le pagine dell’AIDIC 4 Diego Lambert () Foto Hanseong Machinery MFG 74 Co.Ltd. Un approccio ingegneristico, basato su poche misure semplici e ripetibili, dalla modellazione fisicc Jel prc coadiuvato {i gr de aiuto nella gestione Con il termine “granulazione” siintende un pro- ccesso ne! quale piccole particelle sono riunite per formarne altre di pit: grosse dimensioni, in cui so- no ancora distinguibili i granelli origina. Le ragio- niche spingono a sottoporre polveri al processo di granulazione sono molteplici e differenti a seconda del settori produttiv Motivazioni di carattere tecnologico, che coinvol- {gono tutti tip! ci materiali, sono 'incremento della flowabilitye la riduzione dei ternpi di sospensione in aria delle particelle. Motivazioni riguardanti indu- DI GRANULAZI atematica, pud essere so di granulazione. stria farmaceutica, oltre a quelle sopra citate, sono il miglioramento delle proprieta di compressibilita delle polveri, che rende pitt agevole la fase di com- pressione per la produzione di compresse, e |'au- ‘mento dell'uniformita di distribuzione del Farmaco nel prodotto. Inoltre, se si considerano i granulati come prodotti fini, vi é anche un miglioramento dell‘aspetto del prodotto e una maggior facilta nel dosaggio del farmaco. La granulazione é un processo di grande importan- za nelle industrie chimiche, particolarmente nelle CRITERI] PER PROGETTARE E GESTIRE IL PROCESSO ONEapplicazioni farmaceutiche. La gestio- ne di un processo industriale di gra- rulazione, perd, @ spesso affidato al- Vesperienza oppure ad onerosi metodi di ottimizzazione per prova ed errore GRANULAZIONE A SECCO EA UMIDO Attualmente le tecniche di granulazio- ne utilizzate sono di due tipologie: la prima, deta “granulazione a secco”, ottiene l'effetto della coesione inter- particellare mediante 'utiizzo di eleva- te pression; la seconda, detta “granu- lazione a umido”, prevede l'utlizzo di tuna fase bagnante. La prima tipclogia presenta il vantaggio di non alterare dal punto di vista chimico-fisico il prin- Cipio attivo, a causa della presenza di solventi e della produzione localizzata di calore. Presenta perd alcuni signifi- cativi svantaggi: elevata polverosita, difficolta a distribuire uniformemente il principio attivo, lunghi tempi di puli- 2ia e soprattutto le pole poco coesive ‘non sono granulabili o tendono a for- ‘mare compat facilmente sbriciolabil E quindi preferibile la granulazione a tumido che oggi, mediante tecnologie a mescolamento ¢ a letto fluido, la tecnica industrialmente pid utilizzata Considerando il processo a mescola- mento di tipo high-shear, si pud scin- dere il meccanismo di granulazione in diverse fasi sequenziali: caricate le polverall'interno del granulatore, ven- {gono messi in rotazione i due agitator, impeller e il chopper, cosi da omoge- neizzare la carica trattata, solitamente costituita dal principio attivo e da vari eccipienti. Segue la fase di aggiunta del liquido bagnante, contenente eventual- mente un legante. La cistribuzione uni- forme della soluzione quindi, favorita dall‘agitazione impartita dall'impeller, fa i che le polveri si bagnino e possa iniziare cosi il processo di agglomera- ione tramite la nucleazione. Questo meccanismo sinnesca quando diventa possibile la formazione di ponti liquid tra le particelle, potendo cosi formare i primi aggregati. Dopo questa prima fase i granuli sono soggetti a quattro le pagine dell’AIDIC == — meme) 7 Lem | Pe sa == == |? Sa] 2} ae = | || tock Se meccanismi: due che concorrono alla crescita, coalescenza e stratificazione, due che portano alla riduzione delle dimension, breakage e attrito. La coa- lescenza si ha in seguito alla collisione consolidazione di nuclei/grani defor- mabil, a patto che poi quest rimanga~ 10 coesi, nonostante le forze di taglio esercitate dall'impeller. La stratificazio- ne consiste nell'adesione della polve- re su particelle bagnate di dimensioni maggior. ll fenomeno deli'attrito, che siverifica trai grani stessie con le pare- tidel granulatore, porta all'erosione su- perficiale, causando i rimpicciolimento dei granulie la riformazione di polve- re, La rottura per breakage, invece, & funzione della durezza dei grani e del- la forza di taglo a cui sono sottoposti Se la forza d'impatto & magaiore della resistenza del granulo, questo andra a rompersi in grani di dimensioni mino- ri. | meccanismi descritti sono riassunti schematicamente nella figura in alto, MOTIVAZIONE DELLA RICERCA ‘Ad oggi, sebbene siano not tutti i fe- ‘nomen fisici presenti durante il proces- 50 € nonostante siano stati compiuti rnumerosi studi, non & ancora possibile avereilcontrollo della granulazione che rimane, per quest‘aspetto, “pid un’ar- te che una scienza”. infatti, le ricette utilizate peri grossiimpiantl industrial ‘sono spesso il frutto dell'esperienza e dello scale-up di numerose granula- zioni effettuate in impianti da labora- torio. Queste lacune sono dovute alla difficolta di modellazione del proceso di granulazione in generale, e di quello high-shear nel caso specifico, a causa de'relevato numero di varabilie della scarse conoscenza della loro influenza sul processo. Un approccio possibile consiste nello studiare I'effetto del cambiamento di una singola variabile sui risutat. I pas- 0 successivo @ quello di individuare i singoli meccanismi che costituiscono la granulazione e ultimo passo é trasfor- mare i singoli meccanismi in modelli matematici e validarli. Quest'ultimo tipo di modellazione & detta di tipo de- serittivo, in quanto non va a sostituire 5le pagine dell’AIDIC il processo, bensi, dai rsultati ottenuti dal processo stesso si ricavano i para- ‘metri de! modell. Questi vengono implementati e se ir- sultati sperimentali ben sono descritt allora il modello, che & basato su un certo meccanismo (coalescenza, nu- cleazione etc.) @ validato. Un modello descritivo & comunque uno strumento di una certa utiita, dato che consente i sostituire alcuni esperimenti con si- rmulazioni a calcolatore. Attualmente i numerosi studi condotti in materia non hanno portato ancora allo svluppo di un auspicabile “modello predittivo”. Lo scopo di questo tipo di modellazione sarebbe quello di riuscire a prevedere il risultato del processo di ranulazione per una data formulazio- ne, per certe condizioni operative e per tun determinato granulatore. inoltre, nel caso in cui il risultato del processo non corrisponda alle aspettative, si po- ‘rebbe agire sui suddetti parametri per indirizzare output verso le caratterist- che richieste. Ladisponibilta di un modello precittivo potrebbe consentire la gestione accura- ta del processo, permettendo ad esem- pio di decidere a priori la durata della granulazione necessaria ad ottenere ‘ranuli delle dimensioni desiderate Con I'obiettivo di dotarsi di strumenti sperimentali e modellistic per la descri- zione e I'analisi del processo, il Gruppo diFenomeni diTrasporto e Processi (TPP, Peto deo cinq o Manatrsonage Nexen sere hadnt ‘Statin [eae o[ Ome | aa ‘em +e depne—[ cama ta depen Diane» | cnn stadia —Dapene—o) Am Nendeee \ ‘Sepeeee ens Flow-sheet per 'analsdeimmagine (radtto ed adattato dalla norma ASTM E 2651-08) Transport Phenomena & Processes) del- WUniversit di Salerno (la cui composi- zone, le cul attivitae i cui prodotti pos- sono essere trovati al sito www.miner- vaunisa it) ha recentemente effettuato a Un Gruppo aperto a collaborazioni con |’industria | Gruppo di Fenomeni di Trasporto ¢ Processi (Gruppo TPP) svol- ge ativitd di ricerca industriale presso Université degli Studi di Salerno. Il Gruppo TPP & costiuito da riercatri del Dipartimento di Ingegneria Industriale e del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche e ‘cmcramat Biomediche, |W GruppoTPP opera in diversi campi: ‘ rlascio contrllato di farmaci ‘* proces! innovativi per la produzione i forme farmaceutiche ‘ ingegneria biomedicae dei biomaterial ‘ ingegneria aimentare |NGruppoTPP @ aperto a collaborazon industrial per la ricerca finalizata, Per informazion, wwri.minea.unisait 76 studi sul processo di granulazione [1], ‘ed alcuni dei risultati sone riassunti nel seguito, ‘APPROCCIO SPERIMENTALE Per quanto detto finora, la granulazio- ne ha come obiettivo principale I'au- mento delle dimensioni delle paricele. Nell'ottca di caratterizzare la granlo- rmetria dei material, e quindi una tra le pid importanti variabili del proceso, il Gruppo TPP ha messo a punto una procedura di investigazione basata sul- la tecnica di analisi dellimmagine nel rispetto dello standard ASTM E 2651- 08 (Standard Guide for Powder Parti- le Size Analysis). La tecnica svluppata ud essere schematizzata nel modo seguente: 1. Dispersione delle polveri, Questa fase, necessaria a preparare il cam-