IMPACTO DE LA GENETICA EN MEDICINA

ADRIANA MARIA GIL ZAPATA Msc. CIENCIAS BASICAS BIOMEDICAS GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

 En este sentido cada ser es nico,

debido a que posee caracteres que ha heredado de sus padres, una combinacin gentica que es nica con excepcin del caso de los gemelos verdaderos o univitelinos.

Aunque los seres difieren unos

de otros, todos los individuos de una especie poseen determinados caracteres en comn.

Genoma

HISTORIA DE LA GENETICA
Mendel presento su trabajo en la sociedad de Ciencias Naturales de Brno (actual republica checa) 1866. No se conocia la Meiosis, no tenia una base celular y fue el primero en hacer abordaje estadistico. Mendel imagino factores (genes) que podian existir de forma alterna que se llamo alelos por W. johannsen 1909.

HISTORIA DE LA GENETICA
Cada celula tiene sus cromosomas en pares, al igual que nuestros genes (diploidia)1905 citologo aleman E. Strasburger, al igual que: Gametos tienen un solo juego haploide griego haplos: mitad. Mendel concluyo que los alelos no se fusionaban en el descendiente.

HISTORIA DE LA GENETICA
El individuo puro tenia los dos alelos iguales que aparecian hasta la F2 y tenia la condicion homocigota, y la separacion del alelo silvestre y el mutado en la F2 era la segregacion, al igual que la separacion de los dos miembros de cada par de cromosomas en la Meiosis.

HISTORIA DE LA GENETICA
Miles de enfermedades humanas se deben a la mutacion de un unico gen : cuando no hay otros factores que perturben su expresion se denominan : enfermedades mendelianas o monogenicas.

HISTORIA DE LA GENETICA
1900: medico universitario Archibald Garrod : Alcaptonuria. Estudio la Cistinuria y el albinismo y llego a la conclusion de que cada una de las enzimas correspondia con un gen. Defectos congenitos del metabolismo: enzimopatias geneticas.

HISTORIA DE LA GENETICA
Thomas Hunt Morgan: ( 1866-1945) biologo norteamericano ciclo vital de la Drosophila melanogaster: recombinacion que ocurre en meiosis. Mapas de ligamiento. Teoria cromosomica de la herencia: genes en los cromosomas.

HISTORIA DE LA GENETICA
Mediados del siglo XX la genetica hacia la fisica y la quimica. 1944: informacion hereditaria(genes): acidos nucleicos. Medico norteamericano Oswald T avery con Maclyn MacCarty. 1952-1953: Rosalind Franklin (1920-1958) fisica britanica por difraccion de rayos x.

HISTORIA DE LA GENETICA
Wilkins llevo los datos al biologo norteamericano: James Watson y al fisico britanico: Francis Crick, y los aportes de Erwin Chargaff, elaboraron un modelo molecular del ADN: 2 helices, sentidos opuestos y cuyas bases se dirigen al centro y se complementan: Replicacion de la molecula por separacion de las helices y sintesis de las helices complementarias.

HISTORIA DE LA GENETICA
Codigo genetico: George Gamow (1904 -1968), F. Crick y Sydney Brenner: triplete y se confirmo1966. Flujo de la informa Cion genetica: M. Niremberg, H G. khorana y Severo Ochoa. (ARNm)

Descubrimiento de los gametos.

van Leeuwenhoek fue el primero en observar los espermatozoides.
Posterior a esta fecha Nicols Hartsceker descubri las partes del espermatozoide y crey que dentro de este se encontraba un ser diminuto al que denomin homnculo.

Regnier de Graaf descubri los vulos. Estos descubrimientos facilitaron la explicacin de los procesos de reproduccin en los seres vivos.

Los trabajos de Mendel

El nacimiento de la Gentica como ciencia se debe al abate austraco Gregorio Mendel y a lo que se les llam las leyes de Mendel en el ao de 1866. Sus trabajos permanecieron ignorados hasta el ao de 1900, cuando los redescubrieron por separado de Vries, Correns y Tschermak von Seysewedd.
Antes de que Mendel postulara la teora que explicaba los mecanismos de la herencia, se pensaba que la herencia resida en la sangre.

Lo nico que se trasmite a la descendencia son genes

Genotipo
Expresin gnica, desarrollo

Fenotipo

Siguiente generacin

Transmisin

Fenotipo y genotipo
Fenotipo: Las cualidades fsicas observables de un organismo, incluyendo su morfologa, fisiologa y conducta en todos los niveles de descripcin. Las propiedades observables de un organismo.

Genotipo: Los factores hereditarios internos de un organismo, su genes y por extesin su genoma. El contenido gentico de un organismo.

Ejemplos de variabilidad fenotpica

Ejemplos de variabilidad fenotpica

Ejemplos de variabilidad fenotpica

Donax variabilis

El anlisis gentico
El estudio de los genes a travs de su variacin

Dos elementos bsicos: 1. La variacin fenotpica

2. El cruce gentico

reas principales de la gentica

Gentica clsica: transmisin y localizacin de los genes en los cromosomas

Gentica molecular: la estructura y el control de la expresin del material gentico

Gentica evolutiva (de poblaciones): los procesos evolutivos que cambian las frecuencias de genes en las poblaciones

Mensaje codificado ...CCTTAACTTTG...

ORGANISMOS GENETICOS MODELO

- Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) - Escherichia coli (bacteria) - Caenorhabditis elegans (nematodo) - Arabidopsis thaliana (Planta familia mostaza) - Mus musculus (ratn domestico) - Saccharomyces cerevisiae (levadura cerveza)

ORGANISMOS GENETICOS MODELO

Todos poseen ciclo de vida Tiempo de generacin corto Numero de descendientes manejable Adaptabilidad al ambiente del laboratorio Capacidad de ser mantenidos y reproducidos a bajo costo.

Organismos modelos de la Gentica

Escherichia coli (bacteria del colon)
Saccharamyces cerevisiae (levadura del pan)

Caenorhabditis elegans (gusano nemtodo)

Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) Mus musculus (ratn domestico Arabidopsis thaliana (mala hierba de los prados)

Impacto de la gentica en otras reas de la actividad humana

Medicina Agricultura Derecho

Gentica

Ecologa Filosofa

Sociologa

Gentica y asuntos humanos

Mejora gentica: agricultura, ganadera, txtil, ... Medicina Enfermedades gentica heredadas (fibrosis qustica, fenilcetonuria, distrofia muscular, ...) Enfermedad gentica somtica (cncer) Aberraciones cromosmicas (sndrome de Down, sndrome de Turner) Forense (DNA forense) Ingeniera gentica Terapia gentica Biotecnologa (insulina, intefern, hormona crecimiento, ...) clonacin Cosmovisin Evolucin: relacin ntima de todo lo orgnico Racismo y sexismo

Gentica: la ciencia del siglo XXI

El siglo XXI: Dominio de los procesos biolgicos y genticos fundamentales Los retos
Cientficos Tecnolgicos Ecolgicos Mdicos Sociales y ticos Educativos

Conceptos bsicos
Gen. Unidad hereditaria que controla cada carcter en los seres vivos. A nivel molecular corresponde a una seccin de ADN, que contiene informacin para la sntesis de una cadena protenica. Alelo. Cada una de las alternativas que puede tener un gen de un carcter. Por ejemplo el gen que regula el color de la semilla del guisante , presenta dos alelos, uno que determina color verde y otro que determina color amarillo. Homocigota. Individuo que para un gen dado tiene en cada cromosoma homlogo el mismo tipo de alelo, por ejemplo, AA o aa . Heterocigota. Individuo que para un gen dado tiene en cada cromosoma homlogo un alelo distinto, por ejemplo, Aa.

Conceptos bsicos
Genotipo: Es el conjunto de genes que contiene un organismo heredado de sus progenitores. En organismos diploides, la mitad de los genes se heredan del padre y la otra mitad de la madre. Fenotipo: Es la manifestacin externa del genotipo, es decir, la suma de los caracteres observables en un individuo. El fenotipo es el resultado de la interaccin entre el genotipo y el ambiente. El ambiente de un gen lo constituyen los otros genes, el citoplasma celular y el medio externo donde se desarrolla el individuo. Locus. Es el lugar que ocupa cada gen a lo largo de un cromosoma (el plural es loci).

Gregor Mendel

Experimentos de Mendel: clsicos y modestos.

Descubri las leyes de la herencia cultivando chcharos en el jardn de un convento. El experimento: Escogi una planta cuya flor solo se puede autofecundar o sea no se cruza con otras a menos que uno lo haga manualmente. Se obtienen gran cantidad de semillas. Se reproduce rpidamente y se pueden obtener varias generaciones en corto tiempo. Existen muchas variedades, las cuales se diferencian fcilmente por la forma, tamao y color de los frutos.

Semilla lisa o rugosa

Las 7 diferencias en un carcter estudiadas por Mendel

Semilla amarilla o verde Vaina inmadura verde o amarilla

Ptalos prpuras o blancos

Vaina hinchada o hendida

Floracin axial o terminal

Tallo largo o corto

Lnea pura: poblacin que produce descendencia homognea para el carcter particular en estudio; todos los descendientes producidos por autopolinizacin o fecundacin cruzada, dentro de la poblacin, muestran el carcter de la misma forma.

Gentica Mendeliana
Gregorio Mendel propone por 1era vez el concepto de gen en 1865

Exista el concepto de herencia mezclada: la descendencia muestra normalmente caractersticas similares a las de ambos progenitores.pero, la descendencia no siempre es una mezcla intermedia entre las caractersticas de sus parentales. Mendel propone la teora de la herencia particulada: los caracteres estn determinados por unidades genticas discretas que se transmiten de forma intacta a travs de las generaciones.

Carcter: propiedad especfica de un organismo; caracterstica o rasgo.

Herencia de un carcter

Leyes de Mendel

2da Ley

Retrocruce

Herencia de dos caracteres

3ra Ley

Fenotipo: formas o variantes de un carcter. muestra

Ej: Carcter: color de la flor, Fenotipo: prpura o blanco 1er Exto:

Deriv. griego: lo que se

Cruzamiento recpocro
Generacin parental (P)

fenotipo A fenotipo B

x fenotipo B x fenotitpo A

1era Generacin filial (F1)

Todas prpuras!!

Fenotipo parental Lisa Amarilla Prpura Hinchada Verde Axial Largo

Cruza Semilla lisa x rugosa Semilla amarilla x verde Ptalos ppuras x blancos Vaina hinchada x hendida Vaina verde x amarilla Flores axiales x terminales Tallo largo x corto

F1 Todas lisas Todas amarillas Todos prpuras Todas hinchadas Todas verdes Todas axiales Todos largos

F2 5474 lisas;1850 rugosas 6022 amarillas;2001 verdes 705 prpuras;224 blancos 882 hinchadas;299 hendidas 428 verdes;152 amarillas 651 axiales;207 terminales 787 largos;277 cortos

Relacin en F2 2,96:1 3,01:1 3,15:1 2,95:1 2,82: 1 3,14: 1 2,84: 1

Resultados de todos los cruzamientos de Mendel en los que los parentales difieren en un solo carcter (autofecundacin de F1)

Semillas

Exto autofecundacin de F2

F1

Todas Autofecundacin

F2 Autofecundacin F3 3/4 y

3/4

;1/4 (3:1)

; 1/4

Todas

(= al parental verde)

(3:1, amarillas:verdes)

1/3 = al parental amarillo Entonces: de F2 2/3 = F1

F2

Proporciones fenotpicas

Proporciones genotpicas
1/4 amarillos puros 2/4 amarillos impuros 1/4 verdes puros

3/4 amarillos

1/4 verdes

Proporcin aparente 3:1 de F2 es 1:2:1

Postulado de Mendel para explicar proporcin 1:2:1 1- Existen determinantes hereditarios de naturaleza particulada genes. 2- Cada planta adulta tiene 2 genes, una pareja gnica. Las plantas de la F1 tienen genes dominantes (A) y recesivos (a). 3- Los miembros de cada pareja gnica se distribuyen de manera igualitaria entre las gametas o clulas sexuales. 4- Cada gameta es portadora de un solo miembro de la pareja gnica. 5- La unin de una gameta de cada parental para formar un nuevo descendiente se produce al azar.
Esquema de la generaciones P, F1 y F2 en el sistema de Mendel que implica la diferencia en un carcter determinado por la diferencia de un gen.

Corroboracin del modelo por Cruzamiento prueba (cruzamiento con un homocigota recesivo)

Obtiene: 58 amarillas (Yy) 52 verdes (yy)

Se confirma la segregacin igualitaria de Y e y en el individuo de la F1

Primera Ley de Mendel. Los dos miembros de una pareja gnica se distribuyen separadamente entre las gametas (segregan), de forma que la mitad de las gametas llevan un miembro de la pareja y la otra mitad lleva el otro miembro de la pareja gnica.

Carcter

Fenotipos

Genotipos

Alelos

Gen

Prpura (dominante) Color de la flor Blanco (recesivo)

CC (homocigota dominante Cc (heterocigota)

C (dominante)

Gen del color de la flor c (recesivo)

cc (homocigota recesivo)

Individuos de una lnea pura son homocigotas. Genotipo: constitucin gentica (o allica) respecto de uno o varios caracteres en estudio. Alelos: distintas variantes de un gen

Cruzamiento dihbrido: las lneas puras parentales difieren en dos genes que controlan dos diferencias de caracteres distintos.

Las proporciones lisas:rugosas y amarillas:verdes son ambas 3:1!!

Segunda Ley de Mendel. La segregacin de una pareja gnica durante la formacin de las gametas se produce de manera independiente de las otras parejas gnicas.

Cuadrado de Punnet para predecir el resultado de un cruzamiento dihbrido

Por la primera Ley de Mendel: gametas Y = gametas y = 1/2 gametas R = gametas r = 1/2
p (RY) = 1/2 x 1/2 =1/4 p (Ry) = 1/2 x 1/2 =1/4 p (rY) = 1/2 x 1/2 =1/4 p (ry) = 1/2 x 1/2 =1/4

Parejas gnicas

A a
Pareja gnica

A
B

B b

a b

A a

A a A a

A b
Gametas

b B

a B
Gametas

Distribucin igualitaria

Segregacin independiente

Interfase

Profase

Teora cromosmica de la herencia (Sutton-Boveri): el paralelismo entre el comportamiento de los genes (Mendel) y los cromosomas llev a pensar que los genes estn situados en cromosomas. (luego se corrobora por herencia sexual)

Metafase I

Anafase I

Explica la distribucin igualitaria y la segregacin independiente

Telofase I

Anafase II

Telofase II

Meiosis de una clula diploide con genotipo A/a:B/b

CRUCE GENOTIPOS
AaBbCcDdxAaBbCdDd Determine la proporcion de la progenie que tendra los siguientes genotipos:
a)AaBbCcDd b) Aa bb cc dd c) AaBbccDd

SOLUCION PROBLEMA REGLA MULTIPLICACION

Locus Locus Locus Locus 1 2 3 4 AaxAa = 1/4AA,1/2Aa,1/4aa BbxBb= 1/4BB,1/2Bb,1/4bb CcxCc= 1/4CC,1/2Cc,1/4cc DdxDd= 1/4DD,1/2Dd,1/4dd

MULTIPLICACION PROBABILIDADES GENOTIPOS

1.AaBbCcDd 1/2(Aa)x1/2(Bb)x1/2(Cc)x1/2Dd = 1/16 2. Aabbccdd (aa)x1/4(bb)x1/4(cc)x1/4(dd)=1/256 3.AaBbccDd (Aa)x1/2(Bb)x1/4(cc)x1/2(Dd) =1/32

AZAR EN CRUZAMIENTOS GENETICOS

El azar desempea un papel critico en el cruzamiento genetico, como cuando se lanza una moneda al aire o en cruzamientos geneticos. Se podrian esperar 20 cucarachas amarillas y 20 marrones, pero debido al azar pueden aparecer 22 marrones y 18 amarillas.

Prueba bondad ajuste de X2 (chi cuadrado)

Si uno espera una proporcion de cucarachas 1:1, pero si no se observan sino 25 cucarachas marrones y 15 amarillas, algo diferente al azar puede ocasionar esta desviacion. Esta prueba informa de cuan correcto se ajustan los vaolres observados a los esperados.

Prueba bondad ajuste de X2 (chi cuadrado)

Cuando la prueba es alta asumimos que fue el azar. (hiptesis nula verdadera) Cuando la probabilidad es baja, asumimos otro factor distinto al azar (algun factor significativo) produjo la desviacion (hiptesis nula es falsa)

Prueba bondad ajuste de X2 (chi cuadrado)

X2= (observados - esperados )2 ------------------------------------- esperados

Generacin P
Flores purpuras x Flores blancas F1: Flores purpuras (Autofecundacion) F2 105 purpuras 45 blancas

3:1

Fenotipo

Observados

Esperados

Purpuras

105

x 150= 112.5

Blancas

45

x 150= 37.5

Total

150

 X2= (105 112.5) 2 ---------------112.5 X2 = 56.25/112.5 X2 = 0.5 + 1.5 =2

(45 37.5) 2 --------------37.5 56.25/37.5

Grados de libertad = n 1 Grados de libertad = 2 1 = 1 0.1<P<0.5 : se debe al azar.

Conclusin : No se observo ninguna diferencia significativa entre los valores esperados y observados.

Smbolos utilizados en anlisis de pedrigr humanos

Patrones de herencia
Existen diferentes patrones de herencia segn las posibles localizaciones de un gen: - Herencia autosmica: basada en la variacin de genes simples en cromosomas regulares o autosomas (Mendel). - Herencia ligada al sexo: basada en la variacin de genes simples en los cromosomas determinantes del sexo.

- Herencia citoplsmica: basada en la variacin de genes simples en cromosomas de organelas (herencia materna).

Anlisis de pedigr de desrdenes autosmicos recesivos

- Generalmente la enfermedad aparece en la progenie de padres no afectados. - La progenie afectada incluye tanto mujeres como hombres.

Pedigr ilustrativo de un fenotipo recesivo poco comn

Ej. Fenilcetonuria, fibrosis qustica, albinismo

Imp! Si bien las leyes de Mendel se cumplen, las proporciones difcilmente se observan, ya que el n es muy chico.

Anlisis de pedigr de desrdenes autosmicos dominantes

-El fenotipo tiende a aparecer en todas las generaciones. - Los progenitores afectados transmiten su fenotipo a hijos e hijas.

Ej: Huntington, pseudoacondroplasia, polidactilia

Pedigr ilustrativo de un fenotipo dominante poco comn

Imp! Siempre es mas comn encontrar personas llevando una copia del alelo raro (A/a) que dos copias (a/a). Como consecuencia es muy comn encontrar una progenie 1:1 de personas afectadas (A/a) y no afectadas (a/a).

Bases moleculares del albinismo (enfermedad autosmica recesiva)

Dominancia incompleta. De estudios de la herencia de muchos rasgos en una gran variedad de organismos se deduce claramente que un miembro de un par de genes puede que no sea completamente dominante del otro. Cuando el heterocigoto tiene un fenotipo intermedio entre los de sus dos padres, se dice que los genes muestran dominancia incompleta o que son codominantes. En estos cruces las razones genotpicas y fenotpicas son idnticas. Genotipo 1:2:1, Fenotipo 1:2:1 (recuerden que en la gentica mendeliana era 3:1).
Herencia NO Mendeliana