AMITRIPTILINA versus INHIBITORI SELECTIVI AI RECAPTRII SEROTONINEI in tratamentul durerii neuropatice la pacientii cu cancer in stadiul terminal Administrator Autor:

Dr. Ciuca Georgiana Delia Introducere. Durerea reprezint o constelaie a unei experiene neplcute, perceptual i emoional, asociat cu un rspuns autonom, psihic i manifestri provocate de lezarea esuturilor de ctre factori agresivi sau boli (John Bonica 1980). Durerea cronic este comun pentru pacienii cu cancer. Aproximativ o treime prezint durere datorat tratamentului specific i mai mult de trei ptrimi au durere n timpil ultimelor stadii ale bolii (1). Pentru muli ani medicaia antidepresiv a fost utilizat pentru durerea neuropat i, de obicei, era medicamentul de prim alegere. Nu este clar, totui, care antidepresiv este mai eficient, care este rolul noilor antidepresive n tratarea durerii neuropate i care sunt efectele adverse asupra pacienilor. Stabilirea nivelului de dovezi. Pentru recomandri i calitatea evidenelor s-a folosit urmtoarea gradare: Categorii de eviden: Ia evidene ce provin din metaanalize sau sinteze sistematice; Ib - evidene ce provin din cel puin un studiu controlat randomizat; IIa - evidene ce provin dintr-un studiu controlat, dar nerandomizat; IIb - evidene ce provin din cel puin alt tip de studiu cvasiexperimental; III - evidene ce provin dintr-un studiu descriptiv non-experimental, precum studiu comparativ, studii de corelaie i studii caz-control; IV - evidene ce provin din rapoartele unor comitete de experi sau opinia i experiena clinic a unor autoriti n domeniu sau din ambele. Gradul de recomandare: A bazat pe categoria I de eviden; B bazat pe categoria II de eviden sau prin extrapolarea recomandrilor de la categoria I de eviden; C - bazat pe categoria III de eviden sau prin extrapolarea recomandrilor de la categoria II de eviden; D - bazat pe categoria IV de eviden sau prin extrapolarea recomandrilor de la categoria III de eviden; Aspecte studiate: - generaliti cu privire la durerea neuropat; - antidepresivele: mecanism de aciune, farmacologie, noile antidepresive, istoric; - utilizarea antidepresivelor n durerea neuropat; - contraindicaii ale antidepresivelor; - reaciile adverse ale antidepresivelor; - tratamentul cu antidepresive: durata, doze; - concluzii. Metodologia culegerii dovezilor. Datele din literatura medical despre aspectele studiate au fost cutate n baza de date Medline, accesnd cuvintele-cheie neuropathic pain, cancer, terminal cancer, palliative care, antidepressant, amitriptyline, selective serotonine reuptake inhibitors, SSRI. S-a accesat baza de date Cochrane. A fost consultat 121 referine bibliografice, dintre care 12 tratate (farmacologie, neurologie, ngrijire paliativ).

Durerea neuropat a constituit i costituie o provocare pentru personalul care ngrijete pacienii cu acest tip de durere deoarece este recunoscut ca fiind o durere non- sau puin responsiv la tratamentul cu opioizi. Termenul de durere neuropatic desemneaz mai multe entiti dureroase, al cror punct comun este acela c durerea apare ca urmare a unei alterri a sistemului nervos, fie n contextul unei dureri nociceptive, fie ca un fenomen singular. n cazul pacienilor neoplazici, cel mai frecvent durerea neuropatic se asociaz durerii nociceptive, fiind consecina diseminrii prin contiguitate sau la distan a bolii. La pacienii neoplazici, durerea nociceptiv singular apare cel mai frecvent iatrogen (polineuropatia senzitiv periferic la citostatice, plexita brahial sau lombar post radic, durerea fantom post amputaie de membru, etc.) sau ca urmare a unor afeciuni intercurente relativ specifice (nevrita post Zona Zoster). Cu toate acestea, pacientul neoplazic poate avea sau dezvolta afeciuni care s fie generatoare de durere neuropatic, cum sunt: discopatia cu radiculalgii, poliradiculonevrite hiperalgice probabil virotice, accidente vasculare cerebrale cu durere de tip nervos central, etc. Diagnosticarea etiologiei durerii este important, pentru unele dintre aceste dureri fiind posibile intervenii terapeutice specifice. Ca i concluzie general ns, durerea neuropatic constituie o provocare terapeutic, indiferent de contextul n care se produce. Antidepresivele triciclice. Mecanismul prin care ele acioneaz n combaterea durerii nu e complet elucidat, dar s-au propus mai multe ipoteze prin care se explic acest efect al lor. Una dintre ipoteze (n prezent considerat a fi puin probabil, dei n parte adevrat) se bazeaz pe efectul farmacologic caracteristic al acestei clase, anume efectul antidepresant. Majoritatea bolnavilor cu durere cronic sufer de un anumit grad de depresie, deci, prin tratarea acesteia s-ar crete pragul percepiei durerii, reducnd suferina produs. S-a constatat de mult vreme c durerea cronic de alt etiologie dect boala neoplazic poate fi expresia somatizrii unei depresii, n acest caz, desigur ca tratnd depresia dispare durerea. n acest sens interpreteaz majoritatea tratatelor de farmacologie efectul antialgic al antidepresivelor (28). Efectul farmacologic specific al antidepresivelor se presupune a se produce prin corectarea deficitului relativ sau absolut de neurotransmitori monoaminici de tipul serotoninei (5-HT), noradrennalinei (NA), i dopaminei (DA) n ariile cerebrale responsabile de starea psihic. n decurs de ore pn la zile dup administrare antidepresivele acioneaz asupra neuronilor monoaminergici, blocnd reabsorbia monoaminei din spaiul sinaptic, crescnd eliberarea presinaptic de neuromediator sau reducnd inhibiia receptorilor presinaptici ai eliberrii monoaminei. Aciunea lor este diferit n administrarea acut comparativ cu administrarea cronic. La nceputul administrrii acestor medicamente se constat o reducere a descrcrilor electrice n neuronii din locus coeruleus i/sau din neuronii nucleului rafelului median (ambele zone puternic implicate n modularea descendent a durerii), modificare dependent de fiecare medicament, concomitent cu reducerea sintezei i a eliberrii de noradrenalin (NA) i serotonin (5-HT 5- hidroxitriptamin) la nivelul sinapselor. Aceast observaie sugerez faptul c antidepresivele produc o cretere a nivelului sinaptic de neuromediator monoaminergic care are ca i consecin imediat intrarea n funciune a unui mecanism de feedback negativ asupra sistemului de autoregulare a neurotransmisiei prin intermediul receptorilor 5-HT i a 2 autoreceptorilor pentru NA. Rezult o reducere a activitii neuronale pe cile nervoase mediate de 5-HT i NA. Din contr, administrarea cronic a antidepresivelor determin inhibiia sistemului autoregulator inhibitor al sintezei i eliberrii monoaminelor, ceea ce are ca i consecin creterea nivelului de neuromediator n sinapse. Acest nivel crescut se manifest intracelular prin creterea cantitii de c-AMP, al doilea mesager al stimulrii postsinaptice prin 5-HT i NA. Aceasta este explicaia debutului tardiv al efectului

antidepresiv al medicaiei, care ns nu este valabil i pentru debutul aciunii antialgice. Antidepresivele triciclice (AT) sunt medicamentele de elecie pentru tratarea durerii neuropatice continue i a celei de deaferentare. Inhibitorii de monoaminoxidaz (IMAO) scad degradarea monoaminei n neuronul presinaptic, cu rezultat final tot creterea cantitii de monoamin eliberat n spaiul sinaptic, deci i a neurotransmisiei. O alt ipotez explicativ a efectului antidepresivelor n combaterea durerii este aceea a efectului antialgic intrinsec. Acest fapt se presupune deoarece antidepresivele au efect antialgic i n absena unei stri depresive detectabile (13, 23) i datorit apariiei mult mai precoce (zile) a efectului antialgic dect a celui antidepresiv (sptmni), prin care s-ar explica analgezia n cazul durerii asociat cu depresie (13, 29). Puterea analgetic intens s-a atribuit efectelor fiziologice nespecifice ale antidepresivelor ; diminuarea strii de veghe, relaxarea muscular i refacerea ritmului veghe-somn. Totui, aceste mecanisme nu pot explica aciunea analgetic superioar a antidepresivelor comparativ cu a altor clase de substane cu aceleai efecte farmacologice, cum ar fi benzodiazelinele i placebo. O ipotez care pare mai aproape de explicarea efectului antialgic al antidepresivelor este aceea care presupune intervenia lor n modificarea componenei monoaminergice a sistemelor modulatoare descendente ale durerii, sisteme modulate de endorfine, principalul sistem modulator cunoscut al durerii. Pe modele experimentale s-a dovedit c antidepresivele care cresc neurotransmisia serotoninergic, cresc i analgezia produs prin stimularea structurilor mezencefalice i analgezia opioid, n timp ce antidepresivele cu efect predominant asupra neurotransmisiei noradrenergice o reduc. n tratamentul durerii cronice la om s-a constatat acelei lucru: antidepresivele cu efect serotoninergic puternic amelioreaz analgezia (15). Exist n prezent i date oarecum contradictorii: studii clinice au demonstrat c i antidepresivele cu efect serotoninergic slab (ex. imipramina) au acelai efect antialgic. Probabil c endorfinele joac un rol n analgezia produs de antidepresivele heterociclice. Inhibitorii de recaptare selectiv ai serotoninei (SSRI) difer de AT clasice prin recaptarea presinaptic a serotoninei dar nu i a noradrenalinei i absena efectelor blocrii receptorului postsinaptic precum i stabilizarea membranei quinidin-like observat la AT (3). Cu toate c farmacologia clasic din Romnia nu ia n considerare posibilitatea utilizrii antidepresivelor n tratamentul durerii, att FDA ct i The IAHPC Manual of Palliative Care recunosc eficiena acestor droguri n tratamentul durerii neuropatice din cancer (16). Istoric al antidepresivelor. Primul antidepresiv triciclic, imipramina, a fost sintetizat ca un posibil antihistaminic i antiparkinsonian la sfritul anilor `40. S-a folosit prima dat pentru schizofrenie. Efectul antidepresiv s-a descoperit 10 ani mai trziu. Generaia a II-a de antidepresive include ageni atipici ca maprotilina, miaserina i trazodona care au o structur chimic diferit de antidepresivele triciclice. ncepnd cu anii `80 au aprut inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei, ca fluoxetina, apoi din anii `90 inhibitorii de recaptare serotonin-norepinefrin incluznd venlafaxina i nefazodona; apoi, un inhibitor de recaptare noradrenergic, reboxetina, mai trziu mirtazapina. n anii `50 inhibitorii de monoaminooxidaz (IMAO) au aprut prima dat pentru tratamentul tuberculozei; la sfritul anilor `50 au fost ncercai pentru depresie (2). Utilizarea medicamentelor antidepresive. Antidepresivele triciclice se utilizeaz cu scop analgetic n principal pentru tratarea durerii neuropatice, de ex. a nevralgiei

postherpetice, dar i n migrene i n cefaleea din strile tensionale (17, 30). n majoritatea studiilor clinice efectuate s-a utilizat amitriptilina i imipramina. Pe lng aceste aplicaii, desigur antidepresivele sunt utilizate extensiv pentru tratarea tulburrilor psihice de acompaniament a durerii, n principal al depresiei, dar i al insomniei, al anxietii induse de boal, i a celei din cursul sindromului de abstinen. Avnd n vedere c la pacientul cu cancer durerea coexist destul de frecvent cu simptomele psihiatrice, este recomandabil folosirea antidepresivelor, psihostimulantelor, neurolepticelor i anxioliticelor n managementul durerii din cancer (8). Inhibitorii de monoaminoxidaz sunt folosii n tratamentul depresiei n cazul bolnavilor care nu rspund la tratament cu antidepresive. Din cauza efectelor secundare grave i a necesitii administrrii acestor medicamente n condiii speciale (regim alimentar, evitarea asocierilor medicamentoase periculoase, de exemplu cu petidina), utilizarea IMAO este restrns. Jung i colab. au publicat n 1997 rezultatele unei metaanalize privind toate studiile (1966-1997) care urmreau eficacitatea SSRI n tratamentul durerii cronice. Au analizat 19 studii (10 pentru cefalee, 3 pentru neuropatia diabetic, 3 pentru fibromialgie, 3 pentru durere cronic de etiologie mixt) i au concluzionat c SSRI par s fie benefici pentru durerile cronice de etiologie mixt, nefiind clar, pe baza datelor existente dac sunt eficieni pentru tratamentul migrenelor, cefaleei de tensiune, neuropatiei diabetice sau fibromialgiei (34). S-a efectuat o metaanaliz pe Medline (1966-2000) cu privire la durerea neuropat din diferite afeciuni i tratamentul acesteia, incluznd antidepresive ca amitriptilina i alte triciclice, precum i inhibitori de recaptare a serotoninei. Pentru durerea din cancer exist puine studii controlate. Ventafridda et al. a raportat c att amitiptilina ct i trazodona au ameliorat durerea cronic incluznd durerea din cancer. Dar acest studiu nu a inclus doar pacienti cu cancer. Minotti et al. a demonstrat ca imipramina nu a crescut efectul analgezic al diclofenacului n durerea din cancer. Amitriptilina s-a dovedit a fi eficient pentru tratamentul durerii neuropatice aprute dup operaia pentru cancer de sn (de exemplu sindromul postmastectomie). Eija et al. a menionat c doza de 25 mg de amitriptilin a fost eficient la paciente cu durere neuropatic cronica a braului i n jurul cicatricii snului datorat sindromului postmastctomie. Cnd doza zilnic s-a crescut cu 25 mg n fiecare sptmn pn la 50-100 mg, 8 din 15 paciente(53%) au afirmat o descretere a intensitii durerii mai mare de 50% la o doz medie de 50 mg (2, 14). Un alt studiu care a evaluat durerea polineuropat att la pacienii cu diabet ct i la cei non-diabetici a concluzionat c AT cu profil similar amitriptilinei sunt cel mai eficiente droguri n tratamentul durerii neuropatice. S-a stabilit o doz de 75 mg/zi pentru amitriptilin i maprotilin (6). Cu toate c s-au efectuat puine studii asupra eficienei n durerea neuropat din cancer, acestea au artat efectul benefic al AT, n special al amitriptilinei (11). Sunt puine studii controlate care s susin eficiena analgetic a inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei. Paroxetine i citalopram par s fie singurele eficiente n tratamentul durerii, susinute de studii controlate (1). Nu am gsit studii n acest sens pentru pacienii cu cancer. Principalul avantaj al acestora este profilul favorabil al efectelor secundare. Venfalaxine este un inhibitor de recaptare mixt, pentru care s-au fcut studii care au artat c are un efect favorabil pe polineuropatie precum i n durerea neuropat consecutiv tratamentului pentru cancerul de sn. Efectele analgetice a celor mai noi inhibitori cum sunt duloxetine i bupropion (un compus nonadrenergic) i-a dovedit efectul analgezic n durerea neuropat, cel din urm putnd fi de folos n mod particular la pacienii hipoactivi, sedai, sau cu fatigabilitate care se ntlnesc adesea n populaia de cancer (1). n dou din trei studii asupra eficienei inhibitorilor selectivi de recaptare a serotoninei n neuropatia diabetic, s-a observat un efect semnificativ mai bun al SSRI dect placebo (Sindrup et al., 1990a, 1992b; Max et al. 1992) (24, 25, 26). Paroxetina pare s amelioreze att durerea constant ct i pe cea lancinant, n timp ce citalopram nu

amelioreaz durerea central. Venlafaxina a fost studiat de Tasmuth i Kalso ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, asupra durerii neuropatice din cancerul de sn, care a artat c acest medicament are efect antialgic (3). Paroxetina reduce durerea din neuropatia diabetic mai mult dect placebo dar nu este la fel de eficient ca imipramina ntr-un studiu comparativ. Citalopramul amelioreaz durerea neuropat cu eficien egal cu paroxetina dar fluoxetina nu a artat nici un beneficiu n neuropatia diabetic. ntr-un studiu mic, randomizat, se arat c venlafaxina amelioreaz durerea neuropat din cancer. Bupropion amelioreaz durerea neuropat cu aproximativ 30 % ntr-o cohort de 41 subieci cu neuropatie de diferite cauze care au fost tratai timp de 6 sptmni (19, 22). S. Richeimer consider c noile antidepresive (SSRI i SNRI) nu s-au dovedit a fi att de eficiente pe durerea neuropat cum s-a anticipat. Astfel c fluoxetina pare s aib efect la pacienii cu depresie co-morbid; paroxetina, la cei cu cefalee cronic zilnic iar venlafaxina pare s aib efecte antialgice de luat n considerare deoarece, ca i antidepresivele triciclice, inhib recaptarea att a serotoninei ct i a norepinefrinei (21, 22). O recenzie de literatur relativ recent a artat c antidepresivele triciclice sunt cele mai eficiente medicamente pentru durerea neuropat, bazndu-se pe rezultatele a 15 studii controlate placebo pentru durerea neuropat din diabet i cea postherpetic (36). Dou studii au artat eficiena citalopram-ului i paroxetinei (amndou la 40 mg pe zi) n durerea din diabet (25, 37). n alt studiu fluoxetina a fost egal cu placebo (24). Dei SSRI au artat un profil de siguran favorabil n comparaie cu AT i sunt n general bine tolerate, sunt mult mai puin eficiente n tratamentul durerii neuropate i astfel nu ar trebui considerate ca ageni de prim intenie. M. Cunningham, ntr-o recenzie din 2005 consider c SSRI nu i-au artat eficiena analgetic (nivelul 4 de eviden) (15). n studii ulterioare, venlafaxina i duloxetina (inhibitoare de serotonin i norepinefrin SNRI) s-au artat mai eficiente dect SSRI dar mai puin eficiente dect AT (4,11). n dou studii mari controlate randomizat duloxetina mbuntete semnificativ somnul i calitatea vieii (4). n 2003 s-a efectuat un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat placebo, care a studiat efectul venfalaxinei i sigurana acesteia la pacienii cu durere neuropatic diabetic; acesta a inclus 244 pacieni n ambulator. La pacienii tratai cu doze ntre 150-225 mg durerea evaluat cu scala VAS s-a ameliorat semnificativ fa de grupul placebo (mai mult de 50%, ntre 4.5 i 6 sptmni de tratament) (5). Venlafaxina s-a artat eficient n polineuropatii, neuropatia diabetic precum i n durerea neuropat consecutiv tratamentului n cancerul de sn (11, 21). O metaanaliz efectuat n 2006 avnd ca baz de date Cochrane Database precum i Medline a luat n considerare studii controlate de clasa I i II, care au inclus pacieni cu neuropatie postherpetic i diabetic; aceasta a asigurat nivelul de eviden A att pentru amitriptilin ct i pentru antidepresivele noi cum sunt venlafaxina i duloxetina (cele din urm pentru durerea din diabet) (7). Duloxetina este primul antidepresiv care a fost aprobat de FDA pentru tratamentul durerii neuropate, mai ales pentru diabet; dou studii controlate, randomizate au artat c att pentru pacienii diabetici ct i pentru cei nediabetici duloxetina a redus semnificativ durerea comparativ cu placebo. Doza utilizat a fost de 60 mg/zi. Nu am gsit studii cu duloxetina la pacienii cu cancer (11, 17). Cu toate c nu i-a dovedit eficiena la pacienii cu mielopatie traumatic, trazodona a fost sugerat ca opiune terapeutic la pacienii cu cancer de un alt studiu controlat (11). Un studiu care a comparat imipramina i venlafaxina la pacienii cu polineuropatie a artat c ambele au efect analgezic dar c venlafaxina este mai puin eficient, dar este mai bine tolerat (11). n 2007, s-a actualizat recenzia originale Cochrane din 2005, care a avut ca obiectiv determinarea efectului analgetic i sigurana medicamentelor antidepresive n durerea neuropat. S-au luat n discuie 61 studii controlate randomizate care au cuprins 3293

de participani care prezentau durere neuropat (exceptnd migrena i cefaleea); s-au luat n discuie 20 antidepresive. Aceast recenzie a confirmat eficiena amitriptilinei n durerea neuropat i a oferit noi informaii cu privire la un nou antidepresiv venlafaxina. Deocamdat datele despre rolul SSRI sunt limitate. Este neclar dac antidepresivele previn dezvoltarea unei dureri neuropate (dac ar trebui utilizate preventiv). Amitriptilina i venlafaxina au efecte similare: aproximativ unul din trei pacieni tratai cu oricare din cele dou va prezenta o ameliorare cel puin moderat a durerii. Dei existau evidene c i alte antidepresive pot fi eficiente, numrul de participani la acele studii fiind mic, informaiile nu se pot generaliza. SSRI sunt n general mai bine tolerate de pacieni i sunt necesare studii mai nalte calitativ (27). Cu toate c sunt puine studii clinice care evalueaz antidepresivele n durerea din cancer, unele parial controlate altele necontrolate, chiar i experiene clinice, acestea susin efectele analgezice (1, 12). Noile antidepresive, SSRI i SNRI, pot asigura o scdere a durerii neuropate dar nu s-au dovedit mai eficiente dect amitriptilina, astfel c AT ramn tratamentul de elecie (9,10, 12, 33). Dei privind n ansamblu, eficacitatea SSRI n tratamentul durerii este modest comparativ cu antidepresivele triciclice, aceti compui ar putea fi indicai pacienilor vrstnici sau tarai, deoarece aceti compui au un profil al efectelor adverse mai favorabil comparativ cu antidepresivele triciclice (35). Pn la finalizarea studiilor comparative ntre duloxetina i antidepresivele triciclice (amitriptilina) n ce privete eficiena pe durerea neuropat, amitriptilina este medicamentul de prim intenie n tratamentul durerii neuropate din cancer i nu numai (17, 20, 31, 32, 38). Pe de alt parte, amitriptilina este ieftin ca pre, se administreaz o dat pe zi iar dozele la care are eficien pe durerea neuropat sunt mai mici dect pentru a obine efectul antidpresiv (18). Au aprut noi inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei i norepinefrinei care promit un efect antialgic superior (milnacipram, duloxitine, bicifadine), pentru care se deruleaz studii (15). Contraindicaii. Pentru administrarea antidepresivelor triciclice (n spe, amitriptilina, care a fost cel mai mult studiat) trebuie luat cteva msuri de precauie: nu se administreaz la bolnavii cu insuficien hepatic i insuficiena cardiac cu tulburri de ritm, de aceea naintea nceperii tratamentului trebuie investigat funcia hepatic i cardiac, n special la brbaii de peste 30 de ani i la femeile de peste 40 de ani. Alegerea medicamentului nu are prea mare importan din punct de vedere al efectului antialgic, aa nct dac n antecedentele personale ale bolnavului exist o experien favorabil cu unul dintre ele, acesta este preferat, i din contra, dac bolnavul afirm ca folosirea unuia dintre aceste medicamente i-a produs neplceri, se evit acest medicament. Dac situaia o permite, se prefer administrarea unui antidepresiv cu efect serotoninergic puternic (amitriptilina i clomipramina). Uneori efectele secundare pot fi utile bolnavului, de exemplu sedarea este propice pentru bolnavii cu insomnie, agitaie sau anxietate. Hipotensiunea ortostatic este ns un efect secundar grav, care trebuie evitat. Efectele secundare ale antidepresivelor sunt multiple, uneori prin gravitatea lor, constituind motiv de ntrerupere a tratamentului. Dintre ele amintesc efectele anticolinergice datorit inhibrii receptorilor muscarinici (dintre care cele mai grave sunt retenia de urin i delirele, mai frecvente la vrstnici precum i agravarea glaucomului). Efectele anticolinergice de tip chinidinic se manifest i la nivelul cordului, de obicei fr manifestare clinic important, dar putnd produce accidente n cazul bolnavilor cu tulburri de conducere preexistente, aritmii sau insuficien cadiac (1, 13, 22). n acest sens, se poate efectua o electrocardiogram anterior indicrii acestor medicamente n schema terapeutic, mai ales la pacientul la risc

(vrstnic, diabetic sau hipertensiv). La aceast categorie de bolnavi se prefer administrarea acelor antidepresive care au efecte anticolinergice mai reduse. n acest sens se vor lua n considerare antidepresivele non-triciclice care sunt mai sigure i cu mai puine efecte secundare (mai bine tolerate). Acestea ar trebui luate n considerare atunci cnd antidepresivele triciclice sunt contraindicate, cnd pacienii nu au rspuns la acestea sau au dezvoltat efecte secundare n timpul tratamentului (1). Efectul depresor cerebral este rezultatul blocrii receptorilor histaminici H1 i se manifest prin sedare, dar la nceputul tratamentului nu sunt excepionale fenomenele excitatorii: agitaie, insomnie i decompensarea bolilor psihice de tip manie i schizofrenie. Hipotensiunea ortostatic se produce prin blocarea receptorilor adrenergici i este mai important la bolnavii cu hipotensiune preexistent i la vrstnici. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei cele mai frecvente sunt: greaa, cefaleea, sedarea, insomnia, creterea n greutate, tulburri de memorie, transpiraii, tremor i disfuncii sexuale (11). Paroxetina, pe lng cele de mai sus poate asocia i simptome psihologice: anxietate, agitaie, iritabilitate, plns) (11). Duloxetina (SSRI) poate provoca grea, somnolen, vertij i constipaie, care ns tind s descreasc n timp. De asemenea, nu se folosete concomitent cu IMAO sau la pacieni cu insuficien hepatic (4). Pentru venlafaxina, cele mai frecvente efecte secundare sunt greaa i somnolena; ntr-un studiu 7 din 244 pacieni au prezentat modificri importante pe ECG n timpul tratamentului (5). Citalopramul este singurul cu risc letal la supradozare (11). Efectele adverse ale bupropion-ului sunt: xerostomia, insomnia, greaa, cefaleea, rashul i agitaia. Nu se administreaz la pacienii cu risc pentru convulsii (11). Riscul suicidal este comparativ pentru toate tipurile de antidepresive (11). Tratamentul cu antidepresive. Durata tratamentului pentru efectul antialgic, ca i pentru cel antidepresiv, este lung, luni sau ani. Efectul analgezic favorabil se instaleaz de obicei mai repede dect cel antidepresiv, n cel mult o sptmn (1). Se ncepe cu 10-25mg/zi, o doz seara la culcare (12), care se poate crete treptat pn la doza de 50-150 mg/zi (17). Dac timp de o lun efectul antialgic cu doza iniial se menine bun, se recomand reducerea acesteia treptat cu cte 10 mg. n aceast perioad, este suficient o singur administrare la zi. Dup 3-6 luni de tratament eficient i stabil se poate ncerca desprinderea bolnavului de pe acest medicament conform metodei prezentat anterior. Lipsa rspunsului terapeutic scontat se datoreaz n general subdozrii medicamentului antidepresiv, dar poate fi i urmarea faptului c bolnavul are o reactivitate particular. n acest caz se poate nlocui un antidepresiv puternic serotoninergic cu unul puternic noradrenergic ( de exemplu clomipramina cu imipramina), efectul fiind mult mai bun. n cazul n care depresia este secundar durerii cronice i efectul antidepresivelor administrate nu a fost corespunztor, se recomand asocierea unui antidepresiv cu un neuroleptic, selectat i el n funcie de necesitile bolnavului. Doza optim de duloxetin este de 60 mg/zi (120 mg/zi nu este mai eficient dect 60 mg, iar 20 mg/zi sunt ineficiente), dozele crescute de venlafaxine (150-225 mg/zi) sunt eficiente; doza de 75 mg/zi nu are efect antialgic (7). Un avantaj notabil al antidepresivelor este c acestea se administreaz o dat pe zi cu excepia venlafaxinei (4). Concluzii. Un numr de antidepresive folosite pentru a trata depresia (antidepresive) sunt eficiente n tratarea durerii asociate cu afectarea asupra nervilor (durerea neuropat). Cel puin unul din trei pacieni cu durere neuropat care au luat antidepresive (ca amitriptilina) au obinut o ameliorare moderat a durerii sau chiar

mai bun. Este de asemenea eviden faptul c venlafaxina, un antidepresiv nou, are efect similar cu antidepresivele tradiionale. Totui unul din cinci pacieni care au luat aceste medicamente pentru durere au fost nevoii s renune la ele datorit efectelor secundare. Exist puine evidene substaniale c medicamentele antidepresive au efecte analgetice n durerea din cancer. Datorit beneficiului antidepresivelor asupra durerii neuropate stabilit de studii pe pacieni cu diverse tipuri de durere neuropat, se poate extrapola folosirea acestora i la pacienii cu cancer care prezint durere neuropat. Folosirea antidepresivelor ca analgetice adjuvante este de asemenea justificat atunci cnd durerea este nsoit de depresie. Antidepresivele care au ca efect secundar sedarea sunt adesea adaugate n tratament atunci cnd pacientul se plng de insomnie, inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei pot fi utili la pacienii anxioi, i bupropion poate fi luat n considerare la pacienii sedai sau astenici. Sunt necesare studii intite pe populaia cu cancer pentru a extinde i mbunti folosirea acestor medicamente. Durerea neuropat poate fi tratat cu antidepresive i efectul este independent de efectul asupra depresiei.

Aulin, eficient sau daunator ? Un medicament extrem de periculos si interzis in tari precum Spania, SUA, Australia, Japonia sau Marea Britanie este vandut fara nici cea mai mica restrictie pe piata romaneasca.

Medicamentul Aulin se comercializeaza fara probleme cu toate ca specialistii din domeniu au stabilit ca acesta produce efecte daunatoare si poate provoca chiar si decesul. Mai grav, Aulin este vandut si in formele pediatrice, cu toate ca riscul pentru copii este si mai mare. Unul dintre cele mai utilizate medicamente in Romania este Aulin. Aulin este recomandat pentru tratamentul durerii si inflamatiei asociate osteoartritelor, entorselor si luxatiilor, durerilor acute si dismenoreei (durerilor menstruale). Medicamentul, care este disponibil in doua forme farmaceutice, comprimate si granule pentru suspensie orala, apartine unui grup de medicamente denumite antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Asa cum spuneam ceva mai devreme, Aulin se numara printre cele mai cautate si utilizate medicamente in Romania , datorita efectelor sale calmante imediate. Astfel, el poate fi gasit in orice farmacie, fiind achizitionat fara nici un fel de restrictie. Ceea ce nu se stie insa este faptul ca, in mod paradoxal, medicamentul este extrem de nociv, el afectand grav sanatatea oamenilor din cauza substantei nimesulid. Aulin provoaca, conform specialistilor din domeniu, complicatii hepatice si chiar decesul. Avertisment chiar in tara producatoare -------------------------------------------------------------------------In 1999, o echipa de medici portughezi a publicat un studiu prin care se afirma ca medicamentul Aulin a produs afectiuni hepatice extrem de severe in cazul a doi copii care, in final, au decedat. Tocmai din aceasta cauza, pe 24 martie 1999, Portugalia a decis retragerea de la comercializarea pentru copii a produsului. Trei ani mai tarziu, mai exact in 2002, Finlanda si Turcia au hotarat si ele scoaterea de pe piata a

medicamentului Aulin. Cercetarile au continuat si, recent, in urma unui studiu realizat pe parcursul a 16 luni, Agentia Europeana de Evaluare a Produselor Medicale (EMEA) a interzis administrarea acestui medicament copiilor sub 12 ani. De asemenea, Comisia Europeana a Medicamentului a reluat, spre analiza, nimesulidul, in vederea retragerii sale de pe teritoriul intregii Uniuni Europene. Si Consiliul Irlandez pentru Siguranta Medicamentelor a atras atentia asupra pericolului pe care il prezinta nimesulidele. Autoritatile irlandeze au comandat de curand un studiu pe 9.000 de pacienti, pentru a se evalua, cu exactitate, efectele nimesulidelor. Pana la aflarea rezultatelor, care vor putea fi date publicitatii dupa un timp indelungat, medicamentul a fost suspendat, fiind emisa o avertizare oficiala catre toti doctorii care prescriu retete sa fie "constienti de potentialul nimesulidelor de a distruge ficatul". Insuficienta hepatica grava -------------------------------------------------------------------------Nimesulidele sunt un grup de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Acest grup de medicamente, dintre care cel mai cunoscut, comercializat si folosit e Aulin, este indicat, de catre numerosi medici si cercetatori, ca fiind cauza unei serioase hepato-toxicitati, primul caz de insuficienta hepatica grava aparand in 1999. Mai multe estimari ale riscului toxicitatii indus de nimesulide, bazate pe un sistem spontan de raportare catre baza de date a Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS), arata ca nimesulidele reprezinta cel mai mare factor de risc pentru distrugerea ficatului, in comparatie cu alte medicamente AINS. Periculos si scump -------------------------------------------------------------------------Pe langa faptul ca produce efecte secundare extrem de daunatoare sanatatii, in Romania , Aulin se comercializeaza la un pret dublu fata de cel cu care se vinde in alte tari din Europa, incalcandu-se astfel Ordinul nr. 612/2002 privind modul de calcul al preturilor la medicamentele de uz uman. Potrivit actului normativ, pretul se stabileste prin "comparatie cu minimum trei tari din Europa in care medicamentele sunt inregistrate (de regula: Republica Ceha, Republica Bulgaria , Republica Ungara). (...) In situatia in care cele trei tari de comparatie nu sunt edificatoare se vor lua ca etalon de comparatie si alte tari precum Republica Polona, Republica Slovaca, Republica Austria, Regatul Belgiei, Republica Italiana etc". Astfel, conform ordinului, pretul cu care Aulinul este comercializat in Romania trebuia sa fie cel mult egal cu cel practicat spre exemplu in Cehia sau Italia. Lucrurile nu stau insa intocmai. Ba dimpotriva.. Aulin se vinde la un pret mult mai mare decat in Cehia si aproape dublu fata de cel practicat pe piata italiana. Concret, daca in Italia 30 de pastile de Aulin costa 4,43 de euro (adica aproximativ 14,40 RON), in Romania doar 15 pastile se vand cu 16,71 RON (aproximativ cinci euro). Copii ucisi de Nimesulid -------------------------------------------------------------------------De-a lungul timpului, Aulin a facut victime in majoritatea tarilor in care a fost comercializat. Astfel, in Belgia au existat 83 de cazuri de insuficienta hepatica provocata de substanta nimesulid care se regaseste si in Aulin. In Italia au fost semnalate 225 de asemenea cazuri, iar in Elvetia 33. Mai grav, in Portugalia doi copii au murit dupa ce le-a fost administrat medicamentul Aulin. Pe de alta parte, in New Delhi , India , au existat mai multe acuzatii penale impotriva companiei farmaceutice locale care producea nimesulide, deoarece nu erau indicate avertizari referitoare la potentialele efecte secundare la copii sub 12 ani. Si aceasta tara a decis retragerea medicamentului de pe piata. La fel s-a intamplat cum s-a

intamplat in Japonia, Finlanda , Israel sau Sri Lanka . Iata insa ca in Romania acest medicament se vinde fara probleme si in cantitati uriase. Asta chiar daca fostul presedinte al Agentiei Nationale a Medicamentului (ANM), dr. Ioan Fulga, a avertizat public, nu demult, ca Aulin a fost interzis in mai multe tari din Europa, deoarece contine substanta nimesulid, care poate provoca, cum spuneam, reactii adverse hepatice severe si chiar moartea. Semnalul de alarma tras de acesta a fost insa ignorat, iar, in continuare, Aulinul poate fi cumparat din orice farmacie din tara noastra. Fara ca pacientii care folosesc Aulin sa cunoasca efectele nocive ale acestuia. Este drept, pe prospectul medicamentului sunt trecute mai multe avertizari despre reactiile adverse pe care Aulinul le provoaca. Ele sunt scrise insa cu litere foarte mici si sunt destul de ambigue. Pe de alta parte, strigator la cer este faptul ca Aulinul continua sa fie comercializat in Romania cu toate ca firma producatoare si cea care il vinde - respectiv Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. din Irlanda si CSC Pharmaceuticals Handels Gmbh din Austria - recunosc pericolul mortal al acestuia. Retras in Spania, interzis in SUA -------------------------------------------------------------------------Un studiu stiintific nepublicat mult timp, dar ale carui concluzii au fost disponibile din 2003, releva pericolul extrem pe care il reprezinta nimesulidele si, implicit, Aulin. Astfel, s-a ajuns la concluzia ca "nimesulidele cresc riscul consecintelor nefavorabile hepatice cu 30% la pacienti care nu au avut niciodata probleme hepatice sau renale". In plus, specialistii au stabilit ca "nimesulidele cresc riscul consecintelor nefavorabile hepatice cu 90% la pacienti care au avut probleme hepatice sau renale". Independent de acest raport "discret", rapoarte similare, dar mai putin categorice, indicand consecintele hepatice posibile ale nimesulidelor, au fost publicate in 1999, de catre Jurnalul Medical Lancet, si de catre Anuarul Farmacoterapiei, in 2002. In prezent, medicamentul este interzis in Spania, Turcia, Finalnda, Japonia, Israel, Sri Lanka si India Pe de alta parte, trebuie spus ca Aulin nu se poate cumpara in tari precum SUA, Marea Britanie, Australia, Noua Zeelanda sau Canada, acolo unde firmele producatoare sau care comercializeaza medicamentul nu au primit aprobarile necesare. Tocmai din cauza reactiilor adverese asupra ficatului pe care Aulinul le provoaca. In atentia Consiliului Europei -------------------------------------------------------------------------In Romania , dar si in alte tari in care se comercializeaza mari cantitati de Aulin, au existat, de ochii lumii, cateva incercari de a studia, din punct de vedere al efectelor secundare, reactiile pacientilor. In realitate insa, majoritatea incercarilor au fost sponsorizate, finantate sau dirijate de cercetatori asociati firmelor producatoare de Aulin. Drept urmare, aceste asa-zise studii nu reprezinta decat praf in ochii pacientilor si publicului larg, aruncat de producatorii si comerciantii de medicamente. Numai ca situatia s-ar putea schimba in viitorul nu foarte indepartat, datorita semnalelor de alarma trase de medicii din tarile in care Aulin a fost retras de pe piata si interzis. Datorita acestor semnale, conform procedurii uzuale in tarile europene, problema nimesulidelor a fost supusa dezbaterii Consiliului Stiintific al Consiliului Europei si Comitetului pentru Brevetarea Produselor Medicale (CBPM). Imediat ce CBPM isi va incheia evaluarea, decizia va fi comunicata tuturor statelor membre pentru a fi implementata. Teste de siguranta - Picate --------------------------------------------------------------------------

Fiecare medicament trebuie sa treaca doua teste, esentiale pentru lansarea lui pe piata: testul de siguranta si cel de eficacitate. Rapoartele referitoare la efectele secundare serioase ale unor medicamente realizate in tari care au un sistem eficient de supraveghere post-marketing reprezinta un indicator extrem de concludent: nimesulidele si, implicit, Aulin, sunt medicamentele cu cele mai multe "caderi" la testele de siguranta. La inceputul acestui an, dupa moartea unui pacient datorata unei insuficiente hepatice, precum si a altora din cauza ca aveau nevoie de transplant de ficat, s-au mai inregistrat alte 109 de semnalari de reactii adverse ale medicamentelor ce contin nimesulide (66 dintre ele avand legatura cu ficatul). Imediat, oficialii Agentiei Nationale de Medicina din Finlanda au ordonat suspendarea de la vanzare, in 72 ore, a medicamentelor gen Aulin, avertizand, totodata, asupra caracterului urgent si a seriozitatii respectivei masuri. Si in Spania s-au luat aceleasi masuri, ba chiar mai drastice: toate stocurile existente au fost retrase, iar pacientii au fost avertizati sa nu mai foloseasca medicamentele care contin nimesulide. Turcia, de asemenea, a interzis folosirea nimesulidelor. ((scz, am pierdut documentul cu chimioterapie x.x))