cido Acetilsalicilico Analgsicos e Antipirticos

INTRODUO Para obtermos um maior entendimento sobre a sntese do acido acetilsalicilico, vamos ver um breve comentrio sobre Analgsicos e antipirticos. Analgsicos e antipirticos so frmacos que aliviam dores leves ou moderadas, e baixam a temperatura corporal no estado febril, alguns desses frmacos tambm so usados como agentes antiinflamatrios e anti-reumticos. Apesar das propriedades antiinflamatrias de alguns, sua atividade analgsica independe dessas.produzem seus efeitos predominantemente por ao local, ou perto da regio em que a agresso ocorreu, atuam inibindo seletivamente algumas enzimas (ciclo-oxigenase, por exemplo) que catalisam a biossintese das prostaglandinas. Essa inibio impede a sensibilizao dos receptores da dor. A ao teraputica desses frmacos pode estar relacionada a algumas reaes adversas causadas por eles: irritao e ulcerao gastrintestinais, inibio da agregao plaquetria com um aumento do tempo de sangramento, funo renal comprometida e algumas alergias. Dentre as classes de analgsicos e antipirticos esto os salicilatos, que veremos a seguir. Os salicilatos esto entre os frmacos mais usados em todo mundo. Eles agem nos centros termorreguladores do hipotlamo exercendo ao antipirtica em pacientes febris, porm no baixando a temperatura corprea alm da normal, essa diminuio da febre gerada pela dilatao dos capilares da pele, fazendo com que aumente a liberao de calor pela transpirao da pele. Ainda exercem ao analgsica, antialrgica e ainda so eficazes nas atralgias, mobilizando a gua dos edemas. O frmaco mais conhecido e representante dos salicilatos o cido salicilico. So cristais brancos em forma de agulha , ou p branco cristalino, inodoro e de sabor supostamente adocicado passando a ctrico. Este possui ao anti-reumtica, antipirtica, porm queratoltico e altamente txico para ser administrado como tal ou na forma de sais. Ento o jeito mais seguro utilizar os seus derivados, que alm de serem menos irritante, so mais agradveis ao paladar. Podem ser preparados por quatro vias:

Alterao do grupo carboxila. Substituio do grupo hidroxila. Modificao de ambos os grupos funcionais. Introduo de outro grupo hidroxila ou grupos diferentes, ao anel fenilico e, em alguns casos, alteraes em um ou mais dos trs grupos funcionais.

O tipo de derivados que iremos trabalhar o AAS (acido acetilsalicilico) que o representante do grupo dois e um dos frmacos mais populares.

O acido acetilsalicilico consiste de cristais ou p cristalino branco, em relao a sua solubilidade, ligeiramente solvel em gua, solvel em lcool, em clorofrmio e ter, pouco solvel em ter absoluto. Deve ser mantido seco pois em contato com umidade hidrolisa, liberando cido salicilico e cido actico. Essa decomposio detectada pelo aparecimento de cor violeta em soluo de cloreto frrico. Sua ao primria a inativao da ciclo-oxigenase por acetilao irreversvel da prostaglandina sintase, esta enzima que catalisa a primeira fase da biossintese da prostaglandina a partir do acido araquidonico. Tem aes farmacodinmicas de analgsico, antipirtico, anti-reumtico, antiinflamatrio, antiagregante plaquetrio, antitrombtico, indicado tambm para tratamento de reaes hansenianas leves; ataques isqumicos fugazes; doena de kawasaki. A via de administrao oral rpida e por onde completamente absorvido, primeiramente no intestino delgado e secundariamente no estomago e distribudos por todos os tecidos do organismo. A velocidade da absoro diminuda pelo alimento, mas no a extino da absoro. Depois de absorvido parcialmente hidrolisado por esterases contidas no tubo intestinal, fgado e eritrcitos a cido salicilico (70 a 90%) e acido glicouronico, uma pequena parcela do cido hidrolisada a acido gentisico e cidos diidroxi e triidroxibenzoicos. Atinge a concentrao mxima no plasma em aproximadamente duas horas. O sacilicilato tem meia vida de 3 horas com dose de 300 a 500mg; 5 horas com 1g e 9 horas com 2g, isto , medida que aumenta a dose, a meia vida se torna mais longa. Porm a excreo urinaria (mecanismo pelo qual frmaco eliminado, quase que na sua totalidade) diminui drasticamente, portanto deve se evitar dosagens muito altas para que no ocorra acumulo e efeitos txicos. As doses que devem ser usadas variam com a ao que se quer atingir:

Analgsico e antipirtico: 500mg a 1g a cada 4 horas, e no mximo 3 a 6g por dia. Antiinflamatrio: dose individualizada. Anti-reumtico: 6 a 8g dirias para febre reumtica aguda. Antiagregante plaquetrio: no existe dose exata como inibidor, normalmente usase 80mg a 1,5g ao dia.

O AAS assim como os outros salicilatos, no so desprovidos de efeitos adversos, principalmente dispepsias, nuseas, vmitos, hemorragia gastrintestinal, anemia ferropriva. Mesmo em doses usuais afetam a agregao plaquetria, o que torna estes frmacos contra indicados aos que sofrem de problemas hemorrgicos, diversos defeitos ao feto (principalmente quando tomados nos 3 primeiros meses de gravidez, e retardamento do parto quando usado ao fim da gestao), em pessoas que sofrem de doena renal podem causar insuficincia. Casos de hipersensibilidades so raros, mas o uso prolongado e em doses elevadas pode causar sintomas de salicilismo, como zumbido no ouvido, cefalia, convulso mental e tontura as quais desaparecem com a reduo da dose. A superdosagem pode causar intoxicao aguda (caso mais grave de envenenamento por remdios em crianas).

Dentre as interaes medicamentosas, podemos destacar algumas como, os riscos de hemorragia intestinais so aumentados com a ingesto simultnea de acido valporico, lcool, barbituricos e outros sedativos, cotircoides e outros; aumenta os efeitos farmacolgicos da heparina (pois inibe a associao plaquetria); doses altas podem aumentar a necessidade de vitamina K; laxantes podem diminuir a eficcia; a muitos outros. H vrios procedimentos para sntese do AAS, o processo industrial o mais completo, e utiliza o fenol como matria-prima (sntese de Kolbe-schmidt), baseia-se em quatro fases, trs para a sntese do acido salicilico e uma para a acetilao deste, formando o acido acetilsalicilico. O primeiro passo a fenolatao, tratamento do fenol com soda usando o metanol como catalisador. Segundo passo, carboxilao, ao do CO2 sobre o fenolato originando fenilcarbonato de sdio, este ento submetido temperatura de 120 130 C o que faz com que ocorra uma transposio molecular, ocasionando no salicilato de sdio. Terceira fase, acidificao com acido sulfrico que diretamente forma o cido salicilico, que aps acetilao com um grande excesso de anidrido actico, d origem ao cido acetilsalicilico, mediante extrao do excesso de cido salicilico com benzeno. Em laboratrio a sntese feita mediante reao entre o cido salicilico e o anidrido actico, usando o cido sulfrico como catalisador para romper a ponte de hidrognio intramolecular formada no acido salicilico. uma reao de substituio eletrofilica. Esta sntese laboratorial que evidenciaremos no decorrer deste.

MATERIAIS E MTODOS Significado das siglas: SR soluo reagente, uma soluo a padronizar SV soluo volumtrica, uma soluo padro SI soluo indicadora R reagente (substancia na sua concentrao mxima) Sntese do cido acetilsalicilico Materiais utilizados:

balana basto de vidro bquer bomba de vcuo dessecador erlenmeyer de 250 ml esptula funil de Buchner

gelo para resfriamento kitasato papel de filtro pra de suco pipeta placa de aquecimento proveta vidro relgio

Reagentes utilizados:

cido saliclico cido sulfrico (H2SO4) R gua deionizada anidrido actico cloreto frrico

Mtodos: - Filtrao a vcuo: Reteno de impurezas atravs da passagem de um lquido por um filtro poroso, separando uma fase contnua de uma fase dispersa, empregando-se uma bomba de vcuo, conectada a um kitasato e, que permite um aceleramento do processo, bem como uma maior eficincia. Pois, busca-se um slido com a menor quantidade de gua, e outros lquidos, possvel. Para o doseamento do AAS: Materiais utilizados:

balana balo volumtrico bquer bureta erlenmeyer 250 ml esptula funil pra de suco pipeta volumtrica 20 ml placa de aquecimento proveta

Reagentes utilizados:

cido acetilsaliclico (AAS) gua deionizada vermelho de metila fenolftalena hidrxido de sdio (NaOH) 0,1 N SV cido sulfrico 0,1 N (H2SO4) SV cido clordrico 0,1 N (HCl) SV

carbonato de sdio 0,1 N (Na2CO3) SV

Mtodos: Volumetria de neutralizao: baseia-se na medida de volume de uma soluo, cuja concentrao conhecida soluo padro e que necessrio para reagir com determinado volume de amostra que se quer determinar. Neste mtodo utilizam-se indicadores que possibilitam uma melhor visualizao do ponto final da reao. Na volumetria de neutralizao, a reao entre um cido e uma base. No nosso caso, foi realizada uma acidimetria, que a determinao de um cido (AAS) a partir de uma base (NaOH), porm por um mtodo indireto, ou seja de retorno, onde primeiro se determina o excesso de base necessria para reagir com o AAS, para depois descobrir a concentrao deste ltimo.

DESENVOLVIMENTO DAS TCNICAS E APRESENTAO DOS RESULTADOS Para a sntese do AAS nos foi disposto os seguintes reagentes: cido saliclico, anidrido actico, cido sulfrico e gua deionizada. Os produtos da reao foram o cido acetil saliclico (AAS) e cido actico. Inicialmente foram pesados 5,008 g de cido saliclico e colocamos no erlenmeyer de 250 ml. A este se adicionou 10 ml de anidrido actico com o auxlio de uma pipeta volumtrica. Este reagente fornece o grupamento ster necessrio para a sntese do AAS. A mistura foi agitada at se tornar homognea. A seguir, foram acrescentadas 8 gotas de cido sulfrico R, alm de 100 ml de gua deionizada, medidos com o auxlio de uma proveta. Esta soluo permaneceu por algum tempo fervendo na placa de aquecimento, at ser retirado o excesso de cido actico, que se forma durante a reao. Aps aguardado o aquecimento da soluo que se encontrava sob a placa de aquecimento, esta foi resfriada, atravs da sua imerso em uma bandeja com gelo. Observou- se que o lquido comeou a se solidificar, no entanto ainda havia uma pequena frao lquida dentro do erlenmeyer. Prosseguiu-se ento para a sua filtrao. Um sistema a vcuo foi montado, com o kitasato acoplado a uma bomba de vcuo e, a um funil de Buchner, contendo um papel de filtro previamente pesado (0,7245 g), e cujo peso ser descontado posteriormente, quando for realizada a pesagem de AAS sintetizado. A soluo contida no erlenmeyer e, que se solidificou durante o resfriamento, foi colocada no sistema de filtrao, sendo lavada vrias vezes com gua deionizada, para se retirar o excesso de cido sulfrico que ainda poderia estar contido nesta. A substncia que restou no filtro de papel foi colocada em um vidro relgio e permaneceu no dessecador durante o perodo de uma semana. O dessecador contm uma substncia hidroscpica, ou seja, que absorve a gua. Assim, qualquer vestgio desta, que por

ventura, ainda estivesse presente na soluo que, agora contm quase que exclusivamente AAS, poderia ser absorvida, deixando apenas o produto desejado. Passado o perodo de uma semana, o AAS foi retirado do dessecador e pesado, dando um total de 2,9420 g e, que aps descontado-se o peso do papel de filtro 0,7245 g, totalizou uma massa de 2,2175g de cido acetilsaliclico sintetizados. Tendo em mos esse resultado, pode-se ento calcular o rendimento obtido durante a sntese do AAS. Sabe-se que o peso molar do cido saliclico 138,12 g/mol e que o peso molar do cido acetilsaliclico 180,15 g/mol. 138,12 g c. Saliclico 180,15 g AAS 5,008g x x = 6,53 g AAS produzidos 6,53 g produzidos 100% 2,2175 g sintetizados x x = 33,95 % RENDIMENTO Sabendo o rendimento, partiu-se para a determinao da pureza do AAS. Para isto fez-se o seu doseamento, a partir de uma volumetria de neutralizao. Para se neutralizar o AAS necessria uma soluo de hidrxido de sdio (NaOH) cuja concentrao seja conhecida, ou seja, necessita ser uma soluo volumtrica soluo padro (SV). Para isto, esta soluo foi padronizada a partir de uma soluo de cido clordrico (HCl), que tambm ser padronizada a partir de uma soluo padro de carbonato de sdio (Na2CO3). Inicialmente, foi necessrio preparar a soluo de HCl 0,1 N antes de partir para a sua padronizao. Os clculos do volume de HCl necessrios para preparar a soluo 0,1N encontram-se abaixo. Massa molar HCl = 36,5g Densidade = 1,18 Concentrao = 37% 36,5 g 1 N x 0,1 N x = 3,65 g de HCl

3,65 g 1000 ml x 250 ml x = 0,9125 g de HCl 37 g 100 g 0,9125 g x x = 2,4662 g d=m/v V = 2,4662 g -> V = 2,09 ml de HCl 1,18 g/ml Possuindo o volume necessrio de HCl, que 2,09 ml, colocamos essa quantia em um balo volumtrico de 250 ml e este completado com gua deionizada. Para padronizar o HCl 0,1 N foram colocados em um erlenmeyer: 10 ml (com uma pipeta volumtrica) de carbonato de sdio 0,1 N, que uma soluo padro; 20 ml (com o auxlio de uma proveta) de gua deionizada; 3 gotas de vermelho de metila (indicador). Na bureta foi colocada a soluo que se preparou de HCl, que a soluo que se quer padronizar. A viragem do indicador (amarelo para rosa) ocorreu com um volume de 10,2 ml. A partir deste dado pode-se calcular o fator de correo do HCl e assim saber sua concentrao, aps sua padronizao: FCHCl = V padro FCHCl = 10 ml x 0,99 FCHCl = 0,97 V amostra 10,2 ml [HCl] = [inicial] x FCHCl [HCl] = 0,97 x 0,1 [HCl] = 0,097 N Aps, partiu-se para a padronizao do hidrxido de sdio que ser utilizado, posteriormente, para dosear o AAS. Foi necessrio, preparar a soluo de NaOH 0,1 N antes de ser realizada sua padronizao. Os clculos para se saber qual a quantidade de NaOH necessrias para preparar a soluo 0,1N encontram-se abaixo: massa molar NaOH = 40 g. 40 g 1 N

x 0,1 N x = 4,0 g de NaOH 4,0 g 1000 ml x 250 ml (volume que se quer) x = 1,0 g de NaOH Assim, sabendo-se que a quantidade necessria de NaOH 1,0 g esta quantia foi colocada em um balo volumtrico de 250 ml e este completado com gua deionizada. Para padronizar o NaOH 0,1 N foram colocados em um erlenmeyer: 10 ml (com uma pipeta volumtrica) da soluo previamente padronizada de HCl 0,097 N; 30 ml (com o auxlio de uma proveta) de gua deionizada; 3 gotas do indicador vermelho de metila. Na bureta foi colocada a soluo que se preparou de NaOH e que se deseja padronizar. O volume utilizado de NaOH necessrios para neutralizar o HCl e, que ocorreu a viragem do indicador de rosa para amarelo de 9,8 ml. A partir deste dado pode-se calcular o fator de correo do NaOH e assim saber sua concentrao: FCNaOH = V padro x FCHCl FCNaOH = 10 ml x 0,97 FCNaOH = 0,96 V amostra 10,1 ml [NaOH] = [inicial] x FC [NaOH] = 0,96 x 0,1 [NaOH] = 0,096 N Para se realizar o doseamento do AAS , foram pesados 100,3 mg desta substncia, que havia sido sintetizado na aula anterior, e colocados em um erlenmeyer de 250 ml. A ela acrescentamos, com o auxlio de uma pipeta volumtrica, 20 ml de NaOH 0,1 N, que previamente havia sido padronizado. Esta mistura foi aquecida at a ebulio branda, durante um perodo de 2 minutos. Aps o resfriamento 3 gotas do indicador fenolftalena foram acrescentadas soluo. Esta soluo, com excesso de base, foi ento titulada com cido sulfrico 0,1N SV, ou seja, uma soluo que j padro e que colocada na bureta. Para esta titulao foram necessrios 8,2 ml de H2SO4 para neutralizar a soluo e conseqentemente ocorrer a viragem do indicador de vermelho para incolor. No entanto este um volume necessrio para neutralizar toda a soluo, ou seja, contendo hidrxido de sdio, hidroxibenzoato de sdio e acetato de sdio, que se formam quando o AAS sofre hidrlise em meio bsico.

Para saber ento qual o volume necessrio para se neutralizar apenas o AAS, fez-se uma titulao em branco, ou seja, contendo apenas o NaOH e fenolftalena no erlenmeyer e o H2SO4 0,1N SV na bureta. A soluo contida no erlenmeyer permaneceu sob aquecimento por dois minutos Assim, descobriu-se quanto necessrio de H2SO4 para se neutralizar apenas o NaOH. Nesta titulao em branco foram necessrios15,7 ml de H2SO4 para neutralizar o NaOH. Ento, 15,7ml so necessrios para neutralizar o NaOH e 8,2 ml so necessrios para neutralizar toda a soluo. Logo, so necessrios apenas 7,5 ml de NaOH para neutralizar apenas o AAS. Conhecendo-se este dado e sabendo que para cada ml de NaOH 0,1 N h uma equivalncia de 9,008 mg de AAS, pode-se calcular a sua pureza, ou seja, realizar o seu doseamento: 1ml NaOH 9,008 mg AAS 7,5 ml x x = 67,56 mg AAS 100,3 mg 100% pureza 67,56 mg x x = 67,4% de pureza do AAS Aps o termino da sntese do cido acetilsaliclico (AAS), foi realizado o reconhecimento da amostra para ver se havia realmente o cido saliclico . Para tanto utilizamos uma soluo saturada da amostra e cloreto frrico SR (soluo regente). Verificou-se que a soluo se tornou roxa, sendo esse o resultado positivo, concluindo assim a aula pratica com xito pois o objetivo de sntese do AAS foi alcanado, apesar do seu baixo rendimento e pureza.

CONCLUSO Atravs dos resultados obtidos a partir da prtica realizada e dos clculos desenvolvidos, observamos que o frmaco sintetizado no est de acordo com as especificaes oficiais, no tendo assim condies de ser utilizado como medicamento sem antes passar por um processo de purificao, invivel nas condies de laboratrio. Para o nosso grupo, o rendimento da sntese do AAS foi 33,95%, enquanto a pureza detectada na dosagem do cido foi 67,4%. Este um dos valores mais altos conseguidos pelo experimento em aulas prticas de laboratrio, mas mesmo assim no suficiente para que seja um procedimento considerado proveitoso e vantajoso, tanto nas aulas quanto nas farmcias de manipulao.

As grandes indstrias, cujo mtodo de sntese difere daquele do laboratrio, pode realizar a produo de forma vantajosa pois a quantidade produzida grande e o produto final acaba tendo um custo acessvel, que no seria possvel na sntese em pequena escala devido ao processo de purificao.

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