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LA COMUNICAZIONE NERVOSA - FISIOLOGIA ! !

De Simone Anna

IL SISTEMA NERVOSO Questo costituito da due tipologie cellulari, le cellule gliali che svolgono un ruolo di sostegno sia metabolico che strutturale per le cellule nervose conosciute come Neuroni; Il sistema nervoso centrale rappresentato dal cervello, sito nella scatola cranica e dal midollo spinale che decorre lungo la colonna vertebrale. Il SNC costituito da neuroni intercalari, detti anche interneuroni. Il Sistema Nervoso periferico costituito da neuroni che dipartono dal midollo spinale e terminano allesterno, o viceversa, da neuroni situati allesterno che giungono no al midollo spinale. Queste due categorie neuronali sono dette Neuroni AFFERENTI ed EFFERENTI. I neuroni Afferenti*1 portano linformazione dalla periferia al sistema nervoso superiore; mediante i neuroni Afferenti, giungeranno ai centri superiori tutti gli stimoli provenienti dagli organi interni/organi viscerali e organi di senso. Lafferenza gestisce un usso di informazioni continuo che ci consente di percepire lambiente esterno e il funzionamento degli organi interni, anche se di questultimo usso non ne siamo coscienti. I neuroni Efferenti*2 trasferiscono i segnali dai centri superiori agli organi effettori: muscoli e ghiandole, pertanto pu agire mediante ormoni. Il sistema nervoso efferente si divide in autonomo e somatico entrambi caratterizzati dalla stessa tipologia cellulare. Il sistema nervoso autonomo, anche detto involontario ed quel sistema non governato dalla nostra coscienza, esso si divide a sua volta in Simpatico e Parasimpatico e in generale comprende la muscolatura liscia, quella cardiaca e le ghiandole. Il sistema nervoso somatico, anche detto volontario, governato dalla nostra volont mediante la comunicazione nervosa efferente somatica della muscolatura scheletrica. Se le tipologie cellulari del sistema nervoso Efferente possono essere ricondotte tutte ad un modello multipolare, le cellule che costituiscono lafferenza hanno una classicazione pi complessa; Sono tutte cellule Recettori che in un primo momento possono essere distinte in Cellule di Senso Primarie e Secondarie. Quando lafferenza costituita da un solo neurone, questo sar una cellula di senso primaria e svolger un duplice ruolo: sar capace di trasdurre il segnale e trasferirlo ai centri superiori. Quando la cellula nervosa del sistema afferente svolge solo il ruolo di trasduzione del segnale*3 sar detta cellula di senso secondario; questa dovr necessariamente essere associata con una cellula di senso primaria capace di trasmettere il segnale trasdotto ai centri superiori. I neuroni efferenti sono collegati ai neuroni afferenti mediante un punto di contatto detto sinapsi citoneurale; I neuroni afferenti possono avere tre differenti tipologie strutturali e per questo si dividono in bipolari, multipolari e pseudounipolari.
*1 Svolgono un ruolo di input *2 Svolgono un ruolo di output *3 I neuroni del SNC sono capaci di decodicare solo messaggi di natura elettrica quindi c la necessit, da parte dei neuroni efferenti, di effettuare la trasduzione, cio di trasformare lo stimolo in un segnale di natura elettrica. PG. 1

LA COMUNICAZIONE NERVOSA - FISIOLOGIA ! ! IL SISTEMA NERVOSO - CLASSIFICAZIONE

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DEI NEURONI AFFERENTI I neuroni afferenti, possono essere classicati in base alla loro struttura, alla locazione e in base alla tipologia di stimolo che si trovano a codicare; In modo generico possono essere ricondotti ad un unico modello descrittivo che vede un soma e diversi prolungamenti, i dendriti -corti, sottili e ramicati- e lassone -prolungamento maggiore che si ramica solo nella porzione terminale ed proprio in base ai prolungamenti che avviene la classicazione strutturale dei neuroni afferenti: A) Bipolare: questo modello prevede un corpo centrale dal quale fuoriescono due prolungamenti dai poli opposti del soma, un prolungamento dendritico e uno assonale. Le diramazioni del prolungamento dendritico costituiscono la zona recettoriale mentre lassone mantiene costante il suo spessore no alle diramazione terminali che sono in contatto con il SNC. B) Pseudounipolare: dal soma si originano due assoni dalla medesima zona; un assone prende il nome di centrale e uno periferico, entrambi i prolungamenti mantengono il loro spessore no alla zona terminale dove si ramicano. Le ramicazioni dellassone periferico sono dette dendriti e sono il sito della zona recettoriale in quanto sono situati in periferia. Lassone centrale termina nel midollo spinale con le diramazioni che sono dunque in stretto contatto con il Sistema Nervoso Centrale. C) Multipolare: dal soma dipartono i dendriti e un assone che si sviluppa dal cono emergente dellassone*4. Il corpo cellulare (soma) ricco di dendriti ed proprio a livello dei dendriti che si trova la zona recettoriale I neuroni che sono solo recettori non sono capaci di trasmettere il segnale al SNC pertanto devono essere necessariamente associati ad uno dei neuroni appena descritti*5 *4 La sede di origine dellassone detta cono di emergenza dellassone *5 Con le terminazioni assonali in diretto contatto con il midollo spinale del Sistema nervoso centrale
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In base alla locazione si possono distinguere: -Esterocettori: sono situati a livello della cute o in posizione tale da poter ricevere stimoli dallambiente esterno. Effettuano la trasduzione di stimoli esterni: chemio-, foto-, meccano-, termo-, nocicettori. -Enterocettori: operano la trasduzione*0 a livello dellorganismo: chemio-, termo-, nocicettori. -Propriocettori: una categoria particolare degli enterocettori,si trovano unicamente a livello dei muscoli, dei tendini e delle articolazioni. In base allo stimolo si possono distinguere: -Fotorecettori: esclusivamente esterocettori, sono sensibili agli stimoli luminosi. -Chemiocettori: sensibili a segnali di natura chimica e possono essere sia entero- che esterocettori, es.: recettori del gusto. -Meccanocettori: sono propriocettori ed esterocettori e rispondono agli stimoli di natura meccanica, es.: tattile -Termorecettori: sono sia enterocettore che esterocettori; rispondono alle variazioni termiche. -Nocicettori o algocettori: possono essere enterocettori, esterocettori e propriocettori in quanto rispondono agli stimoli del dolore. Note: Si suppone che i neuroni pseudounipolare siano la categoria di cellule nervose pi evolute in quanto, grazie alla loro peculiare struttura, il potenziale dazione non dovr attraversare il soma. Neuroni Afferenti: hanno il corpo cellulare e i dendriti allesterno del midollo spinale anche gran parte dellassone si svolge in periferia ma termina nel midollo. - NEURONI EFFERENTI Si tratta di neuroni multipolari, detti anche neuroni motori perch innervano le bre muscolari scheletriche e facendole contrarre stimolano i tendini che connessi alla ossa dello scheletro producono movimento. Strutturalmente i neuroni motori sono uguali ai neuroni afferenti multipolari ma differiscono nel posizionamento; al contrario del multipolari afferenti, i neuroni motori sono disposti con il soma, i dendriti e lorigine dellassone allinterno del midollo spinale, ma la maggior parte dellassone si svolge anche qui allesterno del SNC perch va ad innervare le bre della muscolatura scheletrica. La lunghezza dellassone dei neuroni efferenti sempre elevata pertanto quasi tutti i neuroni motori sono presentano una guaina mielinica*0 che svolge unazione isolante.
IL SISTEMA NERVOSO

*0 La trasduzione avviene a livello recettoriale ed quel fenomeno che trasforma uno stimolo in un potenziale generatore, cio un segnale elettrico. *0 La guaina mielinica non ricopre la zona emergente dellassone ne tanto meno i dendriti, questi sono ricoperti da mielina solo nel caso in cui dovessero essere
molto sviluppato, cosa che accade con i dendriti dei neuroni bipolari. PG. 3

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LA MIELINA In tutti i tipi di neurone, lassone decorre in massima parte esternamente al midollo spinale e la sua lunghezza pu variare da meno di un cm no a superare un metro. Quando lassone ha una lunghezza superiore allordine del centimetro questo detto cilindrasse perch rivestito da una guaina isolante detta mielina. La guaina di mielina costituita da due differenti cellule della glia, le cellule di Shwann che rivestono gli assoni del SNP e gli oligodendrociti che ricoprono lassone delle cellule dei centri superiori. La guaina mielinica non costituisce un rivestimento omogeneo ma ricopre la membrana del cilindrasse formando dei manicotti. Lassone ricoperto dalla sua guaina detto internodo ed ha una lunghezza di circa 1, 2 mm. Quando la mielina si interrompe si formano i nodi di Ranvier*6, questi sono lunghi da 0,5 a 1 m e sono costituiti dalla semplice membrana assonica che racchiude lassoplasma. Gli assoni dei neuroni efferenti del Sistema Nervoso Periferico sono dei cilindrasse: essendo lunghi sono ricoperti interamente dalla guaina mielinica data dalle cellule di Shwann; queste sono cellule appiattite prive quasi del tutto del citoplasma. Le cellule di Shwann si avvolgono sul cilindrasse per circa 100 volte in modo da non consentire alcun usso ionico: le poche proteine presenti allinterno della membrana plasmatica delle cellule di Shwann non possono funzionare da proteine canale in quanto sono isolate a loro volta da un altro strato di plasmalemma. La guaina mielinica aumenta il diametro del cilindrasse di circa il 40% in tal modo le dimensioni assoniche rientrano nellordine di pochi micron, questo un fattore importante se si considera che nei mammiferi gli assoni non decorrono singolarmente ma in gruppi di centinaia e migliaia prolungamenti. Se a livello strutturale la guaina mielinica non determina alcun cambiamento, per le sue propriet isolanti, determina un grosso cambiamento a livello funzionale. Il processo di mielinizzazione degli assoni del SNC molto simile, anche qui le cellule gliali -oligodendrociti- si appiattiscono ed espellendo il citoplasma vanno ad avvolgere gli assoni, la differenza che gli oligodendrociti possono mielinizzare contemporaneamente pi assoni. *6 I nodi di Ranvier sono necessari per avere un usso ionico per generare il potenziale di membrana e il conseguente potenziale dazione. IL RIFLESSO PATELLARE: unico riesso monosinaptico, pseudounipolare Il riesso Patellare lesempio di comunicazione nervosa pi semplice dellorganismo umano perch non vi la necessit di neuroni intercalari: il neurone afferente collegato -mediante la formazione di una sinapsi centrale- direttamente al neurone efferente. Il riesso patellare comunemente testato dai medici per determinare la funzionalit dei riessi nervosi. Battendo con un martelletto sulla porzione inferiore del ginocchio si provocher unallungamento del tendine che va a stirare le bre muscolari. Le bre muscolari hanno unelasticit passiva. Il movimento estensorio avviene in seguito alla conversione di uno stimolo meccanico in elettrico: con la pressione esercitata dal martelletto, il meccanocettore -propriocettore- pseudounipolare entra in funzione.
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I dendriti dellassone periferico del meccanocettore sono situati a livello delle bre muscolari e vanno a formare una struttura detta fuso neuromuscolare. La zona dendritica recettoriale converte lo stimolo-stiramento in uno segnale elettrico che dallassone periferico giunge allassone centrale che terminando nel midollo spinale forma una sinapsi centrale con il soma e i dendriti di un neurone motore. Il motoneurone mediante la giunzione neuro-muscolare provoca la contrazione delle bre muscolari che producono una forza che si riversa sul tendine. Il tendine connesso alla tibia e ne provoca unestensione verso lalto. MECCANOCETTORI: neurone recettore, afferente, multipolare I meccanocettori sono esterocettori dove i dendriti innervano la cute andando cos a formare lorgano del tatto. I meccanocettori che innervano mediante i loro dendriti sono cellule di senso primarie e neuroni multipolari. Quando la membrana a riposo tutti i suoi punti saranno isopotenziali in quanto la permeabilit sar uguale in ogni punto. Attraverso lassoplasma o il cilindrasse pu essere trasmessa una certa corrente ionica detta corrente laterale interna. Questa corrente del tutto assente quando la membrana si trova in condizione di riposo ed insorger quando in un punto della membrana ci sar una variazione della permeabilit, quindi del potenziale. La corrente laterale interna insorge solo quando lo stimolo riesce a procurare una qualsiasi variazione di potenziale, non vi un valore soglia in quanto la risposta ottenuta sar proporzionale allintensit dello stimolo. A livello della zona recettoriale vi sono canali ad accesso regolato*6 meccano-sensibili, questo tipo di canale sempre presente al livello della zona recettoriale dendritica ma svolge il suo ruolo solo quando vi uno stimolo pressorio. A seguito di uno stimolo meccanico, sia questo pressorio o di stiramento, si avr una distorsione della membrana plasmatica. Questa distorsione agisce sul ltro di selettivit del canale meccano-sensibile rendendolo adatto al transito dello ione sodio anidro. Con lattivazione dei canali meccano-sensibili si avr una variazione di permeabilit a livello del punto in cui ha agito lo stimolo, la maggiore permeabilit al sodio porter una conseguente depolarizzazione detta potenziale generatore. A differenza del potenziale dazione, la depolarizzazione del potenziale generatore non un fenomeno ON/OFF ma si tratta di una depolarizzazione graduata: lentit della risposta direttamente proporzionale allintensit dello stimolo. Le differenze tra il potenziale generatore e il pda sono state messe in evidenza con degli studi condotti su recettori di gambero, questi hanno dimostrato come in relazione alla durata dello stimolo vi vericava una permanenza della depolarizzazione da ci si evince che il potenziale generatore non un fenomeno istantaneo come quello dazione e inoltre, con laumentare dellintensit dello stimolo aumenta proporzionalmente il numero di pompe sodio attivate. La corrente laterale interna cos denita perch data da due ussi di corrente ionica che si dirigono al lato destro e sinistro del punto in cui ha agito lo stimolo meccanico. *6 I canali ad accesso regolato possono essere a controllo di potenziale, a controllo di ligando e meccano-sensibili
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Leffetto della corrente laterale interna sui punti adiacenti a quello in cui si manifestato lo stimolo si depolarizzeranno a loro volta: lo stimolo innescher una reazione di depolarizzazione a catena andr scemando man mano che ci si allontana dal punto in cui si vericato lo stimolo meccanico questo perch una parte della corrente sar dissipata mediante i canali costitutivi. In altre parole, con la generazione di una corrente laterale interna si avr la depolarizzazione dei punti adiacenti alla zona in cui avvenuto lo stimolo ma la depolarizzazione avverr sempre con un valore minore no a raggiungere nuovamente il pdr. La depolarizzazione indotta dalla corrente laterale interna far attivare i canali a voltaggio dipendente cos da generare un potenziale dazione: solo se la depolarizzazione sar abbastanza intensa da raggiungere il valore soglia, si avr un potenziale dazione. Il potenziale generatore ha come possibile conseguenza un potenziale dazione. Il meccanocettore, come tutti i neuroni recettori pu essere pseudo-, multi- e bi-polare. TRASDUZIONE - La trasmissione del segnale: il potenziale generatore La trasduzione prevede la trasformazione di uno stimolo in un segnale elettrico e per quanto riguarda i meccanocettori questa dovuta alla presenza di canali ad accesso regolato che consento il passaggio del sodio: i canali meccano-sensibili. Per far s che una corrente possa propagarsi, sono necessarie alcune condizioni, condizioni dettate dalle leggi siche che non si limitano a governare la materia inanimata ma anche quella vivente; Condizione ideale: - il conduttore deve avere una resistenza bassa e dipende dalle caratteristiche geometriche del conduttore: la resistenza inversamente proporzionale al diametro del conduttore. - lisolante deve avere una resistenza innita cio abbastanza grande da impedire che la corrente possa uire allesterno. La distanza che pu attraversare una corrente, in ambito cellulare, pu essere calcolata come:

D= RmRa*7
Per far si che la corrente si trasmetta in lunga distanza, la resistenza della membrana dovrebbe essere innita perch questa funge da isolante, infatti la corrente direttamente proporzionale alla Rm e indirettamente proporzionale alla Ra dato che la Ra rappresenta la resistenza del mezzo in cui dovrebbe vericarsi il passaggio della corrente ionica. Le condizioni ideali sono riscontrabili nei conduttori elettrici tradizionali che hanno un diametro di qualche cm cos da consentire il passaggio della corrente elettrica, nella cellula, purtroppo le dimensioni sono determinanti: il diametro dellassone e dei dendriti decisamente minimale cos da avere una Ra molto alta. *7 Distanza= Resistenza della membrana / Resistenza dellassoplasma. Tutto sotto radice.
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Al contrario, la Rm riscontrata a livello cellulare molto bassa, pertanto la propagazione della corrente laterale interna va scemando: pi ci si allontana dal punto esatto in cui si vericato lo stimolo e meno intensa sar la corrente ionica, questo perch nei punti pi distanti in quello in cui c stata la variazione della membrana ci sar una pi alta densit dei canali costitutivi, in questo modo, la resistenza dellisolante sar motlo bassa. Nei conduttori elettrici tradizionali, lisolante costituito da uno spesso nastro in plastica che non un conducibile elettrico. Per le condizioni riscontrate nella cellula (Rm bassa e Ra molto alta), si avr che la distanza percorsa dalla corrente ionica sar di pochi mm e pi ci si allontana dal punto dello stimolo e pi il valore del potenziale di membrana sar vicino al valore di riposo, no ad arrivare ad intensit zero del potenziale generatore*8. Poich la densit dei canali costitutivi e il diametro assonico non sono parametri standard, non possibile determinare una distanza massima. Il potenziale generatore si trasmette con decremento per qualche mm. La generazione di questo potenziale pu essere virtualmente divisa in due momenti. In una prima fase si avvale di propriet intrinseche di particolari cellule determinate dai recettori meccanosensibili. In una seconda fase si avvale di propriet comuni a tutta la materia che sono dipendenti dalle leggi naturali della sica. Propriet che vede la trasmissione di elettricit da due punti solo se la distanza che intercorre tra questi due punti un conducibile e solo se vi sar un buon isolante. Se nellarea circostante a quella in cui si originato il potenziale generatore*8 vi sono canali a voltaggio dipendente per il Sodio, sar possibile linnesco di un potenziale dazione. Il potenziale dazione si generer solo se lo stimolo depolarizzante del potenziale generatore arriver alle zone adiacenti come uno stimolo liminare o sopraliminare cos da attivare i canali a voltaggio dipendente. I canali a controllo di potenziale per il sodio si trovano in differenti aree, in base alla tipologia neurale. Lunico fattore in comune sono le diramazioni terminali dellassone che hanno una bassa densit di canali Na a controllo di potenziale, a favore dei canali regolati del Calcio; anche a livello dei manicotti di mielina i canali regolati del Sodio sono del tutto assenti. A livello del soma, il neuroni bipolare e pseudounipolare non presentano canali Na, solo il neurone multipolare presenta una quantit molto bassa di canali Na voltaggio dipendente ma anche in questo caso la corrente laterale interna del potenziale generatore non sar in grado di innescare un pda: per lesigua densit dei canali sodio a controllo di potenziale, per generare un potenziale dazione a livello del soma, sar necessario uno stimolo depolarizzante molto alto, per questo motivo il potenziale generatore non sar mai in grado di innescare un pda nella membrana del corpo cellulare*9 , perch troppo debole n dalla sua origine. *8 Detto cos perch potrebbe generare un potenziale dazione. *9 A livello del soma il potenziale dazione innescato da un altro pda
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LA COMUNICAZIONE NERVOSA - FISIOLOGIA ! ! IL RUOLO DELLENCODER - I CANALI A CONTROLLO DI POTENZIALE

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I canali voltaggio dipendente per il sodio sono abbastanza rappresentati in differenti zone, in base alla struttura neurale abbiamo: - Multipolare, sono presenti a livello del cono di emergenza e lungo tutto lassone nudo. Al contrario, se lassone mielinizzato, i canali Na a voltaggio dipendente saranno presenti esclusivamente a livello dei nodi di Ranvier. - Pseudounipolare*10, qui, sia lassone periferico che quello centrale sono mielinizzati e i canali a controllo di potenziale per il sodio sono presenti esclusivamente allaltezza dei nodi di Ranvier. - Bipolare*11, come per il neurone bipolare, anche qui i canali a controllo di potenziale per il sodio si trovano nei nodi di Ranvier. La prima zona ad alta densit di canali voltaggio dipendenti per il sodio rappresenta la zona dellEncoder. Questa zona svolge un ruolo particolare in quanto sono presenti 3 differenti tipi di canali a controllo di potenziale: i canali Na, Ka e Kv per il potassio. La zona dellencoder rappresentata da: - Cono di emergenza, del Multipolare - Il primo nodo di Ranvier, del Pseudounipolare - Il primo nodo di Ranvier, del Bipolare Al contrario del primo nodo di Ranvier, gli altri spazi nudi situati tra i manicotti di mielina, presentano esclusivamente canali Na vd. I neuroni recettori trasferiscono gli stimoli ai centri superiori e a giocare un ruolo molto importante in questa funzione la zona dellEncoder. Per far avvenire il trasferimento degli stimoli, i neuroni recettori dovranno trasmettere un sistema dinformazione che comunica ai centri superiori in primis la presenza di uno stimolo, in secondo luogo la tipologia dello stimolo e inne, la sua intensit. Il sistema nervoso degli organismi superiori non ha la necessit di comunicare informazioni riguardo la tipologia dello stimolo; Nel determinare il tipo di stimolo importante il centro di destinazione e non il recettore: la tipologia dello stimolo determinata automaticamente dalle vie nervose che collegano il recettore al centro corrispondente dello stimolo. Per quanto riguarda la presenza dello stimolo e lintensit, a svolgere un ruolo cruciale lencoder. La presenza dello stimolo segnalata dal potenziale dazione che ha la possibilit di trasmettersi lungo tutto lassone e raggiungere i centri superiori cos da avvisare che vi uno stimolo. Un solo pda pu comunicare la presenza di uno stimolo ma non la sua intensit perch si tratta di un fenomeno ON/OFF. Lintensit rappresentata dal potenziale generatore, anche detto potenziale graduato proprio perch la sua intensit direttamente proporzionale a quella dello stimolo. *10 la zona recettoriale, con i relativi canali meccano-sensibili, localizzata nelle diramazioni dellassone periferico *11 in termini evoluzionistici, il neurone bipolare potrebbe essere quello meno evoluto perch il potenziale dazione dovr trasmettersi anche lungo il soma che
presenta una soglia molto elevata a causa dellassenza della mielina isolante e della scarsa densit di canali a voltaggio dipendente per il sodio. PG. 8

LA COMUNICAZIONE NERVOSA - FISIOLOGIA ! ! Lesperimento: La gradualit del potenziale

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generatore stata dimostrata con un esperimento effettuato isolando, dal complesso dellorganismo di un gambero, un preparato nervo muscolo. Il preparato nervo muscolo ancora funzionante viene sottoposto a stimoli di stiramento cos da produrre potenziali dazione a livello del cono di emergenza dellassone. Al complesso nervo muscolo collegato un apparato di registrazione che mette in evidenza due tipi di stimoli. Il primo a pi bassa intensit mentre il secondo caratterizzato da unintensit pi alta. In base alle strumentazioni utilizzate, lintensit dello stimolo pu essere misurata con valori reali, cio mV o con valori falsati (microvolt). La differenza delle unit di misure dettata dal tipo di registrazione, con i valori reali si applicano due elettrodi uno allesterno e uno allinterno, mentre per le misure in microvolt entrambi gli elettrodi sono extracellulari. Il potenziale generatore non istantaneo, questo permane per tutta la durata dello stimolo, quindi se la depolarizzazione innescata dal potenziale graduato in grado di raggiungere la zona dellencoder mantenendo un valore liminare o sopraliminare, per tutta la durata dello stimolo, ci saranno potenziali dazione innescati dal potenziale generatore: la risposta al potenziale generatore che arriva nella zona dellencoder come stimolo soglia, innescher una scarica di potenziali dazione. Lo stimolo depolarizzante del potenziale generatore dura anche diversi secondi. Per garantire una scarica di potenziali dazione, oltre alla presenza dei canali Na voltaggio dipendente sono necessari anche i canali Kv; se per assurdo, nella zona dellencoder dovessero esserci solo i canali Na, non si generer una scarica ma si innescher un singolo potenziale dazione: dopo il ciclo di Hodgkin che dura 3, 4 millisecondi, la membrana plasmatica ritorner al suo potenziale di riposo ma dal momento che lo stimolo persiste, al valore del potenziale di riposo ci saranno due correnti uguali e contrarie. La prima data dallo stimolo depolarizzante del potenziale generatore che spinge la membrana ad un valore di -55 e la seconda sar data dal usso di ioni potassio diretti verso lesterno della cellula causato dalla fase ripolarizzante del ciclo di Hodgkin. Dato che lo stimolo del potenziale generatore continua, al valore soglia, nella zona dellencoder, ci saranno due correnti opposte, una data dalla ripolarizzazione innescata dai canali Na a controllo di potenziale con il usso di ioni potassio rivolto allesterno e laltra depolarizzante, data dal potenziale generatore. In queste condizioni, la membrana rester al valore soglia ma non vi saranno altri potenziali dazione perch il canale sodio a controllo di potenziale ancora attivo. Essendo un canale a controllo di potenziale, per disattivarsi necessario che la membrana raggiunga un valore di -70, cosa impossibile dato che ferma al valore soglia. E per questo motivo che sono necessari i canali Kv, per impedire che la membrana si fermi al valore soglia, cos da raggiungere una ripolarizzazione a -70 e disattivare i canali Na voltaggio dipendente. I Kv, una volta attivati dallo stimolo depolarizzante, aumenteranno la permeabilit allo ione potassio, in questo modo, la corrente di potassio in uscita sar maggiore della corrente depolarizzante innescata dal potenziale generatore.
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Il usso di ioni potassio rivolto allesterno, sar pi grande della corrente depolarizzante e permetter alla membrana di ripolarizzarsi cos da disattivare il canale a controllo di potenziale del sodio che dopo il periodo refrattario assoluto, si riattiver ed innescher un nuovo potenziale dazione. La frequenza della scarica dei potenziali dazione sar direttamente proporzionale allo stimolo perch i canali Ka sono capaci di codicare in una certa frequenza di potenziali dazione, lintensit del potenziale generatore. Se non ci fossero i canali Ka, la frequenza resterebbe invariata perch sarebbe determinata dal periodo refrattario assoluto, mentre con i canali Ka, il periodo refrattario assoluto sar determinante unicamente per stabilire un limite di frequenza massima. Il Ka hanno delle caratteristiche del tutto differenti ai canali Kv, sono molto pi simili ai canali Na in quanto anche i Ka sono a cinetica veloce -si attivano velocemente con lo stimolo depolarizzante- ed sono dotati di meccanismo di inattivazione attuato dal loop citosolico dellestremit amminica. Il fenomeno di inattivazione dipende dallentit della depolarizzazione ed inversamente proporzionale ad essa: se la depolarizzazione alta, il Ka rester aperto per un tempo breve, al contrario, se lo stimolo depolarizzante basso, il Ka sar attivo per un tempo maggiore. Grazie a questa caratteristica la frequenza di scarica dei pda potr essere determinata cos da trasmettere ai centri superiori lintensit dello stimolo. Con uno stimolo liminare, il potenziale di membrana raggiunger un valore di -55, questa depolarizzazione determiner lattivazione contemporanea dei canali Na e Ka, pertanto le permeabilit allo ione potassio e sodio diventeranno ugualmente alte tanto da generare due ussi uguali che si annullano cosicch il potenziale di membrana si stabilizzer al valore dello stimolo liminare. Essendo il Ka munito di un meccanismo di inattivazione, quando questo si chiuder, il usso predominante sar quello depolarizzante con il sodio diretto verso linterno della cellula, cos, appena il Ka si sar inattivato si innescher un nuovo pda. E per questo motivo che la distanza di tempo trascorsa tra due potenziali dazione dipende dal tempo di chiusura del canale Ka: dato che al valore soglia le permeabilit al sodio e potassio sono uguali, vi sar una pausa tra i diversi potenziali dazione* e pi tempo rester aperto il canale Ka e maggiore sar lintervallo di tempo trascorso tra due potenziali. Lattivit del Ka, in questo caso, non far altro che aumentare la pausa indotta dal periodo refrattario assoluto. Anche con uno stimolo sopraliminare la membrana si stabilizzerebbe al valore dello stimolo depolarizzante, che essendo sopra-soglia sar di circa -50 mV. In questo caso, per, il Ka andr incontro ad inattivazione pi velocemente proprio perch la depolarizzazione pi alta. Se la depolarizzazione molto alta, il canale Ka si attiva e inattiva istantaneamente e in questo caso sar il periodo refrattario assoluto a determinare la frequenza dei pda della scarica. Se lintensit dello stimolo ancora pi elevata, il periodo refrattario assoluto non diventa un fattore limitante per la trasmissione ai centri superiori perch questa avviene in due differenti modi: -la frequenza di scarica dei potenziali dazione del singolo recettore -il numero di recettori attivati dallo stimolo
* la membrana plasmatica si stabilisce al valore di -55 e non raggiungendo il valore di -70, i canali Na resteranno aperti e impossibilitati ad innescare un nuovo pda. PG. 10

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Dove c lo stimolo non presente un singolo recettore ma un campo recettoriale costituito da un insieme di neuroni recettori, infatti, se lo stimolo troppo elevato, questo attiver pi recettori tanto che lintensit non sar pi segnalata ai centri superiori esclusivamente con la frequenza, ma ci sar un altro fattore, cio il numero di recettori attivati dallo stimolo. Il pda, al contrario del potenziale generatore, capace di trasmettersi anche a lunghe distanze cos da raggiungere i centri superiori, partendo dalla zona dellencoder. Il potenziale graduato come stimolo sotto-soglia Se il potenziale graduato insorge come stimolo sotto-liminare o liminare, non sar in grado di innescare pda perch raggiunger la zona dellencoder con un valore sotto-soglia. Per questo motivo, molti stimoli di intensit bassa non giungono ai centri superiori quindi non ne abbiamo la percezione. Gli esseri umani percepiscono solo una parte degli stimoli presenti nellambiente pertanto la nostra percezione della realt potrebbe discostarsi dallambiente reale: questo potrebbe essere recepito differentemente perch la percezione dipende dai sistemi recettoriali di percezione. LA TRASMISSIONE DEL SEGNALE - PDA E CORRENTI LATERALI I potenziali dazione si trasmettono lungo il prolungamento assonico del neurone che caratterizzato dalla presenza di numerosi canali Na voltaggio dipendenti. La presenza dei canali Na a controllo di potenziale va dalla zona dellencoder no ai terminali assonali ed proprio grazie a questa caratteristica che il pda sar in grado di auto-propagarsi. La propagazione dei potenziali dazione ha origine nella zona dellencoder, quando un potenziale graduato sopra-soglia genera una corrente laterale interna capace di depolarizzare la zona dellencoder e causare lapertura dei canali Na che consentendo lingresso di sodio nella cellula depolarizzeranno ulteriormente la membrana plasmatica no ad avere il primo pda. Per innescare il primo pda, il potenziale generatore deve necessariamente insorgere come stimolo sopra-soglia, questo perch nel trasmettersi dai dendriti no alla zona dellencoder, decade. In seguito al primo pda, si avr una situazione in cui la membrana non sar pi isoelettrica in ogni suo punto, ma ci sar un punto di iperpolarizzazione con lo spike ad un valore di +40, e i punti adiacenti che si trovano al potenziale di riposo (-70). Questa condizione vedr lo svilupparsi di due correnti dirette ai lati opposti. Una in direzione antidromica, cio verso il soma e una in direzione ortodromica, cio diretta a valle. La corrente laterale interna del primo pda, in direzione antidromica, non avr alcun effetto siologico perch a livello del soma dei neuroni pseudounipolare e bipolare non sono presenti canali Na voltaggio dipendenti; nel caso del neurone multipolare, dove vi una quantit esigua di canali Na, la soglia molto alta ma anche se la corrente antidromica dovesse essere abbastanza alta da innescare un pda, questo si estinguerebbe e non avrebbe nessun effetto siologico.
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La corrente laterale interna in direzione ortodromica, generer altri potenziali dazione perch lassone ricco di canali Na voltaggio dipendenti. Le correnti laterali interne generate dai potenziali dazione successivi al primo, avranno due differenti effetti che sono riconducibili agli effetti causati dalla corrente laterale del primo pda: - in direzione ortodromica si genereranno altri pda - in direzione antidromica, non sar presente il soma ma la corrente laterale ugualmente non riuscir ad innescare un pda perch la regione appena precedente a quella attiva (dove avviene un nuovo il pda), si trova nel suo periodo refrattario assoluto; nel propagarsi ancora in direzione antidromica, verso la regione in cui il pdm corrisponde al pdr, la corrente laterale interna si sar dispersa diventando uno stimolo sotto-liminare incapace di innescare altri pda. Con la trasmissione del segnale, lungo lassone ci sar una situazione in cui i pda sono capaci di autogenerarsi e autopropargarsi e si avr una condizione in cui nella regione attiva la membrana avr un valore di +40, corrispondente allo spike, nella regione in posizione antidromica la membrana sta attraversando la fase di ripolarizzazione mentre nella regione ortodromica la membrana si trover al suo potenziale di riposo e sar capace di raggiungere un nuovo spike innescando un altro pda. Lultimo pda insorger nella zona dei terminali assonali e per raggiungere la regione pi distante dal cono di emergenza dovranno vericarsi numerosissimi potenziali dazione e tutti dovranno raggiungere il valore del picco Spike per poter generare la corrente laterale interna; anche se il pda un meccanismo velocissimo richiede comunque 0.2 millisecondi per il raggiungimento del valore Spike, pertanto, numerosi potenziali dazione penalizzano la velocit del fenomeno, inoltre, se con un solo potenziale dazione vi una fuoriuscita di K e un entrata di Na in quantit irrisorie, con numerosi pda le quantit si sommano tanto da diventare un lavoro rilevante per le pompe sodio potassio. Per i due motivi appena citati -scarsa velocit e dispendio energetico-, il modello di trasmissione del segnale appena descritto non valido per gli organismi superiori; Nei mammiferi gli assoni sono ricoperti da una guaina isolante e sono deniti Fibre Nervose. La trasmissione del segnale lungo le bre nervose richiede un numero inferiore di potenziali dazione, questi, in un assone nudo sono talmente numerosi che nel complesso divengono penalizzanti per la velocit e la richiesta energetica, i due problemi si risolvono con la presenza dei manicotti di mielina che vanno dal cono di emergenza no alla zona dei terminali assonali*. Nonostante la differenza di spessore tra la membrana nuda e quella mielinizzata, il potenziale di membrana non varia perch a livello degli internodi vi una minore separazione delle cariche. Ci che varia la resistenza che a livello dei manicotti altissima e dato lassoluta mancanza di permeabilit, nella zona degli internodi non si avranno pda; non si vericheranno pda nonostante che la corrente laterale interna del precedente pda sia arrivata come stimolo depolarizzante anche a livello dei manicotti: In una bra nervosa i potenziali dazione si autogenerano solo a livello dei nodi di Ranvier, quindi rispetto ad un assone nudo, una bra nervosa avr un minor numero di pda e di conseguenza diminuir la spesa energetica e il tempo di trasmissione del segnale. * cono di emergenza e terminali assonali esclusi!
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Il ruolo della mielina, oltre ad essere fondamentale da un punto di vista funzionale, anche molto rilevante da un punto di vista strutturale: la guaina mielinica ricopre il 98% della supercie assonale e lo fa senza inuenzarne troppo lo spessore; questo aumenta del 40% ma essendo misure microscopiche, porter un incremento dello spessore di soli pochi micron. Da un punto di vista evolutivo, vediamo che le bre nervose degli organismi superiori hanno un diametro di circa 33 micron e trasmettono informazioni alla velocit di 50-60 m/s, proprio la stessa velocit di trasmissione degli organismi inferiori, con la differenza che il diametro dellassone amielinico di circa 1 millimetro. Gli organismi inferiori aumentano il diametro per aumentare la conduttanza, le bre nervose aumentano la resistenza dellisolante lasciando quasi inalterato il diametro e lo spessore della membrana. Se a causa di vari fattori (virali, genetici...) il processo di mielinizzazione non avvenuto in modo adeguato, possono vericarsi patologie deleterie o addirittura fatali (es.: se coinvolgono i processi di trasmissione della muscolatura delle vie respiratorie). Un altro fattore demielinizzante dovuto allesposizione a metalli pesanti; tra le malattie da decit delle guaine mieliniche vi anche la sclerosi multipla. Un decit delle guaine mieliniche pu portare a due condizioni: -grazie ad un processo di adattamento, si verica uno spostamento dei canali Sodio a controllo di potenziale; questi vanno a disporsi nella zona demielinizzata cos da garantire un nuovo potenziale dazione. In questo caso la bra nervosa si comporter come un assone nudo e si avr un rallentamento della velocit di conduzione. In queste situazioni, la velocit di trasmissione dipende principalmente dai pda e dal tempo che impiegano per raggiungere il picco (o.2 millisecondi), dipende solo in minima parte alla corrente elettrotonica; I risultati di questo rallentamento potrebbero essere movimenti scoordinati. Negli assoni ricoperti per il 98% da mielina, la velocit di trasmissione dipende principalmente dalla corrente elettrotonica che solo di un ordine inferiore a quella della luce, pertanto il segnale sar istantaneo. -in un altro caso potrebbe mancare del tutto la trasmissione del segnale no a casi limite dove si verica una paralisi. In un assone, sia esso nudo o mielinizzato, vi saranno due correnti laterali, una interna ed una esterna. La corrente laterale esterna alla membrana si verica nel medesimo modo di quella interna. La corrente interna si sposta dal lato depolarizzato, quindi positivo, a lato negativo, viceversa, allesterno la corrente laterale si vericher in senso opposto. Si avr quindi una corrente laterale esterna retrograda che non inuenzer la trasmissione del segnale ma avr leffetto di far ripolarizzare pi velocemente il potenziale dazione perch come se le cariche positive della corrente laterale esterna (dirette verso la zona del soma), si sommassero a quelle del usso del potassio diretto allesterno della cellula.

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SINAPSI CHIMICA ED ELETTRICA Con la zona recettoriale, a livello dei dendriti, avverr la trasduzione del segnale con linsorgenza di un potenziale graduato che a livello del cono di emergenza innescher una corrente laterale interna che generer una scarica di potenziale dazione nella regione del primo nodo di Ranvier. I potenziali dazione si autogenerano e autopropagano no ai terminali assonali. Per portare uno stimolo al sistema nervoso centrale, i neuroni recettori, dopo una serie di sinapsi, giungono agli interneuroni. Gli assoni dei neuroni intercalari si immette nel SNC dove si dirama formando i terminali assonali dove ogni diramazione collegata ad unaltra cellula mediante uno strumento detto Sinapsi. Le sinapsi possono essere sia elettriche che chimiche. Queste ultime sono pi complesse e maggiormente rappresentate negli organismi superiori. Le sinapsi chimiche sono molto pi rare nei mammiferi. Una sinapsi elettrica collega due neuroni mediante interconnessioni tra due membrane adiacenti: la membrana presinaptica dista solo 2 nm dalla membrana postsinaptica, per questo, le proteine presenti a livello della prima membrana possono interconnettersi alla membrana postsinaptica cos da garantire la propagazione della corrente elettrotonica. Quando un pda arriva nella regione del terminale presinaptico, la membrana si depolarizzer interamente cos da generare una corrente laterale interna che depolarizzer la membrana del terminale postsinaptico che passer dal valore di riposo ad un pda. Le sinapsi chimiche sono molto pi complesse, esse sono diffuse sia nel SNC che periferico, in questultimo sono dette sinapsi citoneurali oppure, quando connettono un neurone efferente motore, sono denite giunzioni nervo-muscolari. Le sinapsi chimiche del SNC, sono dette Centrali e creano collegamenti tra due neuroni intercalari oppure tra un neurone intercalare e in neurone recettore. La presenza delle sinapsi centrali fondamentale perch a livello del midollo spinale,, linformazione non pu transitare come segnale elettrico a causa della presenza di una fessura sinaptica, uno spazio di circa 30 nM attraverso il quale la corrente elettrotonica si disperderebbe. A causa della fessura sinaptica, il passaggio dellinformazione avverr mediante sostanze chimiche dette Neurotrasmettitori. La sinapsi chimica non si limita a consentire il transito dellinformazione ma svolge anche un ruolo di integrazione sinaptica, cio regola il passaggio dellinformazione. SINAPSI CHIMICA - SINAPSI CENTRALI: LA STRUTTURA Nella regione nale del terminale assonale, il volume dellassoplasma aumenta per contenere le varie strutture funzionali, questo rigonamento detto bottone sinaptico e la membrana del bottone detta membrana sinaptica. La sinapsi costituita da due membrane, pre- e post-sinaptiche che sono adiacenti tra loro ma non comunicanti, la distanza tra loro di circa 20 nM. Nellassoplasma del bottone sinaptico vi sono numerosi mitocondri perch gran parte dei fenomeni che hanno sede nei terminali assonali -compresa la trasmissione del segnale- richiedono ATP.
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Oltre labbondante presenza dei mitocondri, a caratterizzare il bottone, vi sono numerose Vescicole Sinaptiche. Queste sono ripiene di una soluzione contenente il neurotrasmettitore. Il Neurotrasmettitore p sintetizzato a livello del citoplasma ad opera di enzimi, quindi vediamo il dispendio di ATP n dalla sintesi ma anche con il trasporto: il neurotrasmettitore neosintetizzato dovr essere trasportato (mediante un trasporto attivo secondario), allinterno delle vescicole, infatti, la supercie della membrana vescicolare p ricca di canali per lantiporto secondario guidato dal protone, il meccanismo vede lentrata del neurotrasmettitore e luscita del protone idrogeno. Per assicurare lantiporto secondario, bisogner mantenere i gradienti di concentrazione del protone; a questo proposito, sulla supercie della membrana vescicolare sono presenti anche canali protonici che mediante una pompa ATP-asica fa entrare ioni idrogeno allinterno della vescicola cos da mantenere la forza spingente. Le vescicole sinaptiche sono distribuite in tre regioni differenti, un pool si trova ancorato alla membrana plasmatica, pronto ad essere esocitato, altre vescicole si trovano nellassoplasma e inne, alcune si trovano adese ai microtubuli del citoscheletro e rappresentano un pool di riserva. A livello della membrana del bottone presinaptico sono presenti i classici canali costitutivi ma non vi sono canali voltaggio dipendenti per il potassio o per il sodio, sono invece presenti canali a controllo di potenziale per il Calcio. Questi non sono distribuito omogeneamente sul tutta la supercie ma sono colloceti in alcune aree dette Zone Attive, queste particolari aree sono caratterizzate dalla presenza di almeno una vescicola sinaptica pronta ad essere esocitata, quindi, ancorata alla membrana della zona attiva. Dato lassenza dei canali a controllo di potenziale per il Sodio e Potassio, con larrivo dello stimolo depolarizzante, a livello del bottone presinaptico non si generer nessun potenziale dazione ma la depolarizzazione della membrana, causata dallo stimolo proveniente dallassone mielinizzato, provocher la liberazione del neurotrasmettitore idrolico innescando il fenomeno di esocitosi delle vescicole ancorate a livello delle zone attive. Il neurotrasmettitore esocitato, data lestrema contiguit con la membrana postsinaptica -solo 20 nM di distanza- andr ad agire proprio con questa, ma, dato la natura idrolica del neurotrasmettitore, questo necessiter di canali appositi che gli consentiranno il transito attraverso il doppio strato fosfolipidico. A questo proposito, sulla membrana postsinaptica sono presenti dei recettori, questi svolgono un ruolo di specicit, ma si limitano a trasdurre il segnale. Ci sono due tipologie di recettori per neurotrasmettitori: - Ionotropi: in questo caso, il recettore proteico coincide con un canale ionico, pertanto viene detto anche Recettore Canale. - Metabotropi: sono i classici recettori a 7 lamenti trasnmembrana e saranno associati ad una proteina G. Entrambi i recettori, nel trasdurre il segnale, porteranno un cambiamento della permeabilit della membrana e di conseguenza si vericher una variazione del potenziale di membrana detta Potenziale Sinaptico. La membrana pre-sinaptica costituita sempre dal bottone di un terminale assonale, al contrario, la membrana post-sinaptica pu essere appartenente ai dendriti, al soma o ad un altro terminale assonale. Per questo motivo, nel midollo spinale avremo Sinapsi Asso-dendritiche, Asso-somatiche e Asso-assoniche. Le sinapsi assodendritiche e assosomatiche hanno il medesimo funzionamento e per questo vengono denite Sinapsi Asso-Somato-Dendritiche.
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NEUROTRASMETTITORI I neurotrasmettitori possono essere divisi in due classi principali, una data dai neurotrasmettitori che agiscono esclusivamente nel SNC e laltra dai neurotrasmettitori che si trovano anche a livello del SNP. Il sistema nervoso periferico, essendo meno complesso di quello centrale ha solo due neurotrasmettitori: lAcetilcolina e la Norepinefrina. Unaltra distinzione possibile data dal PM, infatti vi sono neurotrasmettitori a basso ed alto peso molecolare; quelli a basso PM sono per lo pi di natura amminica (es.: istamina, norepinefrina, serotonina, dopamina...) oppure derivati degli aminoacidi (glutammano, aspartato, glicino, GABA -acido gamma-amminobutirrico). I neurotrasmettitori ad alto PM sono di natura peptidica, come i peptidi oppioidi -endorne, norne, encefaline-, la sostanza P, neuropeptide Y. A livello della giunzione neuro-muscolare, il neurotrasmettitore coinvolto lacetilcolina, mentre, le sinapsi centrali mediano il transito di molti pi neurotrasmettitori, tra questi quelli del midollo spinale. I neurotrasmettitori possono avere un effetto differente sul potenziale di riposo dei neuroni postsinaptici e per questo possono avere unulteriore classicazione tra neuroni eccitatori e inibitori: i potenziali sinaptici possono essere depolarizzanti e dar vita ad un EPSP (potenziale postsinaptico eccitatorio) oppure iperpolarizzanti, originando un IPSP (potenziale postsinaptico inibitorio. Tra i neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione dei segnali nel midollo spinale ci sono il glutammato (nell80% delle sinapsi del midollo spinale) e laspartato come neurotrasmettitori eccitatori, e la glicina e il GABA come neurotrasmettitori inibitori. Una sinapsi denominata eccitatoria quando la scarica dei potenziali dazione presente nel neurone presinaptico passa nel neurone postsinaptico mediante neurotrasmettitori eccitatori che causeranno una variazione delle permeabilit tale da poter determinare una corrente laterale interna che depolarizzando la membrana plasmatica potr trasmettersi no al cono di emergenza dellassone dove sono presenti canali a voltaggio dipendente (NA, Ka e Kv) e dar vita ad un nuovo potenziale dazione. Le sinapsi inibitorie garantiscono un buon funzionamento del sistema nervoso bloccando il passaggio di altre scariche: il neurotrasmettitore inibitorio agisce sulla membrana postsinaptica aumentandone la permeabilit allo ione potassio, in tal modo la membrana si iperpolarizzer; in alternativa al potassio, il neurotrasmettitore per iperpolarizzare la membrana potr aumentare la permeabilit del cloro, questa opportunit potr vericarsi solo quando il cloro non allequilibrio ma iperpolarizzato rispetto al pdm. Liperpolarizzazione, proprio come la depolarizzazione, si trasmette no al cono di emergenza dellassone iperpolarizzandolo; il cono di emergenza iperpolarizzato non potr rispondere con potenziali dazione: stato allontanato il valore soglia dal potenziale di riposo.

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LIBERAZIONE DEL NEUROTRASMETTITORE A livello del terminale assonale, la guaina mielinica si interrompe e il citoplasma si rigona formando il bottone sinaptico. Il rigonamento assoplasmatico necessario per contenere i numerosi mitocondri e le vescicole sinaptiche. Lungo la membrana del bottone vi sono le zone attive, caratterizzate dalla presenza di almeno una vescicola sinaptica ancorata e dalla vicinanza di un canale a controllo di potenziale per il calcio. Esistono 5 tipi di canali del calcio voltaggio dipendente e possono essere raggruppati in due categorie ad alto e basso voltaggio. La struttura simile a quella del canale del sodio a controllo di potenziale (monomero formato da 4 domini, ognuno dei quali costituito da 6 lamenti transmembrana di cui i 4 segmenti 4 costituiscono la zona sensore del voltaggio). I canali ad alto voltaggio, per attivarsi, necessitano di una depolarizzazione di almeno 40-50 mV, al contrario, per attivare i canali Calcio a basso voltaggio baster una depolarizzazione di 10 mV. La membrana del bottone presinaptico presenter solo canali ad alto voltaggio. Denominazione dei canali: -Canali ad alto voltaggio: P/Q, N, L ed R. -Canali a basso voltaggio: T. I canali presenti a livello della membrana del bottone presinaptico sono P/Q ed N, mentre i canali L si trovano nelle bre muscolari. Con larrivo del pda sul terminale assonale, la membrana si depolarizzer, questa depolarizzazione non generer un nuovo pda a causa dellassenza dei canali a controllo di potenziale del sodio, ma si attiveranno i canali ad alto voltaggio per il calcio (P/Q ed N), che in condizioni di pdr sono chiusi. I canali del calcio presenti a livello del bottone sono a cinetica lenta e necessitano di circa 0.8 millisecondi per attivarsi e consentire lentrata della molecola segnale calcio allinterno della cellule. Il calcio, allinterno del terminale assonale causer il rilascio del neurotrasmettitore mediante un meccanismo di esocitosi delle vescicole ancorate alla membrana plasmatica: il calcio in ingresso*1 interagisce con una proteina della vescicola inducendo cos una variazione conformazionale che innescher lesocitosi del neurotrasmettitore. La vescicola che ha appena liberato il neurotrasmettitore sar riassorbita con un meccanismo di endocitosi da recupero e nel citosol, la vescicola vuota sar nuovamente riempita dal neurotrasmettitore.
Note: sono necessari 0.8 millisecondi per lattivazione del canale del calcio, ma i meccanismi che seguono si svolgono nel giro di pochi microsecondi (laumento di concentrazione e la variazione conformazionale con il conseguente fenomeno dellesocitosi). Il canale del calcio soggetto ad inattivazione ma essendo a cinetica lenta questa avviene dopo svariati millisecondi. Dopo linattivazione del canale a controllo di potenziale, un antiporto sodio calcio e la pmca, provvederanno a mantenere ladeguata omeostasi di calcio nella cellula. *1 solo quando avr raggiunto una concentrazione di 10 volte superiore e ci avviene in pochi istanti -la pompa calcio si trova vicino la zona attiva ed essendo
questo volume citosolico molto piccolo, basteranno poche molecole di calcio afnch questa molecola segnale interagisca con la proteina della vescicola. PG. 17

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Il primo meccanismo afnch avvenga il rilascio del neurotrasmettitore lancoraggio della vescicola alla membrana plasmatica, questo avviene per linterazione di proteine integrali della membrana plasmatica con proteine integrali della membrana vescicolare: le proteine della membrana vescicolare sono dette vSNARE (es.: Sinaptotagmina) -vescicola recettore dello snap*2-, queste interagendo con le tSNARE -proteine bersaglio delle vSNARE-, ovvero proteine integrali della membrana plasmatica, consentiranno lancoraggio della vescicola al plasmalemma. Il legame tra le vSNARE e le tSNARE (SNAP25, sintaxina e neurexina) rappresenta il sito di ancoraggio: per far si che le vSNARE e le tSNARE interagiscano tra loro, necessario lintervento di altre proteine idrosolubili, come lo SNAP, la NSF (ATP-asi) e la Rab3a-GTP, una proteina G monomerica data solo dalla subunit alfa che lega il GTP. Le proteine vSNARE interagendo con Rab3a-GTP potranno andare poi a legare con le tSNARE creando un complesso che ancora la vescicola alla membrana plasmatica. Lo SNAP e la NFS realizzano quello che laccollamento, cio fanno collambire le due membrane tra di loro: lo strato fosfolipidico esterno della vescicola dovr collambire al monostrato interno della membrana plasmatica, nonostante la carica netta negativa che le porterebbero a respingersi; la nfs scinde ATP e liberando energia riuscir a far collambire i due monostrati lipidici. Gli ioni calcio in ingresso andranno ad interagire con una proteina vSNARE, la Sinaptogamina e questa unione porter una variazione conformazionale della stessa sinaptogamina che provocher la rottura della vescicola con la conseguente liberazione del neurotramettitore; contemporaneamente la Rab3a-GTP scinde il GTP in GDP, quindi vi un ulteriore rilascio di energia. Se la velocit dellesocitosi maggiore di quella del recupero endocitosico, la trasmissione del segnale non si blocca perch saranno recuperate le vescicole legate ai microtubuli. Il meccanismo di recupero delle vescicole connesse al citoscheletro sempre calcio dipendente: la concentrazione di calcio dovr aumentare di 10 volte ma questa volta nel volume dellintero citosol, questo aumento si verica quando numerosi potenziali dazione giungono nel bottone sinaptico determinando una continua attivazione dei canali calcio. Con questo aumento il calcio sar capace di interagire con una chinasi calcio dipendente che in grado di fosforilare la sinapsina*3 che, variando di conformazione, non sar pi in grado di mantenere il legame tra il citoscheletro e la vescicola.
in altre parole: Il rilascio del neurotrasmettitore dipende da vari gruppi proteici: Le sinapsine congiungono le membrane delle vescicole al citoscheletro, stabilizzando le vescicole in assenza di un segnale; un aumento di Ca2+, durante una scarica di potenziali dazione, provoca la fosforilazione delle sinapsine e il rilascio delle vescicole dal citoscheletro. Proteine solubili, chiamate NSF e SNAP, uniscono le proteine della supercie vescicolare con proteine nel sito di ancoraggio della supercie della membrana plasmatica. Le proteine sulla supercie delle vescicole comprendono la vSNARE, un recettore vescicolare per lo SNAP (consistente in sinaptobrevina e sinaptotagmina), e unaltra proteina trasnmembrana chiamata sinaptosina. Le proteine nel sito di ancoraggio sulla membrana plasmatica comprendono le tSNARE, il recettore bersaglio per lo SNAP (consistente in SNAP25, sintaxina e neurexina); *2 lo snap una proteina solubile nel citosol *3 una proteina che fa aderire la vescicola al citoscheletro
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NEUROTRASMETTITORI E MECCANISMI DI AZIONE Meccanismo indiretto e diretto: I neurotrasmettitori potranno agire sulla membrana postsinaptica con due tipologie di meccanismi dazione: diretto e indiretto. Il meccanismo diretto coinvolge recettori canale, il meccanismo indiretto coinvolge recettori metabotropi associati a proteina G. Il meccanismo diretto vede linterazione del neuromediatore con domini esterni della proteina recettore canale, questa interazione indurr una variazione conformazionale che attiver il canale e questo potr portare sia ad una depolarizzazione (con EPSP con la formazione di un canale cationico) al contrario, se il neurotrasmettitore inibitorio si attiver ugualmente un canale cationico, ma questo sar altamente specico per il potassio, in tal modo aumenter la corrente cationica diretta allesterno e si avr una ripolarizzazione della membrana. Con lEPSP vi sar una trasmissione istantanea (tramite correnti laterali interne, elettrotoniche) della depolarizzazione che arriver al cono demergenza come stimolo, se questo stimolo raggiunge la soglia, lEPSP innescher un nuovo potenziale dazione. Con il meccanismo diretto, il tempo che intercorre tra il potenziale dazione del terminale presinaptico e il pda del terminale postsinaptico (ritardo sinaptico) di un millisecondo (0.7 millisecondi sono richiesti solo per lattivazione del canale del calcio). Il meccanismo indiretto un fenomeno pi lento in quanto si svolge ad opera di un recettore metabotropo; questo, attivato dal neurotrasmettitore, dovr far attivare la proteina G che con la sua subunit alfa provveder alla formazione del secondo messaggero che andr ad attivare chinasi citosoliche. Le chinasi fosforilando un canale su residui aminoacidici, cos da attivarlo e avere una variazione di permeabilit. In alcuni casi, la proteina G pu agire mediante la sua subunit beta-gamma, questa andr direttamente ad interagire con i canali citosolici di un canale cos da attivarlo, in questo ultimo caso il meccanismo indiretto sar leggermente pi rapido. Il ritardo sinaptico per il meccanismo dazione indiretto oscilla tra 3 e 5 millisecondi e qui la maggior parte di tempo non sar richiesta dallapertura del canale calcio bens dalle varie reazioni necessarie per lapertura del canale (attivazione delle proteine G, effettore, secondo messaggero, chinasi e fosforilazione dei domini interni). A livello della membrana postsinaptica, nonostante la specicit sia data dalla contiguit dei neuroni, c ugualmente necessit di recettori perch i neurotrasmettitori sono di natura lipofobi e quindi c bisogno di un recettore che effettui la trasduzione. Sia un neurotrasmettitore inibitori che eccitatorio, questi sono secreti (rilasciati) nello stesso modo e possono entrambi agire sia in modo diretto che in modo diretto, la differenza non sta nel meccanismo dazione ma sugli effetti: se sar un neurotrasmettitore inibitorio, questo attiver un canale che consentir o lingresso di cariche negative allinterno (canale del cloro quando questo non allequilibrio) o la fuoriuscita di cariche positive (canale altamente specico per il potassio), in questo modo la membrana si iperpolarizzer e si avr un IPSP. Al contrario, se si tratta di un neuromediatore eccitatorio, questo aprir dei canali cationici aspecici per avere un usso netto di ioni positivi diretto allinterno, ci avverr grazie alla forza spingente per il sodio cos depolarizzare la membrana e avere lEPSP.
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RECETTORI POST SINAPTICI - IONOTROPI Esistono due classi di recettori canali, recettori di prima classe e di seconda cos classicati per la differente struttura, in ogni caso sono costituiti da pi subunit proteiche (quindi hanno una struttura quaternaria); in particolare, i recettori di prima classe sono strutture pentameriche date da 5 subunit proteiche, al contrario, i recettori di seconda classe sono formati da 4 subunit proteiche (struttura tetramerica). La proteina funzionante ad elevato peso molecolare, circa 300.000. Nello specico, un recettore ionotropo di prima classe organizzato con una struttura quaternaria dove le 5 subunit si organizzano a formare un poro per cationi o per anioni. Ogni subunit costituita da 4 segmenti transmembrana, ognuno dei quali porta lestremit amminica e carbossilica rivolta allesterno: il sito attivo recettoriale data proprio dalle diramazioni delle due estremit che formano una sacca dove va a legarsi il nt. Le due anse interne hanno dei siti di fosforilazione quindi possono essere regolati da parte della PKA e PKC. Con il canale ionotropo, non vi sono anse P, ma il ltro di selettivit formato dal segmento 2 di ogni subunit e infatti occorrono 5 S2 (segmenti 2) per formare il ltro di selettivit. Il recettore canale ha una struttura eteropentamerica ma con almeno 2 subunit identiche quelle che portano il sito attivo: per questo motivo, per attivarsi, il recettore ionotropo di prima classe ha bisogno di 2 neurotrasmettitori. Tra i neurotrasmettitori che utilizzano un canale ionotropo di prima classe vi laceticolina -eccitatorio tipico del snp ed il neurotrasmettitore della giunzione neuromuscolare-, il GABAa e la glicina -inibitori-. Viene chiamato anche canale Nicotinico perch la nicotina un agonista di questo canale. Quando due neurotrasmettitori interagiscono con un canale ionotropo di prima classe: Laceticolina provoca un EPSP con lapertura del canale cationico. Con il GABAa e la glicina si attiver un canale del cloro con un IPSP. Per quanto riguarda i recettori di seconda classe, sono dei tetrameri dove ogni subunit formata da 3 segmenti transmembrana dove il primo e il terzo segmento sono legati da anse P -anse extracellulari che si introettono nel doppio strato andando a formare il ltro-. Con i recettori ionotropi di seconda classe, lestremit carbossilica sar citosolica mentre quella amminica sar extracellulare dunque il sito attivo sar dato dallestremit amminica. Tra i neurotrasmettitori che interagiscono con un recettore ionotropo di seconda classe vi il glutammato, (neurotrasmettitore pi abbondante del midollo spinale). Il glutammato un neurotrasmettitore eccitatorio. RECETTORI POST SINAPTICI - METABOTROPI Tra i neurotrasmettitori che si avvalgono del recettore metabotropo, troviamo il GABA che oltre ad avere recettori ionotropi possiede anche recettori metabotropi. Per distinguere il GABA che interagisce con i metabotropi da quello che interagisce con i ionotropi sono chiamati rispettivamente GABAb e GABAa. Recettore A del GABA ionotropo, mentre il recettore B del GABA metabotropo e agisce
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tramite la proteina G beta-gamma che va ad attivare un canale per il potassio interagendo con i suoi domini citosolici: il GABAb, per determinare un IPSP, al contrario del GABAa non attiva un canale per il cloro ma attiver un canale per il potassio. EVENTI POST-SINAPTICI Il volume della fessura postsinaptica molto limitato -20 nM-, pertanto favorisce le concentrazioni del neurotrasmettitore; appena queste si alzeranno il nt interagir immediatamente con il recettore postsinaptico, in egual modo, quando la concentrazione diminuisce, il legame con il recettore si dissocer subito. Il neurotrasmettitore secreto nella fessura postsinaptica non rappresenta altro che un potenziale dazione, pertanto dovr agire per 3 o 4 millisecondi, ovvero il tempo di durata del pda; al contrario delle sinapsi elettriche, in quelle chimiche il pda non potr diffondersi, per questo il neurotrasmettitore gioca un ruolo di intermediazione e il suo effetto dovr durare non pi di un pda. Per questo motivo, dopo 3 o 4 millisecondi, la concentrazione del neurotrasmettitore dovr calare cos da far cessare il suo effetto sul recettore. La classica diffusione laterale che avviene nei liquidi interstiziali risulta essere troppo lenta, per questo solo una piccola parte della concentrazione del neurotrasmettitore si diffonde lateralmente perch i neuroni hanno la necessit di limitare il tempo di azione del NT ntanto che dura un pda, cos da garantire un buon funzionamento siologico. A questo scopo vi sono due meccanismi, il primo vede la degradazione del neurone ad opera di un enzima; questo avviene per i neurotrasmettitori di natura peptidica che vengono scissi nella fessura postsinaptica ad opera di peptidasi, cos, anche lacetilcolina degradato ad opera di una acetilcolina-esterasi. Per lacetilcolina, vediamo che lacetato viene disperso nei liquidi interstiziali mentre la colina viene recuperata. Il secondo meccanismo detto Reuptake, Ricaptazione e consiste nel riassorbimento del neurotrasmettitore; questo processo riguarda i neurotrasmettitori di natura amminica come la noradrenalina, la serotonina, il GABA, il glutammato... La ricaptazione avviene ad opera di molecole Carrier che attuano un trasporto attivo secondario, accoppiato tra il neurotrasmettitore e il sodio. Pertanto si verica una situazione paradossale: da un lato il bottone presinaptico continua ad esocitare il neurotrasmettitore con dispendio energetico e dallaltro, con una spesa energetica indiretta, il neurotrasmettitore viene ricaptato e immesso nuovamente nel neurone o disperso nei liquidi interstiziali se si tratta di un semplice amminoacido proteico. Neurotrasmettitori eccitatori: innesca la depolarizzazione della membrana postsinaptica con un EPSP, per questo i neurotrasmettitori eccitatori attivano un canale cationico che consente il transito dello ione sodio e lo ione potassio alla stessa permeabilit, nonostante luguale permeabilit si avr una depolarizzazione con il sodio in entrata: il potenziale di equilibrio del sodio molto lontano dal potenziale di equilibrio della membrana pertanto la maggiore forza spingente per il sodio ne determiner il usso di cariche positive in ingresso. Sia laspartato e il glutammato attivano un canale per il sodio, pertanto sono neurotrasmettitori aminoacidici eccitatori.
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Dopo la depolarizzazione dellEPSP, la membrana si ripolarizza molto velocemente, proprio perch il neurotrasmettitore agisce per pochi millisecondi: la depolarizzazione si trasmette con decremento no al cono di emergenza, per questo motivo dovrebbe insorgere come stimolo sopraliminare, ma ci non avviene. Quando il neurotrasmettitore agisce sulla membrana post-sinaptica, un recettore trasdurr il suo segnale eccitatorio e far depolarizzare la membrana di soli 9 mV (la soglia di 10 mV), dunque lEPSP che deriva da un singolo pda sempre uno stimolo sotto soglia. Per tal motivo dovr necessariamente esserci unalta frequenza delle scariche di pda. Con un alta frequenza di scarica si vericher un fenomeno noto con il nome di sommazione temporale, processo per il quale il secondo pda rilascia il nuovo neurotrasmettitore quando leffetto del precedente pda della membrana post-sinaptica ancora in corso, ovvero, quando la membrana non si ancora ripolarizzata. Per far si che si inneschi il fenomeno della sommazione temporale dovranno vericarsi due condizioni, la prima lalta frequenza di scarica, la seconda coinvolge esclusivamente la membrana post-sinaptica. Questa dovr avere una costante di tempo lunga. Per costante di tempo si intende la velocit di ripolarizzazione della membrana, questa dipende dalla densit dei canali costitutivi. Una membrana che ha unalta densit di canali costitutivi si ripolarizzer molto velocemente cos da avere una costante di tempo breve, al contrario, se il numero di canali costitutivi presenti a livello della membrana plasmatica molto basso, questa avr una costante di tempo pi lunga e il tempo che impiegher a ripolarizzarsi, dalla chiusura dei canali regolati, sar maggiore. Quando il neurone postsinaptico ha una costante di tempo breve il fenomeno della sommazione temporale non potr vericarsi, per questo si dovr necessariamente aumentare il numero delle sinapsi*: pi terminali assonali provenienti dallo stesso assone faranno sinapsi con la cellula postsinaptica, in tal modo arriveranno pi scariche di pda con la stessa frequenza cos da avere linsorgenza dellEPSP in pi punti della membrana post sinaptica. In ogni punto si avr una depolarizzazione di 9 mV e anche se non si avr la sommazione temporale, gli EPSP, arriveranno nella zona dellencoder come stimolo sopraliminare, questo perch si avr la sommazione spaziale: gli EPSP arriveranno simultaneamente nella zona del cono di emergenza e nonostante si trasmettono con decremento -corrente laterale interna, elettrotonica-, riusciranno ad innescare un nuovo pda perch si attuer la sommazione spaziale. La possibilit di trasmettere EPSP dipende dalla costante di tempo, il numero dei contatti sinapsici e la frequenza di scarica. Un neurone postsinaptico pu essere collegato a differenti neuroni presinaptici pertanto potrebbe vericarsi una situazione in cui un neurone riceve sia stimoli eccitatori che inibitori. In altre parole con un singolo neurone postsinaptico possono fare sinapsi pi neuroni presinaptici e contemporaneamente, il neurone postsinaptico pu ricevere stimoli da neuromediatori inibitori ed eccitatori. I neurotrasmettitori inibitori daranno origine ad un IPSP che innescher una corrente laterale interna che arrivando nella zona dellencoder si sommer alla corrente laterale interna generata dallEPSP: somma algebrica tra lEPSP positivo e lIPSP negativo. Se lIPSP diminuisce la scarica depolarizzante e da un valore soprasoglia lo trasforma in un valore soglia, lEPSP si trasmette ma con una frequenza minore perch il canale Ka direttamente proporzionale allintensit della depolarizzazione. Si vericato un fenomeno di regolazione importantissimo, detto integrazione sinaptica.
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Un caso estremo di modulazione dellinformazione dato dallinibizione postsinaptica, in questo caso lIPSP, sommandosi algebricamente allEPSP lo fa divenire uno stimolo sottosoglia. In questo caso estremo di integrazione sinaptica, lEPSP non sar pi in grado di innescare una scarica di potenziale dazione: questa situazione si verica se il neurone che riceve linformazione fa sinapsi con neuroni eccitatori ed inibitori con linsorgenza contemporanea di un EPSP e IPSP che si trasmetteranno tramite correnti laterali interne lungo i dendriti no ad arrivare alla zona dellencoder, qui le due correnti si sommeranno algebricamente e lIPSP sar di unintensit tale da annullare lo stimolo depolarizzante e non si vericher nessun potenziale dazione, non vi sar il passaggio dellinformazione. Esempio pratico: a livello del midollo spinale possiamo avere un neurone che ha il corpo cellulare immerso nel midollo e riceve informazioni da altri neuroni, tra questi vi un neurone inibitorio e uno eccitatorio, questultimo rilascia glutammato. Il glutammato sar in grado di innescare una scarica di potenziali dazione e poich nella porzione terminale lassone si divide in differenti diramazioni, queste diramazioni possono andare a fare sinapsi con differenti neuroni, oppure se si tratta di un neurone afferente, questo prender contatto con gli organi effettori (ghiandole e muscoli) e in questo caso, lazione del neurone inibitorio far s che non arrivi nessuna informazione agli organi periferici. Questa situazione determinata da una via nervosa discendente che termina con il neurone inibitorio; lattivit del neurone inibitorio regolata da alcuni centri presenti nellencefalo; questi, attivando una via nervosa che termina con il rilascio di un neuromediatore inibitorio, innescheranno un IPSP; lIPSP bloccher la trasmissione dellinformazione presso tutte le vie nervose che si originano dal neurone post-sinaptico. Questo tipo di inibizione molto drastico perch vengono bloccati tutti i neuroni e gli organi effettori che vanno a fare sinapsi con quel neurone efferente. Nel caso dellinibizione postsinaptica, la sinapsi sar Assodendritica e Assodendritica, proprio come sono le sinapsi dei neuroni eccitatori. Quando c bisogno di un blocco della trasmissione meno drastico, potrebbe essere utile inibire ununica via nervosa (una sola sinapsi). A questo punto si dovr utilizzare un tipo di inibizione detto Inibizione presinaptica. In questo caso il neurone inibitorio (neurone intercalare) sar interconnesso direttamente al terminale assonale da inibire mediante una sinapsi Asso-assonica. La sinapsi collegher due terminali assonali: il terminali assonale del neurone inibitorio e quello del neurone che deve essere inibito, il terminale di questultimo neurone potr essere considerato terminale postsinaptico perch questo non rilascer alcun neuromediatore, sar il terminale del neurone inibitorio ad essere considerato terminale presinaptico e questo per agire si servir dei recettori del terminale postsinaptico. Il ruolo del neurotrasmettitore inibitorio con linibizione postsinaptica quello di innescare un IPSP. Al contrario, il neurotrasmettitore che mette in atto un inibizione presinaptica dovr bloccare i canali calcio a controllo di potenziale e lo far agendo sui recettori metabotropi. Il GABAb ha un recettore metabotropo a livello della membrana del bottone terminale ed proprio questo neurotrasmettitore ad agire come inibitore presinaptico: con la trasuduzione del segnale, il recettore metabotropo attiva la proteina G, il complesso proteina G betagamma in grado di interagire con alcuni domini citosolici del canale del calcio a controllo di potenziale presente nelle zone attive del
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terminale assonale postsinaptico. Linterazione tra la proteina G beta-gamma e i domini citosolici del canale calcio, determinano uninibizione del calane* calcio cosicch non si avr il rilascio del neurotrasmettitore; questa inibizione si vericher solo a livello della via nervosa che fa sinapsi con il neurone inibitorio. Esempi siologici: - linibizione postsinaptica di un neurone afferente somatico (motoneurone) cos da inibire lorgano effettore, cio la contrazione del muscolo innervato. Il SNC per attuare linibizione postsinaptica di un motoneurone si avvale dei neuroni inibitori del funzionamento dei muscoli antagonisti; nel determinare il corretto funzionamento motorio, necessario che un movimento di essione si opponga ad un movimento di estensione. In base a queste due funzioni si avranno muscoli essori e muscoli estensori. Con il movimento patellare vediamo che nella parte anteriore della coscia vi un muscolo quadricipite estensore mentre nella regione posteriore vi un muscolo bicipite essore. Questi due muscoli sono detti antagonisti perch eseguono movimenti contrapposti: ogni qual volta un arto deve essere allontanato dal corpo, funzioner uno dei due muscoli antagonisti, nella fattispecie, il muscolo estensore. Al contrario quando larto dovr essere avvicinato al corpo, funzioner laltro antagonista, ovvero il muscolo essore. Una situazione che non dovr mai vericarsi che questi due muscoli antagonisti funzionano simultaneamente, questo provocherebbe movimenti scoordinati; infatti, se vi una scarica di pda che induce un riesso estensorio necessario che il muscolo antagonista (nella fattispecie il essore) sia inibito mediante una via nervosa discendente attuata dai centri superiori. In questa via nervosa un neurone inibitore far sinapsi con il motoneurone che innerva il muscolo antagonista e, iperpolarizzando il motoneurone essore, ne impedir il funzionamento. Il motoneurone estensore si attiva cos da contrarre il quadricipite e contemporaneamente i centri superiori, mediante un interneurone inibitore, andranno ad innescare un IPCP nel motoneurone essore impedendone il funzionamento. Un attimo dopo avverr il processo inverso: verr attivato il motoneurone essore e tramite un altro neurone inibitore sar bloccato il motoneurone estensore. La deambulazione un processo volontario e questa alternanza di eventi si verica milioni e milioni di volte. - linibizione presinaptica si verica tra due terminali assonali, a livello del midollo spinale. Quando un neurone di senso primario efferente, cio proveniente dalla periferia come si immette nel midollo spinale facendo sinapsi con il primo neurone ricevente , vediamo che se si tratta di un Nocicettore, entero- o esterocettore che sia, questo comunicher lintensit del dolore mediante uninformazione codicata in una frequenza di scariche di pda. La sensazione di dolore pu essere bloccata con un inibizione presinaptica grazie ad un collegamento Assoassonico tra il terminale assonale del neurone recettore e il bottone presinaptico del neurone inibitore: quando il segnale di dolore ha allertato i centri superiori, questi potrebbero determinare uninibizione presinaptica cos da causare una certa diminuzione del dolore con linibizione del neurone recettore. # I neurotrasmettitori coinvolti nellinibizione dei nocicettori sono di natura peptidica (endorne), ne un esempio lencefalina, costituita da 5 amminoacidi. Il neurotrasmettitore responsabile del dolore detto Sostanza P ed questo che deve essere inibito dallencefalina.
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Lencefalina agisce mediante un recettore metabotropo con due diversi meccanismi, infatti essa pu sia inibire i canali del calcio come il GABAb, oppure, sempre con la formazione di secondi messaggeri, potrebbe attivare un canale per il potassio che determinando una iiperpolarizzazione potrebbe impedire lattivazione dei canali calcio perch questi necessitano di una depolarizzazione di 40-50 mV. La scoperta del meccanismo di inibizione presinaptica con il quale sono inibite le vie del dolore ha potuto dare una spiegazione allazione dei farmaci analgesici come gli oppiacei: la morna agisce come lencefalina, infatti, anche la sua struttura data da 5 amminoacidi e solo uno di questi differisce tra le due sostanze. La morna, se iniettata, pu interagire con i recettori metabotropi dellencefalina comportandosi da agonista. In primo luogo, lo svantaggio pi grande delluso della morna dato dalle quantit. La morna, per poter interagire con i recettori metabotropi, deve trovarsi nella fessura sinaptica in concentrazioni maggiori dellencefalina; questo perch anche se le due strutture molecolari sono molto simili differiscono pur sempre per un amminoacido, pertanto per agire in modo apprezzabile, la concentrazione di morna deve superare quella dellencefalina. Laumento della concentrazione dellagonista determiner un fenomeno di down regulation, ovvero diminuir il numero dei recettori il che signica che per far s che la sostanza abbia effetto, si dovr continuamente aumentare il dosaggio. Purtroppo ad alto dosaggio queste sostanze distruggono i neuroni. In pi, gli oppiacei e i farmaci ad azione agonista, daranno vita a fenomeni di rigetto e crisi di astinenza: non prendendo pi il farmaco, ci sar un bassissimo numero di recettori -a causa della down regulation- e le endorne che saranno rilasciate, la cui concentrazione molto pi bassa, non saranno assolutamente in grado di attivare i recettori: il soggetto si trover esposto a tutti gli stimoli dolorosi. *seppur ci sar la depolarizzazione, i canali calcio non si attiveranno
*Limportanza delle sinapsi: mentre il numero di neuroni costante nel tempo, il numero delle sinapsi altamente variabile. Il sistema nervoso funziona mediante i i contatti sinapsici che riesce a formare, infatti, essendo le sinapsi plastiche, queste si creano e si distruggono pi e pi volte. Grazie allalta plasticit delle sinapsi, sar possibile, almeno in parte, sopperire alla degradazione neurale indotta dalla vecchiaia. Postsinaptica: Inibizione dellintero funzionamento di un neurone con sinapsi assosomatica o assodendritica Presinaptica: Inibizione di una sola via nervosa con la sinapsi assoassonica Estensione: movimento che vede lallontanamento di un arto dal corpo Flessione: movimento che vede il riavvicinamento di un arto al corpo Deambulazione: essendo un processo volontario per camminare bisogna continuamente inibire e attivare i muscoli antagonisti, questo spiega il motivo per il quale, un bambino, anche se riesce a tenersi in posizione retta -dato che ha sviluppato i muscoli- non sar in grado di camminare. In alcune situazioni patologiche, dette condizioni spastiche si hanno grossi problemi per la deambulazione e tutti i movimenti che necessitano di un certo coordinamento, questo perch vi sono problemi nelle attivit inibitorie. PG. 25