ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-355-A-10

36-355-A-10

Farmacologa de los curares

C. Meistelman B. Debaene F. Donati
Los curares bloquean la transmisin neuromuscular fijndose a los receptores colinrgicos postsinpticos de la placa motora. Desde la aparicin de la d-tubocurarina se han obtenido numerosas molculas de sntesis. Los curares no despolarizantes se dividen en dos grandes categoras: las bencilisoquinolinas, derivadas de la d-tubocurarina, y los curares esteroideos, derivados del pancuronio. Las molculas que han aparecido estos ltimos aos tienen menos efectos secundarios que sus predecesores. Dependiendo de la duracin de su efecto clnico, se distinguen: curares de accin ultracorta (menos de 8 minutos): Org 9487; de accin corta (de 8 a 20 minutos): el mivacurio; de accin intermedia (de 20 a 50 minutos): atracurio, cisatracurio, vecuronio, rocuronio; y de accin prolongada (ms de 50 minutos): pancuronio. El suxametonio es el nico curare despolarizante que se sigue utilizando a pesar de sus efectos secundarios, ya que todava no se ha conseguido igualar su perfil farmacocintico. Es el curare de eleccin cuando hay que anestesiar a un paciente con el estmago lleno.

Introduccin
Han pasado ms de cuatro siglos desde que Sir Walter Raleigh descubri un veneno con el que los indios sudamericanos impregnaban sus flechas hasta que en 1942, Griffith y Johnson empezaron a utilizar la intocostrina o d-tubocurarina para conseguir una relajacin muscular durante la anestesia general. En 1943, Wintersteiner y Dutcher lograron extraer cantidades suficientes de d-tubocurarina a partir de chondodendron tomentosum para poder empezar a

comercializarlo, lo que permiti el desarrollo de la anestesia balanceada. Despus de la d-tubocurarina han aparecido numerosos curares, pero la mayora de las molculas que se utilizan actualmente en el hombre son derivados de sntesis. El margen de seguridad de los curares ha mejorado en estos ltimos 50 aos gracias a la sntesis de molculas con efectos secundarios reducidos o nulos. El empleo de los curares se limita a la anestesia y la reanimacin, siendo indispensable disponer de todo lo necesario para la intubacin y la asistencia ventilatoria antes de proceder a su administracin.

Curares no despolarizantes
Propiedades generales
Mecanismo de accin
Los curares actan fundamentalmente fijndose a los receptores colinrgicos nicotnicos de la unin neuromuscular. Receptor colinrgico (fig. 1) El receptor nicotnico postsinptico est constituido por cinco subunidades proteicas organizadas en forma de roseta y cuyo centro se vuelve permeable por efecto del agonista apropiado. Comprende dos subunidades idnticas separadas por una subunidad ; las otras dos subunidades reciben los nombres de y . Los receptores fetales y extrasinpticos poseen una unidad en lugar de la unidad . Cada una de estas subunidades es una protena que atraviesa la membrana de lado a lado. Cuando el receptor est en reposo, las porciones de las cinco subunidades que estn incluidas en la membrana se tocan entre s, de tal modo que el receptor o canal est cerrado. La parte extracelular tiene forma de embudo y constituye aproximadamente la mitad del receptor. Cuando el receptor est abierto, la parte ms estrecha del embudo mide 0,65 nm, lo que permite justo el paso de iones positivos como el Na+ y el K+. El receptor tiene un peso molecular de aproximadamente 250 kDa [151]. En la placa motora los receptores colinrgicos alcanzan una densidad cercana a 10 000/m2 en las crestas de los pliegues. Por el contrario, la densidad de los receptores extrasinpticos es baja (20/m2) [198]. La molcula de acetilcolina tiene una gran afinidad por las subunidades . El receptor slo se activa si se unen dos molculas de acetilcolina simultneamente a cada una de estas
pgina 1

Elsevier, Pars

Claude MEISTELMAN: Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef du service danesthsie-ranimation chirurgicale des hpitaux de Brabois, centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54500 Vanduvre. Bertrand DEBAENE: Mdecin des centres anticancreux, chef du service danesthsie, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Franois DONATI: Professeur luniversit de Montral, chef du dpartement danesthsie, Montral, Canada.

el calcio y dejando entrar el calcio a la fibra muscular. Los canales para el calcio se localizan en la membrana celular, en las invaginaciones de la misma, y tambin en la membrana del retculo endoplsmico. La apertura de los canales para el calcio provoca una llegada muy brusca de Ca++ al interior de la clula que inhibe la accin de la troponina, una protena intracelular cuya funcin es impedir la interaccin entre los filamentos de actina y de miosina. De este modo, estas dos protenas pueden formar puentes entre s, produciendo un acortamiento de los filamentos, que se aglomeran y provocan la contraccin muscular [60]. Efectos postsinpticos de los curares no despolarizantes

1 Receptor colinrgico nicotnico.

dos subunidades. Esta unin modifica la configuracin de las protenas del receptor, induciendo la apertura del centro de la roseta y permitiendo el paso de los iones. El canal tarda en abrirse unos 10 microsegundos y permanece abierto 1 milisegundo. La concentracin de iones Na+ es muy superior en el exterior y son atrados hacia el interior debido al potencial negativo intracelular, por una parte, y al gradiente de concentracin favorable, por otra parte. El potencial elctrico negativo frena la salida de iones K+. La entrada de iones positivos provoca una despolarizacin cuya amplitud depende del nmero de receptores activados y, por consiguiente, del nmero de vesculas de acetilcolina liberadas durante la estimulacin nerviosa. Un cuanto de acetilcolina (aproximadamente 10 000 molculas) activa alrededor de 1 700 receptores [24]. Teniendo en cuenta que se necesitan dos molculas de acetilcolina por cada receptor, se emplean unas 3 400 molculas para producir una despolarizacin de 0,5 a 1 mV; las dems molculas de acetilcolina son hidrolizadas por la acetilcolinesterasa o difunden hacia el exterior de la hendidura sinptica [64]. Cuando llega un potencial de accin a la terminacin nerviosa se liberan por trmino medio 200 cuantos de acetilcolina, lo que permite activar unos 340 000 receptores de la placa motora, una cantidad ms que suficiente para provocar un cambio de potencial en la placa motora: es lo que se conoce como potencial de placa [120]. Este potencial tiene una amplitud que supera en 40-50 mV, como mnimo, el potencial de reposo [24]. Este potencial de placa es el que origina un potencial de accin en la fibra muscular. Adems de los fenmenos de liberacin por quantums, la acetilcolina extravascular podra acceder a la placa motora por un proceso de fuga [121]. Canales inicos El potencial de placa se extiende hacia la zona periunional, que se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de canales para el sodio que pueden activarse por un cambio de potencial elctrico pero son insensibles a la acetilcolina. A diferencia del receptor colinrgico, estn orientados hacia el interior de la clula y no dejan pasar los iones Na+. En posicin de reposo, el canal para el sodio est cerrado. Se activa con la despolarizacin, lo que atrae todava ms Na+ hacia el interior de la clula e induce la activacin de un mayor nmero de canales. La activacin de esos canales provoca un potencial de accin que se va propagando progresivamente por la activacin de otros canales para el sodio a lo largo de toda la fibra muscular. El proceso concluye con una inactivacin de los canales para el sodio 1 2 milisegundos despus de su activacin y con la apertura de los canales para el potasio, que permite una salida muy rpida de iones K+ y la repolarizacin de la membrana. El potencial de accin se propaga hacia los dos extremos de la fibra muscular, provocando la apertura de los canales para
pgina 2

Los curares no despolarizantes tienen un mecanismo de accin competitivo y se unen a las subunidades en los mismos lugares de accin que la acetilcolina [184]. La administracin de curare reduce gradualmente el potencial de la placa motora. Cuando el potencial de placa ya no alcanza el umbral dejan de producirse potenciales de accin y contracciones musculares. Es un fenmeno de todo o nada en cada fibra muscular. Basta que una de las dos subunidades est ocupada por una molcula de curare para que el receptor quede bloqueado. Este tipo de interaccin recibe el nombre de competitiva debido a que es posible contrarrestar el efecto de los curares con un exceso de acetilcolina. En tal caso, existen ms probabilidades de que se produzca la interaccin entre la acetilcolina y el receptor nicotnico que entre el curare y el mismo receptor debido a la mayor concentracin de acetilcolina. Los curares no despolarizantes tambin podran obstruir el receptor colinrgico en posicin abierta, ya que son molculas que poseen una o dos cargas positivas y son atradas hacia el interior de la placa motora, pero son demasiado voluminosas y no pueden pasar por el canal [24]. Es probable que este efecto sea despreciable con las concentraciones utilizadas habitualmente ya que, en promedio, hay entre 140 000 y 1 400 000 ms iones Na+ que molculas de curare no despolarizante en la hendidura sinptica. Se denomina margen de seguridad a la presencia de ms receptores de los necesarios para alcanzar el umbral para la propagacin de un potencial de accin. Un curare tiene que unirse a un gran nmero de receptores antes de poder producir un bloqueo neuromuscular (cuadro I). En el gato es necesario ocupar como mnimo el 75 % de los receptores del msculo tibial posterior para instaurar la parlisis, y slo se alcanza un bloqueo completo cuando se ocupan aproximadamente el 92 % de los receptores [183]. Aunque las cifras exactas puedan variar dependiendo de las especies y/o de los msculos estudiados [239], el principio es siempre el mismo: la curarizacin se produce dentro de un margen de porcentaje de ocupacin de los receptores relativamente estrecho [24]. Efectos presinpticos de los curares no despolarizantes En las terminaciones nerviosas presinpticas existen receptores nicotnicos colinrgicos. La funcin de estos receptores consistira en permitir un retrocontrol positivo y la movilizacin de las molculas de acetilcolina presinpticas para que se mantenga su liberacin durante las estimulaciones a frecuencia elevada [25]. La acetilcolina incrementara su propia movilizacin a travs de una activacin de los canales para el calcio, con entrada de Ca++ que se combinara con la calmodulina para inhibir la sinapsina I e inducir un desplazamiento de las vesculas hacia las zonas activas [25]. Existen diversos factores que favorecen la funcin de estos receptores. La aplicacin de acetilcolina directamente sobre la placa motora no conlleva una disminucin del potencial de placa cuando la frecuencia es elevada. Igualmente, la cantidad de

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Cuadro I. Definicin de los parmetros de un bloqueo neuromuscular.

Dosis activa 50 % (DA50) Dosis activa 95 % (DA95) Latencia de instauracin Dosis responsable de una depresin de la fuerza muscular del 50 % Dosis responsable de una depresin de la fuerza muscular del 95 % Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin de un curare y la aparicin del bloqueo mximo Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin y la recuperacin espontnea del 25 % de la fuerza muscular inicial Intervalo de tiempo que transcurre entre el final de la inyeccin y la recuperacin espontnea del 90 % de la fuerza muscular inicial Intervalo de tiempo que transcurre entre la recuperacin del 25 % y del 75 % de la fuerza muscular inicial

Cuadro II. Efectos de los curares sobre el sistema nervioso autnomo y la histaminoliberacin.
Efectos sobre los receptores muscarnicos cardacos + Estimulacin Efectos simpaticomimticos

Curares

Efectos ganglionares

Liberacin de histamina

Duracin del efecto clnico

Org 9487 Mivacurio Atracurio Cisatracurio Rocuronio Vecuronio Pancuronio Sumametonio

Transmisin

+ + +

Duracin total del efecto

ndice de recuperacin (TH 25-75)

acetilcolina disminuye poco cuando se estimula a alta frecuencia, mientras que la presencia de un curare no despolarizante acenta esta disminucin [94]. Estos hechos indicaran que el agotamiento en presencia de dosis reducidas de curare no despolarizante no es un fenmeno postsinptico, sino que es secundario al bloqueo de los receptores presinpticos. Efectos sobre el sistema nervioso autnomo (cuadro II) Todos estos efectos dependen de la dosis empleada y son aditivos. Su intensidad no disminuye al reducir la velocidad de inyeccin. Efecto gangliopljico Este efecto es secundario al bloqueo de los receptores nicotnicos postsinpticos situados en la zona ganglionar. En el gato se puede demostrar midiendo la contraccin de la membrana nictitante secundaria a una estimulacin simptica y la inhibicin de la bradicardia inducida por una estimulacin vagal. El efecto gangliopljico ha sido observado sobre todo con la d-tubocurarina: con este frmaco se manifiesta con dosis cercanas a las dosis curarizantes [110]. Casi no existe con los curares esteroideos, el atracurio o el mivacurio, ya que se necesitan dosis como mnimo 50 veces superiores a las dosis curarizantes. Efectos sobre los receptores muscarnicos La inhibicin de los receptores muscarnicos M2 del ndulo sinusal puede provocar una taquicardia. Este efecto puede evidenciarse en el gato, midiendo la intensidad de la bradicardia secundaria a una estimulacin vagal [110] o a la administracin de un agonista muscarnico como la metacolina [23]. Se pueden apreciar las eventuales propiedades vagolticas de un curare mediante la relacin DA50 vagoltica/DA50 curarizante. Esta relacin es aproximadamente de 4 para el pancuronio, de 25 para el atracurio [111] y de 80 para el vecuronio [221]. De todos los curares no desporalizantes, la galamina es el ms vagoltico: tiene una relacin de 0,6 [110]. Los efectos vagolticos de la galamina empiezan a manifestarse a dosis inferiores a las curarizantes. La relacin DA50 vagoltica/DA50 curarizante de la d-tibocurarina es de 0,6, pero se debe a su efecto gangliopljico sobre el sistema colinrgico. Esta relacin es superior a 20 cuando se utiliza la metacolina para determinar el efecto vagoltico [24]. No se ha demostra-

do que los curares tengan efectos sobre los receptores muscarnicos de tipo M3 situados en los vasos sanguneos e implicados en los fenmenos de vasodilatacin. Existen tambin receptores presinpticos muscarnicos de tipo M2 en las terminaciones noradrenrgicas. Estos receptores se encargaran de limitar la liberacin de noradrenalina. Al bloquear estos receptores, el pancuronio y la galamina incrementaran la liberacin de noradrenalina, potenciando la taquicardia secundaria a sus propiedades vagolticas [24, 232]. Se pueden encontrar otros receptores muscarnicos de tipo M2 en las interneuronas dopaminrgicas de tipo SIF (small intensely fluorescent). Estas neuronas son activadas por la acetilcolina liberada por las colaterales de las fibras colinrgicas preganglionares. La dopamina liberada por estas neuronas induce una hiperpolarizacin de las neuronas posganglionares adrenrgicas, con la consiguiente inhibicin de la transmisin ganglionar [23, 24]. El bloqueo que inducen la galamina y el pancuronio en estos receptores muscarnicos favorece la transmisin ganglionar y la actividad simptica [91, 92]. Efectos sobre la liberacin y la recaptacin de noradrenalina El pancuronio y el fazadinio bloquean la recaptacin neuronal de la noradrenalina [57, 196] (tipo I) en el msculo cardaco y las fibras lisas. Aunque este efecto slo aparece con dosis elevadas, ste es el mecanismo que explicara el posible aumento de la concentracin plasmtica de catecolaminas que se puede observar en algunos pacientes [173], como los portadores de un feocromocitoma. Este efecto sera igualmente el causante de las interacciones que se observan con otros frmacos capaces de bloquear la recaptacin de las catecolaminas, como los imipramnicos. Se han observado taquicardias e incluso alteraciones del ritmo en pacientes tratados de forma crnica con imipramina y que son anestesiados con una combinacin de halotano y pancuronio [78]. El atracurio puede inhibir la recaptacin de tipo 1 y de tipo 2 (extraneuronal) pero a concentraciones muy superiores a las que producen bloqueo neuromuscular [24]. Liberacin de histamina Liberacin de histamina no especfica Numerosos compuestos bsicos de carga positiva pueden inducir una liberacin histamnica. El mecanismo es consecuencia de la fijacin y la accin directa del curare sobre la superficie de los mastocitos y los basfilos, lo que induce una liberacin de histamina; en este mecanismo participa el calcio. La liberacin de histamina no especfica representa una exageracin del efecto farmacolgico. No est mediada
pgina 3

por anticuerpos y aparece sin necesidad de una exposicin previa al producto. Est favorecida por la velocidad de inyeccin del curare, la dosis [200] y la existencia de un terreno atpico [133]. La manifestacin clnica de una liberacin de histamina no especfica suele ser menos intensa que la que se observa durante una reaccin inmunolgica, ya que la liberacin de histamina no es tan masiva [133]. La d-tubocurarina tiene un potente efecto histaminoliberador, que puede manifestarse con dosis cercanas a las curarizantes. Una dosis de 500 a 600 g/kg en 30 segundos multiplica por 4-6 las concentraciones plasmticas de histamina. Las dems bencilisoquinolinas (atracurio, mivacurio) inducen liberacin de histamina con dosis tres veces superiores a la DA95. El cisatracurio es el primer curare de este grupo que prcticamente carece de efectos histaminoliberadores a las dosis habituales. Los curares esteroideos no producen liberacin de histamina. Los curares parecen inducir una liberacin de histamina preferentemente a partir de los mastocitos cutneos, ms bien que a partir de los pulmonares, como puede ocurrir con el propofol [150]. Esto se puede traducir clnicamente en una erupcin cutnea pasajera en la cara y el cuello, taquicardia e incluso un descenso transitorio de la presin arterial durante los 5 minutos posteriores a la inyeccin. Anafilaxia Cualquier curare puede provocar un accidente alrgico. Se trata de reacciones de hipersensibilidad inmediata (tipo I) secundarias a la produccin de IgE (inmunoglobulinas E) especficas que se unen a receptores de membrana especficos de los mastocitos tisulares y de los basfilos circulantes, as como a receptores especficos de las plaquetas y los eosinfilos [133]. La parte alergnica de los curares es el grupo amonio cuaternario. Los pacientes pueden haberse sensibilizado tras una exposicin previa a un curare o a sustancias portadoras de un amonio cuaternario (cosmticos, desinfectantes, etc.). Estos mecanismos de sensibilizacin explican la gran frecuencia de reacciones cruzadas entre curares (70 %) y tambin la posibilidad de que se produzcan accidentes en pacientes que nunca haban sido anestesiados antes. Al administrar el alergeno, ste reacciona con las IgE y provoca el accidente anafilctico mediante una activacin de la membrana de los basfilos y los mastocitos que desencadena una liberacin masiva de mediadores presintetizados (histamina, triptasa, serotonina) y neosintetizados (prostaglandinas, leucotrienos, factor de agregacin plaquetaria). En caso de accidente anafilctico, los signos clnicos suelen ser completos y a menudo de mayor gravedad que los de los accidentes anafilactoides [133]. Los curares no activan la va del complemento. Actividad anticolinestersica Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, los curares pueden fijarse a los sitios activos de las colinesterasas e inhibir eventualmente su actividad. Los curares inhiben la acetilcolinesterasa globular a concentraciones muy superiores a las que producen el bloqueo neuromuscular y, por consiguiente, no tienen ninguna repercusin clnica. Igualmente, inhiben la butirilcolinesterasa plasmtica slo a dosis muy elevadas, con la excepcin del pancuronio [220]. El pancuronio inhibe la butirilcolinesterasa a concentraciones 1 000 veces menores a las necesarias con los dems curares no despolarizantes [24]. El cociente entre las concentraciones que inhiben el 50 % de la actividad de las colinesterasas (I50AChE/I50BuChE) es aproximadamente de 5 000 para el pancuronio y oscila entre 2 y 12 para la mayora de los dems curares no despolarizantes. El efecto inhibitorio del pancuronio sobre la butirilcolinesterasa explica la gran duracin de accin de una dosis reducida de mivacurio (10 g/kg) inyectada al final de la intervencin a un paciente previamente curarizado con pancuronio [80].
pgina 4

Relacin entre estructura y actividad

Todos los curares despolarizantes incluyen al menos un grupo amonio cuaternario (generalmente incluyen dos), lo que les permite fijarse a los mismos sitios del receptor colinrgico que ocupa la acetilcolina. Los dos amonios estn separados por una estructura lipoflica de dimensiones variables. Durante mucho tiempo se consider que la distancia entre los dos tomos de nitrgeno deba estar comprendida entre 12 y 14 [21]. Este concepto tiene menos importancia con los curares no despolarizantes que con los despolarizantes, ya que la distancia es de 10 a 11 para determinados curares esteroideos. Por el contrario, en determinados derivados de las bencilisoquinolinas la distancia entre los dos amonios es de 18 a 21 . Adems, no es indispensable que existan dos amonios cuaternarios; el segundo tomo de nitrgeno puede encontrarse en forma terciaria y no cuaternaria a pH fisiolgico (d-tubocurarina, vecuronio). La gallamina es el nico curare que presenta tres amonios cuaternarios [22]. Todos los curares no despolarizantes son molculas hidrosolubles que difunden poco fuera de la zona hdrica extracelular debido a su grado de ionizacin a pH fisiolgico. Debido a ello, atraviesan poco las barreras hematoenceflica y fetoplacentaria. Existen dos grandes grupos de curares no despolarizantes: los derivados esteroideos y las bencilisoquinolinas. Los curares esteroideos comprenden el pancuronio, el pipecuronio, el vecuronio, el rocuronio y el Org 9487. Estos agentes tienen en comn que carecen de efectos histaminoliberadores. Algunos pueden tener propiedades vagolticas (pancuronio). Todos se eliminan por va renal; adems, el vecuronio y el rocuronio son metabolizados por el hgado. Las bencilisoquinolinas tienen una estructura muy parecida a la de la d-tubocurarina. Este grupo comprende la metocurina, el atracurio, el doxacurio, el mivacurio y el cisatracurio. Estos frmacos carecen de efectos vagolticos, pero a veces pueden provocar una liberacin de histamina farmacolgica a dosis teraputicas. Su forma de eliminacin vara segn las molculas, aunque todos ellos son excretados por el rin. El mivacurio es degradado por las seudocolinesterasas plasmticas, el atracurio y el cisatracurio siguen la va de degradacin de Hofmann.

Influencia de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos (cuadro III)

La velocidad de instauracin de la curarizacin depende fundamentalmente de factores circulatorios y de la potencia de la molcula, mientras que la duracin del efecto depende sobre todo de la velocidad de eliminacin. Velocidad de instauracin de la curarizacin Por definicin, la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular equivale al tiempo que transcurre entre el final de la administracin y la obtencin del bloqueo mximo. Parmetros hemodinmicos Existe una relacin directa entre el gasto cardaco y la latencia de instauracin de la parlisis. Esta relacin explica por qu los curares actan antes en los lactantes y nios que en los adultos [209] y ms tarde en los pacientes mayores que en los ms jvenes [93, 128]. Tambin influye el anestsico utilizado para la induccin. Gill y Scott han demostrado que la parlisis provocada por el vecuronio comienza antes tras la induccin con etomidato que cuando se usa propofol o tiopental. Existe una correlacin directa entre el descenso de la presin arterial y la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular [95].

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Cuadro III. Parmetros farmacocinticos de los curares no despolarizantes en el adulto.

Aclaramiento plasmtico (ml/kg/min) 11,1 105 56 4,6 5 5,3 3-5 4 1,7-1,9 Volumen de distribucin (ml/kg) 457 290 150 340 87-141 144 480 270 260 Vida media de eliminacin (min) 88 1,8 1,9 53 20 22-25 116 131 110-140

Curares

Org 9487 Mivacurio - ismero cis-trans - ismero trans-trans - ismero cis-cis Atracurio Cisatracurio Vecuronio Rocuronio Pancuronio

Tambin puede influir el flujo sanguneo muscular. En el perro, la parlisis se instaura antes en el msculo tibial anterior tras la inyeccin de galamina si se incrementa el flujo sanguneo muscular, mientras que la recuperacin no vara [98]. Se ha demostrado la existencia de una correlacin entre el tiempo necesario para la aparicin de verde de indocianina en la arteria radial y la latencia de instauracin del bloqueo [104]. Tambin puede influir la actividad metablica del msculo. Tras la administracin de un bolo de 400 g/kg de atracurio, el tiempo que transcurre entre la inyeccin y una disminucin del 90 % de la fuerza del aductor del pulgar es de aproximadamente 2 minutos en el brazo estimulado por un tren de cuatro y de 3,4 minutos en el brazo contralateral estimulado mediante estimulacin simple [47]. Este efecto se debe probablemente a que la estimulacin mediante tren de cuatro incrementa la actividad muscular y las necesidades de oxgeno, lo que induce un aumento del flujo sanguneo regional. En el hombre, el bloqueo neuromuscular aparece antes en el diafragma [65] y los msculos aductores de la laringe [66, 162] que en el pulgar, a pesar de su resistencia a los curares no despolarizantes. Tras la administracin de una dosis de 40 g/kg de vecuronio, latencia de instauracin de la parlisis es de 3,3 minutos en los msculos larngeos y de 5,7 minutos en el aductor del pulgar [66]. Estos resultados, aparentemente contradictorios, se explican por el hecho de que los msculos respiratorios estn mejor vascularizados que los perifricos y reciben una cantidad importante de molculas, lo que acelera la aparicin de la parlisis a pesar de su resistencia [104]. Constante de transferencia (ke0) La aparicin del bloqueo neuromuscular est retrasada con respecto a la evolucin de las concentraciones arteriales plasmticas de curare, que alcanzan un valor mximo a los 25-35 segundos despus de la inyeccin, mientras que la curarizacin no se puede detectar todava [67]. Este fenmeno pone de manifiesto el papel que desempean las concentraciones en la unin neuromuscular en relacin con las concentraciones plasmticas. Para intentar resolver este problema, Hull y Sheiner han propuesto la hiptesis de que el lugar de accin poda estar constituido por un compartimiento terico denominado compartimiento efecto, relacionado con el compartimiento central y en el cual la concentracin de curare estara directamente relacionada con el efecto, es decir, con el bloqueo neuromuscular [112, 206]. Este modelo permite determinar la velocidad de equilibrio entre el plasma y la unin neuromuscular y definir una constante de transferencia o ke0. Con este parmetro se puede calcular la vida media de instauracin del efecto o T1/2ke0. El valor de ke0 es terico, pero permite estimar la

velocidad de instauracin de la curarizacin. Depende fundamentalmente de los parmetros circulatorios y del coeficiente de particin del curare entre la sangre y los msculos estriados. Stanski ha demostrado que la ke0 de la d-tubocurarina equivale al flujo sanguneo muscular dividido por su coeficiente de particin [219]. Se ha obtenido un valor comparable (de 5 a 7 minutos para T1/2ke0) para la mayora de los curares no despolarizantes en el aductor del pulgar. El doxacurio es el curare que tiene la vida media de instauracin del efecto ms larga (de 14 a 20 minutos) [93], esto concuerda con su caracterstica de ser el curare no despolarizante que tarda ms en hacer efecto de todos los agentes utilizados en el hombre. Por el contrario, el rocuronio tiene la vida media de instauracin del efecto ms corta (4 minutos) en el pulgar [187]. sta es significativamente menor en los msculos aductores de la laringe (2,7 minutos), lo que confirmara la influencia de los factores circulatorios a la hora de explicar la latencia de instauracin del bloqueo ms breve en los msculos respiratorios. Acceso al receptor Es probable que el tiempo de difusin a travs de la hendidura sinptica no influya en la latencia de accin. Se ha demostrado que las molculas de d-tubocurarina podran entrar y salir de la hendidura sinptica en algunos milisegundos. Asimismo, el tiempo necesario para la unin a los receptores colinrgicos, desde que las molculas penetran en la hendidura sinptica, es ms corto y no repercute en la instauracin de la parlisis [7]. Potencia Cada vez es mayor el nmero de argumentos que parecen demostrar una relacin entre la latencia de instauracin de la parlisis y la potencia de los curares. En caso de propiedades fisicoqumicas parecidas, los curares menos potentes tienen la latencia de accin ms breve. Bowman ha demostrado igualmente la existencia de una relacin inversa en el gato entre la latencia de instauracin del bloqueo mximo y la DA50 para los curares esteroideos (fig. 2) [26]. En el hombre, Kopmnan ha demostrado que si se administran dosis equipotentes de d-tubocurarina, pancuronio y gallamina, la parlisis alcanza una intensidad comparable pero la latencia de instauracin de la misma depende del curare empleado. Se consigue un bloqueo del 50 % en el aductor del pulgar ms rpidamente con el curare menos potente, la galamina (66 segundos), mientras que se necesitan 99 segundos con la d-tubocurarina y 141 segundos con el pancuronio, que es el ms potente de los tres [127]. De todos los curares no despolarizantes que se utilizan en el hombre, el doxicurio, que es el ms potente (DA95: 25 g/kg), posee la mayor latencia de instauracin de la parlisis (de 10 a 15 minutos) [9, 93]. Por el contrario, el rocuronio, que es siete veces menos potente que el vecuronio, posee a dosis equipotentes una latencia de instauracin de la parlisis ms corta que la del vecuronio, tanto en el aductor del pulgar (2,4 frente a 5,7 minutos) como en los msculos aductores de la laringe (1,4 frente a 3,3 minutos) [162]. El Org 9487, que es 30 veces menos potente que el vecuronio, es el primer curare no despolarizante con una latencia de accin comparable a la del suxametonio [248]. Estas observaciones pueden explicarse mediante la teora de la ocupacin de los receptores y el concepto del margen de seguridad de la unin neuromuscular. Independientemente de la potencia de un curare, ste debe ocupar un nmero crtico de receptores para que se instaure el bloqueo neuromuscular. La parlisis del aductor del pulgar es completa cuando las molculas de curare no despolarizante han ocupado
pgina 5

a
g/kg mg/kg (escala logartmica)

2 Relacin entre la potencia y la latencia de accin de diferentes curares no despolarizantes esteroideos [26]. Las abscisas indican la dosis responsable de un bloqueo del 50 % en el msculo tibial anterior y las ordenadas representan la latencia de instauracin del bloqueo neuromuscular. La figura b es la representacin logartmica de la figura a. A: pipecuronio; C: pancuronio; D: vecuronio.

aproximadamente el 92 % de los receptores. Una vez que llegan a la hendidura sinptica, prcticamente todas las molculas de curare se unen a los receptores [7]. Si no existen diferencias farmacocinticas, cuando se utiliza un curare potente el nmero de molculas que llega a la unin neuromuscular es bajo con respecto a un curare menos potente, debido a las concentraciones plasmticas inferiores. Por consiguiente, el tiempo necesario para saturar los receptores ser mayor con un curare potente y la latencia de instauracin de la parlisis ser importante [63, 97, 130]. Dosis La intensidad del bloqueo neuromuscular depende de la dosis empleada, pero esta relacin no es lineal. Si se administran dosis reducidas puede ocurrir que ni siquiera aparezca el bloqueo neuromuscular, mientras que por encima de una determinada dosis, todo aumento de posologa slo producir una variacin moderada de la intensidad del bloqueo. Cuando la parlisis llega casi al 100 % es necesario un aumento relativamente importante de las concentraciones para reducir de un 1 % la fuerza muscular. La latencia de instauracin de la parlisis no depende de la dosis con las posologas que proporcionan un bloqueo inferior al 100 % [128] para una molcula determinada. Por el contrario, es posible disminuir la latencia administrando dosis elevadas de curare para obtener ms rpidamente un grado de saturacin de los receptores de la unin neuromuscular que permita obtener un bloqueo completo. La latencia de accin del vecuronio pasa de 208 segundos tras la administracin de un bolo de 100 g/kg a 106 segundos tras una dosis de 400 g/kg (ocho veces la DA95) [96, 228]. Con dosis elevadas es probable que el factor limitante est relacionado con los parmetros circulatorios (gasto cardaco, flujo sanguneo muscular). La utilizacin eventual de dosis elevadas entraa dos problemas: el aumento de la duracin de accin y la posible aparicin de efectos secundarios cardiovasculares. Slo el vecuronio puede utilizarse en dosis comprendidas entre 6 y 8 veces la DA95, ya que hasta hace poco tiempo era el nico curare no despolarizante que careca totalmente de efectos secundarios cardiovasculares; ya no ocurre lo mismo desde la aparicin del cisatracurio. Los dems curares no pueden utilizarse en esas dosis debido al riesgo de efectos secundarios. As, por ejemplo, el atracurio o el mivacurio no pueden emplearse en dosis superiores a 600 y 200 g/kg [200], respectivamente, debido a los problemas de liberacin de histamina. La administracin de dosis de vecuronio 6 a 8 veces superiores a la DA95 para disminuir la latencia de accin, prolonga considerablemente la duracin de accin [96, 228]. La duracin del
pgina 6

efecto clnico sobre el aductor del pulgar pasa de 42 minutos tras la administracin de un bolo de 100 g/kg a 115 minutos, con un intervalo de 35 a 191 minutos, tras la inyeccin de una dosis de 400 g/kg [228]. Duracin de accin Los curares pueden clasificarse en cuatro grupos atendiendo a la duracin de su efecto clnico en el aductor del pulgar tras la administracin de una dosis dos veces superior a la DA95 [12]. Esta duracin es inferior a 8 minutos para los curares de accin ultracorta. Oscila entre 8 y 20 minutos para los curares de accin corta y entre 20 y 50 minutos para los de accin intermedia. Los curares de accin prolongada tienen un efecto clnico superior a 50 minutos. Parmetros farmacocinticos Contrariamente a lo que sucede con la latencia de la instauracin de la parlisis, la duracin de accin depende en gran medida de la reduccin de las concentraciones plasmticas. Esta ltima depende de los procesos de redistribucin, metabolizacin y eliminacin. El efecto de un curare empieza a disminuir cuando las concentraciones plasmticas arteriales caen por debajo de las concentraciones en la unin neuromuscular [58]. Para los curares de accin prolongada (d-tubocurarina, pancuronio), la descurarizacin coincide con la fase de eliminacin, una vez que se ha alcanzado el seudoequilibrio entre las concentraciones en el plasma y en la unin neuromuscular. En este caso existe una relacin entre la disminucin de las concentraciones plasmticas y la vida media de eliminacin. Al incrementar las dosis aumenta la duracin del efecto, ya que se prolonga el tiempo necesario para alcanzar una concentracin que conlleve la descurarizacin. Por el contrario, el ndice de recuperacin es relativamente constante y est en relacin con la constante de eliminacin de la molcula en cuestin. El atracurio tiene una vida media de eliminacin corta (20 minutos); debido a ello, la descurarizacin se produce durante la fase de eliminacin predominante. En cambio, el vecuronio y el rocuronio tienen un comportamiento diferente. Aunque tienen una vida media de eliminacin comprendida entre 1 y 2 horas, la duracin de su efecto y la velocidad de descurarizacin son comparables a las del atracurio. Estas aparentes discordancias en relacin con el atracurio se deben a la importante redistribucin que experimentan estos dos curares [59]. Las concentraciones plasmticas disminuyen hasta valores compatibles con la descurarizacin durante la fase de distribucin, razn por la que los fenmenos de eliminacin tienen menos importancia que con los dems curares. Por esto, a pesar de las diferencias

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

entre sus perfiles farmacocinticos, el atracurio, el vecuronio y el rocuronio tienen una duracin de sus efectos y una velocidad de descurarizacin muy parecidas (fig. 3) [59]. Parmetros farmacodinmicos Tras la administracin de un curare no despolarizante, el diafragma o los msculos aductores de la laringe se descurarizan ms rpidamente que los msculos perifricos, como el aductor del pulgar. Estos resultados se deben a la resistencia de los msculos respiratorios. Plaud ha podido demostrar que durante un bloqueo con rocuronio la concentracin terica en el compartimento efecto que induce una reduccin del 50 % de la fuerza muscular es de 1 424 g/l para los msculos larngeos y slo de 823 g/l para el aductor del pulgar [187]. En un paciente sensible a los efectos de los curares, la duracin de accin es mayor que en otros pacientes, ya que es necesario alcanzar concentraciones plasmticas menores antes de que aparezcan los primeros signos de descurarizacin.
Concentracin plasmtica (escala logartmica) Pancuronio Bloqueo 75 % Bloqueo 25 %

Vecuronio Atracurio Tiempo (min)

3 Evolucin de las concentraciones plasmticas de diferentes curares no despolarizantes en funcin del tiempo.

Interacciones farmacolgicas
Anestsicos halogenados Los anestsicos halogenados potencian los efectos de los curares no despolarizantes. Desplazan la curva de dosis/accin hacia la izquierda. Entre los anestsicos halogenados el enflurano es el que tiene los efectos ms marcados, produciendo una disminucin de la DA50 del 30 al 40 % a 1 CAM (concentracin alveolar mnima). El isoflurano tiene un efecto intermedio entre el del halotano y el del enflurano. Los nuevos anestsicos halogenados (desflurano, sevoflurano) tienen efectos comparables a los del isoflurano. Esta potenciacin depende de la concentracin alveolar del agente halogenado. Al aumentar de 1,2 a 2,2 CAM la concentracin de isoflurano, la DA50 del vecuronio disminuye de 15 a 10 g/kg [193]. No se conoce bien el mecanismo exacto de esta potenciacin, y probablemente no es unvoco [147]. Se ha sugerido que el incremento del flujo sanguneo muscular aumentara el aporte de curare a los msculos, pero este mecanismo no explica la potenciacin que se observa in vitro. Basndose en que los efectos son ms marcados en caso de estimulacin tetnica o de tren de cuatro que con la estimulacin simple, se ha propuesto que los anestsicos halogenados tendran un efecto presinptico, disminuyendo la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica [147]. Los agentes halogenados reducen la despolarizacin postsinptica inducida por el carbacol, lo que traduce su efecto postsinptico [240]. Podran actuar modificando la configuracin alostrica del receptor nicotnico [251]. Los otros mecanismos considerados son una accin directa sobre la contraccin muscular o una inhibicin de los desplazamientos del calcio en el retculo sarcoplsmico [147]. Otros frmacos En el hombre se ha evidenciado que el xido nitroso potencia los efectos del suxametonio. Con una dosis submxima de suxametonio (0,3 mg/kg) se obtiene un bloqueo mximo del 45 % en el aductor del pulgar en el grupo control y del 74 % en el grupo al que se administr xido nitroso. Para que se produzca esta potenciacin es necesario administrar xido nitroso al menos durante 6 minutos [222], lo que se aleja de las condiciones clnicas de empleo del suxametonio. Son numerosos los estudios que se han publicado sobre las posibles interacciones entre los anestsicos intravenosos y los curares. Aunque se ha podido demostrar una potenciacin in vitro o en animales con muchos agentes, las conse-

cuencias clnicas son despreciables en comparacin con los efectos de los anestsicos halogenados. Estos anestsicos podran actuar estabilizando la membrana. Los anestsicos locales pueden potenciar los efectos de los curares no despolarizantes bloqueando los canales del sodio, o incluso bloqueando los receptores colinrgicos en posicin abierta [147]. Debido a la aparicin de varios casos de curarizacin prolongada tras la administracin de aminoglucsidos o polimixinas durante el perodo peroperatorio se han investigado las interacciones entre antibiticos y curares. Aparentemente, los aminoglucsidos reducen la liberacin de acetilcolina en la hendidura sinptica [226]; actuaran de forma parecida al magnesio [208] y tambin en los receptores colinrgicos postsinpticos. La neomicina es el antibitico para el que se ha observado el mayor efecto potenciador, seguida, por orden decreciente, por la estreptomicina, la gentamicina y la kanamicina [68, 208, 226]. La netilmicina es el nico aminoglucsido con el que no se ha observado potenciacin de la curarizacin. El magnesio incrementa esta potenciacin y el calcio y la 4-aminopiridina la antagonizan. Las polimixinas y las lincosaminas (lincomicina, clindamicina) potencian igualmente la curarizacin. No es fcil antagonizar el bloqueo que inducen [208], lo que traducira un mecanismo de accin muy complejo con efectos a distintos niveles, como un bloqueo de los receptores colinrgicos, un efecto de estabilizacin de las membranas e incluso un efecto directo sobre la contractilidad muscular [147]. En el hombre, la potenciacin se manifiesta clnicamente sobre todo en caso de sobredosificacin, de insuficiencia renal y de administracin intraperitoneal o intrapleural. En los animales, la administracin de inhibidores del calcio como el verapamilo o la nifedipina puede potenciar un bloqueo no despolarizante. Estos productos actuaran bloqueando los canales del calcio en distintos puntos, pero se desconoce el lugar exacto de la interaccin. Este bloqueo puede antagonizarse en el gato con 4-aminopiridina [1]. En el hombre se ha podido demostrar una resistencia al pancuronio y al vecuronio [177, 225], y tambin al atracurio[177], en caso de tratamiento prolongado con difenilhidantona o carbamacepina. Aparentemente, el mecanismo principal de esta resistencia inducida por los antiepilpticos sera de tipo farmacocintico. La administracin prolongada de difenilhidantona podra antagonizar el efecto pre y postsinptico de la acetilcolina, lo que inducira una proliferacin de los receptores extrasinpticos, como ocurre en los sndromes de denervacin, y la aparicin de una resistencia a los curares [153]. Igualmente se ha sugerido que la resistencia podra deberse a una induccin de las enzimas hepticas, o incluso a un incremento del aclaramiento de determinados curares [153, 177].
pgina 7

Interacciones entre curares Administrados simultneamente, el vecuronio y el pancuronio tienen efectos curarizantes aditivos, lo mismo que la asociacin de d-tubocurarina y metocurina [189]. En cambio, se ha demostrado una sinergia al administrar simultneamente d-tubocurarina y galamina y tambin al combinar el vecuronio o el pancuronio con la d-tubocurarina. Se haba propuesto el empleo de asociaciones clnicas sinrgicas para reducir las dosis y los efectos secundarios de algunas molculas. Este mtodo ha cado en desuso debido a su escaso inters clnico y a la aparicin de curares con pocos efectos secundarios hemodinmicos. No parece que la administracin simultnea de dos curares no despolarizantes modifique su farmacocintica o su grado de unin a protenas plasmticas. La potenciacin se explicara por los efectos ms marcados de uno de los curares no despolarizantes en la regin presinptica o por una unin diferente de las dos molculas a las dos subunidades del receptor colinrgico [189]. La administracin previa de suxametonio incrementa la intensidad y la duracin del bloqueo no despolarizante [48, 189]. Un bolo de 40 g/kg de vecuronio administrado ms de 30 minutos despus de la administracin de suxametonio tiene una duracin de accin total de 26 minutos, frente a 12 minutos en el grupo control que no ha recibido suxametonio [48]. No se conoce todava el mecanismo de esta potenciacin [28]. Por el contrario, si se administra previamente una dosis reducida de curare no despolarizante para prevenir las fasciculaciones, el suxametonio es menos potente y su efecto dura menos [189]. Podra tratarse de una competencia entre el curare no despolarizante y el suxametonio en los receptores colinrgicos postsinpticos.

C 4 Estructura qumica de las bencilisoquinolinas.

A. Mivacurio. B. Atracurio. C. Cisatracurio.

Propiedades especficas
Curare de accin corta
Mivacurio El mivacurio pertenece al grupo de las bencilisoquinolinas (fig. 4). Esta nueva molcula experimenta una hidrlisis plasmtica muy rpida, lo que explica, por una parte, su efecto tan breve y, por otra, la ausencia de efectos acumulativos. Metabolismo y farmacocintica El mivacurio, al igual que el suxametonio, es hidrolizado en el plasma por las butirilcolinesterasas. La velocidad de metabolizacin y, por consiguiente, la vida media del mivacurio dependen directamente de la actividad de estas enzimas. Cuanto menor sea sta, mayor ser la vida media del frmaco [39]. Sus dos metabolitos, un monoster y un aminoalcohol cuaternario, incluyen un grupo NH4+. No atraviesan la barrera hematoenceflica, no tienen ningn efecto sobre el sistema nervioso central y tampoco poseen efectos curarizantes ni hemodinmicos [199]. El mivacurio est constituido por tres ismeros: trans-trans, cis-trans y cis-cis. El ismero cis-cis representa slo un 4-6 % del total de mivacurio y es 13 veces menos potente que los otros dos ismeros. Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un aclaramiento plasmtico en el hombre de 105 y 56 ml/kg/min, respectivamente [142]. Estas cifras tan altas demuestran la importancia del metabolismo por las seudocolinesterasas plasmticas. Los ismeros cis-trans y trans-trans tienen un volumen de distribucin muy bajo (290 y 150 ml/kg respectivamente), lo que indica que su difusin es muy limitada. La existencia de un aclaramiento muy alto y un volumen de distribucin reducido explica que los ismeros cis-trans y trans-trans tengan una vida media de eliminacin tan corta (1,8 y 1,9 minutos, respectivamente). Estos valores se aproximan a los observados in vitro. Por el contrario, el ismero cis-cis tiene un aclaramiento (4,6 ml/kg/min) y una vida media de eliminacin (53 minutos) comparables a los de los curares de accin intermedia (fig. 5) [142]. Este ismero podra excretarse sin modificar por va heptica y renal. Aunque no es muy potente, se podra acumular en los pacientes con insuficiencia renal grave y contribuir a prolongar el bloqueo neuromuscular. Se han comparado los parmetros farma-

Administracin prolongada
No es frecuente administrar curares de forma prolongada, pero a veces es necesario en reanimacin. Es corriente que aparezca taquifilaxia al cabo de 2-4 das, lo que obliga a duplicar o triplicar las dosis. Este fenmeno se debera al aumento del nmero de receptores colinrgicos extrasinpticos, incluso en ausencia de inmovilizacin. Se han observado algunos casos de parlisis prolongada tras la interrupcin de la administracin prolongada de curares. Los primeros casos de tetraparesia con arreflexia se observaron tras la administracin prolongada de pancuronio [175], pero posteriormente se han descrito cuadros parecidos tras el empleo de vecuronio [203] o de atracurio. Estos trastornos musculares se acompaan de atrofia muscular y pueden afectar incluso a los msculos respiratorios. El tiempo necesario para la recuperacin es muy variable de un paciente a otro. Segn los casos, se puede observar una atrofia de etiologa neurgena, necrosis muscular o lesiones similares a las que aparecen en las miopatas. En algunos pacientes se ha observado una asociacin de curares esteroideos y corticosteroides en dosis elevadas (estado de mal asmtico, trasplante de rganos). Los curares actuaran bloqueando la transmisin neuromuscular, lo que favorecera la proliferacin de los receptores extrasinpticos [109] y la denervacin de un determinado nmero de fibras musculares. Esta patologa es diferente a la polineuropata de reanimacin o critical illness neuropathy que aparece en caso de sepsis y sin que se hayan administrado curares. La aparicin de hipermagnesemia, acidosis metablica o insuficiencia renal con acumulacin de metabolitos como el 3desacetilvecuronio son factores que pueden agravar este cuadro [203].
pgina 8

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Tiempo (min)

5 Farmacocintica de los tres ismeros del mivacurio en un paciente normal [142].

minutos) en comparacin con el de otros relajantes musculares no despolarizantes. El efecto clnico del mivacurio es en promedio tres veces mayor que el de la succinilcolina y la mitad que la del atracurio [32, 199]. En caso de administracin repetida, la duracin del efecto clnico de cada dosis reinyectada permanece constante, ya que la hidrlisis plasmtica impide los efectos acumulativos. Con dosis de reinyeccin de 44 g/kg, cada dosis acta durante unos 9 minutos hasta la sexta reinyeccin [56]. La duracin total de accin es de unos 30 minutos tras la administracin de un bolo de 200 g/kg [199]. La duracin total de accin del mivacurio, incluso en dosis superiores al triple de la DA95, es inferior a la de los dems miorrelajantes no despolarizantes utilizados. El halotano (0,4-0,6 %) prolonga el efecto: 30 minutos con el halotano frente a 24 minutos sin el mismo, para una dosis de 150 g/kg [90]. Recuperacin espontnea El tiempo necesario para la descurarizacin es de 6 7 minutos, independientemente de la dosis nica inyectada, debido a la ausencia de efecto acumulativo [199]. Los anestsicos halogenados reducen significativamente la velocidad de recuperacin espontnea. La recuperacin espontnea con una dosis de 200 a 250 g/kg de mivacurio es, por trmino medio, 1,5 veces ms rpida que con el atracurio (500 g/kg) y dos veces ms lenta que con la succinilcolina (1 mg/kg). Infusin continua El mivacurio es el curare de eleccin como miorrelajante no despolarizante en infusin continua, ya que carece de efecto acumulativo. Para conseguir un bloqueo del 95 % en el aductor del pulgar se debe emplear una velocidad media de infusin de 6 a 8 g/kg/min. Se debe efectuar sistemticamente una monitorizacin de la curarizacin debido a las importantes diferencias interindividuales. El isoflurano y el enflurano potencian la curarizacin y permiten reducir la velocidad de infusin. Tras una infusin de una duracin comprendida entre 35 y 324 minutos, el ndice de recuperacin es comparable al observado con una dosis nica [199]. Una vez iniciada la descurarizacin espontnea, la velocidad de recuperacin es independiente de la duracin de la infusin [6, 37]. Tras la infusin continua, la velocidad de descurarizacin con el mivacurio es superior a la del atracurio y el vecuronio. Para una infusin de una duracin comparable (de 90 a 100 minutos), el ndice de recuperacin del mivacurio es ms corto que el del atracurio (11 minutos) o del vecuronio (12 minutos) [6]. Neutralizacin Es posible inhibir de forma parcial y transitoria la actividad de las seudocolinesterasas mediante la neostigmina o el edrofonio [105, 224]. En la prctica clnica, la neutralizacin del bloqueo neuromuscular inducido por el mivacurio no suele plantear problemas, sobre todo si se administra el anticolinestersico cuando la fuerza del aductor del pulgar es como mnimo el 10 % del valor control. Se ha observado que la curarizacin residual es ms frecuente cuando no se neutraliza el bloqueo del mivacurio [18]. Tras la administracin de neostigmina a pacientes con un bloqueo comprendido entre el 67 % y el 93 % en el momento de administrar este frmaco, se consigue recuperar el 95 % de la fuerza muscular en 6,3 minutos, mientras que el tiempo asciende a 10,3 minutos en caso de recuperacin espontnea [199]. Por consiguiente, se ganan 4 minutos. Tras la administracin en infusin continua, la neostigmina inyectada cuando la descurarizacin espontnea equivale al 12 % del valor
pgina 9

cocinticos del mivacurio en pacientes normales y pacientes con insuficiencia heptica o renal [38], pero sin haber determinado el ismero cis-cis. Quince minutos despus de la inyeccin de una dosis nica, no se poda detectar ya la concentracin de los dos ismeros activos en el plasma de los pacientes normales y con insuficiencia renal (lmite de deteccin: 10 ng/ml). En los pacientes con insuficiencia heptica, la concentracin plasmtica de los ismeros activos haba disminuido a los 30 minutos del 95 % en relacin con la concentracin mxima. En estos pacientes, el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas es, en promedio, dos veces mayor que en los pacientes normales o con insuficiencia renal. Farmacologa clnica (cuadro IV) Potencia En el adulto, el mivacurio tiene una DA95 de unos 75 g/kg [56, 90, 199]. Por consiguiente, es cuatro veces ms potente que el atracurio. Los anestsicos halogenados potencian los efectos del mivacurio. La DA95 disminuye a 45 g/kg con isoflurano (0,5-0,75 %) [241] y a 52 g/kg con enflurano (0,9-1,2 %) [33]. La dosis de intubacin del mivacurio debera ser de unos 150 g/kg debido a la resistencia de los msculos aductores de la laringe y el diafragma a los curares no despolarizantes. Sin embargo, Plaud ha comprobado que una dosis de 140 g/kg de mivacurio slo bloquea los aductores de la laringe un 90 % en promedio, y slo uno de los once pacientes estudiados experiment una parlisis total de las cuerdas vocales [186]. En la prctica, la dosis de intubacin de mivacurio parece acercarse ms a 200 g/kg que a 150 g/kg, dado que existe una variabilidad interindividual considerable [32]. Latencia de instauracin de la curarizacin Para una dosis de 150 g/kg, la latencia media de instauracin es de 3,3 minutos en el aductor del pulgar. Disminuye al aumentar la dosis: 2,3 minutos con 250 g/kg [199]. Por consiguiente, la instauracin de la curarizacin con el mivacurio es ms lenta que con la succinilcolina. Es comparable a la del atracurio, que oscila entre 2 y 3 minutos [32]. La latencia de la curarizacin de las cuerdas vocales es de 2,2 minutos tras la administracin de un bolo de 140 g/kg; es decir, mayor que con una dosis equipotente de succinilcolina (0,9 minutos). Duracin del efecto El efecto dura por trmino medio unos 20 minutos tras la administracin de un bolo de 200 g/kg [199]. Incluso con dosis superiores al triple de la DA95 (250 g/kg), el mivacurio tiene un efecto breve sobre el aductor del pulgar (21

Concentracin plasmtica (ng/ml)

Cuadro IV. DA95 y parmetros farmacodinmicos en el aductor del pulgar correspondientes a los curares no despolarizantes para una dosis de intubacin.
Curares Accin ultracorta Org 9497 Accin corta Mivacurio Accin Intermedia Atracurio Cisatracurio Vecuronio Rocuronio Accin prolongada Pancuronio DA95 (g/kg) Dosis de intubacin (g/kg) Latencia de la instauracin (minutos) Duracin de accin total (minutos) ndice de recuperacin T25-T75 % (minutos)

1 200

1 500

17

80

200

30

6-7

250 50 40 300

400-500 150 80-100 600

3,5 4-5 3,5 2

50-60 70-80 50-60 60-70

11-12 12-15 12 14

50

70-100

3,5

120

50

control, permite obtener una descurarizacin completa en 8 minutos, mientras que se necesitan 17 minutos sin antagonizacin [99]. Se han comparado los efectos de la neostigmina y el edrofonio con la recuperacin espontnea tras la administracin de mivacurio en infusin continua [100]. La infusin dur, en promedio, 58 minutos. El tiempo ganado tras la antagonizacin para obtener un cociente T4/T1 > 70 % fue de 6-8 minutos en relacin con la recuperacin espontnea (11 minutos con neostigmina, 8 minutos con edrofonio y 17 minutos con recuperacin espontnea). Influencia de las condiciones Edad La DA95 del mivacurio es mayor en el lactante que en el recin nacido [250]. En nios de 2 a 12 aos es de 110 g/kg [101]. Bajo anestesia con halotano (1 %), la DA95 es de 95 g/kg [101, 197]. La velocidad de perfusin necesaria para mantener un bloqueo del 95 % es mayor en el nio que en el adulto: del orden de 15 g/kg/min cuando no se utiliza anestsico halogenado [30]. La latencia media de instauracin de la curarizacin tras la administracin de una dosis de 150 g/kg a un recin nacido es de 1,6 minutos. Tras la administracin de 200 g/kg a un nio pequeo, esta latencia es de 1,5 minutos [250]. Esta reduccin de la latencia de accin en el nio pequeo sera debido al incremento relativo del gasto cardaco en comparacin con el del adulto. Tras la administracin de un bolo de 200 g/kg, el efecto clnico dura unos 10 minutos en el nio pequeo [250]. Independientemente de la dosis empleada, el efecto clnico dura menos en el nio que en el adulto. Tras la administracin de una dosis nica de 150 g/kg, la duracin de accin total es de 16 minutos en el recin nacido (de 2 a 6 meses de edad) o el lactante (de 7 a 11 meses) [102]. Si se administra una dosis de 200 g/kg a un nio (de 2 a 12 aos), la duracin de accin total de 17,9 minutos bajo anestesia con halotano (1 %) y de 18,4 minutos con anestesia equilibrada. Como sucede con todos los curares no despolarizantes, la descurarizacin espontnea es ms rpida en el nio que en el adulto. Dficit de seudocolinesterasas El mivacurio es hidrolizado por las seudocolinesterasas plasmticas; por consiguiente, cualquier dficit adquirido o congnito puede inducir alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas. La sntesis heptica de las seudocolinesterasas plasmticas est regulada por dos genes alelos autosmicos localizados en el cromosoma 3. El gen U (usual) o normal est presente en la mayor parte de la poblacin; los otros tres genes
pgina 10

identificados reciben los nombres de A (resistente a la dibucana), F (resistente al flor) y S (silencioso) en funcin de su respuesta a inhibidores (dibucana, flor). En un primer momento se identificaron cuatro fenotipos de seudocolinesterasas en la poblacin, pero con el descubrimiento de nuevos genes anormales pero poco frecuentes (Kalow, Hammersmith, James) se conocen ya ms de 20 genotipos [116]. El genotipo normal U-U est presente en el 96 % de la poblacin europea y se acompaa de una actividad de la butirilcolinesterasa de 3 000 a 7 000 unidades internacionales (UI)/litro [71]. Esta sustitucin reduce la afinidad de la butirilcolinesterasa por la dibucana. Si se constata una disminucin de la actividad por debajo de 1 500 UI/l se puede afirmar que existe un dficit de butirilcolinesterasa, pero no se puede precisar si es homocigtico o heterocigtico. Tras la administracin de una dosis reducida de mivacurio (30 g/kg) a cinco pacientes heterocigticos U-A y cinco homocigticos A-A para el gen anormal A, el bloqueo mximo alcanzado fue del 91 % (intervalo 69-100 %) en los pacientes U-A y del 100 % en los pacientes A-A [178]. El tiempo medio necesario para conseguir una recuperacin espontnea del 90 % respecto del valor control fue de 24 minutos (intervalo 14-31,3 minutos) en los pacientes U-A, mientras que el tiempo necesario para recuperar un 50 % de la fuerza muscular en los pacientes A-A era de 95 minutos. No es frecuente encontrar el fenotipo homocigtico para el gen anormal (1 de cada 2 500 pacientes), pero prolonga considerablemente la duracin del efecto del mivacurio [158]. Se han descrito casos de curarizaciones que podan prolongarse hasta 6 horas tras la administracin de un bolo de 200 g/kg a pacientes con dficit homocigtico [234]. Adems de estos dficits congnitos existen tambin defectos adquiridos. Las seudocolinesterasas son sintetizadas por el hgado, y la causa ms frecuente de dficit adquirido es la insuficiencia hepatocelular. Devlin ha estudiado los efectos miorrelajantes de una dosis de 150 g/kg de mivacurio en pacientes cirrticos; para valorar la gravedad de la cirrosis emple la clasificacin de Child-Pugh. La actividad colinestersica disminua con la gravedad de la cirrosis: 687 UI/l para las cirrosis de clase A, 595 UI/l para las de clase B, 275 UI/l para las de clase C y 1 125 UI/l para los pacientes normales. Observ una correlacin entre la actividad colinestersica y la duracin de accin del mivacurio. En los pacientes con cirrosis moderada (clase A) el mivacurio dejaba de ser un agente de accin corta. En estos casos, el mivacurio tena una duracin de accin clnica comparable al del atracurio. En caso de trastorno hepatocelular grave (clase C de Child), el efecto clnico duraba 43 minutos. El ndice de recuperacin era comparable entre el grupo de control (8,3 minutos) y los pacientes Child A (9,9 minutos), pero aumentaba considerablemente en las formas ms graves (27,8 minutos) [55].

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Las otras posibles causas de dficit adquirido son el shock sptico, la desnutricin, las quemaduras extensas y determinadas patologas tumorales (carcinomas). La plasmafresis y determinados frmacos pueden reducir la actividad de la butirilcolinesterasa. La disminucin puede deberse al empleo de antimitticos como la ciclofosfamida [235], el ecotiopato o los agentes organofosforados. El pancuronio y el propranolol slo reducen ligeramente la actividad sin ninguna repercusin clnica. La gestacin se acompaa de una disminucin de la actividad de la butirilcolinesterasa del 25 %, lo que tampoco tiene consecuencias clnicas. La actividad en el neonato es aproximadamente la mitad de la que se observa en el adulto, pero se normaliza en los 6 primeros meses de vida. Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal, el bloqueo mximo y la latencia de instauracin tras la inyeccin de un bolo de 150 g/kg seguido de una infusin continua no difieren mucho entre los pacientes normales y los que tienen una insuficiencia renal terminal [185]. La descurarizacin espontnea tras el bolo es ms lenta en los pacientes con insuficiencia renal (15,3 minutos) que en el grupo control (9,8 minutos). La velocidad de infusin del mivacurio para mantener un bloqueo neuromuscular del 95 % es menor en los pacientes con insuficiencia renal que en los pacientes normales. La neostigmina acelera la recuperacin en ambos grupos con la misma eficacia [185]. Estas alteraciones seran debidas a la posible acumulacin del ismero cis-cis, que se elimina por va renal. Efectos secundarios Liberacin de histamina Al igual que todos los relajantes musculares del grupo de las bencilisoquinolinas, el mivacurio es histaminoliberador. Se ha propuesto un ndice que permite comparar las propiedades histaminoliberadoras de los diferentes relajantes musculares, teniendo en cuenta su potencia miorrelajante. Este ndice es igual al cociente entre la dosis de miorrelajante que incrementa en un 100 % la histaminemia en el 50 % de los pacientes (DA50 histamina) y la dosis necesaria para conseguir un efecto curarizante del 95 % en el aductor del pulgar (DA95). Cuanto menor es este ndice, mayor es el efecto histaminoliberador del relajante muscular. Para el mivacurio, la DA50 histamina es de 243 g/kg y la DA95 curarizante es de 80 g/kg. Por consiguiente, el ndice es de aproximadamente 3. El mivacurio tiene un efecto histaminoliberador parecido al del atracurio pero menos potente que el de la d-tubocurarina [200]. Cuanto mayor es la dosis, mayor es la incidencia de efectos secundarios. Con una dosis inferior a 150 g/kg no se observa ningn efecto secundario. Con una dosis superior a 200 g/kg los efectos secundarios (eritema facial y cambios hemodinmicos) afectan por trmino medio al 50 % de los pacientes. Con una dosis de 300 g/kg prcticamente todos los pacientes presentan manifestaciones clnicas. Con una dosis de 250 g/kg se puede reducir considerablemente la incidencia de efectos clnicos debidos a la liberacin de histamina aumentando el tiempo de inyeccin (de 30 a 60 segundos) [200]. Inyectando dosis inferiores al triple de la DA95 (es decir, 250 g/kg) en 30 segundos como mnimo se consiguen una liberacin de histamina no especfica y una incidencia de manifestaciones clnicas aceptable. Efectos hemodinmicos Los efectos hemodinmicos estn relacionados con la liberacin de histamina. Por lo tanto, dependen de la dosis y de la velocidad de inyeccin. Hasta una dosis de 150 g/kg la

presin arterial no vara significativamente. Con dosis superiores a 150 g/kg, el descenso de la presin arterial en tanto mayor cuanto mayor es la dosis [200]. Con una dosis de 200 g/kg, la presin arterial media disminuye cerca de un 15 %; con 250 g/kg puede descender un 20 %. La presin arterial disminuye todava ms (un 30 %) con una dosis de 300 g/kg. Si se inyecta ms lentamente (30-60 segundos), la presin arterial media no vara significativamente respecto de los valores control [200]. Uso clnico La dosis mnima recomendada para la intubacin es de 150 g/kg. Se puede aumentar esta dosis, pero nunca se debe superar 200 g/kg para limitar los efectos hemodinmicos. Debido al efecto tan breve del mivacurio es necesario administrar el primer bolo de mantenimiento entre 15 y 25 minutos despus de una dosis inicial de 150 a 200 g/kg. Si la dosis de mantenimiento es de 100 g/kg, su efecto slo durar unos 10 minutos. Aun cuando existen importantes variaciones interindividuales, la duracin de accin de cada bolo ser siempre constante en un mismo paciente. Debido a la breve duracin y a la ausencia de efectos acumulativos, el mivacurio se puede administrar en infusin continua. Se debe iniciar la administracin continua slo una vez que haya reaparecido al menos una respuesta al tren de cuatro, debido a la posible existencia de un dficit de colinesterasa [158]. En el adulto la infusin se comienza a un ritmo de 10 g/kg/min, mientras que en el nio la velocidad inicial es de 15 g/kg/min. Posteriormente hay que adaptar la velocidad en funcin de los datos de la monitorizacin. Es habitual tener que adaptar la posologa durante los 15 primeros minutos de perfusin. Transcurrido ese tiempo, el ritmo de infusin vara poco. En caso de que se produzca una curarizacin prolongada, se debe continuar la ventilacin controlada y la sedacin. La neostigmina slo puede utilizarse tras el principio de la descurarizacin espontnea cuando reaparece la cuarta respuesta al tren de cuatro.

Curares de accin intermedia

Atracurio El atracurio es un curare no despolarizante del grupo de las bencilisoquinolinas. Representa una mezcla de diez ismeros. Su originalidad radica en su metabolismo plasmtico no enzimtico: a travs de la va de Hofmann. Metabolismo y farmacocintica (cuadro V) El atracurio se degrada en el plasma en laudanosina y monoacrilato por la va de Hofmann (fig. 6) [111]. La velocidad de degradacin por esta va depende del pH y de la temperatura. El atracurio tiene una vida media de degradacin de 71 minutos a pH 7,4 en un medio tampn. La velocidad de degradacin se multiplica por 4 cuando el pH pasa de 6,9 a 7,6 [164]. La laudanosina representa ms del 60 % de los metabolitos totales, y carece de efectos curarizantes pero puede provocar convulsiones en los animales. En el hombre, su aclaramiento es de unos 10 ml/kg/min y su vida media de eliminacin es de cerca de 200 minutos. Se han determinado concentraciones mximas de 1,45 g/ml despus de 4 horas de administracin continua [76], es decir, por debajo del umbral convulsivo (15 g/ml en el perro). El otro metabolito que se forma por la va de Hofmann es un monoacrilato cuaternario que carece de actividad farmacolgica en las concentraciones observadas en el hombre. El atracurio puede ser hidrolizado tambin en el hgado y el plasma por mediacin de esterasas no
pgina 11

Cuadro V. Metabolismo y eliminacin de los curares.

Eliminacin Curares Metabolismo Renal Heptica (%) (%) 20 <5 10-40 ? 20-30 30 70 1-2 80 ? 70-80 70 30

Org 9497 Mivacurio Atracurio Cisatracurio Vecuronio Rocuronio Pancuronio Suxametonio

Heptico (40-60 %) Seudocolinesterasas (95-99 %) Va de Hofmann e hidrlisis (60-90 %) Va de Hofmann esterasas plasmticas Heptico (40 %) < 10 % Heptico (10-20 %) Seudocolinesterasas (90 %)

Atracurio Va de Hofmann Hidrlisis ester

Laudanosina

Monoacrilato cuaternario

cido cuaternario

6 Vas de degradacin del atracurio.

especficas, dando origen a un cido y un alcohol cuaternario. En el hombre, esta hidrlisis es independiente de la actividad de las seudocolinesterasas plasmticas. No existe unanimidad sobre la proporcin relativa de cada una de estas dos vas de degradacin del atracurio [84]. La va de Hofmann parece predominar cuando el pH es elevado y la hidrlisis cobra mayor importancia cuando desciende el pH. La vida media de degradacin del atracurio es la misma en el plasma de los sujetos normales y en el de pacientes afectados por un dficit de seudocolinesterasas [76]. Los productos de degradacin obtenidos por esta va poseen efectos gangliopljicos y miorrelajantes, pero en dosis muy superiores a las que se pueden detectar tras la administracin de las dosis habituales de atracurio. Para describir la disminucin de las concentraciones plasmticas se puede utilizar un modelo abierto bicompartimental con degradacin por la va de Hofmann en ambos compartimientos. Su aclaramiento plasmtico es de unos 5 ml/min/kg [84, 236]. El volumen de distribucin en el equilibrio vara segn los estudios entre 87 y 141 ml/kg. Estos parmetros explican la vida media de eliminacin tan breve del atracurio, que es de unos 20 minutos, inferior a la de los dems curares no despolarizantes de accin intermedia, con la excepcin de cisatracurio. Slo se ha publicado un estudio sobre los tres grupos de ismeros (cis-cis, cis-trans, trans-trans), sin que se hayan observado diferencias farmacocinticas entre los mismos [227]. Farmacologa clnica La DA50 del atracurio es de unos 130 g/kg en el hombre, y su DA95 para el aductor del pulgar de unos 200 g/kg durante la anestesia balanceada. Con esta dosis, la latencia
pgina 12

de accin es de 4 minutos en el pulgar, y tras la administracin de un bolo de 300 g/kg tarda entre 3 y 4 minutos [8]. En las cuerdas vocales la latencia de accin es de 2,2 minutos tras la inyeccin de un bolo de 500 g/kg [229]. La latencia de accin en el diafragma (fig. 7) [181] es comparable a la de los msculos larngeos. Por el contrario, los msculos de las vas respiratorias altas son muy sensibles a los efectos de los curares no despolarizantes. Tras la administracin de una dosis reducida de atracurio (50 g/kg) se observa una parlisis incompleta de los msculos de las vas respiratorias que intervienen en la deglucin, mientras que los msculos perifricos (como los de la mano) no experimentan ninguna curarizacin [52]. Estos resultados explican por qu en caso de curarizacin residual de los msculos perifricos, aunque sea mnima, existe el riesgo de que se produzca un distrs respiratorio por obstruccin de las vas respiratorias altas, ya que algunos msculos que intervienen en la apertura de estas vas se descurarizan ms tardamente que el aductor del pulgar. La duracin de accin total en el aductor del pulgar es de unos 30 minutos con una dosis de 200 g/kg [8], y asciende a 50-60 minutos tras la inyeccin de un bolo de 500 g/kg. El ndice de recuperacin no vara en funcin de la dosis y es, en promedio, de 11 a 12 minutos. Las reinyecciones de 100 a 200 g/kg tienen una duracin de accin clnica de 20 a 35 minutos. Ni esta duracin ni el ndice de recuperacin aumentan al repetir las inyecciones; por consiguiente, no existe ningn efecto acumulativo [5]. Gracias a ello, el atracurio puede utilizarse en infusin continua. Tras la administracin de un bolo, la velocidad de infusin necesaria para mantener un bloqueo del 90 % en el aductor del pulgar oscila entre 4 y 10 g/kg/min. El ndice de recuperacin y la velocidad de infusin se mantienen constantes independientemente de la duracin de la perfusin, incluso en pacientes mayores de 60 aos [50]. La curarizacin inducida por el atracurio puede neutralizarse fcilmente con los anticolinestersicos. Administrando una dosis de 2,5 mg de neostigmina cuando el aductor del pulgar est paralizado un 90 % se puede conseguir un cociente T4/T1 del 70 % en 8 minutos, mientras que se necesitan hasta 25 minutos en caso de descurarizacin espontnea [107]. Aunque el edrofonio es de accin ms rpida que la neostigmina, sus efectos desaparecen con mayor rapidez. Se requiere una recuperacin mnima del 25 % de la fuerza muscular del pulgar (cuatro respuestas al tren de cuatro) para neutralizar completamente con el edrofonio el bloqueo inducido por el atracurio [89]. Como sucede con cualquier otro curare no despolarizante, no se puede acelerar la descurarizacin administrando un anticolinestersico en caso de curarizacin profunda. La inyeccin de neostigmina, cuando slo se obtienen cinco o seis respuestas en el recuento postetnico, conlleva una recuperacin del cociente T4/T1 en 23 minutos, con un intervalo de 19 a 41 minutos [79]. Influencia de las condiciones Edad En el nio, la DA95 del atracurio oscila entre 170 y 280 g/kg. Los valores determinados en el lactante son algo menores: entre 156 y 230 g/kg dependiendo del tipo de anestesia empleada. La dosis recomendada para la intubacin es de 500-600 g/kg. La DA95 del atracurio es menor en el recin nacido que en el nio mayor [157], lo que obliga a reducir la velocidad de infusin en un 25 % para conseguir el mismo grado de bloqueo [118]. El efecto dura menos en el nio o el lactante que en el adulto; el efecto de un bolo de 300 g/kg tiene una duracin total de 32 minutos [29]. No se han observado diferencias farmacocinticas entre nios y adultos; el

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Diafragma Aductor del pulgar

Tiempo (min)

7 Evolucin de la curarizacin en el diafragma y el aductor del pulgar

tras la administracin de un bolo de 0,6 mg/kg de atracurio [181].

duce manifestaciones clnicas comparables a las observadas con el mivacurio. Se pueden prevenir inyectando el producto lentamente a lo largo de 30 segundos. Adems, no conviene superar una dosis de 600-800 g/kg de atracurio. El atracurio carece de efectos gangliopljicos o simpaticomimticos, incluso en dosis muy superiores a las curarizantes [106]. Su efecto vagoltico es muy escaso; en el gato el cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de 24. En el hombre, la presin arterial media y la frecuencia cardaca no varan tras la inyeccin de un bolo de 600 g/kg, mientras que la presin capilar pulmonar disminuye del 16 %. Hay que administrar una dosis de 1 200 g/kg para inducir una disminucin transitoria de la presin arterial media (10 %), un aumento de la frecuencia cardaca (10 %) y una disminucin de las resistencias arteriales sistmicas (16 %), debido presumiblemente a la liberacin de histamina [103]. Uso clnico La dosis recomendada para la intubacin es de 400-500 g/kg. Para mantener la curarizacin se pueden administrar bolos de 100 g/kg, cuya duracin de accin clnica es de aproximadamente veinte minutos. Tambin es posible mantener la curarizacin mediante la infusin continua de atracurio, ya que es de duracin de accin intermedia y carece de efectos acumulativos. La velocidad necesaria para mantener una parlisis del 90 % en el aductor del pulgar mediante infusin continua oscila entre 5 y 10 g/kg/min. En caso de administracin continua, las diferencias interindividuales de sensibilidad obligan a efectuar sistemticamente una monitorizacin de la curarizacin para regular la velocidad de infusin y evitar cualquier posibilidad de dosificacin insuficiente o excesiva. Slo se debe iniciar la infusin una vez que haya comenzado la recuperacin espontnea (por ejemplo, con una respuesta en el tren de cuatro), para poder conocer la sensibilidad del paciente y la velocidad de infusin necesaria. La velocidad de infusin puede regularse en funcin de la respuesta al tren de cuatro y de la profundidad de curarizacin deseada. Con el atracurio se puede obtener una velocidad de infusin estable en unos 30 minutos [49]. Si se emplean anestsicos halogenados (sobre todo en intervenciones prolongadas) hay que reducir la velocidad de infusin para conseguir el mismo grado de parlisis. Adems de las indicaciones habituales de los curares no despolarizantes, el atracurio est especficamente indicado en caso de insuficiencia renal o heptica, ya que su eliminacin no depende de ninguno de estos dos rganos. En los pacientes mayores resulta muy interesante debido a que no aumenta la velocidad de descurarizacin. Se debe utilizar con prudencia en caso de terreno atpico o alrgico, ya que estos pacientes estn ms expuestos a una posible liberacin de histamina. Cisatracurio El cisatracurio es uno de los dos ismeros del atracurio (fig. 4). Por consiguiente, forma parte del grupo de las bencilisoquinolinas. Su mayor inters radica en que induce menos liberacin de histamina que el atracurio. Debido a ello, cabe esperar que esta nueva molcula provoque menos efectos hemodinmicos en dosis elevadas que el atracurio. Metabolismo y farmacocintica Al igual que el atracurio, el cisatracurio es hidrolizado en el plasma fundamentalmente a travs de la va de Hofmann, con independencia de las funciones hepticas y renales. Por el contrario, en el hombre, la va metablica de las esterasas plasmticas tiene participacin limitada [243]. In vitro, el cisapgina 13

volumen de distribucin en el equilibrio y el aclaramiento son de 129 ml/kg y 6,8 ml/kg/min en el nio, respectivamente. El aumento del volumen de distribucin en el lactante (210 ml/kg) se contrarresta con un aumento del aclaramiento (7,9 ml/kg/min); de ah que la vida media de eliminacin del atracurio no vare (20 min) [83]. No existen diferencias significativas en la duracin de accin, la velocidad de infusin y el ndice de recuperacin entre los pacientes mayores de 60 aos y los adultos ms jvenes [50]. El mantenimiento del aclaramiento plasmtico en las personas mayores se debe probablemente al mecanismo de degradacin del atracurio, que no depende de la funcin renal. Insuficiencia renal No se han observado diferencias farmacocinticas o farmacodinmicas importantes en caso de insuficiencia renal [54, 82]. La laudanosina se elimina por va renal y puede acumularse en caso de insuficiencia renal grave, pero las concentraciones alcanzadas se mantienen muy por debajo del umbral convulsivante. La vida media de eliminacin asciende a 234 minutos en caso de insuficiencia renal grave [236]. De acuerdo con los parmetros farmacocinticos de la laudanosina, la administracin de atracurio durante varias horas dara lugar a una concentracin de laudanosina de aproximadamente 1,6 g/ml, muy por debajo del umbral convulsivante [236]. Insuficiencia heptica La duracin del efecto del atracurio no vara en caso de insuficiencia heptica [13, 207], debido a que su eliminacin no depende de la funcin heptica. La vida media de eliminacin del atracurio en los pacientes con hepatitis fulminante es de 23 minutos. En estos pacientes se observa un aumento del 30 % en el volumen de distribucin, lo que traduce el incremento del componente hdrico extracelular [237]. Temperatura La temperatura puede repercutir en la curarizacin inducida por el atracurio debido a que influye en la velocidad de degradacin por la va de Hofmann. Durante la circulacin extracorprea, la velocidad de infusin necesaria para mantener una curarizacin profunda disminuye del 40 % cuando la temperatura central desciende a 25-26 C [87]. Efectos secundarios En el hombre, la administracin de una dosis de 600 g/kg duplica las concentraciones plasmticas de histamina. El ndice DA50 histamina/DA95 en el aductor del pulgar es de 2-3, aproximadamente [10]. La liberacin de histamina pro-

Altura del twitch (%)

tracurio tiene una vida media de degradacin en el plasma de 29 minutos. Los dos metabolitos terminales que se producen son la laudanosina y un alcohol monocuaternario sin efectos miorrelajantes. El alcohol monocuaternario resulta de la hidrlisis por las esterasas plasmticas del acrilato generado inicialmente por la va de Hofmann. Como el cisatracurio es cuatro o cinco veces ms potente que el atracurio, se administra en dosis menores y su metabolismo produce menos laudanosina que el del atracurio. En caso de infusin continua durante ms de 24 horas a un paciente en reanimacin, la laudanosina alcanza una concentracin plasmtica de 4,4 g/ml si se utiliza el atracurio, mientras que dicho valor slo asciende a 1,3 g/ml si se administra cisatracurio en dosis equipotentes. En la orina se recupera menos del 15 % de la dosis administrada de cisatracurio sin transformar. El volumen de distribucin se limita al componente hdrico extracelular (144 ml/kg), el aclaramiento plasmtico total es de aproximadamente 5,3 ml/min/kg y la vida media de eliminacin oscila entre 22 y 25 minutos [141]. Estos valores son comparables a los del atracurio. Las caractersticas farmacocinticas no varan significativamente con la edad [176]. En caso de insuficiencia renal el volumen de distribucin se mantiene estable, pero el aclaramiento plasmtico total aumenta del 13 % en relacin con los pacientes normales [75]. Farmacologa clnica La DA50 y la DA95 son, respectivamente, de 29 g/kg y 48 g/kg [14]. La dosis de intubacin debera ser igual a 100 g/kg. No obstante, la dosis recomendada es de unos 150 g/kg, es decir, el triple de la DA95; con esa dosis se pueden conseguir unas condiciones adecuadas para la intubacin 120 segundos despus de la inyeccin. La instauracin de la curarizacin en el aductor del pulgar es ms lenta con el cisatracurio (5,2 minutos) que con el atracurio (3,2 minutos) en dosis equipotentes (100 g/kg y 500 g/kg para el cisatracurio y el atracurio, respectivamente). Al aumentar la dosis inicial se reduce la latencia de instauracin. As, por ejemplo, despus de una dosis de 200 g/kg (es decir, cinco veces la DA95), la latencia en el aductor del pulgar es de 2,7 minutos [14]. El efecto clnico de un bolo de 100 g/kg dura 45 minutos, tiempo comparable al del atracurio en dosis equipotentes. Para una recuperacin del tren de cuatro superior al 70 % se necesitan 67 minutos en promedio. La duracin del efecto clnico asciende a 68 minutos con una dosis de 200 g/kg [14]. Para mantener la curarizacin se pueden administrar bolos repetidos (con un bolo de 30 g/kg se consigue un bloqueo satisfactorio durante unos 20 minutos) o recurrir a la infusin continua. La velocidad media de infusin para mantener una parlisis del 90-99 % en el aductor del pulgar es de 1,5 g/kg/min con una infusin continua con una duracin entre 11 y 249 minutos. El ndice de recuperacin se mantiene constante, independientemente de la duracin de la administracin, lo que refleja la ausencia de efectos acumulativos, debido presumiblemente a la degradacin del cisatracurio por la va de Hofmann. En reanimacin se puede obtener una respuesta al tren de cuatro superior al 70 % a los 68 minutos (por trmino medio) tras la interrupcin de una infusin de una duracin media de 80 horas [190]. La neostigmina antagoniza eficazmente el bloqueo neuromuscular inducido por el cisatracurio. Administrada cuando el aductor del pulgar ha recuperado el 10 % de su fuerza muscular, la neostigmina permite recuperar el 95 % de la fuerza muscular en 6,8 minutos; el ndice de recuperacin es de unos 3 minutos [14]. Si se inyecta la neostigmina cuando se ha recuperado el 10 % del bloqueo del aductor del pulgar, se puede obtener un cociente T4/T1 superior al 70 % en 9,3 minutos, por trmino medio.
pgina 14

Influencia de las condiciones Edad En el nio anestesiado con halotano, la DA95 del cisatracurio es de 40 g/kg. Con una dosis de 100 g/kg, la latencia de instauracin y la duracin del efecto clnico es, respectivamente, de 4 y 30 minutos. Al igual que en el adulto, el cisatracurio no tiene efectos acumulativos; el ndice medio de recuperacin es de 11 minutos. Si se administra neostigmina cuando el pulgar ha recuperado al menos el 25 % de su fuerza muscular se puede obtener un cociente T4/T1 superior al 70 % en 2,5 minutos. El cisatracurio no altera significativamente los parmetros hemodinmicos en el nio. En el anciano no varan mucho los parmetros farmacodinmicos del cisatracurio. La latencia de instauracin de la curarizacin tarda aproximadamente un minuto ms en las personas mayores que en los pacientes ms jvenes. En las personas mayores, la ke0 es un 15 % menor debido a la disminucin del gasto cardaco con la edad; esto explica el alargamiento de la duracin de accin que se observa con la edad [217]. La duracin del efecto clnico tras la administracin de un bolo de 100 g/kg de cisatracurio es 4 minutos mayor en los pacientes de edad avanzada, pero esta diferencia no es clnicamente significativa. En las personas mayores existe un leve aumento de la vida media de eliminacin que estara relacionado con el incremento del volumen aparente de distribucin (+ 17 %). El aclaramiento plasmtico no vara, lo que confirmara la escasa intervencin del rin en la eliminacin del cisatracurio [176, 217]. Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal grave aumenta ligeramente la latencia de instauracin de la parlisis. No aumenta la duracin del efecto clnico, pero s lo hacen moderadamente la duracin total de accin y el ndice de recuperacin: un 10 % y un 34 %, respectivamente durante la insuficiencia renal [27]. Esto se debe a una disminucin del 13 % en el aclaramiento; el volumen aparente de distribucin no vara. Esto incrementa en 4 minutos la vida media de eliminacin del producto. En caso de insuficiencia renal, las concentraciones plasmticas de laudanosina se mantienen bajas tras la administracin de cisatracurio (33 ng/ml) [75]. Insuficiencia heptica En los pacientes con insuficiencia hepatocelular, la latencia de instauracin de la curarizacin es mayor que en los pacientes normales (3,3 frente a 2,4 minutos). Tambin es mayor la duracin del efecto clnico y la duracin total del efecto en relacin con los pacientes normales (7 y 5 minutos, respectivamente); el ndice de recuperacin se mantiene constante. Igual que con los dems curares no despolarizantes, el volumen aparente de distribucin est aumentado en un 21 %. La vida media de eliminacin no vara debido a un aumento concomitante de un 16 % en el aclaramiento [114]. Efectos secundarios Aunque el cisatracurio es uno de los dos ismeros que componen el atracurio, slo tiene un ligero efecto histaminoliberador. Tras la inyeccin del cisatracurio, incluso en dosis 8 veces superiores a la DA95, el aumento de la concentracin sangunea de histamina es muy inferior al que se observa con el atracurio; ninguno de los pacientes de la serie estudiada present signos clnicos de liberacin histamnica [139]. El cisatracurio produce escasas variaciones hemodinmicas, incluso en dosis elevadas. El cociente DA50 vagoltica/DA95 neuromuscular es de 27 en el gato. Ni la presin arterial ni la frecuencia cardaca varan significativamente con dosis de cisatracurio ocho veces superiores a la DA95 (400 g/kg) [139]. En los pacientes que van a ser operados de una derivacin aorto-

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

coronaria, la administracin de 100 g/kg de cisatracurio o de vecuronio provoca variaciones hemodinmicas comparables. Adems, la inyeccin rpida de cisatracurio (5-10 segundos) no altera la estabilidad hemodinmica [126]. Uso clnico La dosis de cisatracurio recomendada para la intubacin es de 150 g/kg. Con esta posologa, la latencia de accin y de intubacin es comparable al del atracurio, pero la duracin de accin es mayor que la del vecuronio o el atracurio. Es de gran inters en las intervenciones prolongadas, dado que no se acumula con la administracin de bolos repetidos o en infusin continua, como demuestra su ndice de recuperacin independiente de la dosis. Al ser ms potente que el atracurio, se pueden administrar dosis menores y se genera menos laudanosina que con el atracurio. Debido a que no produce efectos secundarios, es un curare de eleccin en caso de accidente cardiovascular o de shock. Se puede utilizar en pacientes con insuficiencia heptica o renal grave, ya que su metabolismo no depende de las funciones hepticas y renales. Se puede usar en pacientes en reanimacin cuando se necesita una curarizacin, ya que sus metabolitos no tienen efectos miorrelajantes y su degradacin no depende del estado heptico o renal. Vecuronio El vecuronio es un curare esteroideo cuya estructura deriva de la del pancuronio (fig. 8). Metabolismo y farmacocintica El vecuronio se une poco a las protenas plasmticas: aproximadamente el 30 % [73]. Se metaboliza en el hgado por desacetilacin en las posiciones 3 y 17. El 3-hidroxilvecuronio posee propiedades curarizantes, tiene una potencia que oscila entre el 50 % y el 100 % de la del vecuronio dependiendo de las especies [34]. El 3,17 hidroxilvecuronio tiene propiedades curarizantes 60 veces menores que los del vecuronio. El vecuronio es captado rpidamente por el hgado; el rin interviene poco en su eliminacin. En el hombre, tras la administracin de un bolo de 150 g/kg se recupera aproximadamente el 40 % sin modificar en la bilis [15]. Debido a la importante captacin heptica, la concentracin plasmtica del vecuronio disminuye rpidamente durante la fase de distribucin. La eliminacin renal no es tan importante; por esta va se eliminara el 20-30 % de la dosis administrada [15]. En el plasma de un paciente sano no se puede detectar el 3-hidroxilvecuronio [16, 15], y en la orina se recupera en esta forma menos del 5 % de la dosis de vecuronio inyectada [16]. El aclaramiento del 3-hidroxilvecuronio es un 50 % inferior al del vecuronio; esta circunstancia y su volumen de distribucin mayor explican que el 3-hidroxilvecuronio tenga una vida media de eliminacin superior a la del vecuronio [34]. La presencia de cantidades mnimas o nulas de este metabolito en el plasma tras la administracin de vecuronio sera debida a su eliminacin biliar o a su almacenamiento heptico predominante. En el gato con insuficiencia heptica, la administracin de 3-hidroxilvecuronio conlleva una disminucin del aclaramiento y una prolongacin del bloqueo neuromuscular [204]. En el hombre, el 3-hidroxilvecuronio no contribuye al bloqueo neuromuscular inducido por el vecuronio, salvo que se administren dosis elevadas de vecuronio durante mucho tiempo a pacientes en reanimacin, que tendran saturada su capacidad de captacin heptica [203]. Tras la administracin del vecuronio, las concentraciones plasmticas disminuyen ms rpidamente que con otros curares esteroideos, como el pancuronio. Esta disminucin se debe a una distribucin inicial ms rpida y un aclaramiento importante, que oscila entre 3 y 5 ml/min/kg [81, 216]. El volumen aparente de distribucin es de unos 480 ml/kg, mientras que el del pancuronio es de 290 ml/kg. El vecuronio tiene una vida media de eliminacin de 116 minutos, pero su duracin de accin comparable a la del atracurio, debido a una importante distribucin inicial y el rpido descenso de sus concentraciones plasmticas que permiten alcanzar rpidamente unas concentraciones a partir de las cuales comienza la descurarizacin [216] (fig. 3). Farmacologa clnica En el hombre, durante una anestesia balanceada, la DA50 del vecuronio es de 24 g/kg y la DA95 en el aductor del pulgar es de unos 40 g/kg [129, 143]. Tras la administracin de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin es de 3,4 minutos [96]. La DA90 del vecuronio en los msculos aductores de la laringe es de unos 80 g/kg [66]. Tras la administracin de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin en el diafragma es de 1,6 minutos [36]. Como el atracurio, el vecuronio en dosis reducidas (10 g/kg) produce una parlisis parcial de los msculos de la deglucin, sin parlisis detectable de los msculos de la mano [52]. El efecto clnico sobre el aductor del pulgar es de 30 a 40 minutos tras la inyeccin de un bolo de 100 g/kg. El ndice de recuperacin del aductor del pulgar es de 12 minutos con las dosis habituales, y se mantiene constante en funcin de la dosis [2, 16]. Con una dosis de vecuronio de 70 g/kg se observa una recuperacin del 25 % de la fuerza muscular de los aductores de la laringe 12 minutos antes que la del aductor del pulgar [66]. Se han obtenido resultados comparables en el diafragma.
pgina 15

D 8 Estructura qumica de los curares esteroideos.

A. Vecuronio. B. Rocuronio. C. Pancuronio. D. Org 9487.

Reinyectando 25 g/kg la duracin de accin clnica es de 15 a 20 minutos [31]. Este intervalo se mantiene constante con cada reinyeccin, lo que confirma que el vecuronio carece de efectos acumulativos. Asimismo, en caso de administracin continua, la dosis necesaria para mantener una curarizacin constante no vara con el tiempo. El bloqueo neuromuscular inducido por el vecuronio puede antagonizarse fcilmente con neostigmina. Administrando la neostigmina cuando reaparecen las cuatro respuestas al tren de cuatro se puede obtener un cociente T4/T1 superior a 0,7 en menos de 4 minutos [168]. Como en el caso del atracurio, el edrofonio acta antes que la neostigmina, pero no permite obtener un cociente T4/T1 superior al 70 % en todos los pacientes [168]. Influencia de las condiciones Edad La DA95 del vecuronio durante una anestesia balanceada es de unos 80 g/kg en el nio de 3 a 10 aos, mientras que en el adolescente es slo de 55 g/kg [163]. En el lactante, la DA95 es un 40 % inferior a la del nio [163]. No se conocen las razones de esta resistencia infantil al vecuronio y a los dems curares no despolarizantes, pero estos valores justifican el uso de una dosis de intubacin de 70 a 120 g/kg de vecuronio en los pacientes peditricos. Tras la administracin de un bolo de 100 g/kg, la latencia de accin es, en promedio, de 70 segundos en el lactante y de 107 segundos en el nio de 3 a 10 aos [119]. La disminucin de la latencia observada en el lactante se debera al aumento relativo del gasto cardaco durante los primeros meses de vida. Tras la inyeccin de una dosis de 100 g/kg, se recupera un 10 % de la fuerza muscular del pulgar al cabo de 15 minutos en el nio de 3 a 10 aos, de 24 minutos en el nio de 1 a 3 aos y de 42 minutos en el lactante [119]. Las diferencias farmacocinticas entre nios y adultos son poco importantes; el volumen aparente de distribucin es un 30 % menor en el nio que en el adulto, mientras que el aclaramiento es comparable en ambos. Por el contrario, el volumen aparente de distribucin es mayor en el lactante (360 ml/kg), lo que se debera a la importancia del componente hdrico extracelular durante el primer ao de vida [85]. El mayor volumen aparente del lactante contribuye al aumento de la duracin de accin del vecuronio que se observa en el primer ao de vida. Las personas mayores no son ms sensibles al vecuronio. Por el contrario, Lien ha comprobado que la duracin de accin y el ndice de recuperacin en los pacientes mayores de 70 aos son superiores a los observados en los adultos jvenes. Esta mayor duracin tiene una causa farmacocintica: se debe a una disminucin del aclaramiento en las personas mayores en comparacin con los pacientes ms jvenes. La disminucin del aclaramiento se explica por los cambios que produce el envejecimiento en el flujo y la funcin renal y heptica. El volumen aparente de distribucin no vara, pero la vida media de eliminacin aumenta del 60 % en el paciente de edad avanzada [140]. En los pacientes mayores de 60 aos es necesario reducir la velocidad de infusin del 30 % como mnimo [51]. Insuficiencia renal Debido a su eliminacin fundamentalmente heptica, se ha propuesto utilizar el vecuronio en pacientes con insuficiencia renal grave. La duracin de accin clnica de un bolo de 100 g/kg es moderadamente mayor en caso de insuficiencia renal grave (29,6 minutos) en comparacin con los sujetos sanos (23,6 minutos). Debido a la disminucin del 20 % del aclaramiento en los pacientes con insuficiencia renal sin ningn cambio concomitante en el volumen aparente de distribucin, la vida media de eliminacin aumenta ligeramente (15 %) [16]. Si se inyecta repetidamente un cuarto de la dosis inicial, se observa un incremento progresivo de la
pgina 16

duracin del efecto clnico, que pasa de 11 a 16 minutos tras la sexta reinyeccin en el paciente con insuficiencia [137]. Honneur ha demostrado que en caso de insuficiencia renal se puede usar la neostigmina, que conservaba la misma actividad que en los sujetos sanos tras la curarizacin con vecuronio [53]. Insuficiencia heptica En caso de cirrosis, la vida media de eliminacin del vecuronio aumenta de 55 a 73 minutos. Este incremento se debe a una disminucin del aclaramiento; el volumen aparente de distribucin [135] y la unin a las protenas plasmticas [73] no varan. La respuesta de los pacientes cirrticos al vecuronio depende de la dosis. Hasta 100 g/kg, el efecto no se prolonga en estos pacientes [115]. Esto se debera a que la distribucin es el principal factor que limita la duracin del efecto a estas dosis. Por el contrario, con dosis superiores (200 g/kg) la duracin del efecto clnico pasa de 67 a 95 minutos y el ndice de recuperacin se duplica en los pacientes cirrticos [115, 135]. El aclaramiento del vecuronio disminuye del 45 % en caso de colestasis, mientras que el volumen de distribucin no vara [136]. Tras la inyeccin de un bolo de 200 g/kg, el efecto clnico se prolonga y puede llegar a los 80 minutos en caso de colestasis, en lugar de los 53 minutos en el grupo de control. Estas alteraciones seran secundarias a la acumulacin plasmtica de las sales biliares, que reducen la captacin heptica y la eliminacin del vecuronio [244]. Obesidad En caso de obesidad, disminuyen el volumen aparente de distribucin y el aclaramiento del vecuronio, calculados en funcin del peso corporal. Pero si se normalizan estos valores de acuerdo con la superficie corporal, no se aprecian diferencias con los sujetos sanos. Tampoco se han observado diferencias de sensibilidad en los obesos. El aumento de la duracin de la curarizacin y del ndice de recuperacin en los pacientes obesos se debe a que se prescriben dosis superiores cuando se utiliza el peso corporal para calcular la posologa [202]. Efectos secundarios La liberacin de histamina farmacolgica es casi nula tras la inyeccin de vecuronio, como sucede con los curares esteroideos. El vecuronio carece de efectos gangliopljicos, incluso en dosis diez veces superiores a las curarizantes [69]. El vecuronio tampoco tiene efectos simpaticomimticos, a diferencia del pancuronio. Estos efectos aparecen con dosis 33 veces superiores a las de pancuronio; adems, el vecuronio no inhibe la recaptacin neuronal de catecolaminas [152]. El cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de 96 en el gato, lo que confirma la ausencia de efectos vagolticos [70]. En todas las especies estudiadas, el vecuronio tiene efectos hemodinmicos muy moderados. En el hombre, la administracin de dosis elevadas (hasta 300 g/kg) no modifica la frecuencia cardaca ni la presin arterial [144]. Algunos autores han publicado casos de bradicardia importante al utilizar el vecuronio durante la induccin anestsica. En todos esos casos se haba utilizado para la anestesia morfinomimticos, a veces en dosis elevadas; parece ms que probable que la bradicardia se debiese a los mismos. No se han observado casos de bradicardia al utilizar morfinomimticos en dosis moderadas [45]. Uso clnico La dosis recomendada para intubar al adulto es de 70 a 100 g/kg. Con esta dosis, el efecto clnico dura unos 40 minutos. Para mantener la curarizacin se pueden administrar bolos con un cuarto de la dosis inicial o recurrir a la infusin continua con 1 a 2 g/kg/min. Para determinar las reinyeccio-

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

nes o la velocidad de infusin necesaria conviene realizar una monitorizacin de la curarizacin. Como con todos los dems curares no despolarizantes, es necesario disminuir la velocidad de infusin si se utilizan anestsicos halogenados. Debido a que carece de efectos hemodinmicos, el vecuronio es el curare de eleccin en los pacientes en shock, con trastornos coronarios o hipertensos. Tambin se recomienda su uso en caso de terreno atpico. Si est contraindicado el suxametonio, se puede administrar en dosis elevadas (de seis a ocho veces la DA95) para anestesiar a los pacientes con el estmago lleno. Pero a estas dosis el efecto clnico dura entre 90 y 120 minutos. El vecuronio debe usarse con prudencia y bajo monitorizacin de la curarizacin en caso de insuficiencia heptica o de colestasis. Rocuronio El rocuronio es un curare no despolarizante esteroideo derivado del vecuronio (fig. 8); su principal diferencia con ste radica en su escasa potencia, lo que explica la rapidez de instauracin de la curarizacin. La menor potencia del rocuronio se debera a su reducida afinidad por los receptores colinrgicos nicotnicos. Metabolismo y farmacocintica Al igual que el vecuronio, el rocuronio es captado por el hgado y se elimina por la bilis, esencialmente sin metabolizar. En los animales, ms del 70 % se elimina sin metabolizar por la bilis, y algo menos del 30 % se recupera en la orina. Los metabolitos del rocuronio (17-hidroxilrocuronio y 16 N-desalilrocuronio) tienen actividad farmacolgica muy dbil y slo se detectan en el plasma en concentraciones muy bajas [167]. El rocuronio tiene unos parmetros farmacocinticos muy parecidos a los del vecuronio, con excepcin del volumen de distribucin en el equilibrio, que es de 270 ml/kg para el rocuronio y de 410 ml/kg para el vecuronio. El aclaramiento plasmtico es de unos 4 ml/kg/min y la vida media de eliminacin de 131 minutos, segn el estudio de Wielda et al [247]. Al igual que con el vecuronio, la duracin del efecto del rocuronio depende sobre todo de los procesos de distribucin. Farmacologa clnica El rocuronio tiene una potencia entre cinco y ocho veces inferior a la del vecuronio; la DA95 en el aductor del pulgar es de unos 300 g/kg para el rocuronio [246]. Una dosis de 500 g/kg de rocuronio paraliza completamente el aductor del pulgar, pero slo induce una parlisis del 80 % en los msculos aductores de la laringe (fig. 9) [162]. Con una dosis de 600 g/kg se obtiene un bloqueo casi completo de los msculos respiratorios [35]. Debido a su escasa potencia, empieza a actuar rpidamente. Con una dosis de 500 g/kg, la latencia de accin es de 2,4 minutos en el aductor del pulgar. Este valor es aproximadamente la mitad que el del atracurio o el vecuronio [148]. En el estudio de Cooper, las condiciones para la intubacin eran buenas o excelentes en 19 de los 20 pacientes estudiados a los 60 segundos de haber administrado 600 g/kg de rocuronio. A los 90 segundos, eran buenas o excelentes en todos los pacientes intubados [41]. Al aumentar la dosis disminuye la latencia de accin en el aductor del pulgar, que pasa de 89 segundos tras la inyeccin de una dosis de 600 g/kg a 75 y 55 segundos tras la inyeccin de 900 y 1 200 g/kg, respectivamente [148]. La duracin de accin clnica en el aductor del pulgar es de 42 minutos con una dosis de 600 g/kg, comparable a la de una

Rocuronio 500 g/kg

Laringe

Aductor del pulgar

Tiempo (min)

9 Evolucin de la curarizacin en los msculos aductores de la

laringe y el aductor del pulgar tras la administracin de un bolo de 500 g/kg de rocuronio [162].

dosis equipotente de vecuronio [20]. El efecto clnico en el diafragma es de aproximadamente 20 minutos tras la administracin de 600 g/kg [35]. Al aumentar las dosis tambin aumenta la duracin del efecto, que llega a los 53 minutos en el aductor del pulgar tras la inyeccin de un bolo de 900 g/kg. El ndice de recuperacin oscila entre 8 y 14 minutos. Si se repite la administracin, el efecto clnico de cada reinyeccin (150 g/kg) dura unos 15 minutos. Con una dosis de 200 g/kg llega a los 20 minutos. Despus de la tercera reinyeccin el efecto clnico apenas se prolonga, lo que demuestra que el rocuronio se acumula muy poco en el hombre [125]. En el estudio de Sparr et al [218] el ndice de recuperacin espontnea fue de unos 17 minutos tras una infusin de 138 minutos de duracin. Para acelerar la descurarizacin se puede administrar neostigmina. Al inyectar neostigmina cuando el aductor del pulgar ha recuperado el 25 % del valor control se puede conseguir una recuperacin del 90 % de la fuerza muscular de ese msculo en unos 5 minutos [230]. Tras la inyeccin de neostigmina cuando se ha recuperado un 25 % de la fuerza muscular se puede obtener una respuesta del 70 % en el tren de cuatro al cabo de 6-8 minutos. Influencia de las condiciones Edad En el nio de 1 a 5 aos, la DA95 del rocuronio en el aductor del pulgar es de 303 g/kg, comparable a la del adulto joven. Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg de rocuronio se obtiene un bloqueo del 100 % en el aductor del pulgar a los 78 segundos, por trmino medio, un tiempo significativamente inferior al medido en el adulto. Como sucede con los dems curares no despolarizantes, esta duracin de accin es an menor en el lactante (64 segundos, con extremos de 20-120 segundos). Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg, el efecto clnico dura 27 minutos y el ndice de recuperacin es de 11 minutos. El efecto clnico es mayor en el lactante (42 minutos), y el ndice de recuperacin asciende a 27 minutos. En el nio, al inyectar neostigmina cuando el aductor del pulgar ha recuperado un 25 % de su fuerza, el ndice de recuperacin desciende de 7,1 a 3,3 minutos [170]. No se observan diferencias en la potencia del rocuronio entre las personas mayores y los adultos jvenes. Por el contrario, la duracin de accin en el aductor del pulgar es significativamente superior en las personas mayores (3,9 minutos) que en los jvenes (2,7 minutos), en relacin con la disminucin del gasto cardaco con la edad. Una dosis de rocuronio de 300 g/kg tiene un efecto clnico y total significativamente ms largo en las personas mayores que en los adultos jvenes [17].
pgina 17

 Insuficiencia renal Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg de rocuronio, Szenohradszky no ha observado ningn cambio en el aclaramiento plasmtico durante el trasplante renal. Exista un incremento moderado del volumen aparente de distribucin (30 %) (fig. 10), con el consiguiente aumento de la vida media de eliminacin durante el trasplante (97 minutos) [223]. La latencia de instauracin de la parlisis en los pacientes con insuficiencia renal no estaba modificada con respecto a los sujetos sanos. En este estudio no se observ aumento de la duracin del efecto, a diferencia del trabajo de Cooper, que observ un incremento del 25 % en la duracin total del efecto en pacientes con insuficiencia renal grave; para obtener una respuesta del 70 % al tren de cuatro se necesitaron 99 minutos en los pacientes con insuficiencia renal y 73 minutos en los sujetos normales [40]. Estos resultados obligan a utilizar con prudencia el rocuronio en los pacientes con insuficiencia renal grave, siendo especialmente necesario monitorizar la curarizacin para saber cundo hay que reinyectar nuevas dosis. Insuficiencia heptica En caso de cirrosis (tipo B de Child) aumenta la latencia de instauracin de la parlisis (158 segundos frente a 108 segundos); como en el caso de los dems curares no despolarizantes, esto se debera a un aumento del volumen del compartimiento central (35 %). Por el contrario, la sensibilidad y el aclaramiento no varan significativamente. La vida media de eliminacin es de 96 minutos en los cirrticos y de 88 minutos en los pacientes normales. Tras la administracin de un bolo de 600 g/kg, la duracin total del efecto aumenta moderadamente en los cirrticos [124]. En el estudio de Magorian, en el que participaron sobre todo pacientes del tipo C de la clasificacin de Child, se obtuvieron una latencia de instauracin y un aclaramiento similares. Por el contrario, se observ un aumento significativo de la vida media de eliminacin, que pas de 75 a 111 minutos en los pacientes cirrticos [149]. Estas modificaciones eran secundarias a un aumento del volumen aparente de distribucin en los cirrticos, como consecuencia del aumento del compartimiento hdrico extracelular que se produce en la cirrosis. Efectos secundarios El rocuronio, como los dems curares esteroideos, no induce liberacin de histamina en las dosis utilizadas en la prctica clnica. Lvy et al han demostrado que la histaminemia plasmtica no aumenta en los minutos posteriores a la administracin de rocuronio, incluso en dosis que llegan a 1 200 g/kg [138]. En cambio, como cualquier otro curare, puede provocar accidentes anafilcticos. En las pruebas efectuadas en pacientes alrgicos al menos a un curare, la reactividad cutnea es semejante a la observada con los otros curares no despolarizantes esteroideos. Laxenaire et al han demostrado que se puede considerar como un indicador de dbil reactividad cruzada una reaccin cutnea a una inyeccin intradrmica diluida a 10-1 [132]. En los animales se ha podido observar que el rocuronio no induce variaciones hemodinmicas en las dosis habituales. Carece de efectos gangliopljicos o simpaticomimticos y no inhibe la recaptacin de catecolaminas. En el perro puede producirse una taquicardia (+ 5 %) con dosis iguales o superiores a cinco veces la DA95. El cociente DA50 vagoltica/DA50 neuromuscular es de 7, y el cociente DA50 gangliopljica/DA50 neuromuscular de 22 [171]. En el hombre, la administracin de dosis comprendidas entre dos y tres veces la DA95 para el aductor del pulgar tiene muy pocos efectos hemodinmicos. En el estudio de Cornet et al no se observaron fluctuaciones en la presin arterial media, la frecuencia cardaca, la presin de oclusin de la arteria pulmonar o el ndice cardaco, tras la administracin de un bolo de 900 g/kg de rocuronio [44].
pgina 18

Concentracin plasmtica (ng/ml)

Trasplante renal

Funcin renal normal

Tiempo (min)

10

Evolucin de las concentraciones plasmticas de rocuronio en funcin del tiempo transcurrido en un grupo de control y un grupo de pacientes sometidos a un trasplante renal [223].

Uso clnico El rocuronio puede utilizarse del mismo modo y con las mismas indicaciones generales que el vecuronio o el atracurio, pero con la ventaja de tener un efecto ms inmediato. La dosis recomendada es de 600 g/kg; con esta dosis se consiguen condiciones adecuadas para la intubacin, comparables a las obtenidas con la succinilcolina, en 60-90 segundos [41], con un efecto clnico que dura unos 30 minutos. La curarizacin se puede mantener con reinyecciones de un cuarto de la dosis inicial (150 g/kg) o con una infusin comenzando por una dosis de 5 a 10 g/kg/min. Si se opta por la infusin continua, es indispensable efectuar una monitorizacin de la curarizacin para adaptar la velocidad de infusin en funcin de las diferencias individuales. Si se utiliza un anestsico halogenado, para poder garantizar el mismo grado de curarizacin hay que reducir la velocidad de infusin un 30-50 %, dependiendo de la concentracin, la duracin de la administracin y el agente halogenado empleado. En el nio mayor de 1 ao las reinyecciones deben ser ms frecuentes que en el adulto, debido a la menor duracin del efecto clnico. Aunque es posible intubar al paciente en condiciones adecuadas un minuto despus de administrar el rocuronio, ste no representa una buena alternativa al suxametonio cuando hay que anestesiar a un paciente con el estmago lleno, debido a su duracin de accin y a los riesgos que se corren si no se puede intubar al paciente. Se puede usar el rocuronio eventualmente en los pacientes con el estmago lleno cuando est contraindicado el suxametonio.

Curares de accin prolongada

Pancuronio (fig. 8) Metabolismo y farmacocintica El pancuronio es una molcula esteroidea que se une poco a las protenas plasmticas (aproximadamente un 30 %) [73]. Ni la insuficiencia heptica ni la renal influyen en el metabolismo de este frmaco. Es metabolizado en el hgado formando 3-hidroxipancuronio, que tiene propiedades miorrelajantes dos veces menores que las del pancuronio. Es el nico metabolito detectable tras administrar pancuronio. En la orina representa un 10-20 % de la dosis total y en la bilis menos del 5 % [3]. En el individuo sano, el pancuronio se elimina fundamentalmente por va renal; en la orina se recupera entre el 40 % y el 70 % de la dosis administrada, sobre todo sin modificar. La filtracin glomerular representa el principal mecanismo de eliminacin. Debido a su importante grado de ionizacin en la orina, es poco probable que se reabsorba a travs de los tbulos. Asimismo, la eliminacin biliar es muy escasa y apenas interviene en la eliminacin del pancuronio. Independientemente de que se emplee un modelo farmacocintico bi o tricompartimental para describir la cintica

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

del pancuronio, el volumen aparente de distribucin oscila entre 260 y 284 ml/kg/min, es decir, cercano al compartimento hdrico extracelular. El aclaramiento est comprendido entre entre 1,7 y 1,9 ml/kg/min. La vida media de eliminacin oscila entre 110 y 140 minutos [46, 74]. Aunque el pancuronio tiene una vida media de eliminacin comparable a la del vecuronio, su efecto dura bastante ms debido a su distribucin y a una disminucin ms lento de las concentraciones plasmticas en los minutos posteriores a la inyeccin (fig. 3). Farmacologa clnica Durante la anestesia balanceada del hombre, el pancuronio tiene una DA50 y una DA95 para el aductor del pulgar de 30 y 53 g/kg, respectivamente. El cociente DA50 diafragma/DA50 aductor del pulgar es de 2 [61], superior al de los dems curares no despolarizantes. La DA50 del pancuronio para el masetero es inferior en un 15 % a la del aductor del pulgar en el adulto [212]. Con una dosis cercana a la DA95, tarda unos 5 minutos en hacer efecto en el aductor del pulgar y entre 4,2 y 1,8 minutos tras la administracin de 70 y 150 g/kg, respectivamente [134]. La latencia de accin en el masetero es un 16 % inferior a la del aductor del pulgar [212]. La duracin de accin clnica es netamente superior a la de los curares no despolarizantes de accin intermedia. Por trmino medio, es de 64 minutos tras la administracin de un bolo de 70 g/kg y de 160 minutos tras la administracin de 150 g/kg. La duracin total del efecto de una dosis de 70 g/kg es de 99 minutos [11]. El ndice medio de recuperacin tras la inyeccin de un bolo de 70 g/kg es de 47 minutos. El bloqueo inducido por el pancuronio puede antagonizarse con los anticolinestersicos, pero hay que tener en cuenta que la descurarizacin espontnea es ms lenta con el pancuronio que con los curares no despolarizantes de accin intermedia. Si se administra neostigmina cuando se ha recuperado un 10-20 % de la fuerza muscular original, se necesitan entre 10 y 20 minutos para que el aductor del pulgar recupere el 90 % de su fuerza muscular [122]. Aunque el edrofonio acta con mayor rapidez que la neostigmina, no se recomienda usar este frmaco para neutralizar los efectos del pancuronio, ya que su efecto dura menos que el de otros anticolinestersicos. Influencia de las condiciones Edad La DA95 del pancuronio durante la anestesia balanceada es de 93 g/kg en el nio, de 77 g/kg en el adolescente y de 72 g/kg en el lactante. Tras la administracin de una dosis de 70 g/kg, la parlisis tarda en instaurarse 2,4 minutos en el nio y 4,3 minutos en el adulto. Durante la anestesia con halotano en el nio, una dosis de 100 g/kg tiene un efecto que dura 92 minutos y el ndice de recuperacin es de 28 minutos. Los parmetros farmacocinticos del nio de 3 a 6 aos son comparables a los observados en el adulto [159]. Las personas mayores manifiestan una sensibilidad al pancuronio comparable a la de los adultos jvenes; las curvas de dosis/actividad de ambos son superponibles [74]. El aclaramiento se reduce del 30 % en las personas mayores mientras que el volumen aparente de distribucin vara poco. La disminucin del aclaramiento parece deberse a la reduccin de la filtracin glomerular que se observa en las personas mayores; este descenso prolonga la vida media de eliminacin del frmaco [74]. Las alteraciones farmacocinticas explican el aumento de la duracin de accin (66 %) y del ndice de recuperacin (59 %) en las personas mayores.

Insuficiencia renal La vida media de eliminacin del pancuronio en los pacientes con insuficiencia renal grave es un 500 % mayor que en los sujetos sanos. Este incremento se debe fundamentalmente al descenso del aclaramiento; la excrecin biliar no puede compensar la menor eliminacin por va renal [154]. Se observa un aumento moderado del volumen del compartimiento central secundario a la hiperhidratacin que conlleva la insuficiencia renal. Un bolo de 80 g/kg tiene una duracin de accin total de 200 minutos en caso de insuficiencia renal, mientras que en el grupo de control es de 120 minutos. Insuficiencia heptica Aunque el hgado no es el principal rgano implicado en la eliminacin del pancuronio, en caso de cirrosis se observa una disminucin del 25 % en el aclaramiento plasmtico, que se acompaa de un aumento del 50 % en el volumen aparente de distribucin, lo que explicara la resistencia y el aumento de la latencia de accin cuando se administra pancuronio a un cirrtico. La vida media de eliminacin aumenta de 114 a 208 minutos en la cirrosis [72]. En caso de colestasis, la vida media de eliminacin aumenta entre un 60 y un 100 % debido, segn los estudios, a un incremento del volumen aparente de distribucin o a una disminucin del aclaramiento cercana al 50 %. En la colestasis podra disminuir la captacin heptica del pancuronio. Efectos secundarios El pancuronio carece de actividad gangliopljica en los animales, incluso en dosis 8 veces superiores a las dosis miorrelajantes. El cociente DA50 vagoltica/DA50 curarizante es de 5,1 en el gato [110]. En el perro, al administrar una dosis tres veces mayor que la DA95 se observa un incremento del 15 % en la frecuencia cardaca debido a los efectos simpaticomimticos del pancuronio. Este frmaco incrementa la liberacin de catecolaminas al inhibir los receptores presinpticos muscarnicos de las terminaciones noradrenrgicas y tambin las interneuronas dopaminrgicas [23]. Adems, el pancuronio en dosis altas puede inhibir la recaptacin intraneuronal de catecolaminas. En el hombre, la administracin de una dosis de 100 g/kg incrementa en un 10 % la frecuencia cardaca, la presin arterial sistmica y el ndice cardaco, sin modificar las resistencias vasculares sistmicas. El efecto taquicrdico es tanto mayor cuanto menor es la frecuencia cardaca inicial. En la prctica, a veces se busca este efecto para contrarrestar el efecto bradicrdico de los morfinomimticos en dosis elevadas. Uso clnico La dosis inicial de pancuronio oscila entre 70 y 100 g/kg; con esta dosis se consigue una curarizacin que dura entre 80 y 120 minutos. Para las reinyecciones se debe emplear la cuarta parte de la dosis inicial. Las reinyecciones deben espaciarse cada vez ms, ya que el pancuronio se puede acumular. Mediante una monitorizacin de la curarizacin se puede determinar el intervalo ptimo entre dos reinyecciones. Para antagonizar el bloqueo con neostigmina hay que esperar a que reaparezcan las cuatro respuestas al tren de cuatro, ya que la descurarizacin espontnea es muy lenta con el pancuronio. Las indicaciones del pancuronio han quedado muy limitadas tras la aparicin de los curares no despolarizantes de accin intermedia, dado que las curarizaciones residuales en la sala de recuperacin son mucho ms frecuentes [19]. Se sigue empleando en intervenciones prolongadas o cuando se desea usar la ventilacin postoperatoria. A veces resulta muy molesta la taquicardia que provoca, pero siguen utipgina 19

lizndolo muchos equipos de ciruga cardaca para contrarrestar los efectos de los morfinomimticos en dosis elevadas. Est contraindicada su combinacin con el halotano en los pacientes tratados con antidepresivos tricclicos, ya que aumenta la concentracin de catecolaminas circulantes y puede provocar una arritmia ventricular grave. Tambin est contraindicado en caso de feocromocitoma.

Curares de accin ultracorta

Org 9487 El Org 9487 es un curare esteroideo cuya estructura deriva directamente de la del vecuronio (fig. 8). Sus propiedades farmacolgicas son consecuencia de su escasa potencia. Metabolismo y farmacocintica En el hombre, el Org 9487 es metabolizado en el hgado dando origen a 3-hidroxi Org 9487, que pasa al plasma y posteriormente a la orina. Su potencia equivale aproximadamente al 50 % de la potencia del Org 9487. Despus de 24 horas se puede recuperar en la orina un 12-20 % de la dosis de Org 9487, un tercio sin modificar y dos tercios en forma de 3-hidroxi Org 9487. Tambin se pueden detectar pequeas cantidades de 3,17-hidroxi Org 9487 [245]. Tras la administracin de un bolo de 1,5 mg/kg, el volumen aparente de distribucin es de 457 ml/kg y el aclaramiento plasmtico de 11,1 ml/kg/min en el hombre. La vida media de eliminacin estara comprendida entre 71 y 88 minutos [231, 245], un poco menor que la del vecuronio o el rocuronio. La corta duracin del efecto del Org 9487 en comparacin con otros curares se explicara por la importancia de la distribucin inicial [231]. Farmacologa clnica En el hombre, la DA90 del Org 9487 para el aductor del pulgar vara, segn los estudios, entre 1 y 1,15 mg/kg, lo

que traducira una potencia aproximadamente 30 veces inferior a la del vecuronio. Tras la administracin de una dosis de 1,5 mg/kg, la latencia de instauracin de la parlisis en el aductor del pulgar es de 83 segundos [248]. El efecto clnico de una dosis de 1,5 mg/kg dura 9 minutos y el efecto total unos 17 minutos. El ndice de recuperacin es de 6 minutos. Se puede obtener una respuesta al tren de cuatro superior al 70 % al cabo de 23 minutos en promedio [245]. Debido a que tiene un efecto ms breve que los dems curares no despolarizantes, se ha propuesto administrar la neostigmina (40 g/kg) precozmente, dos minutos despus de la inyeccin del Org 9487. En ese caso, el efecto clnico dura 5,7 minutos y el efecto total 10,8 minutos. Se obtiene una respuesta al tren de cuatro igual al 70 % despus de 12 minutos, por trmino medio [248]. Para mantener un bloqueo superior al 80 % en el aductor del pulgar en infusin continua hay que administrar una dosis de Org 9487 de 3,4 mg/kg/hora. Debido a la acumulacin del Org 9487 en el hombre, se necesita ms tiempo para obtener una respuesta al tren de cuatro superior al 70 % tras la infusin que tras la administracin de un bolo [231]. Esta acumulacin podra estar relacionada con la produccin de 3-hidroxi Org 9487 o ms probablemente, con el comienzo de la recuperacin durante la fase de eliminacin y no durante la de distribucin, con lo que las concentraciones plasmticas disminuiran ms lentamente. Todava no se han establecido con precisin las indicaciones del Org 9487, pero podra llegar a sustituir al suxametonio. Adems de sus indicaciones en la anestesia de los pacientes con el estmago lleno, se podra emplear en intervenciones breves en las que hay que intubar al paciente. Gracias a la posibilidad de antagonizar sus efectos con neostigmina 2 minutos despus de su administracin, se podra convertir en el curare de eleccin en caso de dificultad para intubar al paciente o de algn otro problema previsible en las vas respiratorias.

Curares despolarizantes
Suxametonio
El suxametonio fue sintetizado por Hunt y Taveau [113] en 1906, pero fue slo en 1949 que se describieron sus propiedades curarizantes en los animales. Brucke, von Dardel y Mayrhoffer fueron los primeros que lo utilizaron en el hombre por sus propiedades curarizantes [88]. La velocidad de instauracin de la curarizacin y la corta duracin de su efecto no tienen parangn, pero sus efectos secundarios limitan sus aplicaciones. rasas plasmticas en succinilmonocolina, cuyos efectos miorrelajantes son 40 veces menores que los del suxametonio, y posteriormente, con mayor lentitud, en cido succnico y colina [146]. Se estima que la succinilcolina se hidroliza a una velocidad de unos 100 g/kg/min [62] . La colina y la succinilmonocolina se eliminan por filtracin glomerular. La metabolizacin heptica es muy lenta; la hidrlisis plasmtica alcalina no enzimtica tiene escasa relevancia y slo interviene en caso de dficit de seudocolinesterasas. Tras la administracin de un bolo, las concentraciones plasmticas decrecen rpidamente siguiendo una cintica de orden 1. Este descenso rpido se debe a la hidrlisis plasmtica y tambin a la distribucin por todo el organismo; slo una pequea fraccin de la dosis administrada llega a la unin neuromuscular. Se estima que la vida media del suxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. Probablemente no se distribuye al interior de las clulas ya que se encuentra muy ionizado al pH plasmtico. La constante de eliminacin es mayor en el lactante y el nio que en el adulto. La vida media oscilara entre 1,7 y 1,8 minutos.

Propiedades fisicoqumicas
El suxametonio est formado por dos molculas de acetilcolina unidas por sus radicales cuaternarios (fig. 11). Los dos grupos amonio cuaternarios estn separados entre s por 14 . El suxametonio es muy hidrosoluble y se degrada con el calor, la luz y los pH alcalinos. Tiene un peso molecular de 544 Da. Debido a su degradacin con el calor, se debe conservar entre + 4 y + 10 C.

Metabolismo y farmacocintica
Es difcil establecer con exactitud la farmacocintica del suxametonio, debido a los problemas analticos que conlleva su degradacin plasmtica. El suxametonio es hidrolizado rpidamente por las seudocolinesterasas o butirilcolinestepgina 20

Mecanismo de accin
El suxametonio se fija a la dos subunidades del receptor nicotnico colinrgico postsinptico de la placa motora. Induce una despolarizacin inicial de la membrana postsinptica similar a la que provoca la succinilcolina, pero de

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

Laringe

11

Estructura qumica del suxametonio.

mayor duracin. Mientras que la acetilcolina es destruida rpidamente por la acetilcolinesterasa, la succinilcolina permanece varios minutos en la hendidura sinptica, reaccionando repetidamente con los receptores colinrgicos y mantenindolos abiertos. Los potenciales de placa inducidos por la succinilcolina no se limitan a la propia placa motora, sino que se extienden a la zona periunional. Esta zona se caracteriza por la presencia de un gran nmero de canales para el sodio, insensibles a la acetilcolina, pero que pueden activarse con un cambio de potencial y, por consiguiente, con el potencial de placa. La activacin de estos canales para el sodio genera el potencial de accin que se propaga a lo largo de toda la fibra muscular. Normalmente, el proceso de activacin de estos canales para el sodio es rpido, lo que permite que la clula recupere el potencial de reposo, ya que el potencial de placa dura slo unos milisegundos. El suxametonio mantiene la placa motora despolarizada y, por lo tanto, los canales para el sodio de la zona periunional inactivados. Estos canales actan como una barrera, impidiendo la propagacin del potencial de accin a la fibra muscular y provocando un bloqueo neuromuscular [160]. Adems de este mecanismo, el suxametonio induce una desensibilizacin de los receptores colinrgicos. El receptor desensibilizado no puede activarse aunque se fijen dos molculas de acetilcolina a sus dos subunidades . La desensibilizacin disminuira el efecto de los agonistas. El mecanismo de la misma consistira en una fosforilacin del receptor proteico por una kinasa presente en la membrana. Esta fosforilacin modificara la configuracin del canal inico del receptor, impidiendo cualquier movimiento inico. A diferencia del decametonio (otro curare despolarizante), el suxametonio no bloquea directamente el canal inico. Estas acciones del suxametonio son las causantes del bloqueo de fase I que se observa tras la administracin de una dosis nica [160]. Las fasciculaciones se deberan a la accin presinptica y a la despolarizacin de los receptores colinrgicos presinpticos que induce el suxametonio. La d-tubocurarina inhibira las fasciculaciones fijndose a los receptores presinpticos.

Aductor del pulgar

Tiempo (min)

12

Evolucin de la curarizacin en los msculos aductores de la laringe y el aductor del pulgar tras la administracin de un bolo de 0,5 mg/kg de suxametonio [161].

los perifricos por su abundancia de fibras musculares de tipo II y por una mayor velocidad de contraccin. Diversos trabajos han demostrado que estas fibras de tipo II son ms sensibles a los efectos del suxametonio que las fibras de tipo I, que son mayoritarias en los msculos perifricos, como el aductor del pulgar. La mayor sensibilidad de los msculos larngeos al suxametonio se podra deber en parte a esta diferencia en la composicin de los msculos. Evolucin de la curarizacin Tras la inyeccin intravenosa de un bolo se observa la rpida aparicin de fasciculaciones musculares cuya intensidad depende de la dosis empleada y de la masa muscular. Con una dosis de 1 mg/kg se paraliza completamente el aductor del pulgar en 60 segundos. Este bloqueo de fase I consiste en un estado de parlisis parcial caracterizado por: una respuesta muscular sostenida a una estimulacin tetnica a 50 Hz; la ausencia de facilitacin postetnica; un cociente T4/T1 mantenido durante la estimulacin mediante tren de cuatro; una potenciacin del bloqueo por los anticolinestersicos. la antagonizacin parcial por los curares no despolarizantes. Con una dosis de 0,5 mg/kg se consigue una parlisis completa de los msculos larngeos en 54 segundos y del aductor del pulgar en 100 segundos [161]. Este fenmeno y la sensibilidad de los msculos larngeos al suxametonio explican por qu es posible intubar en condiciones adecuadas aunque el aductor del pulgar no est totalmente paralizado todava. Tras la administracin de un bolo de 1 mg/kg, el aductor del pulgar empieza a descurarizarse al cabo de 4-8 minutos en un sujeto normal. Al cabo de 6-13 minutos ha recuperado el 90 % de la fuerza muscular original [117]. No es frecuente que se produzca un bloqueo de fase II; se han dado casos al usar el suxametonio para mantener la curarizacin en infusin continua o en inyecciones repetidas. Este tipo de bloqueo se puede observar cuando se administra una dosis total superior a 3-5 mg/kg o cuando la administracin continua se prolonga durante por lo menos 60-90 minutos [191]. El mecanismo implicado consistira en una activacin persistente de los receptores nicotnicos presinpticos con la consiguiente disminucin de la liberacin de acetilcolina. Adems, el suxametonio en dosis elevadas actuara como el hemicolinio, bloqueando la sntesis de acetilcolina [160]. La instauracin del bloqueo de fase II suepgina 21

Farmacologa clnica
Potencia En el adulto, la DA90 del suxametonio para el aductor del pulgar es de 0,26 mg/kg [210]. Los anestsicos halogenados potencian los efectos del suxametonio; con el halotano, la DA90 es de 0,21 mg/kg. El xido nitroso potencia los efectos del suxametonio en aproximadamente un 30 % [222], pero probablemente esta interaccin no tiene repercusiones clnicas debido a las condiciones habituales de la induccin anestsica. La administracin previa de una dosis mnima de curare no despolarizante reduce la potencia del suxametonio. El masetero tiene una sensibilidad comparable a la del aductor del pulgar, mientras que el diafragma es ms resistente al suxametonio que el pulgar, con una DA90 1,8 veces mayor que la del aductor del pulgar [211]. El bloqueo neuromuscular es ms intenso en los msculos aductores de la laringe que en el aductor del pulgar (fig. 12) [161]. Los msculos aductores de la laringe se diferencian de

le estar precedida de una taquifilaxia con disminucin de los efectos neuromusculares para dosis idnticas y repetidas. Se caracteriza por: una respuesta muscular no sostenida durante la estimulacin tetnica; una facilitacin postetnica; un cociente T4/T1 inferior al 50 %; una inhibicin del bloqueo por los anticolinestersicos. El tiempo necesario para recuperar la fuerza muscular normal tras un bloqueo de fase II vara de un paciente a otro; depende tambin de la dosis y del tiempo de administracin. Por trmino medio es de unos 15 minutos a partir de la interrupcin de la administracin de suxametonio [191].

mucho tiempo se ha considerado que el espasmo masetrico es un signo precursor de hipertermia maligna. Aunque es indudable que en la hipertermia maligna se observe un trismo, la aparicin de esta hipertona no implica necesariamente el comienzo de una hipertermia maligna [194]. Sin embargo, este signo debe llamar la atencin del anestesilogo y obligarlo a descartar otros signos de hipertermia maligna (hipercapnia, taquicardia, acidosis metablica). Hiperpotasemia Tras la inyeccin del suxametonio se observa siempre una ligera elevacin de la potasemia, de mayor magnitud cuando se anestesia con halotano (0,2-0,5 mmol/l) que cuando se usa tiopental (0,1-0,35 mmol/l) [108, 123, 182, 242]. Esta hiperpotasemia no desaparece totalmente con la precurarizacin. Contrariamente a lo que se pens durante mucho tiempo, estas alteraciones no son ms marcadas en los nios estrbicos que en uno de control [156]. Por el contrario, determinadas situaciones se pueden acompaar de una mayor hiperpotasemia cuando se administra suxametonio. Esto sera debido a que el suxametonio no acta slo en la placa motora, sino en toda la membrana muscular. Las patologas implicadas suelen ser alteraciones neurolgicas o musculares: accidente vascular reciente, parapleja, distrofias musculares o miotonas, sepsis o traumatismos extensos [42, 43]; todas ellas representan una contraindicacin al uso de succinilcolina. En caso de hemipleja, el riesgo de hiperpotasemia es mximo entre la primera semana y el sexto mes tras su aparicin. No obstante, el riesgo podra persistir incluso 10 aos despus [153]. La precurarizacin no garantiza la supresin de la hiperpotasemia. La insuficiencia renal no supone una contraindicacin formal al uso de la succinilcolina, siempre que se controle la potasemia. En los pacientes quemados, el riesgo de hiperpotasemia depende de la extensin de las quemaduras. Es mximo durante 7-8 das, pero conviene evitar la succinilcolina durante varias semanas, hasta la cicatrizacin completa [153]. Efectos cardiovasculares Debido a su similitud estructural con la acetilcolina, el suxametonio puede estimular los diferentes receptores colinrgicos nicotnicos y muscarnicos del organismo. El efecto predominante es una bradicardia por estimulacin de los receptores cardacos muscarnicos, en especial de los sinoauriculares [201, 249]. Este efecto es ms marcado en los nios y durante la reinyeccin de este frmaco. Se puede prevenir administrando atropina previamente. La estimulacin de los receptores nicotnicos ganglionares es escasa y no tiene consecuencias clnicas en la mayora de los casos. En caso de inyecciones repetidas, la colina resultante de la degradacin del suxametonio puede sensibilizar el corazn y potenciar los efectos bradicrdicos del suxametonio [249]. Aparentemente, el suxametonio carece de efecto inotrpico negativo. La taquicardia que puede aparecer tras la inyeccin de suxametonio es secundaria a la estimulacin de los receptores nicotnicos ganglionares de las vas simpticas y al aumento de la liberacin de noradrenalina [174]. La hipoxia, la hipercapnia o la administracin de halotano o digitlicos favoreceran la aparicin de taquicardia. En determinados pacientes, la taquicardia es secundaria a una hiperpotasemia masiva. Efectos gastrointestinales El suxametonio induce un aumento pasajero de la presin intragstrica. Este efecto depende en parte de la intensidad de las fasciculaciones [166]; el incremento medio oscila entre 7 y 12 cm de agua, pero puede llegar a los 40 cm de agua. No obstante, se ha demostrado que, durante las fasciculaciones, la presin del esfnter esofgico inferior aumenta ms que la presin intragstrica [215], lo que limitara el riesgo de regur-

Efectos secundarios
Conviene diferenciar los efectos secundarios habituales del suxametonio de las complicaciones mucho menos frecuentes pero a menudo imprevisibles. Los primeros son de intensidad limitada y/o pueden evitarse con un buen conocimiento de la farmacologa del suxametonio. Efectos secundarios habituales Efectos musculares Las fasciculaciones son un fenmeno pasajero que suele observarse al instaurarse la parlisis. Se pueden prevenir administrando una pequea dosis de curare no despolarizante 3 minutos antes de inyectar el suxametonio. Esta tcnica puede provocar trastornos de la deglucin o la ventilacin como consecuencia de los efectos del curare no despolarizante. La frecuencia de los dolores musculares oscila entre el 5 % y el 83 %, dependiendo de los estudios [180]. Se ha sugerido que existe alguna relacin entre su frecuencia y la movilizacin prematura del paciente, pero jams se ha podido confirmar. Aparentemente, los dolores musculares afectaran al 50 % de los pacientes que se someten a una laparotoma, independientemente de que se use el suxametonio o no. Zahl y Apfelbaum no han podido demostrar que la frecuencia de las mialgias disminuya cuando se sustituye el suxametonio por el vecuronio [252]. Se puede reducir su intensidad administrando previamente diazepam o una pequea dosis de curare no despolarizante, pero a costa de aumentar en un 30 % la latencia de instauracin de la curarizacin. Es necesario aumentar aproximadamente en un 50 % la dosis de suxametonio para obtener un bloqueo neuromuscular de intensidad comparable [160]. Por otra parte, la precurarizacin permite limitar el aumento de la potasemia y de las creatinfosfoquinasas (CPK) de origen muscular [155]. Las CPK aumentan ms cuando se emplean anestsicos halogenados que cuando se usan agentes intravenosos; el mecanismo ms probable sera una alteracin de la regulacin de los movimientos del calcio intracelular [160]. El espasmo masetrico se define como una rigidez de los msculos maseteros tras la administracin de succinilcolina y que puede impedir la intubacin, mientras que los dems msculos se mantienen relajados [194]. Numerosos estudios han demostrado en los ltimos aos que tras la administracin de succinilcolina se produce un aumento del tono de los msculos maseteros durante 1 a 2 minutos [188, 195, 213]. Este efecto parece depender de la dosis, alcanza su mxima expresin durante las fasciculaciones y se observa incluso si se sustituye el halotano por el isoflurano. La precurarizacin no previene este aumento del tono, a diferencia de una dosis paralizante de curare no despolarizante, que s lo evita [214]. Actualmente se admite que una reaccin exagerada de este tipo puede producir en determinados pacientes un trismo, o incluso problemas para la intubacin. Su frecuencia vara segn los estudios entre el 0,1 y el 1 % [145, 194]. Durante
pgina 22

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

gitacin en los pacientes con el estmago lleno. La precurarizacin puede evitar el aumento de la presin intragstrica [166]. Este aumento es menor en los nios, ya que las fasciculaciones musculares son de menor intensidad. Efectos oculares El suxametonio induce un aumento de la presin intraocular de 5-10 mm Hg. Este efecto dura entre 5 y 6 minutos; se debera en parte a la contraccin prolongada de la musculatura ocular extrnseca y no se puede prevenir mediante la precurarizacin [165]. El incremento de la presin intraocular es tanto ms marcado cuanto ms ligera es la anestesia, y alcanza su grado mximo durante la laringoscopia y la intubacin. Este efecto puede provocar la expulsin del humor vtreo en caso de abertura de la cmara anterior o de herida penetrante en el globo ocular. No obstante, Edmonson et al demostraron que si se utilizan tcnicas de crash induction, la presin intraocular no alcanza nunca los valores de control medidos antes de inducir la anestesia [77]. Accidentes graves Accidentes alrgicos Los curares son una de las principales causas de accidentes alrgicos durante la anestesia. Considerando todos los mecanismos posibles, la frecuencia aproximada de las reacciones anafilactoides es de un caso por cada 3 500 anestesias, y la de los accidentes anafilcticos verdaderos de un caso por cada 6 000 anestesias. El suxametonio representa slo el 10 % de los curares utilizados en Francia, pero aparece en el 43 % de los accidentes alrgicos producidos por los curares y en el 28 % de los accidentes anafilcticos relacionados con la anestesia [131]. En Gran Bretaa, cuando se calcula la incidencia en funcin del consumo relativo de anestsicos, el suxametonio est a la cabeza de los accidentes anestsicos. Watkins estima que la frecuencia aproximada es de 1:4 000 cuando se asocia el tiopental para la induccin [238]. Aunque a veces se haya observado una activacin inespecfica de la va del complemento, el mecanismo principal sera de tipo anafilctico y relacionado con la presencia de IgE. Las IgE presentes en los basfilos y los mastocitos provocan una liberacin de histamina, factor de necrosis tumoral (FNT) y factor activador plaquetario (FAP). Posteriormente, se liberan prostaglandinas y leucotrienos. La liberacin de estos mediadores provoca un colapso cardiovascular casi constante, que se puede acompaar de broncoespasmo, reacciones cutneas o edema de Quincke [169]. Estos accidentes son ms frecuentes en las mujeres y se han podido observar incluso en pacientes que nunca haban recibido suxametonio o que ni siquiera haban sido anestesiados previamente [169]. Es probable que estos pacientes puedan sensibilizarse por la exposicin previa a cosmticos, alimentos o productos industriales que contienen amonios cuaternarios [86]. En un paciente de cada tres se detecta un terreno atpico [169], y en el 80 % de los pacientes se observa in vitro una alergia cruzada con los dems curares [131]. Curarizacin prolongada Dado que el suxametonio es hidrolizado por las seudocolinesterasas plasmticas, un dficit adquirido o congnito puede prolongar la duracin de la curarizacin, ya que slo la butirilcolinesterasa es capaz de esterificar el suxametonio. La acetilcolinesterasa, presente en la hendidura sinptica de la unin neuromuscular, no puede compensar un dficit de seudocolinesterasas. Se ha podido demostrar una correlacin entre la actividad seudocolinestersica y la

duracin de accin del suxametonio en los pacientes portadores del genotipo U-U [233]. En caso de dficit congnito heterocigtico de genotipo UA o UF, el efecto del suxametonio se prolonga moderadamente y el aductor del pulgar empieza a recuperar su fuerza a los 10 minutos de la administracin de un bolo de 1 mg/kg, alcanzando un 90 % del valor control en un plazo entre 9 y 38 minutos, dependiendo de los pacientes [117]. En los casos muy poco frecuentes de dficit heterocigtico con dos genes anormales, la curarizacin puede alcanzar una duracin total de 30 a 60 minutos. En caso de anomala congnita homocigtica, el efecto del suxametonio se prolonga mucho. Un bolo de 1 mg/kg puede inducir una parlisis completa durante 40 minutos; el aductor del pulgar recupera su fuerza muscular normal al cabo de 90 a 180 minutos [117]. En Francia, la frecuencia de pacientes homocigticos portadores de un gen anormal es del 0,04 %, aproximadamente; es decir, un caso de curarizacin prolongada por cada 2 500 pacientes, aproximadamente. Los dficits adquiridos de seudocolinesterasas no suelen acompaarse de una prolongacin significativa del efecto de un bolo de suxametonio, ya que es necesario como mnimo una reduccin del 50 % de la actividad colinestersica para que se puedan observar repercusiones clnicas. En caso de curarizacin prolongada, el tratamiento consiste en mantener la ventilacin controlada y sedar al paciente hasta que recupere una funcin muscular normal. En algunos pases se comercializan soluciones de seudocolinesterasas purificadas que han dado resultados satisfactorios en pacientes con curarizacin prolongada [172, 179]. Hipertermia maligna La hipertermia maligna es una complicacin poco frecuente de la anestesia; su frecuencia oscila entre 1/15 000 y 1/30 000 anestesias. Es consecuencia de la exposicin a los anestsicos halogenados, asociados o no al suxametonio. Est relacionada con una anomala localizada en el cromosoma 19 que provoca una alteracin del receptor de la rianodina, responsable de la liberacin de calcio en el mioplasma. Adems de la hipertermia, la acidosis y los signos cardacos, se observa una rigidez generalizada de los msculos del cuerpo y una rabdomilisis. Entre los signos musculares, el espasmo masetrico puede representar un signo premonitorio de hipertermia maligna, aunque su frecuencia es muy superior (1/100) y puede aparecer aisladamente. Ms que una hipertermia maligna verdadera, se piensa que el suxametonio podra desencadenar en los portadores de trastornos neuromusculares (distrofia muscular de Duchenne [192, 205 ], miotonas [4]) complicaciones inespecficas y relacionadas con la miopata preexistente. Segn los pacientes, estas complicaciones pueden ser hiperpotasemia, taquicardia o fibrilacin ventricular, hipertermia, contracturas musculares o rabdomilisis; es muy frecuente observar adems un aumento de las CPK sricas.

Uso clnico
Las indicaciones del suxametonio han ido disminuyendo progresivamente, debido ms al riesgo de accidente poco frecuentes pero imprevisibles que a sus otros efectos secundarios. Posologa La dosis recomendada para el adulto es de 1 mg/kg por va intravenosa; se puede intubar al paciente 30 segundos despus de la inyeccin.
pgina 23

Las principales ventajas del suxametonio son su breve latencia de instauracin de la curarizacin y su corta duracin de accin. La relajacin muscular facilita la laringoscopia y la parlisis de los msculos aductores de la faringe permite introducir el tubo endotraqueal en condiciones ptimas. Desde un punto de vista prctico, la aparicin de las fasciculaciones en los msculos perifricos se acompaa de la instauracin de la parlisis de los msculos larngeos. En caso de precurarizacin con una dosis reducida de curare no despolarizante (una dcima parte de la dosis habitual), es necesario aumentar la dosis de suxametonio en el adulto a 1,5 mg/kg para poder conseguir una velocidad de instauracin y una intensidad de curarizacin comparables a las que se obtienen con un bolo aislado de 1 mg/kg. La dosis para nios y lactantes es superior a la de los adultos; se recomienda usar una dosis de 1,5 mg/kg. Para prevenir la bradicardia sinusal se puede administrar atropina previamente. Si se administra un curare no despolarizante tras una dosis de succinilcolina para la intubacin, el bloqueo no despolarizante es ms profundo y dura ms de lo habitual; esta potenciacin se sigue observando incluso 30 minutos despus de la administracin de suxametonio [48]. Indicaciones La indicacin clsica sigue siendo la anestesia de los pacientes con el estmago lleno o cuando existe algn peligro de aspiracin del contenido gstrico. Adems, el suxametonio sigue siendo el curare de eleccin durante la anestesia general para la cesrea; hasta la fecha, ningn otro curare no despolarizante ofrece unas condiciones para la intubacin tan apropiadas en tan breve intervalo de tiempo. Tambin est indicado para prevenir las fracturas durante las sismoterapias. Si est contraindicado el uso de la succinilcolina en un paciente con el estmago lleno, se puede optar entre distintas posibilidades. Se lo puede intubar sin curare combinando propofol y un morfinomimtico, pero existe el riesgo de tos e incluso de laringoespasmo. Si es necesario curarizar al paciente, en lugar de utilizar la tcnica de la priming dose que puede incrementar el riesgo de regurgitacin, es preferible recurrir al rocuronio o a dosis elevadas de vecuronio, pero a costa de prolongar la curarizacin durante ms de una hora.

Si se prevn dificultades para la intubacin, se puede optar entre varias posibilidades. Algunos proponen a veces emplear el suxametonio debido a la relajacin que produce y a la posibilidad de reanudar inmediatamente la ventilacin espontnea si no es posible la intubacin. La aparicin de los curares no despolarizantes de accin intermedia (vecuronio, atracurio) y ms recientemente del mivacurio, han hecho desaparecer progresivamente las indicaciones del suxametonio para el mantenimiento de la curarizacin, ya que se corre el riesgo de inducir un bloqueo de fase II. Este tipo de bloqueo puede aparecer tras la administracin de bolos repetidos y, sobre todo, durante la administracin continua cuando la dosis supera los 3-5 mg/kg. Contraindicaciones Existen algunas contraindicaciones formales que nunca se deben transgredir: antecedentes personales o familiares de hipertermia maligna; miopatas, enfermedad de Steinert; antecedentes de alergia a la succinilcolina o de alergia cruzada a los relajantes musculares; dficits congnitos de seudocolinesterasas; hiperpotasemia o situaciones que exponen a una fuga de potasio importante (parapleja o hemipleja reciente, sndrome de denervacin, quemaduras, ttanos). Existen algunas otras contraindicaciones relativas, pero que obligan a usar este frmaco con prudencia: terreno atpico; alteraciones del ritmo, insuficiencia cardaca; ciruga abierta del globo ocular, en caso de herida del globo ocular; en los pacientes con el estmago lleno se recomienda efectuar una precurarizacin; miastenia tratamiento con ecotiopato.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: MEISTELMAN C, DEBAENE B et DONATI F. Pharmacologie des curares. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation, 36-355-A-10, 1998, 24 p.

pgina 24

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

pgina 25

pgina 26

Anestesia

FARMACOLOGA DE LOS CURARES

36-355-A-10

pgina 27