Anemia aplasica, mielodisplasias y otros sndromes de hipofuncion medular

Las anemias hipoproliferativas que aparecen en las lesiones de la medula sea son la anemia aplsica, las mielodisplasias, la aplasia eritrocitaria pura y la mielotisis. La anemia de estos procesos es normoctica normo crmica o macro citica, y se caracteriza por unas cifras bajas de reticulocitos, pero la anemia no es el nico, ni siquiera el principal hallazgo de estos procesos, y es mejor considerarlos como cuadros debidos a hipofuncin medular. En la insuficiencia medular sea, la pancitopenia se debe a un dficit de la hematopoyesis, y es necesario distinguirla de los recuentos hemoperifericos disminuidos que aparecen despus de la destruccin perifrica de los hemates, de las plaquetas y de los granulocitos.

Anemia aplsica
DEFINICIN. La anemia aplsica es una pancitopenia asociada a hipocelularidad de la mdula sea. La anemia aplsica adquirida es distinta de la aplasia medular iatrognica, es decir, de la mdula hipocelular que aparece con frecuencia despus de utilizar quimioterapia citotxica intensiva para combatir las neoplasias malignas. La anemia aplsica tambin puede ser constitucional: as ocurre en la forma gentica de la anemia de Fanconi, que si bien suele asociarse a anomalas fsicas caractersticas y a la aparicin de pancitopenia en las primeras fases de la vida, tambin puede manifestarse con una insuficiencia de la mdula sea en adultos jvenes previamente sanos. Con frecuencia la anemia aplsica adquirida ofrece unas manifestaciones muy estereotipadas: comienza bruscamente con unos recuentos celulares bajos en un adulto joven previamente sano, y puede ir precedida de una hepatitis seronegativa o de un ciclo teraputico con algn frmaco al que se considera responsable. A veces, la citopenia sangunea es moderada o incompleta, manifestndose por alguna combinacin de anemia, leucopenia y trombocitopenia. La anemia aplsica est relacionada con la hemoglobinuria paroxstica nocturna y con las mielodisplasias y en ocasiones es imposible distinguir con claridad estos procesos. EPIDEMIOLOGA. En general afecta por igual a ambos sexos, pero la distribucin es bifsica con respecto a la edad: hay un pico mximo en nios mayores/adultos jvenes y otro en ancianos. ETIOLOGA. Los orgenes de la anemia aplsica se han deducido considerando varias asociaciones clnicas que se repiten una y otra vez, como la radiacin, frmacos, infecciones por ciertos tipos de virus, enfermedades inmunitaria y otros cuadros congnitos; desgraciadamente, esas coincidencias no son fidedignas, ni tampoco necesariamente causales en un determinado paciente. Adems, la mayora de los casos de anemia aplsica son idiopticos: la historia y pocas

cosas ms distinguen a estos casos de aquellos otros en los que se supone una etiologa concreta, como la exposicin a un frmaco. FISIOPATOLOGA. La insuficiencia de la medula sea se debe a la lesin grave del compartimiento celular hematopoytico. Un hallazgo morfolgico muy caracterstico de la anemia aplsica es la sustitucin de la medula sea por grasa en las muestras de biopsia y en las imgenes de resonancia magntica de la columna vertebral; hay muy pocas clulas portadoras del antgeno CD34, un marcador de las clulas hematopoyticas precoces; y en los estudios funcionales faltan prcticamente del todo las clulas progenitoras primitivas y comprometidas con la hematopoyesis. Despus del dficit cuantitativo pueden aparecer alteraciones cualitativas, tales como acortamiento de los telmeros o escaso nmero de clones de clulas madre funcionantes, lo que indica el estado de depauperacin y agotamiento de la hematopoyesis. En la anemia aplsica constitucional existe un defecto intrnseco de las clulas madre, pues las clulas de los pacientes con anemia de Fanconi muestran lesiones cromosmicas que se destruyen al ponerlas en contacto con ciertas sustancias qumicas, pero no existe un mecanismo adecuado para que se propague una anomala gentica adquirida y pueda producir enfermedad hipoproliferativa. La anemia aplsica no se debe aparentemente a un estroma defectuoso ni a la produccin defectuosa de un factor de crecimiento. MANIFESTACIONES CLNICAS. La anemia aplsica puede aparecer de forma aparentemente brusca o tener un comienzo ms gradual. Las hemorragias suelen ser el primer sntoma; el paciente viene notando en los das o semanas anteriores un sangrado fcil con los roces, hemorragias gingivales, epistaxis, periodos menstruales abundantes y petequias. En la trombopenia son raras las hemorragias masivas, pero las pequeas extravasaciones de sangre en el sistema nervioso central pueden provocar hemorragias retinianas o intracraneales catastrficas. Tambin son frecuentes los sntomas derivados de la anemia como lasitud, debilidad, disnea y una sensacin de martilleo en los odos. Pocas veces el primer sntoma es una infeccin. Es habitual el hallazgo de petequias y equimosis. El tacto rectal y la exploracin ginecolgica deben realizarse con gran suavidad para evitar cualquier traumatismo. Suele observarse palidez en piel y mucosas, salvo en los casos ms agudos en los que ya han sido transfundidos. Las adenomegalias y esplenomegalia son hallazgos muy atpicos. LABORATORIO. Sangre perifrica. Los frotis muestran hemates grandes con plaquetas y granulocitos escasos. El volumen corpuscular medio suele estar aumentado. Se encuentran pocos o ningn reticulocitos, y el nmero de linfocitos puede ser normal o bajo. Cuando aparecen formas mieloides inmaduras hay que sospechar una leucemia o una mielodisplasia. Los hemates nucleados sugieren una fibrosis medular o una invasin neoplsica de la medula sea; las plaquetas anormales indican la destruccin perifrica de las mismas o una MDS. Mdula sea. Se obtiene fcilmente por aspiracin, pero tiene un aspecto diluido en el frotis, y las muestras de biopsia que contienen grasa a simple vista pueden tener un aspecto plido en el momento de obtenerlas; una puncin blanca sugiere fibrosis o mielositis. En la aplasia grave, las extensiones de la muestra aspirada ofrecen solamente hemates, linfocitos residuales y clulas del

estroma; en casos ms graves, la biopsia est constituida por grasa prcticamente en el 100% No existe una correlacin exacta entre celularidad medular y la gravedad de la enfermedad. DIAGNSTICO. El diagnstico de anemia aplsica suele ser fcil de establecer, se basa en la coincidencia de una pancitopenia con una mdula sea vaca y con grasa. La anemia aplsica es una enfermedad de personas jvenes, y es el primer proceso que debe sospecharse en un adolescente o adulto joven que presente pancitopenia. Cuando la pancitopenia es secundaria, el proceso primario suele descubrirse fcilmente por la historia de la exploracin fsica. Los problemas diagnsticos pueden surgir cuando es preciso excluir otras enfermedades hematolgicas afines y cuando las manifestaciones son atpicas. La pancitopenia es el hallazgo ms frecuente, pero algunos pacientes con una medula hipocelular solo tienen disminuidas una o dos de las tres lneas celulares sanguneas. La anemia aplsica de la anemia de Fanconi es morfolgicamente indistinguible. La anemia aplsica puede ser difcil de distinguir de la variedad hipocelular de la MDS. Esta ltima es ms probable si se encuentran alteraciones morfolgicas, especialmente en los megacariocitos y en las clulas precursoras de la estirpe mieloide, adems de las alteraciones citogenticas tpicas de ese proceso. TRATAMIENTO. El tratamiento comprende las medidas dirigidas a contrarrestar la insuficiencia medular subyacente y los cuidados de sostn de todo paciente con pancitopenia. La anemia aplsica adquirida grave se puede curar reponiendo las clulas hematopoyticas que han desaparecido con un trasplante de clulas madre. Como medidas de sostn, lo primero y ms importante es que, cuando existe una neutropenia intensa, las infecciones deben tratarse enrgicamente y rpidamente. Las cifras de plaquetas y de hemates se pueden mantener recurriendo a las transfusiones. Cualquier pauta racional obliga a realizar transfusiones una a dos veces por semana con el fin de mantener la cifra de plaquetas > 10 000. Hay que suprimir la menstruacin bien con estrgenos o con antagonistas de las hormonas foliculoestimulantes o luteinizantes. Es preciso transfundir hemates para mantener un nivel normal de actividad, debiendo obtenerse niveles de hemoglobina del orden de 70 g/L

Aplasia eritrocitaria
Existen formas ms restringidas de insuficiencia medular que afectan a una sola clase de clulas que circula con la sangre y en las que la medula sea arregenerativa muestra ausencia o disminucin de las correspondientes clulas precursoras: como la anemia arregenerativa en la aplasia eritrocitaria pura, la trombocitopenia en la amegacariocitosis, y la neutropenia en la agranulocitosis. En general y a diferencia de la anemia aplsica y la MDS, las estirpes celulares no afectadas parecen ser cualitativa y cuantitativamente normales. La agranulocitosis, que es el ms frecuente

de estos sndromes, suele ser la complicacin del consumo de algn frmaco, bien por accin toxica directa o por mecanismo inmunitario. La incidencia de la agranulocitosis es similar a la de la anemia aplsica, pero es especialmente frecuente en los ancianos y en el sexo femenino. Este proceso debera desaparecer al interrumpir el frmaco desencadenante, pero la neutropenia de los ancianos y de muchos paciente previamente enfermos se asocia a una mortalidad considerable. Tanto la aplasia leucocitaria pura como la trombocitopenia amegacariocitica son formas extraordinariamente raras y, lo mismo que la AEP, parecen deberse a anticuerpos o a linfocitos destructivos. Es poco frecuente el empeoramiento progresivo hacia una pancitopenia o una leucemia. DEFINICIN Y DIAGNSTICO DIFERENCIAL. La AEP se caracteriza por anemia con reticulocitosis y por la rareza o ausencia de precursores eritroides en la mdula sea. En los adultos la AEP es un proceso adquirido, pero hay un sndrome constitucional que es idntico: la anemia de DiamondBlackfan o AEP congnita, que se diagnostica al nacer ASOCIACIONES CLNICAS Y ETIOLOGA. La AEP muestra asociaciones importantes con las enfermedades del sistema inmunitario. En un pequeo nmero de casos se observa la existencia de un timoma. Con ms frecuencia, la aplasia eritrocitaria puede ser la principal manifestacin de una linfocitosis con granulaciones grandes o puede aparecer en el curso de una leucemia linfoctica crnica. Algunos pacientes pueden tener hipogammaglobulinemia. Lo mismo que la agranulocitosis, la AEP puede ser secundaria a una reaccin idiosincrsica a algn frmaco. Al igual que ocurre con la anemia aplsica, la AEP se produce a travs de varios mecanismos. En la sangre se encuentran muchas veces anticuerpos dirigidos contra los elementes precursores de los hemates, pero el mecanismo inmunitario ms comn es probablemente una inhibicin de la eritropoyesis causada por clulas T. TRATAMIENTO. La historia, exploracin fsica y los datos de laboratorio habituales a veces permiten descubrir una enfermedad subyacente o sospechar la exposicin a algn frmaco. Hay que buscar un timoma por examen radiogrfico porque est indicado extirpar este tumor aunque la anemia no mejore siempre con la ciruga. La aplasia eritrocitaria es compatible con una supervivencia prolongada utilizando solamente como cuidados de sostn las transfusiones de hemates y los quelantes del hierro. La mayora de los pacientes con AEP responden favorablemente a os inmunodepresores. A casi todos se les trata primero con un ciclo de glucocorticoides, seguido de ciclosporina, azatioprina o ciclofosfamida.

Mielodisplasias
DEFINICIN. Los sndromes mielodisplsicos son un grupo heterogneo de procesos hematolgicos que se caracterizan en sentido amplio por citopenias asociadas a una mdula sea cuya celularidad habitual es dismrfica y a la consiguiente produccin ineficaz de eritrocitos. La nomenclatura actual fue ideada por el French-American-British cooperative Group y, dado el nmero creciente de sndromes identificados, no es totalmente satisfactoria: la leucemia

mielomonocitica crnica cursa con una forma displsica, pero se comporta como una enfermedad mieloproliferativa; las anemias sideroblasticas probablemente tienen una etiologa caracterstica, y los lmites entre una anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin maligna y una leucemia mieloide aguda son tan arbitrarios que ha sido omitida en la clasificacin de la OMS. EPIDEMIOLOGA. La MDS idioptica es una enfermedad propia de personas en edad avanzada; comienza por trmino medio a los 68 aos. Predomina ms en los varones. La MDS es una forma bastante frecuente de insuficiencia medular sea. La MDS secundaria a un tratamiento aparece a cualquier edad y pueden padecerla hasta un 15% de los pacientes durante el decenio siguiente a un protocolo intensivo de tratamiento combinado contra el cncer. ETIOLOGA Y FISIOPATOLOGA. Los sndromes mielodisplsicos se han vinculado de forma convincente a ciertas exposiciones ambientales con la radiacin y el benceno; tambin se han descrito otros factores de riesgo ms discutibles. La MDS secundaria parece tratarse de un efecto toxico estereotipado y tardo de los tratamiento antineoplsicos en los que se emplea a la vez radioterapia y alquilantes como busulfan, porcarbazina o inhibidores de la topoisomerasa del ADN. La MDS es un trastorno clonal de la clula madre hematopoytica que provoca una alteracin de la proliferacin y la diferenciacin celulares. Existen alteraciones citogenticas aproximadamente en la mitad de los pacientes. MANIFESTACIONES CLNICAS. En las primeras fases predomina la anemia. La mayora de los pacientes se queja de cansancio, debilidad, disnea y palidez de aparicin gradual, pero al menos la mitad de ellos no tiene sntomas y la MDS se descubre casualmente. Es importante el antecedente de una exposicin a la radiacin o quimioterapia. En la exploracin fsica destacan los signos de anemia; en cerca del 20 % de casos hay esplenomegalia. La MDS se ha asociado a algunas lesiones cutneas poco frecuentes, incluido el sndrome de Sweet (dermatosis neutrfila febril) DATOS DE LABORATORIO. Sangre perifrica. En la mayora de los casos hay anemia, sola o formando parte de una bicitopenia o pancitopenia; son ms raras la neutropenia y la trombopenia aisladas. A menudo hay macrocitosis, y el frotis puede mostrar dos poblaciones de hemates, una de ellas muy caracterstica por el gran tamao de los eritrocitos. Las plaquetas son grandes y carecen de granulaciones. En los estudios funcionales, las plaquetas muestran muchas alteraciones, y los pacientes pueden tener fenmenos hemorrgicos aunque aparentemente la cifra de plaquetas sea suficiente. Mdula sea. La celularidad de la mdula sea suele ser normal o abundante, pero en un 20 % de los casos es bastante hipocelular para confundirla con una aplasia.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL. Las carencias de vitamina B12 o de folato deben sospecharse por la historia y hay que excluirlas usando las pruebas sanguneas adecuadas. A veces se observa displasia de la mdula sea e infecciones vricas agudas, en las reacciones a frmacos o en las intoxicaciones por productos qumicos, pero estos suelen ser transitorios. Ms difcil es distinguir entre la MDS con medula hipocelular y la aplasia medular. TRATAMIENTO. En general el tratamiento de la MDS no es satisfactorio. Slo el trasplante de clulas madre permite curacin; se han descrito cifras de supervivencia superiores al 40 %, pero los pacientes de ms edad estn especialmente predispuestos a sufrir la mortalidad y morbilidad inherentes al tratamiento. Se ha considerado que la MDS es especialmente resistente a las pautas de la quimioterapia citotxica, pero su resistencia al tratamiento probablemente no es mayor que la de la leucemia mieloide aguda de los ancianos, en quienes los efectos txicos de los frmacos sueles ser mortales, y las remisiones si se consiguen son breves. El empleo de inmunodepresores, como la ciclosporina, que son eficaces en la anemia aplsica, pueden inducir remisiones prolongadas en un elevado porcentaje de pacientes con anemia rebelde, sobre todo si tienen una medula con escasa celularidad o sin alteraciones citogenticas. Los factores del crecimiento hematopoytico pueden aumentar los recuentos sanguneos pero, como ocurre en la mayora de los estados de insuficiencia medular, han sido ms eficaces en los pacientes que tenan pancitopenia de intensidad mnima. El tratamiento exclusivo con Factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoyetina ha elevado los recuentos sanguneos en un tercio a la mitad de los pacientes. Los mismos cuidados de sostn que se utilizan en la Anemia aplsica se pueden aplicar a la MDS.

Bibliografa
Braunwald Eugene, Hauser Stephen, et al. Harrison Principios de Medicina Interna. McGraw-Hill Mxico df. 2005 C. Rozman Compendio de Medicina Interna. Tercera edicin, Elsevier 2006 Heaney ML, Golde DW: Myelodysplasia. N engl J Med 340: 1649, 1999