Teoras de la Disolucin

M. C. Rosa del Carmen Miln Segovia 2007

SISTEMA LADME
FRMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIN SLIDA
LIBERACIN DEL FRMACO DISGREGACIN

FRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN DE CRISTALES

ABSORCIN

FARMACO DISUELTO EN SANGRE

FARMACO DISUELTO EN FLUIDOS G.I.

ELIMINACIN DE FRMACO Y/O SUS METABOLITOS

Definicin
Disolucin
Proceso por el cual una sustancia slida entra a formar parte de un solvente para dar una solucin. Indicador confiable y seguro para determinar o evaluar la posible interferencia de los excipientes, el mtodo de fabricacin sobre la liberacin y disolucin del principio activo.

Teoras de la disolucin
1897 - Noyes y Whitney. Artculo: The rate of solution of solid substances in their own solution.
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La velocidad de disolucin se controla por una capa fina de solucin saturada que se forma instantneamente alrededor de una partcula slida.

1904 - Nernst y Brunner modifican la ecuacin de Noyes-Whithey y aplican la Ley de difusin de Fick. Establecen la relacin entre la constante de velocidad de disolucin y el coeficiente de difusin. 1934 - Farmacopea Helvtica de Suiza es la primera agencia regulatoria que introdujo la prueba de desintegracin para tabletas.

1931 - Hixon y Crowell desarrollan la Ley de difusin con raz cbica. - Est en funcin del rea superficial y de la concentracin. La agitacin afecta toda la superficie de la partcula la cual se considera de forma esfrica en todo el proceso de disolucin.
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Ley de la raz cuadrada. Higuchi: Efecto de la porosidad en la liberacin de frmacos a partir de una matriz insoluble.
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El espesor de la capa de difusin k es proporcional a la raz cuadrada del dametro de la partcula en el medio de disolucin: (Wo)1/2 (W)1/2 = k 1/2 t

(Wo)1/3 (W)1/3 = k 1/3 t

Modelo de los dos tercios

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Higuchi y Hiestand desarrollaron las expresiones para partculas esfricas donde la velocidad de difusin se controla bajo la teora de Nernst, considerando una constante de proporcionalidad de 2: (Wo)2/3 (W) 2/3 = k 2/3 t

LEY DE FICK. La cantidad de sustancia que pasa por unidad de tiempo a travs de la superficie de disolucin est representada por la siguiente ecuacin: dm/dt = D (c / x)

D = c/x =

coef. de difusin gradiente de concentracin

Ley de Noyes Whitney Velocidad de disolucin de una sustancia en un disolvente.

dM/dt = - k A (Cs C)
dM/dt = velocidad de disolucin A = rea superficial del frmaco expuesto al medio de disolucin. Cs = Concentracin de saturacin (solubilidad) C = Concentracin del frmaco en el medio a tiempo t K = Constante de disolucin

Descripcin esquemtica de la disolucin de un frmaco

Frmaco disuelto

Medio de disolucin

Capa de difusin Particula slida del frmaco

Condiciones Sink
Se presentan cuando el volumen del medio de disolucin es 5 a 10 veces mayor que el volumen requerido para preparar una solucin saturada o: C < 0.15 Cs o C << Cs Por lo que: dM/dt = -kA Cs
La velocidad de disolucin incrementa si: Aumenta k, incrementa rea superficial, incrementa solubilidad (Cs).

Factores que influyen en la velocidad de disolucin

Propiedades fisicoqumicas del frmaco Factores relacionados con la forma farmacutica Factores de almacenaje y empaque

Propiedades fisicoqumicas que influyen en la disolucin

Estado amorfo o cristalino Grado de hidratacin Estado qumico (cido, base o sal) Tamao de partcula

Factores del frmaco que influyen en la disolucin

rea superficial y tamao de partcula A menor tamao de partcula mayor disolucin
0.5g griseofulvina micronizada ~ 1g griseofulvina polvo convencional Otros: aspirina; barbitricos; sulfadiacina; tetraciclina; vit. A; hormonas Desventajas: 1. 2. Problemas de humectacin Labilidad, degradacin La penicilina y la eritromicina son inestables en medio cido cuando se presentan en polvos finos

Factores del frmaco que influyen en la disolucin

Forma amorfa y cristalina
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La forma amorfa es mas soluble que la cristalina. Ej. Novobiocina, griseofulvina, fenobarbital, acetato de cortisona y cloranfenicol

Polimorfos: La forma metaestable es ms soluble. Formas anhidras e hidratadas

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La forma anhidra es ms soluble Ampicilina anhidra 25% ms soluble que la trihidratada

Factores que influyen en la disolucin

Sales:
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Las sales sdicas o potsicas se disuelven ms rpidamente que el cido libre. Las sales de aluminio de cidos dbiles y sales de palmoato de bases dbiles presentan una disolucin ms baja.

Solubilidad del principio activo

Se puede mejorar mediante procesos Qumicos.

Formacin de sales, steres, complejos.

Fsicos. Modificacin del estado cristalino. Farmacuticos. Adicin de excipientes.

Qumicos
a) Formacin de sales: Aumento de Cs
Ej.: Pencicilina Na y K, Benzatnica Clorhidrato de quinina Sulfato de quinina

b) Formacin de steres: Se retarda la disolucin

Se evita la degradacin gstrica pero no la intestinal. Ej.: Ac. Grasos con eritromicina o lincomicina Se prolonga la accin de hormonas Se enmascara el sabor desagradable Palmitato y esterato de cloranfenicol

Fsicos
a) En general las sustancias amorfas son ms solubles que los cristales. El estearato y palmitato de cloranfenicol amorfo son mejor absorbidos que los cristales b) Los polimorfos tienen diferentes velocidades de disolucin Ej.: Esteroides, sulfadiacinas, barbitricos, carbamazepina, etc.

Farmacuticos
A) Formacin de eutcticos (soluciones slidas) Se aumenta la disolucin Ej: Ac. Succnico con griseofulvina Ac. Ascrbico con sulfatiazol Ac. Desoxicolico con reserpina B) Formacin de complejos Combinaciones de iones o molculas por enlaces puente de hidrgeno, fuerzas de Van Der Waals Ej: Fe + Ac. Ctrico o + EDTA Aumenta la absorcin de Fe. C) Modificacin de la constante dielctrica del medio D) Agentes de solubilizacin micelar E) Formulacin farmacuticos. Eleccin de excipientes y proceso de manufactura.

Factores de la forma farmacutica que influyen en la disolucin

Diluyentes y desintegrantes Compactadores y agentes granulantes Lubricantes Tamao de grnulo y distribucin Fuerza de compresin (mtodos de tableteado) Humedad durante el proceso de compresin

Factores de almacenaje y empaque que influyen en la disolucin

Disolucin se ve afectada al almacenar los productos bajo diferentes condiciones de temperatura y humedad. Velocidad de disolucin disminuye al incrementar la dureza de las tabletas durante el almacenamiento.

Disolucin de suspensiones
Afectada por la viscosidad. A viscosidades ms altas, la velocidad de disolucin se ver disminuida.