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Toxicologa General
1. 2. 3. 4.
Toxicologa: Etimologa: toxikon, griego significa vida de amor. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes fsicos o qumicos en seres vivos. Estudia vivos. los mecanismos de produccin de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, as como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. agentes. Txico: Txico: Tiene sus races tanto en latn como en griego y significa flecha. flecha. Agente fsico o sustancia qumica que puede producir algn efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales. vitales.
Paracelso. 1491-1541. Todas las 1491-1541. sustancias son txicas, slo la dosis determina si es txica o no.
Lquido Gaseoso
TOXICO
NEUROTXICO CARDIOTXICO HEPATOTXICO NEFROTXICO
2.
Toxicidad sistmica: El producto penetra al organismo y se desplaza hasta el/los sitios de accin. Toxicocintica. Experimenta la molcula transformaciones metablicas.
Medicamentos.
Sustancias de abuso.
Plaguicidas.
Aguda: aparicin de un cuadro clnico patolgico dentro de las primeras 24 hrs. despus del contacto con un agente. Crnica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros clnicos difusos, pocos claros. Agudas sobre crnicas: exposicin aguda sobre una base de exposicin crnica al mismo agente. Desconocidas
TOXICOMETRA
Disciplina encargada de cuantificar los efectos txicos de los compuestos qumicos: Dosis nica Dosis repetidas
Los test de toxicidad estn basados en las relaciones dosis/respuesta. Los animales de experimentacin utilizados son ratas, ratones, conejos y otros, con elevado grado de cosanguineidad Los test estn estandarizados por la OCDE y usa el mnimo nmero de animales para obtener resultados con validez estadstica. Todos los animales tendrn un peso y una edad semejantes, utilizndose ambos sexos.
Ratas y ratones servirn dentro de protocolos estadsticos para salvar vidas humanas
Los 3 tests ms importantes de toxicidad son: Test de toxicidad aguda: dosis nica 14 d Test de toxicidad subcrnica: dosis repetida 90 d Test de toxicidad crnica: dosis repetidas (t/v)
Objetivos de los Test de Toxicidad in vivo Test de toxicidad aguda Sirve para determinar la dosis que produce un 50% de mortalidad (DL50) a dosis nica. Tets de toxicidad subcrnica Permite determinar la mxima dosis diaria de compuesto qumico compatible con la vida del animal:
NOEL: No Observable Effect Level NOAEL: No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level FEL: Frankly Effect Level
Test de toxicidad crnica Determina los efectos txicos durante la vida completa de un animal de laboratorio. Carcinogenicidad y Teratogenicidad (2-3 generaciones)
Test de toxicidad aguda Las ratas son alimentadas con logdosis del agente txico. La admon se har por mezcla en pienso o agua O bien mediante sonda buco-gastrica.
Un test con 1,000 ratas a las que se ha administrado un txico a 8 niveles de dosis.
Nmero de muertos 25 75 150 250 250 150 75 25 Dosis administrada 1 2 3 4 5 6 7 8 % Mortalidad acumulada 2.5 10 25 50 75 90 97.5 99.99999
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4
% Mortalidad
Unidades de dosis
El concepto de LD50
% Mortalidad acumulada
100 75 50 25 0 0 10 100 log Dosis 1000 La LD50 es aquella dosis que produce un 50 % de mortalidad en una poblacin de animales de experimentacin
Porqu el 50% de mortalidad? 1. Permite comparar las pendientes de diferentes txicos y observar: - cual es ms txico - cual tiene una respuesta ms heterognea o ms homognea 2. La variacin estadstica alrededor del 50% de mortalidad es mnima. 3. Se ha convenido que el valor de LD50 es la forma normalizada de expresar la toxicidad aguda.
Vea!
El clculo de la DL50
(A) % Respuesta acumulada 100 75 50 25 0 0 10 100 log Dosis 1000 (B)
(C)
La LD100
% mortalidad acumulada
Mnima variacin
SUSTANCIA QUMICA Alcohol etlico Cloruro de sodio Sulfato ferroso Sulfato de morfina Sal sdica del fenobarbital Picrotoxina Sulfato de estricnina Nicotina d-tubocurarina HemicoliniumHemicolinium-3 Tetrodotoxina Dioxina (TCDD) Toxina botulinica
DL50 (mg/Kg)* 10,000 4,000 1,500 900 150 5 2 1 0.5 0.2 0.10 0.001 0.00001
* Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del animal.
Tests de toxicidad subcrnicos - Para determinar los efectos txicos acumulados por debajo de la letalidad, tales como daos orgnicos, los toxiclogos exponen a los animales de experimentacin a dosis por debajo de la LD50 de manera continuada. - Estas dosis se administran de manera continuada a los animales de experimentacin durante un periodo equivalente a 1/10 de su esperanza de vida (ca.3 m en ratas). - Los test subcrnicos serviran para determinar el NOEL NOAEL de los txicos
Efectos adversos
Los efectos adversos en ratas en los tests de toxicidad subcrnicos sern: Comportamiento y apariencia Consumo de agua y alimento Tasa de crecimiento Anlisis de orina y sangre Durante los tests: todos los animales son sacrificados y sus rganos vitales son analizados por patlogos para encontrar los efectos adversos
Vea!
Durante los test subcrnicos se analizarn aparte de los efectos orgnicos: Teratognicos Mutagnicos Carcinogncos La clasula Delaney del Pure Food and Drug Act de 1960 establece que si un carcingeno es detectado, el compuesto qumico debe ser inmediatamente abolido.
PARMETROS DE RIESGO
Exposicin Tolerable: Mxima cantidad de compuesto Tolerable: qumico cuya exposicin diaria no supone ningn efecto deletreo sobre una poblacin humana: humana: IDA: IDA: ingesta diaria admisible mxima cantidad de sustancias (contaminantes etc.) que, segn los conocimientos actuales, etc. pueden ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos txicos a largo plazo -. La cantidad mxima de un residuo permitida es 100 veces menor a su NOEL TLV: Valor Lmite Umbral: concentracin a la que se supone TLV: Umbral: puede permanecer un trabajador expuesto, durante 8 horas diarias, 5 das por semana. semana. MAC: MAC: Mxima Concentracin Admisible: cantidad de txico que Admisible: si es inhalada diariamente (durante 8 horas diarias 5 das a la semana, o durante 24 horas en caso de la poblacin general), no parece inducir dao apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones. generaciones.
Los Test de Toxicidad Crnicos Los test de toxicidad crnicos estn diseados para saber si los txicos pueden producir cnceres (tumores) durante un periodo de exposicin largo (la vida entera del animal de experimentacin, ca. 30 meses en ratas) . Pueden usarse otros mamferos superiores, e.g. primates o perros, durante un periodo de 1 ao. Un ensayo tpico incluye: - 4 grupos de ratas (10 machos, 10 hembras/grupo) - un grupo control - un grupo 100 veces el IDA - una dosis elevada - una dosis intermedia Existen otros tipos de test de toxicidad
Toxicocintica. Definicin
Es el estudio del curso temporal del xenobitico desde que se absorbe, hasta que se elimina.
Toxicocintica
Exposicin Vas de exposicin Fenmenos de la exposicin
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos
Toxicocintica
Absorcin
Mecanismos de transporte
1.- Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos. Inhalatoria Digestiva Cutnea Placentaria Leche materna Va parenteral
Fenmenos de la exposicin
Accidental
Suicidio
Acciones voluntarias
Ambientales
Profesionales
Profesionales
Ambientales Profesionales Por error en: Producto, frasco Frmula o componente Dosis (de adulto a nio)
Accidentales
Medicamentosas
Alimentarias
Pescado, vegetales. Plomo, plstico Intoxicacin : botulismo, aflatoxinas. Toxiinfeccin:estafiloco cos, Salmonela, E. coli. Plaguicidas Hormonas Diversos Autorizados Fraudulentos Accidentales
Abitica
Aditivos
Homicidios Suicidios abortos Toxicofilias. Farmacodependencia Alcohol, Cannabis, opio, anfetaminas, LSD, solventes.
Voluntarias
Doping
2.- Absorcin
Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso: 1. Pequeo radio atmico o molecular. 2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada.
Molculas esfricas
> facilidad
Grado de ionizacin
PH 1 2 3 4 5 6 7
cido benzoico
COOH
% no ionizado 99,9 99 90 50
Anilina
NH3+
% no ionizado
0,1 1 10
NH2
COO-
10 1 0,1
50 90 99
Liposolubilidad
Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
Mecanismos de transporte
Difusin pasiva: a favor de gradiente de pasiva: concentracin. Filtracin por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis
TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1. 2. 3. 4. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN. SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).
Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos. La velocidad de difusin se basa en la ley Peso o tamao de Fick: molecular
V = Kd A(C1-C2)/d
Kd cte de difusin
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor
Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)
Difusin facilitada
CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN. NECESITA DE UN CARRIER. NO NECESITA DE ENERGA.
2. 3.
Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIN. REQUIEREN DE CARRIER SE NECESITA ENERGA. (ATP)
2. 3.
Endocitosis
CARACTERISTICAS: 1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.
2.
Absorcin inhalatoria
Absorcin respiratoria: Rpida y completa Factores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 (1micra).
Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin. La toxicidad depender de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.
Inhalacin de partculas
Tamao
laringe
partculas > 5 Qm
Nasofarngea
traquea
1-5
Qm Traqueobronquial
alveolo
Absorcin cutnea
Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayora de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorcin segn regin anatmica.
Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio
Absorcin gastrointestinal
Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado. Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).
Velocidad de evacuacin gstrica. Peristaltismo intestinal. Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad). Presencia de alimentos.
3.- Distribucin
Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico). Slo la fraccin libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. Tambin influye el coeficiente de particin L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.
EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Melanina de ojo Compuestos policclicos aromticos Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
Huesos y dientes
Grasas
Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)
4.- Biotransformacin
Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin. Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado. Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.
Biotransformacin
Puede eliminarse sin alteracin. Protxicos Experimentar transformaciones que faciliten la eliminacin. Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica
Sustancia
Fases de la biotransformacin
1.
Fase 1:
Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.
2.
REACCIONES DE FASE I
Oxidacin
REACCIONES DE FASE I
Reduccin
REACCIONES DE FASE I
Hidrlisis
Biotransformacin
1. 2.
Fase 2
Son reacciones de conjugacin. Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.
3.
REACCIONES DE FASE II
Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico: 1. Se puede generar una sustancia ms txica. Ej . Insecticidas organofosforados. 2. Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Diagnstico y Tratamiento de la intoxicacin. Ej. Alcohol, superoxidacin etc.
5.- Excrecin
Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y lquidos voltiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.
Excrecin Renal
Filtracin glomerular:
Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas. Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.
Secrecin tubular:
Reabsorcin: Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.
Excrecin Renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Excrecin fecal
Eliminacin biliar
Secrecin intestinal
Toxicodinamia (Definicin)
Estudio de la manera de cmo los xenobiticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.
Mecanismos de accin
Especfico
Inespecfico
Causticacin
Desacoplamiento de protenas transportadoras Trastornos de los procesos reguladores de membrana Modificaciones de la reproduccin celular
MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA Saturacin Inhibicin Induccin
Modificaciones de la actividad enzimtica Saturacin de enzimas especficas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles txicos en las clulas o en los fluidos extracelulares.
Un ejemplo de saturacin metablica es el que resulta en la induccin de metahemoglobinemia por nitritos y nitratos, compuestos aromticos nitrados (Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.: fenilhidroxilamina), estos dos ltimos son productos de la biotransformacin de la anilina.
NAD+
Hb-Fe3+ (frrico)
Hb-Fe2+ (ferroso)
metahemoglobina
hemoglobina
El conocimiento de los efectos producidos por los nitritos sobre la hemoglobina es la base del tratamiento de la intoxicacin por cianuro.
Citocromo C oxidasa
NO2HbO2 MetHb
Inhibicin enzimtica Puede ser: IRREVERSIBLE: especfica como es el caso de la inhibicin de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecfica como en los metales. Ej.: plomo, arsnico, mercurio. REVERSIBLE: Intoxicacin por carbamatos.
Ejemplos de productos qumicos cuyo mecanismo es la inhibicin enzimtica y tipo de dao que producen:
PRODUCTO QUMICO
CNH, SH2, CO Organofosforados Carbamatos Plomo Arsnico
ENZIMA INHIBIDA
Citocromo oxidasa Acetilcolinesterasa Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Piruvato deshidrogenasa
FUNCIN ALTERADA
Respiracin celular Transmisin sinptica colinrgica Sntesis hemtica
Catabolismo oxidativo
Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica de su conocimiento. Para el diagnstico: Cuando las alteraciones enzimticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biolgico en la fase subclnica. Ej. Intoxicacin por plomo
Los signos y sntomas que a menudo se dicen son patognomnicos para un episodio txico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicacin
EDAD Y MADUREZ:
Caractersticas de las edades que influyen en la toxicidad: Nios Absorcin: Vaciamiento gstrico lento y aumento de la absorcin intestinal por mayor permeabilidad La absorcin drmica est aumentada
EDAD Y MADUREZ (cont.) Metabolismo: Los procesos metablicos no estn desarrollados. El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos, por lo que la toxicidad es mayor.
EDAD GERITRICA Deterioro de la funcin heptica y renal. Incremento del pH del jugo gstrico. Disminucin de la motilidad intestinal y atrofia de la mucosa. Menor proporcin de albmina plasmtica y otras protenas transportadoras. Aumento del tejido adiposo y disminucin de la masa muscular y el agua total.
ESTADO DE SALUD
Insuficiencia heptica (por reduccin de la capacidad metabolizante general) Insuficiencia renal
+
Insuficiencia heptica Aumentan la vida media del txico al prolongar el tiempo de permanencia en el organismo
Dietas bajas en protenas pueden producir: Disminucin de los niveles plasmticos de albmina, lo que implica un aumento de la fraccin libre de txico no ligado a protenas y por consiguiente una toxicidad aumentada. Disminucin del nivel de enzimas microsomales hepticas y una consiguiente alteracin en el metabolismo de los txicos.
Ciertos alimentos pueden significativamente incrementar o disminuir la absorcin de drogas Por ejemplo: El calcio puede unirse a la tetraciclina y reducir su absorcin. El alimento rico en grasa, aumenta la absorcin de la griseofulvina; tambin de ciertos plaguicidas.
SEXO
Factores derivados de las condiciones de administracin o absorcin del txico. Va de absorcin. Concentracin del txico. Composicin Rapidez de administracin. Coincidencia con otras drogas.
Dosis y concentracin
Cualquier sustancia puede ser txica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qumico.
Composicin
Es frecuente el criterio de considerar el txico como sustancia nica, y no como formulacin. Ejemplos Plaguicidas que tienen como vehculo un hidrocarburo. Adicin a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial txico.
IMPORTANTE
La posibilidad de que la exposicin txica puede ser el resultado de uno o ms agentes qumicos.
Estado fsico: gas, lquido, slido pH Estabilidad qumica Cambio estructural Presin de vapor: Importante cuando la va de exposicin es la inhalatoria. Grado de ionizacin Coeficiente de particin
Estructura Qumica
Cambios pequeos en la estructura pueden acompaarse de cambios profundos en la toxicidad Las caractersticas estructurales como dobles enlaces, presencia de radicales libres, etc, aumentan la actividad y posibilidad de reaccin y por tanto la toxicidad
Presin de vapor
Estabilidad Qumica
Cules son los productos de descomposicin formados durante el almacenamiento? Los productos de la descomposicin son mas activos que el compuesto original? Se descompone el producto por accin de la luz, el calor u otros factores ambientales? Cambia el producto cuando se adiciona agua?
En conclusin, es importante tener en cuenta que la toxicidad de un compuesto qumico no puede verse como una cifra definida y que el resultado esperado va a ser siempre igual pues ste puede verse modificado por la influencia de cualesquiera de los factores anteriormente descritos.
129
HS SH
OH
CH3 H Cl- + N OH N
CH 3 N O OH
Indicaciones: Intoxicacin aguda por hierro, sobrecarga crnica de hierro producida por tranfusiones Va I.V. nicamente MdeA: quelante de Fe+3 (orina roja)
Deferroxamina Mesylate -
Desferal
-O 2C -O 2C N
CO 2N CO 2Ca+2
Indicaciones: Intoxicacin aguda por plomo Va I.V./I.M. no usar P.O. MdeA: el ion Ca2+ es rpidamente reemlazado por el Pb2+ que se excreta rpidamente en orina.
2Na+
MdeA: acelera la conversin del anin cianuro (CN-) a tiocianato (NCS-) por la rodanasa heptica va inyeccin I.V.
Indicaciones: Intoxicacin por etilen glycol MdeA: inhibitor competitivo de la alcohol deshidrogenasa previniendo la acidosis metablica y el dao renal va inyeccin I.V.
CH3
Indicaciones: revierte la sedacin por benzodiazepinas MdeA: inhibidor competitivo del complejo benzodiazepina/ receptor GABA Va inyeccin I.V.
N O CH3
Flumazenil - Romazicon
O H 3C N H O H 3C
CH 3 N H N
O CH 3 HO HO
Indicaciones: revierte los efectos txicos de los agentes anticolinrgicos incluidos los ATCs MdeA: incrementa la transmisin colinrgica mediada por acetilcolina La atropina se utiliza como antdoto en caso de sobredosis
MdeA: elevado potencial de xido/reduccin que puede convertir en Fe+2 de la Hb el Fe+3 de la metahemoglobina que es incapaz de transportar O2
Indicaciones: sobredosis letal de digoxina MdeA: fragmentos Fab de un anticuerpo monoclonal de oveja. Los complejos digoxina/Fab son incapaces de unirse al receptor unido a la bomba Na+/K+ ATPasa de los sarcolemas cardiacos
Indicaciones: envenenamientos orales, excepto destilados del petroleo, cidos, bases, estricnina MdeA: emtico local y central
H N HO O O
H N HO HO O O
HO
HO
Indicaciones: revierte los efectos de la sobredosis por narcticos opiaceos y noopiaceos que se presentan como midriasis y depresin respiratoria MdeA: inhibidores competitivos de los receptores opiaceos (no tienen caractesticas agonsticas) Nalmefene HCl tiene efectos ms prolongados que la naloxona y la naltrexona Administracion (I.V., I.M., S.C.) a pacientes con dependencia fsica
136
CN xH2O
Indicacin: tratamiento de pacientes con contaminados con 137Cs o 201Tl radioactivo MdeA: acta como un intercambiador inico en el tracto GI facilita la eliminacin fecal, reduciendo los tiempos de exposicin radiactiva
137Cs
t1/2 de 30 aos y es un radioistopo beta. Se distribuye uniformemente en el organismo con una semivida biolgica de 110 das.
201Tl
t1/2 de 3 das es un istopo gamma. El Tl tiene una semivida biolgica de 8-10 das Informacin: color azulado de las heces y constipacin
T+
Propiedades toxicolgicas
Xi Xn C
Muy txico T
Txico
irritante
Nocivo
Corrosivo
Propiedades fsico-qumicas
E O F+ F Explosivo Comburente Extremadamente inflamable
Fcilmente inflamable