Mediadores de la respuesta inflamatoria Csar Garza

MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA.

Se consideran 4 los signos clsicos de inflamacin (Celso Aurelio): Tumor Rubor Calor Dolor Por definicin, tenemos que la inflamacin es una reaccin histopatolgica en la cual existe acumulo en los tejidos de lquido y leucocitos circulantes en respuesta a una lesin o infeccin. No solo denota factores locales (como edema en la regin local), sino tambin sistmicos (como fiebre, o un aumento de sntesis de algunas protenas de fase aguda). La respuesta inflamatoria est estrechamente interrelacionada con los procesos de cicatrizacin y reparacin tisular. De hecho, es seguro decir, que la cicatrizacin no es posible sin el proceso previo de inflamacin. La inflamacin influye en todos los aspectos de la ciruga, ya que la correcta cicatrizacin de las heridas traumticas, incisiones quirrgicas y diferentes tipos de anastomosis dependen totalmente de la expresin de un proceso inflamatorio perfectamente orquestado y controlado. La inflamacin es una respuesta protectora contra agentes nocivos, para suprimir clulas necrticas, restos celulares y para la reparacin de tejidos y rganos. Pero en ocasiones, la respuesta inflamatoria y algunos de sus mecanismos pueden ser nocivos para los tejidos. Ejemplos de enfermedades autoinmunes son la Enfermedad Intestinal Inflamatoria, Sepsis (Respuesta Inflamatoria Sistmica), y Sndrome de Dificultad Respiratoria en el Adulto. Sepsis: es la manifestacin clnica de una respuesta inflamatoria sistmica desbocada. Es la causa ms frecuente de muerte en los pacientes ingresados en Cuidados intensivos (UCI). Afecta a 750.000 personas por ao, tiene una mortalidad de 30%.

MEDIADORES INFLAMATORIOS
CITOCINAS. Las citocinas son protenas o glucoprotenas de pequeo tamao que se secretan con el objeto de alterar la funcin de unas clulas diana mediante un mecanismo endocrino, paracrino o autocrino. Estas no son secretadas por glndulas especializadas si no son sintetizadas por clulas que actan por su cuenta (Ej. Linfocitos o macrfagos), o que forman parte de un tejido (Ej. TLAM). Estas citocinas pueden inducir efectos biolgicos mltiples y diferentes. Otra caracterstica de las citocinas es la redundancia, es decir, que varias citocinas diferentes pueden ejercer efectos biolgicos similares. Las citocinas se pueden clasificar segn de quien las sintetiza, por ejemplo, las citocinas que producen los linfocitos se llaman linfocinas, o las que producen los monocitos, monocinas. La mejor forma de clasificarlas es atendiendo su estructura bsica, se clasifican en tipo I y tipo II. Las citocinas de tipo I son un grupo muy amplio de protenas que comparten una misma estructura terciaria caracterstica, formada por un haz de 4 hlices . Estas incluyen IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, IL-15, y el factor estimulador de colonias de los granulocitos (G-CSF). Las citocinas de tipo II incluyen el interfern (IFN)- , IFN-, IFN- e IL-10. Otra forma para clasificarlas es en el hecho de que las clulas T CD4 virgenes (Th0) pueden diferenciarse a cualquier tipo de clulas CD4 Ths, ya sea Th1 o Th2. Las Th1, que son las responsables de dirigir las respuestas inmunitarias celulares necesarias para erradicar microorganismos, favorecen la activacin de los macrfagos. Las clulas Th1 sintetizan IL-2 y unas

Mediadores de la respuesta inflamatoria Csar Garza citocinas proinflamatorias muy potentes, IFN- y linfotoxina . Las Th2 sintetizan IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10 e IL-13. Las interleucinas 4, 10, 13, y en algn grado, IL-6 tienen efectos antiinflamatorios. OTRAS INTERLEUCINAS Las quimiocinas, son protenas pequeas, cuya actividad biolgica es actuar como quimioatractivo para los leucocitos y fibroblastos. Otro grupo de protenas son los factores estimuladores de colonias, y tienen como funcin estimular el crecimiento o diferenciar a las clulas hematopoyticas, o ambas. Cabe mencionar que otros grupos de citocinas tambin son los factores de crecimiento plaquetario, epidrmico y de los queratinocitos. INTERFERN- La respuesta inmune tiene dos componentes: las respuestas innatas, y las adquiridas. Las respuestas innatas son de aparicin inmediata, sin especificidad antignica, y dependen fundamentalmente de las clulas Natural Killers (NK), clulas fagociticas, como macrfagos, monocitos, y neutrfilos. Las clulas de este sistema sintetizan Factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-18, al igual que Factor de crecimiento transformador (TGF- ). Tambin sintetizan los interferones, secretados por los leucocitos, que se llaman as por su capacidad de interferir en las infecciones vricas. Las respuestas adquiridas aparecen ms tarde, despus que la innata, y stas son ms especficas para cada antgeno (aparecen tras el procesamiento de los antgenos y la expansin clonal de subgrupo de clulas T y B, es decir, se adquieren con el contacto de antgenos en el tiempo). De este grupo se encargan las clulas o linfocitos T y B. Principalmente el interfern gamma, es sintetizado por las clulas Th1 CD4+, Th1 CD8+ y las clulas NK. Desempea un papel crucial favoreciendo la diferenciacin de las clulas T CD4+ al fenotipo Th1. En cuanto a su aplicacin en la clnica, algunos investigadores han intentado usar esta citocina como agente teraputico para incrementar la resistencia del husped a las infecciones, especialmente en pacientes con inmunodepresin congnita o adquirida. Por ejemplo, se ha comprobado que el tratamiento profilctico con IFN- recombinante reduce la frecuencia de infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica. Los traumatismos y quemaduras graves traen consigo defectos en las defensas antibacterianas y antifngicas del husped; en ratones, el IFN- incrementa la resistencia a las infecciones. Estos estudios en humanos no han sido alentadores, lo que nos dice que esta aplicacin tiene gran campo en investigacin. INTERLEUCINA-1 Il-1 no es un nico compuesto, sino ms bien una familia de tres protenas diferentes. IL-1 , IL-1 y el antagonista de receptor de IL-1 (IL-1RA). IL-1RA carece de actividad biolgica pero compite con IL-1 e IL-1 por los receptores de IL-1 de las clulas, por lo cual, funciona como un inhibidor competitivo que limita los efectos mediados por IL-1. IL-1 se sintetiza en gran variedad de clulas, como monocitos, macrfagos, linfocitos B y T, clulas NK, queratinocitos, clulas dendrticas, fibroblastos, neutrfilos, clulas endoteliales y enterocitos. Esta interleucina es un mediador muy potente.

Mediadores de la respuesta inflamatoria Csar Garza INTERLEUCINA-1 Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL IL-1 y TNF son citocinas pluripotenciales que poseen estructuras diferentes. Aunque estos compuestos se unen a receptores celulares diferentes, sus numerosas actividades biolgicas son muy comunes entre s, como lo son la fiebre (por sntesis de PGE2), cefalea, anorexia, elevacin de ACTH, neutropenia o neutrofilia, activacin de clulas Th (clulas T auxiliares), aumento de concentracin plasmtica de protenas, etc. Estas citocinas estimulan la respuesta inmune humoral y celular. El TNF (OJO, la IL-1 NO) tiene como efecto tambin lesin hepatocelular y edema pulmonar. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) Esta citocina se obtuvo originalmente a partir de animales expuestos a LPS, y se comprob que era un factor srico capaz de matar las clulas tumorales in vitro y de inducir la necrosis de tumores trasplantables en ratones. TNF es sinnimo de caquectina. Estudios indicaron que una dosis elevada de TNF o caquectina inducia en los ratones un estado letal de shock muy parecido a uno inducido por una administracin de LPS, y que una inmunizacin pasiva con anticuerpos contra TNF o caquectina protega a los ratones de esta toxina. El TNF se sintetiza inicialmente como molecula celular superficial; se une a dos receptores diferentes, TNFR1 y TNFR2. Ambos receptores estn presentes en todas las clulas, excepto en los eritrocitos, pero TNFR1 suele predominar en clulas no hematopoyticas. Es lgico que al ser IL-1 y TNF adyuvantes en los procesos inflamatorios, se haya pensado en bloquearlos en procesos inflamatorios excesivos y patolgicos, y en eso se estn encargando un grupo de investigadores. COMPLEMENTO El complemento es un componente termolbil del suero que complementaba la funcin de la inmunidad humoral en la supresin de microorganismos. Es un sistema de defensa que incluye ms de 30 protenas plasmticas y unidas a membranas. El complemento se activa por 3 vas: Va clsica: por complejos Antgeno-Anticuerpo (IgG o IgM). Va alternativa: por marcadores bacterianos, como el LPS. Va de unin a la lecitina: azucares bacterianos. Independientemente de la va, los productos ms importantes son: Anafilotoxinas: C3a y C5a. Producto opsonizador (hacer suceptible al microorganismo a fagocitosis): C3b. De C5b a C9 son el complejo de ataque a membrana. Los defectos genticos en la va clsica provocan un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas causadas por microorganismos como Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae.

SEALES DE PELIGRO ENDGENAS

El sistema inmune funciona discriminando entre protenas u otras sustancias que son propias del cuerpo y sustancias que no lo son. El sistema inmune tolera aquellas sustancias que cumplen con los requisitos de las sustancias propias (y que son identificadas en las fases iniciales de la vida) y ataca a aquellas que no reconoce como propias. El sistema inmune responde tambin a diferentes seales de peligro, en otras palabras, el sistema inmune entra en accin cuando percibe la presencia de lesiones tisulares o agentes que pueden lesionar los tejidos, como microorganismos en lugares normalmente estriles. Ejemplos de seales de peligro endgenas pueden ser protenas HMGB1, cido rico, entre otros.

Mediadores de la respuesta inflamatoria Csar Garza PROTEINAS DE CHOQUE TRMICO Son protenas que fueron identificadas inicialmente como una familia de protenas que pueden inducirse sometiendo a clulas o animales experimentales a una agresin trmica subletal. Otros factores que las pueden inducir o provocar son la inflamacin, el estrs oxidativo y las infecciones. Las protenas de choque trmico actan fundamentalmente como chaperones moleculares que facilitan el plegamiento correcto de las protenas nacientes. Estas protenas se encuentran normalmente en el interior de las clulas, pero pueden encontrarse tambin en el medio extracelular. Igual pueden actuar como seales de peligro endgenas y activar la respuesta inflamatoria tras una lesin de los tejidos. EICOSANOIDES (TROMBOXANO, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS) Las prostaglandinas, como PGE2 y PGI2 (prostaciclina), y el tromboxano A2, son mediadores lipdicos que se forman a partir de un compuesto intermedio inestable: PGG2. La formacin de PGG2 depende de la actividad de dos familias de enzimas. En primer lugar, unas isoformas de la fosfolipasa A2 liberan araquinodato de los fosfolpidos de la membrana. En segundo lugar, las dos isoformas de la COX (COX1 y COX2), catalizan la oxidacin estereoespecfica del araquinodato para formar el endoperxido cclico PGG2. COX-1 se expresa de forma constitutiva en diferentes tejidos, y se cree que los mediadores producidos por esta isoforma son importantes en varios procesos homeostticos, como: Perfusin renal y equilibrio hdrico. Agregacin plaquetaria. Mantener integridad de la mucosa digestiva. Sin embargo, COX-2, es una enzima inducible, son muchos los estimulos que puede inducir la expresin de COX-2, como: Factores de crecimiento diversos. Citocinas pro inflamatorias. Se cree que esta mediada por ONOO-, un oxidante muy potente. Una vez expresada COX-2, cataliza la formacin de PGG2 y PGH2, y en ltima instancia, de prostaglandinas y de Tromboxano A2. Estos mediadores interactan con receptores celulares superficiales de la familia de receptores acoplados a la familia G. La interaccin con estos mediadores da lugar a alteraciones muy rpidas en la fisiologa celular, que se manifiestan en forma de fenmenos fisiolgicos o fisiopatolgicos como: Vasodilatacin. Aumento de la permeabilidad vascular. XIDO NTRICO Muchos efectos en cascada de las citocinas proinflamatorias se deben a un aumento de la expresin de dos enzimas esenciales: iNOS (xido Ntrico Sintetasa 2) y COX-2. iNOS cataliza la conversin del aminocido L-arginina en el radical libre gaseoso NO. NO es una de las molculas mas estables mas simples que se puede encontrar en la naturaleza, es producido por muchas clulas y acta como sealizador y como molcula efectora en la biologa de los mamferos. Sus efectos son la vasodilatacin, induccin de la permeabilidad vascular e inhibicin de la agregacin plaquetaria. MONXIDO DE CARBONO El CO o monxido de carbono es una sustancia txica, pero tambin se sabe que es una molcula de sealizacin endgena. Esta sustancia debe su toxicidad a su capacidad para anular la capacidad de la hemoglobina para transportar el oxgeno. Esto se debe a que el CO se une a la hemoglobina con una afinidad 250 veces mayor que la del oxgeno, y evita su posterior transporte

Mediadores de la respuesta inflamatoria Csar Garza los tejidos. Tambin provoca un cambio en la configuracin de la hemoglobina, que altera su capacidad para liberar el O2, con lo que inhiben la fijacin y el transporte del oxgeno fijado, desviando de ese modo la curva de disociacin de la oxihemoglobina hacia la izquierda. Adems, el CO2 se une al citocromo a3 y lo inactiva, impidiendo de ese modo la respiracin mitocondrial. Las concentraciones de CO endgeno son muy inferiores a los valores txicos. El CO es un producto del catabolismo del heme. La reaccin de la sntesis del CO esta catalizada por una familia de enzimas conocidas como heme oxigenasas. Hay 3 isoformas: HO-1, HO-2 y HO-3. El CO produce diferentes efectos fisiolgicos: Relaja msculo liso. Causa vasodilatacin. Igual causa broncodilatacin. Inhibe activacin y agregacin plaquetaria (igual que el NO). Funciona como neurotransmisor. Tiene una serie de efectos citoprotectores.