Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

BENZODIAZEPINAS
Hernn Martnez Glattli
Mdico Psiquiatra. Docente de la Ctedra de Psicofarmacologa. Facultad de Psicologa. UBA.

Las benzodiazepinas son sustancias que se utilizan para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Pero tambin se indican en muchas otras situaciones, como por ejemplo en el insomnio, o como relajantes musculares, en las convulsiones, o como medicacin preanestsica en las cirugas (ver Indicaciones). Para ingresar al estudio de las benzodiazepinas y sus usos, vamos a transitar por los conceptos bsicos de la ansiedad y sus trastornos. Recordaremos algunos fundamentos de la neurotransmisin, especialmente la serotoninrgica. Tambin repasaremos algunos aspectos de la farmacocintica y de la farmacodinamia y veremos a las benzodiazepinas en general y las particularidades de algunas de ellas. Nuestro inters es centrarnos en la relacin de la farmacologa con la clnica, poniendo un cuidado especial en transmitir conceptos claros que sean comprensibles para todos los agentes de salud mental.

Ansiedad normal
Todas las personas pueden sentir ansiedad. Cuando un individuo experimenta una situacin que podra ser considerada exigente para lo que es habitual en su vida, necesita una adaptacin. La seal de que la situacin le demanda un esfuerzo extra, un ajuste, es la ansiedad. Se puede decir que la ansiedad es una advertencia beneficiosa que tenemos disponible ante la aparicin de un peligro real. Esta ansiedad normal tiene la caracterstica de ser transitoria, dependiente de la situacin que la causa y de tener una intensidad acorde al estmulo que la origina. Es frecuente que la ansiedad disminuya el umbral al llanto, siendo frecuente la aparicin del llorar. As, puede ser normal y adaptativo reaccionar con cierto grado de nerviosismo e intranquilidad ante un examen, o antes de pasar por una operacin quirrgica, o cuando vamos a enfrentar una situacin muy anhelada. Pero tambin es adaptativo llegar a sentir mucho miedo o terror ante una experiencia peligrosa como puede ser un asalto; o al estar involucrado en un accidente o al verlo; o el hecho de encontrarse en un terremoto o en un tsunami. Pero en todos los casos en que la ansiedad es una respuesta normal adaptativa, esta cede al desaparecer la exigencia de la situacin.

Ansiedad patolgica
La ansiedad no es normal cuando es persistente a travs del tiempo y se hace independiente de la existencia o no de los estmulos externos que pueden provocarla. Y, adems, su intensidad es muy alta, quedando desproporcionada con respecto al peligro real que amenaza al individuo. La persona que la sufra va a tratar de alejarse de determinadas situaciones que la asustan retrayndose socialmente o teniendo conductas evitativas.

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Tambin va a padecer, asociada a su sufrimiento psquico, una constelacin persistente de sntomas fsicos.

TRASTORNOS DE ANSIEDAD
Los trastornos de ansiedad son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por presentar, bsicamente, una excesiva ansiedad, preocupaciones exageradas, y miedos y temores desmedidos. Estos desrdenes se acompaan de un aumento de la tensin nerviosa y/o de un incremento de la activacin o alerta, que estn generalmente asociados a sntomas fsicos como: los que tiene estmulo autonmico como la taquicardia, las palpitaciones, la transpiracin excesiva, la boca seca, los temblores o las sacudidas musculares, la palidez en la piel o el rubor; las molestias en el torax como opresin o dolor precordial y sensacin de nudo en la garganta; los sntomas respiratorios como hiperventilacin, disnea (sensacin de falta de aire); los sntomas gastrointestinales que van desde molestias digestivas inespecficas, dolor de estmago y falta de apetito, hasta la alteracin del trnsito intestinal con diarreas, nauseas y vmitos; las molestias genitourinarias, como la poliuria; las manifestaciones msculoesquelticos, como tensin y dolores musculares, inquietud motora, temblores en manos y cara (latidos en los prpados o en los labios) o sensacin de debilidad corporal; los fenmenos neurolgicos como las cefaleas, los mareos, sensacin de inestabilidad, parestesias (hormigueo). Adems le causan al individuo que los padece un malestar notable o un deterioro significativo en su actividad en diversas reas de la vida. Veremos dos clasificaciones de los trastornos de ansiedad. Primero incluiremos el ordenamiento de la CIE-10 (Clasificacin Internacional de las Enfermedades de la OMS, captulo 5:Trastornos mentales y del comportamiento), y despus la sistematizacin del DSM-IV-TR (Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales de la Asociacin Psiquitrica Americana -APA-). No nos vamos a explayar en cada uno de los cuadros clnicos ya que los veremos en el captulo de trastornos de ansiedad y su tratamiento.

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TRASTORNOS DE ANSIEDAD: CLASIFICACIONES DEL CIE-10 Y DEL DSM-IV-TR CIE-10
F40. TRASTORNOS DE ANSIEDAD FBICA AGORAFOBIA SIN TRASTORNO DE PNICO CON TRASTORNO DE PNICO FOBIAS SOCIALES FOBIAS ESPECFICAS OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD FBICA TRASTORNO DE ANSIEDAD FBICA SIN ESPECIFICACIN F42. TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO CON PREDOMINIO DE PENSAMIENTOS O RUMIACIONES OBSESIVOS CON PREDOMINIO DE ACTOS COMPULSIVOS (RITUALES OBSESIVOS) CON MEZCLA DE PENSAMIENTOS Y ACTOS
OBSESIVOS

F41. OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD TRASTORNO DE PNICO TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA TRASTORNO MIXTO ANSIOSO-DEPRESIVO OTRO TRASTORNO MIXTO DE ANSIEDAD OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
ESPECIFICADOS

TRASTORNO DE ANSIEDAD SIN ESPECIFICACIN

F43. REACCIONES A ESTRS GRAVE Y TRASTORNOS DE ADAPTACIN REACCIN A ESTRS AGUDO TRASTORNO DE ESTRS POSTRAUMTICO REACCIN MIXTA DE ANSIEDAD Y DEPRESIN

OTROS TRASTORNOS OBSESIVOCOMPULSIVOS

TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO SIN ESPECIFICACIN

DSM-IV-TR
TRASTORNO DE ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA TRASTORNO DE ANGUSTIA CON AGORAFOBIA AGORAFOBIA SIN HISTORIA DE TRASTORNO
POR ANGUSTIA

TRASTORNO POR ESTRS POSTRAUMTICO TRASTORNO POR ESTRS AGUDO TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA TRASTORNOS DE ANSIEDAD DEBIDOS A ENFERMEDAD MDICA TRASTORNOS DE ANSIEDAD INDUCIDOS POR SUSTANCIAS TRASTORNO DE ANSIEDAD NO ESPECIFICADO

FOBIA ESPECFICA FOBIA SOCIAL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO

NEUROTRANSMISIN GABARGICA
El GABA El GABA (cido gama-aminobutrico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. Se forma en las neuronas a partir de su precursor, el glutamato, un aminocido excitatorio. Permanece dentro de las neuronas acumulado en vesculas. Cuando aparece un estmulo nervioso que induce a la clula a actuar, las vesculas se acercan a la membrana presinptica, se adosan a ella y se abren hacia el exterior, liberndose el neurotransmisor GABA. Ya en el espacio sinptico, va a interactuar con los receptores GABA. Y, va a terminar su accin al ser retirada del espacio sinptico por 4

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efecto de la captacin neuronal (principalmente postsinptica)), y no neuronal (clulas de la gla). Receptores para el GABA Hay tres receptores para el neurotransmisor GABA: GABA A, GABA B y GABA C. Los tres, distintos y de localizacin diferente, actan produciendo la hiperpolarizacin de las clulas sobre las que actan. Se considera que a partir de la interaccin de las benzodiazepinas con los receptores GABA A se producen los efectos clnicos importantes de estas drogas. Los receptores GABA A se encuentran en el SNC. Son postsinpticos, y estn localizados tanto en el cuerpo, como en las dendritas y en los axones de las neuronas. Los receptores GABA A son estructuras que conforman un canal de cloro (ionforo del cloro). El neurotransmisor GABA, que tiene funcin de agonista al unirse con el receptor GABA A, produce una apertura del canal inico con un aumento del pasaje del cloro hacia la clula. Esto produce una hiperpolarizacin del interior celular lo que disminuye la excitabilidad de la neurona, y as se inhibe su descarga elctrica. Los receptores GABA A tienen un sitio benzodiazepnico o receptor benzodiazepnico central (BZ). Es un sitio de unin para las benzodiazepinas distinto (alostrico) al sitio en el que se une el GABA. Cuando las benzodiazepinas interactan con el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unin al receptor GABA A y aumentando las veces que el canal inico se abre. Para que las benzodiazepinas puedan actuar debe estar siempre presente en el receptor GABA A el neurotransmisor GABA. Tipos de interaccin de las drogas con los receptores GABA A: Cuando una droga tiene afinidad por el receptor GABA A y se une a l, puede provocarle varios efectos. Estos efectos van a ser distintos segn la actividad intrnseca (eficacia) del compuesto sobre ese receptor y de que manera module al receptor. As nos vamos a encontrar con compuestos con actividad de agonistas completos, de agonistas parciales, de antagonistas, de agonistas inversos parciales y de agonistas inversos completos. Para todos estos tipos de interacciones la droga tiene que tener afinidad por el receptor (ya que tanto los agonistas como los antagonistas deben tener afinidad por el receptor). Pero, slo los agonistas tienen actividad intrnseca y van a estimular una respuesta biolgica, es decir, que van a provocar por s mismos un cambio en la estructura sobre la que acten. Los antagonistas, en cambio, sin actividad intrnseca, van a funcionar impidiendo la accin de alguna molcula agonista. Las benzodiazepinas son agonistas completos del receptor GABA A. Esto quiere decir que tienen afinidad por l y que tienen actividad intrnseca sobre ese receptor. A la vez, son moduladores alostricos positivos, estimulando la unin del neurotransmisor GABA sobre el receptor, aumentando la frecuencia de aperturas del canal inico, lo que produce el incremento de la entrada de cloro a la clula. 5

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Flujo de cloro hacia las neuronas en las interacciones de drogas con el receptor GABA A
ET E X RAC LULAR

IN CLORO

Agonista Inverso Completo

Agonista Inverso Parcial

Antagonista

Agonista Parcial

Agonista Completo

INT RACE LULAR

El flumazenil es una molcula que se utiliza para antagonizar el efecto de las benzodiazepinas. Como es un antagonista benzodiazepnico, tiene afinidad por el receptor GABA A pero no tiene sobre l actividad intrnseca. No produce cambios por s mismo en la actividad del receptor sino que su efecto se evidencia cuando impide la accin de las benzodiazepinas. Es decir que si las benzodiazepinas incrementan la funcin que tiene el GABA de abrir los canales de cloro, al incluir flumazenil las benzodiazepinas dejan de tener efecto sobre el receptor GABA A y estos canales vuelven a presentar la frecuencia de apertura producida exclusivamente por el neurotransmisor GABA (ver al final: Flumazenil).
Un agonista parcial, por ser agonista tiene actividad intrnseca, pero es menor que la de un agonista completo. Es decir que si ambos estn actuando, va a disminuir el efecto con respecto al agonista completo puro. Pero si acta solo, va a tener actividad agonista por s mismo, aunque sea menor que la del agonista completo. Ejemplos de agonistas parciales para los receptores GABA A son el imidazenil y el bretazenil. Por otro lado tenemos los agonistas inversos que son aquellas molculas que tiene actividad intrnseca negativa y que son moduladores alostricos negativos del receptor GABA A. Un ejemplo de agonista inverso completo son las beta carbolinas. Estas tienen afinidad por el receptor y le producen con su actividad intrnseca negativa una modulacin negativa. As disminuye la unin del neurotransmisor GABA al receptor por lo cual se atena la frecuencia de apertura del ionforo y se restringe la entrada de cloro a la neurona a niveles menores a los que producira el GABA solo. Las beta carbolinas producen por s mismas ansiedad y convulsiones, efectos contrarios a las benzodiazepinas. Por su parte, un agonista inverso parcial como el sarmazenil (produce sntomas de abstinencia en monos de laboratorio que consumen benzodiazepinas) tiene una actividad intrnseca negativa menor que el agonista inverso completo siendo un modulador alostrico negativo parcial. As, produce una accin intermedia entre el agonista inverso completo y el antagonista.

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TABLA: TIPOS DE INTERACCIN DE MOLCULAS CON EL RECEPTOR GABA A, EN PRESENCIA DE GABA
AGONISTA INVERSO COMPLETO EJEMPLO AFINIDAD BETACARBOLINAS SI SI ACTIVIDAD INTRNSECA NEGATIVA AGONISTA INVERSO PARCIAL ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL IMIDAZENIL BRETAZENIL SI SI MENOR QUE
AGONISTA COMPLETO

AGONISTA COMPLETO BENZODIAZEPINAS SI SI POSITIVA

SARMAZENIL FLUMAZENIL

SI SI MENOR QUE
AGONISTA INVERSO COMPLETO

SI NO

MODULADOR ALOSTRICO UNIN DE GABA AL RECEPTOR FRECUENCIA DE APERTURA DEL IONFORO (PASAJE DE CLORO)

NEGATIVO

PARCIAL NEGATIVO DISMINUYE MENOS QUE AGONISTA INVERSO COMPLETO DISMINUYE MENOS QUE AGONISTA INVERSO COMPLETO

ANTAGONIZA LA
ACCIN DE LOS AGONISTAS

PARCIAL POSITIVO AUMENTA MENOS QUE AGONISTA COMPLETO

POSITIVO

DISMINUYE

NO LO INFLUYE

AUMENTA

DISMINUYE

IGUAL QUE EN PRESENCIA DEL NEUROTRANSMISOR SOLO

AUMENTA MENOS QUE AGONISTA COMPLETO

AUMENTA

BENZODIAZEPINAS Mecanismo de accin de las Benzodiazepinas

Cuando las benzodiazepinas se unen, en una neurona postsinptica, al Rc GABA A (que es un canal inico controlado por ligando), este permite la entrada de mayor cantidad del anin cloro (Cl - : es un elemento de carga negativa) a la clula. Al entrar cloro a la neurona, esta se hiperpolariza (se vuelve ms negativa) y se aleja de la carga que necesita para poder comenzar su actividad elctrica como manera de llevar la informacin hacia la siguiente sinpsis. Otra manera de decirlo es que la hiperpolarizacin aleja a la neurona de su umbral de disparo. As se inhibe la descarga elctrica de la neurona postsinptica. Potencias relativas de distintas benzodiazepinas Cuando vamos a indicar una benzodiazepina tenemos que saber cul es la potencia que tiene en comparacin con otras drogas del mismo grupo. As sabremos aproximadamente cul es la dosis que tendremos que administrarle al paciente si queremos lograr el mismo efecto. Una droga es ms potente que otra cuando en una curva dosis/efecto o dosis/respuesta (farmacodinamia) alcanza una respuesta determinada con menor dosis. Vamos a ubicar a distintas benzodiazepinas en orden creciente de dosis,

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pero con la requisito de que las dosis sean equivalentes en cuanto a producir el mismo efecto. Esto determina un orden decreciente de potencia relativa (las menos potentes necesitan mayor dosis para lograr el mismo efecto)

DOSIS EQUIVALENTES Y POTENCIAS RELATIVAS DE LAS BENZODIAZEPINAS POTENCIA BENZODIAZEPINA RELATIVA MAYOR CLONAZEPM ALPRAZOLM LORAZEPM MIDAZOLM BROMAZEPM DIAZEPM CLORDIAZEPXIDO MENOR OXAZEPM DOSIS EN MG. 0.25 0.50 1 1.50 3 5 10 15 DOSIS MENOR

MAYOR

Farmacocintica de las benzodiazepinas:

Vas de administracin: Oral: es la va ms utilizada para las benzodiazepinas, ya que son molculas con buena absorcin en el tubo digestivo. Sublingual: es una va ms directa para la llegada a la circulacin sistmica. Las drogas utilizadas en esta va son lorazepm, alprazolm y clonazepm Intramuscular: La benzodiazepina de eleccin para el uso intramuscular es el lorazepm. Tambin se utiliza el midazolm como hipntico. El resto tiene una absorcin imprecisa por esta va. Endovenosa: Se utiliza en situaciones de agitacin extrema para lograr una sedacin rpida: diazepm, lorazepm, midazolm Absorcin: Las benzodiazepinas tienen buena absorcin cuando son utilizadas por va oral. El tiempo que tardan en absorberse es distinto para las distintas benzodiazepinas.

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TIEMPO DE ABSORCIN DE LAS
BENZODIAZEPINAS (LLEGADA AL PICO MXIMO, EN HORAS)

FLUNITRAZEPM CLONAZEPM LORAZEPM ALPRAZOLM BROMAZEPM DIAZEPM MIDAZOLM TRIAZOLM FLURAZEPM PRAZEPM

2 A 3 1 A 3 2 1 A 2 1 A 4 A 1 A 1 1 1A2 1A2

Este tiempo de absorcin nos va a dar la velocidad de inicio de la accin. De esta manera podremos elegir la molcula ms adecuada teniendo en cuenta el efecto principal que queremos lograr. As, si buscamos un frmaco inductor del sueo o que tenga un efecto sedativo en una urgencia, necesitaremos una molcula que tenga una absorcin rpida. Representado en la curva farmacocintica, veramos que en poco tiempo aumenta mucho la concentracin del frmaco, formando un pico hacia arriba. Si el paciente puede quedarse dormido pero tiene dificultades para mantener el sueo, podremos dar una benzodiazepina cuyo efecto tarde ms tiempo en aparecer, sabiendo que en general los frmacos que tardan ms tiempo en ser absorbidos adems tienen sus picos de concentracin ms extendidos. Haramos una eleccin similar si quisiramos que la persona no sienta el efecto sedativo o el hipntico, pero s el ansioltico (mayor tiempo de absorcin, pico de concentracin menos pronunciado, concentracin ms estable). Distribucin. Una vez que entran en los vasos sanguneos y, como las benzodiazepinas son muy liposolubes, necesitan ser transportadas por las protenas plasmticas, a las que se unen en una proporcin importante.
Recordemos que las molculas que estn unidas a las protenas plasmticas siguen circulando por los vasos sanguneos y que las molculas libres son las que pasan a los tejidos. Estas molculas libres son las activas. La importancia de esto es que en cualquier situacin dnde disminuyan las protenas que transportan a las benzodiazepinas (por ejemplo en la hipoalbuminemia (cirrosis, sndrome nefrtico, sndromes de malnutricin, enfermedades inflamatorias del intestino) o en las que estas molculas sean desplazadas de su unin a las protenas plasmticas (como en las interacciones medicamentosas), aumentar la proporcin de la droga libre. Y como esta es la droga activa, va a provocar una accin farmacolgica mayor, pudiendo llegar a producirse una intoxicacin.

La distribucin de las benzodiazepinas es amplia, por lo cual llegan a la mayor parte del cuerpo.

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Veremos qu sucede cuando se da una dosis nica de benzodiazepinas a una persona directamente en la sangre, es decir por va intravascular: al inyectar directamente en la sangre una dosis de benzodiazepinas, vemos que luego de su inmediata llegada a la concentracin mxima, su concentracin cae de manera rpida: esto es producto de que la droga pasa gilmente del compartimiento vascular (llamado compartimiento central), a los tejidos (al SNC y a otros rganos muy prefundidos como el corazn, el hgado y los riones). Si lo expresamos en la curva de concentracin/tiempo (farmacocintica) veremos que la concentracin de la benzodiazepina baja rpidamente, expresando la desaparicin importante de la molcula del plasma en poco tiempo. Esta es la fase alfa, que es la expresin de la primera parte del camino que hacen las benzodiazepinas una vez que entran en la circulacin. Esta fase depende de la vida media de distribucin. Pero, por el pasaje de las molculas desde la sangre en direccin a los tejidos, llega un momento en que la concentracin de benzodiazepinas en estos es mayor que en el plasma. Y para volver a equilibrarse salen las molculas, en sentido contrario, desde los tejidos hacia los vasos sanguneos. Es la etapa de redistribucin. Esta tiende a que las concentraciones en los tejidos y en el plasma lleguen a ser iguales. Y en la curva farmacocintica de concentracin tiempo, se ver que la concentracin de la benzodiazepina disminuye pero ms lentamente. Lo que sucede en este caso, es que la droga vuelve al plasma, aumentando su concentracin y va a ser eliminada del plasma por la biotransformacin y la excrecin, que es una manera ms lenta de desalojar a la droga de la circulacin que cuando se distribuye rpidamente hacia los tejidos. Se llama a esta etapa, la fase beta, y depende de la vida media de eliminacin.

MAYOR CONCENTRACIN

FASE DE DISTRIBUCIN (ALFA) CONCENTRACIN PLASMTICA DE LA DROGA

MENOR CONCENTRACIN

FASE DE ELIMINACIN (BETA)

TIEMPO

FASE ALFA: FASE DE DISTRIBUCIN. CADA MUY ACUSADA EN LOS NIVELES PLASMTICOS. FASE BETA: FASE DE ELIMINACIN. CADA DE LOS NIVELES PLASMTICOS MENOS PRONUNCIADA QUE LA FASE ALFA.

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As, los tejidos se convierten en reservorio de la droga y la mantiene en niveles parejos que van descendiendo lentamente. Este pasaje desde los tejidos a la sangre, permite que la droga que previamente se haba acumulado en los tejidos llegue ahora al SNC, sitio de accin de la droga.
Cul es su implicancia clnica? Supongamos que en una situacin de urgencia se utiliza un frmaco para lograr un efecto ansioltico y sedante, por ejemplo para una crisis de angustia. Se elige una benzodiazepina que tiene una fase de distribucin rpida y una fase de eliminacin lenta (como el diazepm). Con la primera dosis aparece, al principio, el efecto ansioltico, pero con una corta duracin por la rpida distribucin en los tejidos. En este momento la duracin de la accin depende de la fase de distribucin (alfa). En cambio, si indicamos una droga con menor distribucin en los tejidos (en este caso la fase alfa no va a hacer disminuir la droga tan velozmente), como el lorazepm, su efecto, con una sola dosis va a ser ms prolongado. Si indicamos estos mismos frmacos en dosis repetidas hasta que se produzca su equilibrio plasmtico, veremos que el lorazepm que tiene una vida media de eliminacin (fase beta) ms corta, va a tener menor duracin de accin que el diazepm. Este tiene, como dijimos, una fase de eliminacin ms prolongada, a lo que se agrega que tiene un metabolito activo que extiende muchas horas su efecto. Estamos en la fase de eliminacin y el tiempo de accin, va a depender del metabolismo y de la excrecin. Es decir, que el tiempo de accin de las benzodiazepinas no depende exclusivamente de su vida media sino tambin de su distribucin y de la manera en que se administren.

Las benzodiazepinas atraviesan la barrera hematoenceflica, ya que deben actuar sobre el SNC. En las mujeres, durante el embarazo, atraviesan la placenta y llegan al feto. Metabolismo. Vida media. Duracin de accin. Como vimos, la vida media de eliminacin (t ) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas en el comportamiento de las distintas molculas cuando se administren en dosis repetidas. As, la t influye tanto en la duracin de la accin como en la acumulacin del frmaco en el organismo. Vemoslo en el siguiente cuadro:
IMPORTANCIA CLNICA DE LA VIDA MEDIA DE ELIMINACIN EN LA ADMINISTRACIN PROLONGADA DE BENZODIAZEPINAS

VIDA MEDIA

DROGA

CARACTERSTICAS
MENOR NMERO DE TOMAS ACUMULACIN CON DOSIS MLTIPLES SEDACIN DIURNA CUANDO SE USAN COMO HIPNTICO MENOR POSIBILIDAD DE PRODUCIR SNDROME DE
ABSTINENCIA NO PRODUCEN ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE

DIAZEPAM CLORDIAZEPOXIDO PROLONGADA (MS DE 24 HORAS) CLONAZEPAM CLORAZEPATO

INTERMEDIA
(12 A 24 HORAS)

FLUNITRAZEPAM LORAZEPAM BROMAZEPAM ALPRAZOLAM OXAZEPAM

MENOR ACUMULACIN Y SEDACIN DIURNA QUE LAS

ANTERIORES

CORTA
(6 A 12 HORAS)

MENOR ACUMULACIN Y SEDACIN DIURNA QUE LAS

ANTERIORES

ULTRACORTA
(MENOS DE 6 HORAS)

MIDAZOLAM TRIAZOLAM

MAYOR NMERO DE TOMAS NO SE ACUMULAN MENOR POSIBILIDAD DE SEDACIN DIURNA AL USARLAS

COMO HIPNTICO

PRODUCEN SNDROME DE ABSTINENCIA PUEDEN PRODUCIR ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE USO: HIPNOTICOS E INDUCTORES ANESTESICOS.

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Eliminacin: se realiza por medio del metabolismo y de la excrecin Metabolismo: Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en molculas hidrosolubles para que puedan ser eliminadas del organismo por medio de la excrecin renal. El cuerpo lo realiza en casi todas las benzodiazepinas a travs de la conjugacin de estas molculas con el cido glucurnico. A esta modificacin se la llama reaccin de fase II, de conjugacin. Para algunas molculas, como el lorazepm y el oxazepm, este es el nico paso metablico que van a sufrir para ser eliminadas. Otras molculas, en cambio, van a tener que pasar por dos o por tres transformaciones, de las cuales la conjugacin ser la ltima. Las otras dos transformaciones se llaman reacciones de fase I, de oxidorreduccin. As, por ejemplo, hay benzodiazepinas como el bromazepm, el alprazolm, el midazolm o el triazolm, que utilizan dos pasos metablicos. La primera de las conversiones es una oxidorreduccin, que va a dar como producto otro compuesto, con actividad de benzodiazepina (metabolito activo) y la segunda una conjugacin con cido glucurnico, que inactiva a la molcula y la hace hidrosoluble para poder ser eliminada por el rin con la orina. Y hay otras benzodiazepinas que utilizan tres pasos metablicos antes de ser eliminadas. Este es el caso del diazepm, del clorazepato (prodroga que se convierte en desmetildiazepm) y del clordiazepxido que en el primer paso se transforman generalmente en una molcula con actividad de benzodiazepina como es el nordiazepm, de larga vida media. En el segundo paso (ambos son fase I), se convierten en otro metabolito activo (oxazepm) que se conjugar con el cido glucurnico para poder ser inactivado y eliminado. La conjugacin con el cido glucurnico es el paso metablico menos afectado por la edad y por las enfermedades hepticas. Por esto es que es de preferencia utilizar el lorazepm en pacientes ancianos o con cirrosis. Por su parte, el clonazepm se inactiva por una va diferente (hidroxilacin oxidativa y nitroreduccin), no conjugndose con el cido glucurnico. Excrecin: Como vimos, es por orina a travs del mecanismo de filtrado renal. Por esto la molcula es previamente transformada en hidrosoluble.

Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas

Describiremos las acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas para despus sealar sus indicaciones, ya que ambas estn en estrecha relacin. 1. Ansioltica: disminuye o suprime la ansiedad. Da sensacin de tranquilidad y disminuye la tensin psquica y fsica. 2. Sedante: es la accin por la cual el individuo ve mermar su actividad general, donde disminuye su tiempo de reaccin, con limitacin de las funciones psicomotoras y mentales (como la atencin y la concentracin) y dificultad para la coordinacin motora (ataxia). Esta accin es las que provoca la sedacin diurna o efecto resaca. 3. Hipntica: Disminuyen el tiempo que tarda la persona en dormirse; facilitan el permanecer dormido y aumentan el umbral para despertarse

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(es decir que se necesita un estmulo mayor para que pase del sueo a la vigilia). As, proporcionan una menor cantidad de despertares. Reducen los terrores nocturnos y las pesadillas (porque disminuye la etapa 4 del sueo). Con respecto al tiempo global del sueo, lo aumenta. 4. Anticonvulsivante: El efecto de las benzodiazepinas sobre las convulsiones se ejerce impidiendo la difusin de la actividad epilptica. Las benzodiazepinas ms anticonvulsivas son el flunitrazepm, el clonazepm, el bromazepam y el niitrazepm. Se utilizan ms frecuentemente el clonazepm en los tratamientos a largo plazo, y en casos de urgencia por convulsiones que no ceden (estado epilptico), sobre todo el diazepm endovenoso. 5. Relajante muscular: La droga ms utilizada para la miorrelajacin es el diazepm. Por otro lado, el clonazepm produce relajacin muscular en dosis no sedantes, no as el diazepm. 6. Antipnico: Se llama as a la accin de algunas benzodiazepinas que evitan los sntomas del ataque de pnico, como el clonazepm y el alprazolm principalmente, y tambin el lorazepm.

Indicaciones de las benzodiazepinas

1 Ansiedad : a) Trastorno de ansiedad generalizada. b) Ansiedad anticipatoria en trastornos de pnico. Crisis de pnico c) Ansiedad debida a factores estresantes vitales. Reaccin aguda al estrs d) Ansiedad debida a condiciones mdicas: Endoscopias, cateterismos; preanestesia y postquirrgicos; ansiedad por retirada del respirador; sndromes dolorosos de corta duracin; infarto agudo del miocardio. 2 Insomnio: Induccin y/o mantenimiento del sueo 3 Fobia social 4 Depresin con ansiedad 5 Abstinencia alcohlica 6 Agitacin psicomotriz a) Agitacin psictica b) Agitacin psicomotriz senil c) Delirium d) Agitacin manaca 7 Movimientos anormales producidos por antipsicticos: a) Reacciones distnicas agudas o mioclnicas b) Acatisia c) Disquinesias tardas 8 Sndromes convulsivos: a) Epilepsia b) Estatus epilptico

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Efectos adversos
1. Hipersedacin 2. Efecto resaca, con somnolencia diurna 3. Relajacin muscular excesiva 4. Sequedad de boca 5. Astenia 6. Cefaleas 7. Visin borrosa 8. Aumento de peso 9. Alteraciones gastrointestinales 10. Alteraciones de memoria: puede aparecer amnesia antergrada (la alteracin de la memoria de fijacin) principalmente con benzodiazepinas de accin corta (se ve especialmente con el triazolm, despus de 1 a 3 horas de tomarlo). Este efecto se produce porque puede impedir la llegada de los datos nuevos a la regin de la corteza cerebral donde deberan ser almacenados (hipocampo). Como no altera otros mecanismos de memoria no se ven afectadas las memorias inmediata ni retrgrada 11. Disminucin de la agudeza mental y de las habilidades motoras (enlentecimiento psicomotriz) 12. Ataxia, disartria y vertigos con dosis altas o en ancianos (estos presentan un mayor riesgo de caidas) 13. Efectos paradojales: efectos que se producen en dosis habituales y que son contrarios al propsito por el cual se indica la droga: irritabilidad, agresividad, lablidad emocional, agitacin. Es ms frecuente en nios y ancianos y en personas con lesiones en el SNC.

Sobredosis
Las benzodiazepinas son muy seguras an en dosis muy altas, siendo sus dosis letales muy lejanas de las dosis teraputicas. A diferencia de otros depresores del SNC (por ejemplo los barbitricos o los narcticos), a dosis terapeuticas no producen depresin cardio respiratoria. Y, an en sobredosis no suelen producir depresin respiratoria por s solas. Flumazenil: Es un antagonista de las benzodiazepinas en el sitio benzodiazepnico del receptor GABA A, pero no acta directamente sobre el flujo de cloro porque no tiene actividad intrnseca o eficacia. En una intoxicacin con benzodiazepinas se presenta un deterioro de la conciencia por el efecto sedante e hipntico de estas drogas (recordemos que las benzodiazepinas actan potenciando al GABA). Al suministrar flumazenil se antagoniza el efecto de la benzodiazepina y se suprime el efecto sedante e hipntico provocando que la persona vuelva al estado de vigilia. Si su deterioro de la conciencia no fue por benzodiazepinas no se despertar porque el flumazenil no es antagonista de otras drogas.

Contraindicaciones absolutas del uso de las benzodiazepinas

Intoxicacin alcohlica aguda 14

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Miastenia gravis Pacientes en shock o en coma

Contraindicaciones relativas
(hay que evaluar con mucho cuidado la relacin riesgo/beneficio) Sndrome de apnea obstructiva del sueo Insuficiencia respiratoria; Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Hepatopata. Insuficiencia renal. Hipoalbuminemia (disminuir la dosis). Glaucoma de ngulo estrecho Sindromes cerebrales organicos Embarazo y lactancia (Categora D) Menores de 18 aos Dependencia o antecedentes de consumo de drogas y alcohol

Tolerancia
Es la disminucin del efecto manteniendo la misma dosis, o la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto. Las BZD de vida media larga prcticamente no presentan el fenmeno de tolerancia. El riesgo de abuso y dependencia es mayor en BZD de alta potencia, de accin corta administradas a dosis elevadas y por mucho tiempo. Las de mayor riesgo son el lorazepam, el alprazolam y el triazolam y los de menos riesgo el oxazepm, el clorazepato y el clonazepm.

Dependencia
Es la dificultad para dejar una droga debido al cuadro de abstinencia que se produce. Las benzodiazepinas presentan riesgo de abuso y dependencia pero estos disminuyen si son utilizadas racionalmente. La dependencia es tanto psquica como fsica. Al retirar las benzodiazepinas se pueden producir la recurrencia del trastorno primitivo, el rebote con los sntomas originales con mayor intensidad y la abstinencia que se presenta como el rebote pero con sntomas nuevos asociados.

Abstinencia
Se produce por la suspensin brusca de las benzodiazepinas. Las manifestaciones clnicas son: ansiedad, irritabilidad, insomnio, disforia, cefaleas, foto y audiosensibilidad, dolores y contracturas musculares, temblor, sudoracin, nuseas, anorexia, molestias abdominales, taquicardia e hipertensin sistlica leve. Cuando se produce un sndrome de abstinencia grave se presentan alteraciones sensoperceptivas, crisis de pnico, ideas paranoides, despersonalizacin, delirios, sndrome confusional y convulsiones.

Embarazo y Parto. Embriotoxicidad:

Se trata de no indicar benzodiazepinas en el embarazo, pero siempre hay que tener en cuenta la relacin que existe entre el riesgo y la necesidad de indicarlas. Con respecto a las malformaciones congnitas, no pudo ser comprobada una relacin causal entre el diazepm y la aparicin de labio leporino y paladar hendido en el recin nacido. Tampoco hay estudios que

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

descarten que las benzodiazepinas sean teratognicas, por lo cual se trata de no administrarlas en el embarazo, principalmente en el primer trimestre. En el momento del parto hay que tener en cuenta: 1. si se administran benzodiazepinas en el momento del parto, el recin nacido puede presentar hipotona muscular y dificultades respiratorias (apneas) 2. si la parturienta recibi benzodiazepinas durante el embarazo, tambin las recibi el hijo. Al cortar el cordn se suprime la llegada de sangre materna y por lo tanto de benzodiazepinas al recin nacido. Esto puede producir un sndrome de abstinencia en el beb con sntomas de irritabilidad, insomnio, temblores, hipertona muscular y convulsiones. En la lactancia, hay que evaluar junto al neonatlogo o al pediatra la indicacin porque son secretadas por la leche materna.

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