FISIOPATOLOGIA PULMONAR Las patologias pulmonares suelen dividirse en 2 grandes grupos, de acuerdo la alteracin funcional que subyace a la misma:

una obstruccin al flujo areo, fundamentalmente durante la espiracin, bien sea, por una hiperreactividad de la via area, con obstruccin reversible al flujo de aire por aumento de la resistencia de la via area (Asma), o por un proceso inflamatorio crnico con destruccin del parnquima pulmonar, perdida del retroceso elstico del alveolo e hipersecrecin de moco en la via area principal (EPOC); o bien por una limitacin a la distensibilidad, o compliance alevolar, usualmente por patologias que afectan al intersticio o la matriz extracelular alveolar, o bien por elementos extratoracicos que igual limitan la distensin pulmonar, llevando ambas a una incapacidad para la movilizacin de volmenes, tanto para la inspiracin como la espiracin. El primer grupo se denominan enfermedades obstructivas, mientras que el segundo grupo se denomina enfermedades restrictivas, ambas se diferencian segn el patrn funcional pulmonar evaluado con la espirometria, por lo general las enfermedades obstructivas llevan a una disminucin del flujo areo espiratorio, alterando el VEF1 (volumen espiratorio forzado durante el primer segundo), sin compromiso importante del flujo inspiratorio, manteniendo una CVF (capacidad vital forzada) normal, por lo tanto se produce una disminucin de la relacin VEF1/CVF (ndice de Tiffenau), la cual puede ser reversible o irreversible ante la colocacin de broncodilatadores. Por el contrario, las enfermedades restrictivas llevan a una limitacin al flujo areo tanto en la inspiracin como en la espiracin, de tal manera, que todos los volmenes pulmonares se encuentran disminuidos, sin presentarse una predileccin por el VEF, lo que mantiene la relacin VEF1/CVF normal, o inclusive puede aumentarla. Vamos a comenzar esta descripcin de las patologias pulmonares por las enfermedades de tipo obstructivo, para terminar con las enfermedades restrictivas, y los patrones anormales de respiracin durante el sueo, poniendo como ejemplo clsico a la apnea obstructiva del sueo. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica Es un trastorno inflamatorio crnico de la via area Se caracteriza por una limitacin obstructiva al flujo areo, progresiva y parcialmente reversible El humo del cigarrillo juega un papel fundamental Cursa con destruccin del parnquima pulmonar, asi como aumento del numero de clulas caliciformes e hipersecrecin de moco pulmonar Es la 6ta causa de muerte a nivel mundial, y se postula que aumentara al 3er lugar en 2020

Factores de Riesgo El principal factor de riesgo es el tabaquismo, el cual esta en relacin directa con la intensidad y frecuencia de exposicin al humo del cigarro y sus sustancias nocivas, dicho calculo suele emplearse en base al ndice de paquetes/ao (el cual se calcula tomando en consideracin el numero de cigarros diarios entre 20 por el numero de aos que lleva fumando la persona). Existe una clara relacin entre el numero de paq/ao de la persona y la incidencia de EPOC, sin embargo, existe una variabilidad interindividual enorme en la respuesta inflamatoria de la via area ante las partculas nocivas del cigarro, de tal manera, que solamente la exposicin al mismo constituye un factor de riesgo, siendo difcil establecer un limite en el numero de paquetes/ao seguros para evitar el desarrollo de EPOC. Entre otros factores de riesgo conseguimos la contaminacin ambiental (por ejemplo, mineros en contacto con derivados del carbn, slice, cadmio, y mas importante en nuestra poblacin, el consumo de combustibles fosiles, como lo es la lea, combustible utilizado aun en diversas poblaciones rurales de nuestro pas); infecciones pulmonares recurrentes tambin se han postulado como posible factor predisponente, sin embargo, no hay evidencia tipo A que lo avale.

Debemos acotar un factor gentico importante, cuya correlacin ha sido bien establecida, el cual es la deficiencia de alfa-1-antitripsina, la cual es una antiproteasa producida a nivel heptico, cuya principal funcin es inhibir la accin de las proteasas y elastasas derivadas de los leucocitos inflamatorios para prevenir la degradacin de la matriz extracelular. Existen diferentes fenotipos genticos asociados con porcentajes variables de produccin de 1-AT, de los cuales el PiZZ, es el mas comn, y esta asociado con un riesgo importante de padecer EPOC con los aos, exacerbado aun mas ante la exposicin al humo del cigarro Fisiopatologa Los elementos fisiopatolgicos fundamentales que caracterizan a este trastorno son: Proceso inflamatorio crnico a nivel de la via area Destruccin del parnquima y tabiques alveolares Aumento del numero de clulas caliciformes e hipersecrecin de moco, asi como disminucin de la actividad ciliar a nivel del epitelio

Existen 2 grandes teoras fisiopatolgicas que tratan de explicar dichas alteraciones fisiopatolgicas, y su relacin con la exposicin al humo del cigarro a) Estrs oxidativo b) Desbalance proteasas/antiproteasas Estrs oxidativo El humo del cigarro contiene diferentes partculas nocivas, entre las cuales conseguimos a la nicotina directamente y a un grupo de especies reactivas de oxigeno (radicales libres). Dichos radicales libres pueden inducir dao celular (por peroxidacin lipidica, alteracin de protenas y DNA), lo que favorece un proceso inflamatorio a nivel de la via area, asi como pueden activar a las clulas epiteliales y macrfagos alveolares para que produzcan citocinas proinflamatorias (IL1, TNF-alfa) y quimiotacticas (IL-8, LT-B4), las cuales aumentaran el nivel de molculas de adhesin endoteliales favoreciendo el reclutamiento de PMN a la via area. De igual manera, la nicotina es un quimioatrayente celular, que actua conjunto a estas citocinas para favorecer el reclutamiento de PMN y su activacin in situ. Todos estos PMN reclutados sern activados y producirn mas radicales libres (O2-, H2O2, HOCL), los cuales superaran las defensas antioxidativas celulares (catalasa, sistema del glutatin, G6PDH, beta-carotenos), generando un estado de estrs oxidativo a nivel tisular y perpetuando el dao del parnquima alveolar Es de acotar, que dichos radicales libres tambin pueden favorecer, a nivel de las vas de pequeo calibre, una hipertrofia de las clulas musculares lisas de la pared de la via area, favoreciendo un aumento de la resistencia (por disminucin del calibre) a este nivel. Asi como destruccin selectiva de neumocitos tipo II, con disminucin de la produccin de surfactante, aumento de la tensin superficial, lo que aumenta la tendencia al colapso de la via area. Diferentes estudios han apoyado esta hiptesis, tomando en cuenta que los pacientes con EPOC, tienen una mayor expresin de radicales libres (O2-), citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1), asi como de molculas de adhesin endoteliales Desbalance Proteasa/Antiproteasa El segundo gran elemento que participa en dicha fisiopatologa, es un desbalance proteasa-antiproteasa. Ya hemos descrito que existe un reclutamiento inflamatorio crnico de PMN a la via area, favorecido por la exposicin al humo del cigarro, los cuales participan produciendo radicales libres que empeoran el dao tisular en un estado de estrs

oxidativo. Sin embargo, dichos leucocitos tambin pueden producir, dentro de su estado de activacin inflamatoria diferentes proteasas (elastasas, proteinasas, catepsinas), las cuales actuaran degradando las fibras de colgeno de la matriz extracelular alveolar. En un estado fisiolgico, dichas proteasas son contrarrestadas por la actividad antiproteasa de la alfa-1-antitripsina, sin embargo, dicha protena se encuentra inhibida en estos pacientes, lo que se ha asociado fundamentalmente a un efecto del estrs oxidativo favorecido por el reclutamiento leucocitiario, que produce oxidacin de la protena y su inactivacin, (debemos acotar, que las personas con dficit gentico de la enzima, presentan un riesgo para desarrollar EPOC, en vista, de que de manera innata poseen un dficit en la capacidad de inactivacin de dichas proteasas). De tal manera, que se lleva a un dao del parnquima alveolar y destruccin de la matriz extracelular, lo que determinara la alteracin de la fisiologa respiratoria y las consecuencias clnicas correspondientes. Consecuencias clnicas En base a la destruccin del parnquima alveolar, la hipertrofia del musculo liso de la via area, y la hipersecrecin de moco se produce una tendencia al atrapamiento de aire dentro de la via area, este fenmeno se produce por una destruccin de las fibras elsticas presentes dentro de la matriz extracelular alveolar, lo que lleva a una disminucin de la elasticidad propia del alveolo, la cual conocemos que es la determinante del proceso de espiracin pasiva del aire. De tal manera, que la distensibilidad del alveolo aumenta a expensas de una disminucin de su retroceso elstico, el cual asociado con la disminucin del calibre de la via area de pequeo calibre, y la hipersecrecin de moco en vas areas de mayor calibre, lleva a una obstruccin al flujo espiratorio de aire, favoreciendo su retencin en los espacios alveolares, y un estado de hiperinsuflacin pulmonar. Esta hiperinsuflacin lleva a distensin de la caja torcica (torax en tonel, disminuyendo la distensibilidad de la misma (lo cual limita los procesos ventilatorios), asi como aplanamiento diafragmtico, lo que altera la estructura normal de las miofibrillas del musculo y disminuye la fuerza contrctil del mismo, alterando el proceso de inspiracin activa pulmonar. Clinicamente, la EPOC presenta 2 grandes espectros: aquel, en donde predomina la lesin del parnquima pulmonar, con disminucin de la retraccin elstica alveolar, e hiperinsuflacin, denominado enfisema pulmonar, usualmente localizado en diferentes areas del pulmon, donde predomina la lesin de la matriz; y aquel en donde la afectacin es a nivel de la via area de gran calibre, con aumento del numero de clulas caliciformes, hipersecrecin de moco y disminucin del aclaramiento ciliar, que es la bronquitis crnica, caracterizado clnicamente por una tos crnica, de mas de 6 meses de duracin con expectoracin productiva, y disnea. Sin embargo, estos 2 cuadros clnicos muchas veces se solapan, por lo que ambos son considerados dentro del mismo trastorno y presentan la misma teraputica. Estos pacientes se caracterizan por presentar una triada de tos, expectoracin y disnea, la cual va empeorando progresivamente hasta limitar la vida diaria del paciente. Y puede ser interrumpida por exacerbaciones agudas, usualmente desencadenadas por procesos infecciosos (que aumentan el reclutamiento de clulas inflamatorias, y los elementos fisiopatolgicos antes descritos). Diagnostico El principal elemento diagnostico con el que contamos es la espirometria, la cual nos mide los diferentes volmenes pulmonares, evidenciando en este trastorno obstructivo, una disminucin del VEF1 esperado para la edad, asi como del ndice de Tiffenau (VEF1/CVF) por debajo de 0.7, esta disminucin del VEF se suma al aumento del volumen residual y capacidad residual total pulmonar. Reilly J, Silverman E, Shapiro S. Neumopatia Obstructiva Cronica, en: Fauci, Braunwald, Kasper et al. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ma Edicion, Mc Graw Hill: 2007, 1635-1640

Fibrosis Quistica Enfermedad gentica autosomica recesiva Mayor incidencia en poblaciones blancas caucsicas de USA y Europa (1/3000 nacidos vivos) Diagnosticada usualmente en la infancia, sin embargo, actualmente con los nuevos tratamientos la vida media de supervivencia ha sobrepasado los 30 aos Cursa con mutaciones en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica) Se altera el transporte de electrolitos a travs de diferentes epitelios

La fibrosis qustica en una enfermedad gentica que se caracteriza por la mutacion de un gen denominado CFTR, ubicado en el cromosoma 7, el cual codifica para una protena CFTR, la cual actua como un canal de cloruro a nivel de los diferentes tejidos epiteliales. Se han descrito mas de 1000 mutaciones a nivel de la secuencia codificante, de los RNA mensajeros o del proceso de corte y empalme, clasificndose estas en base al mecanismo por el cual se produce la disminucin de la expresin de la protena. Mutaciones Clase I: Ausencia de sntesis; Clase II: Maduracin defectuosa y degradacin prematura; Clase III: Alteracion de la regulacin; Clase IV: alteracin de la conductancia al cloro; Clase V: Alteracin del proceso de splicing; Clase VI: Recambio aumentado. La mutacin mas frecuente es una eliminacin de 3 pares de bases, que provoca la ausencia de fenilalanina en la posicin del aminocido 508 (F508), presente en el 70% de los casos de fibrosis qustica, se clasifica como una mutacin clase II, donde la protena es inicialmente sintetizada, pero presenta un plegamiento anormal siendo degradada antes de expresarse en la membrana plasmatica La protena CFTR contiene una sola cadena de polipeptidos de 1480 aminoacidos, que actua como un canal de cloro a nivel de la membrana plasmtica de tejidos epiteliales, pertenece a la familia de los transportadores dependientes de ATP (ATP binding casettes). Este canal se encuentra regulado por nucletidos cclicos (AMPc), y esta constituido por dominios globulares y dominios de fijacin a nucletidos. El canal es susceptible a la fosforilacin mediada por la PKA (activada por el AMPc), la cual permite la unin de ATP a los dominios de fijacin de nucletidos y la activacin del canal. Sin embargo, las funciones del canal no se circunscriben aqu, sino que tambin participa en la regulacin de la activacin de otros canales ionicos, por ejemplo, disminuye la expresin del canal de sodio ENaC (en todos los tejidos, excepto en las glndulas sudorparas, donde favorece su activacin), asi como canales de calcio activados por cloruro y canales de potasio. Dicha relacin con otros canales, se establece gracias a un dominio ubicado hacia el extremo carboxiloterminal de la protena, la cual interviene en un anclaje a dominios PDZ de otras protenas como algunos canales ionicos.

Fisiopatologia La mutacin de la protena CFTR provoca alteraciones del transporte de electrolitos y agua en multiples tejidos, provocando manifestaciones pulmonares, digestivas, y a nivel de las glndulas sudorparas. Vamos a enfocarnos hacia las alteraciones a nivel pulmonar y sudorparo, dejando las alteraciones digestivas para otro encuentro en la fisiopatologa digestiva, donde evaluaremos a la fibrosis qustica como causa de pancreatitis aguda y obstruccin intestinal en edades neonatales. Una de las alteraciones fundamentales que se evidencia en los epitelios con alteracin del canal CFTR es un cambio en la diferencia de potencial transepitelial, caracterizado por un aumento en la reabsorcin de sodio a travs del canal ENaC ( ya que como sabemos dicho canal se encuentra regulado negativamente por el CFTR en todos los tejidos, excepto a nivel sudorparo). En el caso del epitelio alveolar, se presenta una disminucin en la reabsorcin Transcelular de cloro (asociado con el cierre del canal CFTR), asociado con el aumento en la reabsorcin de sodio a travs del canal ENaC, esto lleva al aumento de las cargas negativas a nivel del lumen alveolar, lo cual asociado con el aumento en la reabsorcin de sodio, y la diferencia de potencial transepitelial, lleva a un aumento en la reabsorcin de cloro por via paracelular, lo cual a su vez aumenta la osmolaridad del espacio paracelular, y facilita la reabsorcin pasiva de agua, llevando a una deshidratacin del moco pulmonar. Esto lleva a un acumulo de moco a nivel de las vas areas, que inclusive llega a obstruir los conductos de las glndulas exocrinas, y producir una dilatacin de las mismas. El moco firmemente adherido a la superficie de la via respiratoria es imposible de eliminar por medio de los mecanismos ciliares y la tos, lo que predispone a la colonizacin de bacterias, como Pseudomona aeruginosa, la cual forma colonias de biopeliculas que se encuentran dentro de las placas de moco adheridas a las superficies respiratorias de los pacientes, dicha colonizacin favorece procesos infecciosos recurrentes, los cuales llevan a fenmenos inflamatorios con produccin de citocinas proinflamatorias, que pueden provocar lesin de la pared de la via area y dao parenquimatoso, llevando a una dilatacin patolgica de la via area por dao de la pared (bronquiectasias o bronquiolectasias). A nivel de las glndulas sudorparas se presenta un fenmeno inverso. La mutacin del canal CFTR, bloquea la actividad del canal ENaC, de tal manera, que hay una disminucin de la absorcin de cloruro, asociada igualmente a una disminucin de la reabsorcin de sodio, tanto por la inactivacin del ENaC, como por una disminucin del gradiente elctrico (ya que el cloro acumulado en la via area, tiende a retener el sodio, como carga positiva, junto a el). De igual manera, en este tejido, no hay una via paracelular de reabsorcin de cloro, lo que lleva al acumulo de Na+ y Cl- en el sudor, hacindolo caractersticamente hipertnico. Diagnostico y clnica Ya hemos establecido que la fibrosis qustica es una enfermedad multiorganica. La mayora de los pacientes presenta signos y sntomas de la enfermedad en la infancia, con un porcentaje presentando obstruccin del aparato digestivo dentro de las primeras 24 horas de vida ileo meconial, de igual manera se presentan cuadros sintomticos respiratorios frecuentes durante los dos primeros aos de vida, con predominio de tos persistente e infiltrados pulmonares recurrentes. En las vas respiratorias inferiores, el primer sntoma es la tos, que con el tiempo se hace continua y productora de esputo viscoso, purulento y a menudo de color verdoso, presentndose inclusive, exacerbaciones episdicas con aumento de la sintomatologa y disminucin de la funcin pulmonar que puede llevar a insuficiencia respiratoria. La microbiologa del esputo es caracterstica, usualmente aislndose en primera instancia Haemophilus influenzae y S. aureus, para luego dar paso a P. aeruginosa resistente a los antibiticos. En relacin con las anomalas de la funcin pulmonar, es frecuente evidencia un aumento de la relacin volumen residual/capacidad pulmonar total, con cambieos posteriores del VEF1 y la CVF, comportndose como una obstruccin al flujo del aire, relacionado con el acumulo de

secreciones respiratorias y el dao a la pared de la via respiratoria. Mas del 95% de los pacientes fallece por complicaciones resultado de una infeccin pulmonar. El diagnostico se basa en la combinacin de criterios clnicos y la funcin anormal de la CFTR segn se demuestra mediante pruebas de sudor, determinaciones de la diferencia de potencial nasal y anlisis de mutacion de CFTR. La concentracin de cloruro elevada en el sudor es un dato casi patognomico de fibrosis qustica, usualmente por encima de 70 meq/L. Rowe SM et al: Cystic Fibrosis. N Engl J Med 352:1992, 2005 Guggino WB, Stantos BA: New insights into cystic fibrosis: molecular switches that regulate CFTR: Nat Rev Mol Cell Biol 7:426, 2006 Boucher R. Fibrosis Quistica, en: Fauci, Braunwald, Kasper et al. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ma Edicion, Mc Graw Hill: 2007, 1632-1634 Enfermedades restrictivas Fibrosis pulmonar idioptica Las enfermedades restrictivas del pulmon estn conformadas por un grupo de patologias que incluyen a mas de 200 entidades, cuya caracterstica comn es la existencia de una limitacin a la expansin de los pulmones, asocindose con una disminucin de la distensibilidad o compliance pulmonar, y un aumento de la retraccin elstica, esta disminucin de la adaptabilidad pulmonar es la caracterstica que nos permite saber que estamos en presencia de una patologa restrictiva, caracterstica que se puede observar al realizar una curva presin-volumen, observndose que en los pacientes restrictivos la curva se desplaza hacia abajo y a la derecha, es decir, se necesita mayor presin transpulmonar para alcanzar un mismo volumen pulmonar. Esta disminucin de la compliance pulmonar lleva a una reduccin de los volmenes pulmonares, particularmente de la capacidad pulmonar total (CPT), la capacidad vital (CV) y la capacidad residual funcional (CRF), pero sin alteraciones del flujo de aire o de la resistencia de la via area. Existen muchas clasificaciones para su estudio, pero podemos comenzar dividindolas segn la alteracin que lleva a la restriccin pulmonar, bien sea de origen intrapulmonar o extrapulmonar. Existen diversas causas extrapulmonares de patologa restrictiva pulmonar, ya que el trabajo respiratorio es la suma del trabajo elstico y el trabajo dinamico, siendo el trabajo elstico representado por la resistencia elstica del pulmon y del torax, por ende cualquier patologa que aumente la resistencia elstica del torax va a aumentar el trabajo respiratorio elstico y se va a considerar como una patologa restrictiva. Dentro de estas patologias encontramos la obesidad, en donde el peso que ejerce el panculo adiposo del individuo sobre la parilla costal, se opone a la expansin de la caja torcica, de tal manera que hay una fuerza externa que impide la distensin del torax, necesitando un mayor esfuerzo respiratorio para permitir la expansin de la caja torcica y los pulmones. Igualmente, cualquier enfermedad que afecte estructuras oseas o articulares del torax, hacindolo mas rigido o deformndolo puede llevan a una disminucin de la compliance del mismo aumentando el trabajo respiratorio. Por ultimo, al ser la inspiracin un proceso activo, necesitamos de la accin de los musculos inspiratorios para disminuir la presin intrapleural y permitir la entrada de aire, por lo tanto miopatas, miositis, distrofias musculares, miastenia gravis, pueden llevar a la afectacin de este proceso y la restriccin de los volmenes pulmonares. Nuestro objeto de estudio son las patologias intrapulmonares que llevan a este fenmeno restrictivo, siendo la mayora de ellas, alteraciones en el intersticio pulmonar, por lo que suelen caer en el grupo de enfermedades intersticiales pulmonares, las cuales contemplan un gran numero de patologias que afectan al parnquima pulmonar (alveolos, epitelio alveolar, endotelio capilar, matriz extracelular), y suelen agruparse en base a sus caractersticas clnicas, radiolgicas, fisiolgicas o patolgicas similares. Estos trastornos suelen tener una morbilidad y mortalidad considerable y no existe consenso sobre el mejor tratamiento para la mayoria de ellos. Son difciles de clasificar, pero podemos

agruparlas en base a la histopatologa mayor que las caracteriza en dos grupos: las que se acompaan de inflamacin y fibrosis; y las que se caracterizan por reacciones granulomatosas. Cada uno de estos grupos se puede subclasificar en base a si se conoce o no la causa etiolgica. La sarcoidosis, la fibrosis pulmonar idioptica (IPF, segn sus siglas en ingles), son las enfermedades intersticiales mas comunes de causa desconocida. Mientras que dentro de las de causa conocida, el mayor grupo es el de las exposiciones laborales y ambientales, especialmente la inhalacin de polvos inorgnicos, organicos y humos o gases (silicosis, asbestosis, beriliosis, neumonitis por hipersensbilidad). Hasta el 40% de las patologias intersticiales son de origen idioptico, dentro de las cuales, el 55% representa a la fibrosis pulmonar idioptica, por lo que al ser esta la causa mas comn de patologa restrictiva, es la que desarrollaremos a continuacin Fibrosis pulmonar idioptica Es la variedad mas frecuente de neumona intersticial idioptica Su incidencia aumenta con la edad, siendo la mayora de los casos diagnosticados en mayores de 60 aos El humo del tabaco se ha identificado como un factor de riesgo, sin embargo, ninguna etiologa como tal ha sido identificada, asi como ninguna anomala gentica puntual

Fisiopatologia: Sabemos a grandes rasgos que la base la fibrosis pulmonar es un deposito anormal de matriz extracelular, lo que lleva al remodelamiento de la misma, con aumento de la retraccin elstica del pulmon y la disminucin de su distensibilidad, siendo la celula clave en el control del remodelado de la matriz, el fibroblasto, por ende, la base de nuestro mecanismo fisiopatolgico es entender como puede alterarse la funcin fibroblastica normal a tal nivel que se produzca un deposito anormal, no controlado, de matriz extracelular Como bien lo dice el nombre de patologa, no sabemos identificar la causa precisa que lleva a la alteracin de la reparacin de la matriz, existiendo a lo largo de la historia, 2 hiptesis fisiopatologas para explicar el proceso fibrotico. La primera, la hiptesis original, identificaba a la fibrosis como el resultado de un proceso inflamatorio crnico pulmonar, en donde la persistencia de un estimulo no conocido, llevaba a un estado de inflamacin crnica y la subsecuente fibrosis, sin embargo, esta hiptesis tenia muchos vacios: 1) histolgicamente, no es frecuente evidenciar infiltrados de clulas inflamatorias; 2) la fibrosis puede desarrollarse en ausencia de inflamacin, solamente con generar una lesin epitelial pueden activarse mecanismos pro-fibroticos; 3) los pacientes no presentan una relacin entre la medicin de citocinas y elementos inflamatorios y la gravedad de la fibrosis y la clnica; 4) es de suponer, que si el proceso es una inflamacin crnica, deteniendo simplemente la cascada de eventos con terapia antiinflamatoria podra detener la progresin de la enfermedad, lo cual se ha demostrado que no es de utilidad, mantenindose el patrn de fibrosis progresiva hasta la muerte. En vista de estas incongruencias, se hizo necesario replantear una hiptesis fisiopatolgica, la cual postula al dao epitelial sostenido con alteracin del proceso de reparacin normal tisular, como la base de alteracin fisiopatolgica. Se presenta un dao epitelial inicial, el cual cursa con alteraciones en la reparacin de la lesin, influenciado por un posible desbalance en la respuesta inmune Th1/Th2, hacia la respuesta Th2 (asociado con un aumento de los niveles de IL-4 y IL-13, que puede favorecer un fenotipo profibrotico), asi como factores genticos desconocidos (hasta un 3% de los pacientes tienen un patrn gentico de presentacin de la enfermedad) y ambientales (humo del cigarro como factor de riesgo), que llevan a la alteracin de la reparacin tisular, con produccin de citocinas profibroticas (TGF-beta, PDGF)

con cambio en la actividad del fibroblasto y su transformacin aberrante a miofibroblasto, perdiendo la capacidad de regular el deposito de fibras de colgeno dentro de la MEC y llevan al proceso de fibrosis

Ampliando un poco esta hiptesis, describiremos brevemente lo pasos que se presentan durante la reparacin anmala de la lesin epitelial inicial. Despues de toda lesin, el epitelio alveolar debe comenzar un proceso de reparacin con la finalidad de mantener su funcin de barrera intacta, uno de los pasos que participan dentro del proceso es la reepitelializacin del area afectada, mediante proliferacin de clulas endoteliales, migracin y diferenciacin. En la IPF este proceso es lento e infructuoso, hay una apoptosis de neumocitos tipo I, con hipertrofia de neumocitos tipo II, los cuales producen citocinas y factores profibroticos que tratan de restablecer los neumocitos tipo I infructuosamente. Estos neumocitos tipo II comienzan a ser la principal fuente de citocinas profibroticas, tipo PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas y TGF-beta), los cuales comienzan el reclutamiento de fibroblastos al sitio de lesin, y favorecen su cambio fenotpico, a fibroblastos profibroticos (miofibroblastos) produciendo un deposito excesivo aberrante de MEC, no se conoce si hay una alteracin intrnseca del fibroblasto hacindose mas susceptible a dichos elementos profibroticos, desencadenndose la respuesta anormal de sntesis de MEC, inclusive estos fibroblastos pueden producir elementos que inducen apoptosis de las clulas epiteliales alveolares, empeorando el cuadro clnico, asi como pueden producir gelatinasas y romper la membrana basal alveolar depositndose en el interior del espacio alveolar. La alteracin de la remodelacin de la matriz extracelular se da por un deposito excesivo de fibras de colgeno, proteoglicanos, fibronectina y fibras de elastina, por parte de los miofibroblastos reclutados. Esto se da como consecuencia de un desbalance entre el deposito de colgeno y la accin de metaloproteinasas de la matriz (enzimas encargadas de la degradacin de fibras de colgeno de la matriz y el remodelado normal), estando estas ultimas inhibidas por el aumento de la expresin de los TIMP (inhibidores tisulares de las metaloproteinasas), los cuales son producidos por los miofibroblastos, de tal manera, que se presenta un aumento en la sntesis y deposito de colgeno,

asociado a una disminucin en la degradacin de las fibras, lo que lleva al exceso de MEC y a la patologa restrictiva caracterstica.

Diagnostico y Clinica La clnica de estos pacientes suele ser tos no productiva y disnea de esfuerzos, siendo usualmente identificados como otra causa etiolgica (bronquitis, asma). Al examen fsico se pueden evidenciar estertores inspiratorios con hipocratismo digital o sin este. El resto del examen fsico suele ser normal hasta etapas avanzadas de la enfermedad, donde se puede evidenciar signos de hipertensin pulmonar severa y cor pulmonar. A la Rx de Torax suelen evidenciarse infiltrados reticulares bibasales, o en base a la dilatacin qustica de espacios areos distales, se puede evidenciar un patrn en panal de abejas, correlacionndose mejor ante la TAC de Torax. El Diagnostico definitivo se establece con la Biopsia quirrgica, evidenciando un aspecto heterogeno con poca ampliacin y zonas alternadas de pulmon sano, inflacin intersticial, fibrosis y cambios en panal. La IPF es una enfermedad progresiva, la disminucin de la compliance pulmonar puede llegar a un nivel que produce insuficiencia respiratoria hasta en un 40% de los pacientes, o bien infecciones pulmonares recurrentes. De igual manera pueden cursar con hipertensin pulmonar severa, que lleve a un cor pulmonar (insuficiencia cardiaca derecha de origen pulmonar). Aunque no presentes comorbilidades, usualmente los pacientes no progresan mas alla de 3 aos de vida despus del diagnostico. Desde el punto de vista funcional, se evidencia un patrn restrictivo en la espirometria, con un ndice de Tiffenau normal o aumentado, lo cual es debido al aumento de la retraccin elstica del pulmon, y es por esto, que el individuo, indistintamente del esfuerzo realizado, puede espirar con mayor rapidez el aire que se encuentra en los pulmones. En

cuanto a la CVF, es este el parmetro mas importante para determinar si un paciente tiene o no una patologa restrictiva, que como ya se ha dicho, siempre esta disminuida. De hecho, segn su valor, en porcentaje del valor de referencia se puede clasificar la severidad de la enfermedad. La disnea en el paciente marca un momento en la evolucin a partir del cual el pronostico empeora de manera sbita y la posibilidad de mejora con el tratamiento disminuye rpidamente, y se produce por la disminucin severa de la adaptabilidad pulmonar, con aumento del trabajo respiratorio y el consumo de O2, como por alteraciones de la barrera hemato-alveolar, las cuales describiremos: En vista del engrosamiento de la matriz extracelular, se produce un aumento de la barrera hemato-alveolar con cambio en sus propiedades fisiolgicas, que alteran a los vasos sanguneos alveolares y a la difusin de gases. La disnea de los pacientes se produce inicialmente ante el esfuerzo (ejercicio), y se da por la incompetencia de los mecanismos de reserva pulmonares para aumentar la oxigenacin sangunea ante los requerimientos fisiolgicos. Durante el ejercicio, en base a la activacin simpatica se produce un aumento del gasto cardiaco, lo que incrementa el flujo sanguneo pulmonar, para lo cual los capilares sanguneos deben aumentar su diametro (distensin), o inclusive abrirse nuevos capilares sanguneos (reclutamiento) para permitir el manejo de este exceso de volumen sanguneo; de igual manera, se presenta un aumento de la ventilacin, cuya funcin va a ser permitir un mayor recambio de oxigeno a nivel alveolar, para permitir la rpida difusin del mismo a travs de la barrera hemato-alveolar y asi oxigenar toda la nueva sangre que esta llegando al alveolo. En el paciente con IPF se encuentran alterados estos mecanismos, el exceso de matriz extracelular, impide el reclutamiento y la distensin de los capilares alveolares, con lo que no podemos manejar el gasto cardiaco incrementado, asi como aumenta la distancia que debe recorrer el oxigeno desde el alveolo hasta el capilar (por el ensanchamiento de la barrera), esto en base a la 1era Ley de Fick, implica una disminucin de la velocidad de difusin del gas, por aumento del espesor de la membrana de difusin (barrera hemato-alveolar),ambos mecanismos implican una perdida de los mecanismos fisiolgicos de reserva ante el ejercicio y llevan a la hipoxemia evidenciada durante el ejercicio en estos pacientes, denominndose este fenmeno bloqueo alveolo-capilar Urich D, Sanchez de Leon R, Fisiopatologia del Sistema Respiratorio, En: Sanchez de Leon R, Bases de la Neumonologia Clinica, 2da Edicin, CDCH:2004, 230-244 Talmadge K. Enfermedades Pulmonares Intersticiales, en: Fauci, Braunwald, Kasper et al. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ma Edicion, Mc Graw Hill: 2007, 1643-1647 Gross T, Hunningake G, Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Eng J Med;345,7. 2001 Selman N, Talmadge K et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Prevailing and Evolving Hypothesis about Its Pathogenesis and Implications for Therapy. Ann Int Med 2001;134 136-151 Apnea Obstructiva del Sueo Los trastornos ventilatorios que se presentan durante el sueo se presentan como episodios ciclicos, momentaneos de cese del patrn ventilatorio (apnea) o disminucin en la amplitud de la respiracin (hipopneas), que son capaces de generar estados de hipoxia e hipercapnia, con periodos de microdespertares y posterior reoxigenacin. Estos suelen estar asociados a compromiso de la via area extratoracica (elementos obstructivos), disminucin de la actividad de los grupos inspiratorios del tallo enceflico (central), o elementos mixtos. Suele denominarse sndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueo, y es una entidad que afecta al menos al 4% de los hombres y al 2% de las mujeres. Es causa notable de complicaciones y mortalidad en todo el mundo, adems de sesr el origen clnico mas frecuente de la somnloencia en horas diurnas.

Clinicamente se define como la coexistencia de somnolencia excesiva e inexplicada en horas diurnas que se acompaa cuando menos de cinco lapsos de obstruccin respiratoria (Apnea o hipopnea) por hora de sueo. Definiendose a la apnea como el periodo de 10 segundos o mas donde el sujeto no respira y la hipopnea como el periodo de 10 segundos o mas en que persiste la respiracin pero la ventilacin disminuye cuando menos 50% frente al nivel previo o basal durante el sueo. Fisiopatologia Diferentes elementos se han identificado como factores contribuyentes a esta patologa: alteraciones en la anatoma de la via area superior, elementos mecanicos y de tejidos blandos, funciones neuromusculares, y inestabilidad de los patrones de activacin neuronal. En general debemos dejar en claro que estos pacientes no presentan problemas para regular el calibre de su via area mientras estn despiertos, ya que se mantienen impulsos tnicos excitatorios provenientes de la formacin reticular y los sistemas neuronales catecolaminergicos que mantienen el tono de los musculos dilatadores de la faringe. Todos nosotros mientras estamos despiertos mantenemos un tono muscular activo, sin embargo, al dormir, caen dichos patrones de activacin, tanto durante el Sueo No-Rem como durante el sueo REM, lo que lleva, en todas las personas, a leve retencin de CO2 y disminucin de la pO2, sin compromiso importante. Sin embargo, en los pacientes con vas areas comprometidas o con alteraciones de la sensibilidad neuronas a los gases sanguneos, esta perdida del impulso tnico del despertar lleva a un colapso importante de la via area, bien sea durante el final de la espiracin o el inicio de la inspiracin, con episodios de hipoxia e hipercapnia que desarrollan consecuencias desfavorables para el organismo Elementos anatomicos La via area superior esta constituida por 4 regiones (nasofaringe, velofaringe, orofaringe, laringofaringe), y en el ser humano juega un papel fundamental en la deglucin, la respiracin y el habla, para lo cual necesitamos de cierta movilidad de la misma (fundamentalmente para el habla), de tal manera, que nuestra faringe no se encuentra firmemente anclada a lo largo de su trayecto, sino solamente en su parte superior y su parte inferior, hacindola en todo el resto del trayecto un tubo colapsable, sujeta a las presiones ejercidas por los tejidos adyacentes y la actividad de los musculos dilatadores. La evidencia ha descrito multiples diferencias anatomicas en la via area superior de pacientes con OSA (apnea obstructiva del sueo), las cuales contemplan: Alteraciones esquelticas: retroposicin del maxilar y la mandibula, ramas mandibulares mas cortas y desplazadas medialmente, insercin baja del hueso hioides, uvulas mas anchas, paladar blando mas largo, aumento de la longitud de la laringofaringe, cursando cada una de estas alteraciones con una disminucin del espacio farngeo, y una estrechez a lo largo del plano antero-posterior Alteraciones de tejidos blandos: La estrechez de la faringe en los pacientes con OSA se da tanto en el plano antero-posterior como en el plano lateral, siendo esta la mas importante, y evidencindose fundamentalmente a nivel de la regin retropalatina, por un engrosamiento de la pared muscular farngea, asi como posibles depsitos de tejido graso (frecuente en pacientes obesos). En nios es importante acotar el papel de la hipertrofia tonsilar y adenoidea. Volumen pulmonar: Se ha establecido una relacin entre los volmenes pulmonares y la resistencia de la via area superior. Mientras mayor sea el volumen pulmonar mayor es la traccin ejercida a la traquea por las estructuras mediastinales, derivada de la disminucin de la presin intrapleural, lo que lleva a la disminucin de

la resistencia de la via. Se ha postulado que en pacientes obesos, al presentarse una disminucin de la capacidad inspiratoria, se pierde esta capacidad de mantener la via area dilatada Posicin corporal: Se ha descrito una variabilidad en la aparicin de episodios apneicos con la posicin corporal, empeorando en el decbito supino en relacin con el decbito lateral. Esta variabilidad posicional ha sido atribuida a los efectos de la gravedad sobre el tamao y la forma de la via area superior, la cual puede producir directamente desplazamiento de los tejidos blandos y/o retropulsin mandibular, o indirectamente desplazamiento del contenido abdominal con disminucin de la capacidad inspiratoria y asi perder el efecto positivo del volumen pulmonar sobre la via area, como fue expuesto anteriormente

Elementos mecanicos La faringe como ya hemos descrito es un tubo colapsable, la cual segn el modelo de Starling, presenta una presin critica de cierre, la cual se define como la presin en el interior de la via area a la cual se presenta el colapso, la cual depende de las caractersticas de los tejidos adyacentes, como ya hemos descrito. De igual manera, al ser la faringe parte de la via area, permite la comunicacin a lo largo de su trayecto, desde los segmentos superiores hacia los segmentos inferiores traqueo bronquiales. Cuando los tejidos perifricos comprimen la faringe, aumenta dicha presin, hacindose incluso mayor a las presiones en los segmentos superiores e inferiores, impidiendo totalmente el flujo de aire y colapsando la via area. Se ha identificado que la presin critica de cierre en pacientes con AOS es significativamente mas positiva que en personas normales, es decir, hay cierto grado de compresin extrnseca. De igual manera se ha descrito que durante los cambios de posicin corporal, al pasar al decbito supino, la reabsorcin de liquido y el aumento del flujo venoso pueden provocar cierto grado de edema en la via area superior que empeore el colapso de la misma. Inflamacin en la via area Diferentes estudios han identificado la presencia de un aumento de marcadores inflamatorios en el lavado nasal, el esputo y el aliento de pacientes con AOS, asi la presencia de infiltrado de clulas inflamatorias y aumento en el numero de citocinas proinflamatorias en el epitelio y el tejido muscular de la via area del paciente con AOS. Diferentes estimulos como trauma mecanico por la vibracin de los ronquidos, colapso de la via area con la apnea y exceso de activacin muscular durante la apertura, asi como lesin por hipoxia-reoxigenacin se han postulado como desencadenantes de los fenmenos inflamatorios, los cuales pueden llevar a edema (disminuyendo el calibre de la luz) y remodelado de la matriz extracelular con posible fibrosis. Tambien debemos sealar el efecto de diferentes citocinas proinflamatorias y adipoquinas producidas en el tejido adiposo especialmente en el paciente obeso, como posibles condicionantes de la resistencia de la via area. Fundamentalmente la leptina, de la cual sabemos que su principal funcin es la disminucin del apetito mediante la interaccin con sus receptores a nivel hipotalmico, y cuyos niveles se encuentran disminuidos, o bien se presenta una resistencia perifrica a sus efectos en la obesidad, otro de sus efectos se ha postulado que es la estimulacin de las neuronas inspiratorias del tronco enceflico, de tal manera, que la alteracin de dicho sistema puede contribuir a la menor actividad neuronal ventilatoria. Elementos neuromusculares Se han descrito importantes elementos neuromusculares como condicionantes del calibre de la via area superior. Existen mas de 20 musculos que regulan el diametro de la via area, los cuales podemos agruparlos en 3 grupos: musculos unidos al hioides (esternohioideo y geniohioideo), musculos de la lengua (de los cuales el geniogloso es el mas importante, y el principal dilatador de la via aerea), y musculos del paladar (palatofaringeo, tensor del paladar,

elevador del velo del paladar), cada uno de ellos tiene un patrn de actividad tnica, o bien dinmico (geniogloso) durante la inspiracin y espiracin. Es de destacar que a pesar del compromiso anatmico presente en los pacientes con AOS, durante la vigilia y la actividad diaria ellos no presentan compromiso signifcativo del calibre de la via area hasta llegar al sueo, esto se ha correlacionado con una disminucin de la actividad electromiografica importante de los musculos dilatadores de la via aerea, especialmente el geniogloso, durante la transicin de la vigilia al sueo y del sueo No-REM al sueo REM. Se postula que hay un incremento en la actividad electromiografica de estos musculos dilatadores durante la vigilia que impide el colapso de la via area, la cual cae durante el sueo, imposibilitando mantener la apertura de la misma. Tambien se ha descrito una alteracin de la funcin de reflejos neuromusculares orientados a la dilatacin de la via area, por ejemplo, los pacientes con AOS presentan un aumento de la presin o carga externa a la faringe (por ejemplo derivado de depsitos de tejido adiposo), los cuales generan un aumento de la presin critica de cierre, la cual debera desencadenar un relejo neuromuscular orientado a la activacin de los musculos dilatadores, evidencindose una alteracin en la activacin de dichos musculos en la AOS, posiblemente en relacin con una lesin de vas neuronales y mecanorreceptores a nivel de la orofaringe (secundario a trauma mecanimo, estrs oxidativo o fenmenos inflamatorios), lo cual impide la percepcin de los cambios de las presiones intraluminales para el desarrollo del reflejo. La disfuncin neuromuscular tambin puede ser explicada por cambios en el patrn de fibras musculares de los musculos dilatadores, influenciada por patrones repetitivos, cclicos de aumento de la actividad durante el final del proceso apneico (con la finalidad de reabrir la via area), asi como estrs oxidativo y fenmenos inflamatorios, llevando a cambios de isotipo de fibras musculares, hacia fibras tipo II, que generan alta tensin muscular pero rpidamente fatigables, o inclusive disfuncin contrctil con el paso del tiempo. Alteraciones del control ventilatorio central Se han descrito multiples alteraciones de los mecanismos centrales del control de la ventilacin como contribuyentes al fenmeno de la obstruccin de la via area. Se ha postulado que existe un aumento de la ganancia de los reflejos de control de la ventilacin mediado por quimioreceptores perifricos, presentando un exceso en los cambios de la respuesta ventilatoria ante pequeas variaciones de la PaCO2 (por ejemplo, ante pequeos aumentos de la misma, se desarrolla una respuesta hiperventilatoria exagerada, asi como, ante pequeas disminuciones de la misma se desarrolla una hipopnea e incluso apnea exagerada). El siguiente esquema integra las alteraciones anatomicas, neuromusculares y centrales en el paciente con AOS: Al estar despierto el paciente, existe una actividad neuronal tnica que induce un aumento en la actividad EMG de los musculos dilatadores de la via area que mantiene la misma abierta, sin problemas ventilatorios. Al pasar de la vigila al sueo se pierde este efecto tnico, asi como disminuye la actividad neuromuscular, lo cual asociado con el compromiso anatomico de la via area del paciente y los factores que facilitan el colapso farngeo induce la disminucin del calibre de la via area. Esto genera un aumento de la PaCO2, y al haber un aumento en la ganancia de los reflejos ventilatorios, este aumento en rpidamente sensado e induce una activacin neuronal, que trata de activar los mecanismos neuromusculares para dilatar la via area, el cual si no logra ocurrir, se lleva a un despertar Arousal del paciente, lo que lleva a nuevamente presentar un aumento de los impulsos tnicos a los musculos dilatadores, y mediante el reflejo ventilatorio

A un aumento de la frecuencia ventilatoria (hiperpnea), la cual disminuye esta retencin de CO2, sin embargo, su disminucin puede llevar a un estado de hipocapnia que a su vez va a desencadenar nuevamente un reflejo ventilatorio (en base al aumento de la sensibilidad a las variaciones de CO2), que va a llevar a un hipopnea e inclusive apnea, perpetuando el ciclo de alteraciones ventilatorias. Consecuencias fisiopatolgicas La obstruccin durante el sueo de la via area superior provoca episodios cclicos de hipoxia e hipercapnia en los pacientes, lo cual se asocia con diferentes consecuencias a largo plazo fundamentalmente a nivel del aparato cardiovascular, sin embargo, tambin lleva a afectaciones metabolicas e inclusive neuronales Alteraciones cardiovasculares Durante el fenmeno apneico, con la finalidad de tratar de superar la obstruccin de la via area, aumenta el esfuerzo inspiratorio, disminuyendo la presin intratoracica (para tratar de generar una mayor gradiente para el flujo de aire), lo cual lleva a un aumento del retorno venoso al ventrculo derecho, el cual puede ser de tal magnitud que lleva a una compresin del ventricular izquierdo, disminuyendo el volumen latido (y el gasto cardiaco), lo que lleva a una disminucin de la presin arterial media, induciendo activacin de los barorreceptores perifricos (a nivel del cayado artico y el seno carotideo) con la finalidad de aumentar la actividad del sistema nervioso simpatico y favorecer aumento del gasto cardiaco (mediante taquicardia y aumento de la contractilidad) y vasoconstriccin perifrica para lograr aumentar la presin arterial media. Sin embargo, debemos acotar, que al finalizar el periodo de apnea, el gasto cardiaco vuelve a sus valores normales, de tal manera que hay un aumento brusco del volumen latido que al chocar con las arteriolas constreidas, puede generar aumentos mayores de la presin arterial. Es importante destacar el rol fundamental que juega la hipoxia durante el periodo de apnea en la activacin del sistema nervioso simpatico (siendo inclusive mas importante que la disminucin inicial de la presin arterial media por compresin ventricular), ya que dicha hipoxia induce la activacin de quimioreceptores perifricos, que directamente induce la activacin simpatica favoreciendo el aumento de la presin arterial. Recordemos que tambin se producen microdespertares (arousals) en estos pacientes, que tambin pueden favorecer la activacin simpatica. De tal manera, que podemos concluir que la principal alteracin cardiovascular en estos pacientes es el aumento de la presin arterial nocturna, progresando a un aumento diurno (por alteraciones aterosclerticas en los vasos sanguneos, favorecido el estado de estrs oxidativo que tambin se presenta en la AOS), haciendo hipertenso al paciente. Esta hipertensin tiene su base fisiopatolgica en la activacin del sistema nervioso simpatico en el paciente (que lleva a aumento del gasto cardiaco, vasoconstriccin, activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona), desencadenada fundamentalmente por la hipoxia en los quimiorreceptores, la activacin de barorreceptores y los microdespertares. Inclusive la activacin simpatica puede favorecer la constriccin de los lechos vasculares esplnicos y hepticos con movilizacin de clulas foliculares (linfocitos), que puede influir en el estado proinflamatorio que se presenta en los pacientes con AOS

La hipertensin del paciente puede llegar a hipertrofia ventricular izquierda e inclusive insuficiencia cardiaca congestiva, sin embargo, no hay una relacin clara segn la evidencia. La vasoconstriccin nocturna y el estado de hipoxia puede favorecer (en personas con enfermedad coronaria de base) episodios de angina de pecho nocturna. De igual manera, se pueden producir arritmias (bradiarrtmias, ectopias ventriculares, fibrilacin auricular), bien sea por las alteraciones autonomicas, hipoxia miocrdica, hipertrofia ventricular o fluctuaciones de la presin intratoracica. Tambien se registra un aumento de las presiones de los lechos vasculares pulmonares, desencadenas por la vasoconstriccin hipoxica pulmonar, que inclusive puede llevar a hipertensin pulmonar y cor pulmonar, sin embargo, existe una gran variabilidad en la susceptibilidad del lecho vascular a la hipoxia. Por ultimo, debemos acotar que existe un importante nivel de estrs oxidativo y fenmenos inflamatorios en la AOS que suelen favorecer disfuncin endotelial y aterosclerosis, constituyendo un importante factor de riesgo cardiovascular

Alteraciones metablicas La principal alteracin metabolica que suele verse en los pacientes con AOS es la resistencia perifrica a la insulina, la cual suele presentarse dentro del contexto del denominado sndrome metabolico, sin embargo, estemuchas caractersticas con el fenotipo de los pacientes con AOS (obesidad, hiperlipidemia, hipertensin). El reconocimiento de la AOS como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de insulinorresistencia es un hallazgo nuevo, que ha ido evolucionando desde los aos 90. Los posibles mecanismos por medio del cual la AOS puede llevar a la resistencia a la insulina se han clasificado, como clsicos y lipotoxicos. El mecanismo clsico ha estado asociado a la activacin simpatica que se presenta durante el fenmeno de apnea, lo que lleva a un aumento en los niveles de catecolaminas circulantes, que como sabemos ejercen efectos antagonicos a la insulina, contribuyendo a un estado de resistencia a sus efectos. Sin embargo, no solamente puede presentarse un aumento de catecolaminas, sino del resto de hormonas hiperglucemiantes. Un estudio demostr que la hipoxia y el estrs oxidativo puede aumentar la secrecin de CRH hipotalmica y los niveles de cortisol perifricos favoreciendo el estado de hiperglicemia. Asi como se ha descrito una disminucin de los niveles de hormona del crecimiento (en base al menor tiempo de sueo no rem del paciente), sin embargo, a pesar que esto podra parecer beneficioso (en vista del efecto diabetogenico de la somatotropina), su disminucin lleva a cada de los niveles de IGF-I, el cual ejerce un efecto insulinosensibilizante.

Es conocido que la obesidad es de por si un factor de riesgo importante para el desarrollo de resistencia a la insulina, fundamentalmente por un efecto lipotoxico, derivado del incremento de los niveles de acidos grasos libres, que pueden llevar a alteraciones en la transduccin de seales del receptor de insulina, asi como dao de las clulas beta pancreticas, asi como producto del estrs oxidativo y secrecin de citocinas proinflamatorias (tipo TNF-alfa) por parte del tejido adiposo visceral, los cuales tambin contribuyen a la resistencia a la insulina. Se ha postulado que la AOS contribuye como un factor independiente a estas hiptesis. Los pacientes con AOS presentan niveles aumentados de especies reactivas de oxigeno, las cuales desarrollan dao tisular por peroxidacin lipidica y alteraciones nucleares y proteicas. Asi como puede aumentar la produccin de citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-6, PCR), y contribuir al fenotipo hiperglicemico (con aumento del colesterol total, TAG, y disminucin de las HDL, estimulado por el estrs hipoxico). Finalmente, se postula que el estrs hipoxico tambin puede provocar una redistribucin del tejido adiposo corporal, con aumento del deposito de grasa visceral versus grasa subcutnea, constituyendo inclusive un factor de riesgo para esteatosis heptica. De tal manera, que ya es conocido que la AOS es un factor de riesgo importante para el desarrollo de insulinorresistencia y diabetes Mellitus, lo que falta por precisar es la importancia relativa de cada uno de estos mecanismos fisiopatolgicos. Alteraciones del SNC Se han descrito diferentes alteraciones en la funcin neural en los pacientes con AOS, fundamentalmente derivado del estrs oxidativo secundario a los eventos de hipoxia y reoxigenacin cclicos. Estudios histolgicos han demostrado un incremento en la apoptosis en neuronas de la regin CA1 del hipocampo, lo cual puede estar en relacin con alteraciones en la memoria espacial de los pacientes. De igual manera se ha descrito alteraciones oxidativas en neuronas dopaminergica y catecolaminergicas, importantes para el manteniemiento de la vigilia, lo que puede contribuir a la somnolencia diurna del paciente, y finalmente, lesin de nucleos de motoneuronas superiores que controlan los musculos de la via area superior, contribuyendo a las alteraciones neuromusculares antes descritas. Diagnostico y Clinica Los pacientes suelen presentar somnolencia diurna, la cual varia de leve a irreversible, presentando accesos de sueo que impiden el trabajo eficaz y deterioran las relaciones interpersonales y los actos sociales; deterioro del estado de vigilia; depresin; dificultad para la concentracin; sensacin de ahogo nocturno y disminucin de la libido. Al examen fsico podemos encontrar hipertensin, obesidad, y debemos examinar la estructura del maxilar inferior, las vas respiratorias inferiores. En las personas que muestran los signos clnicos correspondientes, los estudios diagnosticos deben demostrar pausas recurrentes en la respiracin durante el sueo, pudiendo utilizar una polisomnografia llevada a cabo por especialistas.
Douglas N. Apnea Hipnica, en: Fauci, Braunwald, Kasper et al. Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ma Edicion, Mc Graw Hill: 2007, 16651667 Dempsey et al. Pathophysiology of Sleep Apnea. Physiol Rev 90:47-112 2010 Gaudette E, Kimoff R. Pathophysiology of OSA. Eur Respir Mon. 2010. 50. 31-50

 El aire posee cierta virtud oculta. En esa virtud se esconde el secreto alimento de la vida Hernan Boerhaave

Ventilar es, tal vez, el primer acto independiente de nuestra vida y es posible que tambin sea el ultimo Mario Dvorkin