pedras tumulares. Alm do lquido e das clulas de Tzanck, a bolha ou vescula apresenta um nmero varivel de neutrfilos e, s vezes, de eosinfilos3 (Fig. 5).

Figura 5. Aspecto microscpico das clulas de Tzanck (A) e clulas basais com disposio de pedras tumulares (B) em corte histopatolgico corado por H.E. (400 X5).

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Particularmente em relao ao pnfigo vegetante, as bolhas acantolticas iniciais so seguidas de hiperplasia epitelial e formao de micro-abscessos intra-epiteliais2,4-16. Para Beissert et al.6 e Galan et al.7, a formao de bolhas nos pnfigos vulgar e vegetante mais profunda do que nas variedades foliceo/eritematoso. Em relao ao pnfigo paraneoplsico, sua histopatologia to diversificada quanto sua apresentao clnica. Na maioria dos casos observa-se uma fenda intraepitelial (semelhante ao pnfigo vulgar) ou uma fenda sub-epitelial (semelhante ao penfigide)5. A imunofluorescncia direta utiliza um espcimo do paciente obtido por meio da bipsia na tentativa de demonstrar auto-anticorpos j fixados ao tecido. No pnfigo, o teste da imunofluorescncia direta do tecido volta da leso demonstra quase sempre anticorpos intercelulares do tipo IgG. A fluorescncia mais intensa encontra-se na regio parabasal, diminuindo gradualmente medida que a superfcie alcanada (Fig. 6). Alm da IgG, podem ser encontrados com o mesmo padro fluorescente o C3 e, em menor escala, a IgA ou IgM3-5,11,16.

Figura 6. Imunofluorescncia direta em pnfigo vulgar. Os imunorreagentes so depositados nas reas intercelulares entre as clulas do epitlio5.

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Para Neville et al.5, importante que o tecido perilesional seja obtido tanto para microscopia ptica quanto para imunofluorescncia direta, para se maximizar a probabilidade de uma amostra diagnstica. Caso a mucosa ulcerada seja enviada para exame, geralmente o resultado inconclusivo, devido falta de uma interface ntegra entre o epitlio e o tecido conjuntivo ou pela presena de um grande infiltrado inflamatrio inespecfico. A imunofluorescncia indireta realizada com o soro do paciente portador de pnfigo, depois da reao deste com o tecido normal de controle, na tentativa de demonstrar a presena de anticorpos circulantes. Essa tcnica tem tambm sido utilizada no intuito de avaliar a gravidade da doena, que tem sido relacionada com a concentrao de anticorpos circulantes. Assim, pode-se ajustar o esquema teraputico3,4. Segundo Cawson et al.16, a confirmao precoce do diagnstico, preferentemente por meio da realizao da bipsia e imunofluorescncia, essencial para o incio do tratamento. Magro & Dyrsen17 afirmam que a imunofluorescncia direta, apesar de representar um importante mtodo de diagnstico para diversas leses, requer um laboratrio equipado e um patologista treinado na interpretao dos resultados. Sendo assim, avanos tm sido realizados no desenvolvimento de anticorpos que podem ser aplicados em tecido emblocado em parafina (tcnica da imuno-histoqumica), como um potencial substituto da imunofluorescncia direta. Dessa forma, os referidos autores realizaram um trabalho aplicando concomitantemente os marcadores imunohistoqumicos C3d e C4d e a tcnica de imunofluorescncia direta em leses inflamatrias de pele, inclusive o pnfigo, a fim de definir possveis mtodos de diagnstico inovadores para tais enfermidades. Como resultado, os autores relatam que 82% dos casos de pnfigo (Fig. 7) e 100% dos casos de penfigide bolhoso demonstraram marcao imuno-histoqumica em concordncia com a imunofluorescncia direta, o que faz pensar que aquele seja um mtodo de diagnstico promissor.

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Figura 7. Imuno-histoqumica - neste caso de pnfigo, h deposio intercelular de C3d (A) e C4d (B), que representam a deposio de IgG vista na imunofluorescncia (A = 1000X e B = 400X)17. Para Caproni et al.18, o sistema CD40/CD40L considerado uma via patognica co-estimulatria de diversas enfermidades de fundo inflamatrio, funcionando como amplificador da resposta imune e promovendo preliminarmente a inflamao em doenas como o lupus eritematoso. O papel do referido sistema essencial para o incio das respostas imunes humorais dependentes de clulas T, levando diferenciao e proliferao de clulas B. Alm disso, os queratincitos CD40+ podem secretar inmeros mediadores inflamatrios, como IL-1, IL-6, TNF-alfa e xido ntrico, os quais contribuem para o processo de acantlise. Assim, estes autores realizaram um estudo com 21 portadores de pnfigo vulgar, 10 de pnfigo foliceo e com voluntrios sadios (controle), nos quais foi realizada o exame de imuno-histoqumica das leses de pele para CD40 e CD40L, PCR (mRNA) para CD40 e anlise srica para CD40 solvel. Em todos os cortes teciduais de pnfigo, as camadas basais e supra-basais da epiderme e as clulas infiltradas perivasculares foram CD40+/CD40L+(positivas). O mRNA CD40L esteve fortemente presente em todas as amostras de pnfigo, enquanto nenhum sinal foi detectado nos controles sadios, alm do que a expresso srica de CD40L solvel foi significativamente maior nos casos de pnfigo do que nos de controle. A concluso a que este estudo permite chegar que o sistema CD40/CD40L apresenta 24
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atividade aumentada em casos de pnfigo, sendo que novas investigaes possivelmente permitiro o desenvolvimento de teraputicas direcionadas para tal complexo. Rodrigues et al.19 realizaram um estudo imuno-histoqumico com espcimes obtidos por meio de bipsias de pele de 13 pacientes portadores de pnfigo foliceo, objetivando avaliar a presena de algumas substncias: (a) citocinas pr-inflamatrias IL-1, interferon-gama e TNF-alfa; (b) indutores de apoptose FAS e INOS; (c) inibidor de apoptose Bcl-2; (d) alm de avaliar a presena de apoptose. Os autores encontraram como resultados que as citocinas pr-inflamatrias foram detectadas nas clulas do exsudato inflamatrio e as substncias FAS, INOS e Bcl-2 foram expressas nas clulas epiteliais e inflamatrias. A apoptose epitelial foi observada em 12 dos 13 casos de pnfigo foliceo e a sub-epitelial em 11 casos. Assim, este estudo sugere que o processo de apoptose, bem como a produo local de citocinas pr-inflamatrias esto associados com as leses de pnfigo foliceo, o que pode contribuir para o desenvolvimento de novos mtodos teraputicos. A p38MAPK uma protena que est envolvida em uma srie de processos celulares, incluindo a regulao do citoesqueleto, respostas ao estresse celular mediante sinalizao e ativao de vias apoptticas. Lee et al.8 realizaram um estudo a fim de verificar se esta protena, por ser responsvel pelos processos apoptticos, tambm teria influncia na acantlise do pnfigo. Encontraram, no entanto, que embora inibindo a p38MAPK por meio do inibidor SB202190, a formao de bolhas no foi evitada em modelos animais (ratos). Esta observao sugere que o pico inicial da p38MAPK faz parte do mecanismo que leva acantlise, enquanto o segundo pico da protena, bem como a apoptose no so essenciais para a acantlise. Da mesma forma, Scmidt & Waschke9 afirmam que a apoptose est presente em algumas leses de pnfigo, mas no est necessariamente relacionada com a acantlise, sendo um processo secundrio a esta e que ocorre devido perda da adeso dos queratincitos, o qual faz liberar sinalizadores celulares que so indutores da apoptose, como o FAS. Formas de tratamento e prognstico Os corticosterides orais ou intravenosos so as drogas de primeira escolha no tratamento do pnfigo vulgar3. Para os pacientes mais intensamente afetados pode ser administrada uma dose inicial elevada de esteride, seguida de um esquema de medicamentos combinados, incluindo a prednisona (80 a 300 mg/dirios), em dias alternados, mais um agente imunossupressor (azatioprina, metotrexate ou ciclosfosfamida)2,4. Segundo Tommasi2, o cirurgio-dentista pode aplicar intralesionalmente, triancinolona 10 ou 40 mg diluda a 0,25 em soro fisiolgico. Ainda a ttulo local, podese indicar triancinolona em orabase ou pomada de xilocana a 5% antes das refeies. Darling & Daley3 complementam que pacientes com baixos ttulos de anticorpos circulantes e apenas com leses bucais podem ser tratados apenas com
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bochechos ou cremes a base de corticosterides tpicos, incluindo drogas como o propionato de clobetasol. Tommasi2 ainda indica que se utilizem, para controlar as infeces secundrias, antibiticos de largo espectro como a eritromicina, alm de banhos com permanganato de potssio 1:40.000 seguidos da aplicao de vaselina. Ainda segundo este autor, dieta hiperprotica e vigilncia mdica complementam o tratamento. Os elevados ndices de morbidade e mortalidade relacionados antigamente ao pnfigo vulgar mudaram aps a introduo dos corticosterides. Contudo, a reduo da mortalidade trouxe um alto ndice de morbidade iatrognica devido ao uso crnico destes medicamentos que, segundo a literatura, podem ocasionar problemas no que diz respeito ao aumento dos nveis glicmicos, supresso adrenal, ganho de peso, lceras ppticas, alteraes do estado de humor, diminuio do nvel de crescimento, osteoporose, hipertenso e imunossupresso1,4-6,9,20-22. Femiano et al.21 aconselham que a terapia sistmica com corticosteride seja administrada s 08:00h da manh a fim de minimizar a inibio do eixo hipotalmicohipofisrio. Alm disso, os pacientes tratados com altas doses do medicamento deveriam utilizar concomitantemente ranitidina (protetor gstrico) e soluo de nistatina (anti-fngico). Idealmente, o paciente deve ser tratado por um mdico experiente em terapia imunossupressora. O caminho mais comum o uso de doses relativamente altas de corticosterides sistmicos para inicialmente eliminar as leses, e ento tentar manter o paciente com doses baixas de corticosterides para controlar a doena. O sucesso do tratamento pode ser monitorado pelo ttulo de auto-anticorpos circulantes usando a imunofluoresncia indireta, j que a doena se relaciona com nveis anormais de anticorpos3. Femiano et al.21 realizaram um estudo em pacientes com pnfigo vulgar no qual compararam dois regimes de administrao sistmica de prednisona. Dez sujeitos (Grupo A) foram tratados com prednisona oral e outros dez (Grupo B) foram tratados com prednisona oral alternada com betametasona intravenosa. Os autores concluram que o ltimo protocolo apresentou algumas vantagens, como a resoluo dos sintomas e leses bucais num menor espao de tempo, alm de apresentar menos efeitos adversos. O prognstico dos pacientes com pnfigo vulgar continua reservado por causa das drogas utilizadas, seu potencial de efeitos colaterais e o tratamento a ser realizado pelo resto da vida4. Antes do desenvolvimento da terapia com corticosterides, de 60% a 80% dos pacientes morriam, principalmente devido a infeces e desequilbrio hidroeletroltico. Ainda assim, atualmente o ndice de mortalidade associado com o pnfigo vulgar varia de cerca de 5% a 10%, geralmente por causa das complicaes com o uso em longo prazo dos corticosterides sistmicos5. Segundo Darling & Daley3, o pnfigo vulgar tem um aparecimento tipicamente rpido, mas uma progresso altamente varivel. A remisso comum aps um perodo de tempo imprevisvel e a cura aparente da enfermidade pode ser notada. Ainda segundo os autores, aproximadamente 75% dos pacientes apresentam remisso aps 10 26
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anos de terapia, sendo que a induo da remisso depende da severidade inicial da doena e da resposta ao esquema teraputico. No pnfigo vegetante o tratamento realizado com doses menores de corticides e o prognstico mais favorvel que o pnfigo vulgar, como por exemplo 100 mg dirios de dapsona e 10 mg dirios de prednisona2. Para Tommasi2, o tratamento do pnfigo foliceo o mesmo realizado para o pnfigo vulgar, sendo, no entanto, a dosagem dos corticosterides bem menor (40 a 100 mg de prednisona/dia) at o controle das manifestaes clnicas. Mesmo assim, o prognstico da doena ainda reservado devido aos efeitos colaterais dos medicamentos ou caquexia ocasionada pela prpria enfermidade. Relativamente ao pnfigo eritematoso, o esquema teraputico o mesmo que para o pnfigo foliceo, apenas com dosagens de corticosterides bem menores, sendo o prognstico favorvel2. Atualmente sabe-se que o tratamento para o pnfigo um desafio. Qasmi et al.23 realizaram um estudo com dois grupos de pacientes portadores de pnfigo: um que apresentou inicialmente leses bucais isoladas e outro que apresentou leses cutneas isoladas. Nos perodos entre 1989 e 2004, os autores coletaram 28 casos de pnfigo. Todos os pacientes foram tratados com uma dose inicial mxima de prednisona via oral de 2 mg/Kg/dia vistas da cura das leses, quando comeou a ser diminuda. Para as leses bucais foram tambm utilizados bochechos com solues de bicarbonato e corticides tpicos. Como resultados, os autores afirmam que no houve diferena significativa entre os dois grupos no que diz respeito ao tempo necessrio para o diagnstico, o tempo de tratamento, o tempo de internao hospitalar, o nmero de complicaes infecciosas, ocorrncia de recidivas e ndice de mortalidade. O trabalho deixa claro, no entanto, que o tratamento das leses bucais representa um verdadeiro desafio, sendo dificultado pela presena de trauma mastigatrio, candidose bucal e estomatite herptica. Beissert et al.6 afirmam que nenhum tratamento realizado at o momento para pnfigo padronizado segundo critrios mdicos baseados em evidncia. Alm disso, existem poucos estudos controlados a respeito de estratgias teraputicas para a doena. O pnfigo paraneoplsico uma doena muito sria, com um alto ndice de morbidade e mortalidade. Para os casos associados com condies linfoproliferativas benignas, a remoo cirrgica do tumor pode resultar na regresso da enfermidade. Para aqueles associados com neoplasias malignas, o tratamento semelhante ao do pnfigo vulgar (prednisona sistmica geralmente combinada com outro agente imunossupressor, como a azatioprina), sendo que as leses de pele respondem mais rapidamente ao tratamento que as bucais2. CONCLUSO O pnfigo uma enfermidade crnica autoimune mucocutnea que com frequncia se manifesta como leses bolhosas iniciais na mucosa bucal, afetando
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posteriormente outras mucosas e a pele. Apresenta uma diversidade de leses que podem ser includas no seu diagnstico diferencial, principalmente os penfigides, sendo que o cirurgio-dentista, em especial o estomatologista, deve conhecer sua etiologia, caractersticas clnicas, mtodos de diagnstico e tratamento. REFERNCIAS 1. Scully C, Challacombe SL. Pemphigus vulgaris: update on etiopathogenesis, oral manifestations and management. Crit Rev Oral Biol Med 2002; 13(5):397-408. 2. Tommasi AF. Diagnstico em Patologia Bucal. 3. ed. So Paulo: Pancast; 2002. 600 p. 3. Darling MR, Daley T. Blistering mucocutaneous diseases of the oral mucosa a review: Part 2. Pemphigus vulgaris. J Can Dent Assoc 2006; 72(1):63-6. 4. Regezi JA, Sciubba JJ. Patologia Bucal correlaes clinicopatolgicas. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2000. 475 p. 5. Neville BW, Damm DD, Allen CM, Bouquot JE. Patologia Oral & Maxilofacial. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. 798 p. 6. Beissert S, Werfel T, Frieling U, Bohm, M, Sticherling M, Stadler R, et al. A comparison of oral methylprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2006; 142:1447-54. 7. Galan A, Hui P, McNiff JM. Absence of human herpesvirus 8 in pemphigus and bullous pemphigoid. Int J Clin Exp Pathol 2009; 2:456-62. 8. Lee HE, Berkowitz P, Jolly PS, Diaz LA, Chua MP, Rubenstein DS. Biphasic activation of p38MAPK suggests that apoptosis is a downstream event in pemphigus acantholysis. JBC Papers in Press. Published on March 7, 2009 as Manuscript M808204200. Available from: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M808204200. 9. Schmidt E, Waschke J. Apoptosis in pemphigus. Autoimmun Rev 2009; doi:10.1016/j.autrev.2009.01.011. Disponvel em: www.elsevier.com/locate/autrev. Acesso em 07/04/2009. 10. Scully C. Medicina Oral e Maxilofacial bases do diagnstico e tratamento. 2. ed. So Paulo: Elsevier; 2009. 392 p. 11. Wood NK, Goaz PW. Diferential diagnosis of oral and maxillofacial lesions. 5. ed. St. Louis: Mosby; 1997. 656 p. 12. Brenner S, Tur E, Shapiro J, Ruocco V, D'Avino M, Ruocco E, et al. Pemphigus vulgaris: environmental factors. Occupational, behavioral, medical, and qualitative food frequency questionnaire. Int J Dermatol 2001; 40:562-9. 13. Camacho-Alonso F, Lpez-Jornet P, Bermejo-Fenoll A. Pemphigus vulgaris. A presentation of 14 cases and review of the literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005; 10:282-8. 14. Femiano F, Gombos F, Nunziata M, Esposito V, Scully C. Pemphigus mimicking aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med 2005; 34:50810. 15. Munz-Corcuera M, Esparza-Gmez G, Gonzlez-Moles MA, Bascones-Martnez A. Oral ulcers: clinical aspects. A tool for dermatologists. Part I. Acute ulcers. Clin Exp 28
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