Tolerancia e Hiposensibilidad

Integrantes: Sofa Pereira Francisco Riveros Fabiana Scarso Lorena Soto Valentina Schnitzer
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Tolerancia
Es la falta de respuesta a un antgeno, provocada por la exposicin previa a dicho antgeno

Tolergeno: antgeno que induce tolerancia.

Importancia de la Tolerancia
Equilibrio entre activacin y tolerancia de linfocitos puede influir en la intensidad de una respuesta especfica

Frente a Ag propios, protege al individuo de reacciones autoinmunes

Exposicin a Ag extraos puede inhibir la inmunidad especfica

Microorganismos pueden inducir tolerancia para que el husped no lo reconozca como extrao

Tratamientos para enfermedades autoinmunes, alergias y prevencin de rechazo en trasplantes

Caractersticas generales y mecanismos de la tolerancia inmunolgica

La tolerancia es un fenmeno inmunolgicamente especfico que se origina en el reconocimiento de antgenos por linfocitos especficos

 La tolerancia central asegura que el repertorio de linfocitos maduros, no pueda reconocer a autoantgenos ubicuos, o ampliamente diseminados, que son los que con mayor probabilidad se encuentran en los rganos linfticos primarios

 La tolerancia central se produce porque, durante su maduracin el los Org. Linfoides 1, todos los linfocitos pasan por un estadio en que el encuentro con el Ag. Provoca tolerancia en vez de activacin.
El los rganos linfoides primarios predominan los autoantgenos, ya que los antgenos extraos provenientes del exterior son capturados y transportados a los rganos linfoides secundarios.
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 Seleccin negativa: es el proceso mediante el cual se eliminan a los linfocitos cuyos receptores reconocen a los autoantgenos con alta afinidad.
Algunos linfocitos T que se encuentran con autoantgenos en el Timo pueden convertirse en linfocitos reguladores, cuya funcin es inhibir la respuesta inmune.

 La tolerancia perifrica se produce cuando los linfocitos maduros reconocen antgenos en ausencia de una concentracin de coestimuladores adecuada para su activacin o bien como resultado de una estimulacin persistente y repetida por los autoantgenos presentes en los tejidos perifricos.

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 Es importante para mantener la no respuesta frente a los antgenos propios presentes en los tejidos perifricos y no en los rganos primarios.

El repertorio linfocitico maduro contiene clulas capaces de reconocer estos autoantgenos especficos de cada tejido.

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Tolerancia de los linfocitos T

La induccin de tolerancia de los linfocitos T cooperadores CD4+ es un mecanismo eficaz para evitar respuestas inmunitarias a antgenos protecos, ya que son unas clulas necesarias para la respuesta humoral y celular frente a este tipo de Ag.

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Factores que determinan la inmunogenicidad y tolerancia de los Ag proteicos

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Tolerancia Linfocitos B
Es necesaria para mantener la no respuesta a los autoAg T-independiente, tales como polisacridos y lpidos. Puede ser importante para evitar la respuesta de Ac a Ags proteicos Experimentos murinos llevan a creer que el encuentro con autoAg puede interrumpir la maduracin y activacin de los linfocitos.

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia periferica de los linf B

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia central

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 Los 2 factores principales que determinan si un autoantgeno concreto inducir una seleccin negativa de timocitos autoreactivos son: 1. Concentracin del antgeno en el timo. 2. Afinidad de los receptores de linfocitos T (TCR) en los timoncitos por el antgeno.

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia perifrica en los linfocitos T

Mecanismo por el que los linfocitos T maduros que reconocen a antgenos propios en los tejidos perifricos se tornan incapaces de responder a posteriores exposiciones a estos antgenos. Estos mecanismos son responsables de la tolerancia de los linfocitos T a autoantgenos especficos de tejidos que no son abundantes en el timo. Estos mecanismos tambin pueden inducir una no respuesta ante formas tolergenas de antgenos extraos.

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Los linfocitos B maduros que reconocen autoAg en los tejidos perifricos en ausencia de linfocitos T cooperadores especficos pueden volverse funcionalmente no reactivos o quedar excluidos de los folculos linfticos.

Si los linfocitos B anrgicos se encuentran con linfocitos T cooperadoras especficos para dicho Ag, estos linfocitos B pueden ser eliminados mediante la unin de la protena Fas, presente en los linfocitos B.
El destino principal es una anergia funcional de larga duracin

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Los que tienen contacto con autoAg en la periferia pierden su capacidad para migrar hacia los folculos linfticos y por tanto, de activarse y generar Ac frente a dicho autoAg.
Es posible que los linfocitos B se han excluidos de los folculos porque reciben seales antignicas parciales, incapaces de inducir la activacin completa de los linfocitos, con lo que se produce una expresin reducida del receptor de quimiotaxis CX CR5, que es el que suele atraer a los linfocitos B vrgenes hacia los folculos.

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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 Las protenas propias son procesadas y presentadas junto con molculas de CMH en las CPA tmicas.

Si los timocitos con receptores de alta afinidad se encuentran en el timo con autoantgenos sufren apoptosis.

Una explicacin probable de la sensibilidad de los linfocito inmaduros a los procesos de tolerancia es que el reconocimiento antignico desencadena en ellos una serie de seales que son diferentes a las producidas en los linfocitos maduros

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 Si los clones de clulas T inmaduras que son especficos para los autoAg se encuentran con estos Ag en el timo, estos linfocitos son eliminados (seleccin negativa) La seleccin negativa es responsable de que el repertorio de clulas T maduras que abandonan el timo y estn en los tejidos linfoides perifricos sean tolerantes a los autoAg

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Tolerancia

Ag Extrao

AutoAg

Perifrico

Central

Perifrico

Central

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

Linf. T

Linf. B

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Tolerancia Linfocitos B
Los linfocitos B inmaduros que reconocen autoAg en la
mdula sea con una afinidad elevada son eliminados o modifica su especificidad Los factores que determinan si los linfocitos B inmaduros sufrirn un proceso de seleccin negativa son la naturaleza y concentracin del autoAg en la mdula sea y la afinidad de los receptores de los linfocitos B por el Ag

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Tolerancia Linfocitos B
El principal mecanismo de tolerancia central de los linfocitos B inmaduros es la apoptosis

Los linfocitos B de la mdula sea que se encuentran con Ag pueden responder reactivando ciertos genes que le permiten expresar una nueva cadena ligera de Ig con lo que adquieren una nueva especificidad.

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Autotolerancia de los linfocitos T y B

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Autotolerancia:

Tolerancia ante los antgenos propios, esencial en el sistema inmune

normal.

Involucra el concepto de discriminacin entre lo propio y no propio.

Cada persona presenta autoantigenos potencialmente inmungenos en sus clulas y en el torrente circulatorio. Los linfocitos tiene acceso libre a muchos de estos antgenos y gracias a la tolerancia no desatan una respuesta inmune.

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 Los linfocitos especficos para autoantgenos se eliminan para evitar que se produzca una respuesta inmunitaria contra los antgenos del propio individuo.

Existen varios mecanismos

que impiden la maduracin y

potencialmente

activacin de los linfocitos autoreactivos perjudiciales.

El fracaso de estos mecanismo lleva a la autoinmunidad.

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 Los antgenos extraos pueden administrarse de tal

forma que inhiban la respuesta inmunitaria al inducir

tolerancia en linfocitos especficos.

muchos de los mecanismos de tolerancia de los

antgenos extraos son similares a los de

autotolerancia en los linfocitos maduros.

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 Los mecanismos principales de la tolerancia:

Eliminacin: muerte celular por apoptosis. Anergia: Inactivacin funcional sin muerte celular. Supresin de la actividad linfoctica y de las funciones efectoras por linfocitos reguladores

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Anergia sin coestimuladores

Los linfocitos Th reconocen Ag pepiticos presentados por CPA carentes de coestimuladores, los linfocitos T sobreviven, pero son incapaces de responder al Ag, incluso cuando ste sea presentado posteriormente por CPAs.

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 Este tipo de no respuesta funcional se demostr por primera vez en experimentos in vitro con lneas clonadas de linfocitos T de ratn y se denomin anergia clonal.
Activacin completa de linfocitos T, requiere reconocimiento de Ag por parte de TRC(1) y de coestimuladores, principalmente B7-1 y B7-2 por parte de CD28 (seal 2). La seal 1 aislada (TCR = reconocimiento Ag) puede inducir anergia (anergia inducida por el Ag).
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Con coestimuladores
Induccin de anergia, cuando los linfocitos T emplean CTLA-4, receptor inhibidor de molculas B7, para reconocer los coestimuladores presentes en las CPAs mientras se produce el reconocimiento antignico.
Aqu la anergia no es una consecuencia del reconocimiento Ag en ausencia de coestimuladores, sino de las seales inhibidoras activas transmitidas por el receptor CTLA-4 a los linfocitos tras la unin con la molcula B7 de la CPA.

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Mecanismos de accin de los linfocitos T reguladores

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 La induccin de tolerancia inmunolgica

puede aprovecharse como un arma

teraputica para impedir las respuestas

inmunitarias perjudiciales.

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Hipersensibilidad
Reaccin alrgica provocada por re-exposicin a un antgeno especifico. Mediada por IgE. Se une por porcin Fce a mastocitos y basfilos Secrecin de histamina, leucotrieno y prostaglandina.

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Hiposensibilidad
Estado de ser menos sensible a un alrgeno especifico, despus de dosis repetidas y el aumento gradual del alrgeno en particular. Actualmente llamada inmunoterapia.

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Inmunoterapia
Modalidad de tratamiento para enfermedades alrgicas mediadas por IgE o trastornos neoplasicos. Inyecciones del alrgeno especifico 1-2 veces por semana. El mantenimiento del estado hiposensible normalmente se logra de 4-6 meses iniciado el tratamiento. El tratamiento dura tpicamente un periodo de 3 a 5 aos. La reaccin sistmica puede ocurrir dentro de 30 min. Luego de inyectado el inmungeno.
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Resultados esperados
Disminuir sntomas y la medicacin. En el mejor de los casos, la eliminacin total de los sntomas.

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Dosis de mantenimiento
La dosis de mantenimiento es la cantidad tpica de alrgeno tolerado para conseguir una respuesta clnica sostenida. Entre 5-20 micro gramos para la mayora de los alrgenos. Se ajustan a los sntomas y reacciones individuales de cada individuo. Cuando se alcanza la dosis, las vacunas pueden aplicarse cada 4-6 semanas.
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Cambios en el sistema Inmune

Aun no esta totalmente definido que cambio inmunolgico especifico es ms importante en una buena respuesta clnica.
Los cambios que parecen ser la base para la mejora de los sntomas son :

Cambios en anticuerpos Cambios en citoquinas Cambios celulares.

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Cambios Inmunolgicos observados con inmunoterapia

Parmetro inmunolgico IgG especifica del alrgeno IgG especifica del alrgeno, inicialmente IgG especifica del alrgeno con el tiempo Aumento estacional en IgE especfica del alrgeno TH1:TH2 (cociente) Sensibilidad de los basfilos Nmero de mastocitos Nmero de eosinfilos Linfocitos T supresores, CD8 Linfocitos T CD4 Cambio Aumenta Aumenta Disminuye Disminuye Disminuye Disminuye

Disminuye en rganos de choque Disminuye en rganos de choque Aumenta en sangre perifrica Disminuya en sangre perifrica

Receptor de IgE de afinidad baja en los linfocitos B

Disminuye
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Vas de administracin
Inyeccin subcutnea Mas comn Sublingual-deglutida An existen dudas. Sublingual-escupida Falta investigacin. Oral No asociado con eficacia clnica Inhalada Nasal Eficaz en Rinitis
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Vacunas con alrgeno

Los factores que deben considerarse son: Reactividad cruzada del alrgeno Dosificacin optima de cada extracto Actividad proteasa

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Inmunoterapia aplicada a Veterinaria

Se aplica principalmente a caninos, felinos y equinos.
TODO TRATAMIENTO INMUNOTERPICO SE COMPLEMENTA CON DESPARASITACIONES SISTEMTICAS CONTRA NEMATODES, CESTODES Y ECTOPARSITOS

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Enfermedades
No oncolgicas ViF (virus inmunodeficiencia felina) Oncolgicas

de Carcinoma

de clulas escamosas (felinos) Melanoma Oral (canino) Mixosarcoma (canino) Carcinoma neuroendocrino intranasal (canino) Linfoma intestinal multicentrico (felino) Sarcoide multicentrico cutneo (equino)
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bibliografia
Abul K. Abbas / Andrew H. Lichtman. Inmunologa celular y molecular, sexta edicin, 2008 Abul K. Abbas / Andrew H. Lichtman. Inmunologa celular y molecular, quinta edicin, 2003
Abul K. Abbas / Andrew H. Lichtman / Jordan S. Pobe. Inmunologa celular y molecular, tercera edicin, 2000

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 Eric gershwin y Stanley M. Naguwa. Alergia e inmunologa, segunda edicin,2006 http://www.medwave.cl http://www.cancer-perros-gatos.com.ar

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