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1. Bases moleculares de la neuropsicofarmacologa 2. Conceptos bsicos de psicofarmacologa 3. Niveles plasmticos en psicofarmacologa 4. Esquizofrenias y otros trastornos psicticos 5. Antipsicticos 6.

Trastornos depresivos 7. Antidepresivos 8. Trastornos bipolares 9. Antimanacos y Eutimizantes

10. Trastornos de ansiedad 11. Ansiolticos e hipnticos 12. Drogodependencia 13. Trastornos del control de impulsos - agresividad 14. Trastornos de la alimentacin 15. Trastornos psiquitricos de la niez 16. Otros trastornos psiquitricos - generalidades 17. Otros psicofrmacos tiles en psiquiatra 18. Terapia electroconvulsiva - psicociruga

En la medicina y en las ciencias naturales la regla es, en general, que slo los hallazgos positivos prueban algo, pero los resultados negativos son un estado que an no ha alcanzado a ser positivo (Spielmayer, 1930)

Bases moleculares de la neuropsicofarmacologa

La funcin del cerebro ha sido preocupacin constante del hombre desde la poca de Hipcrates (S. V a.C.) cuando ste atribuy la conciencia a este rgano en vez del corazn. Galeno separ la funcin cerebral en sensorial (por encima del tentorium) y motora (por debajo del tentorium). Posteriormente se crey que a nivel de los ventrculos cerebrales se ubicaba el "pneuma psquico" con diferentes funciones segn la ubicacin: sensacin (anterior), intelecto (medio) y memoria y movimiento (posterior). En el siglo XVII Willis estableci que la funcin cerebral estaba localizada en la materia gris y no en los ventrculos (Iskandar & Nashold, 1995). Hasta el siglo XVIII, se crea que la funcin del tejido nervioso era nicamente glandular, con los nervios como ductos a travs de los cuales discurran fluidos secretados por el cerebro (Kandel, 1995). Desde 1796 Franz J. Gall, investigando los postulados de fisionoma de Lavater (1775) sobre la relacin de la forma de la cabeza y los rasgos psicolgicos de un individuo, es apoyado por Johann K. Spurzheim y desarrolla el concepto de la craneologa, posteriormente denominado frenologa por Thomas Foster en 1815, el cual establece que las facultades mentales y las caractersticas espirituales estn localizadas en sitios especficos de la superficie (corteza) del cerebro, siendo posible reconocerlos en la superficie del cuero cabelludo (segn la forma del crneo); a pesar de los abusos cometidos en nombre de su doctrina, Gall es considerado uno de los ms importantes anatomistas del cerebro, al mejorar las tcnicas de diseccin, al considerar que la funcin nunca puede ser separada de la estructura, que el sistema nervioso es una sucesin jerrquica de ganglios independientes pero unidos entre s, al determinar que las vas piramidales se cruzan a nivel del bulbo, al establecer el origen de los ocho primeros pares de nervios craneales y al determinar que la sustancia gris y blanca estn conformadas por la "matrix nervorum" (origen) y las fibras nerviosas provenientes de la anterior, respectivamente. Pero Gall no es slo el pionero en la localizacin de las funciones cerebrales (27 caracteres bsicos de los cuales se confirm luego el del habla), es considerado tambin como el fundador de la psicologa como ciencia biolgica al ser el primero en formular las teoras evolutivas ("personologa anatmica") (Schott, 1993). A mediados del siglo XIX, el neurlogo britnico J. Hughlings Jackson estudiando pacientes con epilepsia focal, mostr que diferentes actividades motoras y sensoriales se localizan en distintas partes de la corteza cerebral. Wernicke demostr que diferentes comportamientos son mediados por diferentes regiones cerebrales que son interconectadas con diferentes vas neurales (Kandel, 1995) (ver lenguaje en la seccin de "evaluacin en psiquiatra"). En los 40s, el neurocirujano Wilder Penfield usando estimulacin elctrica en ms de 1000 pacientes que fueron intervenidos por epilepsia, corrobor los hallazgos de Jackson al describir la respuesta de diferentes reas corticales (Kandel & Hawkins, 1992). Las tesis que las afecciones mentales tienen un sustrato biolgico es ya antigua ; Wilhelm Griesinger (1817-1868) consideraba que la base de las enfermedades mentales deba buscarse en el sistema nervioso (lesin orgnica), aunque no siempre pudiera probarse su existencia. El afirmaba que "la psiquiatra y la neuropatologa no son slo dos campos relacionados estrechamente, son un campo en el cual un slo lenguaje es hablado y las mismas reglas jugadas". Emil Kraepelin, quien nace en 1856, conceba las enfermedades mentales como entidades clnicas distintas (modelo mdico de la locura) ; aunque su mirada clnica tena un propsito descriptivo y clasificatorio, ms que psicopatolgico, afirmaba que la base de tales enfermedades era biolgica.

Pero a comienzos del siglo XX se presentaron varas corrientes "funcionalistas" que inundaron con sus teoras el campo del conocimiento psiquitrico, dejando de lado los esfuerzos de los pioneros de la psiquiatra biolgica. Para el psicoanlisis la enfermedad mental es concebida en una perspectiva funcional, constituye una tentativa de ajuste, de resolucin de los problemas, que no pudo darse de otra manera ms satisfactoria ; toda perturbacin aunque ineficaz y dolorosa, constituye una forma de orden donde el conflicto representa un factor comn a la salud y la enfermedad (Ionescu, 1994). Adolf Meyer, neurlogo y psicopatlogo, se opona a la visin kraepeliniana de las enfermedades y consideraba a la psicopatologa como una patologa funcional de la adaptacin ("las enfermedades son diversas modalidades de reaccin"). Henry Ey, con la teora del organodinamismo, trata de proponer una tentativa por superar los puntos de vista organicistas basados en las localizaciones y la anatomopatologa, utilizando aportes de la psicologa : "toda forma psicopatolgica exige para su formacin, a la vez y en conjunto, una perturbacin orgnica primordial y una estructura psicolgica necesaria que constituye su fenomenologa, su base existencial" (Ionescu, 1994). Sin embargo no pas mucho tiempo para que se diesen reacciones que iban en contra de los postulados funcionalistas ; dentro del seno de la misma psicologa, Wilhelm Wundt con su psicologa estructural trata de establecer las leyes del pensamiento estudiando los "materiales de construccin" de los fenmenos psicolgicos ms all de los aspectos organizacionales propuestos por la psicologa funcional de William James. Klerman, creador del concepto "neokraepeliniano", concibi la psiquiatra como una especialidad mdica y haca referencia a la existencia de una frontera entre normalidad y enfermedad (bases biolgicas de los trastornos mentales) (Ionescu, 1994). Akiskal & McKinney al referirse a la pseudopsiquiatra y a la dicotoma orgnico vs. funcional, mencionan una serie de postulados filosficos que hacen referencia a ello : citan a Bertrand Russell quien afirmaba que el dilema mente-cuerpo es un constructo terico equvoco ya que "mente" y "cuerpo" son meramente diferentes palabras que describen el mismo fenmeno. Citan tambin a Graham quien afirmaba : "... ningn estado, enfermedad, reaccin, o cualquier cosa es psicolgico o fsico. Es por s mismo ; nosotros escogemos la forma en la cual deseamos hablar de ello... En particular, una emocin es la misma coleccin de eventos en el organismo ; nosotros podemos darle un nombre como 'miedo' o 'rabia' las cuales son palabras del lenguaje psicolgico, o podemos usar los nombres de procesos en el sistema nervioso, glndulas y msculos, nombres que son palabras del lenguaje fsico". Akiskal & McKinney continan diciendo que quienes rechazan el modelo mdico argumentan que slo los cambios que son manifestaciones evidenciables de anormalidad fsica califican como enfermedades mdicas, pero para ellos, todos los estados emocionales (descritos en lenguaje psicolgico o no) son estados organsmicos y tienen por tanto correlatos fisicoqumicos. "El punto crucial es que, desde un punto de vista metodolgico, la orientacin antimdica contraviene la investigacin biolgica de los trastornos mentales y una perspectiva tan estrecha no es permisible en psiquiatra" (Akiskal & McKinney, 1973). Esto de ninguna manera debe entenderse como un distanciamiento con lo humanstico y lo social. Las explicaciones en la ciencia deben tener siempre algunos elementos de reduccionismo. El reduccionismo busca explicar una amplia variedad de fenmenos naturales por el comportamiento de un limitado nmero de simples constituyentes sujetos a rigurosas leyes. Sin embargo, no basta solamente con entender los orgenes de los procesos mentales, la dinmica cerebral que les es propia o los disbalances de la misma ; es preciso considerar adems, un cmulo de factores que siempre se haban considerado ms all de las 'fronteras del cerebro'. Hoy en da sabemos que el cerebro no 'existira' sin la interaccin con el entorno, y que el entorno no podra 'existir' sin un cerebro que lo concibiese. La plasticidad es comn al cerebro y al entorno, pero el artista que los modela no es otra cosa que su interaccin. La ciencia ha llegado a la psiquiatra para intentar aclarar el oscurantismo en el que estaba sumida, para dar una voz de alerta sobre la especulacin y para proponer una posicin desapasionada y objetiva donde sea posible admitir la ignorancia.

Un cerebro humano adulto tiene ms de 10^11 neuronas, sin embargo lo que determina su tamao no es el nmero de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destruccin apopttica del 90% de las neuronas fetales), sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el nmero de axones y dendritas (hasta 10^14 sinpsis, 3 x 105 fibras de asociacin por hemisferio y 2 x 108 fibras de asociacin en cuerpo calloso), lo que le permite tener una masa cuatro veces ms grande que la del cerebro neonatal (Shatz, 1992). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un 30% a 50% de las conexiones sinpticas a nivel del lbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no compromete el tamao definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa poca (Huttenlocher, 1979). Todo el proceso de neurognesis, incluyendo los cambios en el nmero de neuronas y sus conexiones, no est limitado a la determinacin gentica, ya que slo cerca de un 10% de todos los genes

humanos son especficos para el cerebro (Grove, 1992). La maduracin del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una informacin muy onerosa que demandara un material gentico de mucho mayor tamao y complejidad. La actividad neuronal es genticamente conservativa (Shatz, 1990). Las neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa) de donde se trasladan a la zona subventricular ; posteriormente, las neuronas postmitticas migran a travs de la zona intermedia hacia las capas superiores de la corteza guiadas por las clulas gliales y utilizando molculas de adhesin como la astrotactina (Rakic, 1988). Una vez ubicadas en sus sitios de localizacin definitivos, una estructura especializada llamada "cono de crecimiento" se forma ; sta controla la insercin de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolticas para abrir nuevas vas a travs de la matriz extracelular y extiende unos finos procesos denominados "filopodias" para guiar el crecimiento a su objetivo apropiado orientndose con factores neurotrpicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes) liberados por las clulas objetivo, que dependen de la activacin del AMPc y el influjo de Ca++ mediados por receptores tirosnkinasas (Gundersen & Barrett, 1979 ; Purves & Lichtman, 1985 ; Tessier-Lavigne et al., 1988 ; Zheng et al., 1994 ; Song et al, 1997). Tras la ubicacin definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinpticos con otras neuronas, se da un proceso de transformacin celular que les permite hacerse cargo de funciones especficas, conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas reas cerebrales. En nios normales, por ejemplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcados en la organizacin citoarquitectnica de la corteza prefrontal como la aparicin del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa III, la rpida sinaptognesis y un patrn metablico regional que se parece al del adulto a los 16 a 24 meses de edad (Chugani & Phelps, 1986). Adicionalmente se da un ajuste de los nmeros celulares a los requerimientos de diferentes funciones. Esto se logra por medio de la muerte celular (apoptosis) a travs de la unin del glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardas, con el consecuente aumento intracelular de iones de Ca++ y la activacin de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) (Choi, 1988 ; Kater et al., 1989); en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo resultaran debido a la formacin deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en la corteza frontal de sujetos esquizofrnicos o autistas. Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlacin entre funcin y estructura e identificar la va desde los estmulos externos hasta la respuesta fisiolgica. En el ncleo geniculado lateral, los axones de las clulas retinales son estrictamente segregados de tal manera que los axones de un ojo se intercalan con los del otro ojo hasta formar una serie de capas especficas. Posteriormente, los axones del ncleo geniculado lateral reproducen este patrn y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical 4. Para que los axones sigan este patrn se requiere de la correccin de muchos errores iniciales, de la remocin de "inputs" inapropiados generados por el crecimiento de axones en mltiples direcciones. Para esto, se aprovechan del hecho que slo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y funcin de las neuronas son especficas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la capa 4 estn en capacidad de responder en forma similar a los estmulos. Ya en el cerebro maduro, las capas estn perfectamente determinadas debido a la seleccin de los axones que establecen las sinpsis definitivas. Tal seleccin se dio a travs de la competicin con otros axones posiblemente. El tiempo de actividad de los potenciales de accin determin cules axones se quedaban y cuales desaparecan (Miller et al., 1989). La mielinizacin y la giracin son otros conceptos bsicos en el desarrollo cerebral. Los sistemas ms "primitivos" son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogentico), de tal manera que la mielinizacin se da primero en el sistema nervioso perifrico, luego en la mdula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemas sensoriales estn mielinizados, ms no as los sistemas motores y las reas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminacin sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrn maduro del adulto. La formacin de giros cerebrales tambin es un reflejo del grado de madurez cerebral ; as, los neonatos exhiben una etapa 2 con giros primarios bien identificados y slo alcanzan la etapa 4 del adulto, con giros terciarios, en el primer ao de vida. Al igual que la mielinizacin, la giracin madura en una direccin occipitorostral. Las regiones inferomediales del lbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciacin temprana por ser reas filogenticamente ms viejas con una estructura cortical diferente (Naidich, 1990). Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros aos de la vida ; contina con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas reas cerebrales, segn los requerimientos del entorno (adaptacin), y con

la capacidad de modificar alguna de sus funciones en sas reas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades ms elaboradas son construidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. As, el dao de una simple rea no necesariamente lleva a la desaparicin de una funcin mental especfica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la funcin comprometida (Kandel, 1995). La plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estmulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumticas, procesos psicoteraputicos o administracin de psicofrmacos, entre otros. Eccles en 1974 realiz los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (mdula espinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfolgico (retraccin de procesos gliales y rearreglos sinpticos), fisiolgico (potenciacin a largo plazo [long term potentiation - LTP], depresin a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representacin cortical), molecular (up-regulation, down-regulation, desensibilizacin y sensibilizacin de receptores). Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro catico, desorganizado, arbitrario o aleatorizado. En mltiples estudios biolgicos, bioqumicos y anatomopatolgicos, se ha podido comprobar la especializacin de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una dominancia hemisfrica cerebral. Estudios con EEG, utilizando la disminucin del patrn alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de sntesis (Fein & Callaway, 1993). La especializacin no es slo para los hemisferios cerebrales, sino tambin para los lbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesin en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. Estudios de Davidson et al. sobre el papel de la corteza prefrontal en la funcin afectiva, muestran que la regin anterior izquierda se especializa en el aproximamiento, mientras la regin anterior derecha en la separacin. As, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda est presente en pacientes psicticos, mientras los sujetos deprimidos presentan una disminucin en la activacin de la regin anterior izquierda (Fein & Callaway, 1993). La corteza puede ser dividida en cuatro lbulos anatmicamente diferenciables : el lbulo frontal est encargado de la planeacin de acciones futuras y del control del movimiento, el lbulo parietal de la sensacin y la imagen corporal, el occipital de la visin y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emocin (Geschwind, 1979). En algunas ocasiones, los lmites aparentemente definidos de los lbulos cerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las circundantes. En un intento por definir los lmites del sustrato anatmico de la psiquiatra, el concepto de "lbulo lmbico", para algunos ms terico que real, fue introducido por primera vez por Paul Broca y redefinido en 1937 por Jean Papez el cual lo denomin como el sustrato biolgico de las emociones. Este inclua al giro parahipocmpico, el giro cingulado, el giro subcalloso y el hipocampo. Es curioso que en bsqueda del sustrato anatmico de las emociones, slo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendizaje y codificacin activa del significado de los estmulos, y el hipocampo, una corteza de transicin que recibe la informacin del medioambiente desde el neocortex y posiblemente participa en los niveles de alertizacin y en la memoria reciente Por esta razn, en 1952 Paul McLean revalu el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba ms all de la interpretacin de estmulos medioambientales y de la memoria. Tal es el caso de la amgdala (con funciones de memoria y aprendizaje y control de respuestas de ataque, defensa, ingestin y reproduccin), el ncleo accumbens, el septum (funciones cronobiolgicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo), el hipotlamo, la habnula (interconecta estructuras telenceflicas y del tallo), parte del tlamo (ncleos anteriores, dorsomediales, intralaminares y de la lnea media) y ncleos reticulares. Actualmente, el sistema lmbico, exento ya del empeo de delimitacin, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnmero de redes neuronales y que permite apreciar la complejidad del sistema nervioso central y la interrelacin de sus reas. El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y ejecucin apropiada de conductas), la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema lmbico) y el subiculum (que da origen a las fibras que conforman el frnix culminando en el hipotlamo), permitiendo as designarlo como un sistema cerebral encargado de la regulacin de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (Iskandar & Nashold, 1995). Recientemente se ha propuesto la existencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulacin de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y extrapiramidales, p.ej.) : 1) motor (centrado en la corteza motora precentral), 2)

oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria), 3) corteza prefrontal dorsolateral, 4) corteza orbitofrontal lateral y 5) sistema lmbico (corteza orbitofrontal medial y cngulo anterior). Los ganglios basales, adems de cumplir un papel importante en la funcin extrapiramidal, se articulan con varios de stos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (complejo estriato-palidal dorsal) y lmbicas (complejo estriato-palidal ventral que abarca el ncleo accumbens y el caudado ventral) (Alexander & Crutcher, 1990). Muchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen de varias vas neurales ("procesamiento en paralelo"). Cuando una regin cerebral o una va neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar parcialmente la prdida (Kandel, 1995). En la [FIG 2], se aprecia un esquema de las redes neuronales que conectan las diferentes reas del cerebro, mostrndose cmo pueden regularse mutuamente, su grado de complejidad y la utilizacin de diferentes neurotransmisores. La capacidad que el cerebro tiene de compensar las prdidas funcionales por lesin de una de sus reas especializadas radica especficamente en una divisin compleja de las funciones y en la jerarquizacin de las mismas. Desde el siglo XIX, el psiquiatra alemn Paul Emil Flechsig mostr que ciertas regiones del cerebro como la V1 (corteza visual) tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones perifricas a la V1 (reas de asociacin visual), continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo experiencia. La teora de Flechsig encontr soporte en la evidencia que lesiones en las reas de asociacin visual, a diferencia de las lesiones en el rea V1 propiamente dicha, llevaban a una condicin donde los sujetos vean pero no comprendan lo visto (Zeki, 1992). Se ha demostrado entonces, que una funcin cerebral no radica en su totalidad en una regin cerebral especfica y que se debe ms bien a una integracin de operaciones individuales de varias reas contiguas. Un sistema reentrante podra unir y sincronizar las seales para dar una idea global del mundo externo (sea visual, auditivo, afectivo...) (Zeki & Shipp, 1988). Las observaciones iniciales de Ramn y Cajal indicaban que la corteza cerebral tena una estructura laminar constituda por 6 capas. An hoy stas se pueden apreciar y diferenciar con las tcnicas de observacin ms avanzadas. Las lminas corticales ofrecen un grado de diferenciacin progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observndose a nivel de la lmina I una funcin integradora global (principalmente a travs de la corteza prefrontal donde se da una integracin cognitivo-afectiva de la informacin proveniente del rea 39-40, tambin llamada rea de integracin polimodal [visual, cenestsica, auditiva]).[FIG 3] Sin embargo, adems de la organizacin laminar de la corteza, es posible apreciar una organizacin modular, donde neuronas de las diferentes lminas, en un segmento especfico de la corteza, establecen sinpsis "poderosas" para la transmisin de paquetes de informacin espacio-temporales, conformando una estructura cilndrica virtual llamada mdulo. Cuando un mdulo se activa (activacin simultnea de sus neuronas) se produce la inhibicin de los mdulos perifricos. Los mdulos son regulados por interneuronas GABArgicas a travs de receptores GABA-A (Benes, 1988). Concebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran conjunto de mdulos (106 en total), y no slo como una distribucin generalizada de 6 capas, permite entender la interrelacin de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de una funcin especfica. El sistema septo-hipocampal, por ejemplo, compara la informacin de los mdulos perceptivos (rea 39-40) con informacin de los mdulos mnsicos de la corteza temporal. En caso de que la informacin no sea coincidente, se activan reas de la corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atencin y de estrategias de exploracin. Las clulas nerviosas, que son las unidades funcionales ms pequeas del sistema nervioso, presentan formas muy variadas (cientos). Una caracterstica comn a todas ellas es la presentacin de numerosas ramificaciones, dendritas y axones. A travs de las primeras suele realizarse la conduccin del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los axones se encargan, generalmente, de la transmisin del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque existen flujos retrgrados tambin. Los axones y las dendritas presentan caractersticas morfolgicas distintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones son prolongaciones finas y largas, la mayora de las veces nicas, que terminan en un telodendrin; sta estructura establece comunicacin con otras neuronas a partir del espacio sinptico. Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer conexiones sinpticas entre s (conexiones dendrodendrticas), al igual que los cuerpos neuronales (conexiones somatosomticas), formando circuitos neurales locales que comparten informacin por medio del flujo de iones o gases de una clula a otra sin requerir

de la despolarizacin. Esto es particularmente til en la modulacin de la liberacin de neurotransmisores. Hay dos tipos principales de clulas cerebrales : las neuronas que procesan informacin y las glias (Bennett et al., 1991). stas ltimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoenceflica, gua durante el desarrollo neuronal y andamiaje cerebral), oligodendrocitos (que producen la mielina en el SNC) y microglias (que actan como macrfagos). Las neuronas, como otras clulas, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). El K+ se encuentra en mayor cantidad en el interior y el Na+ en el exterior. El K+ se difunde a travs de canales inicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga elctrica constante (potencial de reposo) siempre debe estar en funcionamiento una protena de membrana, la bomba Na+/K+ ATPasa, encargada de entrar los iones K+ que salen en reposo y de sacar los iones Na+ que entran durante la despolarizacin. En reposo, el interior del axn tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relacin con el medio externo. Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales inicos se abren y los iones de Na+ penetran en gran nmero en el interior del axn. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva. El potencial de accin as creado, se propaga a lo largo del axn y permite la liberacin por exocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesculas postsinpticas, utilizando la mediacin del Ca++. A diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso perifrico - SNP), las neuronas del SNC funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una conexin especfica con otra. Los grupos de neuronas convergen en una neurona postsinptica para generar varios potenciales postsinpticos (sumacin espacial) que en caso de coincidir en el tiempo (sumacin temporal), conducen a la despolarizacin de la neurona postsinptica. El primer compuesto endgeno determinado con propiedades de neurotransmisin fue la acetilcolina. Posteriormente muchas aminas y aminocidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, cido glutmico, neuropptidos, cido g-aminobutrico y dopamina. En la actualidad el nmero sigue creciendo, conocindose ms de 50 molculas con esta propiedad. Pero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayora de los casos, para que se produzca una reaccin postsinptica (en la clula vecina), es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unin de los neurotransmisores con sus receptores. La unin neurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoqumica; es saturable y reversible (Hille & Catterall, 1994). Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interaccin con los receptores, pueden seguir varios caminos: 1) Recaptacin presinptica por un transportador dependiente de Na+ (descrito para dopamina, serotonina, noradrenalina, GABA, glicina, glutamato y colina) a nivel de la membrana presinptica, llamado bomba recaptadora (o mejor, bomba captadora). 2) Reincorporacin, una vez han sido retomados por la neurona presinptica, a las vesculas presinpticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradacin por la MAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolizacin por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen en el espacio extracelular. 4) Captacin por las clulas gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusin a travs del lquido intersticial a los capilares, donde se produce su degradacin a nivel de los eritrocitos (Dean et al., 1993). Las bombas recaptadoras de monoaminas son protenas transportadoras ubicadas en la membrana de los telodendriones y del soma neuronal. El transporte (captacin) de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrlisis del ATP, aprovechando el influjo de Na+ el cual es energticamente favorable. El Cl- tambin es importante, pero mucho menos que el Na+. Posteriormente el K+ permite la reorientacin de los sitios activos (cambio conformacional) para la captacin de monoaminas que permiten un nuevo ciclo. La recaptacin del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes : 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sinptico caen ms rpidamente que por difusin simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta rea del espacio sinptico (por accin dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presinptica) y 3) el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberacin. Para la identificacin del ligando los transportadores poseen un asa extracitoplasmtica con mltiples sitios de glicosilacin ligados a asparagina. La fosforilacin de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasmticas por diferentes tirosncinasas y protencinasas permite la regulacin de la actividad del transportador por hormonas exgenas. Un incremento en el nmero de transportadores de noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberacin del neurotransmisor permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refleja un incremento en el recambio ('turnover') del neurotransmisor. El incremento en los niveles de Ca++ por la despolarizacin podra servir como seal intrnseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal. Los transportadores son adems regulados por varias hormonas y pptidos : angiotensina II y III reducen el transporte de noradrenalina ; el pptido atrial natriurtico aumenta la actividad del transportador de noradrenalina ; la insulina produce una

rpida reduccin en la captacin de noradrenalina o en los niveles de RNAm del transportador a nivel del locus coeruleus Las bombas recaptadoras de monoaminas exhiben una homologa cercana al 40% con otros transportadores (GAT [GABA] y glicina) (Barker & Blakely, 1995). Con respecto a las monoaminoxidasas (MAO), enzimas ubicadas en el exterior de la membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la MAOA y la MAO-B. Ambas comparten el 70% de la secuencia gentica, pero dependen de la transcripcin de dos genes aislados localizados en el cromosoma X (Xp11.23) (Shih, 1991). La MAO-A metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la MAO-B, la benzilamina y la b-feniletilamina. Ambas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina. La MAO acta sobre el punto activo, destruyendo por oxidacin el grupo amino de las aminas neurotransmisoras, sin alterar su estructura cateclica. Los metabolitos que se derivan de su accin no poseen actividad neurotransmisora. La MAO-A puede ser inhibida selectivamente por la Moclobemida, mientras la MAO-B por Selegilina. La COMT cerebral tiene una funcin opuesta a la tirosina-hidroxilasa e inactiva la noradrenalina y la dopamina convirtindolas en derivados 3-O-metilados. La actividad de la COMT puede variar en situaciones patolgicas tales como la depresin, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo. La accin de la COMT, a diferencia de la MAO, se realiza slo a nivel del grupo OH en posicin 3 del anillo catecol y no modifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito O-metilado mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado junto con las otras aminas. Una vez se produce el potencial postsinptico ste despolariza la parte inicial del axn adyacente al soma neuronal, el cual tiene el ms bajo umbral para la activacin. Cuando el umbral es alcanzado el potencial de accin, que responde al fenmeno de todo o nada es iniciado. Posteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un perodo de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarizacin. Sin embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estmulos presinpticos, disparndose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la accin del sistema de segundos mensajeros. sta actividad endgena es conducida por canales inicos especializados con su propio voltaje y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del axn (Llins, 1988 ; Tank et al., 1988). La respuesta genmica elevada que puede jugar un rol para convertir un estmulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es debida a la a la fosforilacin del CREB, un factor de transcripcin neuronal, y a la consecuente expresin de genes de respuesta temprana como el c-fos (Morgan et al., 1987). Ver en la parte final de este captulo para profundizar el concepto de los sistemas de transduccin y transcripcin de seales intraneuronales. Por otro lado, los receptores presinpticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisin (serotoninrgicos, colinrgicos, adrenrgicos...), regulan la accin del impulso nervioso e inhiben la sntesis y liberacin de neurotransmisores (autocontrol) posiblemente a travs de una alteracin en el Ca++ intracelular disponible (Dean et al., 1993). Los receptores somatodendrticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas. El SNC posee una "elasticidad sinptica" con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad de activacin de los receptores y de su nmero (densidad), por medio de cambios en la expresin gentica tras la administracin de un frmaco en forma continuada. As, un bloqueo postsinptico por perodos prolongados o incluso ante exposiciones cortas, inducir un fenmeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de los receptores ("upregulation" - regulacin al alta) y haciendo al sistema ms sensible a la accin de los neurotransmisores, por accin de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantena inhibido al receptor (sensibilizacin). Ante la situacin opuesta, la estimulacin constante del sistema, se produce una reduccin en el nmero de receptores por la "internalizacin" del receptor a travs de un fenmeno de endocitosis ("downregulation" - regulacin a la baja) y una disminucin en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (4 en total) por las protenkinasas (desensibilizacin). En este caso, el ligando se une al receptor pero sin activar la protena G o la protena Ras (descritas ms adelante). La desensibilizacin puede ser heterloga (cuando la proten-cinasa A [PKA] fosforila todos los receptores unidos a protena G, p.ej.) u homloga (por una kinasa selectiva como la kinasa de unin al receptor b-adrenrgico [BARK], la cual lo fosforila cambiando su configuracin. En este caso, adicionalmente, la b-arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unin a la protena G) (Yu et al., 1993 ; Richelson, 1996). El trmino taquifilaxis se utiliza en casos de desensibilizacin temprana y el trmino tolerancia en caso de una disminucin ms gradual en la respuesta a un frmaco. Refractariedad hace referencia a la prdida de la eficacia teraputica y la resistencia a la prdida de eficacia de un frmaco antimicrobiano. Emplear el trmino resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia un psicofrmaco es incorrecto.

Son mediadores qumicos de bajo peso molecular que se encuentran en todas las terminales nerviosas y se dividen en varios tipos con una funcin diferente cada uno y una localizacin especfica; la dopamina y noradrenalina se encuentran en las sinpsis de tan slo 1 a 2% de las neuronas cerebrales, la serotonina en un porcentaje menor y la acetilcolina en un 5 a 10%. Al menos 50 seales qumicas diferentes, muchas de ellas polipptidos, operan a nivel de las sinpsis. Sin embargo, para catalogar a una sustancia como neurotransmisor se requiere que cumpla algunos criterios (McGeer et al., 1987): 1) la presencia de enzimas necesarias para la sntesis; 2) almacenamiento en vesculas y posterior liberacin; 3) estimulacin de diferentes vas nerviosas por la unin de la molcula con un receptor (Wilcox & Gonzlez, 1995). El resto de la transmisin nerviosa es cubierto por diferentes aminocidos los cuales se encuentran en mayor cantidad que las monoaminas y los pptidos; se dividen en aminocidos excitatorios de estructura dicarboxlica como el cido glutmico y asprtico, e inhibitorios de estructura monocarboxilada como el cido g-aminobutrico [GABA] (25-40%) y la glicina (25-40%). La mayora de los aminocidos neurotransmisores ejercen su efecto a travs de la unin con receptores ligados a canales inicos con alteraciones cortas y rpidas en el potencial de membrana; otros sin embargo como el cido glutmico y el GABA pueden hacerlo tambin a travs de receptores ligados a protena G (Javitt & Zukin, 1995). Otros neurotransmisores son los pptidos opiceos como las encefalinas, las dinorfinas y las endorfinas que se ubican a nivel de la mdula espinal sensitiva (inhibiendo la produccin se sustancia P), en el sistema lmbico, ncleo solitario del tallo cerebral, zona pretectal y colculo superior), neurotensina (con propiedades analgsicas no opiceas), sustancia P (en el 20% de las clulas ganglionares radiculares dorsales de la sustancia gelatinosa considerndose el neurotransmisor del dolor), colecistocinina (asociada a la dopamina, por lo que su bloqueo podra mejorar los sntomas de la esquizofrenia), pptido intestinal vasoactivo [PIV] (de gran concentracin en el cortex cerebral), bradicinina (sustancia productora del dolor ms potente conocida) e histamina (que parece ubicarse en el hipotlamo regulando funciones emocionales) (Brownstein, 1994).

1. Vas:
Origen: mesencfalo (rea tegmental ventral y sustancia nigra). Proyeccin: Los receptores del sistema dopaminrgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. Sistema nigroestrial : Las neuronas A8 (formacin reticular mesenceflica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra) establecen conexiones sinpticas con caudado, putamen, ncleo amigdaloide central. Existen dos vas nigroestriales: directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2, mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & Gonzlez, 1995; Mansour, 1995). Sistema mesolmbico : Las neuronas A10 (mesencfalo y rea tegmental ventral) hacen conexiones sinpticas en ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, estra terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cngulo (Lindvall et al., 1974). Sistema mesocortical : Las proyecciones mesocorticales no procesan informacin por s mismas, estn involucradas en la cognicin y modulacin de los mecanismos de motivacin y recompensa por medio de la disminucin de seales dbiles y la potenciacin de seales fuertes (incremento del rango entre seal y ruido) (Spitzer, 1996). Adicionalmente, las vas dopaminrgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas A12 que van del ncleo arcuato del hipotlamo a la cara externa de la eminencia media en los vasos portales hipotlamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalmico (diencfalo) modula aspectos de la funcin hipotalmica a travs de neuronas A11 (hipotlamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotlamo), A14 (hipotlamo periventricular rostral) y A15 (regin periventricular del hipotlamo y ncleo hipotalmico supraptico) (Mansour, 1995). Otros autores opinan que el sistema de clasificacin tradicional no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminrgicos son responsables de las inervaciones dopaminrgicas de reas corticales y mesolmbicas bien definidas. As, clulas

de la sustancia nigra se proyectan no slo al striatum, sino tambin a ciertos sitios corticales y mesolmbicos. Las neuronas del rea tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervacin dopaminrgica estriatal (Roth & Elsworth, 1995).

2. Sntesis:
El proceso de sntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminrgicas por difusin facilitada; la hidroxilacin de la tirosina, por la accin de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formacin de L-dopa, que es a su vez descarboxilada a dopamina en las vesculas presinpticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberacin sinptica de dopamina estimula la accin de la TH e incluso induce la produccin de nuevas enzimas en el soma neuronal [FIG. 3]. Una caracterstica de las neuronas dopaminrgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no slo de las terminales presinpticas, sino tambin de los cuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976).

3. Receptores:
Existen 5 categoras de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de accin a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unin de la dopamina a sus receptores es rpida y corta (Jenner, 1995). Dopa 1 (D1): Asociados con el estmulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (protena Gs). Se ha detectado RNAm para receptores D1 en caudado-putamen, tubrculo olfatorio, ncleo accumbens, giro dentado ventral, ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, cerebelo, amgdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontrado receptores D1 en reas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, ncleo subtalmico y sustancia nigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus clulas de origen a las reas terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en una distribucin no homognea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudadoputamen, en la porcin rostral del ncleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribucin similar a la de receptores D2, pero sin comportarse como autoreceptor. Se ha identificado una gran colocalizacin de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el ncleo accumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado de desensibilizacin (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interaccin se ha utilizado para el diseo de frmacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimula receptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospecha que hay otros receptores D1 (subtipos) y que podran no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor. Dopa 2 (D2): Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (protena Gi). Se han detectado niveles de RNAm del receptor D2 en caudado-putamen, tubrculo olfatorio, ncleo accumbens e hipfisis y en sustancia nigra y rea tegmental ventral, sugiriendo su localizacin tanto en membrana postsinptica como presinptica (Nagy et al., 1978). Tambin se encuentran a nivel del hipocampo, hipotlamo lateral y medial, ncleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homognea en el caudado-putamen, con mayores niveles en la porcin dorsolateral rostral (de all su asociacin con funciones motoras ms que con funciones lmbicas propias de la porcin central de estos ncleos). Son bloqueados por la mayora de antipsicticos y en menor grado por dibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol. Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentacin negativa en la neurona presinptica por una alteracin en la cintica de la TH o por disminucin del umbral de despolarizacin (Wilcox & Gonzlez, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2corto y D2 largo) presentes hasta en un 4% de la poblacin como consecuencia de mltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unin a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con la administracin repetida de Haloperidol se produce un "upregulation" de los receptores D2 en ratas, principalmente de la variante D2corto (Arnauld et al., 1991). Dopa 3 (D3): Localizacin casi selectiva en reas lmbicas como estra terminalis, islas de Calleja, ncleo accumbens, caudadoputamen ventral, hipotlamo (ncleo mamilar medial), lbulos 9 y 10 del cerebelo, amgdala e hipocampo (su

estimulacin puede llevar a sntomas psicticos). Estas reas reciben proyecciones del rea tegmental ventral y son parte del tracto dopaminrgico mesolmbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que los receptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los frmacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podran llevar a un efecto antipsictico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicticos convencionales con un rango de unin D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan slo 2 a 3. Dopa 4 (D4): Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminrgicos que el receptor D2. Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrnicos. Seeman et al. reportaron que en sujetos esquizofrnicos los receptores D4 se encuentran en una proporcin 6 veces mayor a nivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos extrapiramidales por los frmacos que actan sobre ellos. La Clozapina interacta con el receptor D4 en una proporcin 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotlamo, el hipocampo, las islas de Calleja y el bulbo olfatorio son reas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad (Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 tambin poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada una consistente en una o ms repeticiones de 16 aminocidos a nivel de la tercera asa citoslica (Van Tol et al., 1992). La Clozapina exhibe las mismas constantes de disociacin para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutacin en el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeos y afroamericanos. Esta mutacin resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una delecin de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995). Dopa 5 (D5): Perfil de unin al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor por dopamina; tambin utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el ncleo parafascicular del tlamo y bajas concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no parecen ser funcionales. La localizacin de receptores D5 en el ncleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que ste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.

4. Transportador :
Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992) : uno est localizado en las vesculas de almacenamiento y es importante en la captacin de catecolaminas para su almacenamiento. El otro est localizado en la membrana presinptica y es responsable de la captacin (recaptacin) del neurotransmisor liberado al espacio sinptico. La noradrenalina es tambin un sustrato del transportador. Consiste en una protena de membrana que la atraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molcula de ATP. El influjo del neurotransmisor est ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocana se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captacin de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sinptico (Ritz et al., 1987).

5. Acciones:
Humor exaltado, marcada activacin comportamental, conducta agresiva y sexual, emsis, sueo de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinacin de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de la colocalizacin de las neuronas dopaminrgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminrgico. Las neuronas GABArgicas se encuentran en el ncleo arcuato del hipotlamo y en las clulas periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutamargicas colocalizan con las dopaminrgicas en el cerebro medio. Los receptores nicotnicos, GABAA, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, m y k y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las clulas dopaminrgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el rea tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).

6. Patologa:
Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando estn presentes los sntomas psicticos positivos). La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el

movimiento corporal. Tambin participa en la exaltacin del nimo, en la activacin comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminrgicas tienen su soma (cuerpo) en varios ncleos ubicados en una porcin del tallo cerebral llamada mesencfalo. Estos ncleos se denominan rea tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como: 1) los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulacin de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal). 2) el sistema lmbico relacionado con la expresin y experimentacin de sentimientos y emociones (sistema mesolmbico). 3) la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical) Adicionalmente, las vas dopaminrgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelacin de estructuras enceflicas con el sistema endocrino a travs de neuronas que van desde el hipotlamo hasta la hipfisis. La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en las vesculas presinpticas. La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de accin a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unin de la dopamina a sus receptores es rpida y corta. Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilizacin. Este control parece estar perdido en los trastornos psicticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsictico de agonistas D1. Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema lmbico, los ganglios basales y la hipfisis. Son bloqueados por la mayora de antipsicticos clsicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apata, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol. Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en reas lmbicas. Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrnicos. La Clozapina interacta con el receptor D4 en una proporcin 10 veces mayor que con el receptor D2. Los receptores D5 tienen un perfil de unin similar al de los receptores D1.

1. Vas:
origen: locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (ncleo motor del vago y tracto solitario) proyeccin: ncleo supraptico y ncleos periventriculares del hipotlamo, tlamo, neocorteza, telencfalo basal, formacin reticular, cerebelo y mdula espinal.

2. Sntesis:
La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesculas presinpticas.

3. Receptores:
beta1 y beta2: alta concentracin en neuronas. Ligados a protenas Gs. alfa1B y alfa1D : Ligados a protena Gp. alfa1A : Ligado a protena Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal alfa2: Acoplados a protenas Gi. Inhiben la liberacin de NA en las terminales nerviosas.

4. Transportador :
El transportador de noradrenalina es una protena de membrana con 12 dominios intramembranales que permite la recaptacin presinptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para este transportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradrenrgicas como el locus coeruleus y los ncleos

hipotalmicos. Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendrticas (cerca a los sitios de liberacin y respuesta). Un locus genmico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de NA ingresa a las vesculas presinpticas para ser reutilizada, dejando slo un 20% para ser desaminado por la MAO mitocondrial axoplsmica.

5. Acciones:
Participa en el sistema de control sueo-vigilia, humor exaltado, disminucin de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendizaje (pico de accin = 3 p.m.). Una moderada activacin del locus coeruleus (LC) se acompaa de un procesamiento ptimo de la informacin, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeo en circunstancias que requieren atencin sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permiten concluir que una baja actividad del LC puede promover la atencin a lo contextual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atencin sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).

6. Patologa:
Se han encontrado alteraciones en los niveles sinpticos y en las tasas de disparo de las clulas del LC en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, mana y depresin (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanente activacin del LC llevando a una alteracin en la respuesta a estmulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrs agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina (NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposicin crnica al estrs, los niveles de NA cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la sntesis de NA (ms que en su liberacin). Adicionalmente, el estrs incrementa la expresin de la tirosina hidroxilasa en los cuerpos celulares del LC. La NA tambin participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activacin del LC se ha asociado a la antinocicepcin por sus proyecciones a la mdula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (de abuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocana, los anfetamnicos (inicialmente depletando NA y luego inhibiendo la descarga a travs de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino & Aston-Jones, 1995). La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, exaltacin del nimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenrgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un ncleo ubicado en una porcin del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corteza, la regin lmbica, la formacin reticular y la mdula espinal. La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesculas presinpticas. La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinpticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal y favorecen la liberacin de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores e inhiben la liberacin de noradrenalina en las terminales nerviosas. La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenrgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesculas presinpticas para ser reutilizada, dejando slo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presinptica.

1. Vas:
origen: formacin reticular del tallo cerebral proyeccin: hipotlamo, tlamo, vas pticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante).

2. Sntesis:
Unin de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, ms acetilCoA proveniente de la mitocondria por accin de la acetilcolina transferasa.

3. Receptores:

Muscarnicos (disminuyen la formacin de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) y nicotnicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacdica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983)[FIG 9]. Los receptores nicotnicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptores muscarnicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994): m1: Se ubican principalmente en elementos postsinpticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales), del hipocampo y la amgdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tlamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol. m2: Son los receptores ms ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axnicas presinpticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum (15-20%) y el tlamo, entre otras. Por su localizacin y su relacin con protena Gi, participan en la regulacin de la liberacin de acetilcolina y otros neurotransmisores. m3 y m5: Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminales presinpticas del striatum). m4: Se encuentran como el ms abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la va de salida "directa" y a sinpsis que reciben impulsos de aminocidos excitatorios de la corteza y el tlamo; tambin se hallan en la corteza y el hipocampo (15-20%).

4. Acciones:
Induccin del sueo REM, facilitacin de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tiene diversos efectos psicofarmacolgicos, como el incremento del umbral, sedacin / relajacin, funcionamiento cognitivo y supresin del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tlamo pueden revelar efectos de mejora en la memoria y la atencin. Grupos celulares de neuronas colinrgicas (Ch1 - Ch4) son particularmente sensibles a los estmulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estmulos. El bloqueo muscarnico con escopolamina atena la respuesta cortical P-300 ante estmulos novedosos, mientras la lesin en animales del grupo celular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Adems de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la prdida de neuronas dopaminrgicas presinpticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podra deberse a la activacin de factores transcripcionales como neurotropina (Arneric et al., 1995).

5. Patologa:
Disminucin de receptores muscarnicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esquizofrenia (un 88% de los esquizofrnicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estmulos auditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresin, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenmeno de reforzamiento caracterizado por adaptacin al estrs (efecto ansioltico por incremento en la liberacin de supuestas sustancias benzodiacepnicas endgenas), incremento de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995).

1. Vas:
origen: Ncleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninrgicas ascendentes. El ncleo del rafe dorsal se localiza en la porcin ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor nmero de neuronas serotoninrgicas del cerebro (unas 165 mil en humanos). El ncleo del rafe medio est localizado en la porcin central de la protuberancia (Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema lmbico parecen ser las ms involucradas en la regulacin de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientras las neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninrgicas del rafe establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. As, inhiben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores b-adrenrgicos (Graham-Smith, 1992). Las neuronas dopaminrgicas poseen receptores

serotoninrgicos que controlan a liberacin de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el ncleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninrgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripcin gentica, siendo importantes en los mecanismos de modulacin de la respuesta al estrs (Leonard, 1993). En sntesis, la interaccin entre los subsistemas serotoninrgicos y otros neurotransmisores permite la accin reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el nimo, el estado de alertizacin, el pensamiento, la cognicin, el apetito, el ciclo sueo-vigilia, la nocicepcin, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992). proyeccin: locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema lmbico, hipotlamo, tlamo, striatum, neocortex, cerebelo y mdula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el plexo mientrico, plaquetas, tiroides y clulas enterocromafines.

2. Sntesis:
Depende de la recaptacin activa de triptfano por una bomba en un proceso altamente competido con otros aminocidos. Luego es metabolizado por la triptfano-5-hidroxilasa convirtindose en 5-hidroxitriptfano, que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminocidos aromticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). El exceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptfano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la accin de la triptofano-5-hidroxilasa [FIG 10].

3. Receptores:
Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991; Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 y otros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan seales de transduccin medidas por protena G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C) que usan seales de transduccin mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cuales interactan con canales inicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninrgicos somatodendrticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinpticos son de tipo 5HT1D y modulan la liberacin de serotonina. A nivel postsinptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones lmbicas y los 5-HT2 en regiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los ms importantes estn (Tecott, 1995): 5-HT1A: Las mayores densidades de este receptor se encuentran en clulas neuronales postsinpticas a nivel de sistema lmbico, hipotlamo, tallo cerebral, en la regin hipocmpica CA1, ncleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporcin en vctimas de suicidio no violento. Tambin conforman autoreceptores y receptores somatodendrticos a nivel del ncleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotoninrgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crnica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permiten una mayor liberacin de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a protenas Gi, ligadas a canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarizacin de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPc basal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibicin de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5 (Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor. 5-HT1B: En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hmster a nivel de rafe, hipocampo (CA1), striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas no dopaminrgicas, en el colculo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estmulo inhibe la liberacin de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a protena Gi. Han sido implicados en la regulacin del apetito, ansiedad, agresin y comportamiento sexual. 5-HT1D: Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos genes humanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados : 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de los roedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homologa del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados en vasos sanguneos intracraneanos del rbol de la arteria cartida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstriccin. El Sumatriptn, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraa por la activacin de estos receptores en los vasos sanguneos cerebrales. Tambin se

encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberacin de serotonina (autoreceptores) (hipocampo, striatum y amgdala). Unido a protena Gi. 5-HT1E : Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, , donde se detectan los ms altos niveles. Exhibe una homologa de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (Gi). Su funcin no ha sido an determinada. 5-HT1F : Acoplado a protena Gi. Comparte el 70% de la informacin gentica con el 5-HT1E. Se ha detectado en neuronas pre y postsinpticas de corteza, hipocampo, tlamo, rafe dorsal, tubrculo olfatorio y striatum. Sitio de unin para el Sumatriptn (antimigraoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). 5-HT2A y 5-HT2B: El clsico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Se encuentran principalmente en clulas postsinpticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, ncleo accumbens, ncleo y tubrculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). Tambin en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y mdula espinal, llevando a vasoconstriccin, agregacin plaquetaria, broncoconstriccin, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminrgicas facilitando la liberacin de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (accin psicotognica) y en interneuronas GABArgicas (Owens & Risch, 1995; Mansour, 1995). Se unen a protena Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A : una fase de despolarizacin lenta asociada con una reduccin de la conductancia del K+ y una fase de posthiperpolarizacin controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulacin del sueo y en la mediacin de los efectos alucingenos del LSD (cido lisrgico dietilamida). Un "down-regulation" de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteraciones en los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C. 5-HT2C (5-HT1C): Receptor acoplado a protena Gp (ligada a la hidrlisis del fosfoinositol). En clulas postsinpticas del plexo coroides, subiculum, hipotlamo, rafe dorsal, sustancia nigra, ncleo accumbens, corteza cingulada, sistema lmbico, hipocampo ventral, septum, amgdala, locus coeruleus, tlamo y ganglios basales. El m-CPP, un metabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninrgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de nimo, supresin del apetito, incremento en la produccin de LCR, un efecto modulador del sueo, inhibicin de la locomocin, elevacin de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolticos en roedores. En humanos, en cambio, la estimulacin de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los sntomas de pacientes con trastorno de pnico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homologa estructural con el receptor 5-HT2A (69% de homologa en los aminocidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que oblig a su reubicacin (antes se denominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993). 5-HT3: Ligado a canales inicos de Na+ y K+ pre y postsinpticos, produciendo efectos despolarizantes excitatorios rpidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsinpticas de cortex, hipocampo, amgdala, rafe dorsal, rea postrema, corteza entorrinal y regin lmbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Su activacin lleva al incremento de la liberacin de dopamina en las vas mesolmbica y nigroestriatal. Se ha visto una expresin transitoria del receptor en un nmero de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciacin celular y en la migracin a estas estructuras y muchas otras ms como columna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrn se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el rea postrema o en regiones entricas. Tambin se ha propuesto una funcin en la modulacin de la nocicepcin por su localizacin en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analgsicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolticos y mejoran la funcin cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los sntomas de abstinencia de nicotina, cocana, etanol y benzodiacepinas. 5-HT4 :

Receptor postsinptico a nivel del colculo superior, tubrculo olfatorio, sustancia nigra, ncleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema lmbico y ganglios basales. Acoplado a protena Gs. Estimula la protenkinasa A, inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activacin del receptor causa una respuesta excitatoria lenta y en el sistema nervioso entrico, facilita la liberacin de acetilcolina, jugando un papel importante en la peristalsis. 5-HT5 : Se ha localizado en neuronas postsinpticas de hipocampo, corteza, tlamo, cerebelo y puente (Erlander et al., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en clulas transfectadas. Presenta 2 subtipos : 5-HT5A y 5-HT5B con una homologa cercana al 70%. 5-HT6: Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinpticas del striatum, sistema lmbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estos receptores. Acoplado a protena Gs. 5-HT7 : Se localiza en neuronas pre y postsinpticas del hipotlamo, tlamo, hipocampo, amgdala, cerebelo y ncleo del rafe, donde se acopla a protena Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en la regulacin serotoninrgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del ncleo supraquiasmtico. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administracin de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).

4. Transportador :
La administracin de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazina revela sitios de unin en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, as como en tejidos perifricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unin en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unin corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana axonal y en el soma de amgdala, tlamo, hipotlamo, regin CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y ncleos del rafe, que confirman la alta colocalizacin de las terminales serotoninrgicas en ncleos noradrenrgicos y dopaminrgicos (sitios de alta regulacin). Un locus genmico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminucin del Bmx de los sitios de unin en el transportador de serotonina y una disminucin de la captacin de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de una sustancia endgena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captacin de serotonina. Esta sustancia permitira monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podra servir de marcador biolgico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, mltiples pptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfa-1glicoprotena cida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos.

5. Acciones:
Control del sueo-vigilia, induccin del sueo REM, sueo de ondas lentas, inhibicin de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor exaltado, regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de accin = 78 a.m.) (Montgomery & Fineberg, 1989).

6. Patologa:
El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresin, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresin impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la funcin de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraa (Pizotifeno, Sumatriptn, Metisergida), ansiedad (Buspirona), depresin, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (Lpez-Ibor, 1988; 1992). La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueo-vigilia, la exaltacin del nimo, disminucin de la sensibilidad al dolor, la regulacin del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los ncleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninrgicas que van al cerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema lmbico, involucrndose en la regulacin de los estados mentales y emocionales. Adicionalmente, las neuronas

serotoninrgicas establecen mltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. As, inhiben las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus y regulan el nmero y funcin de los receptores beta-adrenrgicos. Adems, las neuronas dopaminrgicas poseen receptores serotoninrgicos que controlan la liberacin de dopamina en el striatum. En sntesis, la interaccin entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una accin reguladora en funciones tan diversas como el nimo, el estado de alertizacin (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueo-vigilia, la nocicepcin (percepcin del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos tambin el reloj biolgico del organismo). La serotonina proviene del triptfano por la accin de la triptfano-5-hidroxilasa. Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninrgicos somatodendrticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el nmero de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Los autoreceptores presinpticos que disminuyen la liberacin de serotonina al espacio sinptico y que se encuentran en la membrana presinptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsinptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los ms prominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con sntomas depresivos y de ansiedad. Tambin se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicticos atpicos como la Clozapina, la Olanzapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores.

1. Vas:
Las neuronas GABArgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulacin (interneuronas) que interacta con los sistemas aminrgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el ncleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. Clulas GABArgicas tipo enmaraadas, en forma de cesta y axo-axnicas, median ritmos de disparo especficos (oscilaciones de 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).

2. Sntesis:
El GABA es un cido orgnico derivado del cido glutmico por accin de la glutamato descarboxilasa y piridoxina (vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentracin de GABA o glutamato (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores:
Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conocindose tres tipos del primero : A, B y C (Javitt & Zukin, 1995). complejo inico GABA-A: Es el ms importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. El complejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de stas: alfa1alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un complejo inico funcional (tetrmero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontrados en las subunidades beta, mientras la participacin de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a las BZD (Schofield et al., 1987). El complejo inico GABAA recibe informacin no slo del GABA y las BZD, sino tambin de otras sustancias como picrotoxina y barbitricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl - a la clula siguiendo un gradiente de concentracin y conduciendo a una disminucin en el potencial de accin. Los sitios de unin benzodiacepnicos (tipo 1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostricos de la accin del GABA, prolongando o acortando la duracin de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al., 1986). Existen otros receptores benzodiacepnicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados perifricos o mitocondriales, que se ubican en las clulas gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testculos, riones, hgado y clulas tumorales, que facilitan la translocacin del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebral sugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesos patolgicos como la encefalopata heptica (Mullen et al., 1990) y el estupor idioptico recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias txicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992)[FIG 11]. GABA-B:

Se ubican presinpticamente en terminales GABA y glutamato y postsinpticamente en clulas hipocmpicas. Su concentracin es mayor a nivel del cuerno dorsal de la mdula espinal. Modulan las cascadas de segundos mensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberacin de neurotransmisores presinpticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarizacin.

4. Acciones:
El aumento de la concentracin de este cido a nivel sinptico posee una accin relajante sobre las fibras musculares estriadas. Adems, el GABA inhibe la sobreexcitacin nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptognica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansioltico. Las vas GABArgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vas dopaminrgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicticos a largo plazo. Otras vas van del striatum al globus pallidus inhibiendo el ncleo subtalmico e impidiendo la aparicin de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).

5. Patologa:
Su disfuncin est presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tarda, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueo. Se ha detectado una disminucin en el nmero y anormalidades en la distribucin de neuronas GABArgicas de la corteza (lmina cortical supragranular) en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores GABA.

1. Vas:
el glutamato es el principal neurotransmisor en la cclea, retina, bulbo olfatorio y clulas piramidales de la corteza cerebral; participa en vas tlamocorticales y corticoestriales (con efectos antagnicos a las vas nigroestriales dopaminrgicas) y en vas internas del hipocampo (regin CA3).

2. Sntesis:
El estmulo glutamargico parece ser necesario para la realizacin de mltiples funciones de tipo excitatorio. El glutamato no cruza la barrera hematoenceflica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfaketoglutarato y la deaminacin de la glutamina por accin de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de Ca++; se almacena en las vesculas presinpticas, y su liberacin es mediada no slo por la despolarizacin neuronal, sino tambin por la retroalimentacin positiva que permite que una molcula de glutamato liberada al unirse con un receptor presinptico, induzca la liberacin de otras molculas. El control en la sntesis sin embargo se debe a la concentracin de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995). 3. Receptores (Kalb, 1995): NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D): Su activacin slo por estmulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de Ca++ (que lleva a la sntesis de xido ntrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500 milisegundos. Para su activacin no slo requiere de la unin de 2 molculas de glutamato al receptor sino tambin de la unin de un modulador alostrico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando as el bloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisin sinptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activacin del receptor NMDA es fundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retencin de informacin a largo plazo. Sin embargo, su activacin patolgica por excesiva liberacin de glutamato, produce brotes hipersincrnicos de poliespigas (fenmeno "Kindling" o de aprendizaje epilptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988). Su inactivacin puede llevar a sntomas psicticos por lo que se presume una importante participacin en el mecanismo patolgico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamatrgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995). AMPA (GluR1 - GluR4): Produce la apertura de canales rpidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estmulos de baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 slo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990). Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2): Su activacin genera un efecto similar al que se produce por excitacin del primer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versiones terminadas en GluR5 y GluR6. trans-ACPD (metabotrpico : mGluR1 - mGluR6):

mGluR1 y mGluR5 actan sobre la protena Gp, produciendo la movilizacin intracelular de Ca++ y activacin de la protenkinasa C. Su activacin conduce a una excitacin lenta con posible potenciacin a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre la actividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminrgicas del cerebro medio, permiti observar que el glutamato no slo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rpida elevacin y breve duracin del glutamato liberado en la sinpsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).

4. Acciones:
A travs de la despolarizacin de larga duracin de los receptores NMDA, se postula que podra estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, as como en la gua de la migracin neuronal, sinaptognesis, representacin espacial y auto-organizacin cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro & Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad. Su activacin adems, puede tener efectos neuroprotectores o neurotxicos (Cotman et al., 1995).

5. Patologa:
La lesin de vas corticoestriales y corticotalmicas podra participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia. La lesin de vas hipocmpicas (regin CA3) puede ser importante en la etiologa de la demencia. La entrada masiva de Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podra conducir a una excitotoxicidad con lesin y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrfica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle & Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfuncin o disregulacin puede permitir a expresin de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988). Es un aminocido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioxilato, abundante a nivel de la materia gris de la mdula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a travs de las interneuronas. Al SNC slo accede por difusin pasiva a travs del LCR pues no atraviesa la barrera hematoenceflica. Interacta con dos tipos de receptores unidos a canales inicos (Cl -) constituidos por tres subunidades a y dos subunidades b: 1) inhibitorio (o sensitivo a la estricnina) y 2) sitio de reconocimiento para la glicina en receptores NMDA (no sensibles a la estricnina) (Greenamyre & Porter, 1994), donde podra atenuar los sntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia en sujetos resistentes a los antipsicticos. Adems de la glicina, la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina muestran alguna afinidad. El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva a excitacin y convulsiones. Se ha demostrado una recaptacin dependiente de Na+ y de alta afinidad en clulas de la gla y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipotlamo, retina y tallo cerebral (Javitt & Zukin, 1995). Los neuropptidos son cadenas de una extensin variable aunque corta (entre 2 y menos de 90 aminocidos). Un pptido mayor de 90 aminocidos hace parte ya del grupo de las protenas. Se sintetizan en el aparato de Golgi como precursores sometidos a la accin de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios pptidos. Como neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulacin, apetito, sed, sexo, sueo, locomocin, memoria, aprendizaje, desarrollo neural y respuestas al estrs y al dolor. Pueden actuar por mucho ms tiempo que las catecolaminas ya que no son tan rpidamente degradados o recaptados. Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna actividad. Muchos autores sin embargo, cuestionan la participacin de los neuropptidos en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoenceflica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas (nanomoles) que no son las encontradas normalmente con los neuropptidos (picomoles). Pero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o ms neuropptidos que interactan con mltiples receptores; adicionalmente los segundos mensajeros podran ser comunes y aunque el inicio de accin es ms lento, la actividad es ms prolongada que con las monoaminas (minutos vs. segundos). Se encuentran en el hipotlamo en altas concentraciones (TRH, CRF, somatostatina y neurotensina), en el hipocampo - giro dentado (somatostatina), en neuronas dopaminrgicas (neurotensina), en neuronas serotoninrgicas (TRH, sustancia P), y en neuronas GABA (somatostatina). Participan adems en varas vas como la amgdalomesenceflica [ncleo parabraquial] (neurotensina, somatostatina, CRF), ncleo parabraquial-

amgdala (neurotensina) y en locus coeruleus-hipotlamo (CRF). Por su ubicacin (hipotlamo) participan en la retroalimentacin de diferentes ejes neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos. Los neuropptidos tambin se unen a receptores para producir sus efectos ; receptores que de la misma manera que los aminrgicos, deben interactuar con diferentes segundos mensajeros (AMPc, GMPc, protenkinasa A y C, fosfatidil inositol, diacilglicerol y Ca++-calmodulina). Algunos neuropptidos interactan con canales de Na+, Ca++ y K+, permitiendo su apertura o cierre. Participan en diferentes entidades psiquitricas; la somatostatina y el CRF se han encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en LCR en pacientes con enfermedad de Alzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatina-peptidasa. En pacientes con melancola, la CRF y la TSH se encuentran incrementadas en LCR. En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores; sin embargo la neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada, cuando se administra un tratamiento con antipsicticos (Nemeroff, 1991). Las encefalinas son los pptidos opioides ms ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la mdula, striatum, caudado, putamen, globus pallidus, sistema lmbico, ncleo del tracto solitario). Actan sobre diferentes tipos de receptores : mu , delta (inhiben el AMPc y activan canales de K+) y kappa (inhibe canales de Ca++). En cuanto a sus efectos clnicos, los receptores m se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estrs anticipado. Los receptores delta ubicados en el sistema lmbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedacin. Los kappa al ser estimulados producen un efecto antitusgeno, analgsico y sedativo. Los receptores sigma no son verdaderos receptores opioides ; son estimulados por la fenciclidina (PCP) y son contribuyen a los efectos disfricos y alucinatorios que acompaan la administracin de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisin serotoninrgica (Reisine, 1994). Los receptores son cadenas polipeptdicas que atraviesan varias veces la membrana celular formando asas y cubriendo as una importante extensin. Los aminocidos que conforman el sitio de unin se ubican en la cara extracelular. Se calcula que existe DNA humano para codificar hasta 5000 receptores diferentes y menos del 10% son ahora conocidos (Kenakin, 1996). An as, las concentraciones de los receptores en el SNC se miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de tejido). Los receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por tcnicas autoradiogrficas o imagenolgicas [PET] (estudios con radioligandos que permiten localizar sus sitios de unin), por tcnicas inmunohistoqumicas (que localizan las protenas del receptor) o por deteccin de su RNAm en tcnicas de hibridizacin in situ (que permiten una localizacin selectiva de los cuerpos celulares que producen los RNAm). Adems, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras clulas para estudiar su comportamiento en un medio diferente. Los receptores pueden ubicarse en el telodendrin (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos) y en la clula postsinptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas (Wilcox & Gonzlez, 1995). Los receptores tienen una especificidad de unin por un ligando particular en virtud de su conformacin molecular (sitios de alta afinidad). Esto no implica que el ligando no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad (unin no especfica), produciendo efectos diversos o bloqueando la accin de otros ligandos. Para determinar la afinidad ligando-receptor se utilizan medidas como el Bmx., que se refiere a la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de disociacin (Kd), la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (Dean et al., 1993). Se han identificado varias superfamilias de receptores: ligados a los canales inicos, asociados a una protena G, con accin proten-tirosinkinasa (PTK), con actividad enzimtica intrnseca (tipo fosfatasa o kinasa que activan GMPc o se autofosforilan en un sitio cataltico como la insulina o los factores de crecimiento (FC)) y receptores intracelulares (para hormonas lipoflicas pequeas como esteroides, tiroxina o cido retinoico). Tambin se han detectado receptores para inmunomoduladores. Los canales inicos estn presentes en las membranas celulares en baja cantidad. Son utilizados por los neurotransmisores que conducen a rpidos cambios postsinpticos y median el flujo de informacin detallada como los patrones de tipo sensorial, la asociacin entre modalidades sensoriales o la respuesta motora. Estn conformados por cinco subunidades en forma de una estructura pentamrica circular con un poro en el centro. La subunidad a ha sido identificada como el sitio de unin de la acetilcolina en el receptor nicotnico. A su vez, las

subunidades estn conformadas por cuatro secuencias intramembranales (M1-M4), por grupos amino y carboxi terminales. Un simple cambio en la conformacin del canal lo abre, permitiendo el flujo de millones de iones por segundo a travs de la membrana plasmtica. Existen canales inicos ligados a los cambios de voltaje en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el Ca++, AMPc, GMPc o cido araquidnico y otros regulados por la activacin de receptores ligados a protena G, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (G-alfa al canal de K+Ach y G-betagamma al canal de K+ATP, p.ej.) (Wickman & Clapham, 1995). La acetilcolina (receptor nicotnico), serotonina (r. 5-HT3) y el glutamato, respectivamente, permiten el paso de Na+, K+ y Ca++ a travs de la membrana (canales inicos) con la consiguiente despolarizacin. El GABA-A y la glicina permiten el paso de Cl - con la subsecuente hiperpolarizacin (Dean et al., 1993). Estos receptores constan de una cadena polipeptdica que contiene siete secuencias intramembranales que forman a hlices de 22 a 24 residuos hidrofbicos, enlazados por seis asas, tres de ellas en el espacio extracelular y otras tres a nivel del citosol. Adems poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino extracelular (NH2) y otra con un grupo carboxi intracelular (COO-). La tercera asa (intracelular, entre la quinta y sexta secuencia intramembranal) y el grupo terminal COO-, interactan con la protena G en el citosol (Manji, 1992 ; Dean et al., 1993). Por otro lado, la interaccin con el ligando se hace a travs de 1) los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que interactan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por medio de puentes de hidrgeno ; 2) con el residuo aspartato en la tercera secuencia intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace inico y, 3) con un residuo fenilalanina en la sexta secuencia intramembranal que se une al anillo catecol por interaccin hidrofbica (Strader et al., 1994). La unin del ligando al receptor permite la activacin de una protena ligada a la membrana celular llamada protena G por su unin a nucletidos de guanina : GDP y GTP. Esta protena es un heterotrmero conformado por la asociacin de las subunidades G-alfa y G-betagamma (Manji, 1992). En el estado inactivo, la subunidad Galfa de la protena G encierra en su interior una molcula de GDP, la cual no puede ser liberada por el impedimento fsico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad G-betagamma. El receptor activado provoca la disociacin de las subunidades de la protena G y la salida del GDP. Luego el GTP se une al complejo receptor - G-alfa y provoca un cambio conformacional que permite la liberacin de la subunidad G-alfa y su unin al GTP formando un complejo G-alfa - GTP. Ya libre el complejo G-alfa - GTP puede interaccionar con la adenilciclasa o la fosfolipasa C para iniciar la cascada de segundos mensajeros (Iiri et al., 1998). Las protenas G estn ligadas a cuatro cascadas de segundos mensajeros que pueden funcionar en forma individual o en forma interactuante confirindole una mayor complejidad a la accin : 1) protenas G ligadas a canales y que regulan su permeabilidad ; 2) ligadas al AMPc o al GMPc ; 3) ligadas al sistema fosfatidil inositol y, 4) ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolpidos de membrana a cido araquidnico (Neer & Clapham, 1988). Los receptores pueden clasificarse segn el tipo de protena G con la que se acoplan (Nicoll, 1988 ; Simon et al., 1991 ; Birnbaumer, 1992). La sububidad Gs-alfa pertenece a la superfamilia de protenas intracelulares GTPasas. La primera de estas protenas en ser aislada fue Ras. Esta, no tiene las tres subunidades de la protena G, pero es similar a la Gs-alfa. Se une a los receptores para factor de crecimiento y, al igual que la protena G, se une a un GDP en su forma inactiva y al GTP en su forma activa. Otra diferencia entre Ras y Gs-alfa es que la primera requiere de una protena de activacin GTPasa (GAP) para ejercer su accin sobre el segundo mensajero, mientras la Gs-alfa es capaz por si sola de hidrolizar el GTP y activar el segundo mensajero (como si tuviese la GAP incluida) (Boune et al., 1990). Los receptores tirosnkinasa (RTK) son abundantes en el cerebro. Entre ellos estn: el receptor de insulina, del factor de crecimiento epidrmico y del factor de crecimiento de origen plaquetario. La unin del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la autofosforilacin de su dominio cataltico intracelular rico en residuos de tirosina, estimulando su actividad tirosnkinasas indispensable en la regulacin de la proliferacin celular, la diferenciacin celular, la supervivencia celular y los ajustes en el metabolismo celular. Tambin han sido implicados en los mecanismos de carcinognesis cuando la unin de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen activada la cascada de seales intracelulares asociada a ellos. El dominio intracelular fosforilado se acopla a protenas adaptadoras como GRB2 que asocian al RTK con otras molculas de seal, o lo hace directamente activando enzimas como la Ras, la fosfolipasa C y la fosfatidilinositol-3 kinasa (Fantl et al., 1993).

Como se ha mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presinptica (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendrticos) y en la clula postsinptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas. Los receptores son protenas que atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisin de la informacin proveniente del exterior a travs de los neurotransmisores y otros ligandos. Por ligando se entiende toda molcula capaz de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura. Los receptores tienen una especificidad de unin por ciertas molculas, lo que lleva a catologar a los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o baja afinidad segn puedan unirse bien o no a los receptores. Esto no descarta la posibilidad de que el ligando que es muy afn para un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. Para determinar la afinidad ligando-receptor se mide la capacidad mxima de unin en proporcin directa con la cantidad de receptores estimada. Existen varios tipos de receptores. Algunos se encuentran unidos a canales inicos, que como se puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada de un in. La despolarizacin es un buen ejemplo, ya que la corriente nerviosa se propaga a travs del axn cuando el sodio (un in) ingresa por un canal al interior de la clula cambiando su potencial elctrico. Otros receptores no se encuentran unidos a ningn canal, simplemente atraviezan la membrana celular y establecen contacto con protenas que se encuentran en el interior de la clula (como la protena G). La unin del ligando a estos receptores permite que ellos entren en contacto con la protena G activndola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada de eventos que son descritos ms adelante. Estos eventos terminan con la modulacin de la expresin del material gentico que se encuentra en el ncleo de las neuronas. En resumen, los neurotransmisores que se encuentran almacenados en las vesculas presinpticas de las neuronas, son liberados ante un estmulo nervioso. En el espacio sinptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por enzimas o son reintroducidos a las vesculas presinpticas en espera de un nuevo estmulo. La unin del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas segn la localizacin del receptor (el rea cerebral donde se encuentra, si es presinptico o postsinptico), el nmero (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociacin a canales inicos o a protenas intraneuronales como la proetna G.

En los 60s se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos intraneuronales ; ya en ese entonces se presuma la existencia de eventos intranucleares, como la activacin de la RNA polimerasa y la fosforilacin de protenas nucleares, debido a cambios en la actividad de la adenilciclasa y el AMPc. Se conoca entonces que eventos como el estrs, la actividad motora, administracin de corticosterona o ACTH tenan repercusiones en el RNA y la sntesis de protenas cerebrales : "Impulsos generados en el SNC por un estmulo a nivel de la superficie del receptor durante un entrenamiento cambia el potencial de membrana de muchas neuronas y lleva a cambios en la fosforilacin de las protenas nucleares, en la metilacin de las bases del DNA o en ambas ; as, la modificacin de la expresin gentica podra darse, llevando a la activacin de la RNA polimerasa, produccin de RNAm, formacin de polisomas y sntesis de protenas particulares involucradas en la conectividad sinptica" (Horn et al., 1973). El concepto de oncogene, por ejemplo, originado con el descubrimiento de ciertos elementos genticos virales que son responsables de la habilidad de los retrovirus para formar tumores, fue ampliado solamente a mediados de los 70s con el reconocimiento de varios de esos genes virales y la funcin en las seales de transduccin de las protenas que codificaban (Krontiris, 1995). En los aos 60 se dan los primeros pasos en el conocimiento de los mecanismos que operan dentro de las neuronas. Antes de estos hallazgos se crea que la neurona slo serva para recibir y enviar corrientes elctricas a travs de sus prolongaciones gracias a la entrada masiva de sodio. Pero luego, se descubri que el ncleo de la neurona era esencial no slo en su supervivencia sino tambin en su adecuado funcionamiento. Se conoca entonces que eventos como el estrs, la actividad motora o la administracin de corticosterona tenan repercusiones en la sntesis de RNA y de protenas neuronales. Esto permiti afirmar que ciertos impulsos generados en el sistema nervioso central (SNC) por la accin de un estmulo, provocan cambios en la produccin de protenas neuronales y por lo tanto en el funcionamiento de las neuronas. El concepto de transduccin se refiere a la presencia de un sistema de molculas al interior de la neurona, que tras la interaccin de los neurotransmisores con los receptores, se van activando hasta permitir la expresin de ciertos genes en el material gentico (DNA) de la neurona. La activacin

de estas molculas, que vamos a seguir llamando segundos mensajeros, se logra por un proceso llamado fosforilacin, donde las molculas tras la adicin de un tomo de fsforo pasan de un estado de reposo a un estado activo. En otras palabras, cuando el neurotransmisor se une a su receptor a nivel de la membrana de la neurona, se produce la fosforilacin de gran cantidad de molculas al interior de la neurona que por estar activadas facilitan la expresin de uno o ms genes en el material gentico ubicado en el ncleo de la neurona. El concepto de transcripcin hace referencia a la capacidad de convertir la activacin de los segundos mensajeros (fosforilacin) en la expresin de ciertos genes. El sistema de segundos mensajeros est conformado por molculas activadas por la accin de enzimas efectoras. Est conformado por molculas hidrosolubles (adenosn-monofosfato cclico [AMPc], inositol-1,4,5- trifosfato [IP3] e iones de Ca++) y liposolubles (xido ntrico [NO-] y metabolitos del cido araquidnico como prostaglandinas [PGs] y eicosanoides), y tiene como fin la amplificacin del estmulo nervioso en la clula postsinptica y la regulacin de sus respuestas a corto o largo plazo. Posee adems, una va de remocin de los sustratos activados. La amplificacin del estmulo nervioso es posible porque la unin de un ligando con su receptor activa un centenar de protenas G, las cuales a su vez, activan diferentes enzimas efectoras como la adenilciclasa y la fosfolipasa C que permiten la formacin de gran cantidad de segundos mensajeros como AMPc o IP3, respectivamente (Post, 1992 ; Wilcox & Gonzlez, 1995). El sistema de segundos mensajeros posee varios principios fundamentales: 1) convergencia, en la que la estimulacin de varios neurotransmisores es condensada e integrada en la accin de pocos segundos mensajeros (Ross, 1989); 2) la latencia-duracin de la accin, en la que la actividad del segundo mensajero determina la naturaleza temporal de la respuesta celular; 3) accin de las protenkinasas que conduce, a travs de la fosforilacin de varias protenas, a cambios en el metabolismo celular o su expresin gentica; 4) participacin de la va de regulacin, que altera la habilidad de hormonas, neurotransmisores, drogas y frmacos para estimular una accin, al cambiar los niveles de los segundos mensajeros. La fosforilacin de protenas por medio de la transferencia de un fosfato del ATP a sus residuos de serina o treonina, permite la regulacin de la conductancia de los canales inicos, la sensibilidad de los receptores, la actividad del sistema de segundos mensajeros, la liberacin de neurotransmisores desde las vesculas presinpticas, la regulacin de la forma, estructura y crecimiento de los procesos neuronales, la sntesis de protenas a nivel ribosomal y la transcripcin gentica. Prcticamente, cada tipo de protena neuronal posee regiones con concentraciones de cargas negativas y positivas, que al ser fosforiladas forman nuevas interacciones atractivas o repulsivas que cambian la conformacin de la protena y/o activan funciones enzimticas. La fosforilacin adems, crea "puertos" en las protenas afectadas (docking sites) con el fin de reclutar otras protenas con las cuales nuevos elementos activados de las vas intracelulares puedan interactuar (Krontiris, 1995). Como puede apreciarse, la fosforilacin representa el mayor mecanismo molecular de la plasticidad neuronal, ya que prcticamente cualquier tipo de protena puede ser sometida a dicho proceso. Sin embargo, no es la nica forma de modificar covalentemente las protenas ; existen otras vas como la ribosilacin, acetilacin, carboximetilacin, sulfatacin y glicosilacin, que sin embargo, no llegan a tener la importancia de la fosforilacin como mecanismo regulador del estmulo sinptico (Hyman & Nestler, 1993b).

1. AMPc :
El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores aminrgicos en SNC y otros rganos, receptores para la ACTH en las glndulas suprarrenales y receptores de FSH en ovarios, entre otros (Duman & Nestler, 1994). Cuando el receptor es estimulado, se producen cambios en la protena Gs asociada consistentes en la unin a una molcula de GTP (que reemplaza a la de GDP presente durante la inactivacin por ser ms abundante) y a la disociacin de la subunidad alfa de la betagamma, asociados en la protena G inactiva. La disociacin separa la protena G del receptor y disminuye la afinidad de ste por otros agonistas. La subunidad alfa de la protena G unida al GTP interactan entonces con la adenilciclasa, una enzima de membrana que contiene 2 dominios, cada uno con 6 secuencias intramembranales, asociados a dos subunidades catalticas encargadas de la formacin del AMPc a partir de una molcula de ATP. El AMPc se une en una proporcin de 4:2 con la protenkinasa A (PKA), una protena tetramrica con 2 subunidades regulatorias y 2 catalticas, que tras la unin con el AMPc se disocian. Las 2 subunidades catalticas disociadas utilizan el ATP para fosforilar una variedad importante de protenas (a nivel de residuos de serina, treonina y tirosina) encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores (que pierden afinidad por su agonista [desensibilizacin]), canales inicos (que no pueden ser activados) y protenas intranucleares que

interactan con genes especficos (Hyman & Nestler, 1993 ; Wickman & Clapham, 1995). La regulacin del AMPc se efecta por medio de varias fosfodiesterasas que lo transforman en AMP inactivo, por la accin de la GTPasa sobre el GTP unido a la subunidad a y por la modulacin ejercida por la subunidad bg sobre la a (Simon et al., 1991 ; Wickman & Clapham, 1995 ; Kenakin, 1996). Las protenas fosforiladas recuperan su estado inicial por medio de la accin de varias fosfatasas (Hyman & Nestler, 1993). La protena Gi participa de la va inhibitoria controlando niveles de AMPc por unin de agonistas a receptores alfa2 adrenrgicos, D2 y 5-HT1A. La activacin de la protena Gi conduce a la reasociacin de las subunidades de la protena Gs, desactivndola (Gilman, 1989 ; Simon et al., 1991).

2. Inositol trifosfato y Diacilglicerol :


Otro mecanismo de fosforilacin es el que depende de la activacin de la protena Gp (Gq, G11, Go) o RTK, que promueven la accin de la fosfolipasa C (PLC) sobre el fosfatidil inositol-4,5-bifosfato (PIP2) a nivel de la membrana, dando como resultado el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). El IP3, al ser hidrosoluble, tiene la capacidad de viajar por el citoplasma y unirse a receptores especficos de canales inicos en el retculo endoplsmico a travs de los cuales se libera entre un 30% a 50% de su contenido de Ca++ al citoplasma, el cual, unido a la calmodulina en una proporcin 4 : 1, forma un complejo que activa las protenkinasas I, II y III dependientes del mismo para permitir la fosforilacin de protenas (CAM-kinasa). La accin del IP3 puede ser contrarrestada por la administracin de Flunarizina, por la interaccin de la subunidad bg de la protena G con la calmodulina o por cationes monovalentes como Na+ o Li+ que antagonizan el K+ necesario para la apertura del canal de Ca++ del retculo endoplsmico. En esta va igualmente se aprecia la autorregulacin del sistema, no slo por la fosforilacin del receptor del IP3 por medio del AMPc, sino tambin por la movilizacin del Ca++ a depsitos insensibles a IP3 y el aumento en el metabolismo de ste ltimo (Berridge & Irvine, 1989 ; Simon et al., 1991). As mismo, esta cascada es regulada por altos niveles de Ca++ que inhiben la accin del IP3, o por la hidrlisis que convierte el IP3 en IP2 y finalmente restablece los niveles de PIP2, o por la conversin de IP3 a IP4 que permite la entrada de Ca++ a los depsitos. Cuando la va del IP3 es activa se aprecian rpidas oscilaciones ms que un estado de excitacin continua (un exceso de Ca++ podra ser txico para las clulas) (Rasmussen, 1989 ; Berridge, 1993 ; Wilcox & Gonzlez, 1995). Por otro lado, el DAG, unido al Ca++, activa la protenkinasa C (PKC) a nivel de la membrana ; sta, en presencia de ATP fosforila una amplia variedad de sustratos entre los que se encuentran los receptores (llevndolos a desacoplarse con su protena G respectiva), diversos factores de transcripcin o inhibidores de la transcripcin (como aquellos que impiden la accin del NFkB, el cual hace parte de la cascada estimulada por los factores de crecimiento (RTK)). La PKC es uno de los mayores mediadores de seales generadas en estmulos externos (unin neurotransmisor receptor). Existen varias isoformas de PKC con una distribucin heterognea en el cerebro (mayores niveles en las terminales nerviosas presinpticas), que junto con otras kinasas regulan la plasticidad sinptica. Cada isoforma puede exhibir distintas funciones celulares (Manji et al., 1991). El DAG se degrada por accin enzimtica a glicerol (sustrato para la formacin de nuevas molculas de PIP2).

3. Otros sistemas :
Otros sistemas de segundos mensajeros tambin activan protenkinasas especficas ; tal es el caso del GMPc, el cual es posiblemente activado por receptores de hormonas, xido ntrico (el cual activa la guanilil-ciclasa), monxido de carbono y neurotransmisores, en estrecha relacin con canales inicos y con la fosforilacin de protenas a nivel del cerebelo o de clulas gliales (Dawson & Snyder, 1994 ; Schwartz & Kandel, 1995). Los factores neurotrpicos, caracterizados por su papel en el desarrollo neuronal estimulando el crecimiento de los procesos neuronales, atraer los conos de crecimiento y por soportar la supervivencia neuronal, se dividen en varias superfamilias : factor de crecimiento neural (NGF), factor neurotrpico derivado del cerebro (BDNF) (Berde, 1989) y neurotrofina 3 entre otros (Hohn et al., 1990). Tras la unin de NGF con su receptor, el complejo es incorporado por endocitosis y transportado al soma neuronal por transporte axonal retrgrado rpido, para unirse a RTK (tipo A, B o C), activar las tirosnkinasas y fosforilar protenas en residuos tirosina especficos. El NGF promueve la supervivencia de neuronas colinrgicas en el ncleo basal de Meynert, las mismas que se comprometen en la enfermedad de Alzheimer, mientras el BDNF soporta la supervivencia de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra cuya prdida conlleva a la enfermedad de Parkinson (Hyman et al., 1991). Los RTK pueden interactuar con molculas de sealizacin a travs de intermediarios como el GRB2, o pueden hacerlo directamente sobre protenas como Ras, una GTPasa que transduce seales de los RTK a otras enzimas con capacidad serina/treonina kinasa (s/tK) como Raf-kinasa, MEK o MAPkinasa. Ras-GTP se une al dominio Nterminal de Raf formando el complejo Ras-Raf, el cual tiene la propiedad de activar otras enzimas s/tK como

MEK. Esta continua la cascada activando la MAPkinasa (mitogen-activated PK), la cual tiene la capacidad de fosforilar diferentes factores de transcripcin que regulan la expresin gentica (O'Dell et al., 1991 ; Boyuski & McCormick, 1993 ; Blenis, 1993 ; Duman et al., 1995).

1. Factores de transcripcin (terceros mensajeros):


La habilidad de las clulas para regular la expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de los factores intracelulares de transduccin y transcripcin de seales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y canales inicos. Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas protenkinasas. stas ltimas, una vez activadas (por medio de la separacin de sus subunidades catalticas) interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, como el CREB (cyclic AMP response binding proteins), los cuales a su vez tienen una gran afinidad por secuencias de DNA llamadas elementos cisreguladores (Ptashne, 1989). Los factores de transcripcin integran la informacin de las secuencias promotoras de los genes y los factores de transduccin para controlar la tasa de expresin gentica. El primer factor de transcripcin caracterizado fue CREB, pero en la actualidad han sido clonados al menos otros 10, entre los que se cuentan CREM I y II, ATF1-ATF6, Fos y Jun, los cuales poseen diferentes funciones: CREB, CREMt y ATF1 median la activacin transcripcional, mientras que CREMa, b y g y los miembros del gen CREB-2 actan como antagonistas de la transcripcin inducida por el AMPc. Los diferentes factores de transcripcin son capaces de heterodimerizarse (acoplarse) entre s en ciertas combinaciones, lo que demuestra la versatilidad de la respuesta transcripcional a las seales de transduccin (Brindle et al., 1993; Sassone-Corsi, 1995). El 80% de los factores de transcripcin pueden tener uno de estos 4 diseos estructurales: 1) hlice-giro-hlice, que contiene 3 a-hlices separados por secuencias cortas de aminocidos cargados positivamente y que son importantes en el desarrollo embrionario de los organismos multicelulares; 2) dedo de zinc, contiene un ion zinc unido a dos pares de residuos de cistena o histidina en las cadenas laterales que tienen una configuracin similar a un dedo y son tiles para la dimerizacin. Los receptores de hormonas esteroideas y tiroides tienen esta estructura general ; 3) hlice-asahlice, consistente en a-hlices unidas por secuencias alargadas que forman asas tiles para la dimerizacin y que hace parte de protenas que se unen a genes activadores de la inmunoglobulina y la miognesis; 4) cierre de leucina, que consiste en una a-hlice extendida en la cual el aminocido leucina se encuentra cada 7 posiciones en forma peridica. Los factores de transcripcin que responden al AMPc o al Ca++ pertenecen a ste ltimo diseo, y contienen 2 regiones independientes : 1) la caja de fosforilacin (P-box) y sus dominios adyacentes (Q1 y Q2) donde se da la activacin transcripcional por medio de la fosforilacin de los residuos de serina por las protenkinasas y 2) un dominio bZip (basic leucine zipper) conformado por un cierre de leucina para la dimerizacin y un dominio bsico (rico en residuos de lisina y arginina) que establece el contacto con el DNA (Gonzlez & Montminy, 1989 ; Tobin, 1994 ; Papavassiliou, 1995). Un coactivador, el CBP (CREB-binding protein), interacta con la P-box del CREB para facilitar la iniciacin de la transcripcin por la RNA polimerasa II (Kwok et al., 1994).

2. Elementos cis-reguladores :
Los elementos cis-reguladores son secuencias especficas del DNA tambin llamadas sitios de unin o sitios de consenso que permiten promover o regular la expresin de varios genes; sin ellos ningn gen podra ser expresado (Rosenthal, 1994). El ATF (activating transcription factor) es un elemento cis-regulador que est presente en los promotores tempranos de los adenovirus, en genes que se caracterizan por una rpida y transitoria expresin (0.5 a 2 horas) ante ciertos estmulos ambientales como neurotransmisores, hormonas, citocinas, eicosanoides, prostaglandinas, luz UV, ciruga, estrs o drogas, y que por ello son llamados genes de respuesta temprana o inmediata (cIEG, cellular immediate-early gene), entre los que se encuentran fos, jun, junD, fra1 y junB (Mitchell & Tjian, 1989). La transcripcin de los genes fos y jun depende del incremento en los niveles intracelulares de Ca++ y en parte tambin, de la activacin de CREB por la PKA (va del AMPc) (Sheng et al., 1990; 1991). La MAPkinasa tambin puede inducir la transcripcin de genes de respuesta temprana al fosforilar el factor de complejo ternario (TCF) que asociado a 2 molculas de SRF (serum-response factor) interacta con el DNA en el sitio SER. Otros elementos cis-reguladores que se ubican entre los ms estudiados son el CRE (cyclic AMP responsive element) y el TRE (tetradecanoyl-phorbol-acetate response element), que difieren en una sola base de guanina en lo que respecta a su secuencia (TGACGTCA y TGACTCA, respectivamente); el primero es sitio de unin para el CREB y el otro es el sitio de unin de heterodmeros de la familia de factores de transcripcin AP-1

(Fos y Jun). Un gran nmero de genes contienen la secuencia CRE; tal es el caso de genes que conducen a la produccin de proencefalina, tirosina hidroxilasa y PIV entre otros. En el caso del TRE, el gen de la prodinorfina (Kouzarides & Ziff, 1988 ; Turner & Tjian, 1989).

3. Transcripcin :
La mayora de las clulas eucariticas, adems de poseer elementos cis-reguladores como los ya mencionados, poseen sitios "promotores" que suelen contener la secuencia TATA embebida en una larga secuencia de consenso (25 bp, "pares de bases"). El "TATA box" (segmento con la secuencia TATA) se une a los factores de transcripcin en su dominio bZip para interactuar con una RNA polimerasa, ya sea incrementando o disminuyendo la transcripcin (produccin de RNAm) o produciendo cambios estables en la estructura de cromatina (DNA). Estos cambios en la estructura de cromatina pueden producir cambios a largo plazo en la tasa de transcripcin al alterar la accesibilidad de un gen particular al aparato transcripcional (Tobin, 1994). Posterior al incremento de la accin de la RNA polimerasa por los factores de transcripcin, y tomando como ejemplo el cfos, una vez es activado este gen, el RNAm "dirige" la fabricacin de la protena Fos en los ribosomas del retculo endoplsmico. La protena Fos puede dimerizarse consigo misma o con protenas de otros protooncogenes ; el dmero regresa al ncleo donde se une a sitios especficos del DNA involucrados en la iniciacin de otros procesos de transcripcin gentica (genes tempranos o tardos) que conducen a la sntesis de nuevos pptidos, hormonas, protenas, factores de crecimiento, protenkinasas, enzimas, neurotransmisores o receptores. La accin conjunta de Fos y Jun es ms efectiva que la accin independiente de cada uno, pues actan como reguladores el uno del otro; tanto es as, que el c-jun aparece como un factor de transcripcin positivo y el jun-B como representante de funciones negativas o represivas (Post, 1994).

4. Mecanismos de represin de la transcripcin:


Por otro lado, la inhibicin, y por tanto la modulacin de la expresin gentica, se lleva a cabo por un proceso de defosforilacin por accin de las proten-fosfatasas especficas (PP-1 y PP-2A en el caso de CREB) (Hagiwara et al., 1992) o por la accin de pequeos elementos (protenas) cis-reguladores como el ICER (inducible cyclic AMP early repressor), que son producidos por la unin de factores de transcripcin con el gen CREM (cyclic AMP responsive element modulator). Los ICER, una vez formados a nivel ribosomal, forman homodmeros o heterodmeros que se dirigen a un sitio de unin CRE y bloquean la transcripcin inducida por el AMPc en una forma ms significativa que la obtenida por accin de CREMa y CREMb, protenas igualmente producidas tras la interaccin gen CREM - factor de transcripcin. Una caracterstica importante de los ICER es su inductibilidad (son activados por CREB, CREMt y ATF1) sin mediacin de la fosforilacin (carecen de P-box), lo que los convierte en la nica protena cuya funcin es regulada por su concentracin celular. En clulas no estimuladas los niveles de ICER estn por debajo del umbral de deteccin. Adems, los ICER son capaces de autoregularse al unirse vidamente al gen CREM inhibiendo su propia transcripcin (Foulkes et al., 1991; Molina et al., 1993). Recientemente se est trabajando en un nuevo aspecto de la transduccin de seales: el intercambio entre las diferentes vas. Se crea que los receptores que trasmiten seales a travs del segundo mensajero AMPc eran independientes de otras va como la del ras (el primer oncogene implicado en el cncer humano). Sin embargo, algunas vas de AMPc parecen inhibir la seal dependiente de la protena Ras y con ello el crecimiento de algunas clulas al interrumpir las seales mitognicas del oncogn y su protena (Krontiris, 1995). Para la activacin inicial del sistema AMPC, se requiere la unin de los neurotransmisores a su receptor (1). Dicha unin activa la protena G, la cual a su vez estimula la actividad de la AC asociada a la membrana (2). sta convierte el ATP en AMPc (3), lo que permite la disociacin de la PKA en subunidades catalticas y reguladoras (4). Las unidades catalticas de la PKA migran al ncleo donde fosforilan y activan los factores transcripcionales como CREB, CREM y cIEG (5). La atenuacin de los factores puede darse por accin de las fosfatasas nucleares (6). Para la induccin de la transcripcin parece precisarse de un cofactor el CBP (CREB binding protein) (7) que permite la interaccin de los factores con el sitio de consenso CRE ubicado en los promotores de genes de respuesta al AMPc (8). Los factores fosforilados tambin activan la transcripcin del promotor CREM (9), el cual a su vez conduce a un rpido incremento en los niveles de protenas ICER, que reprimen la transcripcin inducida por el AMPc (10). La cada en los niveles de ICER lleva a la liberacin de la represin y permite un nuevo ciclo de activacin transcripcional. El sistema de segundos mensajeros est conformado por molculas que se activan tras la accin de enzimas fosforiladoras. Estas molculas pueden ser hidrosolubles y liposolubles, y tienen como fin la amplificacin del

estmulo nervioso en la clula postsinptica. Entre las molculas hidrosolubles encontramos el adenosnmonofosfato cclico [AMPc], el inositoltrifosfato [IP3] y los iones de Ca++. Entre las liposolubles, el xido ntrico [NO-] y las prostaglandinas [PGs]. [1]. AMPc (AMP cclico): El AMPc es el sistema de segundos mensajeros que media las acciones de varios receptores en el SNC y otros rganos. Cuando el receptor metabotrpico es estimulado, se producen cambios en la protena G consistentes en la disociacin (separacin) de sus subunidades a y bg. La disociacin separa la protena G del receptor. La subunidad a de la protena G interacta con la enzima adenilciclasa, encargada de la formacin del AMPc a partir de una molcula de ATP (adenosn trifosfato). A su vez, el AMPc se une a la protenkinasa A (PKA) y la activa. La PKA activada fosforila una variedad importante de protenas encargadas del funcionamiento celular, aumentando o disminuyendo su actividad : receptores, canales inicos y protenas intranucleares que interactan con genes especficos. [2]. Inositol trifosfato y Diacilglicerol : Otra protena G, diferente a la del AMPc, al ser activada promueve la accin de otra enzima, la fosfolipasa C (PLC). La PLC acta sobre el fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) y lo convierte en inositol trifosfato (IP3) y en diacilglicerol (DAG). El IP3 se une a receptores especficos de canales inicos en el retculo endoplsmico, un enorme depsito de Ca++ en el interior de la clula, permitiendo la liberacin de entre un 30% a 50% de su contenido de este in al citoplasma. El Ca++ activa las protenkinasas I, II y III para permitir la fosforilacin de protenas. Por otro lado, el DAG, tambin se une al Ca++, activando otra enzima, la protenkinasa C (PKC), la cual fosforila una amplia variedad de protenas como receptores. La PKC es uno de los mayores mediadores de seales generadas en estmulos externos (unin neurotransmisor - receptor). Mecanismos de transcripcin: La habilidad de las clulas para regular su expresin gentica permite mantener su funcin normal y adaptarse al entorno. Esto se logra por medio de las molculas encargadas de la transduccin y transcripcin de seales que permiten amplificar o modular cada estmulo que impacta la membrana celular, sus receptores y los canales inicos. Entre los factores de transduccin encontramos los ya mencionados AMPc y Ca++ (IP3 y DAG), con sus respectivas protenkinasas. stas ltimas, una vez activadas interactan con protenas llamadas factores de transcripcin, los cuales a su vez tienen una gran afinidad por distintos genes ubicados en el DNA. Los factores de transcripcin despus de activar o reprimir la expresin de ciertos genes permiten la formacin de RNA mensajeros (material gentico que lleva una copia del gen original) y estos a su vez, permiten la formacin de nuevas protenas en los ribosomas. Aunque este sistema complejo de transduccin y transcripcin de seales, est organizado en forma tan secuencial que cada paso parece indispensable para el siguiente, debe tenerse en cuenta que es ciertamente flexible y ha estado sometido a los avatares de la evolucin. Las secuencias de DNA de los elementos reguladores de la transcripcin resultan de la selectiva ventaja que estas secuencias podran ofrecer para la expresin temporal de genes estructurales adyacentes (Tobin, 1994). La complejidad en la expresin gentica que se logr por medio de la evolucin pudo haber resultado no slo de la duplicacin, divergencia y separacin de exones (fraccin de DNA leda por la RNA polimerasa) por intrones (fraccin de DNA no transcrita) de los genes existentes, sino tambin de un proceso de recomposicin que gener factores con nuevas propiedades (Brenner, 1988). Por otro lado, sin embargo, es posible encontrar que el AMPc est presente como mensajero intracelular no slo en humanos y mamferos, sino tambin en invertebrados como la Aplysia, conservndose a pesar de la evolucin (Sassone-Corsi, 1995). Los oncogenes pueden encontrarse en diferentes especies de vertebrados e invertebrados, como es el caso del oncogene ras (un acrnimo para el sarcoma de la rata) que fue conservado por la evolucin en organismos muy diferentes al ser humano (Krontiris, 1995). La mayora de lo que conocemos acerca de las funciones de las protenas cerebrales se basa en varias tcnicas : el anlisis electrofisiolgico de canales inicos y receptores expresados recombinantemente, la hibridizacin in situ que permite la identificacin del RNAm, la amplificacin de RNA, ms sensible que la anterior y que permite la identificacin de protenas expresadas en baja cantidad y la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), una tcnica sensible y rpida para detectar DNA (Monyer & Lambolez, 1995). La habilidad de una sustancia o

frmaco para generar una respuesta a partir de la unin al receptor es denominada eficacia y no est relacionada con la afinidad por el receptor. Los agonistas del receptor (activadores del receptor) poseen una estructura qumica parecida a la del transmisor y tiene, al unirse con el receptor postsinptico especfico, el mismo efecto que el transmisor (Buspirona). Sin embargo, la unin agonista-receptor tambin conduce a una desensibilizacin o "down-regulation" del receptor debido a su fosforilacin por accin de la protenkinasa C (mecanismo de retroalimentacin negativa) (Dean et al., 1993). A nivel de receptores presinpticos los agonistas ejercen un efecto opuesto (antagnico). Los antagonistas del receptor (inhibidores del receptor) son sustancias que, gracias a la similitud de la estructura qumica con la de los transmisores, pueden unirse al receptor, pero son incapaces de activarlo (Atropina). La accin de los antagonistas, contrario a lo que podra pensarse, no conduce a una sensibilizacin de los receptores e incluso puede llevar tambin a una desensibilizacin. La diferencia estriba en la capacidad de inducir un "up-regulation" (Dean et al., 1993). Un medicamento puede tener tambin, una accin directa sobre el cuerpo celular de la neurona, modificando sus caractersticas elctricas e influyendo, por tanto, sobre la conduccin de los impulsos nerviosos (curare). Sin embargo las modificaciones en la neurobiologa de los trastornos psiquitricos y su tratamiento van ms all de estos hallazgos iniciales, involucran mecanismos intracelulares que conducen en ltimo trmino a la modificacin de la funcin y estructura neuronal. Post hizo mencin a la transduccin del estrs psicosocial en la neurobiologa de los trastornos afectivos recurrentes; se partir de estos hallazgos para comprender los cambios a largo plazo que suceden en aquellos y que podran servir de ilustracin para los trastornos psiquitricos en general (Post, 1992). El primer episodio de trastorno afectivo, manaco o depresivo, est significativamente ms asociado a estresores psicosociales que episodios que ocurren en etapas posteriores de la enfermedad. Existen descubrimientos recientes en neurobiologa que indican que la estimulacin elctrica y qumica y los estresores psicosociales afectan la expresin gentica, de tal manera que los eventos agudos pueden conducir a efectos a largo plazo. Por otro lado, varios estudios retrospectivos con pacientes afectivos confirman a travs de diferentes escalas como la Paykel Life Events o la entrevista semiestructurada de Brown-Harris, que en los primeros episodios existe en mayor proporcin un evento vital que precede al episodio, cuando se comparan con episodios sucesivos, con significancia estadstica y en muestras de pacientes que van desde 78 hasta 267 individuos. El estudio del NIMH corrobora que los pacientes con un episodio "sensible al medio ambiente", han tenido pocos episodios previos comparado con los que tienen episodios "autnomos" (p <0.05). Existe tambin un estudio prospectivo de Mendlewicz et al. quienes encontraron ms estresores psicosociales en asociacin con la emergencia de un episodio depresivo en sujetos que no han experimentado episodios previos (Post, 1992). Post, utiliza un modelo no homlogo, el modelo Kindling (de adaptacin) utilizado para explicar la recurrencia de las crisis convulsivas en ausencia de medicacin, de aparicin espontnea y en ausencia de gatillos electrofisiolgicos, para abordar el incremento de los episodios afectivos en ausencia de factores desencadenantes. La activacin de las vas neurolgicas produce no slo eventos agudos asociados con rpidas alteraciones en el disparo neuronal y las adaptaciones neuronales a corto plazo, sino tambin una serie de eventos que tienen consecuencias a largo plazo para el organismo a travs de cambios intracelulares en la transcripcin gentica con induccin de factores de transcripcin como protooncogenes, en un proceso que puede tomarse das, meses o aos. Los genes de manifestacin temprana como fos y jun tienen un inicio de accin rpido que desencadena una cascada biolgica que lleva a la modificacin en la produccin de neurotransmisores, receptores y pptidos. Incluso eventos estresantes menores son capaces de inducir protooncogenes c-fos (Post, 1992). Sobre el efecto del tratamiento psicolgico o farmacolgico en estos mecanismos intracelulares, implica tener en cuenta que algunos cambios representan el proceso patolgico primario y requieren disminucin, pero otros representan mecanismos compensatorios y requieren su aumento. La respuesta al tratamiento psicofarmacolgico depende de la etapa y el curso longitudinal del trastorno afectivo. La mayora de los tratamientos en psiquiatra deben administrarse en forma repetida para que induzcan cambios a largo plazo y relativamente estables. Con respecto a la psicoterapia, Post postula, basado en los hallazgos mencionados, que las terapias psicodinmicas por estar basadas en la "memoria representacional" (sistema lmbico) pueden ser apropiadas para episodios iniciales de depresin mayor o disforias relacionadas con un evento estresante, pero en episodios recurrentes de emergencia espontnea, el uso de terapias cognitivocomportamentales e interpersonal pueden ser ms apropiadas por la utilizacin de "memorias de hbito" (Post, 1992). Un hallazgo importante ha sido el de la migracin de los "rastros de memoria" (RNAm de c-fos) a diferentes reas cerebrales. As, en monos rhesus, la "memoria representacional" puede depender de sustratos lmbicos", pero la "memoria de hbito" se localiza luego en sustratos estriatales (Post, 1992). Las intervenciones farmacolgicas, en ese sentido, podran requerir tambin una diferenciacin en funcin de la etapa de evolucin

de la enfermedad, de tal manera que medicamentos que fueron eficaces en etapas tempranas pueden no serlo en etapas posteriores (Post, 1993). La sensibilizacin puede ser prevenida con la instauracin temprana y continua de medicamentos como el Litio o los antidepresivos, ya que la suspensin del tratamiento lleva a una menor respuesta cuando es reinstaurado por una mayor reaccin de los sistemas intracelulares a eventos estresantes de similar magnitud al inicial o por un fenmeno similar al "Kindling" que lleva a la activacin espontnea de los mismos (Post, 1992). La expresin normal de los cIEG puede verse dramticamente incrementada despus de la aplicacin de varios tipos de estmulos como traumas quirrgicos, convulsiones (se puede detectar RNAm a nivel del gyrus dentado en la amgdala en animales sometidos a convulsiones tipo Kindling), intervenciones neurofarmacolgicas, estimulacin sensorial y cambios comportamentales (Hunt et al., 1987 ; Dragunow & Robertson, 1987 ; Manji et al., 1995 ; Hyman & Nestler, 1996). Ahora se sabe que la activacin noradrenrgica, dopaminrgica, colinrgica, glutamargica y opioide, por PIV o factores de crecimiento, inducen c-fos a travs del sistema de segundos mensajeros en regiones especficas del cerebro; as, la deprivacin de agua incrementa el c-fos en el hipotlamo, el dolor a nivel de la mdula espinal y el tlamo. Adicionalmente, se puede observar RNAm de c-fos a nivel del gyrus dentado en pacientes con convulsiones tipo Kindling. Las alteraciones a largo plazo incluyen tambin niveles de TRH, encefalinas y CRH, lo que podra explicar las alteraciones hormonales vistas en los pacientes con trastornos afectivos (Post, 1992). El tipo, magnitud y repeticin del evento estresante puede ser crtico para los efectos a largo plazo. Adicionalmente, la calidad del estresor afecta sistemas neurales especficos. Estos eventos pueden tener diferentes consecuencias cognitivas, comportamentales y neurobiolgicas. Existen dos tipos de sensibilizacin de los sistemas neurales que conduce a la reaparicin de episodios, el mecanismo asociado con la vulnerabilidad del paciente y el que se deriva del episodio afectivo como tal y que conduce a las transformaciones biolgicas ya mencionadas (Post, 1992). Como se ha mencionado, hasta hace dos dcadas era poco lo que se conoca sobre los mecanismos de transduccin y transcripcin de seales intraneuronales. El mecanismo de accin de los medicamentos disponibles en psiquiatra, por ejemplo, se limitaba tan slo a la descripcin de los cambios sinpticos de las catecolaminas. Los neuropptidos y los aminocidos prcticamente no se conocan como neurotransmisores. Actualmente, la investigacin farmacolgica est basada en la produccin de psicofrmacos cada vez ms selectivos, no slo sobre diferentes tipos de receptores, sino tambin sobre los subtipos de stos. Sin embargo, poco esfuerzo se ha realizado para desarrollar frmacos que acten sobre segundos mensajeros. Esto no se refiere a los hallazgos relativamente recientes sobre el mecanismo de accin de varios psicofrmacos, en especial el Litio y los antidepresivos. Neurotransmisores como la adenosina (un inhibidor de la liberacin de neurotransmisores a nivel presinptico), o elementos que hacen parte del sistema de segundos mensajeros como el ATP y el xido ntrico (que sirve como mensajero interneuronal y utiliza la va del GMPc), son considerados, entre otros, como parte de la farmacologa del siglo XXI. Con respecto a la etiologa de los trastornos psiquitricos, los aos venideros permitirn quiz encontrar marcadores biolgicos que permitan diagnosticar con mucha certeza o puntualidad enfermedades multimodales como las esquizofrenias y las depresiones o posiblemente ms especficas como el trastorno obseso-compulsivo (Snyder, 1995).

Conceptos bsicos de psicofarmacologa


La psiquiatra al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada en el intento de "curar" los trastornos que le competen. En el mundo primitivo, donde la enfermedad mental obedeca a concepciones animistas (pensamiento mgico), la forma de curacin deba estar acorde a las mismas, y se utilizaban rituales practicados por mdicos-brujos o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos, sedantes y alucingenos (tabaco, yag, ayahuasca, coca, chamico, hongos). Adicionalmente, los indios chocoes del Urab usaban unas jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados y los Kogui usaban el mtodo de la confesin y purificacin. Por otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes en la introduccin del mtodo clnico-emprico por Hipcrates, dejando de un lado las creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la clasificacin de enfermedades y de su respectivo tratamiento. Esta concepcin se ve reforzada en el Renacimiento con Johan Weyer (1515-1588), considerado el "primer psiquiatra moderno"; por E. Kant, quien en 1798 hizo una clasificacin de las enfermedades mentales y por Flix Platter (1536-1614), quien publica

el primer tratado de enfermedades mentales (Rosselli, 1968). Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con criminales, mendigos e indigentes. El trabajo de Pinel en Francia y Tuke en Inglaterra llev a replantear el concepto de "desviacin social", prevalente hasta entonces. Pinel crey que el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la enfermedad en s, sino tambin al tratamiento que reciban. As, surgi una nueva forma de "tratamiento moral" que condujo a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las instituciones o crceles donde estaban confinados. A mediados del siglo XIX, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional y la interaccin interpersonal con participacin de la familia, y aunque se presentaron reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes sufran frecuentes recadas y deban ser rehospitalizados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes. Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urbanizacin marcada, la inmigracin y la revolucin industrial, la demanda de cuidados institucionales aument rpidamente con la subsecuente expansin de los hospitales estatales; los psiquiatras perdieron el inters por el "tratamiento moral" y dedicaron sus esfuerzos a la descripcin y clasificacin de sntomas y a la bsqueda de etiologas orgnicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la estrecha relacin entre los pacientes y el grupo de mdicos (la "edad oscura" [18901950]). Los mtodos teraputicos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujecin o restriccin fsica, mtodos de sugestin e hipnosis. La farmacologa psiquitrica se limitaba en ese entonces a hipnticos como el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal..., bromuro de hioscina como antipsictico, morfina para la psicosis manaca, picrotoxina como antidepresivo. A comienzos del siglo XX slo se contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas insulnicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclonoterapia cardiozlica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el electrochoque que reemplaz al cardiozol (Cerletti y Bini, 1938), y la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936). Despus de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952 con el advenimiento de los psicofrmacos, se produce una "medicalizacin" de la psiquiatra y se impone un enfoque ms biologista como el que conocemos en la psiquiatra actual. Se abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquitricos y se crean diversos programas teraputicos como el Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atencin de da o noche y programas de rehabilitacin que permiten el manejo ambulatorio de estos pacientes. En Estados Unidos, el nmero de pacientes hospitalizados decreci en dos tercios en 20 aos (de 559 mil en 1955 a 191 mil en 1975) (Bachrach, 1984). A pesar de que las fenotiazinas haban sido desarrolladas por Bernthsen en 1883 en un intento por encontrar alternativas de preparacin del azul de metileno, su aplicacin clnica slo vino a darse a comienzos del S. XX como antisptico urinario (Van Kammen & Marder, 1995). Los comienzos de la psicofarmacologa se remontan al redescubrimiento de las fenotiazinas en 1947 por Paul Charpentier en su bsqueda de nuevos antihistamnicos y a los trabajos de Henry Laborit en 1949, un cirujano francs que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estrs quirrgico y el shock postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la Prometazina) ms otros frmacos, lo que l llam un "cocktail ltico" o tambin "terapia de hibernacin". Esta mezcla causaba hipotermia y sedacin y una sensacin de indiferencia y tranquilidad (ataraxia) que permita una mayor tolerancia a las cirugas mayores. Simone Courvoiser et al. descubrieron que la Clorpromazina posea un marcado efecto sedativo con baja toxicidad. Laborit descubri que los pacientes tratados perioperatoriamente con Clorpromazina se encontraban muy relajados y tranquilos. Comparti su experiencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Delay & Deniker fueron motivados por Laborit a utilizar la Clorpromazina en ocho pacientes psicticos. En tres das stos se vieron significativamente recuperados de sus alucinaciones auditivas (Pletscher, 1991). Flgel en 1953 la clasific como neurolptico, por su capacidad para producir efectos secundarios a nivel del SNC, pero Brooks en 1956 sugiri que los efectos teraputicos no dependan de la disfuncin extrapiramidal (Stanilla & Simpson, 1995). Previo al descubrimiento de la Clorpromazina como antipsictico, la Reserpina (extractada de la planta Rauwolfia Serpentia de la India, frica y Sudamrica) fue el primer medicamento en ser utilizado con fines antipsicticos. En 1931, Sen y Bose reportaron su efecto teraputico en hipertensin y mana. Hugo Bein logr extractar la Reserpina de la planta y la comercializ justo antes de la aparicin de la Clorpromazina. Pletscher et al. descubrieron en 1956 que la Reserpina tena la capacidad de depletar en forma prolongada la serotonina cerebral, lo cual explicaba su efecto tranquilizante en la esquizofrenia. Sin embargo, los efectos depresores y el alto riesgo suicida que acompa a su administracin (10%) la condenaron al desuso relativo. Luego de la Reserpina y la Clorpromazina aparecieron la Perfenazina y la Flufenazina y en 1957 Paul Janssen sintetiz la primera butirofenona (R1187) a partir del analgsico Norpetidina y luego el Haloperidol fue

sintetizado en 1958 por Hermans. Aunque a la Metoclopramida, un derivado del antiarrtmico Procainamida, se le han asignado propiedades antipsicticas leves, se ha utilizado como antiemtico. El Sulpiride, un derivado, fue propuesto inicialmente para uso en gastroenterologa, pero luego fueron descubiertas sus propiedades antipsicticas en 1960. La Clozapina fue lanzada al mercado en 1965, pero sus efectos atpicos slo vinieron a apreciarse en 1989 ; en parte por su descontinuacin en 1975 debido a la incidencia de agranulocitosis en Finlandia. En 1992 es lanzado la Risperidona y en 1997 la Olanzapina (Van Kammen & Marder, 1995). En 1800 se llev a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, petalite y spodumene, en una isla cercana a Estocolmo en Suecia. Una pequea parte del petalite permaneci sin identificar hasta 1817 cuando Arfwedson descubri un nuevo lcali al que denominaron "lithion". En 1843 Alexander Ure demostr que un clculo vesical de cido rico perda peso al ser colocado en una solucin carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig afirmaban que la mana y la depresin dependan de inbalances en los niveles de cido rico. El dans Carl Lange inform en 1886 que una mezcla que contena litio era eficaz en la profilaxis de la depresin y su hermano Fritz en 1894, ampli la indicacin al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utiliz en el manejo de los episodios manacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo mdico de la poca y el litio termin siendo parte en pequeas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer". Posteriormente fue utilizado como antihipertensivo y como sustituto de la sal comn con resultados fatales, siendo retirado del mercado en 1949, todo producto que lo contena debido a informes de intoxicacin severa (Hanlon et al., 1949). Por esa poca, el australiano John Cade redescubri el efecto antimanaco del Litio al reportar un efecto calmante en animales de laboratorio. Esto lo anim a tratar un paciente con una mana crnica de 5 aos de evolucin con recuperacin completa. El paciente sin embargo, muri debido a una intoxicacin. A comienzos de los 60s, Schou dio el impulso definitivo para que el litio fuese considerado el medicamento de eleccin en el manejo de las crisis manacas y la profilaxis del trastorno afectivo bipolar (Jefferson & Greist, 1995). A mediados de este siglo (1952) aparecieron frmacos con actividad tuberculosttica in vivo como la Isoniazida, la cual se encontr casualmente en el proceso de sntesis de las semicarbazonas, tambin tuberculostticas. Se sintetizaron despus algunos derivados como la Iproniazida (1953) con los que se pretenda mejorar an ms el efecto antimicrobiano. En esa poca Zeller et al., descubrieron que la Iproniazida era un potente inhibidor de la MAO cerebral y que tena la capacidad de revertir la accin depresora de la Reserpina al atenuar la deplecin de la serotonina cerebral. En 1954, Bloch et al. (1954) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con Iproniazida se tornaban eufricos y a veces exaltados, lo que les llev a proponerlo en el manejo de pacientes con depresin. Sin embargo los resultados en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusin errnea de pacientes y la duracin insuficiente del tratamiento. Se concluy en aqul entonces que la psicoestimulacin se deba ms a propiedades anfetamnicas que antidepresivas. Luego, Kline et al. (1958) llevaron a cabo un estudio mejor diseado en pacientes con depresin crnica con un promedio de 20 aos de hospitalizacin. Al cabo de varias semanas un 70% de ellos mostr una mejora notable. Sin embargo, este hallazgo vino a ser empaado por varios casos de necrosis heptica aguda y por la descripcin del "sndrome del queso" debido al aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas (Pletscher, 1991). En Estados Unidos y Suecia fueron raramente prescritos (ms con el advenimiento de los antidepresivos tricclicos), pero en Gran Bretaa llegaron a ser extremadamente populares especialmente a mediados de los 70s, con el desarrollo de derivados no hidraznicos de menor hepatotoxicidad (Pare, 1985). A partir de 1987 se inici el desarrollo de inhibidores selectivos de la MAO-A (casi sin efecto tiramnico) que han permitido la reincorporacin de este tipo de medicamentos en el armamentario teraputico de varios pases europeos. En 1889 se sintetiz lo que constituira el ncleo de la estructura qumica de los ADT, el Iminodibenzil; pero solamente en 1948, se evaluaron ms de 40 derivados del Iminodibenzil buscando posibles efectos antihistamnicos, antiparkinsonianos, analgsicos y sedantes (Baldessarini, 1990). En 1950, Roland Kuhn, mdico jefe de un hospital psiquitrico suizo prob un antihistamnico de la compaa Geigy con fines hipnticos, el G22150. Esta sustancia era similar a la Clorpromazina, pero posea muchos efectos adversos. Kuhn experiment luego, en 1956, con el G22355 y observ que los pacientes deprimidos mejoraban significativamente (Kuhn, 1958). Este hallazgo no fue aceptado inicialmente por la comunidad mdica norteamericana, pero la eficacia demostrada por estudios adicionales, la ausencia de efectos adversos fatales y el descubrimiento del rol de las monoaminas en la depresin, llevaron a su uso generalizado (Pletscher, 1991). Otros medicamentos de ms reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme abanico de posibilidades teraputicas que obliga al clnico a conocer ciertos detalles de su farmacologa con el fin de ofrecer la mejor alternativa a sus pacientes. El barbital fue el primer barbitrico, introducido para la prctica clnica en 1903. En 1953 el Meprobamato remplaz a los barbitricos como hipntico

de eleccin y en 1961, el Clordiazepxido fue la primera benzodiacepina lanzada al mercado. En 1935 fue sintetizada la anfetamina y en 1937 se describieron sus propiedades paradjicas en nios con trastornos del comportamiento por Bradley. La Tacrina fue sintetizada en 1945, pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer desde 1986. El Bupropin fue sintetizado en 1966 pero slo vino a ser aprobado en 1985. La Carbamazepina (con una estructura similar a la de la Imipramina) fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigmino en 1968. El cido Valproico fue usado inicialmente como vehculo de otras sustancias que estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Su uso comenz en 1964 y sus propiedades antimanacas se describieron desde 1966. Los ISRS fueron descubiertos a comienzos de los 70s, pero su comercializacin slo se produjo en 1988 con el lanzamiento de la Fluoxetina. En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada vez ms un lugar preponderante en el manejo de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la ingeniera molecular, que del descubrimiento azaroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuyen a la importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de tcnicas diagnsticas que estn permitiendo avanzar en el develamiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos y los avances en la ingeniera gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas. Estos avances estn llevando a un cambio de actitud y hbitos teraputicos de la mayora de los especialistas en psiquiatra. Datos de la APA entre 1988 y 1989, muestran que un tercio de los psiquiatras en EUA prescriben medicamentos a por lo menos un 46.7% de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 46.7% y 84.6% y el resto a ms del 84.6% de sus pacientes. Este ltimo grupo est compuesto principalmente por psiquiatras jvenes (Thompson, 1992 ; Olfson et al., 1994). Existen mltiples fuentes de informacin sobre los perfiles farmacolgicos de los medicamentos, entre las que se cuentan aquellas financiadas por la industria farmacutica (PLM en Colombia, p.ej.). Sin embargo existen otras publicaciones mucho ms confiables que permiten un acercamiento idneo al tema en cuestin. Vale la pena destacar las monografas que publica anualmente la USP-DI (The United States Pharmacopeia Dispensing Information) desde 1980 en 2 volmenes (Drug Information for the Health Care Provider y Advice for the Patient) (USP-DI, 1997); estas son revisadas por comisiones de especialistas de la FDA. Adicionalmente, un gran nmero de publicaciones mensuales, bimensuales o trimestrales inundan las bibliotecas, ya sea en forma impresa o electrnica. Vale la pena destacar algunas que se caracterizan por su imparcialidad, seriedad y sobre todo, por un comit editorial de reconocido prestigio en el rea de la psicofarmacologa : Psychopharmacology, Psychopharmacology (Berlin), Neuropsychopharmacology, Journal of Clinical Psychopharmacology, Psychopharmacology Bulletin, European Clinical Psychopharmacology, Clinical Therapeutic Pharmacology...

La farmacologa es el estudio de sustancias que ejercen una accin sobre los seres vivos; tales sustancias son llamadas frmacos o principios activos, por ejercer un efecto teraputico en el individuo que las consume. Su estudio tradicionalmente se ha dividido en 2 fases : la farmacocintica y la farmacodinamia, las cuales se analizan a continuacin. La farmacocintica es la ciencia que matemticamente describe el movimiento y curso en el tiempo de un frmaco en fases que comprenden absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de un medicamento, con el fin de optimizar la farmacoterapia en trminos de seguridad y eficacia. Utiliza varios modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se asume un slo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale. Pero los modelos multicompartimentales, a pesar de su mayor complejidad, son los que ms se ajustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado no slo sufre procesos de absorcin y eliminacin, sino tambin el de distribucin a diferentes rganos (Shargel & Andrew, 1993 ; Burgeois, 1995 ; Grebb, 1995 ; Ciraulo et al., 1995 ; Goodman & Gilman, 1996 ; Klassen, 1996).

1. Absorcin:
La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la

concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Las membranas celulares son bicapas lipdicas cuya permeabilidad depende del volumen, la carga elctrica, el coeficiente de particin aceite-agua (liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida), el gradiente de concentracin y la temperatura. La difusin a travs de una membrana puede hacerse a travs de un transporte pasivo como en el caso de pequeas molculas solubles en agua que siguen la difusin de sta a travs de pequeos poros y depende del gradiente de concentracin, o a travs de un proceso facilitado por un portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga elctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o de la utilizacin de canales intramembranales dependientes de pH, el principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. El pH del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas y no inicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionizacin de los cidos y a menor pH, mayor ionizacin de las bases (la mayora de los psicofrmacos son bases dbiles). A su vez, los cidos se ubican en mayor concentracin en el medio alcalino y las bases en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico). Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que en una disminucin de la cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio y aluminio se une a la Clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyndose la cantidad de principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis estables de Clorpromazina, la administracin simultnea de anticidos redujo la excrecin urinaria de Clorpromazina en un 10% a 45% (Forrest et al., 1970). La administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin (Belknap & Nelson, 1993). La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por V.O. se desintegran y disuelven en los jugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha sido llamado fase farmacutica). La absorcin oral depende de la concentracin del frmaco, de su liposolubilidad, del pH intestinal y gstrico, de la motilidad intestinal y del rea de absorcin. Todo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin (conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) y disolucin (en iones o molculas), las que dependen tambin del excipiente que acompaa al principio activo. La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a travs de una serie de membranas y llegar al torrente sanguneo. Dicha difusin puede realizarse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte facilitado (a travs de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de energa) o por transporte activo (a travs de bombas [protenas] que consumen energa en forma de ATP). El principio activo puede acceder al interior de las clulas intestinales y posteriormente al torrente sanguneo. La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis nica, por pequeos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo. La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapidez de aparicin (tmx.) y magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cmx). La va de administracin influye significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de administracin intravenosa > va pulmonar > va rectal > va intramuscular (deltoides y vasto externo) > va oral > va subcutnea > va dermatolgica. La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones medicamentosas. Los psicofrmacos con efectos anticolinrgicos (antidepresivos tricclicos, Clozapina, Quetiapina, Biperideno,

Benztropina) pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de exposicin de los frmacos administrados concomitantemente a la mucosa intestinal y por lo tanto su absorcin.

2. Biotrasformacin (metabolismo o aclaramiento):


Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : La farmacocintica linear no depende de la dosis administradas o de las concentraciones plasmticas alcanzadas por poseer una va metablica no saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificacin se duplican la Cmx. y el AUC. Por el contrario, la farmacocintica no linear se caracteriza por saturacin del metabolismo o la induccin enzimtica, dependiendo de la dosis administrada o las concentraciones plasmticas (este es el caso de psicofrmacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). Dicho de otra manera, los frmacos que son metabolizados en proporcin a la cantidad acumulada en el cuerpo siguen una cintica linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad es metabolizada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cintica no linear o de orden cero. La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos. Las enzimas que metabolizan xenobiticos se encuentran principalmente en el microsoma (retculo endoplsmico), mitocondrias, citosol, membrana plasmtica o cubierta nuclear del hgado (microsomas > mitocondrias) > pulmn, piel, mucosa nasal, ojo, tracto gastrointestinal > rin, adrenales, pncreas, bazo, corazn, cerebro... Una forma de determinar la tasa metablica de un rgano como el hgado es a travs del aclaramiento, el cual relaciona la concentracin del frmaco con la tasa de eliminacin en un rgano y determina la eficiencia del mismo para remover el frmaco del organismo. El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes rganos (Cltotal = Clheptico + Clrenal + ...). El aclaramiento es expresado en trminos de volumen (de sangre aclarada) por unidad de tiempo. Para determinarlo :

Cl = b x VD Cl = D / ABC
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin: Reaccin de fase I (funcionalizacin): Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. Es llevada a cabo por enzimas como las carboxilesterasas (responsables de la transesterificacin de la cocana en presencia de etanol a etilcocana, un compuesto altamente txico), las peptidasas y las hidrolasas epxido (encargadas del metabolismo del 10,11-epxido de Carbamazepina). La reduccin permite la conversin de sustituyentes nitro (NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. Est conformada por azoreduccin y nitroreduccin (metabolismo del Clonazepam a 7-aminoclonazepam), carbonilreduccin (que convierte el Haloperidol en Haloperidol reducido), disulfidoreduccin (convierte el Disulfiram en un sulfihidrilo), sulfxidoreduccin, N-oxidoreduccin, quinona reduccin y dehalogenacin. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La hidroxilacin conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en el metabolismo de psicotrpicos como Alprazolam, Midazolam, Triazolam, desmetildiazepam, barbitricos, Carbamazepina, Fenitona, Desipramina, Imipramina y Propranolol, entre otros. La dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) unido a un tomo de oxgeno (O), nitrgeno (N) o azufre (S) de la molcula. Se utiliza en el metabolismo de Clordiazepxido, Diazepam, Flurazepam, Prazepam, Amitriptilina, Fluoxetina, Imipramina y Sertralina, entre otros. La Clorpromazina sufre un proceso metablico de sulfoxidacin, con la adicin de un oxgeno (O) a un azufre (S). La oxidacin adems, permite la oxidoreduccin de alcoholes por accin de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la acetaldehido deshidrogenasa (ALDH). El etanol se oxida a acetaldehido por la ADH (hgado > pulmn, rin y mucosa gstrica). Una ADH atpica (con predominio de la subunidad b2), capaz de oxidar etanol ms activamente, est presente en un 85% de los orientales vs. un 10% de los occidentales, permitiendo una gran formacin de acetaldehido en los orientales. Sin embargo, un 45% a 53% de los orientales son deficientes en ALDH tipo 2 que permite convertir el acetaldehido

en cido actico llevndolos a experimentar una descarga autonmica similar a la producida tras el consumo de Disulfiram. La nicotina es metabolizada por la ADH en cotinina. Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de perxidos (H2O2). La MAO-A metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina, serotonina y Haloperidol (convertido a un metabolito piridnico neurotxico). Reaccin de fase II (biosntesis): Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos facilitando su excrecin por rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo mediante la conjugacin con un cido: glucurnido, actico, sulfrico, aminocidos. La glucuronidacin es la va de mayor actividad metabolizadora. Se lleva a cabo en el retculo endoplsmico del hgado, rin, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal. Adems de los xenobiticos son conjugados tambin compuestos endgenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y esteroideas. La metilacin es una va comn pero menor de biotransformacin de xenobiticos. Tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de stos. Utiliza como factor la S-adenosilmetionina (SAMe). Las reacciones de metilacin convierten la SAMe en Sadenosilhomocistena. Tienen como sustrato a catecolaminas y otras aminas aromticas. La catecol-ometiltransferasa (COMT) conduce a la o-metilacin de catecolaminas y se ubica en el citosol ; es codificada por un solo gen que sigue las leyes mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo gentico. La acetilacin permite la biotransformacin de xenobiticos que contienen una amina aromtica (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos poco hidrosolubles. La reaccin es catalizada por N-acetiltransferasas (NAT1 y NAT2) que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente. La NAT2 metaboliza frmacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo I como Nitrazepam, Clonazepam, Fenelcina, cafena e Isoniazida. Se ha documentado un polimorfismo gentico (un 67% de los latinoamericanos son acetiladores rpidos). Biodisponibilidad: Cantidad de frmaco administrado por va oral, por ejemplo, que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcanzada con la va intravenosa (100% de biodisponibilidad) y promedio de la concentracin plasmtica sobre el intervalo de tiempo estudiado. Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteracin heptica (Greenblatt et al., 1996). El rea bajo la curva (ABC, en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas alcanzadas por un frmaco a una dosis determinada a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambin un predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco (Nuwer et al., 1990). La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La administracin intramuscular puede ser considerada equivalente a la intravenosa en este contexto (con excepcin de la Fenitona, el Diazepam y el Clordiazepxido) (Greenblatt & Koch-Weser, 1976), pero la gran mayora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A) y el metabolismo de "primer paso" heptico (Thummel et al., 1996). As, el valor f de biodisponibilidad absoluta, sera igual a 1 menos el rango de extraccin, el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa del frmaco en evaluacin sobre el flujo sanguneo heptico [f = 1 - CLIV / FSH]. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico exhibirn pues una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso para los antipsicticos, ADT, ISRS y algunas BZD como Triazolam y Midazolam. El Diazepam, Desmetildiazepam, Alprazolam y Trazodone, por el contrario, exhibirn poca extraccin presistmica por uno o ambos mecanismos (Greenblatt et al., 1996). El metabolismo se puede saturar y un frmaco prolongar la vida media de otro o disminuirla. El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de sta durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al

efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y a una disminucin de la respuesta teraputica. Citocromo p-450: El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos (enzimas xenobiticas ubicadas en el retculo endoplsmico o microsoma) y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y esteroides (enzimas esteroidognicas ubicadas a nivel mitocondrial). Adems de la metabolizacin de xenobiticos, hormonas esteroideas, cidos . Los xenobiticos son qumicos exgenos, usualmente liposolubles, que requieren ser convertidos en molculas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra mediante la accin enzimtica de los diferentes tejidos. Sus efectos pueden ser benficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o deletreos (formacin de metabolitos txicos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocintico diferente : Aquellos con farmacocintica linear no ven modificado su perfil farmacocintico cuando se administran a diferentes dosificaciones o cuando se alcanazan diferentes concentraciones plasmticas, ya que poseen una va metablica no saturable o mltiples vas metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los niveles plasmticos. Por el contrario, aquellos con farmacocintica no linear se caracterizan por la saturacin de su metabolismo o la induccin enzimtica y las dosis administradas o las concentraciones plasmticas alcanzadas afectarn su perfil farmacocintico (este es el caso de psicofrmacos como la Carbamazepina, la Paroxetina y la Ziprasidona). La biotrasformacin puede darse a travs de cualquiera de los tejidos corporales, pero existen rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el intestino y los riones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o transforma profrmacos en compuestos activos a travs de la accin enzimtica de las mitocondrias y microsomas hepticos. La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de 2 tipos de reaccin: [1]. Reaccin de fase I (funcionalizacin): Oxidacin, reduccin e hidrlisis, a travs de la exposicin o introduccin de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrlisis consiste en la particin de una molcula por la adicin de una de agua. La reduccin permite la conversin de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos amino (-NH2), entre otros. La oxidacin es llevada a cabo por enzimas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo P450 (ver ms adelante) y est compuesta por procesos de hidroxilacin, dealquilacin y sulfoxidacin. La hidroxilacin conduce a la adicin de un grupo hidroxilo (-OH), la dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2CH3) y la sulfoxidacin consiste en la adicin de un oxgeno (O) a un azufre (S). Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas que permiten la deaminacin oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehido. Se encuentran a nivel mitocondrial en el hgado, rin, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de perxidos (H2O2). [2]. Reaccin de fase II (biosntesis): Se da por enzimas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad de los xenobiticos facilitando su excrecin por rin o bilis segn sea su tamao (exc. acetilacin y metilacin). Se lleva a cabo mediante la conjugacin con un cido: glucurnido, actico, sulfrico, aminocidos. [3]. Biodisponibilidad oral: Cantidad de frmaco administrado que alcanza la circulacin sistmica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcanzada con la va intravenosa (100% de biodisponibilidad). Se calcula por medio de la razn entre el rea bajo la curva (ABC) del preparado oral y el ABC del preparado I.V. Si la razn (f) es igual a 1, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre transformacin heptica. El rea bajo la curva (ABC, en ingls AUC), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas alcanzadas por un frmaco, a una dosis determinada, a lo largo del tiempo y hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambin un predictor de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco. La biodisponibilidad depende de la presentacin farmacutica, de la desintegracin y disolucin del frmaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la posicin corporal y la actividad fsica tras la administracin de la sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin intestinal) y del embarazo. La gran mayora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad ; esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) y a la extraccin presistmica, la cual involucra el metabolismo dado en la

mucosa gastrointestinal (por enzimas CYP3A4) y el metabolismo de "primer paso" heptico por diferentes enzimas. Los medicamentos con un alto aclaramiento heptico exhibirn una menor biodisponibilidad oral ; tal es el caso de los antipsicticos, ADT (antidepresivos tricclicos), ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) y algunas BZD (benzodiacepinas) como Triazolam y Midazolam. El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despus de la administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una cantidad importante de ste durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad y eventualmente, a una disminucin de la respuesta teraputica. [4]. Citocromo p-450: El sistema enzimtico citocromo P450 (CYP450), es una superfamilia de hemoprotenas con ms de 30 isoformas identificadas en varios tejidos humanos y que participan en el metabolismo de xenobiticos y sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos y esteroides. Sin embargo, las enzimas de la CYP450 tambin pueden dar origen a metabolitos txicos y carcinognicos. Siete de estas enzimas tienen relevancia teraputica por ser las responsables del metabolismo de la mayora de los frmacos. Las isoenzimas CYP450 representan uno de los ms importantes sistemas de defensa presentes desde los orgenes de los ancestros del hombre que las desarrollaron evolutivamente con el fin de protegerse contra xenobiticos potencialmente peligrosos a los cuales se exponan rutinariamente en su hbitat. El trmino P450 se basa en la identificacin de unas protenas hepticas que contienen hem (la misma estructura que posee la hemoglobina), el cual produce un pico espectrofotomtrico en 450 nm. Las enzimas del sistema CYP450 se designan con un nmero arbigo [para identificar 12 familias], una letra [para identificar las subfamilias] y otro nmero arbigo [para identificar al producto gentico nico]. Las familias de CYP comparten el 40% a 55% del material gentico. Las subfamilias comparten ms del 55%. Entre las isoformas ms abundantes en los microsomas hepticos estn : CYP3A (28.8%), CYP2C (18.2%), CYP1A2 (12,7%), CYP2E1 (6.6%), CYP2A6 (4%), CYP2D6 (1.5%) y CYP2B6 (0.2%). Entre las ms importantes asociadas al metabolismo heptico de frmacos estn : CYP1A2, CYP2C9/10, CYP2D6 y CYP3A4. Las reacciones metablicas catalizadas por la citocromo p450 muestran una marcada variabilidad interindividual y, algunas veces, intraindividual, llevando a grandes diferencias en los niveles plasmticos en estado de equilibrio que alcanzan diferentes sujetos con dosis similares. Una mutacin gentica o la inhibicin en la expresin o actividad de una enzima CYP puede llevar a toxicidad o a una exagerada respuesta farmacolgica. Una duplicacin del gen o la induccin de la sntesis o estimulacin de una enzima CYP conducen a una disminucin del efecto teraputico. Adicionalmente, los frmacos, alimentos (espinacas, carnes asadas al carbn), consumo de drogas (alcohol, cigarrillo) o enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios), pueden alterar el funcionamiento de las enzimas CYP450. Para determinar las enzimas involucradas en el metabolismo de los diferentes frmacos y su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han desarrollado mtodos in vitro. La extensin y el mecanismo de inhibicin (competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por parmetros de inhibicin como la constante de inhibicin (Ki) o la mitad de la mxima concentracin inhibitoria (IC50). Sin embargo, la evaluacin de la tecnologa disponible y la interpretacin de los resultados obtenidos puede ser difcil. La comparacin de las Ki fuera del contexto del modelo in vitro es de valor limitado. Teniendo en cuenta que muchas vas metablicas son mediadas por ms de una enzima CYP, es preciso determinar la contribucin relativa de cada enzima para predecir el grado de interaccin con los inhibidores de las CYP. A menudo se observa que el metabolismo es llevado a cabo por dos o ms enzimas, una de ellas con alta afinidad por el compuesto pero de baja capacidad, y otra de baja afinidad pero alta capacidad. La CYP3A3/4 parece ser la enzima que realiza este ltimo papel. Los estudios in vivo proporcionan un acercamiento ms fidedigno al proceso metablico de un compuesto, ya que permite incluir un gran nmero de variables de tipo farmacocintico, gentico y comportamental (hbitos de consumo de alimentos u otras sustancias). La interaccin frmaco-frmaco a nivel de su metabolismo (CYP450) es particularmente relevante en aquellos pacientes tratados con varios frmacos (especialmente si tienen la propiedad de inhibir mltiples vas metablicas), en ancianos y debilitados o con enfermedad heptica o renal, o cuando se utilizan frmacos con una va nica de metabolizacin. El potencial de la interacciones metablicas se incrementa cuando la terapia farmacolgica es iniciada, incrementada, interrumpida o descontinuada. Bajo condiciones clnicas tpicas, las mejores estrategias para reducir el riesgo de las interacciones metablicas incluyen : 1) usar el menor nmero de frmacos y las dosis eficaces ms bajas ; 2) indagar por sensibilidad a ciertas clases de frmacos como ADTs o antipsicticos (CYP2D6), antihistamnicos, macrlidos o triazolobenzodiacepinas (CYP3A3/4), Warfarina (2C9) o Diazepam (CYP2C19), o por el consumo de cafena o cigarrillo (CYP1A2) ; 3) considerar la posibilidad de

interaccin frmaco-frmaco cuando el paciente experimente eventos adversos o se aprecie un cambio en sus signos vitales, tras la adicin de un nuevo frmaco ; 4) monitorear los frmacos a travs de la determinacin de niveles plasmticos y 5) evaluar el estado renal, heptico o cardaco durante las evaluaciones iniciales para permitir una adecuada valoracin de los cambios venideros.

3. Distribucin:
Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). En caso de frmacos con alta UAP y VD elevados, la constante de afinidad por las primeras debe ser bajo. Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. La determinacin del volumen de distribucin de un frmaco se obtiene mediante la razn de su cantidad administrada o dosis (D) y su concentracin plasmtica inicial (Co), si se utiliza un modelo monocompartimental [VD = D/Co], o mediante la razn entre el aclaramiento renal (Cl) y la pendiente de la fase de eliminacin (b) [VD = Cl/b] si el modelo es bicompartimental. Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). Los frmacos libres (fraccin libre) se distribuyen a los tejidos por medio de la difusin, la cual depende de la concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la membrana y la tasa de perfusin de cada tejido {adrenales (550 ml/100 gr./min.) > riones (450) > tiroides (400) > hgado (95) > intestinos (75) > corazn [en estado basal] (70) > cerebro (55)}. La acumulacin del frmaco depende de la tasa de perfusin y de la afinidad del tejido por el frmaco. La UAP es un proceso reversible (enlaces como puentes de hidrgeno o fuerzas de Van der Waals) o irreversible (enlaces covalentes). El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la concentracin y las propiedades del frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco-protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin fisiopatolgica del paciente. La Warfarina, la cual se une ampliamente a protenas, puede ser desplazada por psicofrmacos que se unan a ellas, como antidepresivos (exc. Venlafaxina) y benzodiacepinas. Sin embargo, en la prctica el efecto de tal interaccin parece ser de poca significancia en pacientes jvenes saludables, ya que la Warfarina desplazada es sometida rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular, mantenindose una fraccin libre estable. La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin libre. La albmina se encuentra en concentraciones de 35 a 50 gr./Lt., tiene una vida media de 18 das y tiene preferencia por frmacos cidos (aniones). La alfa-glicoprotena tiene preferencia por frmacos bsicos como los psicofrmacos (aniones) y se encuentra a concentraciones de 0.4 a 1 gr./Lt., pero por ser un reactante de fase aguda exhibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles plasmticos, incrementndose con situaciones de estrs como episodios depresivos o psicticos, conduciendo a una disminucin de la fraccin libre y de la eficacia de antidepresivos o antipsicticos (Ereshefsky et al., 1986). Las lipoprotenas (especialmente cuando se satura la albmina), las inmunoglobulinas y los eritrocitos son tambin capaces de unirse a frmacos. La unin a los glbulos rojos est en relacin inversa a la unin a la albmina. La albmina se une tambin a la bilirrubina, las hormonas, los cidos grasos, al triptfano... y es responsable de la presin osmtica que mantiene el volumen intravascular. La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos. La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y permite niveles de

fraccin libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. La enfermedad renal terminal, por ejemplo, puede alterar la UAP del Diazepam (de un 99% a un 94%), del Oxazepam (95% a 88%), del Pentobarbital (66% a 59%), del fenobarbital (55% a concentraciones muy bajas), de la Fenitona (90% a 80%), del Tiopental (72% a 44%), del triptfano (75% a valores muy bajos) y del cido Valproico (85% a menos). Sin embargo la UAP de la Clorpromazina (98%), de la Desipramina (92%), de la Maprotilina (90%), la Imipramina (95%), Pimozide (98%), Haloperidol (95%) o Nortriptilina (94%), no se ven afectadas, ya que los niveles de alfa-glicoprotenas permanecen ms estables (Shargel & Andrew, 1993). Barrera hematoenceflica : La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales con excepcin de algunos sitios como la hipfisis, la glndula pineal y el plexo coroides. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos que logran penetrar a otros tejidos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, logran acceder al parnquima cerebral. Las caractersticas morfolgicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores trficos (pptidos) producidos por los astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el hallazgo que capilares del msculo de rata adquiran las caractersticas de la BHE al ser puestos en contacto con tejido cerebral. Para el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamao el endotelio utiliza varios mecanismos. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la glucosa al cerebro y de nutrientes como el cido lctico, colina, arginina, adenosina o adenina y de hormonas tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por caractersticas medioambinetales como el incremento o la disminucin de la glucosa, p.ej. (down-regulation o up-regulation respectivamente). Estos transportadores poseen las caractersticas de saturabilidad, estereoespecificidad, competicin e inhibicin o induccin propias de otros sistemas similares. El transporte mediado por receptor permite el transporte de pptidos circulantes como la insulina (transcitosis), la activacin de seales intracelulares o la alteracin de la permeabilidad a nutrientes, agua o protenas plasmticas. El transporte mediado por protenas plasmticas permite la interaccin de stas con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales transitorios en el sitio de unin del ligando modificando su constante de disociacin (KD). Esto ha conducido a la revaluacin de modelos farmacocinticos que sostienen que slo la fraccin libre puede ser transportada a travs de la membrana. Se han definido varias estrategias para la administracin de frmacos no liposulubles al tejido cerebral. Algunas son invasivas como la infusin carotdea de un medio hipertnico (glucosa) o la infusin intraventricular (de poca eficacia pues el frmaco es rpidamente derivado al seno venoso sin ingreso al parnquima cerebral). La terapia con liposomas, profrmacos liposolubles o formacin quimrica de dos pptidos (uno con alta solubilidad) por un enlace covalente, parecen ser promisorias (Pardridge, 1988). Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin que en el plasma. Se habla de volumen de distribucin aparente (VD), ya que los datos obtenidos a travs de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a valores hipotticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los tejidos. El volumen de distribucin se disminuye si el frmaco se une fuertemente a las protenas plasmticas (UAP), lo que lo retiene en el espacio vascular (VD = 0.06 Lt/kg.). Si se presenta un paso a travs del endotelio capilar pero no de las membranas celulares, en este caso por baja UAP, pero baja liposolubilidad, la distribucin alcanza el espacio intercelular nicamente (VD = 0.2 Lt/kg.). Cuando el frmaco logra atravesar las membranas celulares y es captado por los tejidos, el volumen de distribucin es tan amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (VD > 1 Lt /kg.). Todos los psicofrmacos son bases dbiles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica. Los frmacos viajan libremente en el plasma o unidas a protenas (albmina para frmacos cidos y alfa glicoprotenas para los bsicos). El frmaco que est unido a la protena es usualmente inactivo. La UAP est determinada por la concentracin y las propiedades del frmaco, la calidad y cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco-protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de la protena) y la condicin fisiopatolgica del paciente. La UAP aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtracin glomerular y se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin libre. Sin embargo, en la prctica el efecto de tal

interaccin parece ser de poca significancia en pacientes jvenes saludables, ya que el frmaco desplazado es sometido rpidamente a metabolizacin y distribucin tisular, mantenindose una fraccin libre estable. La distribucin es inicialmente mayor en corazn, riones y encfalo (dependiendo de la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica [ver ms adelante], del flujo sanguneo cerebral y de la afinidad por receptores cerebrales), y menor en msculo y tejido graso; pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos los tejidos. La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas y a una menor calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la distribucin de lquidos hacia el espacio extracelular (en caso de quemaduras) y la enfermedad renal, son factores que disminuyen la concentracin de protenas plasmticas y permite niveles de fraccin libre mucho mayores, trayendo como consecuencia un mayor riesgo de toxicidad. Barrera hematoenceflica : La barrera hematoenceflica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el primer trimestre de gestacin en la especie humana. Se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las clulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales carecen por lo tanto de poros. Adicionalmente se encuentran prolongaciones de los astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto impide el paso de pequeas molculas, pptidos y frmacos. Las sustancias liposolubles de bajo peso molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores localizados en la BHE, son las nicas que logran acceder al parnquima cerebral.

4. Excrecin:
Comprende varias vas: Renal: Filtracin glomerular (principalmente fraccin libre), secrecin tubular (transporte activo a nivel del tbulo contorneado proximal), reabsorcin tubular, depuracin o aclaramiento [clearance] (medida del frmaco excretado por unidad de tiempo = entre 0 y 650 ml/min.). Biliar: Eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica). Otras: Lctea, sudor, saliva, lgrimas. A comienzos del S. XX se afirmaba que el transporte (secresin tubular) se daba en un slo sentido. Dese 1949 se discuti la posibilidad de que los compuestos orgnicos secretados pudiesen estar sujetos a reabsorcin. Finalmente se concluy que el transporte en ambas direcciones dependa de la difusin pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH (el cual si es elevado altera la eliminacin de las bases dbiles como los psicotrpicos), mientras la secresin tena un mecanismo activo para cidos y bases orgnicas dbiles. Adems de la filtracin glomerular, los cidos y bases dbiles sufren un proceso de secresin en el tbulo contorneado proximal que requiere energa, es susceptible a inhibicin metablica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias sustancias (competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacolgicos. La difusin pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentracin de especies no polares determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo sanguneo renal. La difusin pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorcin, la cual suele darse en una porcin del tbulo distal a la secresin. La reabsorcin de partculas cargadas (iones) se produce a travs de poros paracelulares permeables al agua y otras sustancias de bajo peso molecular. Existen mecanismo secretores para cidos y bases orgnicas que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias. Para frmacos que siguen una cintica de primer orden, el tiempo que toman para que sus niveles plasmticos disminuyan en un 50% se ha denominado vida media (t1/2). Este parmetro permite establecer algunas veces la dosificacin adecuada de un frmaco (con cintica de primer orden o declinacin exponencial de los N.P. que significa que la tasa de eliminacin es proporcional a la cantidad de frmaco en el cuerpo). Es un indicador del tiempo necesario para alcanzar el estado de "meseta o equilibrio" despus de iniciado un tratamiento y permite conocer el tiempo necesario para la remocin de un principio activo. La t1/2 se calcula dividiendo el logaritmo natural de 2 (0.693) por la pendiente de la fase de eliminacin (b) [t1/2 = 0.693/b]. El estado de meseta (o los niveles plasmticos en estado de equilibrio) es aqul que se presenta cuando las concentraciones plasmticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentracin en estado de equilibrio se alcanza con una vida media, 90% con 3.3 vidas medias y ms de un 97% con 5 vidas medias. Los niveles plasmticos en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad y el metabolismo de un frmaco, pero no de sus distribucin. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribucin. As,

en sujetos de edad, donde la proporcin de grasa corporal es ms alta, el estado de meseta es similar al de los adultos jvenes, pero la vida media suele ser mayor con la misma dosis. Mecanismo de accin y efectos de la interaccin frmaco-rgano blanco que conducen a un efecto teraputico y a los efectos secundarios. Hasta el S.XIX, la teraputica se basaba en la administracin de extractos derivados de plantas sin juicio racional alguno sobre el efecto que los mismos producan en el organismo. Esta confianza en los productos naturales prosper hasta los aos 20s cuando los primeros compuestos sintticos fueron introducidos. Paul Ehrlich insista en que la accin de los frmacos debera conocerse en trminos de interacciones qumicas entre los frmacos y los tejidos. Desafortunadamente el empirismo clnico y la prctica de los principios homeopticos de Hahnemann (lo similar cura lo similar y la actividad se incrementa con la dilucin) siguen teniendo vigencia hoy en da. Virchow en el siglo XIX afirmaba : "La teraputica es un estado emprico llevado a cabo por doctores y clnicos prcticos, y es por medio de una combinacin con la fisiologa que ella puede llegar a ser una ciencia". Las molculas farmacolgicas deben ejercer un efecto en uno o ms constituyentes celulares para producir una respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que las molculas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo y que se unan a constituyentes particulares de las clulas. El conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interaccin de los frmacos participan cuatro tipos de protenas reguladoras : enzimas, molculas transportadoras, canales inicos y receptores. Durante la fase farmacocintica se describi la interaccin con las clulas absortivas, protenas plasmticas y las enzimas hepticas. El mecanismo de accin de los diferentes frmacos puede determinarse a travs de trabajos de experimentacin in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances en la biologa molecular y las tcnicas de neuroimgenes han permitido ir conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofrmacos ante su sitio de interaccin. Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados segn su interaccin con un ligando radiomarcado. Hoy se cuentan con tcnicas de clonacin molecular que permiten conocer la secuencia aminoacdica de los receptores y protenas intracelulares y conocer con ms detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones. La International Union of Pharmacological Sciences (IUPHAR) es el organismo conformado por un grupo de expertos que definen la clasificacin de los receptores de acuerdo a su perfil farmacolgico, molecular y bioqumico.

1. Comportamiento de los receptores :


Comportamiento intrnseco : Se refiere a las propiedades bsicas del receptor (R) segn sus diferentes estados conformacionales (activo [Ra] o inactivo [Ri]). Los receptores metabotrpicos tienen una proclividad a interactuar espontneamente con muchas protenas G (vide infra) sin necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activacin de sistemas de transduccin intracelular (los receptores opioides pueden formar complejos con GO, Gi2 y Gi3 en clulas gliales). Los frmacos pueden alterar ese comportamiento intrnseco. Si un frmaco (F) tiene una afinidad selectiva por Ri, disminuir la actividad espontnea del receptor (Kenakin, 1996). Comportamiento interactivo : Se refiere al efecto de la interaccin entre un receptor transfectado y una clula diferente a la de su origen. Se presentan efectos de la clula sobre el receptor que modifican su capacidad de interactuar con un ligando (frmaco). Esto se debe a la ausencia de una protena G apropiada para su actividad o una estequeometra aberrante de la misma. Interaccin ligando-receptor : Hace referencia a los cambios que se suscitan en un receptor o en el sistema transduccional de una clula tras la interaccin del receptor con un ligando especfico. La interaccin puede darse a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrfobas o enlaces covalentes. Varios modelos han sido propuestos para describir matemticamente esa interaccin, todos ellos basados en la observacin de que dicha interaccin tiende a equilibrarse con el tiempo, encontrndose una proporcin entre receptores y ligandos en forma disociada y en forma asociada que depender de sus concentraciones. La constante de equilibrio (KA) define una proporcin igual a 1 en la que el 50% de los receptores estn ocupados por el ligando. La interaccin del ligando por el receptor tambin depende de su afinidad, siendo la KA ms baja a mayor afinidad. El nmero total de sitios de unin o receptores (Bmx) (pmol/mg) puede ser determinado a partir de la KA y la concentracin de frmaco unido (Fu) y no unido (Fnu) por la ecuacin de Langmuir:

Bmx = Fu x KA + Fu

Fnu
Hasta 1957 se utiliz el modelo clsico para explicar la interaccin entre un frmaco y un receptor: F + R FR. Este modelo sin embargo, es insuficiente porque desconoce la participacin de la protena G (G) en el comportamiento de los receptores metabotrpicos y porque desconoce el acoplamiento espontneo del receptor con la protena G. Terry Kenakin a propuesto recientemente un modelo (el complejo cbico ternario) para determinar la interaccin de un ligando con un receptor metabotrpico. El modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor dependiendo de su comportamiento intrnseco (I.). Tambin permite establecer el efecto de la protena G en la activacin del receptor (II.) y finalmente, permite determinar el efecto del ligando en la unin del receptor a la protena G (III.). As, se logran determinar diferentes constantes de afinidad que darn cuenta de la eficacia de un frmaco en un rgano blanco (Kenakin, 1996) [FIG 2].

2. Eficacia de los frmacos :


El concepto de eficacia no se refiere slo a la propiedad de un frmaco para promover una respuesta fisiolgica "positiva" ; es la propiedad del frmaco que modifica la subsecuente interaccin de los receptores con otras protenas de membrana (un cambio en el estado del complejo RG). Existen tres tipos de eficacia o respuesta ante la interaccin de un frmaco con un receptor, recientemente definidas. Un frmaco agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema celular en el que se encuentren (Kenakin, 1996): Eficacia de orden "cero" : atribuida al efecto de un antagonista neutral. Un -antagonista neural no modifica en forma alguna las proporciones de Ri y de Ra, ni altera la interaccin del receptor con la protena G (FRG = RG), pero bloquea los efectos de un agonista (desplaza la curva efecto-concentracin a la derecha ; en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se debe haber una mayor concentracin del agonista positivo). Previo al descubrimiento del vide infra, muchos frmacos eran catalogados como antagonistas en virtud de su falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente activos). Ahora, muchos antagonistas (como los b-bloqueadores y los antipsicticos (bloqueadores de receptores D2 y/o D4) deben ser clasificados ahora como agonistas inversos cuando provocan cambios en un sistema receptor constitutivamente activo sin ser agonistas positivos. Existen varios tipos de antagonismo : 1) competitivo reversible, en el que la tasa de disociacin del antagonista es lo suficientemente alta para que la adicin de un agonista conduzca a un nuevo equilibrio ; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se disocia lentamente o nada del receptor al ser administrado un agonista. En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman enlaces covalentes con el receptor (p.ej. IMAOs no selectivos) ; 3) no competitivo, cuando el antagonista bloquea algn punto de la cadena de eventos que conducen a la produccin de una respuesta por accin de un agonista. Eficacia positiva : aquella dada por un agonista positivo que interacta con los mecanismos de amplificacin para alcanzar un cambio observable. Claro est que la no observacin de ese cambio no indica siempre prdida de eficacia y puede ser debida a que el sistema es inadecuado para observarla. Un agonista positivo es aqul que puede favorecer el cambio conformacional del receptor de Ri a Ra, permitiendo un acople a otras protenas G (RaG) y el incremento de aKF. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista para dirigir el "trfico" de seales hacia una protena G especfica o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la afinidad del frmaco por el complejo RaG y de su capacidad para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada. Eficacia negativa : debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de receptores constitutivamente activos (vide infra) (RaG). Un agonista inverso provocar una disminucin de la actividad constitutiva del complejo RaG. El agonismo inverso, al igual que el positivo, tambin puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiolgica para entidades psiquitricas como la esquizofrenia, donde el incremento de receptores D4 puede dar cuenta de un vide infra mayor que en sujetos sanos y explicara la eficacia de los antipsicticos atpicos, los cuales no deberan considerarse entonces como bloqueadores dopaminrgicos, sino como agonistas inversos de los receptores D4. Esto tambin abre la posibilidad de que se presente un "up-regulation" de estos receptores y por lo tanto una disminucin de la eficacia negativa, efecto que an no se ha demostrado con Clozapina y afines. 3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas (Nierenberg & Cole, 1991): La accin de los diferentes frmacos no es slo de tipo teraputico; muchos de ellos poseen interacciones con otros receptores o sitios de accin que dan lugar a la aparicin de efectos secundarios no deseables, muchas veces

intolerables, y que obligan a la suspensin o cambio del plan teraputico. Una reaccin adversa puede ser definida como una reaccin a un frmaco o a una combinacin de frmacos que no era esperada, potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis teraputicas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no siendo siempre indeseables. Las dosis elevadas (muchas veces injustificadas) suelen ser la primera causa de aparicin de efectos adversos. Hasta un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son tericamente prevenibles (Melmon, 1971). La politerapia y los tratamientos prolongados tambin contribuyen a una mayor presentacin de efectos adversos. Los grupos de pacientes susceptibles est constituido por ancianos, nios, embarazadas (en especial litio y anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad sistmica o trauma encefalocraneano, presencia de estresores psicosociales y presencia de una enfermedad psiquitrica asociada a la que ha requerido el tratamiento (Gerner, 1993). A pesar de las mltiples publicaciones sobre los efectos adversos de cualquier frmaco y de la determinacin de sus niveles de toxicidad en estudios de animales (ndice teraputico), la incidencia de efectos adversos no puede ser prevista con precisin en un individuo, pues dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente debido a las caractersticas inmunolgicas particulares y al polimorfismo gentico que determina las diferencias observadas entre los individuos en el metabolismo de un frmaco (reacciones idiosincrsicas). Algunos de los efectos adversos ms comunes son causados por el bloqueo de los receptores muscarnicos o de otros receptores monoaminrgicos y muchas interacciones medicamentosas de tipo farmacodinmico pueden explicarse por la accin sobre sistemas similares u opuestos (Richelson, 1991 ; Grebb, 1995): Por bloqueo muscarnico: Boca seca, visin borrosa (por la cicloplejia que lleva a midriasis), retencin urinaria, constipacin, delirium, disturbios eyaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal, hipertermia... Los efectos anticolinrgicos de la Atropina o la Benztropina pueden ser potenciados por la administracin de ADT. El sndrome colinrgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son utilizados concomitantemente. Los sntomas pueden incluir delirium, retencin urinaria, hipertensin, taquicardia, hipertermia, disminucin de la salivacin, sudoracin disminuida y reduccin del peristaltismo. La administracin de Fisostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la concentracin de acetilcolina y disminuye el bloqueo muscarnico. Desafortunadamente la Fisostigmina puede causar asistolia, especilamente si en el EKG se aprecia un bloqueo cardaco o un QRS prolongado (Pentel & Peterson, 1986). Por bloqueo dopaminrgico (D2): Hiperprolactinemia, disfuncin menstrual, disfuncin sexual, acatisia, distona, parkinsonismo, discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno. El efecto antagonista dopaminrgico (o agonista inverso) de los antipsicticos puede ser contrarrestado con la administracin de dopaminrgicos como Levodopa. Por bloqueo alfa1-adrenrgico: Mareo (predisposicin a cadas y eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos), hipotensin postural, vrtigo, taquicardia refleja. Potenciacin del efecto antihipertensivo del Prazosn y Terazosn. Por bloqueo alfa2-adrenrgico : Priapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina y a-metildopa. Por bloqueo de los canales rpidos de sodio : Enlentecimiento de la repolarizacin, alteraciones de la conduccin intracardaca, reduccin de arritmias a bajas concentraciones del frmaco inhibidor, arritmias y convulsiones a dosis elevadas del frmaco inhibidor. Por bloqueo histaminrgico: Hipotensin, sedacin, ganancia de peso, potenciacin de sustancias con efecto depresor del SNC. Por estmulo de receptores 5-HT2 : disfuncin sexual, ansiedad, disturbios del sueo, mioclonus nocturno, acatisia. Por estmulo de receptores 5-HT3 : Nuseas y vmitos, diarrea (a nivel del intestino o del rea postrema en tallo cerebral). Por incremento de los niveles sinpticos de serotonina : sndrome serotoninrgico (asociacin de IMAOs con ISRS, Clomipramina o Trazodona). El sndrome serotoninrgico se describi inicialmente en los pacientes que consuman triptfano en grandes dosis y consiste en un estado de confusin, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia, diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulacin de receptores 5-HT1A (Smith & Prockop, 1962). La Metisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utilizado con xito en el control del sndrome serotoninrgico.

Incluso el Propranol, el cual tiene un efecto antagonista del receptor 5-HT1A se ha mostrado eficaz (Guze & Baxter, 1986). Por incremento de los niveles sinpticos de noradrenalina : Temblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfuncin eyaculatoria. El efecto presor de la noradrenalina puede incrementarse tras la administracin de ADT (especialmente aminas secundarias) o Venlafaxina o de inhibidores selectivos de la recaptacin de noradrenalina como Reboxetina. Por agonismo sobre el complejo GABA : Efectos depresores del SNC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las benzodiacepinas, barbitricos y narcticos. Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un frmaco altera la respuesta del paciente a otro frmaco. Es clnicamente significativa cuando incrementa o disminuye la eficacia, o cuando incrementa o disminuye la toxicidad de uno o ms de los frmacos involucrados. La presentacin de interacciones es variable segn los estudios realizados y los frmacos evaluados, con un rango amplio que va del 2% al 70% (Belknap & Nelson, 1993). Las interacciones que dependen de las caractersticas farmacocinticas de los frmacos fueron analizadas en sus respectivas fases. Las interacciones farmacodinmicas son mediadas por receptores o debidas a respuestas fisiolgicas.

4. ndice teraputico :
Matemticamente se ha definido como la diferencia entre la exposicin efectiva mnima y la mxima exposicin tolerable a un frmaco. Un medicamento de ndice teraputico estrecho es aqul en el que pequeos cambios en las concentraciones sistmicas llevan a marcados cambios en las respuestas farmacodinmicas. La FDA acepta que un medicamento posee un ndice teraputico estrecho cuando la diferencia entre la dosis letal media (DL50) y la dosis efectiva media (DE50) es menor de dos y cuando el uso seguro y efectivo de un frmaco requiere una cuidadosa titulacin y monitoreo. Medicamentos como el Litio, Carbamazepina, Clonidina, Fenitona y cido Valproico, de amplio uso en psiquiatra, son considerados como frmacos de ndice teraputico estrecho (Levy, 1988).

Despus de los mltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la dcada de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigacin farmacolgica y toxicolgica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobacin en EUA. Los costos para el desarrollo de nuevos psicofrmacos se han incrementado en los ltimos aos, merced a la gran cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigacin y comercializacin de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofrmaco pas de $121 millones de dlares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dlares entre 1970 y 1982. Esto est comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigacin de nuevas molculas, al punto que en el caso de los psicofrmacos el nmero de molculas sometidas a aprobacin por la FDA tuvo un ligero descenso en los ltimos 10 aos (1980 a 1990) con respecto a dcadas anteriores. Ms si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comercializacin (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial tambin (de 8 aos a 14 aos segn los perodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por ao). A esto suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes molculas sometidas a evaluacin. Slo una de cada cinco molculas sometidas a evaluacin en los EUA alcanzar la aprobacin definitiva para su comercializacin. En el caso de los psicofrmacos slo una de cada cincuenta ser aprobada (DiMasi et al., 1994). En el caso de los psicofrmacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su desarrollo con los de otros frmacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases documentadas ms adelante es superior en forma significativa para los psicofrmacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo nico que garantiza la supervivencia del proceso de investigacin y desarrollo de psicofrmacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dlares en 1986 a $4.4 mil millones de dlares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos] (DiMasi & Lasagna, 1995). El proceso de aprobacin de un nuevo frmaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluacin en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:

1. Ensayos preclnicos:
Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duracin = 1 a 3 aos. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobacin de psicotrpicos toma ms tiempo que el de otras molculas en investigacin, en esta fase los estudios con psicotrpicos se adelantan en una forma ms acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995).

2. Ensayos clnicos:
Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclnicos. Duracin = 2 a 10 aos (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrpicos el tiempo promedio de duracin de los ensayos clnicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases : Fase 1: Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biolgicos, metabolismo y cintica. Fase 2: Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia teraputica, intervalo de dosificacin, cintica y metabolismo. Fase 3: Ensayos en un gran nmero de pacientes seleccionados para determinar seguridad y eficacia.

3. Revisin del NDA (New Drug Application):


Formulario para la aprobacin de una sustancia, con una duracin = 2 meses a 7 aos (promedio = 2.6 aos), aunque aumentando su duracin en 1 mes cada 3.3 aos. El tiempo total invertido para la aprobacin en los EUA en el caso de los psicofrmacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que slo vino a ser aprobada slo 20 aos despus a su lanzamiento en Europa y se le clasific como frmaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado slo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigacin y poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos aos de ser aprobado el NDA o cuando la investigacin es descontinuada (Robinson & Prien, 1995).

4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4):


Lanzamiento y confirmacin de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el frmaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilizacin del frmaco y descubrir indicaciones adicionales. El nmero de pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clnico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayora de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado fsico y prevenir en lo posible el mayor nmero de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales slo llegan a ser aparentes cuando el frmaco es comercializado. La superacin de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un frmaco, ya que los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crnicas (Grebb, 1995). Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia descrito para el producto original (equivalencia teraputica). En nuestro pas ningn laboratorio productor de genricos lleva a cabo estudios de disolucin in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocintica del producto, pues influyen factores tales como la compresin de las partculas, el vehculo asociado y la presentacin. La FDA admite que la biodisponibilidad de un frmaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan slo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos genricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que la medicin de la Cmx y el t.mx seran ms adecuados en trminos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genricos y los medicamentos con nombre comercial vara entre 74% y 142% (Nuwer et al., 1990). La sustitucin de un anticonvulsivante de marca con un genrico puede significar la adicin de costos debido a un mayor nmero de visitas al mdico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas determinaciones de niveles sanguneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupcin

de nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitucin por un genrico (Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).

La decisin de administrar psicofrmacos en embarazo depende de la relacin riesgo-beneficio que se obtenga segn la magnitud del trastorno, los riesgos de la suspensin del tratamiento que se vena administrando previamente y el tipo de frmaco a ser utilizado. En caso de tomarse la decisin de utilizar el medicamento, ste debe ser administrado en dosis mayores a las usuales en el segundo y especialmente en el tercer trimestre del embarazo, debido a los cambios fisiolgicos que operan en estos perodos : incremento del metabolismo heptico, mayor dilucin plasmtica y menor unin a protenas (Altshuler & Hendrick, 1996). La teratognesis se asocia con la exposicin fetal a los medicamentos durante las primeras 12 semanas de gestacin, cuando la formacin de los rganos ocurre. La incidencia de malformaciones congnitas en los EUA es de 2 a 2.5%, lo cual puede servir como un patrn de referencia para asegurar si un medicamento induce o no malformaciones (Nelson & Holmes, 1989). Los sndromes perinatales se refieren a un amplio rango de sntomas fsicos y comportamentales evidentes al poco tiempo del nacimiento por la administracin de medicamentos durante el perodo preparto y suelen ser de corta duracin (Altshuler et al., 1996). La teratogenicidad comportamental se refiere al potencial de algunos medicamentos de inducir anormalidades comportamentales a largo plazo en nios expuestos in tero (Vorhees et al., 1979). La FDA publica cada ao, basndose en un sistema de categoras, la clasificacin de los diferentes frmacos en cuanto a su seguridad de uso en el embarazo (Stowe & Nemeroff, 1995): 1) Categora A: estudios controlados en humanos no muestran riesgo para el feto. 2) Categora B: hallazgos en animales muestran algn riesgo pero estudios en humanos no; o si no hay estudios en humanos adecuados, los estudios en animales son negativos. 3) Categora C: hallazgos en animales positivos para riesgo fetal sin adecuados estudios en humanos. Sin embargo, los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo potencial. 4) Categora D: evidencia positiva de riesgo para el feto pero no existe una terapia alternativa segura. Los beneficios potenciales pueden justificar el riesgo. 5) Categora X: contraindicado en embarazo. Existen terapias alternativas ms seguras.

1. Antipsicticos :
La exposicin durante el primer trimestre de embarazo a fenotiazinas de baja potencia (con cadenas alifticas de 3 carbones como la Clorpromazina) se asocia a un mayor nmero de malformaciones no identificadas consistentemente (incidencia de 2.4% vs. 2% de la poblacin general). El uso del Haloperidol en la hiperemsis gravdica no se asoci a ningn incremento en el riesgo de malformaciones (Altshuler et al., 1996). Los sndromes perinatales en infantes de madres que toman antipsicticos en el perodo perinatal se caracterizan por inquietud motora, temblor, hipertonicidad, movimientos anormales y dificultad para la succin, y pueden durar hasta 10 meses desapareciendo en su totalidad finalmente. No se ha evidenciado alteraciones comportamentales o en el I.Q. en nios cuyas madres recibieron neurolpticos durante el embarazo (Altshuler et al., 1996).

2. Estabilizadores del nimo :


A finales de los 60s varios reportes indicaron que los nios expuestos durante el primer trimestre del embarazo al Litio tenan un mayor riesgo de presentar anomalas cardiovasculares (5 veces ms) y especficamente la anomala de Ebstein (0.7%, 140 a 400 veces ms) que la poblacin general (Schou et al., 1973). Recientes estudios epidemiolgicos confirman la asociacin aunque en una menor proporcin (0.1%, 10 a 20 veces ms que la poblacin general) (Jacobson et al., 1992 ; Cohen et al., 1994). El sndrome del beb flcido ha sido descrito tras la administracin de Litio durante el perodo de parto, caracterizado por cianosis, hipotonicidad y letargia, pero las alteraciones en el desarrollo y en el comportamiento no han sido demostradas (Schou, 1976). Los anticonvulsivantes conducen a mayores tasas de malformaciones que en la poblacin general. La exposicin a Carbamazepina durante el primer trimestre se ha asociado a espina bfida (0.5% a 1% vs. 0.03% en la poblacin general) (Rosa, 1991). La exposicin a cido Valproico igualmente se ha asociado al mismo trastorno (1% a 5%) (Jeavons, 1982 ; Omtzigt et al., 1992). Dichas tasas son dosis dependientes y por ello se ha sugerido que de ser indispensable el uso de stos frmacos en embarazo, el riesgo puede ser disminuido con la administracin de dosis bajas (Omtzigt et al., 1992). Otros autores sostienen que la disminucin de los niveles de cido flico dan cuenta en buena medida de la aparicin de espina bfida (Dansky et al., 1992 ; Wegner & Nau, 1992), aunque

ningn estudio ha demostrado que la administracin de folato disminuye tal riesgo (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Tambin se han descrito malformaciones menores como orejas rotadas, puente nasal deprimido, elongacin del labio inferior e hipoplasia de las uas (Gaily & Granstrom, 1992). No se han demostrado efectos adversos con la Carbamazepina en el desarrollo neurocomportamental (medido por el I.Q.) en nios expuestos a la Carbamazepina o Fenitona durante el embarazo (Scolnik et al., 1994).

3. Benzodiacepinas :
El riesgo de paladar hendido para los neonatos expuestos a BZD durante el primer trimestre de embarazo es de 2.4 veces ms que para la poblacin general (Aarskog, 1975). Con Alprazolam el riesgo puede ser de hasta 12 veces ms (0.7% vs. 0.06% para la poblacin general) (St. Clair & Schirmer, 1992). En animales el Clonazepam parece exhibir el menor potencial teratognico que la Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o Etosuximida ; en humanos (a dosis de 0.5 a 3 mg./da) no se apreciaron malformaciones o efectos en el neonato (Altshuler et al., 1996). La exposicin a BZD durante el momento del parto puede conducir a hipotona, disminucin de la succin, disregulacin de la temperatura corporal y bajo puntaje en el Apgar (Whitelaw et al., 1981).

4. Antidepresivos :
Teniendo en cuenta que casi un 10% de mujeres embarazadas presenta un episodio de depresin mayor o menor, la utilizacin de antidepresivos en este grupo de pacientes se hace indispensable, ya sea como mantenimiento o ante la aparicin de un episodio durante el embarazo. En cuanto a la eleccin de antidepresivos en el embarazo, la FDA (Food & Drug Administration) recomienda la utilizacin en primera instancia de frmacos ubicados en la categora B (Maprotilina, Fluoxetina, Sertralina), o en su defecto frmacos de la categora C (Desipramina, Doxepina), dejando como ltimo recurso los ubicados en categora D (Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina). En trminos generales ningn antidepresivo est contraindicado en embarazo ; sus efectos teratognicos y neurotxicos son prcticamente inexistentes (Stowe & Nemeroff, 1995). La administracin prenatal de ADT es relativamente segura, sin embargo, deben tenerse en cuenta los reportes de anormalidades en los grupos expuestos a Imipramina que llevan a algunos autores a alertar sobre su posible teratogenicidad (Kuenssberg & Knox, 1972 ; Banister et al , 1972 ; Idanpaan-Heikkila & Saxen, 1973). Se han descrito tambin sndromes de abstinencia con los ADT en neonatos de madres que los recibieron durante el perodo del parto, y consistentes en irritabilidad, inquietud y convulsiones (Eggermont, 1973 ; Webster, 1973 ; Cowe et al., 1982). La exposicin a Fluoxetina durante el embarazo parece ser absolutamente segura, pues no se ha reportado hasta la fecha ninguna malformacin por causa de su administracin. Un estudio realizado por Pastuszak y colaboradores con 128 mujeres embarazadas utilizando una dosis diaria promedio de 25.8 mg. / da (0.19 mg / kg. / da [+/- 0.1 mg / kg.) y durante el primer trimestre del embarazo, no mostr efecto alguno en la incidencia de malformaciones comparado con el grupo placebo, ni de trastornos relacionados con el parto (Pastuszak et al., 1993). No se ha demostrado toxicidad comportamental alguna con los antidepresivos, aunque una desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, una hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos y un "down-regulation" de receptores serotoninrgicos han sido descritos en estudios animales tras la exposicin fetal a ADT (Jason et al., 1981) y anormalidades en la densidad y sensibilidad de los receptores serotoninrgicos en animales tras la exposicin a Fluoxetina (Cabrera & Battaglia, 1994) no corroborados en humanos. Con respecto a la administracin de antidepresivos durante la lactancia, Wisner et al. llevaron a cabo una revisin al respecto, en la que concluyen : 1) Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Clomipramina, Dotiepina y Sertralina son recomendables en el tratamiento de mujeres lactantes, ya que los niveles sricos detectados en los infantes con estos compuestos son bajos o no detectables y no existe evidencia de acumulacin. 2) Los infantes mayores de 10 semanas de edad presentan un bajo riesgo para presentar efectos adversos debido a los ADT. 3) Han sido descritos efectos adversos con Doxepina (depresin respiratoria) y Fluoxetina (clicos). 4) Aunque un estudio de seguimiento a 9-36 meses apunta al desarrollo normal de los infantes alimentados por madres que toman antidepresivos, otros estudios se desarrollan en perodos de seguimiento muy cortos, lo que no permite sacar conclusiones definitivas sobre el efecto de tales medicamentos en el desarrollo de los infantes. 5) La decisin de alimentar o no al beb por parte de una madre que ingiere antidepresivos depende de varios factores (riesgobeneficio), sin poderse ofrecer absolutas recomendaciones (Wisner et al., 1996). Se ha sugerido que la mujer secreta menos cido gstrico que el hombre, lo cual puede explicar las diferencias de sexo en la absorcin. Una disminucin en la secrecin cida podra disminuir la absorcin de cidos dbiles e incrementar la absorcin de bases dbiles (psicotrpicos, p.ej.), ya que un medio menos cido permite una mayor

proporcin de bases en formas no ionizadas y por ende con mayor capacidad de atravesar la bicapa lipdica de las clulas intestinales (mayor absorcin). Lo contrario se dara para los cidos dbiles. Adicionalmente, algunos estudios, no replicados, sugieren que altos niveles de progesterona (embarazo, fase luteal) podran retardar el vaciamiento gstrico y disminuir la cantidad de frmaco absorbido (Yonkers et al., 1992). La proporcin de masa corporal y tejido adiposo puede afectar la distribucin del frmaco. Las mujeres, en general, tienen una proporcin de masa corporal vs. tejido adiposo ms baja. Aquellos frmacos muy liposolubles (psicotrpicos en general) pueden exhibir un mayor volumen de distribucin en las mujeres, a una mayor vida media y a mayores niveles plasmticos. Esta situacin hipottica, sin embargo, no ha sido adecuadamente estudiada (Yonkers et al., 1992). Aunque no existen estudios que lo demuestren, el incremento en la retencin de lquidos que se presenta durante la fase terminal del ciclo menstrual puede conducir a una dilucin de los frmacos llevando a una disminucin de los niveles plasmticos. Por otro lado, la actividad de la monoaminoxidasa puede disminuirse por accin estrognica e incrementarse por la progesterona (Klaiber et al., 1979), lo que podra explicar la aparicin de sndromes depresivos en la fase terminal del ciclo menstrual, y demandara, por otro lado, el ajuste en la dosificacin de antidepresivos, ms an si su mecanismo de accin involucra la inhibicin de la enzima. Pero la administracin de hormonas ovricas exgenas tambin puede afectar el metabolismo de los medicamentos. Ellinwood et al., por ejemplo, encontraron que aquellas mujeres que toman anticonceptivos orales y una dosis estndar de Diazepam pueden tener niveles plasmticos elevados de ste ltimo durante el perodo de suspensin de los anticonceptivos (Ellinwood et al., 1983).

1. Antipsicticos :
Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms elevados en mujeres que en hombres posiblemente por un mayor aclaramiento heptico de los hombres y, quiz, por el efecto antidopaminrgico de los estrgenos ; ellas requieren por lo tanto una menor dosificacin. Todo esto se ha reportado controlando variables como edad y peso. Desafortunadamente no se han medido niveles plasmticos que corroboren los hallazgos clnicos. Los estudios han sido llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y Clorpromazina (Yonkers et al., 1992). Esto explicara adems las diferencias encontradas en los efectos adversos de los antipsicticos. La discinesia tarda es mucho mayor en mujeres postmenopasicas (quienes tendran una supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jvenes o en hombres (Chouinard et al., 1980).

2. Litio :
En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmticos de Litio ms elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto, aunque varias de ellas mostraron algn grado de diferencia fsica (Chamberlain et al., 1990). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989).

3. Benzodiacepinas :
El Diazepam, el cual es metabolizado por oxidacin a nivel heptico tiene una mayor tasa de aclaramiento en mujeres jvenes que en hombres o mujeres mayores de 62 aos de edad (MacLeod et al., 1979 ; Greenblatt et al., 1980a). Los anticonceptivos orales disminuyen la absorcin (Ellinwood et al., 1983) y el aclaramiento de las BZD, particularmente de aquellas que son glucuronizadas como el Temazepam y Oxazepam (Greenblatt et al., 1980 b; Smith et al., 1983).

4. Antidepresivos :
Davidson & Pelton evaluaron la eficacia de los ADT y los IMAOs en tres tipos de depresin atpica. Las mujeres deprimidas con ataques de pnico tuvieron una respuesta ms favorable a los IMAOs que a los ADT, mientras los hombres respondieron mejor a los ADT. Para Raskin las mujeres con menos de 40 aos de edad responden menos a la Imipramina que los hombres o las mujeres de mayor edad (Yonkers et al., 1992). Estas diferencias de sexo no parecen deberse a diferencias en los niveles plasmticos de los ADT (Burrows et al., 1974 ; Ziegler & Biggs, 1977). Estudios con otros antidepresivos son muy pocos. Greenblatt y colaboradores, encontraron que el volumen de distribucin del Trazodone fue mayor en mujeres y ancianos, aunque la disminucin en el aclaramiento fue significativa slo en hombres de edad (Greenblat et al., 1987).

Diferentes grupos de investigacin como el de Lin y colaboradores en el Harbor-UCLA Medical Center y sus contrapartes en China, Japn y Europa, han desarrollado varios trabajos de investigacin para determinar el efecto de la raza en los principios farmacolgicos de los psicofrmacos. Debe tenerse en cuenta que adems de los estudios farmacolgicos, otros aspectos tnicos como las actitudes hacia la medicacin, la expresin de la sintomatologa, la respuesta familiar y social a la psicopatologa, as como las actitudes del mdico pueden contribuir a la varianza tnica (Napoliello, 1997):

1. Antipsicticos :
Una alta frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales y una mayor elevacin en los niveles de prolactina es evidenciable en asiticos cuando se comparan con los caucsicos y los afroamericanos. Los chinos muestran concentraciones plasmticas un 40% a 50% ms latas que las de los caucsicos, negros e hispanos a dosis similares.

2. Litio :
Las dosis teraputicas y las concentraciones plasmticas de Litio parecen ser ms bajas en asiticos que en caucsicos. Estudios con afroamericanos y afrocaribeos sugieren requerimientos de dosis mucho ms bajas que las de los caucsicos. Los negros muestran rangos glbulos rojos / plasma ms elevados, sugiriendo una actividad en el contratransporte Li+ - Na+ en la membrana celular menos eficiente.

3. Benzodiacepinas :
Los americanos asiticos metabolizan stos frmacos en forma mucho ms lenta que los caucsicos, muestran tasas ms lentas de aclaramiento, ms altos valores de Cmx. Y ABC y una mayor vida media de eliminacin. Los afroamericanos tambin parecen ser ms sensibles a las BZD (principalmente Adinazolam).

4. Antidepresivos :
Los afroamericanos parecen alcanzar altas concentraciones plasmticas de ADT como la Amitriptilina y Nortriptilina, en comparacin con los americanos caucsicos, incluso utilizando esquemas basados en mg./kg. Los americanos hispanos experimentan mayor eficacia y toxicidad con los ADT a dosis ms bajas que los caucsicos no hispanos. Los asiticos requieren tambin dosis ms bajas pues presentan altos y tempranos picos en las concentraciones plasmticas y mayores ABC. En el anciano los fenmenos de disolucin y absorcin de los frmacos se ven alterados por aumento del pH gstrico, disminucin del vaciamiento gstrico y disminucin del flujo esplnico, que sin embargo son de poca significancia clnica. El aclaramiento heptico en los ancianos se ve significativamente disminuido por disminucin del flujo sanguneo heptico (principalmente las reacciones de fase I), pero en este caso si es evidente un efecto clnico tras la administracin de dosis usuales de varios psicofrmacos que sufran metabolismo de tipo oxidativo como el Diazepam, ADT, antipsicticos y anticonvulsivantes. Dosis menores a las recomendadas en adultos jvenes son recomendadas. Adicionalmente, se puede presentar un fenmeno de acumulacin tisular y de mayor distribucin por el incremento de tejido graso, principalmente en mujeres, que sin embargo se ve parcialmente compensada por un aumento en los niveles de alfa-glicoprotenas (protenas sanguneas que se unen a los frmacos bsicos como los psicofrmacos). Finalmente, la funcin renal se deteriora en un 1% por ao desde los 20 aos de edad y en los ancianos el compromiso sueles ser cercano a un 66%, observndose disminucin de la filtracin glomerular, disminucin del flujo sanguneo renal, disminucin de la secresin tubular, disminucin en la acidificacin de la orina y disminucin del aclaramiento renal en casi un 50%. As pues, frmacos que se excretan en orina y de bajo ndice teraputico, como el litio, podran ser acumulados y presentarse sntomas de toxicidad an a dosis usuales previas (Shargel & Andrew, 1993). La adherencia al tratamiento es definida como la extensin a la cual el paciente lleva a cabo el rgimen de prescripcin. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolucin del tratamiento, para la prevencin de efectos adversos por incremento, disminucin o suspensin de la dosificacin y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensin o adicin de otro frmaco, contemplado o no por el prescriptor. Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen : 1) rechazo del paciente a tomar la medicacin por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquitrico, 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto teraputico esperable con la medicacin, 3) seguimiento insuficiente, prdida de continuidad en el cuidado

del paciente, 4) rgimen de tratamiento complejo, 5) costos elevados de atencin y medicacin, 6) presencia de enfermedades crnicas, 7) sntomas comrbidos como ataques de pnico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, 8) percepcin de los efectos teraputicos en forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia, 9) no hacer nfasis en la importancia de la toma consistente de la medicacin, 10) carencia de una relacin emptica entre el mdico y el paciente, 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al da, 12) efectos adversos intolerables. Varias estrategias se han diseado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan, 1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquitricos, instruir sobre los mecanismos de accin de los psicofrmacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperacin del episodio actual y para mantener el efecto profilctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer nfasis en la toma puntual y constante de la medicacin, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creacin de una relacin emptica con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparicin de los efectos teraputicos, 6) insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicacin a pesar de la recuperacin de los sntomas, 7) crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su mdico.

La introduccin del placebo en la investigacin clnica constituy un paso fundamental en el desarrollo del mtodo experimental en medicina. Sin embargo, su utilizacin plantea serios problemas ticos. La palabra placebo viene del latn placere (complacer). Incorporada inicialmente en la liturgia catlica, la palabra pas luego a un contexto profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes. En 1785 aparece su primera definicin en el Motherby's New Medical Dictionary. Se le describa como mtodo o medicina banal. En 1811 el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicacin prescrita ms para complacer al enfermo que para serle til. En 1950, Berg, A.D. disocia los conceptos placebo y efecto placebo para describir el efecto que posee toda intervencin teraputica per se, ms all del efecto esperado y que se define como el cambio que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al carcter simblico de la intervencin teraputica (de Abajo & Gracia, 1997). Sin embargo, an hoy en da la palabra placebo generalmente se acompaa de una connotacin negativa, pues es considerado propio de terapeutas deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un terapeuta y su paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de ste y las consecuencias de su respuesta al tratamiento. Se evidencia pues, la necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y disear estudios controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clnico (Weiner & Weiner, 1996). El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo teraputico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo est constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su administracin. Sin embargo existen estudios en los que se determinan parmetros objetivos como la medicin de hormonas que se modifican tras la administracin del placebo, lo cual podra explicarse por elevaciones de sustancias endgenas tras la estimulacin o expectacin del evento (recibir un pldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos modos, la respuesta al placebo es de corta duracin (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con patologas crnicas, donde se presenta una reaparicin de la sintomatologa al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990). La relacin mdico-paciente puede ser de gran trascendencia no slo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecucin de mayores resultados (efecto placebo). La prescripcin entusiasta del mdico puede favorecer una mayor respuesta teraputica. Las variaciones genticas y fisiolgicas pueden influir tambin en una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra son ms influenciables. Aspectos culturales, sociales y geogrficos son igualmente determinantes, as como percepciones influenciadas por experiencias previas relevantes que llevan a una anticipacin del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios controlados demuestran que dos cpsulas de placebo pueden ser ms efectivas que una sola y que el color del medicamento tambin puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner, 1996). En nios y adolescentes con trastorno depresivo mayor, se encuentra que un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparacin con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que recibieron ADT (Puig-Antich et al., 1987 ; Geller et al., 1992). Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no slo durante estudios farmacolgicos, sino incluso en evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen frmaco alguno en ese momento, como lo demuestran dos

estudios realizados en estudiantes de la Universidad de Filadelfia en 1968 (donde slo un 16% no haba experimentado sntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las ltimas 72 horas) (Reidenberg & Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en 1996 (donde slo un 11% no presentaba sintomatologa alguna). La presentacin de sntomas era ms comn en sujetos con rasgos de personalidad especficos, mayor nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los sntomas ms frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer estudio, y fatiga, congestin nasal y cefalea en el otro. Estos hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar ms estrechamente a los sujetos que hacen parte de investigaciones clnicas en fase I. El placebo se utiliza en varias situaciones : 1) durante el perodo previo a la administracin de frmacos ("perodo de lavado"), usualmente de 2 semanas. 2) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego). 3) despus del tratamiento, en pruebas A-B-A (tambin llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el frmaco activo o por efecto de la evolucin propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996). Para que un experimento sea vlido se requiere llevar a cabo un proceso de control o validez interna de la situacin experimental que nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es consecuencia de la manipulacin de las variables independientes. Para ello se debe controlar la influencia de otras variables ajenas al experimento (que no sean de inters para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la utilizacin de varios grupos de comparacin (mnimo dos, uno experimental y otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo, excepto en la manipulacin de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de los grupos se utiliza mtodos como la asignacin aleatoria, el apareamiento o la estratificacin aleatorizada (Robinson & Prien, 1995). Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la validez externa tiene que ver con qu tan generalizables son esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o poblaciones. Depende que la muestra sea lo menos seleccionada posible, que las condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos mltiples, especialmente si hay interaccin entre un frmaco y otro, por ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados. Desafortunadamente, varios estudios aleatorizados con psicofrmacos han probado que la generalizacin de los resultados es limitada y que existe una gran discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clnica. Licht et al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalizacin de resultados de un estudio controlado aleatorizado con 27 pacientes manacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofrmacos diferentes. Al comparar estos pacientes con los que haban sido excluidos encontraron que los pacientes no cooperativos suelen ser excluidos, que las diferencias entre los incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que algunos criterios de exclusin estn relacionados con el desarrollo del episodio y que los pacientes refractarios estn sobrerrepresentados. Cuando se opta por la utilizacin del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofrmaco a comparar, pueden utilizarse diversos diseos para controlar el sesgo impuesto por la apreciacin subjetiva del paciente y la evaluacin condicionada del investigador. La utilizacin del placebo en el grupo control es preferible a la utilizacin de un psicofrmaco estndar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar los factores que no son especficos del tratamiento y la muestra debe ser muy grande para poder evaluar la hiptesis que un tratamiento no difiere del otro. El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacolgicos irrelevantes para la entidad tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de la medicacin, alcanzndose respuestas mayores que las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse como un efecto teraputico. Los diseos experimentales que utilizan el placebo o un frmaco estndar para el grupo control pueden dividirse en : Ciego simple: Donde los participantes no conocen si estn incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluacin y por lo tanto, los resultados. Doble ciego: Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina as el sesgo del observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporcin de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios, tiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difciles de realizar ; imponen una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado y saben que son sujetos de investigacin, pero con

la incertidumbre propia del estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran poblacin de pacientes y de tiempo. Una modalidad en este tipo de estudios es el diseo cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej. los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo control (p.ej. los que reciben placebo) despus de un perodo de experimentacin. Este diseo permite reducir el tamao de la muestra e incrementa el poder estadstico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aqul efecto proveniente de la primera fase que persiste al iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseo apropiado para estudios de fase I donde se busca determinar los parmetros farmacocinticos (Robinson & Prien, 1995). Triple ciego: Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el mtodo que elimina ms posibilidades de error, pero tambin el que ms esfuerzo y costos requiere. En estudios psicofarmacolgicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos y la varianza es sustancial, haciendo difcil mostrar un efecto claro del tratamiento. Adems, la duracin del tratamiento (semanas o meses) y el curso variable y crnico de los trastornos psiquitricos, imponen la realizacin preferencial de estudios doble-ciego, controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por razones ticas, un estudio de dosis fijas podra alcanzar una significativa confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis podra interpretarse como respuesta al tratamiento. Las experiencias de los pacientes, el reporte de sntomas fsicos, la mejora sintomtica y los efectos adversos pueden ser influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan parte de un estudio clnico. Las expectativas se refieren a los esquemas cognitivos que guan al paciente en la bsqueda y organizacin de la informacin. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de informacin, pero tambin pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisin con la cual los pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso ms objetivos. Incluso, pueden influenciar los pensamientos y el juicio de los investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos eventos consistentes con sus expectativas. El consentimiento informado puede ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es conciente de los efectos adversos esperables y podra incluso detectar la presencia del placebo ante la ausencia de los mismos. Adems, las expectativas no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema, minimizando el poder para detectar los efectos verdaderos del frmaco (Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatra son ejemplo de la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego con Moclobemida se ha observ que la "afectividad negativa" (referida a veces como "neuroticismo") se asoci a respuestas placebo adversas (Davis et al., 1995). Los pacientes e incluso los mdicos y colaboradores de un trabajo clnico pueden usar los efectos adversos para develar el doble-ciego. Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden determinar correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En diseos cruzados ("cross-over"), el impacto de las expectativas es an ms evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y responder de acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este inconveniente, los investigadores deberan evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o incluso podran informar que en algn momento se podra administrar un placebo sin precisar las caractersticas del diseo. Algunos autores han propuesto el modelo placebobalanceado en el que es posible manipular las expectativas tanto como el agente farmacolgico en estudio. Es posible evaluar estas caractersticas y usarlas como controles estadsticos, permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que ms se ha beneficiado de los elementos especficos del tratamiento y aquellos que son ms dados a experimentar efectos adversos especficos e inespecficos. Adems se sugiere la utilizacin de escalas que permitan predecir la magnitud de las expectativas de los pacientes en estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude Inventory" diseada especficamente para estudios con antipsicticos y que permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The Beliefs about Medicine Questionarie" puede ser utilizada en un mayor nmero de estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para controlar el efecto de las expectativas (Swartzman & Burkell, 1998). Una revisin de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego placebo controlados, mostr que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios), pero cuando se analizaron los estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se observ en 1 solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo advierte que la Atropina puede tener efectos antidepresivos (Thomson, 1982). Estudios previos sugieren que las acciones colinrgicas a nivel central pueden

jugar un papel en la depresin y que los anticolinrgicos pueden mejorar esta condicin (Janowsky et al., 1972 ; Snyder & Yamamura, 1977).

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propsito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, slo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalsticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los frmacos). La eficiencia hace referencia al mximo rendimiento logrado con el menor nmero de insumos o recursos disponibles. Un frmaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioqumicos o biolgicos, sino por la relacin entre el beneficio clnico que produce un frmaco (tratamiento) en la poblacin y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clnica se documenta con estudios clnicos controlados que comparan una poblacin de pacientes recibiendo el frmaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una distribucin al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La seleccin de los pacientes se establece a travs de rigurosos criterios de inclusin y exclusin que definen la poblacin del ensayo y su representatividad respecto a la poblacin general. Los criterios de evaluacin de la eficacia y la seguridad del frmaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluacin o exmenes de laboratorio de indiscutida relevancia clnica y fcil determinacin. El tamao de la muestra se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el frmaco sea el responsable del efecto encontrado sera del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadsticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sera entonces del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la aleatorizacin de la muestra, en la asignacin del grupo experimental o control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamao del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y dispendioso, mientras la utilizacin de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un mayor nmero de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995). La evaluacin del impacto epidemiolgico de la administracin de psicofrmacos se lleva a cabo mediante parmetros extractados de la epidemiologa y de tcnicas de anlisis de la estadstica. Estos conceptos pretenden ser slo ilustrativos. Una mayor profundizacin del tema exige la consulta de textos especializados. El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo especfico desarrollen un trastorno en particular durante un perodo determinado, y es calculado en forma de razn (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresin del clculo del riesgo es la incidencia, proporcin de casos nuevos de un trastorno especfico en un grupo delimitado durante un perodo determinado. Para entidades de carcter crnico se utiliza el concepto de prevalencia, proporcin de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la poblacin, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparacin con otros subgrupos. La identificacin de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevencin primaria (la que se realiza antes de la aparicin del trastorno) (Guerrero et al., 1981). El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razn existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a la razn entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de episodios en los controles (ec) [RR = et / ec] (Bertele & Garattini, 1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15% al 5% el nmero de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se vera que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 / 0.15 = 0.33. Esto significa que el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo control. La reduccin del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados en proporcin a la incidencia de episodios entre los controles [RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini, 1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 = 0.66. La reduccin del riesgo sera entonces del 66%. La reduccin del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene de la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele & Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA = 0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto significa que de cada cien pacientes

tratados, tendremos 10 episodios menos que en relacin a los del grupo control. El nmero de pacientes que se deben tratar para evitar un episodio es el recproco del RRA (1 / RRA). En el ejemplo : 1 / 0.10 = 10. Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el cual el valor de la reduccin del riesgo puede encontrarse en por lo menso un 95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinacin de riesgo, relativo o absoluto, guarda correlacin con los intervalos de confianza. Los intervalos de confianza son estimados segn la frmula : IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]} donde nc y nt son el nmero de pacientes (aleatorizados) del grupo control y del grupo de tratamiento experimental. El 1,96 corresponde a las 2 desviaciones estndar (DE) que definen el rea en la campana de Gauss que contiene el 95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE > 2.5), el valor sera de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150 pacientes en cada grupo : IC95% = +/- 1,96 {raz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]} = +/- 0.067 o +/- 6.7% Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo clnico, en al menos un 95% se observara un valor para RRA del 10% +/- 6.7 (entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sera necesario aumentar el nmero de pacientes en cada grupo.

Niveles plasmticos en psicofarmacologa


Hacia una psicofarmacologa racional
Los exmenes de laboratorio son exploraciones de diversa ndole que permiten evaluar posibles alteraciones propias del trastorno de un paciente en estudio. Los exmenes de laboratorio en psiquiatra se dividen en cinco grupos: bioqumicos, imagenolgicos, electrofisiolgicos, genticos y neuroendocrinos. Cualquiera sea la tcnica a emplear, sta debe ser sensible y/o especfica. La sensibilidad de un examen se refiere a la capacidad de identificar verdaderos positivos, mientras la especificidad, a la capacidad de excluir falsos positivos. El incremento en la sensibilidad generalmente disminuye la especificidad y viceversa. Sin embargo si la prevalencia de un trastorno es baja se prefiere un examen de alta sensibilidad y si el paciente presenta varios signos y sntomas comunes a varios trastornos, un examen de alta especificidad (Rosse et al, 1995). La medicin de niveles plasmticos (NP), aspecto central de esta revisin, adems de sensibilidad y especificidad debe caracterizarse por la precisin y exactitud (Greenblatt et al, 1982). Para Greden (1993), los exmenes de laboratorio en psiquiatra usualmente tienen alta sensibilidad y especificidad en trabajos de investigacin, pero no as en la prctica clnica y por tal razn, son considerados, errneamente, poco tiles y onerosos. El propsito debera ser, ms bien, la estandarizacin adecuada de las tcnicas e instrumentos de laboratorio que permitan, en el mbito de la prctica clnica, obtener resultados confiables y replicables en apoyo de las decisiones que un clnico debe emprender. Cada vez contamos con ms aparatos y tcnicas instrumentales que permiten aspirar a un futuro, no muy lejano, en el que la psiquiatra se gue ms por la constatacin que por la intuicin. La clnica seguir siendo el baluarte fundamental que es hoy en da, pero podr ser ms eficiente con el apoyo de los estudios paraclnicos. Hasta finales de los sesenta, y an hoy en da, especialmente en pases no industrializados, la dosis de los medicamentos se ha establecido por la presencia de una respuesta clnica o de los efectos adversos. Si los efectos adversos se presentan, la dosis es reducida y si la eficacia es subptima, en ausencia de efectos adversos, la dosis se aumenta. Pero esta aproximacin puede ser inadecuada cuando los efectos adversos del psicofrmaco no se relacionan con las dosis, cuando no existe una relacin entre el incremento de la dosis y la respuesta teraputica o cuando los parmetros de eficacia son ambiguos. El xito o el fracaso de cualquier tratamiento farmacolgico dependern de un nmero de factores como un correcto diagnstico (de baja confiabilidad en psiquiatra) y la seleccin apropiada del frmaco y su dosificacin. Sin embargo, es frecuente apreciar una ausencia de relacin entre la dosis y el efecto de un frmaco, lo que obliga a pensar en la variabilidad de los pacientes.

Moody et al (1967) fueron los primeros en descubrir que la variabilidad interindividual en la respuesta antidepresiva estaba en proporcin directa a las diferencias encontradas en los NP de sujetos a los que se les administraba la misma dosis de un antidepresivo tricclico (ADT). Las diferencias en los NP entre pacientes que reciben dosis similares de Desipramina o Nortriptilina, por ejemplo, pueden ser tan amplias como 36 veces (Gram & Fredricson-Overo, 1975 ; Matuzas et al, 1982 ; Weller et al, 1982). Esta variabilidad puede deberse a diferencias en la tasa metablica de los individuos a estudiar (variaciones entre 5 y 10 veces) y a los efectos de enfermedades concomitantes, de la raza, la edad o el sexo que alteren la absorcin, el aclaramiento y el volumen de distribucin de un frmaco. Las interacciones medicamentosas, la falta de cumplimiento (en frmacos de uso crnico principalmente), los factores genticos y medioambientales tambin son causa de prdida de relacin entre las dosis y el efecto farmacolgico. La importancia de los factores genticos en la variabilidad de los NP fue mostrada en estudios tempranos de mellizos y de familias. Los mellizos monocigticos alcanzaban similares NP con la misma dosis de Nortriptilina, pero dichos niveles podan ser diferentes hasta en una mitad de los mellizos dicigticos (Alexanderson et al, 1969). Los cambios relacionados con la edad suelen ser significativos en el metabolismo y aclaramiento de los ADTs. Los nios metabolizan y eliminan los ADTs ms eficazmente que los adultos jvenes y todava ms eficazmente que los pacientes geritricos (Ziegler & Biggs, 1977 ; Thompson et al, 1983; Geller et al, 1987; Preskorn et al, 1982; 1983; Puig-Antich et al, 1987; Weller et al, 1982; Wilens et al, 1993b). Incluso a las dosis diarias elevadas de 5 mg/kg de Desipramina, se ha observado que una minora de nios tienen NP moderados de 200 ng/ml o menos, valores que suelen ser alcanzados con dosis de 2.5 mg/kg en adultos (Biederman et al, 1989). Adicionalmente, una disminucin transitoria en el metabolismo de algunos medicamentos puede presentarse unos meses antes de la pubertad, lo cual puede deberse a la competicin entre los psicofrmacos y las hormonas sexuales por las enzimas hepticas (Hughes and Preskorn, 1989). En ancianos se presenta una disminucin del metabolismo heptico que contribuye a incrementar los NP de ciertos psicofrmacos. Un estudio compar un grupo de 23 pacientes con esquizofrenia que tenan un promedio de edad de 50 aos con un grupo de 9 pacientes con sntomas psicticos que tenan 80 aos en promedio. En la muestra total, la edad se relacion negativamente con la dosis de Haloperidol (p <0.001) y positivamente con la razn entre NP de Haloperidol / dosis (p < 0.05) (Lacro et al, 1996). Con respecto a la influencia del sexo en la variabilidad, debe tenerse en cuenta que muchos estudios experimentales con frmacos para determinar la dosificacin se llevan a cabo con sujetos masculinos, obviando la menor secrecin de cido gstrico en las mujeres que puede aumentar la absorcin de bases dbiles como los psicofrmacos. La menor proporcin de masa corporal versus tejido adiposo de las mujeres aumenta la distribucin de sustancias liposolubles como los psicofrmacos y los cambios en los niveles de hormonas ovricas durante el ciclo pueden llevar a retencin de lquidos (con la consecuente mayor dilucin de los frmacos) y a alteraciones en el metabolismo de xenobiticos (Yonkers et al, 1992). Varios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms elevados en mujeres que en hombres posiblemente por un mayor aclaramiento heptico de stos y, quiz, por el efecto antidopaminrgico de los estrgenos; ellas requieren por lo tanto una menor dosificacin. Todo esto se ha reportado controlando variables como edad y peso. En la mayora de estos estudios, llevados a cabo con Flufenazina, Fluspirilene (depot), Tiotixeno, Pimozide y Clorpromazina, no se han medido NP que corroboren los hallazgos clnicos (Yonkers et al, 1992), pero un estudio con 72 sujetos (27 mujeres y 45 hombres) que recibieron Clozapina mostr que los NP en sujetos masculinos alcanzaron slo el 75% de la magnitud de los NP observados en las mujeres (p = 0.0468) a pesar de recibir las mismas dosis (Haring et al., 1989b). Por otro lado, tambin se han encontrado diferencias en la prevalencia de efectos adversos de los antipsicticos entre los sexos. La discinesia tarda es mucho mayor en mujeres postmenopasicas (quienes tendran una supersensibilidad de receptores D2 mucho mayor) que en mujeres jvenes o en hombres, lo que las hace ms vulnerables a NP elevados de antipsicticos (Chouinard et al, 1980). En algunos reportes de caso se han encontrado NP de Litio ms elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, y aunque un estudio de 14 mujeres sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular y la luteal en conjunto y slo se observ un menor grado de diferencia fsica (Chamberlain et al, 1990), queda abierta la posibilidad de recomendar niveles plasmticos de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para relacionarlos con la clnica y as poder establecer dosis adecuadas que permitan una mejor respuesta y un menor nmero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms comn en mujeres) (Hurwitz, 1969 ; Parry, 1989). En la segunda mitad del embarazo, por otro lado, se presentan cambios fisiolgicos que exigen un incremento en las dosis y los NP: 1) la disminucin de la capacidad de unin protena-ligando, 2) incremento del metabolismo heptico, 3) disminucin en la motilidad gastrointestinal inducida por la progesterona, que reduce la tasa de absorcin y 4) aumento del volumen de

distribucin. El aclaramiento del Litio durante este perodo aumenta en un 30% a 50% y la dosis debe aumentarse para restablecer los NP deseados (Knott & Reynolds, 1990). Un estudio con ADTs durante el embarazo mostr que la dosis final fue 1.3 a 2 veces la dosis requerida cuando la paciente no estaba embarazada. Los datos de los NP apoyan la observacin clnica (Wisner et al, 1993). La influencia de la raza, el sexo, la edad y los factores genticos y medioambientales son ilustrados en forma conjunta con un estudio que involucra la accin de la CYP1A2, una enzima del sistema de la citocromo p450 que se encarga del metabolismo de la cafena, el estradiol, algunos ADTs y antipsicticos y de la Clozapina, entre otros (DeVane, 1994 ; Schmider et al, 1996). La enzima es adems inducida (activada) por el consumo de cigarrillo (Kappas et al., 1976) e inhibida por la Fluvoxamina (Phisicians Desk Reference, 1996) y su actividad es menor en mujeres y en sujetos de raza negra (Relling et al., 1992). Los NP de Clozapina, un medicamento metabolizado por la CYP1A2, fueron determinados en 148 pacientes psiquitricos y se observ que los sujetos masculinos alcanzaban slo el 69.3% de los NP de las mujeres, mientras los NP de los fumadores correspondan al 81.8% de los NP de los no fumadores. El efecto del cigarrillo en la reduccin de los NP fue ms notorio en los sujetos masculinos. En este estudio la edad tambin fue determinante, ya que se observaron significativas diferencias entre los pacientes con edades entre los 18 y 35 aos y aquellos con edades entre los 45 y 54 aos, los cuales tenan mayores NP (p <0.01) (Haring et al, 1989a). Finalmente, debe tenerse en cuenta que debido a la alta variabilidad interindividual, la distribucin de los NP de un grupo de pacientes en estudio puede ser tan amplia que impida sacar conclusiones a partir de los anlisis matemticos. En este caso se recomienda la transformacin de los valores a una escala logartmica. Un estudio con 24 pacientes con esquizofrenia que recibieron 43.8 mg mensuales en promedio de Flufenazina decanoato mostr una gran variabilidad entre los NP de los pacientes (r = 0.26). Igualmente, no se pudo observar ninguna relacin entre la dosis corregida por peso corporal y los NP (r = 0.33). Los NP de Flufenazina tampoco se relacionaron con el grado de control clnico al utilizar la escala de sntomas negativos (SANS) o la de sntomas positivos (SAPS) o la suma de ambas (r = 0.23, 0.19 y 0.31, respectivamente). Pero, cuando los valores fueron transformados a una escala logartmica (en procura de mejorar la normalidad de la distribucin de los NP), se observaron relaciones significativas entre el grado de control clnico (con las tres escalas) y los NP (r = 0.45 para SANS, r = 0.47 para la suma de SANS y SAPS) (Miller et al., 1995).

La determinacin de NP en estado de equilibrio (NPEE), aquellos que se obtienen con 5 vidas medias de un frmaco y que permanecen estables con la administracin continua del mismo, permitira realizar los ajustes necesarios para obviar la variabilidad interindividual y alcanzar la respuesta teraputica, algo poco probable en funcin de las dosis totales o relacionadas con el peso del paciente (Azarnoff, 1974). Los NP se refieren a la concentracin de una frmaco en el suero y elementos no celulares de la sangre como las protenas plasmticas. Se diferencian de los niveles sanguneos (N.Sa.) en que estos ltimos incluyen adems la concentracin del frmaco en los elementos celulares como eritrocitos o leucocitos, y se diferencian de los niveles sricos (N.Se.), en que en estos slo se mide la concentracin de la fraccin libre, que aunque es la responsable del acceso final al sitio de accin por parte del frmaco, no da cuenta del que est unido a protenas (UAP). La importancia de las protenas plasmticas como la albmina y la glicoprotena cida a1 se debe a que regulan los niveles de fraccin libre circulante de los frmacos, ya que por el equilibrio entre los diversos compartimentos corporales, el frmaco UAP se constituir en la nueva fraccin libre (Greenblatt et al, 1982; Coccaro et al, 1987). Los ADTs, por ejemplo, a pesar de su alta UAP, exhiben una mnima variacin en la fraccin libre entre los individuos, siempre y cuando no se presenten condiciones mdicas como enfermedades inflamatorias, cncer, hipolipoproteinemias, enfermedades hepticas o renales, crisis depresivas o psicticas, que elevan las concentraciones de la glicoprotena cida a1 (que se comporta como un reactante de fase aguda), o como la vejez que disminuye las concentraciones de albmina, llevando a una disminucin o aumento de la fraccin libre, respectivamente (Piafsky & Borga, 1977 ; Danon & Chen, 1979; Amsterdam et al, 1980 ; Thompson et al, 1983 ; Ereshefsky et al, 1986). La determinacin de NPEE, como se haba mencionado, no debe sustituir la evaluacin clnica en parmetros como la respuesta teraputica, los efectos adversos o la toxicidad, pero es til en el diseo de regmenes de dosificacin seguros y eficaces, permite evaluar la biodisponibilidad, el cumplimiento y prevenir o controlar interacciones medicamentosas (Levy, 1974). Los NPEE, en el caso de frmacos con farmacocintica lineal (aquellos donde el incremento en la dosificacin se relaciona con el incremento de los NP), estn en funcin de las caractersticas de la forma farmacutica, la dosis administrada, la fraccin absorbida, la

biodisponibilidad, la vida media de eliminacin, el volumen de distribucin, la tasa metablica, los intervalos de dosificacin y la excrecin. Entre ms larga sea la vida media de un frmaco, por ejemplo, ms tiempo debe esperarse para la determinacin de sus NPEE (Amsterdam et al, 1980). En frmacos con farmacocintica no lineal, por el contrario, el cambio en los NP no es proporcional al cambio en la dosis o la fraccin absorbida, debido a procesos de transporte intestinal o renal saturables o a un sistema metablico enzimtico limitado o a alteraciones en la UAP. En este caso la determinacin de NPEE, los cuales se alcanzaran mucho tiempo despus de las cinco vidas medias del frmaco, suelen ser de poco valor (Levy, 1974). Para Preskorn (1993a), la medicin de NPEE de psicofrmacos est indicada en aquellos que cumplan con las siguientes caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas : 1) inicio de respuesta tardo, 2) estrecho ndice teraputico, 3) mltiples acciones, 4) gran variabilidad interindividual en el metabolismo, 5) dificultad para la deteccin temprana de toxicidad y 6) relacin entre NPEE y respuesta bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad. nicamente los ADTs, el Bupropin, los anticonvulsivantes, el Litio y los antipsicticos poseen una buena parte de estas caractersticas. Sin embargo, la determinacin de NPEE est plenamente justificada cuando se busca incrementar la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos (al mejorar la adherencia al tratamiento por eficacia percibida se disminuyen el nmero de visitas ambulatorias y el nmero de das de hospitalizacin) y evitar problemas mdico-legales (por el riesgo potencial de toxicidad en metabolizadores lentos) (Preskorn & Fast, 1991). Incluso, si no se ha demostrado la relacin entre NPEE y respuesta clnica, la medicin de NPEE puede ser til para evaluar el cumplimiento del paciente en trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio por un genrico de diferente biodisponibilidad, o para hacer seguimiento de un frmaco con un estrecho ndice teraputico o con un inicio de accin tardo (Stern & Walters, 1983). Con respecto al cumplimiento, se sabe que ms del 70% de los pacientes suele fallar en el consumo del 25% a 50% de la dosis prescrita cuando esta es fraccionada en varias tomas al da versus un 7% cuando el rgimen es de una sola toma al da. El uso del monitoreo de NP puede ayudar a identificar los pacientes que fallan en el cumplimiento (Stewart & Cluff, 1972). Muchos factores han sido relacionados con dificultades de cumplimiento: duracin y complejidad del rgimen de tratamiento, nivel de confianza en el mdico, carencia de soporte y seguimiento, gravedad de la enfermedad, efectos adversos, prdida de soporte social, nivel educativo y uso concomitante de drogas (abuso y dependencia) (Preskorn & Fast, 1991). En casos de ingesta masiva de psicotrpicos, los NP permiten estimar la cantidad ingerida e identificar el frmaco. Permiten adems, decidir el momento apropiado para reiniciar el psicofrmaco en caso de que se opte por continuar el mismo (Rubin et al, 1985). En trabajos de investigacin de psicofrmacos la deteccin de NP permite detectar problemas de cumplimiento, metabolizadores lentos o rpidos, problemas farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima para futuros trabajos, y establecer mejores guas para la titulacin de dosis en la prctica clnica.

La razn por la cual los NPEE de la mayora de los psicofrmacos suelen relacionarse con los efectos teraputicos y/o adversos, es que los mismos son altamente predictivos de la concentracin tisular (cerebral) del frmaco (Rubin et al, 1985; Preskorn & Fast, 1991). La intensidad del efecto de un frmaco es dependiente de su concentracin en el sitio de accin. Para muchos frmacos se ha demostrado una relacin entre los NP y los niveles en lquido cefalorraqudeo (LCR) o su interaccin con receptores cerebrales o perifricos (Hanin et al, 1985; Nordin et al, 1985). Sin embargo, en algunas ocasiones, adecuados NP no garantizan una adecuada concentracin en tejido cerebral o si lo hacen, no garantizan un adecuado efecto del frmaco. La prdida de relacin entre los NP y el efecto teraputico o toxicolgico puede deberse a : interaccin frmaco-receptor de carcter irreversible o modificada por factores patolgicos, tiempo prolongado para el equilibrio entre diferentes compartimentos corporales, incremento de los niveles de la fraccin libre, accin predominante de un metabolito no medido, medicin inadecuada del efecto teraputico o del trastorno (diagnstico inadecuado), inclusin de pacientes resistentes a tratamientos previos o no homogneos y la administracin de mezclas racmicas (Azarnoff, 1974 ; Vesell, 1974 ; Preskorn, 1993a). Adems, para detectar la relacin entre los NP de un psicofrmaco y la respuesta clnica, los pacientes necesitan ser tratados con dosis fijas. Los estudios de dosis variables tienden a producir aparentes ventanas teraputicas (Van Putten et al, 1991a). Algunos estudios aleatorizan pacientes en dos o tras rangos de NP, ajustando las dosis segn la informacin del laboratorio. Este

diseo puede poseer un alto poder estadstico, pero la existencia de una relacin entre la respuesta clnica y el NP puede perderse si los rangos definidos basados en previos estudios no son apropiados.

Varios mtodos para la medicin de NP de psicofrmacos han sido descritos desde 1960. La mayora de ellos requiere la extraccin del frmaco del medio biolgico (usualmente plasma u orina) antes de su anlisis por medio de solventes orgnicos y cambios de pH en caso de extracciones en fase lquida o por medio de extractores al vaco en caso de extracciones en fase slida. En el caso de los antidepresivos y los antipsicticos los cuales son bases muy liposolubles, la utilizacin de un solvente orgnico como n-hexano a un pH elevado permite su extraccin del medio biolgico (fase acuosa) al solvente y luego, a un pH bajo, se logra la re-extraccin de la mezcla de sustancias a un medio acuoso que es finalmente el que se inyectar en el equipo. Los equipos empleados para analizar el extracto se basan en tcnicas de espectrofluorimetra, anlisis de dilucin de derivados de istopos, cromatografa gaseosa (CG), cromatografa lquida de alto desempeo (HPLC en ingls) o radioinmunoensayo, entre otros. Los primeros estudios utilizaron espectrofotometra de Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina o Desipramina, pero sin suficiente sensibilidad para el anlisis de las concentraciones de stos frmacos. Las tcnicas fluorimtricas, aunque ms sensibles, tuvieron poca especificidad por la interferencia que ocasionaban los metabolitos. Debido a la dificultad para analizar frmacos con NP tan bajos como los psicofrmacos (por su alto volumen de distribucin), la cromatografa de gas (CG) y la cromatografa lquida de alto desempeo(HPLC en ingls) se han utilizado para la medicin de stos desde 1975, encontrndose alta sensibilidad, especificidad, precisin y exactitud. Sin embargo, la CG es mucho ms dispendiosa, menos exacta para frmacos termolbiles y con poca capacidad para detectar metabolitos hidroxilados que la HPLC (Watson & Stewart, 1975). La sensibilidad requerida para los anlisis de rutina de la mayora de psicofrmacos es aproximadamente 1 a 5 ng/ml y el nivel de precisin requerido es de +/- 5% a 10% sobre el rango de concentracin total (Scoggins et al, 1980). Las tcnicas cromatogrficas utilizan los mismos principios fisicoqumicos de la cromatografa descrita por Michael Tsweet en 1903, el cual, utilizando una pipeta con arena logr separar los compuestos de la clorofila que exhiban diferentes coloraciones. Las tcnicas cromatogrficas permiten la separacin de compuestos y en ocasiones su identificacin a travs de detectores. Para ello se precisa de una mezcla con las sustancias a separar, una fase estacionaria (para la separacin) y una fase mvil (con la que es transportado el extracto). La fase estacionaria puede ser un slido o un lquido y la fase mvil un gas o un lquido. En la figura 2 se observan los componentes esenciales de un equipo moderno de cromatografa: Un recipiente con la fase mvil (lquido o gas) la cual es bombeada a una columna; el inyector, que permite la introduccin extracto; la fase mvil utilizada por el extracto para recorrer la columna donde los compuestos son separados y el detector que permite, segn diferentes metodologas, identificar las caractersticas de cada compuesto, las cuales son registradas finalmente en una computadora en forma de grficas que confrontan los tiempos de retencin en la columna de cada compuesto con su magnitud. Varios estudios demuestran que el tiempo para tomar la muestra influye en la determinacin de los NP, pero rara vez con significancia clnica. An as, se recomienda que la muestra debe tomarse en la maana, 12 a 16 horas despus de la ltima toma (o previo a la dosis de la maana cuando se utiliza un esquema de varias dosis al da) y cuando el paciente lleve mnimo 5 das con una dosis estable (Ziegler et al, 1977a, 1977b, 1978a ; Risch et al, 1981). La muestra debe ser colectada en tubos que no contengan trisbutohexitil fosfato y debe ser centrifugada en las primeras 24 horas con el fin de separar los elementos celulares del resto del plasma. El plasma separado debe luego congelarse a -20oC si la medicin de los NP se va a realizar luego de 5 das (Scoggins et al, 1980). La presencia de heparina en los tubos (por su capacidad de desplazar sustancias bsicas liposolubles de la glicoprotena cida a1 y de las lipoprotenas) ha sido materia de controversia. Mientras el estudio de Orsulak et al (1984) muestra que los niveles de antidepresivos obtenidos con estos tubos permite la deteccin de NP similares a los tubos sin este anticoagulante, Amitai et al (1993) encuentran que la disminucin de la glicoprotena cida a1 afecta los NP de Amitriptilina debido a su alta unin a esta protena y a su escasa unin a la albmina. La medicin de NPEE de psicofrmacos es un procedimiento de laboratorio poco utilizado en nuestro medio. En pases europeos y en norteamrica su uso es ms difundido, aunque su utilidad contina siendo motivo de debate. En general, la determinacin de NPEE est indicada en aquellos pacientes que presentan un inicio de respuesta tardo, que estn consumiendo un frmaco de estrecho ndice teraputico como el Litio y los anticonvulsivantes o

cuya relacin entre NPEE y respuesta est bien definida en trminos de eficacia, tolerabilidad y toxicidad. Tambin est indicada en pacientes que hagan parte de grupos tnicos con alta tasa de prevalencia de metabolizadores lentos para ciertas enzimas hepticas como la CYP1A2, la CYP2C19 o la CYP2D6. nicamente los ADTs (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina, Desipramina), el Bupropin, los anticonvulsivantes (Carbamazepina y Valproato), el Litio, el Alprazolam y los antipsicticos (Clorpromazina, Haloperidol, Flufenazina, Perfenazina, Clozapina y posiblemente Trifluoperazina, Sulpiride, Tiotixeno y Olanzapina), tienen suficientes estudios que permiten evidenciar un rango. La presencia de una relacin curvilnea en la mayora de estos psicofrmacos, con una marcada respuesta teraputica entre dos niveles umbrales (uno superior y otro inferior), justifica ampliamente la utilizacin del monitoreo de NP de psicofrmacos, amn de los efectos adversos que parecen relacionarse apropiadamente con los NP de muchos de ellos. En sntesis, la determinacin de NPEE est plenamente justificada cuando se busca incrementar la eficacia, reducir el riesgo de toxicidad, disminuir los costos (al aumentar la adherencia) y evitar problemas mdico-legales (Preskorn & Fast, 1991). Incluso, si no se ha demostrado la relacin entre NPEE y respuesta clnica, la medicin de NPEE puede ser til para evaluar el cumplimiento del paciente en trminos de toma inadecuada, suspensin o cambio por un genrico de diferente biodisponibilidad, para evaluar pacientes que no respondan a las dosis orales usuales, en aquellos con prescripcin de varios medicamentos que eventualmente pudiesen interactuar entre s y en casos de intoxicacin o sobredosis. En trabajos de investigacin de psicofrmacos la deteccin de NP permite detectar problemas de cumplimiento, metabolizadores lentos o rpidos, problemas farmacocinticos, interacciones medicamentosas, seleccionar una dosis ptima para futuros trabajos, y establecer mejores guas para la titulacin de dosis en la prctica clnica (Preskorn, 1993a). Esta revisin permite concluir que la prctica emprica de incrementar o disminuir las dosis de un psicofrmaco de acuerdo a la ausencia de una adecuada respuesta teraputica o a la presencia de efectos adversos indeseables o riesgosos para el paciente, es inadecuada. Existe suficiente evidencia, aunque no tanta como quisiramos, para justificar la solicitud de diferentes exmenes paraclnicos en psiquiatra. En la bsqueda de una prctica racional de la psicofarmacologa, los psiquiatras y farmaclogos precisamos de herramientas de trabajo que nos permitan objetivar, en la medida de lo posible, nuestro abordaje clnico, buscando ante todo el bienestar de nuestros pacientes. Es inadmisible a la luz de los conocimientos actuales que se sigan precribiendo altas dosis de antipsicticos en un intento obsoleto de "neuroleptizacin", mucho ms cuando no se solicita o no se puede solicitar la determinacin de NP. El manejo a partir de parmetros clnicos, poco fiables como se ha sealado, en el caso de pacientes que son medicados con Litio, anticonvulsivantes o antidepresivos tricclicos (si se trata de nios o pacientes geritricos), los expone a un gran riesgo de toxicidad y cualquier complicacin en ese sentido podra tener implicaciones legales. Espero que esta revisin permita crear un espacio para la discusin sobre la importancia de las ayudas paraclnicas en psiquiatra, de la cual surjan exigencias claras para los entes gubernamentales correspondientes que permitan la reglamentacin y puesta en marcha de polticas claras sobre el manejo racional de los psicofrmacos. Los laboratorios de farmacologa de las diferentes universidades y de los ministerios de salud de cada pas deben implementar la tecnologa necesaria para este fin, en procura de asitir al clnico en sus decisiones y de fomentar la investigacin en estos tpicos. Las asociaciones de psiquiatra y farmacologa de cada pas deberan emprender acciones que busquen capacitar a sus miembros en la adecuada utilizacin del monitoreo de psicofrmacos. Si esta y otras ayudas paraclnicas fuesen contempladas por la mayora de los clnicos en nuestros pases, podramos aspirar a un mejor uso de los psicofrmacos y a una desestigmatizacin de la psiquiatra como especialidad para la formulacin de medicamentos que atentan contra la calidad de vida del sujeto.

Esquizofrenia y trastornos psicticos


Etiopatogenia y teraputica
La percepcin es la forma como el individuo capta lo que sucede a su alrededor ; pero la percepcin slo es significativa cuando en un campo de sensaciones se reconoce algo familiar, lo que no quiere decir que no se captan las percepciones no significativas. Implica tambin el ser capaz de diferenciar entre lo propio y lo externo,

aunque el mismo observador puede ser un objeto de percepcin de s mismo. La percepcin no se limita nicamente a objetos reales, ya que la imaginacin o fantasa puede ser tambin objeto de conciencia. La fantasa es voluntaria y puede darse en forma combinada con las percepciones reales (Sims, 1988). Existen varias alteraciones de la percepcin : La alucinacin consiste en una percepcin caracterizada por la ausencia de un estmulo externo, con claridad perceptual comparable a la de los objetos reales y experimentada en forma involuntaria (Slade, 1978) e indistinguible de la percepcin normal, aunque no compartida por otros. Las pseudoalucinaciones no tienen correlato en el mundo externo, se ubican en espacio subjetivo interno, pero sin llegar a ser fantasas pues carecen de la voluntariedad con que se producen stas ltimas. El paciente es consciente de la subjetividad de las mismas. Las alucinosis consisten en la percepcin sin objeto, pero con conciencia de irrealidad en muchas ocasiones, y proveniente del medio externo (propia de intoxicaciones por alcohol, cocana y epilepsia del lbulo temporal). Las ilusiones son deformaciones de una percepcin real proveniente del mundo externo, con o sin conciencia de irrealidad y la autoscopia es una percepcin visual en que el sujeto se aprecia a s mismo en otro lugar, pero reconoce que ello es fruto de su mente aunque pudiera tomar la forma de una alucinacin visual (Sims, 1988). El delirio es el trastorno bsico en el contenido del pensamiento, que puede comprometer incluso el juicio del individuo, pero con la preservacin de su capacidad de pensar en forma lgica; los delirios (delusiones) son ideas o creencias falsas (para el entrevistador ms no para el paciente) que surgen a partir de diversos procesos patolgicos (pobreza intelectual, falta de informacin y estado de nimo alterado) y que no pueden ser corregidas, pues son irreductibles para el paciente por su conviccin y certeza subjetiva. No son de ninguna manera una burla o un engao del paciente a los que le rodean como lo sugiere el origen latino de la palabra inglesa delude. Para Jaspers (1959) el delirio es una visin alterada de la realidad manifestada siempre como un juicio patolgicamente falsificado, y consta de 3 componentes o "caractersticas externas" : 1) certeza subjetiva, 2) incorregibilidad y 3) carcter absurdo y errneo expresado por otras personas (el problema de la imposibilidad del contenido es que muchos delirios pueden coincidir con eventos reales o corresponder a creencias de tipo religioso). Su origen estara dado por un cambio en la personalidad debido a la enfermedad misma, crendose una condicin para el desarrollo de una atmsfera delirante sobre la cual la intuicin delirante aparece (Jaspers, 1962). Para Schneider (1959), la percepcin delirante es la clave para el conocimiento de la naturaleza de la experiencia delirante. El enfoc su reflexin a la experiencia esquizofrnica : ideas de influencia, insercin del pensamiento, transmisin del pensamiento y percepciones delirantes [sntomas de primer orden] (Schneider, 1959). Para Berrios, los delirios son "actos del habla" que pierden los elementos estructurales necesarios para contar como creencias y cuyo contenido carece de significado o expresin simblica, ya que es un fragmento de informacin tomado al azar (Berrios, 1991). Las ideas delirantes se clasifican en varios tipos de contenido variable pero con caractersticas comunes; a diferencia de la forma la cual es dictada por el tipo de trastorno, el contenido es determinado por aspectos emocionales, sociales y culturales del paciente: paranoides, de grandiosidad, celotpicas, hipocondracas, msticas, erotomanacas (de Clrambault), de pasividad, y de malidentificacin (sndrome de Capgras, sndrome de Frgoli, intermetamorfosis y sndrome de los dobles subjetivos) (Andreasen, 1979). (ver captulo de trastornos psicticos) La esquizofrenia es un trastorno psictico crnico que afecta el funcionamiento afectivo, intelectual y comportamental, y se caracteriza por aislamiento, excentricidad, disminucin del cuidado personal, afecto embotado, lenguaje vago o metafrico, pensamiento mgico, prdida de la capacidad asociativa (trastorno del pensamiento), conducta extraa, estupor, retraimiento social, pasividad continuada, estereotipias, alucinaciones, convicciones delirantes, simbolismo, incoherencia, neologismos, mutismo, ecolalia, verbigeracin, manerismos, ecopraxia, obediencia automtica, negativismo, deterioro del aspecto, respuestas emocionales pobres, anhedonia, sensibilidad incrementada a la estimulacin sensorial o emocional, prdida de los lmites del yo, variabilidad... (American Psychiatric Association, 1994). Recientemente, con las nuevas tcnicas diagnsticas e imagenolgicas, se ha propuesto considerar a la entidad como un trastorno heterogneo que constituye la suma de varias enfermedades referidas como "las esquizofrenias" (Andreasen et al., 1995). A pesar de la descripcin por parte de los griegos de la sintomatologa deteriorante de la esquizofrenia, sta no es retomada hasta el siglo XVIII. Kraepelin en 1907, afirmaba que "el dficit primario de la Dementia praecox es la destruccin de las fuentes principales de la volicin secundario a una patologa de la corteza frontal, a un proceso de degeneracin neuronal" y describi los dos principales eventos patofisiolgicos del trastorno: el debilitamiento

de las actividades emocionales y de la volicin, y la prdida de la unidad interna de las actividades intelectuales, emocionales y volitivas. En 1911 E. Bleuler reconoce que la demencia no es una caracterstica usual de la Dementia praecox y sugiere el trmino de esquizofrenia (escisin de la mente); introduce adems el concepto de sntomas fundamentales (las cuatro "A": asociaciones anormales, afecto anormal, ambivalencia y autismo) y accesorios (delirios y alucinaciones) (Carpenter & Buchanan, 1995). Sin embargo, con Bleuler, el empirismo clnico se hunde en el subsuelo del psicologismo freudiano que aboca al abandono del rigor diagnstico y, con ello, al descuido de los juicios mdicos (Colodrn, 1983). Adolf Meyer, por otra parte, consideraba que la esquizofrenia es un trastorno reactivo a los eventos cotidianos, pero reconoce la importancia de la predisposicin biolgica. En esta teora se basa el DSM-I que hace referencia a las "reacciones esquizofrnicas". El DSM-II hace nfasis en los disturbios del pensamiento y el comportamiento. Para el DSM-III y el DSM-III-R, la confiabilidad fue el objetivo ms importante (Lipton & Cancro, 1995) [FIG 1]. Etiologa an poco conocida, asumindose que hay interaccin de predisposicin gentica con influencias medioambientales normales o extraordinarias ; la dificultad estriba en establecer si la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo, con un mayor cmulo de evidencia (Weinberger, 1987 ; Syvlahti, 1994), o un trastorno neuropatolgico.

1. Heredabilidad
Estudios en gemelos muestran tasas de concordancia del 30-80% (48%) en monocigticos y del 0-17% en dicigticos, lo que sugiere una heredabilidad del 60% (Kendler, 1983; McGue, 1992) ; estudios de pedigree parecen soportar un patrn de herencia multifactorial mas que un modelo gentico simple, a pesar que algunos estudios de linkage han informado la participacin del locus 6p24-22 (brazo corto del cromosoma 6) en un cuarto de familias con muchos miembros esquizofrnicos y en el 58% de pares de hermanos esquizofrnicos (Peltonen, 1995). Estudios de linkage que muestran la participacin del cromosoma 5q11-13 y 11q no han sido replicados. Llama la atencin, sin embargo, que los genes que codifican los receptores D2 y D4, cuya alteracin est fuertemente vinculada a la fisiopatogenia de la esquizofrenia, se localizan en el cromosoma 11 (Seeman & Van Tol, 1994). Estudios de marcadores biolgicos han encontrado una asociacin entre HLA-A9 y esquizofrenia tipo paranoide pero no ha sido confirmado (Sherrington et al., 1988 ; Crowe et al., 1991; Wang et al., 1993). Si se asume que la esquizofrenia es un trastorno influenciado por muchos genes que se expresa despus de superarse cierto umbral (usualmente en la adolescencia), esto conduce a pensar que lo que denominamos esquizofrenia es una expresin fenotpica de un espectro o continuum que va desde trastornos de menor severidad como el esquizoide hasta una esquizofrenia con predominio de sntomas negativos, p.ej. (McGuffin et al., 1987). Cerca del 10% de adoptados quienes tienen un padre biolgico esquizofrnico en un estudio finlands, mostraron alguna forma de psicosis contra slo un 1% en los controles (Tienari et al., 1994). Por otro lado, las formas severas de esquizofrenia son ms heredables (tipo II > tipo I) (Dworkin & Lenzenweger, 1984). Adicionalmente, ms de cuarenta estudios han demostrado que la esquizofrenia es familiar (Kendler, 1988). El primer estudio de adopcin en esquizofrenia con 47 adultos adoptados hijos de madres esquizofrnicas y un grupo control mostr que el riesgo de presentar la enfermedad es mayor para las familias de esquizofrnicos que para la poblacin general (Heston, 1966). As, la expectacin para los hermanos del paciente de presentar la enfermedad es de 8.7-11.5% [9%] (0 a 1.2% para los controles); para los hijos de un padre (madre) esquizofrnico, 7% a 16.6% [13%] (p < 0.025) ; para los hijos de dos padres esquizofrnicos, hasta 46% ; para los padres de un esquizofrnico, 5% a 6% (debido a la baja tasa reproductiva de los esquizofrnicos); para parientes de primer grado, 9% (8 a 10 veces ms que los controles) y para parientes de segundo grado, 2-4% (Heston, 1966 ; Rosenthal et al., 1971 ; Kendler, 1988 ; Kety et al., 1994). La mayor severidad del trastorno en la madre esquizofrnica conduce a una mayor presentacin de esquizofrenia en sus hijos (hasta 16%) segn un estudio dans con 200 hijos de madres esquizofrnicas (Parnas et al., 1993). En dichas familias es tambin frecuente la presentacin de otras psicosis (6% de riesgo), entidades como trastornos esquizotpicos o de personalidad esquizoide, uso incrementado de sustancias psicoactivas (cannabis, p.ej.) y trastorno de personalidad paranoide (Gershon et al., 1988 ; Varma & Sharma, 1993; American Psychiatric Association, 1994). Por otro lado, un hijo de madre esquizofrnica adoptado por adultos sin la enfermedad, tiene un alto riesgo de desarrollarla (Rosenthal et al., 1975), pero un hijo de padres normales que sea adoptado por esquizofrnicos no presenta tal elevacin en el riesgo (Wender et al., 1977).

2. Hallazgos anatmicos

Tanto los mecanismos genticos como los factores medioambientales pueden llevar a alteraciones en la migracin celular y en la citoarquitectura cerebral (Carpenter & Buchanan, 1995). La hiptesis del desarrollo cortical de Feinberg, propone, a partir de estudios animales, que las conexiones corticales normales requieren un perodo previo de sobreproduccin de sinpsis, la cual dar paso a su normalizacin en la adolescencia ; evento poco registrado en esquizofrnicos donde se presenta una alteracin en el alineamiento y conexiones de neuronas corticales (Feinberg, 1990). Otros factores implicados en la gnesis del trastorno son el compromiso de la mielinizacin, en especial en la adolescencia cuando ocurre un significativo aumento a nivel de la lmina medular superior subyacente al hipocampo la cual recibe mltiples aferentes del cngulo y la corteza entorrinal y se proyecta a su vez al hipocampo. Si un defecto est latente, los axones glutamargicos predominantes conduciran a un aumento de la actividad excitatoria por incremento de la mielinizacin (Benes et al., 1989; 1994). Adicionalmente, situaciones de estrs conduciran a una liberacin de glucocorticoides (cortisol), cuyos receptores se encuentran en gran cantidad a nivel de la capa II de la corteza del cngulo, aumentando el dao excitotxico por marcada liberacin de dopamina en la corteza prefrontal. En cuanto a las neuroimgenes, la nica anormalidad bien establecida es el aumento de los ventrculos laterales y del tercer ventrculo, pero los hallazgos ms promisorios parecen encontrarse en las estructuras lmbicas del lbulo temporal (amgdala e hipocampo) y tlamo (Chua & McKenna, 1995). As pues, y en apoyo de teoras que sostienen que el trastorno pude derivarse de complicaciones perinatales que llevan a la hipoxia y comprometen el desarrollo de regiones cerebrales como el hipocampo (Parnas et al., 1982), se encuentra en la TAC un aumento en el tamao de los ventrculos laterales (75% de los pacientes) y III ventrculo (83% de los pacientes) (relacionado con alucinaciones auditivas persistentes [Cullberg & Nybck, 1992]), disminucin del 5% a 10% en la densidad del hemisferio izquierdo con atrofia cortical en un 10-35% de los pacientes y atrofia del vermis cerebeloso, ampliacin de los surcos corticales y de las fisuras (Kleinman & Hyde, 1993). En la RM, adems de confirmarse el aumento de los ventrculos laterales, se aprecia disminucin del tamao de las amgdalas (hipocampo) y tlamo, menor volumen de la corteza prefrontal y temporal (sustancia gris) y anormalidad en la conexin lmbico-cortical (Weinberger et al., 1979; Andreasen, 1988 ; Suddath et al., 1989; Breier et al., 1992; Shenton et al., 1992 ; Buchanan et al., 1993), sugiriendo un trastorno degenerativo en el que la muerte neuronal podra jugar un rol central (Benes, 1995), lo cual podra estar relacionado con los trastornos cognitivos, la pobre respuesta al tratamiento y el pronstico negativo (Weinberger et al., 1980; Williams et al., 1983). En la tomografa por emisin de positrones (PET) se ha visualizado hipofrontalidad metablica cortical medial y dorsolateral, hipofuncin de regiones lmbicas y paralmbicas, aumento de la actividad del lbulo temporal izquierdo y corteza occipital, aumento del flujo sanguneo en el globus pallidus izquierdo y aumento de los receptores dopaminrgicos en el ncleo caudado, pero ninguna de estas lesiones es especfica para esquizofrenia (Weinberger, 1987 ; Weinberger & Berman, 1988; Liddle et al., 1992 ; Tamminga et al., 1992 ; Siegel et al., 1993). El compromiso de los lbulos frontales en la PET puede explicar las alteraciones cognitivas observadas en la mayora de pacientes esquizofrnicos. Bachneff argumenta que los sntomas negativos y las anormalidades cognitivas son secundarios a la hipofuncin de los lbulos frontales y que los sntomas positivos son atribuibles a la hiperperfusin de los mismos y una sobreactivacin recproca de los sistemas dopaminrgicos subcorticales (Bachneff, 1991). El EEG suele ser normal. En estudios postmortem se han encontrado anormalidades en el rea prefrontal, amgdala, hipocampo, giro parahipocmpico, corteza temporal y corteza entorrinal con prdida celular, mal alineamiento de las clulas, disminucin en el nmero y tamao neuronales en ausencia de gliosis y alteraciones en la expresin de protenas citoesquelticas en regin CA1 y en la capa cortical II, sugiriendo un dao prenatal ya que la migracin celular desde la zona marginal prxima a los ventrculos a la corteza cerebral se completa en el quinto mes de embarazo (Bogerts et al., 1985; Brown et al., 1986; Benes et al., 1987a; 1991a; 1991b; Conrad et al., 1991 ; Carpenter & Buchanan, 1994). La alteracin predominante en la capa II de la corteza de sujetos esquizofrnicos puede estar relacionada con insultos prenatales que alteran el proceso de migracin celular y que alteran la conectividad durante el desarrollo tardo (Akbarian et al., 1993 ; 1995). Las neuronas GABA de la capa II y las serotoninrgicas alcanzan su diferenciacin morfolgica en el primer ao postnatal, a diferencia de las clulas piramidales que lo hacen en el perodo preparto, lo que las hace ms susceptibles al trauma perinatal y a la excitotoxicidad mediada por receptores NMDA para glutamato. Las neuronas dopaminrgicas por el contrario, continan su proceso de maduracin hasta la adultez joven. El putamen, caudado, ncleo accumbens y ncleo dorsomedial del tlamo se encuentran normales en tamao, pero con disminucin del dimetro neuronal (Bogerts et al., 1985; Pakkenberg, 1990). Tambin se ha reportado disminucin en la densidad de las capas corticales V (cngulo), VI (prefrontal), III (motora) y en especial de la II (cngulo) a expensas de las interneuronas de tipo

GABArgico lo que explicara las marcadas alteraciones en la modulacin inhibitoria de las clulas de proyeccin tlamocorticales y corticocorticales (piramidales). La disminucin en el nmero de clulas GABArgicas de la capa II del cngulo (down-regulation) conduce a una marcada hipersensibilidad que lleva a un porcentaje de unin del neurotransmisor al receptor GABA-A muy superior al de otras capas (84%) [p = 0.0005 vs. controles] y a una inhibicin en la recaptacin de GABA (Benes et al., 1986; 1991b). Akbarian et al., utilizaron tcnicas de hibridacin in situ postmortem en los cerebros de 10 sujetos esquizofrnicos y de 10 controles para determinar el nmero de neuronas que expresan el RNAm para la cido glutmico descarboxilasa [GAD] (implicada en la sntesis de GABA), encontrando un bajo nmero de neuronas con niveles detectables de RNAm y GAD en la corteza prefrontal de los esquizofrnicos sin prdida de neuronas GABArgicas como tal. Adicionalmente, cuando se examina el espacio incrementado entre los agregados neuronales de los sujetos con esquizofrenia por la disminucin interneuronal, se aprecia un nmero de fibras (axones de disposicin vertical de neuronas glutamargicas), en una cantidad 78% mayor que en sujetos normales (p < 0.0025), que ascienden a travs de la capa II y de la porcin superior de la capa III, hacia la capa I cortical, soportando la idea de excesivas conexiones excitatorias que culminan en las dendritas de las clulas piramidales en esta ltima capa ; esto en contraposicin a los hallazgos de disminucin de niveles de glutamato en LCR de pacientes esquizofrnicos (Benes et al., 1987b; 1995). Esto podra deberse a un brote de axones (reinervacin glutamargica) en respuesta a la lesin de fibras durante los primeros aos de vida) (Stevens, 1992). Pero, autores como Tsai et al. no encontraron aumento en la transmisin excitatoria a nivel del cngulo e incluso recalcan el efecto negativo que la hiperactividad dopaminrgica tendra sobre la neurotransmisin glutamargica (Tsai et al., 1995). Selemon et al., encuentran una densidad neuronal incrementada (por disminucin del espesor de la corteza) en el rea prefrontal 9 a nivel de las capas III o IV con reduccin de la capa V (17% ms alta que en los controles normales y con trastorno esquizoafectivo) y en el rea occipital 17 (10%) en cerebros de esquizofrnicos. La disminucin del espesor podra deberse a las pocas conexiones entre las neuronas (rboles dendrticos, sinpsis y ramificaciones axonales) sin la prdida de neuronas propiamente dicha. 3. Alteraciones de vas neuronales (disbalance de neurotransmisores) Se ha podido demostrar, desde el punto de vista fisiopatolgico, que la esquizofrenia ms que un incremento generalizado de la actividad dopaminrgica es un trastorno caracterizado por una actividad asimtrica con un relativo incremento de la actividad dopaminrgica en el putamen y otras regiones subcorticales (aumento de receptores D2 y de su sensibilidad) que lleva a los sntomas positivos delirante-alucinatorios (neuronas A10) y una relativa disminucin de la actividad dopaminrgica en regiones corticales prefrontales (desde el rea tegmental ventral del mesencfalo al cortex prefrontal dorsolateral y lbulo temporal anteromedial del hemisferio dominante) responsable de los sntomas negativos (neuronas A10 carentes de autoreceptores) (Farde et al., 1990 ; Siegel et al., 1993 ; Reynolds, 1994). Una reduccin en los niveles plasmticos de tirosina (el precursor de la dopamina), una disminucin en la tasa de influjo de tirosina al SNC y una reduccin en la utilizacin neta de tirosina en el cerebro ha sido encontrada en sujetos esquizofrnicos (subtipo no precisado) en un estudio con PET (Wiesel et al., 1991). En estudios post-mortem de sujetos esquizofrnicos se ha podido demostrar una densidad de receptores D2 + D3 15% mayor que la de sujetos normales (19.1 pmol/gr. vs. 16.3) y una densidad de receptores D4 6 veces mayor que en controles (10.2 pmol/gr. vs. 1.7). Esto obliga a considerar el papel de los receptores D4 en las manifestaciones de la esquizofrenia (Seeman et al., 1993). Otros estudios previos, sin embargo, no encontraron diferencias entre las densidades promedio de receptores D2 entre esquizofrnicos y controles (Martinot et al., 1990 ; 1991). Los receptores D1 son igualmente importantes, toda vez que parecen mantener a los receptores D2 en un estado de baja afinidad (Seeman et al., 1989). La mayor cantidad de receptores D2 se encuentra a nivel de los ganglios basales (caudado, putamen y nucleus accumbens), principalmente en el hemisferio derecho (Kleinman & Hyde, 1993). Con la edad la densidad de receptores D2 disminuye en forma ms acelerada que la de los sujetos de edad, explicando la mejora clnica encontrada en los sujetos esquizofrnicos de edad (Seeman, 1995). Las neuronas A9 constituyen las vas nigroestriatales responsables de los efectos extrapiramidales de los antipsicticos clsicos. Las lesiones de vas dopaminrgicas mesocorticales resultan en el incremento de la actividad dopaminrgica en el sistema lmbico, sugiriendo que la corteza prefrontal provee una retroalimentacin inhibitoria a las estructuras lmbicas. Otra teora menciona la existencia de varios circuitos paralelos que conectan la corteza con el tlamo a travs de los ganglios basales, entre los que se cuentan el dorsolateral prefrontal (sntomas negativos) y el del cngulo anterior (sntomas positivos) (Carpenter & Buchanan, 1995). Ha sido sugerido que los individuos con esquizofrenia usan drogas de abuso en un intento por automedicar sus sntomas (Dixon et al., 1990 ; 1991). Lehman y colegas (1989) han mencionado dos hiptesis sobre la

automedicacin. La primera y ms general hiptesis sugiere que las drogas psicoestimulantes pueden reducir los sntomas negativos, los trastornos cognitivos, la pobre autoestima y los efectos extrapiramidales y la acatisia producida por los antipsicticos ; efectos producidos por el incremento de la transmisin dopaminrgica de las vas mesocorticales y nigroestriatales (Knudsen & Wilmar, 1984 ; Bowers et al., 1990 ; Goldberg et al., 1991 ; Serper et al., 1995). En contraste, la otra y ms especfica hiptesis sugiere una relacin entre los efectos farmacolgicos de las sustancias y el tipo de sntomas manifestados por los sujetos esquizofrnicos. Lieberman y colaboradores (1990), concluyen que los mecanismos implicados en las psicosis idiopticas o por consumo de sustancias psicoactivas, son similares e involucran una alteracin de las vas dopaminrgicas. A pesar de los hallazgos sobre disfuncin del sistema dopaminrgico (especialmente a nivel de receptores), no se han demostrado alteraciones en los niveles de HVA en LCR en pacientes esquizofrnicos (Garner et al., 1984). Tan slo un estudio ha informado niveles menores en 4 de 6 esquizofrnicos con atrofia cerebral (Van Kammer et al., 1983). Otros neurotransmisores se ven alterados tambin, observndose un incremento de la noradrenalina y elevacin del MHPG a nivel del LCR en la fase aguda y una disminucin de este neurotransmisor cuando se hacen presentes los sntomas negativos (el antagonismo alfa1 que exhiben algunos antipsicticos tiene acciones moduladoras en neuronas dopaminrgicas A10 mesolmbicas) (Lake et al., 1980 ; Pickar et al., 1990). El GABA, que tiene un efecto inhibitorio, es modulado por la dopamina y la serotonina; las proyecciones dopaminrgicas establecen contactos sinpticos con las clulas GABA por medio de receptores D1 y D2, llevando a una inhibicin de la liberacin del ese neurotransmisor. Los niveles de GABA en LCR no han arrojado hallazgos consistentes en pacientes esquizofrnicos ; algunos autores no encuentran diferencias con sujetos controles (Gerner & Hare, 1981 ; Gerner et al., 1984), mientras otros informan niveles ms bajos tanto en esquizofrnicos como en esquizoafectivos (Van Kammer et al., 1982). Los receptores 5-HT2A estn involucrados en la mediacin de los efectos serotoninrgicos en las neuronas GABA; a diferencia del 5-HT1A que se localiza preferencialmente en las neuronas piramidales (Benes, 1995). Las vas serotoninrgicas (5-HT2 y 5-HT3) que van desde ncleos del rafe medio hasta la corteza frontal y temporal, amgdala, hipotlamo, tlamo, ganglios basales, cerebelo y mdula tambin presentan alteraciones, de tal manera que los efectos inhibitorios sobre la dopamina se ven comprometidos. En esquizofrenia tipo II o con alargamiento ventricular se encuentra disminucin del 5-HIAA en LCR, incremento en la serotonina plaquetaria y disminucin de la recaptacin plaquetaria de serotonina (Potkin et al., 1983 ; Laruelle et al., 1993 ; Leysen et al., 1994; Carpenter & Buchanan, 1994). El dficit serotoninrgico se ha asociado a la disfuncin cognitiva y a las alteraciones del neurodesarrollo. Contrario a estos informes, otros autores han encontrado un incremento en los niveles de 5-HIAA en LCR (Sedvall & Wode-Helgodt, 1980 ; Gerner et al., 1984). En estudios postmortem se ha encontrado un dficit en la liberacin de glutamato mediada por receptores NMDA y un aumento en la recaptacin de ese neurotransmisor a nivel de la corteza prefrontal y de ganglios basales en sujetos esquizofrnicos (Tsai et al., 1995). Los receptores NMDA son hipersensibles o numerosos por alteracin en la eliminacin de conexiones sinpticas transitorias durante el desarrollo neuronal, y mediaran un insulto neuronal durante el desarrollo del trastorno y/o un eventual estado de hipofuncionalidad en el que se encontraran reducidos los niveles de glutamato (Harrison et al., 1991 ; Tsai et al., 1995). La disfuncin o disregulacin de la transmisin mediada por el receptor NMDA puede ocurrir en esquizofrenia y contribuir a la generacin de sntomas positivos, negativos y cognitivos. Las vas glutamatrgicas se encuentran en estrecha relacin con las dopaminrgicas. Su dficit explica en parte la hiperdopaminergia mesolmbica que a su vez desestimula la accin talmica sobre las percepciones provenientes del entorno (mecanismo alucinatorio). La hiperdopaminergia mesocortical (tambin explicada en parte por la hipoglutamatergia) permite entender el mecanismo que conduce a los sntomas negativos por desestimulacin de estructuras lmbico-corticales como la cngulo-cortical. Adems se encuentran incrementos en la feniletilamina (amina endgena), disminucin de niveles de la MAO plaquetaria, incremento en los niveles de aldolasa (60-80%), aumento de la hormona del crecimiento (por antagonismo dopaminrgico) y disminucin de receptores muscarnicos en el hipocampo que han sido propuestos como marcadores para la confirmacin por laboratorio de la entidad, pero sin resultados confiables. La colecistocinina se encuentra disminuida en el sistema lmbico, en la regin CA1 del hipocampo, giro parahipocmpico y en la corteza temporal en sntomas negativos; modula neuronas A10 al igual que la neurotensina y la metencefalina (Wyatt et al., 1995).

4. Otras alteraciones (dficits neurocognitivos)


Se pueden presentar trastornos del sueo con aumento de la latencia y despertares frecuentes, disminucin del sueo No REM y de la latencia del REM. Es conocido que en los esquizofrnicos se encuentra un dficit en el procesamiento sensorial, manifestado por una disminucin de la supresin de los potenciales evocados posterior a

estmulos auditivos repetitivos. En el estudio de Griffith et al, la normalizacin de la supresin de los potenciales evocados se logr cuando el paciente alcanz un sueo de ondas lentas, pero no cuando su patrn EEG continuaba desincronizado. Estos hallazgos soportan la importancia de abordar los trastornos del sueo del paciente esquizofrnico, toda vez que la cantidad de estmulos sensoriales (auditivos), pueden ser mejor controlados cuando se alcanzan etapas ms profundas del sueo (NREM) (Gillis, 1993). Estudios en ratas muestran que los antipsicticos antagonistas D1 (en investigacin) incrementan el nmero de episodios REM, mientras que los antagonistas D2 atpicos como el Remoxipride, no afectan las fases del sueo. El Haloperidol incrementa la duracin total del sueo a expensas del sueo NREM, sin alterar el sueo REM y los antagonistas dopaminrgicos no selectivos como la Clorpromazina y la Clozapina, disminuyen el nmero de episodios y la duracin del REM (Ongini et al., 1993). Una alta prevalencia de signos neurolgicos ("signos blandos") han sido descritos en pacientes esquizofrnicos (particularmente en formas no paranoides, curso crnico, desarrollo pobre o sntomas negativos) (Owens & Johnstone, 1980): agrafestesia, movimientos coreiformes leves, trastornos en la marcha, anormalidades autonmicas (midriasis, palmas hmedas, taquicardia moderada y presin sistlica levemente por encima de lo normal), reflejos primitivos (glabelar, de prensin, de bsqueda), apraxia, astereognosis, discriminacin derecha-izquierda pobre, disadiadococinesia (trastorno en la habilidad para realizar movimientos rpidos alternantes), parpadeo frecuente (que disminuye a medida que mejora el trastorno) y disminucin de los movimientos sacdicos (movimientos oculares rpidos anormales para el seguimiento continuo de un objeto en movimiento sin mover la cabeza [60-80% de los pacientes y hasta un 40% en los parientes de primer grado vs. 8% de la poblacin general] (Levy et al., 1993 ; American Psychiatric Association, 1994 ; Lipton & Cancro, 1995). El compromiso frecuentemente observado de la memoria, la atencin y las funciones ejecutivas implican una alteracin de la corteza prefrontal y estructuras del lbulo temporal medial : Los pacientes no parecen focalizar ni sostener la atencin y son fcilmente distrables por estmulos externos e internos (todos los estmulos son igualmente relevantes). Su tasa de aprendizaje, su capacidad de consolidacin, codificacin y evocacin de recuerdos (memoria episdica, de trabajo y explcita) son ms pobres que en los sujetos controles. Su capacidad de generar e implementar planes, de solucionar problemas o de desempearse adecuadamente en la prueba WCST (Wisconsin Cards Scale Test) en los tems de abstraccin, cambio de categora o respuestas de retroalimentacin, est alterada (Knable et al., 1995). La cognicin anormal es ahora reconocida como la caracterstica central de estos pacientes (Braff et al., 1991). Muchas de las alteraciones cognitivas se observan desde la fase prodrmica. Estudios con el paradigma de imprimacin semntica, el cual postula que una palabra puede ser reconocida en su significado ms rpidamente cuando se ha presentado otra de la misma categora previamente, han demostrado que el pensamiento desorganizado de los pacientes esquizofrnicos muestra el efecto de un resultado altamente contraintuitivo debido al incremento de efectos de imprimacin semntica indirecta (identificacin de estmulos asociados incorrectamente con otros de categoras diferentes ; p.ej. "limn - dulce") (Spitzer et al., 1993). Esto puede explicarse por el hecho que en las redes semnticas, un rango seal - ruido elevado (modulado por neuronas dopaminrgicas mesocorticales) es equivalente a un mayor nivel de atencin, mientras un rango bajo, como en los esquizofrnicos, implica una alteracin en el enfoque de la atencin con respecto a una categora dada (Cohen & Servan-Schreiber, 1993). Un estudio con 66 pacientes esquizofrnicos (DSM-III-R) fue diseado para estudiar la relacin entre 7 signos neurolgicos frontales descritos por Luria y alteraciones cognitivas por medio de una exhaustiva batera neuropsicolgica. El estudio mostr que el 97% de los pacientes presentaba al menos un signo frontal, los cuales no dependan de variables como la edad, la educacin, edad de inicio, duracin de la enfermedad, dosis de antipsicticos o antiparkinsonianos, pero si se relacionaban con el valor total de la escala SANS para sntomas negativos. En la mayora de test neuropsicolgicos se encontr un pobre desempeo, este s influenciado por el nivel educativo, la edad avanzada y la duracin de la enfermedad (Palabras que comienzan con "P", Informacin, Vocabulario, Similaridades, Apareamiento de Dgitos y Objetos). Se encontr adems una estrecha correlacin entre los test neuropsicolgicos y los signos frontales (exc. Apareamiento de Objetos) cercana al 22% (estadsticamente significativa) (Cuesta et al., 1996).

5. Factores medioambientales
Un estudio con mellizos monocigticos en el que slo uno de cada par presentaba esquizofrenia encontr pocas diferencias en la historia vital, excepto ms complicaciones al nacimiento y anormalidades neurolgicas en los enfermos (Mosher et al., 1971). Adicionalmente, un estudio en los hijos de los mellizos no esquizofrnicos demostr una incidencia de esquizofrenia y otros trastornos psicticos similar a la de los hijos de los esquizofrnicos (Gottesman & Bertelsen, 1989). Existen varias hiptesis sobre el efecto del entorno en la gnesis

del trastorno como complicaciones gestacionales o perinatales con hipoxia subsecuente y factores neuroinmunovirolgicos. La infeccin por influenza durante el segundo trimestre del embarazo, supone un riesgo 2 a 3 veces mayor para esquizofrenia en el feto que la infeccin sufrida durante el primer o tercer trimestre del embarazo, debido a que en el segundo trimestre varias regiones del cerebro como el lbulo temporal y la corteza frontal tienen su mayor desarrollo (Takei et al., 1995 ; Kunugi et al., 1995) ; sin embargo, esto no ha podido ser replicado por dos estudios que examinan la epidemia de 1957 (McGrath & Castle, 1995). Las teoras virales incluyen varios modelos: infeccin retroviral que se incorpora al DNA del hospedero, infeccin viral activa por virus lentos con manifestaciones varios aos despus del contagio, virus que colonizan normalmente el cerebro humano pero que son patgenos en individuos predispuestos y respuesta autoinmune inducida por el virus. Teniendo en cuenta que varios infantes con complicaciones perinatales desarrollan esquizofrenia se ha postulado que tal situacin puede conducir a hipoxia de regiones cerebrales muy sensibles como el hipocampo, la corteza cerebral y los ganglios basales (Cannon et al., 1993). Tambin se han mencionado la nutricin prenatal inadecuada, el estrs ambiental y psicosocial (Norman & Malla, 1993) y hasta las enfermedades del odo medio (riesgo relativo de 1.92) (Mason & Winton, 1995). Un estudio realizado con hermanos medios de adoptados esquizofrnicos (madres o padres diferentes), el cual es til para evaluar la participacin de factores medioambientales (prenatales), mostr que el 16% de los hermanos medios fueron esquizofrnicos contra slo 3% de los controles, independiente del gnero del padre comn (Kety, 1987). El peso de estos hallazgos es relativizado por el estudio de Jablensky & Eaton (1995) en el que se muestra a la influencia gentica como el principal factor de riesgo de la esquizofrenia. Para Greden (1993), los exmenes de laboratorio en psiquiatra usualmente tienen alta sensibilidad y especificidad en trabajos de investigacin, pero no as en la prctica clnica y por tal razn, son considerados, errneamente, poco tiles y onerosos. El propsito debera ser, ms bien, la estandarizacin adecuada de las tcnicas e instrumentos de laboratorio que permitan, en el mbito de la prctica clnica, obtener resultados confiables y replicables en apoyo de las decisiones que un clnico debe emprender. Cada vez contamos con ms aparatos y tcnicas instrumentales que permiten aspirar a un futuro, no muy lejano, en el que la psiquiatra se gue ms por la constatacin que por la intuicin. La clnica seguir siendo el baluarte fundamental que es hoy en da, pero podr ser ms eficiente con el apoyo de los estudios paraclnicos. Hasta finales de los sesenta, y an hoy en da, especialmente en pases no industrializados, la dosis de los medicamentos se ha establecido por la presencia de una respuesta clnica o de los efectos adversos. Si los efectos adversos se presentan, la dosis es reducida y si la eficacia es subptima, en ausencia de efectos adversos, la dosis se aumenta. Pero esta aproximacin puede ser inadecuada cuando los efectos adversos del psicofrmaco no se relacionan con las dosis, cuando no existe una relacin entre el incremento de la dosis y la respuesta teraputica o cuando los parmetros de eficacia son ambiguos. El xito o el fracaso de cualquier tratamiento farmacolgico dependern de un nmero de factores como un correcto diagnstico (de baja confiabilidad en psiquiatra) y la seleccin apropiada del frmaco y su dosificacin. Sin embargo, es frecuente apreciar una ausencia de relacin entre la dosis y el efecto de un frmaco, lo que obliga a pensar en la variabilidad de los pacientes. El inicio del trastorno suele ser insidioso con cambios comportamentales y alteraciones en todas las reas funcionales (personal, social y ocupacional), aunque en ocasiones aparece sbitamente. Este perodo prodrmico puede durar semanas o aos antes del inicio del primer episodio agudo, generalmente por la presencia de un evento desencadenante. Las fases de prodromos o sntomas residuales pueden exhibir sntomas negativos acompaados de ligeros sntomas positivos con ideaciones poco usuales de proporciones no delirantes (ideas de referencia o pensamiento mgico), tener experiencias perceptuales inusuales sin alucinaciones marcadas, con lenguaje vago pero comprensible y comportamiento peculiar pero no desorganizado. Otras fases propias del trastorno son la de progresin, estabilizacin y recurrencias (Lieberman et al., 1996). Durante los episodios el paciente puede mostrarse con una apariencia descuidada, aislamiento y prdida de la motivacin. Los trastornos en el pensamiento ms frecuentes son la prdida de asociaciones (pensamiento ilgico o bizarro con inhabilidad para desarrollar un contexto semntico correcto para una palabra), incomprensibilidad, bloqueo del pensamiento (seguido de un silencio que dura segundos o minutos), pobreza de contenido, inhabilidad para emplear conceptos abstractos (como interpretacin de proverbios), aprosodia, neologismos e ideas de referencia. El afecto tambin se ve afectado encontrndose una disminucin en las respuestas emocionales (indiferencia, apata, superficialidad emocional), respuestas inapropiadas o incongruentes, emociones bizarras y mayor sensibilidad a eventos traumticos o estresantes. En cuanto al comportamiento, se pueden apreciar estereotipias, manerismos, ecopraxia,

negativismo, catalepsia... La percepcin se ve igualmente alterada con presencia de alucinaciones (las auditivas son las ms frecuentes en esquizofrenia y se experimentan como voces que se dirigen al paciente, familiares o no, o como voces que hablan entre s del paciente, sin que sean reconocidas como parte del pensamiento del individuo), delirios (principalmente referenciales, de grandiosidad, de influencia y persecutorias) y sensaciones perceptuales inusuales (Lipton & Cancro, 1995). El concepto de sntomas positivos y negativos fue originalmente introducido por Reynolds (1828-1896); luego Hughlings-Jackson, un neurlogo del siglo XIX sugiri que los sntomas positivos como los delirios y alucinaciones, representan un fenmeno de liberacin por la prdida de un "regulador cortical superior", y que los sntomas negativos, tales como la abulia y el aplanamiento emocional, son debidos a la "disolucin" o prdida generalizada de los centros superiores (Berrios, 1985 ; von Knorring & Lindstrom, 1995). Cuando los conceptos de dementia praecox y esquizofrenia fueron introducidos por Kraepelin y Bleuler respectivamente, el nfasis fue puesto en los sntomas negativos. Despus de la introduccin de los sntomas de "primer orden" por Schneider el nfasis cambi a los sntomas positivos (von Knorring & Lindstrom, 1995). Kurt Schneider dividi los sntomas principales en dos categoras (Schneider, 1959): * Primera categora: Experiencias delirantes que incluyen la audicin de pensamientos propios en voz alta, voces que hablan del paciente (alucinaciones) o que comentan sus actos; vivencias de pasividad (acciones o sensaciones corporales impuestas desde afuera); imposicin, supresin o transmisin del pensamiento; percepcin delirante y atribucin de una significado especial a las percepciones propias de forma delirante. Actualmente dichos sntomas, antes considerados patognomnicos, son considerados como no especficos y se han asociado con anormalidades en el lbulo temporal izquierdo (Caine et al., 1995), pero conservan su valor cuando ante la duda diagnstica, puede permitir cierto grado de certeza (Bland & Orn, 1980). * Segunda categora: perplejidad, trastornos del afecto y el juicio, embotamiento, apata, prdida de insight, aislamiento, trastornos perceptivos, ideas delirantes... Posteriormente, Strauss et al., proponen un tercer tipo, las relaciones desorganizadas, que en compaa de los sntomas negativos son de mayor significancia pronstica, segn ellos (Strauss et al., 1974). Finalmente, Crow (1980) divide los sntomas que caracterizan al trastorno asumiendo que constituyen tipos diferentes de esquizofrenia, pero sin tener en cuenta que la mayora de los pacientes exhiben una sintomatologa mixta (Crow, 1980) ; incluso a partir de esta dicotomizacin, Kay et al. introducen una escala para evaluar tales sntomas, la PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) (von Knorring & Lindstrom, 1995):

1. Tipo I (lmbico):
Sntomas positivos que reflejan un exceso o distorsin de las funciones normales (comportamiento bizarro o catatnico, logorrea, desorganizacin conceptual, trastornos perceptivos alucinatorios o ideativos delirantes, desconfianza y experiencias de pasividad), de inicio tardo (mayores de 25 aos), curso agudo, reversible, de buena respuesta al tratamiento con antipsicticos tpicos por la hiperactividad dopaminrgica subcortical sobre receptores D2 (Weinberger, 1987). Reportes recientes muestran a travs de estudios neuropsicolgicos una relacin entre este tipo de sntomas y dficits en el lbulo temporal izquierdo.

2. Tipo II (corteza):
Sntomas negativos que reflejan una disminucin o prdida de las funciones normales (lenguaje pobre, trastornos ideoverbales con desorganizacin conceptual, bloqueos y neologismos, trastornos afectivos como embotamiento emocional, aplanamiento, trastornos comportamentales con disminucin del cuidado personal, disminucin de la motivacin, aislamiento social, disprosexia, hipoactividad motora, apata y abulia), de inicio temprano (menores de 25 aos) y curso crnico, irreversible, con respuesta pobre al tratamiento con antipsicticos convencionales (Meltzer et al., 1986). Los sntomas negativos, a diferencia de los positivos, predicen un pobre desarrollo (p < 0.05 a p < 0.005) y pueden, por s mismos, predisponer a la presencia de sntomas positivos (p < 0.01) (Hwu et al., 1995). Esto explicara en parte, los hallazgos de Quinlan et al., quienes encontraron un incremento a largo plazo de los sntomas positivos en 109 pacientes esquizofrnicos ambulatorios al cabo de 24 meses de seguimiento (Quinlan et al., 1995). En cuanto a la respuesta de los sntomas negativos con los antipsicticos atpicos como la Clozapina y el Risperidone, existen diferentes posiciones ; aquellas que utilizan criterios laxos y encuentran respuestas favorables y las otras con criterios ms precisos (descartando efectos adversos de antipsicticos, sntomas psicticos positivos, depresin postpsictica y falta de estmulos por hospitalizacin crnica) mostrando poca respuesta a cualquier tipo de antipsictico (Mller, 1995). Los sntomas negativos que se presentan desde el inicio de la enfermedad con una rpida progresin sugieren un pronstico pobre (Fenton & McGlashan, 1991). Algunos trabajos afirman que tales sntomas se deben a cambios estructurales en el ncleo

caudado (derecho) e hipofrontalidad (corteza prefrontal) (Weinberger, 1987). Estos pacientes tienen ms bajos niveles de funcionamiento premrbido durante la adolescencia temprana. El aislamiento social y el empobrecimiento del lenguaje no deben ser considerados como sntomas negativos si son consecuencia de los sntomas positivos (Wolkin et al., 1992; Kibel et al., 1993). Nancy Andreasen et al., retomando la propuesta de Strauss et al., sugieren la presencia de tres grupos de sntomas (dimensiones naturales) que conforman 3 tipos de sndromes: positivo (distorsin de la realidad), negativo (pobreza psicomotora) y desorganizado (Strauss et al., 1974 ; Andreasen et al., 1990). As pues, los sntomas positivos se subdividen en dos dimensiones, una compuesta por delirios y alucinaciones, mientras otra esta compuesta por lenguaje desorganizado, comportamiento desorganizado y afecto inapropiado. Los sntomas negativos no son subdivididos, pero Andreasen et al., encuentran una alta correlacin entre alogia y trastornos de la atencin no slo en este grupo, sino tambin en aquellos pacientes con sntomas desorganizados cuando se emplean mtodos de "anlisis de factor" para determinar cules tems de un grupo estn altamente correlacionados con otro. Ms an, llaman la atencin acerca que la alogia se puede subdividir en pobreza del lenguaje y pobreza del contenido, ya que en la primera se presenta una limitacin en la produccin del lenguaje (sntoma negativo) y en la otra, un lenguaje abundante en cantidad pero carente de significado (sntoma positivo y desorganizado) (Andreasen et al., 1995). Ya Bilder et al., haban mencionado a la alogia como parte de un "factor desorganizado" acompaada de dficits neuropsicolgicos ms estrechamente asociados a ste que al "factor negativo" (Bilder et al., 1985). Con respecto al pronstico y evolucin, los sntomas positivos y desorganizados mejoran considerablemente ms que los negativos, que no slo estn presentes desde el primer episodio, tienden a ser ms estables y resistentes al tratamiento. Los pacientes tienden a mantener su patrn de sntomas incluso cuando se presenta disminucin en la severidad de los mismos ; adems, los cambios ocurridos en un grupo de sntomas no se correlacionan con los de otros grupos (Arndt et al., 1995 ; Eaton et al., 1995). Para Mayerhoff et al., sin embargo, los sntomas negativos son predominantemente secundarios a los positivos y ms bajos en prevalencia y severidad en el primer episodio que en pacientes con esquizofrenia crnica y mltiples episodios (Mayerhoff et al., 1994). Otros sntomas que se presentan en la esquizofrenia son disturbios en el patrn de sueo, prdida del apetito, dificultad para la concentracin, confusin, desorientacin, disfuncin cognitiva, trastornos de memoria, prdida de insight, despersonalizacin, desrealizacin... (American Psychiatric Association, 1994). Los delirios y alucinaciones interfieren con la escuela o la actividad laboral. La experiencia cotidiana cambia dramticamente y la autoestima decrece acompaada de deterioro funcional. La relacin con familiares y amigos puede sufrir tambin, con una experiencia de soledad y alienacin. Debe tenerse en cuenta adems, que hasta un 50% de los pacientes esquizofrnicos presentan intentos suicidas y 10% acometen suicidio. La depresin es sumamente frecuente en pacientes con esquizofrenia, acompaando a los sntomas psicticos o durante el perodo de resolucin de sntomas. Bajo tales circunstancias la calidad de vida es marcadamente afectada. Los pacientes experimentan un "sufrimiento subjetivo" como resultado de la severidad de sus sntomas (Packer, 1994). En este contexto, la medicacin antipsictica puede por un lado paliar tal sufrimiento, o puede llevar a la disforia que producen los efectos secundarios; el terapeuta deber pues, sopesar los beneficios de la reduccin de sntomas vs. los efectos secundarios intolerables. Por otro lado, se estima que entre un 15.4% a 25% y un 50% a 64.7% de los pacientes con esquizofrenia abusan del consumo de alcohol o sustancias psicoactivas en algn momento de su enfermedad, constituyndose en la principal comorbilidad del trastorno (Mueser et al., 1990 ; Buckley et al., 1994). Alcohol, marihuana y los estimulantes son las sustancias de mayor abuso por parte de los sujetos esquizofrnicos, mientras los opiceos o sedantes son infrecuentemente utilizados como drogas de primera eleccin (Mueser et al., 1990 ; Dixon et al., 1991). Cuffel y colaboradores (1993) encontraron en 231 sujetos con esquizofrenia identificados en el estudio ECA un consumo cercano al 31% de alcohol y cannabis. El uso fuerte de cannabis ha demostrado ser un factor capaz de conducir a la recada a pacientes esquizofrnicos y en una muestra de 24 pacientes, el abuso de cannabis se present durante al menos un ao antes de la aparicin de los sntomas psicticos (Linszen et al., 1994). Andreasson y colaboradores (1987) examinaron una cohorte de 45.570 conscriptos suecos, encontrando que el riesgo relativo de desarrollar esquizofrenia despus de los 15 aos de seguimiento fue de 6 veces mayor para los que reportaron un alto uso de cannabis (p < 0.05). Por otro lado, la remisin de los trastornos por uso de sustancias puede reducir muchos de estos eventos adversos como es sugerido por estudios que muestran diferencias clnicas entre individuos severamente enfermos con un trastorno de inicio temprano por uso de sustancias y aquellos sin una historia de tal uso (Perkins et al., 1986). Breakey y colaboradores encontraron que el inicio de esquizofrenia puede ser acelerado hasta en 4 aos por el consumo de psicoactivos (19 vs. 23 aos de edad, p = 0.002) (Boutros & Bowers, 1996). Aunque basados en estudios aislados, se ha afirmado que un pequeo

porcentaje de las mujeres con esquizofrenia mejoran de su sintomatologa durante el embarazo, pero es poco claro cules son las variables demogrficas o clnicas que predicen tal eventualidad (McNeil et al., 1984). El Diagnstico diferencial debe establecerse con Trastornos psicticos debidos a condicin mdica general, delirium o demencia, trastornos psicticos inducidos por sustancias, trastornos afectivos con rasgos psicticos, trastorno esquizoafectivo, trastornos del afecto con rasgos catatnicos, trastorno bipolar, trastorno esquizofreniforme, trastorno psictico breve, trastorno delirante, trastornos profundos del desarrollo (autismo), trastornos de personalidad esquizotpica, esquizoide o paranoide y trastornos de la infancia como el dficit de atencin / hiperactividad y trastornos de comunicacin; hipoglicemia, sndromes de Wernicke y Korsakoff (Manschreck, 1981). El pronstico de la esquizofrenia es relativamente bueno en inicio agudo con factores precipitantes, buena historia social y laboral premrbida, aparicin en edades tardas, sntomas afectivos concomitantes (depresin), en el tipo paranoide, paciente casado(a), historia familiar de trastornos afectivos, presencia de subtipo I y uso de estimulantes como precipitante de la enfermedad. Por otro lado, el pronstico es malo en inicio insidiosos sin factores precipitantes, pobre historia social y laboral premrbida, edad de aparicin temprana, comportamiento autstico, en el tipo hebefrnico o indiferenciado, signos y sntomas neurolgicos, subtipo II y ausencia de sntomas afectivos. Este pronstico se aprecia en un tercio de los pacientes, requiriendo hospitalizacin crnica un 10% de ellos (Kelley et al., 1992 ; Hfner et al., 1993). Cerca del 60-70% de los individuos con esquizofrenia no llegan a casarse y tienen limitados contactos sociales y engrosan las listas de desempleados (70%). La expectativa de vida de individuos con esquizofrenia es ms corta que la de la poblacin general (10 aos menor), por factores como el alto riesgo suicida (10% lo cometen principalmente en los primeros 10 aos de la enfermedad y en hombres con el tipo paranoide), mayor incidencia de actos violentos (12.7% de pacientes) y la comorbilidad con trastornos relacionados con sustancias en casi un 50% de los pacientes ingresados a centros urbanos en los EUA (Lipton & Cancro, 1995; American Psychiatric Association, 1994). Los pacientes con mayor nmero de episodios y menor tiempo de tratamiento con antipsicticos tienen menor probabilidad de remisin completa que aquellos con menor nmero de episodios psicticos y tratamiento antipsictico de ms de 1 ao de duracin. Inicio antes de los 45 aos (75% entre los 15-25 aos y 30% antes de los 18 aos). Las edades pico de aparicin suelen ser de 15-25 aos en hombres, diferente a las mujeres, que presentan una aparicin ms tarda del trastorno entre 25-35 aos, incluso con un segundo pico de aparicin entre los 45-79 aos (posiblemente debido a los efectos antidopaminrgicos de los estrgenos); se ha observado adems, que la enfermedad se inicia con sntomas negativos en un 70%, 2 a 6 aos preadmisin a un centro psiquitrico, y los positivos, 2 aos antes; ambos se acumulan exponencialmente (Regier et al., 1984 ; Loranger, 1984 ; Lewis, 1989; Mayer et al., 1993). La presentacin en nios, con inicio entre los 5 y 6 aos de edad es poco comn y se caracteriza porque los delirios y alucinaciones (principalmente visuales) son menos elaboradas. La aparicin temprana se asocia a mayor trastorno psicosocial y peor pronstico y la tarda a sntomas depresivos y autonmicos y delirios paranoides, pero menor cantidad de sntomas negativos y desorganizados. Prevalencia: 0.85-1.5% (de 600 mil a 2 millones de casos anuales nuevos en el mundo) (Regier, 1988). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 1.4% sin diferencias entre los sexos, con picos de mayor prevalencia en individuos entre los 30 - 37 aos (2.3%) y en mayores de 61 aos (2.9%), lo cual no se correlaciona adecuadamente con estudios internacionales previos (Torres & Montoya, 1997). La esquizofrenia est considerada entre una de las 10 enfermedades que produce mayor grado de discapacidad. Los costos de la esquizofrenia son cercanos a US$20.000/ao/paciente, siendo las hospitalizaciones el principal generador del gasto total. La enfermedad es ms frecuente en hombres jvenes, seguido por las mujeres y luego por hombres mayores; los primeros desarrollan una forma severa de la enfermedad con dficits premrbidos manifiestos ; esto podra deberse al efecto de los estrgenos en la actividad dopaminrgica (Maggi & Prez, 1985). Mayor presentacin en reas urbanas e industrializadas; los individuos con esquizofrenia en pases en vas de desarrollo tienen un curso ms agudo y una mejor recuperacin que aquellos de naciones industrializadas, posiblemente por una menor presentacin de "emociones expresadas" en sus familias y una mayor tendencia a la somatizacin (Jenkins & Karno, 1992). Ms comn en grupos socioeconmicos pobres, al parecer debido al compromiso de sus habilidades con la subsecuente prdida del poder adquisitivo y de sus nichos sociales; el 33 a 50% de los individuos sin hogar en EUA tienen diagnstico de esquizofrenia y cerca del 25% de todas las camas hospitalarias

estn ocupadas por esquizofrnicos (World Health Organization, 1973 ; Len, 1989; Torrey & Bowler, 1990; Castle et al., 1993; Pickar, 1995). Finalmente, cabe decir que la familia del esquizofrnico en algunos casos, se caracteriza por un alto grado de emociones expresadas: hipercriticismo, desilusin, hostilidad, preocupacin extrema, sobreenvolvimiento y sobrecompromiso emocional, con una comunicacin ineficaz. Esto podra ser ms una consecuencia que una causa de esquizofrenia. Los diferentes subtipos de esquizofrenia actualmente aceptados por el DSM-IV, se derivan de la antigua clasificacin de E. Bleuler, quien subdivida la enfermedad en simple, hebefrnica, catatnica y paranoide (Fenton & McGlashan, 1991). El subtipo simple, caracterizado por una prdida gradual de la ambicin y conduccin sin ideas delirantes o alucinaciones persistentes, es ahora considerado por el DSM-IV como trastorno deteriorativo simple apareciendo como un apndice.

1. Catatnico:
Marcado disturbio psicomotor con negativismo, estupor catatnico, mutismo, rigidez, obediencia automtica, catalepsia (tendencia a sostener determinadas posiciones) y flexibilidad crea (el sujeto se puede colocar en cualquier posicin permaneciendo en ella por largo tiempo), ecopraxia. En algunos pacientes se manifiesta con excitacin catatnica con agitacin, estereotipias, conducta violenta y ecolalia sin propsito alguno y sin desencadenantes medioambientales. Los sntomas catatnicos pueden responder parcialmente a la administracin de Lorazepam, 2 mg S.L. (Hyman, 1988 ; American Psychiatric Association, 1991). Hearst et al. (1971) reportaron que tres cuartas partes de una muestra de pacientes con diagnstico de esquizofrenia catatnica presentaban un curso favorable despus de salir del hospital, tanto que al ao slo un tercio requiri rehospitalizacin. Ellos encontraron que una historia familiar de esquizofrenia era infrecuente en la mayora de los pacientes analizados, por lo que concluyeron que la esquizofrenia catatnica no era un diagnstico clnicamente significativo (Abrams & Taylor, 1976). En cuanto al diagnstico diferencial, el mismo Kahlbaum haba dicho con anterioridad que la catatona era un "complejo sintomtico" caracterizado por negativismo psictico, catalepsia, mutismo, estereotipias, verbigeracin y sntomas musculares. Kraepelin y Bleuler reconocieron tambin que la catatona podra presentarse en otras entidades diferentes a la esquizofrenia, en especial cuando no estaban presentes signos como delirios, alucinaciones y sentimientos de influencia o las cuatro "As" (autismo, ambivalencia y alteraciones en asociaciones y el afecto) respectivamente (Gelenberg, 1976).

2. Desorganizado:
De inicio temprano y mal pronstico. Se caracteriza por habla desorganizada, comportamiento desorganizado y afecto plano o inapropiado; adicionalmente, euforia insulsa, ideas delirantes pobres y fragmentarias, conducta pueril, apariencia descuidada, desinhibicin sexual, apetito aumentado. Los delirios o alucinaciones si se presentan son fragmentarias y sin coherencia. Se asocia a personalidad premrbida pobre, inicio temprano e insidioso, y curso continuo sin remisiones significativas (American Psychiatric Association, 1994).

3. Paranoide:
Forma tpica, la ms diagnosticada. Con ideas delirantes prominentes o alucinaciones auditivas en un contexto de relativa conservacin del funcionamiento cognitivo y afectivo. Los delirios son de tipo persecutorio, de grandiosidad o ambas; pueden ser mltiples, pero usualmente organizadas en torno a un tema coherente. Las alucinaciones estn relacionadas con el contenido delirante. Otras caractersticas son la ansiedad, miedo, retraimiento y la argumentacin. Los temas persecutorios pueden predisponer al individuo al suicidio, y la combinacin de ideas persecutorias y de grandiosidad, a la violencia. Presenta mayor respuesta al tratamiento y una edad tarda de aparicin (American Psychiatric Association, 1994).

4. Residual:
Cuando habiendo un episodio previo de esquizofrenia, no se encuentran prominentes sntomas positivos como delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado o comportamiento desorganizado. La presencia del trastorno es evidenciada por sntomas negativos o dos o ms sntomas positivos atenuados. Representa una transicin entre un episodio agudo y una remisin completa. Sin embargo puede manifestarse en forma prolongada por varios aos, con o sin exacerbaciones agudas. El objetivo del tratamiento se dirige a tres objetivos: 1) el manejo agudo de la psicosis con gradual reduccin de alucinaciones y delirios, eventualmente la reduccin de los trastornos del pensamiento y mejora de un amplio

rango de sntomas como apata; 2) mejora de la calidad de vida del paciente y 3) recuperacin del funcionamiento laboral, interpersonal y de actividades de la vida diaria. Desde finales de los 50s se cuenta con una serie de medicamentos (antipsicticos) para el control de los sntomas de la esquizofrenia. Los nuevos antipsicticos tambin llamados atpicos (por no producir efectos extrapiramidales) superan ampliamante a los antipsicticos clsicos en el logro de los objetivos 2 y 3. Hasta un 70 a 90% de los pacientes con esquizofrenia u otros trastornos psicticos, tendrn una significativa mejora clnica o disminucin de la sintomatologa cuando se tratan con dosis adecuadas de antipsicticos por suficiente tiempo. Debe esperarse unas 4 a 6 semanas antes de considerar que un tratamiento antipsictico determinado ha fallado. Estudios recientes sugieren que 10 a 30 mg./da de Haloperidol o su equivalente, son suficientes para tratar la mayora de pacientes con esquizofrenia, sin requerirse de las dosis elevadas por va parenteral propuestas anteriormente (neuroleptizacin rpida), las cuales pueden incluso llevar a una pobre respuesta o a efectos adversos como distonas, acatisia y delirium que pueden ser interpretados como empeoramiento del cuadro o que pueden afectar la adherencia al tratamiento. Coopens et al. (1991) evaluaron la ocupacin de receptores D2 en 6 sujetos esquizofrnicos considerados mal respondedores quienes seguan bajo tratamiento infructuoso con antipsicticos diferentes. Todos ellos tenan un bloqueo del receptor superior al 95%. Desafortunadamente un 10% a 20% de los esquizofrnicos requerirn dosis ms elevadas (Baldessarini et al., 1988; Wing, 1990 ; Van Putten et al., 1990 ; Kane & Marder, 1993); en caso de agitacin marcada que no sea controlada con tales dosis de antipsicticos se prefiere la adicin de BZD (Wolkowitz & Pickar, 1991). En la mayora de las ocasiones se requiere hospitalizacin inicialmente (Nijdam, 1988). Una vez estabilizado el paciente (4 semanas aproximadamente), se puede disminuir la dosis a su ms bajo nivel teraputico (5 mg./da de Haloperidol o su equivalente o 12.5 - 25 mg. de Flufenazina decanoato cada 2 semanas) siempre y cuando sea posible brindar un estrecho monitoreo al paciente o cuando su historia indica que una recada no llevar a un comportamiento peligroso para l y los que le rodean. Las dosis bajas incrementan la vulnerabilidad del paciente a los efectos devastadores de una recurrencia (Schooler, 1991). La medicacin debe ser administrada por 1 o 2 aos despus de la fase activa y de la salida del hospital, aunque algunos autores propugnan por la administracin indefinida ante un primer episodio para prevenir las consecuencias sociales y neurobiolgicas de las exacerbaciones repetidas (Strauss & Carpenter, 1978). En pacientes que han recibido regmenes de corta duracin y han presentado una o ms recurrencias, se recomienda administrar el antipsictico durante 5 aos, pero vigilando la aparicin de efectos secundarios (sedacin, ganancia de peso, sntomas extrapiramidales y discinesia tarda) (Manschreck, 1983; Levinson et al., 1990). Las formas inyectables de antipsicticos tipo depot son efectivas en muchos pacientes y son una alternativa a los problemas de adherencia presentes con los antipsicticos orales de administracin diaria. La estrategia de tratamientos intermitentes y asesoramiento intensivo, con suspensiones regulares y reinicio ante la aparicin de los primeros sntomas del trastorno (ansiedad, insomnio, tensin) propuesta por Carpenter & Heinrichs (1983), ha mostrado ser ineficaz pues conduce a altos niveles de recurrencias (Kane et al., 1986). Marder et al. al evaluar la respuesta de pacientes esquizofrnicos a bajas dosis de mantenimiento (Flufenazina decanoato, 5 a 10 mg. cada 2 semanas), encontraron que los sntomas prodrmicos precedan una exacerbacin psictica en slo un 37% de los casos ; incluso, hasta un 52% de los pacientes con prodromos no desarrollaron un episodio psictico an a falta de la medicacin (Marder et al., 1994). La medicacin produce respuestas significativamente mejores y menos rehospitalizaciones en comparacin a otros tipos de tratamiento. La suspensin del antipsictico conduce a una descompensacin psictica al cabo de 1 ao en las dos terceras partes de los pacientes. Estudios a 1 ao o 2 aos comparando terapia de mantenimiento con antipsicticos vs. placebo muestran tasas de recurrencia de 0 vs. 41% y 46% vs. 62% respectivamente (Kane et al., 1982 ; Crow et al., 1986). Una revisin de 66 estudios con 4.365 pacientes en total, mostr que la tasa de recurrencias acumulada al cabo de 9.7 meses fue de 53% en pacientes con suspensin de los antipsicticos y de slo 16% en los que permanecan en tratamiento (Gilbert et al., 1995). A pesar de ello, y an sin suspender la medicacin, entre un 0 y un 40% de los pacientes recaen (influyendo para ello el medio que rodea al paciente, el olvido o el rechazo de la medicacin, la naturaleza de la enfermedad y la intolerancia a los efectos secundarios) (Nijdam, 1988; Ventura et al., 1992). Hasta la fecha, los estudios realizados sobre la efectividad o eficacia de los antipsicticos en el manejo a largo plazo con antipsicticos no permite asegurar la conveniencia de uno u otro procedimiento. Un metanlisis sobre el desarrollo de la esquizofrenia o dementia praecox, identific 821 estudios entre 1895 y 1992 y utiliz los datos de 320 de ellos, segn los criterios de inclusin propuestos por los autores, con 51.800 sujetos. Slo un 40.2% mejoraron despus de 5.6 aos ; pero, la proporcin de pacientes que lo hicieron entre 1956 y 1985 fue del 48.5% vs. 35.4% de los tratados entre 1895 y 1955, probablemente por la aparicin de los antipsicticos y por la ampliacin del concepto de esquizofrenia. Sin

embargo, en la ltima dcada (1985 a 1995), la tasa de desarrollo favorable disminuy a 36.4% quiz por la reaparicin de los conceptos diagnsticos estrechos (Hegarty et al., 1994). Son hallazgos que predicen un pronstico favorable un funcionamiento premrbido adecuado, el estar casado (sobre todo en los hombres), una presentacin florida, medicacin ininterrumpida, el sexo femenino y un corto intervalo entre los sntomas comportamentales y los psicticos (Lipton & Cancro, 1995). Los predictores de recada o recurrencia son la edad joven, dosis de mantenimiento de antipsicticos elevada, y hospitalizaciones cortas (Gilbert et al., 1995). Algunos autores han encontrado que los pacientes cuyo inicio del trastorno se presenta a edades tempranas, muestran una respuesta poco satisfactoria al tratamiento (Realmulto et al., 1984). Sin embargo, Spencer y colaboradores encontraron en 12 de 16 nios entre los 5 y 11 aos de edad con diagnstico de esquizofrenia, una superioridad del Haloperidol (0.02 a 0.12 mg./kg./da) sobre el placebo (estudio doble-ciego controlado y crossover) en los valores de la BPRS (p = 0.003) y en sntomas como ideas de referencia, ideacin persecutoria, trastornos del pensamiento y alucinaciones (Spencer et al., 1992). Al reanalizar sus datos, encontraron que los respondedores presentaban una edad de inicio ms tarda, tenan mayor edad que los no respondedores y tenan mayores valores de I.Q. (Spencer & Campbell, 1994). El tratamiento farmacolgico debe acompaarse de otro tipo de intervenciones como la psicoterapia grupal y familiar y mtodos de entrenamiento de habilidades sociales por rehabilitacin vocacional (terapia ocupacional), rehabilitacin cognitiva y manejo de recursos (economa de fichas, p.ej.), debido a que el tratamiento con antipsicticos no conduce a la mejora de los sntomas neurocognitivos (los cuales son independientes de la sintomatologa) y del desempeo social per se o incluso pueden agravarlos inicialmente (Bellack & Mueser, 1993). Al parecer, las emociones expresadas inciden en el nmero de recadas (48 vs. 21% de pacientes con familias con bajas emociones expresadas) (Kavanagh, 1992). Sin embargo, Hogarty et al. evidenciaron ciertas dificultades metodolgicas de estudios previos y no encontraron diferencias en el nmero de hospitalizaciones cuando se comparaban estos pacientes con el grupo de aquellos sin emociones expresadas (Hogarty et al., 1991). La psicoterapia individual de soporte que le permita al paciente tolerar cierta autonoma e interaccin, se logra dando atencin al discurso del paciente para comprender cmo percibe el mundo circundante, sin querer persuadirlo de las ideas delirantes, ni mofarse del contenido de las mismas, pues constituyen parte de la realidad psquica del paciente. Adicionalmente debe indagarse por lo que siente el paciente, siendo flexibles en la duracin de la entrevista y en el estilo de la misma (Kane & Marder, 1993). La refractariedad es un problema comn en esquizofrenia, especialmente coin los antipsicticos clsicos con los que no es posible lograr una buena adherencia al tratamiento ni un efecto neurobioqumico adicional al antidopaminrgico. En casos de refractariedad al tratamiento o presentacin deteriorante de sntomas negativos, se emplea como alternativa, con aceptables resultados, la Clozapina (Breier et al., 1994). ste medicamento tambin ha probado ser efectivo tambin en pacientes preadolescentes y adolescentes con esquizofrenia refractarias al tratamiento con antipsicticos convencionales y a una dosis promedio de 366.7 mg./da durante por lo menos 3 meses (Birmaher et al., 1992 ; Frazier et al., 1994 ; Gordon et al., 1994). Con Risperidona la respuesta en jvenes ha sido igualmente satisfactoria con poca presentacin de efectos adversos (leve parkinsonismo y sedacin) (Findling et al., 1996). Otras opciones en el manejo de los sntomas negativos incluyen antipsicticos a bajas dosis como Amisulpride, Sulpiride, Pipotiazina y Flufenazina y agonistas dopaminrgicos como Levodopa, anfetaminas y Bromocriptina, teniendo en cuenta que estos ltimos pueden agravar o hacer reaparecer los sntomas delirante-alucinatorios (Lindenmayer, 1995). Incluso antidepresivos como la Fluoxetina a dosis de 20 mg./da han mostrado alguna eficacia, sin que se conozca razn para ello (Goff et al., 1991). Esto tal vez se deba a las dificultades diagnsticas para diferenciar sntomas negativos de la desesperanza propia de los sujetos esquizofrnicos (mal llamada depresin post-psictica). Los efectos benficos, significativamente superiores, de los antipsicticos atpicos sobre los clsicos, han sido atribuidos a su accin serotoninrgica, aunque muchos autores dirigen su atencin actualmente a la interaccin con receptores D4. Algunos de los efectos de la serotonina en el sistema dopaminrgico pueden ser mediados en forma indirecta a travs de la modulacin del GABA y el sistema colinrgico (Dewey et al., 1993). Como resultado de lo anterior, los agonistas serotoninrgicos, los precursores de serotonina y los ISRS incrementan la inhibicin del sistema dopaminrgico; por el contrario, los agonistas 5-HT1A (presinpticos) y los antagonistas 5-HT2 (aunque en forma limitada) desinhiben el sistema dopaminrgico, permitiendo una accin antipsictica de los antagonistas D2 libre de efectos extrapiramidales (Hicks, 1990). Los sntomas negativos estn relacionados con el grado de hipofrontalidad (vas mesocorticales) (Weinberger & Berman, 1988), de tal manera que el incremento de dopamina en esta rea cerebral podra conducir a su disminucin. Por esta razn, frmacos que inhiben la funcin serotoninrgica pueden desinhibir la transmisin dopaminrgica en la corteza prefrontal y mejorar los sntomas negativos

(Svensson et al., 1995). La combinacin de antipsicticos no es ms efectiva que las dosis adecuadas de un slo agente. La adicin de Litio a un agente antipsictico en pacientes refractarios puede ser til cuando hay presencia de un trastorno afectivo o agitacin (Donaldson et al., 1986). Casos especiales como la catatona excitada y la agitacin severa se manejan con antipsicticos, o preferentemente con BZD. La TEC requiere de ms estudios para confirmarse como alternativa valida en pacientes esquizofrnicos con elementos catatnicos o en aquellos refractarios a la medicacin. Los trastornos afectivos en esquizofrenia son comunes y se asocian a un pobre desarrollo, a un mayor nmero de recadas y recurrencias y a una alta tasa de suicidios. En pacientes esquizofrnicos deprimidos y esquizoafectivos la adicin de un antidepresivo al antipsictico puede ser menos efectivo que el manejo con el antipsictico solo. En caso de sntomas maniformes, el Litio y la Carbamazepina, o el uso de Clozapina o Risperidone parecen ser efectivos (Azorin, 1995). En 1999 fueron publicadas las guas recomendadas por un consenso de 57 expertos en el manejo farmacolgico de la esquizofrenia, 62 expertos en el manejo psicosocial y 185 expertos en aspectos relacionados con administracin, finanzas y polticas. Estas estn organizadas de tal manera que las recomendaciones pueden ser consultadas segn el tipo de paciente y la fase del tratamiento en la cual se encuentra (McEvoy et al., 1999): Gua 1 (tratamiento inicial para un episodio agudo): Los expertos recomiendan iniciar con un antipsictico atpico como primera alternativa en un primer episodio psictico (con sntomas positivos predominantes asociados o no a sntomas negativos). Los atpicos son tambin de primera eleccin cuando no se presenta una recada o recurrencia en un paciente tratados con antipsicticos convencionales. En caso de no adherencia a las formas orales, los expertos recomiendan un antipsicticos de depsito. Gua 2 (inadecuada respuesta al tratamiento antipsictico inicial): Para los sntomas positivos o negativos persistentes al manejo con antipsicticos convencionales (por 3 a 8 semanas como mnimo en caso de muy poca o ninguna respuesta o 5 a 12 semanas en caso de respuesta parcial), se recomienda como primera opcin el cambio a un atpico. En caso de no respuesta a un atpico la recomendacin es incrementar las dosis o cambiar a otro atpico. Si la respuesta inadecuada se mantiene a pesar de varios intentos con 2 o ms atpicos, se recomienda el uso de Clozapina. Gua 3A y 3B (estrategias para reducir el abuso de sustancias y la no adherencia al tratamiento): En el caso de abuso de sustancias los expertos recomiendan el mantenimiento de las mismas dosis del antipsictico, prefirindose el uso de un atpico, asociado a un programa para el manejo del diagnstico dual. En caso de no adherencia, se recomienda escojer el antipsictico con mejor perfil de eventos adversos (gua 5) o el uso de un antipsictico de depsito, ms la educacin a la familia y al paciente, y un servicio de tratamiento asertivo comunitario. Gua 4 (Eleccin de medicacin en situaciones especiales): En caso de agresin y violencia el antipsictico recomendado es la clozapina o un antipsictico convencional de alta potencia (asociados a Valproato si es necesario). En caso de insomnio se prefiere olanzapina (asociada o no a benzodiacepinas, trazodona, difenhidramina o hidroxicina); en disforia, olanzapina u otro atpico (con opcin de asociar un ISRS); en comportamiento suicida, olanzapina u otro atpico (opcin: ISRS); en abuso de sustrancias, atpicos; en problemas cognitivos, risperidona u olanzapina; en consumo compulsivo de agua, clozapina. Gua 5 (seleccin de medicamentos para prevenir la aparicin de eventos adversos): Pra prevenir la aparcin de sedacin, los expertos recomiendan el uso de risperidona o ziprasidona; para prevenir la ganacia de peso, risperidona o ziprasidona; para prevenir los efectos extrapiramidales, clozapina, quetiapina, olanzapina o ziprasidona; las alteraciones cognitivas se previenen con cualquier atpico, segn los expertos; los efectos anticolinrgicos con risperidona o ziprasidona; los efectos sexuales adversos con quetiapina, olanzapina, ziprasidona o clozapina; los efectos adversos cardiovasculares con risperidona u olanzapina; la discinesia tarda con cloazpina, quetiapina, olanzapina y ziprasidona, el SNM con olanzapina o clozapina; la bradicinesia y rigidez muscular con olanzapina o quetiapina y la acatisia con olanzapina, quetiapina o beta-bloqueadores. Gua 6 (la fase de mantenimiento): La duracin de la terpaia antipsictica debe ser de unos 12 a 24 meses para pacientes con un primer episodio, a partir de la resolucin del episodio. El tratamiento a largo plazo (o de por vida) se propone cuando el diagnstico de esquizofrenia se ha establecido claramente por mltiples episodios y/o sntomas persistentes. La dosis de mantenimiento recomendada es la misma que se utiliz en el control del episodio agudo. Las terapias intermitentes no son recomendadas. Los antipsicticos de depsito se recomiendan para pacientes con pobre introspeccin y negacin de la enfermedad. En caso de depresin postpsictica se recomienda adicionar un ISRS

por al menos 6 meses, educar al paciente, rehabilitarlo y darle un soporte a travs del contacto con otros pacientes. Los expertos recomiendan tambin monitorear estrechamente la aparicin de sntomas prodrmicos de recurrencia y los eventos adversos en cada visita, la discinesia tarda cada 4 meses en caso de antipsicticos convencionales o cada 6 meses en caso de atpicos o cada 9 meses en caso de clozapina. El monitoreo de niveles plasmticos puede ser ocasionalmente til cuando no hay cumplimiento. Gua 7A y 7B (dosis recomendadas): Los expertos recomiendan un rango de dosis en la fase de mantenimiento para los antipsicticos ms prescritos en EUA: haloperidol (5-10 mg/da), flufenazina (5-10), perfenazina (16-24), tioridazina (300), olanzapina (10-20), quetiapina (300-400), risperidona (4-6), ziprasidona (80-120) y clozapina (400). En caso de utilizar antipsicticos de depsito las dosis recomendadas son: haloperidol (50-175 mg/mes) y flufenazina (12.5-37.5 mg cada 2 a 3 semanas). Gua 8A y 8B (recomendaciones de cambio a otro antipsictico): Los expertos consideran que la presencia de sntomas extrapiramidales persistentes que no responden al tratamiento, la presencia de otros eventos adversos severos, el riesgo de discinesia tarda, la persistencia de sntomas positivos o negativos, las recurrencias a pesar de la adherencia al tratamiento y la persistencia de problemas cognitivos, son factores que estn a favor del cambio de un antipsictico a otro. Igualmente, el deseo de mejorar el nivel de funcionamiento y la preferencia del paciente o la familia son factores de cambio. El cambio puede hacerse en forma sbita (deteniendo el anterior antipsictico e inciando el nuevo a dosis plenos al da siguiente) o en forma gradual (disminuyendo paulatinamente las dosis del anterior antipsictico e inciando con dosis graduales o plenas del nuevo). El mtodo sbito tiene las ventajas de la simplicidad, la reduccin del riesgo de error en la dosificacin y la reduccin del riesgo en los efectos adversos. Sin embargo, los expertos prefieren los mtodos de reduccin gradual porque disminuyen el riesgo de recurrencia o sntomas de descontinuacin. El cambio de clozapina a otro antipsictico debe ser siempre gradual, dicen los expertos. Otras condiciones que obligan al cambio gradual son: historia de violencia o agresin, historia de riesgo suicida, cursos sebero de la enfermedad, dosis elevadas del antipsictico previo y cambio de un antipsictico a clozapina. Gua 9A y 9B (servicos hospitalarios y transicionales): la hospitalizacin est indicada en aquellos pacientes que representan un riesgo de lesin a otros, que tiene un riesgo suicida, que tengan una severa desorganizacin, con sntomas psicticos agudos o un riesgo de lesin accidental. La misma debe durar 1 a 2 semanas como mnimo (guas 10 y 17). Una vez sea dado de alta, el paciente debe tener una primera cita no ms all de la primera semana. Gua 10A, 10B, 10C y 10D (servicios ambulatorios): Para un paciente con un primer episodio se puede considerar una hospitalizacin intensiva parcial y posteriormente una rehabilitacin psiquitrica. Las citas con el mdico y otros profesionales de la salud deben ser la base del tratmiento para este tipo de pacientes con un promedio de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y 1 a 4 contactos por mes posteriormente. Este tipo de paciente puede vivir independientemente o con su familia y el soporte incluye el monitoreo de sus sntomas, la asistencia en la obtencin de la medicacin, la educacin para l y su familia, asistencia para la obtencin de recursos y servicios y una terapia individual orientada al soporte. Para un paciente severamente alterado e inestable se requiere de 1 a 5 contactos semanales indefinidamente. Este tipo de paciente debe vivir en un hogar transicional con otros pacientes al salir de la hospitalizacin y en un lugar donde pueda ser supervisado y apoyado constantemente durante la fase de mantenimiento. Para un paciente moderadamente alterado e inestable por momentos se requiere de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y 1 a 4 contactos por mes posteriormente. Este tipo de paciente debe vivir en un lugar donde pueda ser supervisado y apoyado constantemente durante la fase de mantenimiento. Finalmente, para un paciente levemente alterado y a menudo estable se requiere de 1 a 5 contactos semanales inicialmente y un contacto cada 1 a 3 meses posteriormente. Este tipo de paciente puede vivir con su familia o en forma independiente. Gua 11 (trabajo con la familia): Para pacientes hospitalizados se debe procurar un contacto estrecho con la familia con el fin de obtener ms datos de la historia del paciente, cordinar los recursos financieros y locativos que van a ser necesarios e iniciar la psicoeducacin. En pacientes ambulatorios la familia debe ser referidda a un grupo de apoyo y se pueden organizar sesiones familiares enfocadas en la resolucin de problemas. Gua 12 (evaluacin psicosocial y planeacin): Los expertos recomiendan la evaluacin de las habilidades y el soporte que el paciente tiene en relacin al logro de sus metas. La alianza teraputica es indispensable antes de implementar servicios de tipo psicosocial. La

implementacin requiere colaborar con el paciente y la familia para identificar objetivos y planes de trabajo, asegurar la continuidad de la asistencia clnica y evitar mltiples cambios a la vez. Gua 13 (diagnstico diferencial): Antes de hacer un diagnstico de esquizofrenia es necesario descartar la presencia de otros diagnsticos que cursan con sintomatologa psictica: 1) trastorno psictico debido a una condicin mdica general, delirium o demencia; 2) trastorno psictico o delirium debido al consumo de sustancias; 3) trastorno esquizoafectivo (con sntomas afectivos significativos); 4) trastorno afectivo con caractersticas psicticas (los sntomas psicticos se presentan exclusivamente durante los perodos de alteracin del nimo); 5) trastorno esquizofreniforme (sntomas psicticos de 1 a 6 meses de duracin); 6) trastorno psictico breve (sntomas psicticos de menos de 1 mes de duracin); 7) trastorno delirante (delirios no bizarros en ausencia de alucinaciones, comportamiento o lenguaje desorganizado o sntomas negativos); 8) trastornos del desarrollo (de inicio temprano [antes de los 3 aos en autismo] en ausencia de alucinaciones o delirios prominentes); 9) trastornos de personalidad esquizotpica, paranoide o esquizoide (ausencia de sntomas psicticos definidos). Gua 14A, 14B y 14C (evaluacin mdica): Los exmenes de laboratorio recomendados para pacientes con un primer episodio son: tamizaje de drogas, qumica sangunea, hematologa y urianlisis (tambin pueden solicitarse un test de embarazo, EKG, TAC o RM, electroencefalograma, evaluacin neuropsicolgica y evaluacin psicolgica general). Para pacientes en fase de mantenimiento es necesario obtener el peso y la talla, medir la presin arterial y hacer controles hemticos regulares. En todos los pacientes con esquizofrenia los expertos consideran que es necesario descartar obesidad, comportamiento de riesgo para HIV, consumo de cigarrillo, hipertensin, diabetes y problemas cardiovasculares. Gua 15 (financiamiento y organizacin de cuidados mdicos): Los expertos consideran que el manejo de cuidados mdicos para el paciente a cargo de entidades regionales o lacales es inapropiado. Ellos recomiendan mejorar los vnculos entre los mdicos especialistas y los de cuidados primarios como la mejor manera de lograr la integracin entre la salud mental y el cuidao mdico general. Gua 16 (costo-eficacia): Los expertos recomiendan estrategias para obtener medicamentos de alta calidad, costo-eficaces, niveles de atencin costo-eficaces y mtodos de evaluacin de costos directos e indirectos que comparan diferentes regmenes de medicacin. Gua 17A y 17B (determinando el tipo de cuidado que el paciente requiere): Para pacientes con episodios agudos, una hospitalizacin breve (1 da a 3 semanas) es lo recomendable. En pacientes muy inestables se requiere una hospitalizacin intermedia (3 a 8 semanas) y en pacientes inestables con sntomas refractarios, largas hospitalizaciones de ms de 8 semanas. Gua 18 (servicios comunitarios): Servicios ambulatorios como el tratamiento comunitario asertivo, el manejo de caso intensivo (10 a 25 pacientes por manejador), la hospitalizacin parcial de corto plazo y los servicios de rehabilitacin, son recomendados por los expertos para pacientes que salen de un servicio de hospitalizacin. Otros servcios como la estabilizacin de la crisis en 24 horas, los servicios residenciales y la continuidad del cuidado con citas cercanas a la salida del hospital (2 das a 1 semana), son tambin recomendados. Gua 19 (medidas de logros): Las medidas ms apropiadas para evaluar la calidad de los cuidados en la perspectiva de los logros del paciente son: el funcionamiento en actividades de la vida diaria, vocacin y relacin familiar, la percepcin de calidad de vida del paciente, la percepcin del paciente se los beneficios y problemas de la medicacin o psicoterapia, los aspectos de seguridad y la satisfaccin del paciente y la familia con los servicios de salud mental. Psicosis se define como un trastorno mental mayor de origen orgnico o emocional en el cual la capacidad de la persona para pensar, responder emocionalmente, recordar, comunicarse, interpretar la realidad y comportarse apropiadamente, estn tan alteradas que interfiere con la capacidad de enfrentar las demandas cotidianas de la vida (APA, 1984). Debe sospecharse ante el uso de palabras, ideas o comportamientos inusuales o cuando el contenido afectivo no concuerda con el comportamiento. Tambin son propias de la psicosis, las ideas delirantes y las alucinaciones (usualmente auditivas). La psicosis en el DSM-III-R fue definida como "una alteracin marcada en el juicio de realidad y en la creacin de nueva realidad". Los sntomas psicticos incluan delusiones, alucinaciones, lenguaje incoherente, trastorno del pensamiento formal y comportamiento bizarro. El trastorno que

por excelencia representa el concepto de psicosis es la esquizofrenia(s). Sin embargo, desde comienzos de siglo se ha reconocido la presencia de otras entidades diagnsticas que cursan con trastornos del contenido del pensamiento sin cumplir los criterios propios de la esquizofrenia(s). Las observaciones de Bonhoeffer quien hablaba de reacciones exgenas y de Bleuler quien sealaba las curaciones sin defecto de los cuadros esquizofrnicos tpicos, obligan a aceptar la presentacin de entidades mixtas (psictico - afectivas) como parte de un espectro entre esquizofrenia y trastornos afectivos o a considerar stas formas atpicas como categoras independientes de tales trastornos como lo propusieron Schroeder y Kleist. ste ltimo desarrollo el concepto de psicosis marginales o autnomas, las cuales dividi en grupos y subgrupos con su correspondiente sustrato cerebral patolgico, pero basado en el mtodo anatomoclnico de su maestro Wernicke. Por otro lado, Leonhard intent fundamentar en criterios heredobiolgicos la autonoma de las que el llam psicosis bipolares o cicloides (psicosis de la motilidad, confusionales y de angustia-felicidad), las cuales, segn l, se caracterizan por un curso fsico que oscila entre dos polos opuestos de cuadros polimorfos sin sntomas residuales tras la remisin. Leonhard tambin describe otros cuadros clnicos como la catatona peridica, la parafrenia afectiva y la catafasia, tambin cursando sin defecto. En Europa este tipo de psicosis marginales se ubica en el grupo de las psicosis circulares, mientras en Estados Unidos se las clasifica como formas esquizoafectivas (Colodrn, 1983). Los alemanes a mediados de siglo identificaron una serie de cuadros clnicos similares a la esquizofrenia (esquizofreniformes, esquizomorfos, esquizopsicosis) que no cursaban con el deterioro de la aquella. Para ellos era preciso distinguir entre la esquizofrenia hereditaria, los cursos esquizoides y las pseudoesquizofrenias exgenas. Los franceses, por un camino muy diferente, diferencian las esquizofrenias paranoides crnicas de las enfermedades delirantes crnicas de estructura parafrnica (que se mueven entre el mundo real y el mundo delirado) y paranoide (con delusiones estructuradas y poco bizarras) y de las enfermedades delirantes agudas como la psicosis aguda esquizomorfa La palabra "paranoia" fue utilizada por los griegos a partir de races que traducan lo "subyacente" o el "si mismo"; Hipcrates la utiliz para referirse al delirium y otros autores posteriormente la asociaron a locura e insanidad mental. El concepto de paranoia fue utilizado por Kahlbaum en 1863 para definir una serie de trastornos caracterizados por la presencia de un sistema delirante fijo en ausencia de alucinaciones y deterioro de la personalidad. Posteriormente habl de parafrenia como un trastorno en el que si podan presentarse alucinaciones pero sin el deterioro de otros trastornos como la dementia praecox. Kraepelin diferenci los trastornos paranoides de la demencia praecox y describi varias subcategoras de las cuales paranoia y parafrenia ganaron amplia aceptacin. Sin embargo, el concepto de paranoia ha sido revaluado ahora por el DSM-IV pues se ha vuelto sinnimo de suspicacia y hace ms referencia a los delirios de persecucin exclusivamente (Manschreck, 1995a ; Munro, 1995).

1. Definicin:
Desarrollo sbito o gradual de delirios (delusiones) sistematizadas, no bizarras, relacionadas con acontecimientos posibles que el paciente interpreta errneamente y que perduran en el tiempo (de al menos 1 mes de duracin [3 para el CIE-10]); sin alucinaciones o trastorno ideoverbal, con respuesta emocional congruente y apropiada con el contenido del delirio. En el caso de las ideas sobrevaloradas, las mismas no tienen la firmeza e incorregibilidad de los delirios (American Psychiatry Association, 1994). Jaspers haba utilizado varios criterios para referirse a las delusiones: 1) subjetividad, 2) incorregibilidad y 3) imposibilidad realstica. El concepto de "percepcin delirante" de Kurt Schneider y las descripciones actuales de los delirios incongruentes con el estado de nimo fueron clasificados como delirios primarios ; Los delirios secundarios corresponderan a aquellos debidos a alteraciones del afecto (depresin psictica, mana) o de la personalidad. Actualmente la subdivisin entre delirios primarios y secundarios es poco acogida por la dificultad para su definicin y por la vaguedad del concepto de trastornos funcionales (delirios secundarios) vs. trastornos orgnicos (delirios primarios) (Manschreck, 1995b). Personalidad intacta con poca evidencia de trastorno mental ante la ausencia de circunstancias estresantes ; algunos son definidos como asociales, excntricos o fanticos. El paciente construye por racionalizacin, un sistema cuya lgica formal no est alterada, pero que parte de premisas absurdas aunque concebibles en la vida real. No hay introspeccin, y la contradiccin del delirio es asumida con rabia y desdeo, reflejando algn grado de grandiosidad en muchos casos (Munro, 1995). En algunos casos puede haber compromiso del desempeo en diferentes reas de funcionamiento como el trabajo, aunque la vida social y marital puede estar ms comprometida que el funcionamiento intelectual y ocupacional. Muchos individuos con trastorno delirante

presentan nimo irritable o disfrico, como una reaccin a sus creencias delirantes; especialmente en los tipos persecutorio o celotpico, puede darse marcada agresividad o comportamiento violento. Una pequea proporcin de pacientes desarrollan sntomas depresivos postpsicticos durante su fase de recuperacin que requieren la adicin de un antidepresivo al tratamiento con antipsicticos (Munro, 1995). Las dificultades de tipo legal pueden acompaar al trastorno delirante de tipo persecutorio, celotpico y erotomanaco. Puede asociarse a otros trastornos mentales como Depresin mayor, trastorno obseso-compulsivo, trastorno dismrfico corporal y trastornos de personalidad evitativa, paranoide y esquizoide. Inicia en forma gradual o aguda en edades medias o tardas de la vida, aunque puede presentarse en jvenes, sin evento desencadenante confirmable (Munro, 1995). El tipo persecutorio es el ms comn. El curso es variable, con remisiones y recadas o cronificacin; slo un 322% se clasificarn posteriormente como esquizofrnicos y un 6% como afectivos. Al parecer el tipo celotpico es de mejor pronstico que el paranoide, as como los que tienen inicio temprano y agudo, con presencia de factores desencadenantes. La parafrenia fue definida por Kraepelin como un trastorno emparentado con la dementia praecox y consistente en delirios y alucinaciones persistentes, pero con un menor compromiso de las emociones y la volicin y sin el deterioro tpico de la esquizofrenia. En la parafrenia los delirios pierden la organizacin lgica de los trastornos delirantes, no estn encapsulados y aislados del resto de la personalidad y son menos frecuentemente monotemticos, pero el test de realidad es mejor que para un esquizofrnico. Inician en edades medias o tardas, pero puede ocurrir en edades tempranas (Munro, 1995).

2. Etiologa:
Algunos estudios han encontrado que el trastorno delirante es ms comn entre parientes de individuos con Trastornos de personalidad evitativa y paranoide, pero la mayora no han podido demostrar una historia familiar del trastorno, lo que sugiere una carencia de transmisin gentica. Se ha encontrado una anormalidad a nivel de regiones subcortical o temporolmbicas ms que a nivel cortical, ya que en enfermedades con prominente dao cortical, los delirios son pobremente formados, relativamente simples y a menudo persecutorios (p.ej. enfermedad de Alzheimer) ; en cambio, las lesiones de los ganglios basales llevan a delirios ms complejos y menos asociados a trastornos cognitivos (Cummings, 1985). En los hombres especialmente, parece haber historia de abuso de sustancias o trauma craneano, La respuesta al Pimozide en varios subtipos de trastorno delirante hace pensar en un mecanismo comn para los mismos de tipo dopaminrgico (Munro, 1995). Los factores desencadenantes incluyen la sordera, ceguera, aislamiento social, la inmigracin reciente y la edad avanzada (Manschreck, 1995b). Desde la perspectiva cognitiva, varias hiptesis se han lanzado intentando explicar la patognesis del trastorno : 1) un patrn de motivacin desviado en un sistema cognitivo intacto, 2) un defecto cognitivo que trastorna la capacidad del paciente para sacar conclusiones vlidas de la evidencia (trastorno del razonamiento), sto sin embargo no ha sido demostrado an, y 3) procesos cognitivos intactos, pero con los delirios explicando experiencias anormales (hiptesis de la experiencia anmala de Maher) ; estudios empricos, han reportado que las anomalas de las experiencias (por dficits de la atencin) se correlacionan con la presencia de delirios en formas diversas (Manschreck, 1995b).

3. Diagnstico diferencial:
En los casos revisados por Berson, 61% (78 casos de 133 en total) fueron diagnosticados como esquizofrnicos, 13% como manaco-depresivos y 24% como poseedores de un trastorno orgnico; 57% eran mujeres con un rango de edad amplio (12 a 78 aos). En el 31% de los casos los delirios se referan al esposo o esposa, 46% a los parientes de primer grado y 4% al paciente mismo (Berson, 1983). Otros diagnsticos diferenciales a establecer son : Delirium; demencia (delirios simples y de tipo persecutorio con alteraciones cognitivas y de memoria); trastorno psictico debido a condicin mdica general; trastorno psictico inducido por sustancias (anfetaminas, alucingenos, Fenciclidina, cocana, cannabis, alcohol, Metilfenidato, Levodopa); esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastornos afectivos con rasgos psicticos; trastorno psictico inducido; trastorno psictico breve (delirios multitemticos no encapsulados); hipocondriasis; trastorno dismrfico corporal, trastorno obseso-compulsivo; trastorno de personalidad paranoide (Munro, 1995). Algunos delirios son poco frecuentes y bizarros, ms comunes en esquizofrenia y trastornos neuropsiquitricos; los delirios de sustitucin o malidentificacin son ms comunes en lesiones cerebrales posteriores (parietoccipitales) del hemisferio derecho (Cummings, 1985): Capgras: Conviccin que un individuo, principalmente un miembro familiar, ha sido remplazado por un impostor de apariencia idntica. La anormalidad es delirante y no alucinatoria. Frgoli: Un persecutor o un familiar es capaz de asumir la apariencia de otros. Intermetamorfosis: Un familiar puede cambiar a voluntad su apariencia.

Licantropa: El paciente tiene la conviccin que peridicamente se convierte en un animal. Eutoscopia: El paciente tiene la conviccin de tener un mellizo o una copia de s mismo. Dorian Gray: El paciente tiene la conviccin que los otros cambian mientras el permanece con la misma edad. Cotard: El paciente presenta delirios nihilistas como tener la conviccin que nada existe, que el mundo se va a acabar...

4. Epidemiologa:
Los trastornos delirantes suelen presentarse en mayores de 20 aos de edad y menores de 90 aos (40 aos en promedio), sin diferencia en cuanto a proporcin en mujeres y hombres (rango masculino / femenino = 0.85). Prevalencia: 0.03%. Hasta 1 a 2 % de los pacientes hospitalizados. A pesar del tratamiento, hasta el 30-50% de los pacientes puede cronificarse. La prevalencia puede ser mayor, toda vez que muchos pacientes permanecen con un nivel relativamente adecuado de funcionamiento social y otros no se consideran enfermos mentales como para ver a un psiquiatra (Manschreck, 1995a ; Munro, 1995).

5. Tratamiento:
Raramente se efecta a solicitud del mismo paciente. Se debe emprender un abordaje directo de las creencias del paciente, sin intentar rebatirlas, pero no darle a entender que se comparten (Manschreck, 1995b). Se puede ofrecer una terapia que le permita al paciente convivir ms adecuadamente, sin mayor perturbacin en sus relaciones interpersonales, con su trastorno delirante. Debe procurarse la delimitacin de los factores estresantes desencadenantes y ayudar al paciente a desarrollar respuestas alternativas a los mismos. Pueden usarse antipsicticos a bajas dosis como Haloperidol, 2 mg / da o Pimozide en caso de marcado cuadro delirante (Opler, 1991). En los ancianos puede tardar hasta 4 semanas en apreciarse resultados por la disminucin de neuronas colinrgicas; incluso, en estos pacientes se recomienda un antipsictico de baja potencia como la Tioridazina, 1030 mg / da divididos en 3 dosis. Munro los divide en 3 tipos: delirios de infestacin (parasitosis o sndrome de Ekbom), dismorfofobia y delirios de mal olor corporal (Bromosis) o halitosis.

1. Trastorno dismrfico corporal:


Definicin : Descrito en primera instancia por Morselli en 1886 con el trmino Dismorfofobia. Consiste en una ideacin delirante, o quiz ms bien obsesiva, en relacin a tener defectos en la apariencia fsica o en funciones corporales, como pene o pechos pequeos, prdida de cabello, deformidad nasal, arrugas, acn... ; como anotaban Stekel, W. (1949) y McKenna, P.J. (1984), la dismorfofobia abarca pensamientos psicticos y no psicticos y usualmente consiste en ideas sobrevaloradas (Birtchnell, 1988). La preocupacin suele ser por una parte corporal, aunque puede manifestarse por varias; puede ser definida o vaga e incluso adquirir caractersticas obseso - compulsivas, como ya lo haban anotado Kraepelin y Pierre Janet a comienzos de siglo; el trastorno dismrfico corporal podra ser una variante egosintnica del TOC. Esto lleva al paciente a visitas mdicas frecuentes, a dedicar varias horas al da en pensar en las supuestas deformidades y a comportamientos repetitivos y ritualsticos como la medicin y comparacin (91%), chequeo frecuente en el espejo (83%) [aunque algunos los evitan], camuflaje de sus supuestas deformidades (63%), solicitud larvada de reafirmacin (41%) y pellizcado de la piel (28%) (Phillips, 1991 ; Phillips et al., 1995). Para aclarar la inquietud de si el Trastorno dismrfico corporal y su variante delirante son el mismo o diferentes trastornos, se realiz un estudio con 100 pacientes consecutivos a los que se les hizo diagnstico con criterios DSM-IV. No se encontraron diferencias en las variables examinadas entre los pacientes delirantes y los no delirantes, sugirindose que la variante delirante puede ser una forma de mayor gravedad (Phillips et al., 1994). Etiopatogenia y sintomatologa : Phillips et al., observaron una cohorte de 30 pacientes con trastorno dismrfico corporal, encontrando que sus preocupaciones tienen caractersticas definidas como obsesiones por el DSM-II-R (eran intrusivas, recurrentes y persistentes) ; igualmente apreciaron comportamientos con caractersticas compulsivas como el chequeo frecuente ante el espejo o el peinarse repetidamente. Adicionalmente encontraron que hasta un 97% de la cohorte experimentaba evitacin de actividades sociales u ocupacionales por el temor a las burlas que suponan se presentaran por sus mnimos o imaginados defectos y un 50% exhiban claros criterios de fobia social no relacionada con el trastorno que estudiaban (Phillips, 1993 ). Este mismo grupo de trabajo encontr igualmente, una alta proporcin de depresin mayor (93%), trastornos psicticos (33%) y trastornos de ansiedad en general

(73%) (Phillips, 1993 ; Phillips et al., 1995). Sin embargo, otro estudio en 54 pacientes con diagnstico de fobia social, 32 con diagnstico de ansiedad generalizada, 53 con diagnstico de TOC, 47 con diagnstico de trastorno de pnico, 42 con diagnstico de depresin mayor y 33 controles, revel que el trastorno dismrfico corporal fue ms frecuente en pacientes con fobia social (11%) y TOC (8%). La prevalencia fue baja o nula en los otros grupos de pacientes ; esto estara ms de acuerdo con la hiptesis que este trastorno puede compartir elementos etiolgicos con el TOC y la fobia social (Brawman-Mintzer et al., 1995). La respuesta parcial con inhibidores de la recaptacin de serotonina, hace pensar no slo en una posible etiopatogenia relacionada con las vas serotoninrgicas, sino que puede reforzar la hiptesis que el trastorno dismrfico corporal hace parte del espectro de los trastornos obseso-compulsivos (Hollander et al., 1989 ; Guggenheim & Smith, 1995). Diagnstico : Preocupacin con un defecto en la apariencia imaginario. Si una ligera anomala fsica est presente, la persona la aprecia en forma excesiva. La preocupacin causa significativa alteracin en el funcionamiento de reas tan importantes como la social u ocupacional. La preocupacin no es debida a otro trastorno mental como Anorexia nerviosa, p.ej. Epidemiologa : El trastorno puede iniciar desde los 15 aos de edad (usualmente a los 30 aos), con un promedio de duracin de 18 aos e igual frecuencia de presentacin en hombres y mujeres. El paciente puede reconocer su apreciacin como equivocada, pero el curso suele cronificarse. Suele asociarse a ideas o delirios de referencia (73%), evitacin de actividades sociales o laborales (97%) e intentos suicidas (17% a 29%). Hasta un 58% de los pacientes requieren hospitalizacin y un 30% permanecen encerrados en sus casas. Tratamiento : En cuanto al tratamiento, los pacientes generalmente responden poco a cirugas, tratamientos dermatolgicos o dentales y medicaciones psicotrpicas (excepto ISRS o Clomipramina con los que logran en ms de la mitad de los casos una respuesta parcial o completa) (Hollander et al., 1989 ; Guggenheim & Smith, 1995).

2. Delirios de infestacin:
La parasitosis delirante es otro tipo de trastorno delirante tipo somtico consistente en la inconmovible creencia de estar infestado por organismos vivos. Es una condicin notoriamente persistente, aunque poco comn. Munro la describa como una forma de psicosis hipocondraca monosintomtica en la que la personalidad est preservada. El Pimozide de acuerdo a Munro es n tratamiento especfico para este trastorno, a partir de datos tomados de reportes de casos y series clnicas ; estudios sistemticos abiertos o doble-ciego no se han realizado. Sin embargo, la especificidad del Pimozide no ha sido probada y por el contrario, otros antipsicticos como el Haloperidol, la Tioridazina o el Risperidone tambin han demostrado ser eficaces (de Len et al., 1992 ; Safer et al., 1997).

3. Trastorno psictico inducido (Folie Deux):


Sistema delirante compartido por dos o ms personas, con delirios persecutorios generalmente. Es de presentacin rara, en personas discapacitadas que dependen de otro(s), principalmente mujeres con un delirio establecido. La esquizofrenia es probablemente el diagnstico ms comn del primer caso, aunque tambin pueden presentarse trastornos delirantes o afectivos con rasgos psicticos. Puede darse tambin entre varios individuos, especialmente en situaciones familiares en las cuales el padre o la madre constituyen el caso primario y los nios adoptan las creencias de los padres. En cualquier caso, la persona con el trastorno psictico inducido presenta una menor alteracin en su comportamiento y creencias que el caso primario (American Psychiatric Association, 1994). Este trastorno demuestra como el contenido de la falsa creencia es dictado por circunstancias medioambientales y sociales, pero la precisa forma de los sntomas vara de acuerdo a la naturaleza de la enfermedad. As, las "vctimas" de la foli a deux exhibirn ideas deliroide, ideas sobrevaloradas o malinterpretaciones, pero no muestran verdaderos delirios o percepciones delirantes (Soni & Rockley, 1974). Con respecto al tratamiento se ha observado una recuperacin variable. Lo ms empleado es la separacin de la persona sumisa de la dominante, procurando asistencia psicoteraputica que le permita compensar las prdidas relacionales. Los antipsicticos pueden ser tiles. Caracterizado por ansiedad, inquietud motora, confusin y a veces comportamiento agresivo-destructivo, trastorno del pensamiento con incoherencia, ideas delirantes, trastorno del afecto y del juicio y desorientacin, secundarios o no a estrs psicosocial sin causa orgnica conocida, pero ms comn en pacientes con trastorno de

personalidad existente (paranoide, histrinico, narcisista, esquizotpico o borderline) o con experiencias estresantes previas. Pueden presentarse adicionalmente: perplejidad, conducta extraa, afecto inapropiado, disminucin de la introspeccin, depresin leve, suicidio. Aparece en la adolescencia o adultez joven, con un promedio de inicio hacia finales de los 20s o comienzos de los 30s. Se requiere para su diagnstico una completa remisin de todos los sntomas y el retorno al nivel premrbido de funcionamiento antes de cumplirse un mes de haberse iniciado el trastorno (American Psychiatric Association, 1994). Desde la definicin de Karl Jaspers (1913) de psicosis reactiva, varios trminos se han utilizado para denominar al trastorno, pero siempre en relacin a eventos desencadenantes: Psicosis histrica, Bouffe dlirante, psicosis psicognica, esquizofrenia reactiva, esquizofrenia de buen pronstico, psicosis cicloide, psicosis transitoria y psicosis atpica (Siris & Lavin, 1995). Para su diagnstico es preciso descartar hipo o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing o Addison, consumo de alcohol o drogas psicoactivas, epilepsia y trastornos de personalidad borderline o esquizotpica; trastornos psicticos debidos a condicin mdica general o al consumo de sustancias; trastorno esquizofreniforme, delirante o del afecto con rasgos psicticos; trastorno facticio; simulacin. Para el CIE-10 existe un Trastorno Psictico Agudo y Transitorio, que se caracteriza por un inicio agudo (menor de 2 semanas) con sntomas esquizofrnicos, sin que medie necesariamente un evento desencadenante y de resolucin completa en uno a tres meses. En cuanto al tratamiento, la hospitalizacin podra ser un recurso en los primeros das de aparecido el trastorno. Haloperidol a dosis bajas ms un anticolinrgico. Las BZD son una alternativa. No se requieren dosis de mantenimiento de antipsicticos. Sntomas similares a esquizofrenia, pero que se resuelven antes de los 6 meses y duran ms de 1 mes (incluyendo prodromos y fase residual). Si el trastorno persiste por ms de 6 meses, el diagnstico puede ser cambiado a esquizofrenia. Su prevalencia es de 0.2% y se observa en menos de un 5% de todos los pacientes que presentan su primer episodio de psicosis. Aproximadamente un tercio de los individuos con el trastorno se recuperan en un perodo menor a 6 meses y reciben como diagnstico definitivo el de Trastorno esquizofreniforme, pero los otros dos tercios, progresan a esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (American Psychiatric Association, 1994). Gabriel Langfeldt (1939) fue el primero en utilizar el trmino, utilizndolo para diferenciar a estos sujetos de los esquizfrenicos, pues notaba que tenan un mejor desarrollo sin un curso deteriorante (Bergen, et al., 1990). Existen algunas evidencias que relacionan al trastorno esquizofreniforme con los trastornos afectivos: mayor patologa de este tipo en parientes de primer grado, supresin anormal de la dexametasona, aplanamiento de la respuesta del TSH a la estimulacin con TRH y respuesta de la GH a la estimulacin con Apomorfina. La respuesta a los antipsicticos es ms rpida que en los pacientes con esquizofrenia. An as, se requiere hospitalizacin y administracin de antipsicticos por 3 a 6 meses. Psicoterapia individual, grupal y terapia familiar.

1. Definicin:
Combinacin de sntomas depresivos o manacos por espacio de 2 semanas y de 1 semana respectivamente, con alucinaciones o delusiones (sntomas de esquizofrenia) que deben presentarse no slo acompaadas, sino tambin independientes por espacio de 2 semanas, de tal manera que un episodio esquizoafectivo debe durar al menos 1 mes. Una presentacin caracterstica del trastorno esquizoafectivo es aquella en la que marcadas alucinaciones auditivas y delusiones paranoides de tipo persecutorio se presentan 2 meses antes del inicio de un prominente episodio depresivo mayor y persisten con l por espacio de 3 meses ms; luego el individuo se recupera del episodio depresivo pero continua con los sntomas psicticos por otro mes antes de la recuperacin total. Como se anota, la duracin del episodio depresivo (o manaco), debe abarcar una "sustancial porcin del tiempo total que dura el episodio esquizoafectivo", por lo que un individuo que desarrolle un episodio depresivo mayor en una fase de remisin de una esquizofrenia de larga data, no podra cumplir esta condicin y se le diagnosticara como trastorno depresivo no especificado segn el DSM-IV o como depresin postpsictica. El trmino "psicosis esquizoafectivas" fue utilizado por primera vez por Jacob Kasanin (1933), para referirse a un grupo de 9 pacientes jvenes con sntomas afectivos y esquizofrnicos, de rpido inicio, de pocas semanas a meses de duracin y recuperacin satisfactoria con un buen ajuste social e industrial, que no cumplan con los criterios enunciados por Kraepelin para Dementia praecox o de enfermedad manaco-depresiva (Kasanin, 1994 [reprint]). El DSM-I (1952) y el DSM-II (1968), ubicaron al trastorno como un subtipo de esquizofrenia. Posterior a la publicacin del RDC (Research Diagnostic Criteria) en 1975, la cual divida al trastorno esquizoafectivo en subtipo

esquizofrnico y subtipo afectivo (actual depresin psictica), el DSM-III-R incluy el diagnstico en su clasificacin (Siris & Lavin, 1995). An se mantiene vigente el desacuerdo sobre donde ubicar a este trastorno, proponindose: 1) que es una variante de esquizofrenia (soportado por estudios familiares, en los que los parientes de primer grado de estos pacientes desarrollaban posteriormente esquizofrenia en una proporcin similar a los parientes de pacientes con esquizofrenia, y en un TSD anormal y adecuada respuesta de la TSH al estmulo con TRH); 2) que es una variante de un trastorno afectivo (por estudios familiares que muestran una mayor presentacin de este tipo de trastornos en los parientes de primer grado); 3) que es un trastorno diferente a la esquizofrenia y a los trastornos afectivos (por la disparidad de los resultados de diferentes estudios familiares y neurobioqumicos). As pues, la mayora de autores apoyan la visin Kraepelineana que la esquizofrenia y los trastornos afectivos son biolgicamente distintos, algunos considerando que el trastorno esquizoafectivo, por su inestabilidad clnica, pueda tratarse ms bien de una variante fenotpica (Lapierre, 1995). Otros sugieren que la esquizofrenia y las psicosis afectivas se desarrollan en un continuum ("psicosis nica"), con el trastorno esquizoafectivo en un punto intermedio (Taylor, 1992). Usualmente hay compromiso marcado del desempeo social y ocupacional, dificultades con el autocuidado y alto riesgo de suicidio; son individuos ms propensos a presentar Trastorno depresivo mayor en forma pura o esquizofrenia o trastorno esquizofreniforme. Puede ser precedido por trastornos de personalidad esquizotpico, esquizoide, borderline o paranoide. Es de aparicin temprana e insidiosa sin factores precipitantes. El pronstico suele ser pobre cuando se asocia a antecedentes familiares de esquizofrenia ; sin embargo, es en general mejor que para esquizofrenia y algo peor que para los trastornos del afecto (Samson et al., 1988 ; American Psychiatric Association, 1994). Aproximadamente 20% a 30% de los pacientes mostrarn un curso deteriorante ; el resto presentar unos 6 a 7 episodios en un perodo de 25 aos, con un 20% de su vida dedicado a hospitalizaciones (Grossman et al., 1991 ; Keck et al., 1994). El componente gentico del trastorno est confirmado por el gran riesgo que presentan los parientes de estos individuos de presentar diferentes trastornos afectivos (40% vs. 25% para parientes de individuos con trastorno bipolar, 20% para los de trastorno unipolar y menos del 10% en controles) (Gershon et al., 1982). En el New York High-Risk Project, los sujetos con alto riesgo para trastornos afectivos por tener un familiar con un trastorno de tal naturaleza, desarrollaron un trastorno esquizoafectivo en el 9.8% de los casos. El riesgo para los parientes de pacientes con esquizofrenia o controles fue menor de 1.9% y 1.1% respectivamente (Erlenmeyer-Kimling et al., 1995).

2. Epidemiologa:
Relativamente poco es conocido sobre la epidemiologa del Trastorno esquizoafectivo debido a la multiplicidad de criterios diagnsticos y enfoques que sobre el mismo se tienen. Los datos existentes sobre la prevalencia e incidencia del trastorno corresponden a estudios de series consecutivas de pacientes hospitalizados y ambulatorios, pero no de estudios en la poblacin general (Robins et al., 1984). Datos extractados de diversos estudios permiten concluir que el trastorno tiene una mayor presentacin en mujeres que en hombres (63% a 71% vs. 29% a 37%) (Marneros et al., 1990), en especial en el subtipo depresivo, con un riesgo relativo de para desarrollar el trastorno de 6.8 en las primeras. Tambin se ha descrito un inicio en la adolescencia o la adultez joven similar o levemente superior a la esquizofrenia (especialmente en varones), pero ms temprano comparado con trastornos unipolar y bipolar (Clayton, 1982 ; Marneros et al., 1990). Prevalencia de 12.6 por mil a 6 meses (Torrey, 1987) y de 16 +/- 12% en poblaciones clnicas (Keck et al., 1994), para un rango con la esquizofrenia de 1 : 2. El tipo bipolar, ms frecuente que el depresivo en general (12.5% vs. 8%), es ms comn en jvenes adultos, mientras el tipo depresivo lo es en adultos mayores. Con respecto a la presencia de factores precipitantes, existe controversia entre varios estudios sobre una mayor presentacin de los mismos en el trastorno esquizoafectivo cuando se compara con esquizofrenia y depresin. El nivel sociocultural parece ser similar al de los trastornos afectivos y superior al encontrado en esquizofrenia. El riesgo suicida en estos pacientes parece ser similar al de aquellos con trastornos afectivos.

3. Tratamiento:
En la mana esquizoafectiva se recomienda la combinacin Litio y antipsicticos a la administracin de cada medicamento en forma individual (Biederman et al., 1989), tanto para el episodio agudo como para la profilaxis, aunque esto ltimo no ha sido evaluado por trabajos controlados (Goodnick & Meltzer, 1984). La TEC puede ser una alternativa, al igual que la Carbamazepina y el cido Valproico solos o asociados a antipsicticos (Okuma et al., 1989 ; McElroy & Keck, 1993). En el manejo profilctico el Litio debe mantenerse en niveles de 0.6 mEq/Lt o ms, intentando la suspensin paulatina de los antipsicticos ; aunque en muchos casos stos se precisan en forma indefinida (Brockington et al., 1978 ; Biederman et al., 1979). ltimamente, con el advenimiento de los

antipsicticos atpicos como la Clozapina, se han llevado a cabo varios estudios en pacientes con Trastorno esquizoafectivo que muestran una respuesta igual o superior a la encontrada en pacientes esquizofrnicos, incluso a largo plazo, pero con una respuesta menor a la de aquellos pacientes con trastorno bipolar y caractersticas psicticas (McElroy et al., 1991). En la depresin esquizoafectiva puede utilizarse una combinacin de un antidepresivo y un antipsictico o antidepresivos tipo Amoxapina (Keck et al., 1994), pero otros estudios muestran que la adicin de un antidepresivo enlentece la respuesta de los antipsicticos e incluso puede causar una activacin del trastorno del pensamiento (Gershon et al., 1962). Se prefiere entonces, iniciar con un antipsictico ms un anticolinrgico, dejando el antidepresivo para aquellos pacientes con respuesta inadecuada de los sntomas afectivos (Siris, 1993).

1. Definicin:
Trastornos descritos por primera vez por Vctor Marc en 1858 quien descubri que los sntomas se presentaban en correlacin con los cambios anatmicos y fisiolgicos manifiestos despus del parto, pero sin hacer mencin de las an no evidentes influencias endocrinas. Desafortunadamente sistemas de clasificacin como el DSM-I en 1952, recomendaba no incluir el trmino postparto en ninguna nomenclatura psiquitrica y sugera ms bien se clasificara segn los sntomas predominantes. Luego en 1980, Ian Brockington hizo un llamado para abordar el estudio de este trastorno y se crea la Marc Society (Parry, 1995). El estudio epidemiolgico realizado por Kendell y colaboradores con los registros de 54.087 pacientes de Edimburgo que dieron a luz entre 1970 y 1982, permiti observar que un nmero sustancial de las pacientes con sntomas psicticos no llenaban criterios para un trastorno reconocido segn criterios del RDC, y deban ser ubicadas en la categora residual de psicosis funcionales no especificadas (Kendell et al., 1987) ; las psicosis puerperales difieren desde el punto de vista fenomenolgico y el curso de la enfermedad de los trastornos afectivos (Hays & Douglass, 1984). Sin embargo, otros autores muestran evidencia clnica que la mayora de las pacientes con psicosis puerperales tienen criterios de investigacin para trastornos afectivos y evidencia gentica que soporta la hiptesis que la mayora de estas pacientes tienen un trastorno afectivo bipolar precipitado por el parto (Whalley et al., 1982 ; Winokur, 1988). Los sndromes postparto entre los que se encuentra la psicosis postparto, comprenden tambin la depresin postparto y el "blues" (Kendell et al., 1987; Cox et al., 1993 ; Wisner et al., 1994): Psicosis postparto : Se presenta en los primeros 3 a 14 das postparto y se manifiesta como confusin, despersonalizacin, insomnio, delirium y prominentes pero transitorias alucinaciones y delirios referenciados al neonato (como creer que est posedo por el diablo, o que tiene poderes especiales o que est destinado para un terrible fin), que pueden dar luego paso a una depresin o mana (40%), con una duracin no mayor de 2 a 3 meses. Sntomas leves a moderados de tipo depresivo se pueden presentar hasta en el 50% de las mujeres en un perodo de postparto ; un 10% a 12% tienen sntomas consistentes con un depresin mayor (Cooper et al., 1982). Depresin postparto : Se presenta en forma moderada o severa con inicio insidioso despus de la segunda o tercera semana o en la mayora de los casos (80%) despus de la sexta semana, con sntomas tales como insomnio (disminucin de la etapa 4) y labilidad emocional que progresa a un estado caracterizado por excesiva fatiga, sntomas melanclicos e irritabilidad. Pueden presentarse ideacin suicida, pensamientos obsesivos de violencia hacia el beb, prdida de concentracin, agitacin psicomotora, trastornos de ansiedad previos, crisis de pnico y desinters en el neonato. La duracin promedio es de 6 a 9 meses. Una depresin postparto puede ser un evento aislado en la vida de una mujer, puede hacer parte de una serie de episodios depresivos presentes tras cada parto o hacer parte de una depresin mayor recurrente (Davidson & Robertson, 1984). "Blues" : No es considerado un trastorno, se caracteriza por llanto, irritabilidad y labilidad emocional que se presenta despus del tercer da postparto y se resuelve espontneamente a la semana. El diagnstico diferencial debe realizarse con el Sndrome de Sheehan o necrosis de la hipfisis anterior, en el que el compromiso hormonal tambin radica en la disminucin de cortisol y de tiroxina en ltimo trmino. El hipotiroidismo postparto puede llevar tambin a una depresin principalmente entre el cuarto y quinto mes. Otros trastornos a descartar son la ansiedad generalizada, el trastorno obseso-compulsivo, la ciclotimia, trastornos esquizofreniformes y el sndrome de Cushing.

2. Etiologa:

Existen algunos estudios que pretenden confirmar los cambios hormonales como responsables del trastorno, pero sin mayor evidencia directa. La circulacin, la masa y la actividad secretoria de la hipfisis est marcadamente disminuida en los das previos al parto, lo que lleva a una serie de alteraciones hormonales: tanto el cortisol plasmtico como la tiroxina, elevados en el momento del parto, caen despus del tercer da; la disminucin del cortisol conduce a una estimulacin de los centros autonmicos del hipotlamo sensibles a los cambios plasmticos de la hormona y de los centros de la vigilia ; la cada de los estrgenos circulantes o la hiperprolactinemia conducen a una hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos a nivel hipotalmico como lo sugiere la elevacin de la GH entre el cuarto y quinto da postparto debido a la estimulacin dopaminrgica (Wieck et al., 1991 ; Meakin et al., 1995). Estos cambios explican sntomas tales como la ansiedad marcada, el insomnio, la depresin y los sntomas psicticos (Harris, 1993; Pedersen et al., 1993). No es posible determinar si los factores psicosociales contribuyen igualmente a la aparicin del trastorno, pues los estudios epidemiolgicos no muestran concordancia en los hallazgos que mujeres solteras, cuyo parto fue por cesrea o de escasos recursos socioeconmicos tienen ms altas tasas de presentacin del trastorno (Kendell et al., 1987).

3. Epidemiologa:
El riesgo de presentar una psicosis postparto es mayor en los primeros 30 das, en primparas con antecedentes de trastornos del afecto (trastorno bipolar I) o esquizofrenia y en multparas con episodios de depresin postparto previos (30-50% de recurrencia, que puede llegar a ser del 100% en aquellas pacientes que tambin tienen historia previa de depresin mayor); la incidencia es de 10-15% aproximadamente; la psicosis postparto tiene una incidencia de 1 por cada 500-1000 partos, con incremento de la frecuencia en partos posteriores. El "blues" se puede presentar hasta en un 50-80% de las maternas. Debe tenerse en cuenta que aunque el trastorno se presenta en las primeras semanas o meses, el riesgo persiste hasta por 1 a 2 aos despus del parto (Kendell et al., 1987 ; Cox et al., 1993 ; Meakin et al., 1995). El riesgo de recurrencias o recadas es bajo y se encuentran pocos casos de trastornos psiquitricos en los familiares de las pacientes con psicosis postparto. El parto es posiblemente un evento lo suficientemente potente para precipitar un episodio psictico en mujeres con una moderada predisposicin gentica a enfermedades afectivas (Platz & Kendell, 1988).

4. Tratamiento:
Las depresiones postparto leves, sin elementos psicticos o suicidas, pueden ser manejadas ambulatoriamente. Sin embargo, en casos severos o con sntomas psicticos predominantes, si no se brinda tratamiento se corre el riesgo de suicidio o infanticidio (hasta en un 4% de las maternas con psicosis postparto). En estos casos se requiere la hospitalizacin (la cual puede durar hasta 11 semanas, pero podra acortarse con el uso de la TEC) y la instauracin de antipsicticos como Haloperidol, 2-5 mg / da o ms, para la sintomatologa delirante por espacio de 6 meses (Guscott & Steiner, 1991). Esto muchas veces permite la resolucin del cuadro psictico que suele dar paso a los sntomas depresivos; en este caso se utilizan antidepresivos tipo ISRS o TEC; los parches de estrgeno han demostrado ser efectivos en la depresin postparto. Las BZD se utilizan en pocas ocasiones en caso de agitacin e insomnio, tipo Lorazepam, 0.5 mg c / 4 a 6 horas. El Litio ha demostrado ser til no slo para el control de sntomas manacos, sino tambin para el tratamiento profilctico en pacientes con historia de trastornos afectivos no puerperales (quienes tienen un alto riesgo de presentar el trastorno particularmente en la forma de mana); sin embargo requiere de la suspensin de la alimentacin materna y de estricta vigilancia por el riesgo de inducir hipotiroidismo postparto (Stewart, 1988).

Las alucinaciones pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial, pero las alucinaciones olfatorias son sugestivas de epilepsia del lbulo temporal. El diagnstico no debe ser realizado si el paciente reconoce que tales alucinaciones son debidas a la condicin mdica general. Las delusiones [poco complejas y sistematizadas cuando se acompaan de un trastorno cognitivo] pueden involucrar una gran variedad de temas, siendo el ms frecuente el de contenido persecutorio; las delusiones religiosas tambin se han asociado a epilepsia del lbulo temporal. Individuos con lesiones del lbulo parietal derecho pueden llegar a desarrollar un contenido delirante en el cual se desconocen los eventos relacionados con el lado contralateral del cuerpo, la heminegligencia. Una gran variedad de afecciones mdicas generales podran hacer sospechar el trastorno: afecciones neurolgicas (delirium, tumores, ECV, enfermedad de Alzheimer [a veces antes de la manifestacin del deterioro cognitivo], demencia vascular, enfermedad de Huntington, epilepsia del lbulo temporal, esclerosis mltiple, lesin del nervio auditivo, migraa, sarcoidosis, infecciones o traumatismos del sistema nervioso central), afecciones endocrinas (hiper e

hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, hipoadrenocorticismo), afecciones metablicas ( hipoxia, hipercapnia, hipoglicemia, enfermedad de Wilson), disbalance hidroelectroltico, enfermedad heptica o renal y trastornos autoinmunes (LES). En cuanto al consumo de sustancias, este diagnstico puede ser realizado en presencia de intoxicacin o abstinencia slo cuando los sntomas psicticos sean tan severos como para requerir atencin clnica independiente. Las sustancias que pueden llevar a estos sntoma psicticos prominentes durante una intoxicacin pueden ser: alcohol, anfetaminas, cannabis, cocana, alucingenos, inhalantes, opioides (Meperidina), sedantes, hipnticos, ansiolticos... Durante la abstinencia las sustancias que ms pueden llevar al trastorno son: alcohol, sedantes, hipnticos y ansiolticos.... El trastorno usualmente remite en un da, pero puede tener mayor duracin (en especial luego del consumo elevado de anfetaminas, PCP y cocana). Otros medicamentos que pueden llevar al trastorno son: anestsicos, analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antihistamnicos, antihipertensivos, antimicrobianos, medicaciones cardiovasculares, antiparkinsonianos, agentes quimioteraputicos (Ciclosporina, Procarbazina), corticoesteroides, medicaciones gastrointestinales, relajantes musculares, AINEs, antidepresivos, Disulfiram, Pseudoefedrina... Entre las toxinas se encuentran: anticolinesterasas, insecticidas organofosforados, monxido de carbono, dixido de carbono, gasolina, pintura... (American Psychiatric Association, 1994).

Antipsicticos
La efectividad de los antipsicticos se asociaba inicialmente con la capacidad para producir efectos adversos a nivel del SNC (rigidez), por lo que inicialmente fueron llamados neurolpticos (Flgel, 1953). Pero Brooks en 1956 sugiri que los efectos teraputicos no dependan de la disfuncin extrapiramidal (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Hoy en da, la aparicin de nuevos antipsicticos llamados atpicos precisamente por carecer de tales efectos, ha demostrado la irrelevancia de tal apelativo. El relanzamiento de Clozapina en 1989 en la mayora de los pases del mundo luego de su descontinuacin en 1975 (excepto en Colombia y en Argentina), acompaado de la gran eficacia mostrada por esta molcula en esquizofrenia refractaria en estudios que se continuaron desarrollando tras su retiro, incentiv el desarrollo de nuevos antipsicticos. La absorcin de los antipsicticos por va I.M. es ms rpida(0.5 - 1 hora) que por va oral (2 a 6 horas). La biodisponibilidad es mayor por va parenteral (IM o IV). La cafena, los anticidos, el cigarrillo y los alimentos alteran la biodisponibilidad de la va oral. Atraviesan adecuadamente la barrera hematoenceflica (excepto el Sulpiride). Son metabolizados en el hgado y eliminados por orina. Muchos metabolitos son activos. Los nios metabolizan estas sustancias ms rpidamente que los adultos, pero requieren niveles plasmticos ms bajos para la eficacia (Whitaker A & Rao U. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:243-276). Los niveles plasmticos tienen cierta utilidad clnica para identificar no respondedores. t.mx. = 30 min. a 1 hora (I.M.) y 2-6 horas (V.O.); alcanzan el estado de equilibrio o meseta a los 3-5 das (7-14 das con Sertindole). Vd = entre 10 y 35 Lt / kg. (en el caso de la Clozapina, la Ziprasidona y el Risperidone es mucho ms bajo = 1 a 5 Lt / kg.). Vida media promedio = 10-35 horas (puede ser tan alta como 105 horas en el caso de la Clozapina o de 200 horas con Sertindole). La U.A.P. es elevada en la mayora de los antipsicticos (exc. Quetiapina = 83%). Antipsicticos como Olanzapina, Flufenazina, Haloperidol, Aripiprazol y Sertindole pueden administrarse una sola vez al da, pero Tiapride, Loxapina, Tioridazina, Perfenazina, Clorpromazina, Risperidone, Clozapina y Quetiapina deben administrarse en dosis divididas [FIG. 1]. Al iniciarlos, se produce un incremento del cido homovalnico (HVA) en lquido cefalorraqudeo por un incremento en el recambio de dopamina debido al bloqueo de los receptores dopaminrgicos. Posteriormente se produce una disminucin en el recambio y la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas con la aparicin de los efectos antipsicticos (Davidson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:910). Bloquean competitivamente los receptores dopaminrgicos D2 en un 65 - 85%, en el sistema lmbico y corteza, llevando a efectos antipsicticos teraputicos y a efectos adversos como la hiperprolactinemia (en el caso de los

antipsicticos tpicos, la Risperidona y el Amisulpride) y el extrapiramidalismo(Farde L et al. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:538-544). Estos efectos estn relacionados con la afinidad por diferentes tractos dopaminrgicos como el A9 (nigroestriatal), A10 (mesolmbico) y A12 (tuberoinfundibular) [FIG. 2], as como de la unin relativa de los antipsicticos a los receptores D2 en el tracto nigroestriatal (Seeman P, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:123-134; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997; 3:120-47[FIG. 3]. Las afinidades de los APs por diferentes receptores segn su constante de inhibicin (Ki) expresada en nanomoles se presenta en la siguiente tabla. En fondo negro se aprecian los receptores sobre los que cada uno de estos medicamentos presenta mayor afinidad (menor Ki) y en gris los que presentan moderada afinidad (Schotte et al., 1996; Bymaster et al., 1996a; and Arnt and Skarsfeldt, 1998. Other data from Clineschmidt et al., 1979; Coupet and Szuchs-Myers, 1981; Inoue et al., 1997; Kato et al., 1990; Meltzer, et al., 1989; Peroutka and Snyder, 1980; Perry et al., 1983; Roth et al., 1992; and Van Tol et al., 1991. Iloperidone from Subramanian; aripiprazole in part from Lawler et al., 1999; Jordan S et al., 2002;.Yokai et al., 2002) [FIG. 4]. Antagonismo D2 = efecto sobre sntomas positivos [todos los antipsicticos]; Agonismo 5-HT1A: efecto deletreo en cognicin [Aripiprazol]; Antagonismo 5HT2A: efecto favorable en cognicin por normalizacin del funcionamiento NMDA [todos los atpicos y clorpormazina]; Antagonismo 5-HT2C: aumento del apetito [clozapina, olanzapina]; Antagonismo alfa 1: efecto sedante y mejora de memoria de trabajo bajo estados de estrs [todos los antipsicticos atpicos]; Antagonismo alfa 2: hipotensin [risperidona]; Efecto anticolinrgico central: compromiso de funciones cognoscitivas [clozapina]; Antagonismo H1: sedacin, aumento de apetito [atpicos y clorpromazina]; Antagonismo 5-HT6: elevacin de acetilcolina en espacio sinptico en corteza prefrontal e hipocampo (mejora cognoscitiva)[olanzapina y clozapina] (Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology 1996;14:87-96; Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:57-73; Lawler C, et al. Neuropsychopharmacology 1999;20:612-27; Corbett R, et al. CNS Drug Reviews 1997;3:120-47). A veces, dosis elevadas llevan a la disminucin del efecto teraputico por la propiedad de "ventana teraputica". Estos es particularmente vlido para Haloperidol, cuya ventana teraputica va de 5 a 12 ng./ml. (Volavka J, et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:837-845). Sin embargo, otros autores como Doddi et al., no encuentran relacin alguna entre los niveles plasmticos y el curso clnico en esquizofrenia (Doddi S, et al. J Clin Psychopharmacol 1994; 14:187-195). Los antipsicticos en general, poseen actividad psicolptica, con mejora de los sntomas positivos, normalizacin de la actividad psicomotora y actividad ansioltica (ataraxia). Los antipsicticos atpicos se han asociado adems con el control de sntomas negativos (primarios y secundarios), sntomas depresivos, disfuncin cognoscitiva y comportamiento suicida. An no se conoce con precisin el mecanismo por el cual los APs ejercen sus efectos sobre diversos sntomas de la esquizofrenia y en algunos casos de los trastornos del afecto y ansiedad. Sin embargo, la selectividad sobre vas dopaminrgicas A10 (mesolmbicas) reduce el riesgo de extrapiramidalismo (SEP & DT); el bloqueo de los efectos antagonistas de receptores glutamtrgicos NMDA como el polvo de ngel (PCP = fenciclidina), explica el efecto sobre sntomas positivos, negativos y cognoscitivos; el aumento de acetilcolina en hipocampo y corteza prefrontal, la mejora cognoscitiva; el aumento de serotonina y noradrenalina en corteza prefrontal (CPF), la mejora en sntomas depresivos; el aumento de la expresin de genes de respuesta temprana como el c-fos en la misma rea cerebral confirma los efectos de estos medicamentos ms all del clsico sistema mesolmbico dopaminrgico y efectos ms recientemente descubiertos como la inhibicin de la recaptacin de monoaminas y el agonismo parcial podran explicar la mejora en depresin y la baja tasa de sntomas extrapiramidales, respectivamente

- No necesariamente aprobadas por las entidades regulatorias de cada pas, pero con algn grado de evidencia publicado. Esquizofrenia (episodios agudos y mantenimiento) Trastornos delirantes Episodios manacos agudos [clsicos, mixtos o por ciclado rpido] (Haloperidol, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina, Aripiprazol, Ziprasidona)

Trastorno de la Tourette Psicosis inespecficas Depresiones psicticas (asociados a un antidepresivo) Psicosis txicas y orgnicas (delirum) Enfermedad de Huntington Retardo mental (agresividad) Trastorno esquizoafectivo Autismo Balismo Hipo crnico intratable (haloperidol) Anestesia (Droperidol) Trastorno obseso-compulsivo refractario a ISRS Trastorno de personalidad limtrofe Abuso y dependencia a alcohol y cocana Trastornos comportamentales asociados a las demencias La descontinuacin abrupta de los antipsicticos incrementa los riesgos de recadas y recurrencias. Embarazo; las Butirofenonas y Butilpiperidinas, son las ms seguras. No deben usarse Fenotiazinas alifticas. La Clozapina es ubicada en categora B por la FDA pero debe tenerse precaucin en el tercer trimestre por la hipotensin que produce. Los otros antipsicticos atpicos se ubican en la categora C. Discrasias sanguneas. Solicitar recuento de clulas sanguneas (granulocitos, con el uso de antipsicticos de baja potencia y Clozapina). Trastornos cardiovasculares. Las fenotiazinas alifticas producen hipotensin y se ha demostrado una asociacin entre el uso de tioridazina, aertindol, ziprasidona y quetiapina (asociada a un inhibidor de la CYP3A4) con prolongaciones significativas del intervalo QTc. Se sugiere solicitar un EKG de base en pacientes de edad y en aquellos con antecedentes cardiovasculares. la clozapina se ha asociado a cardiomiopata. Enfermedad de Parkinson. Debido a los efectos extrapiramidales se recomienda utilizar dosis muy bajas de antipsicticos atpicos (preferiblemente Quetiapina) y evitar a toda costa el uso de convencionales. Hiperglicemia y diabetes mellitus. Algunos reportes de caso sugieren la asociacin de antipsicticos atpicos con la aparicin de hiperglicemia y diabetes mellitus. Sin embargo, debido a la alta prevalencia de DM II en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar y al aumento de dicha condicin en la poblacin general, se requieren ms estudios para confirmar dicha asociacin. Epilepsia y otros trastornos convulsivos. La clozapina disminuye en forma significativa el umbral convulsivo. Glaucoma, hipertrofia prosttica, retencin urinaria. Trastornos hepticos y renales (usualmente transitorios); solicitar pruebas de funcin heptica y renal. No es recomendable combinar antipsicticos. Ningn estudio ha probado la eficacia de la combinacin de antipsicticos en pacientes refractarios a la monoterapia. Por el contrario, dichas combinaciones se asocian a un mayor nmero de ventos adversos y costos. Existe un riesgo potencial de interacciones medicamentosas cuando los antipsicticos son administrados concomitantemente con alcohol, antidepresivos, anticonvulsivantes, benzodiacepinas, tabaco o antiarrtmicos. Presentan un ndice teraputico alto, pero deben darse dosis bajas en ancianos y pacientes con hepatopatas. Los eventos adversos de los medicamentos antipsicticos podran dividerse en trmios genrales en dos grupos: Aquellos propios de los antipsicticos de primera generacin [Trastornos del movimiento como distona, bradicinesia, temblor, acatisia, coreatetosis; Anhedonia; Sedacin; Ganancia de peso moderada; Disregulaciones de la temperatura, poiquilotermia: fro en ambientes fros, clido en ambientes clidos; Hiperprolactinemia, con galactorrea y amenorrea en mujeres y ginecomastia en hombres, disminucin de la funcin sexual en ambos gneros; Hipotensin postural; Manchas/quemaduras solares; Prolongacin del intervalo QTc, riesgo de arritmias potencialmente fatales (con tioridazina)], y aquellos que caracterizan en mayor o menor medida a los antipsicticos de segunda generacin [Moderada a severa ganancia de peso (con olanzapina y clozapina); Diabetes mellitus ?; Hipercolesterolemia (hipertrigliceridemia); Sedacin; Trastornos del movimiento moderados (risperidona, aripiprazol, ziprasidona); Hipotensin postural; Hiperprolactinemia (con risperidona); Convulsiones

(con clozapina); Salivacin nocturna (con clozapina); Agranulocitosis (con clozapina); Miocarditis (con clozapina); Opacidades oculares (con clozapina)] (Freedman. NEJM 2003; 349:1738-1749). Los sntomas extrapiramidales (SEP) se presentan hasta en un 75% de los pacientes que reciben antipsicticos convencionales (Casey DE. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:105-114). Puede tener un efecto negativo significativo en el tratamiento, por una pobre aceptacin por parte del paciente (46% de los casos), exacerbacin de sntomas psiquitricos, violencia e incluso riesgo suicida (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:187). Los SEP Debido al bloqueo del 75% a 80% de los receptores D2 en cuerpo estriado e inactivacin de las neuronas dopaminrgicas en sustancia nigra que resulta en un incremento relativo en la actividad colinrgica (Snyder S et al. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:146). Otros neurotransmisores implicados en el funcionamiento y equilibrio de los ganglios basales son el glutamato, el GABA, la serotonina, la noradrenalina, la histamina, la colecistocinina, la somatostatina, la oxitocina, la sustancia P y la dinorfina (Borison RL. J Clin Psychiatry 1978; 48(suppl.):7-12). Adicionalmente se ha encontrado una disminucin en los niveles sricos de Ca++, ion fundamental en la funcin del sistema colinrgico y en el metabolismo de la dopamina (Stanilla J & Simpson G. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Ayd, en ms de 3000 pacientes esquizofrnicos tratados por espacio de 6 aos, encontr una prevalencia del 38% para SEP similar a la informada posteriormente por Chakos et al. (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060; Chakos MH et al. Psychopharmacol Bull 1992; 28:81-86). Sin embargo, no todos los antipsicticos convencionales conllevan altas tasas de extrapiramidalismo. Un estudio mostr una ausencia casi completa de este tipo de eventos en un grupo de pacientes tratados con Tioridazina (178 mg./da en promedio) (Realmulto GM, et al. Am J Psychiatry 1984; 141:440-442). En general, la incidencia acumulativa de SEP se incrementa a medida que se prolonga el tratamiento con antipsicticos clsicos. Los SEP por uso de antipsicticos pueden observarse tan pronto como en la primera semana en el siguiente orden de aparicin: distona > parkinsonismo > acatisia. El tratamiento de los SEP consiste en seguir una serie de pasos: 1) disminucin de las dosis de antipsicticos (poco recoendable); 2) sustituir por un antipsictico atpico de bajo riesgo extrapiramidal (primera opcin); 3) adicionar un agente anticolinrgico (esperar inicio de respuesta a los 3-10 das); 4) adicionar Amantadina en combinacin con los anticolinrgicos o como agente nico; 5) Adicionar BZD o beta-bloqueadores en caso de acatisia; 6) suspensin del antipsictico en caso de manifestaciones extrapiramidales severas como sndrome neurolptico maligno o distonas agudas. La profilaxis con antiparkinsonianos desde el inicio de la terapia con antipsicticos clsicos se utiliza en pacientes con altas dosis de antipsicticos, administracin I.M., gnero masculino y trastornos afectivos. El tiempo de administracin debe ser mnimo de 10 das a 2 meses. La incidencia de distona aguda con el uso de antipsicticos convencionales puede ser reducida en forma significativa con el uso de anticolinrgicos profilcticos en poblaciones de riesgo como los menores de 35 aos de edad (Keet et al, Arch Gen Psychiatry 1993). La administracin de medicacin anticolinrgica no est, sin embargo, exenta de riesgos y los pacientes pueden presentar desde visin borrosa y boca seca hasta reaparicin de la sntomatologa psictica, cuadros delirantes severos y compromiso de la funcin cognoscitiva (Cahan RB & Parrish DD. Am J Psychiatry 1960; 116; Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374; Van Putten T. Arch Gen Psychiatry 1974; 31:6772; Johnstone et al. Psychological Medicine 1983; 13:513-527). El desarrollo de los SEP es significativamente mayor con los llamados antipsicticos potentes (incisivos) como el Haloperidol y la Flufenazina (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). La edad, el gnero y el tiempo de administracin tambin se constituyen en factores determinantes de la incidencia de SEP. Se ha demostrado que la capacidad de los antipsicticos atpicios de ser bien tolerados respecto a estos eventos adversos radica en varios factores como inhibir en mayor proporcin la tasa de disparo de neuronas dopaminrgicas tipo A10 (mesocorticales) que la de neuronas dopaminrgicas tipo A9 (nigroestriales), la disminucin de la neurotransmisin serotoninrgica por antagonismo 5-HT2A y una mayor capacidad de disociacin tras la unin antagonista con el receptor D2.

1. Distonas agudas:
Son movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades, de los cuales el paciente es consciente; se presentan principalmente en hombres jvenes (31% vs. 2% en pacientes entre 60 y 80 aos) (Addonizio G & Alexopoulus GS. Am J Psychiatry 1988; 145:869-871). Los sitios ms comunes de presentacin son en su orden la boca (trismus, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual), ojos o nuca (tortcolis, crisis oculogiras) y tronco; en los nios se presentan ms frecuentemente a nivel de extremidades (Sweet C. Am J Psychiatry 1975; 132:532-534). Tambin pueden presentarse espasmo larngofarngeo con

disfagia, disfona y disnea... Estos sntomas aparecen en los primeros 4-7 das al uso de dosis iniciales elevadas o aumentos sbitos de la medicacin o por una reduccin de la medicacin usada para tratar (prevenir) los sntomas agudos extrapiramidales (agentes anticolinrgicos, p.ej.). Posiblemente se deben a un estado de hipodopaminergia aguda a nivel de los ganglios basales o a un disbalance entre el recambio presinptico de dopamina y el bloqueo de los receptores postsinpticos. Son tambin ms frecuentes en pacientes con hipoparatiroidismo o hipocalcemia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993-996). La profilaxis con anticolinrgicos parece, por este motivo, justificada en hombres jvenes que van a recibir antipsictcios convencionales (en todo caso siempre es preferible el tratamiento con antipsicticos atpicos). El anticolinrgico usado como medida profilctica puede ser descontinuado despus de varios meses de tratamiento antipsictico sin que esto suponga la reaparicin de la distona (Klett CJ & Caffey E. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374). Frecuencia: 2.3-10% (Ayd FJ. JAMA 1961; 175:1054-1060). Tratamiento: Difenhidramina, 25-50 mg I.M. o V.O.; Diazepam, 20-30 mg I.V.; Biperideno, 1 ampolla I.M. o I.V. lenta; Benztropina, 1-2 mg I.V. o I.M (vida media de 12-15 horas). En nios puede ser ms recomendable la disminucin de las dosis que el empleo de anticolinrgicos o puede darse Benztropina a dosis de 1-2 mg./da.

2. Acatisia:
El efecto adverso ms frecuente, manifestado como sentimiento de agitacin e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado (Braude WM et al. Br J Psychiatry 1983; 143:139). Aparece entre 5 a 60 das del inicio o incremento de la medicacin o de la reduccin de los frmacos utilizados para prevenir o controlar los sntomas extrapiramidales agudos (anticolinrgicos, p.ej.) (Van Leeuwen AM. In Criteris for the choice of neuroleptics, 1988). Frecuencia: 23% (McCreadie, 1992); 76% de los estudiados por Van Putten con Haloperidol presentaron acatisia al completar una semana de tratamiento; con Tiotixeno se encontr un porcentaje acumulativo a las 4 semanas del 63% (Van Putten T et al. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1036). Las mayores tasas de presentacin de acatisia con el uso de antipsicticos respecto a las tasas de extrapiramidalismo en general, se debe a que para la presentacin de acatisia slo se requiere bloquear el 60% a 65% de los receptores D2, lo cual es incluso ms bajo que el porcentaje de bloqueo para obtener el efecto antipsictico deseado (65% a 75%) (Seeman P. In Psychopharmacology : Fourth generation of progress. Raven, N.Y. 1995). En algunos casos la sensacin es tan molesta para el paciente que puede llevarlo a un intento suicida o actos agresivos (Drake RE & Ehrlich J. Am J Psychiatry 1985; 142:499-501). Los pacientes pueden exhibir los movimientos tpicos de acatisia pero sin la disforia subjetiva (pseudoacatisia). En casi un 50% de los casos, la acatisia crnica o la pseudoacatisia puede asociarse a discinesias orofaciales o de extremidades (Barnes TR & Braude WM. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:874-878). Con los antipsicticos de segunda generacin las tasas de acatisia reportados son variables, siendo aripiprazol y ziprasidona los medicamentos que ms se asocian a este evento adverso, aunque sin la magnitud de lo descrito con los convencionales. Tratamiento: Biperideno, Diazepam y beta bloqueadores como Propranolol, 30-120 mg./da (Atenolol y Metoprolol son menos efectivos por su menor lipofilicidad) (Lipinski JF et al. Am J Psychiatry 1984; 141:412415). Las neuronas noradrenrgicas modulan la funcin de los ganglios basales. La disminucin en la tasa de recambio de las neuronas noradrenrgicas que se proyectan al sistema lmbico y los ganglios basales desde el locus coeruleus por el bloqueo de receptores b-adrenrgicos, explica la eficacia del Propranolol en los pacientes con acatisia. El antagonismo de estos receptores conduce a un incremento en la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas (Lipinski JF et al. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:409-416).

3. Parkinsonismo:
Presentacin despus de la segunda a cuarta semana de tratamiento de rigidez muscular (en rueda dentada o continua), con fascies en mscara, salivacin, micrografa, habla montona, fatiga y temblor de reposo (que afecta extremidades, cabeza, boca o lengua a un ritmo de 3 a 6 ciclos/seg). Frecuencia: 15-30% (McCreadie, 1992), principalmente en mujeres de edad que reciben tratamiento con antipsicticos convencionales(Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). La acinesia, una disminucin de la espontaneidad en las expresiones faciales, el habla o los movimientos corporales con ineptitud social, prdida de inters y aplanamiento afectivo, puede llevar a un diagnstico errado de esquizofrenia con predominio de sntomas negativos o de depresin psictica (Rifkin A. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):3-6); sin embargo, la presencia de sedacin y la disminucin o ausencia en el cruce de piernas durante la entrevista permiten sospechar este efecto adverso (Van Putten T & Marder SR. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):13-19). El sndrome del conejo es una variante del

parkinsonismo que es descrita como un efecto extrapiramidal de inicio tardo presente en menos del 5% de los pacientes que reciben antipsicticos por largo tiempo. Se caracteriza por movimientos regulares y rpidos de la musculatura oral y masticatoria. Responde adecuadamente a los agentes antiparkinsonianos (Casey DE. Psychiatr Clin North Am 1993; 16:589-611). Tratamiento: Biperideno, 2-6 mg/da; Trihexifenidilo, 4-15 mg/da; es necesario adems, disminuir las dosis o cambiar a un antipsictico atpico (con excepcin de risperidona a dosis mayores de 6 mg/da). Algunos consideran que es recomendable el uso profilctico de rutina de anticolinrgicos concomitantemente, en especial en hombres jvenes que reciben antipsicticos de alta potencia (Arana GW et al. Am J Psychiatry 1988; 145:993996). Un metanlisis de 13 estudios en pacientes con esquizofrenia, mostr que el uso de anticolinrgicos fue mayor con haloperidol y risperidona que con olanzapina y quetiapina (Leucht S, et al. Schizophr Res. 1999;35:5168) [FIG. 12]. La Amantadina prob tener menos efectos en la memoria principalmente en ancianos, que el Trihexifenidilo y la Benztropina (McEvoy JP. J Clin Psychiatry 1987; 48(suppl.):20-23). Efecto secundario ms grave y a menudo irreversible, antecedido por otros SEP, que requiere de un tratamiento con antipsicticos previo de al menos 3 meses y una persistencia de los movimientos por espacio de 4 semanas mnimo para su diagnstico (Marder S & Van Putten T. In Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Consiste en movimientos coreiformes, atetsicos o rtmicos (estereotipados), de carcter involuntario y tics orales (sndrome buco-linguo-masticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglucin y el habla, problemas respiratorios [discinesia respiratoria, con ritmo irregular y respiraciones poco profundas], anomalas en la marcha, posturas anormales, disminucin de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresin y suicidio. Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 aos) (Smith JM & Baldessarini RJ. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:1368-1373), o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los ncleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicticos convencionales, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano y en tratamientos prolongados. Tambin influye el uso de dosis altas y la disminucin o suspensin del tratamiento en forma abrupta (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1984; 20:387-389; Morgenstern H & Glazer WM. Arch Gen Psychiatry 1993; 50). La presencia de diabetes mellitus parece contribuir al desarrollo del trastorno en el 54.1% de los diabticos que consumen antipsicticos vs. 25.6% para los no diabticos (Woerner MG et al. Am J Psychiatry 1993; 150:966-968), pero estos datos no han podido ser validados por estudios recientes. Las discinesia de retiro aparecen en las primeras 6 semanas de suspensin del antipsictico y desaparecen en los 4 meses siguientes. Son ms comunes en gente joven y deben tomarse como una advertencia de un riesgo importante de discinesia tarda (Gualtieri CT et al. Psychopharmacol Bull 1982; 18:62-65). Los movimientos no se presentan durante el sueo o sedacin y se pueden someter a control voluntario, agravndose con el estrs y el miedo; a veces son transitorios, principalmente en jvenes, con duracin de 2 a 3 meses; el curso suele ser progresivo y la mayor parte de las veces, irreversible. Se deben probablemente a un incremento en la densidad y sensibilidad de los receptores D2 en cuerpo estriado por la inhibicin que ejercen los antipsicticos y a disminucin de la actividad del cido glutmico descarboxilasa en la sustancia nigra. Tambin han sido implicados la disfuncin del sistema GABArgico y la alteracin del balance dopamina/acetilcolina en el striatum (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604; Maragakis & Rothstein. Arch Neurol 2001 ; 58:365-70). Frecuencia: 16% a 21% (Woerner MG et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:34-42). La prevalencia podra ser del 5% al ao, 10% a los 2 aos, 15% a los 3 aos y 18.5% despus de 4 aos, aumentando al 40% despus de 8 aos de tratamiento continuo con antipsicticos convencionales (Kane JM et al. Psychopharmacol Bull 1986; 22:254; Kane JM, 1995). En pacientes geritricos, sin embargo, la prevalencia promedio es cercana al 19%: 16% en tratamientos menores de 3 meses (riesgo relativo = 1.62), 29% de 3 a 12 meses (r.r. = 2,89), 30% de 1 a 10 aos (r.r. = 3.08) y 41% en usos mayores a 10 aos (r.r. = 4.11) (Sweet RA et al. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:478-486; Jeste et al, 2000). Finalmente, es importante tener en cuenta que la discinesia orofacial no siempre es consecuencia del uso de Antipsicticos. Los pacientes con esquizofrenia pueden presentar tasas de Discinesia Tarda de aparicin espontnea cercanas al 15% (Fenton et al. Br J Psychiatry 1997; 171:265-268). Por otro lado, los pacientes con trastornos afectivos presentan un riesgo 2 veces mayor de discinesia tarda que aquellos con diagnstico de esquizofrenia.

Tratamiento: Pobre respuesta al tratamiento paliativo. Debe suspenderse el antipsictico convencional y ser remplazado inmediatamente con uno atpico, como clozapina u olanzapia, que incluso podran llevar a una reduccin sustancial de los sntomas disquinticos (Glazer WM et al. Br J Psychiatry 1990; 157:585-592; Spivak B. et al. J Clin Psychiatry 1997; 58:318-322; Jeste D. American Psychiatric Association's 53rd annual Institute on Psychiatric Services, 2001). En cuanto a otros medicamentos se consideran como alternativas la alfa-metil-dopa, que depleta las vesculas presinpticas con Dopamina, L-dopa, 2-3 gr./da, Bromocriptina o Pergolida (reducciones del trastorno en slo el 20% de los pacientes) (Jeste W. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:803-816), Pindolol, Nifedipina y Verapamilo (?) (Kushnir SL & Ratner JT. Am J Psychiatry 1989; 146:1218-1219; Stedman TJ et al. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:43-47), vitamina E (32.5% de mejora vs. 3% con placebo) (Adler LA et al. Am J Psychiatry 1993; 150:1405-1407) y la melatonina (Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1049-1052). El efecto benfico de la vitamina E, aunque cuestionado por varios autores, parece depender de sus propiedades antioxidantes, por lo que se recomienda ms su administracin como profilctico para prevenir los efectos neurotxicos de los antipsicticos (Lohr et al. Schizophr Bull 1988; 14:291-296). La Amantadina dada en combinacin con antipsicticos puede tener un efecto benfico en la discinesia tarda, a dosis de 300 mg/da o ms; teniendo en cuenta siempre el riesgo de incrementar la severidad del cuadro psictico. Trastorno de vas dopaminrgicas de aparicin rpida (horas a das) por la prescripcin de altas dosis de antipsicticos convencionales de alta potencia, por ascensos rpidos en la dosificacin en pacientes jvenes (< 40 aos)(80%) o por la adminsitracin concomitante de Clozapina con Litio y Prolixn con Haloperidol en pacientes con diagnstico de trastornos afectivos (Kellam AM. Br J Psychiatry 1990; 157:169-173). Se manifiesta con hipertermia, disfuncin autonmica (sudoracin de rpida desaparicin, piel plida, estremecimiento), hipertona muscular y delirium (sntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensin arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma (Adityanjee MD et al. Br J Psychiatry 1988; 153:107-111). Se debe a un bloqueo de receptores dopaminrgicos en el cuerpo estriado, hipotlamo y mdula espinal que resulta en alteraciones en la termognesis regulada por la contraccin muscular, en la disipacin del calor y en la disautonoma, respectivamente. Tambin se atribuye a anormalidades en la funcin mitocondrial a nivel del endotelio vascular que dara cuenta de la alteracin de la barrera hematoenceflica, causa de los sntomas neurolgicos observados ene estos pacientes (Ebadi M & Srinivasan SK. Pharmacol Rev 1995; 47:575-604). Puede llevar a acidosis metablica, deshidratacin, shock cardiovascular, coagulopata, mioglobinuria (con insuficiencia renal aguda secundaria), falla respiratoria (por tromboembolismo pulmonar), lesiones cerebelosas (por hipertermia), elevaciones de las transaminasas hepticas, secrecin inadecuada de Hormona Antidiurtica (ADH), Creatinfosfocinasa (CPK) mayor de 1000 U/Lt y leucocitosis (Marder S & Van Putten T. Antipsychotic medications. Textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Press. Washington, 1995). Incidencia: < 0.9% de los pacientes con trastorno neurolptico. Ms frecuente en hombres (2:1) y pacientes jvenes, incluso ha sido descrito en nios (Merry SN et al. J Am Acad Child Psychiatry 1986; 25:284-286). Un 30% de los pacientes pueden presentar recurrencias del SNM, lo que obligara al uso exclusivo de antipsicticos atpicos una vez se presente el primer evento. Mortalidad: Ha venido en disminucin; con una incidencia del 76% en los 60s, 22.7% en los 70s y 14.9% en los 80s (Shalev A et al. J Clin Psychiatry 1989; 51:18). Tratamiento: Suspender antipsictico; vigilar la funcin cardiovascular y renal; corregir disbalances electrolticos; tratar la fiebre; aplicar hielo y masajes. El soporte farmacolgico se basa en administrar b-bloqueadores (para disminuir el cronotropismo cardaco), bicarbonato o carbonato de calcio (para alcalinizar la orina y prevenir la polimerizacin de la mioglobina en los tbulos renales y por ende la falla renal), calcioantagonistas como el Dantrolene sdico, 25-100 mg c/8-12 horas por 2 semanas (0.8-2.5 mg/kg c/6 horas I.V.) (para controlar la hipertona muscular, teniendo precaucin de no administrarlo en pacientes con insuficiencia respiratoria), dopaminrgicos como la Bromocriptina, 2.5 mg c/12 horas hasta 10 mg c/8 horas por un mximo de 2 semanas, o la L-dopa o Amantadina y benzodiacepinas. Los anticolinrgicos se contraindican porque pueden interferir con la disipacin del calor (Belknap SM & Nelson JE. In Pharmacokinetics and therapeutic monitoring of psychiatric drugs. Thomas Books. Springfield, 1993). La TEC se utiliza para el manejo de los sntomas psicticos durante un episodio de SNM.

Leucocitosis, leucopenias (hasta de 3000 clulas/mm3), pancitopenia, trastorno de la funcin plaquetaria, anemia leve, agranulocitosis (0.1-1/1000, en especial con clozapina). Asistolia, hipotensin ortosttica, taquicardia (con fenotiazinas alifticas). Sedacin (por el bloqueo H1 a nivel central, con fenotiazinas alifticas, clozapina, olanzapina y quetiapina). Disminucin del umbral convulsivo (fenotiazinas alifticas y clozapina). Cefalea, sntomas anticolinrgicos (boca seca, leo paraltico, retencin urinaria, glaucoma, visin borrosa)(con fenotiazinas alifticas y clozapina). Aumento de peso, hiperglicemia y diabetes(?) (con antipsicticos atpicos como clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona). Este es un evento adverso que ha suscitado varias revisiones de bases de datos. La mayora de estas revisiones son retrospectivas, con muchos sesgos en la exclusin de variables que pudiesen llevar a interpretaciones errneas de los resultados y usualmente auspiciados por compaas farmacuticas. En los estudios que utilizaron la base de datos del sistema de veteranos en EUA, los APs de nueva generacin parecen no diferenciarse de los convencionales en cuanto a la incidencia de DM. Sin embargo, los pacientes menores de 60 aos de edad muestran una incidencia ligeramente mayor de DM con los nuevos APs que alcanza a ser estadsticamente significativa (Allison DB et al. Am J Psychiatry 1999; 156:1686-1696; Sernyak. Am J Psychiatry 2002; 159:561-566; Kroeze et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28:519-526; Cunningham F et al. Presented at the International Society for Pharmacoepidemiology and the International Society of Pharmacovigilance, in Philadelphia on August 24, 2003). Prueba inmunolgica de embarazo positiva (falso positivo), impotencia (por disminucin de la testosterona), disminucin del deseo sexual y amenorrea (por supresin de niveles de FSH y LH y accin antidopaminrgica), ginecomastia y galactorrea (por hiperprolactinemia) (con antipsicticos conveniconales incisivos, amisulpiride y risperidona)(Kleinberg et al. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:5761). Hepatopata (con el uso crnico de fenotiazinas)(Marder & Van Putten, 1995). Hipotensin ortosttica por bloqueo alfa-1 que se presenta principalmente con el uso de fenotiazinas alifticas y piperidnicas y risperidona, por lo que se recomienda el uso de muy bajas dosis en ancianos y en pacientes en tratamiento antihipertensivo.) Arritmias (por repolarizacin) con aumento del QTc, ondas T invertidas o bfidas o aplanadas, ondas U, aumento del PR y depresin del ST (tioridazina, ziprasidona, sertindol y quetiapina con el uso de un inhibidor de la CYP3A4). Cardiomiopata (miocarditis) (clozapina)(Coulter DM et al. BMJ 2001; 322:1207-1209). Acinesia ("apata por psicolepsia")(haloperidol y otros incisivos convencionales) (Marder & Van Putten, 1995) estructuras qumicas (1)y (2). Los antipsicticos al ser comparables en su efecto teraputico sobre sntomas positivos, pueden ser intercambiados entre s, teniendo en cuenta la potencia comparativa con 100 mg de Clorpromazina como se esquematiza en el siguiente cuadro. Se caracterizan por una estructura de 3 anillos y difieren entre ellas en las sustituciones realizadas en la posicin 10 de la estructura qumica (Dagadakis, 1993; Marder & Van Putten, 1995).

1. Alifticas:
Baja potencia (menor efecto sobre receptores D2), pocos efectos extrapiramidales (3.5%) en comparacin con los antipsicticos convencionales incisivos, producen sedacin e hipotensin. Llevan a incremento del apetito y del peso, a dermatitis y pigmentacin de la piel (Clorpromazina, Tioridazina), convulsiones, ictericia benigna alrgica (0.1-0.5%) que se presenta 1 a 5 semanas despus de iniciado el tratamiento, arritmias (tioridazina). Adems, pueden llevar a trastornos sexuales por efecto atropnico y bloqueador alfa-1 y agranulocitosis. La Clorpromazina inhibe los sistemas de respiracin celular NADH-ubiquinona oxi-reductasa que protegen la funcin mitocondrial y puede tener un efecto neurotxico. Al darlas con Biperideno se requieren dosis ms altas.

CLORPROMAZINA [Largactil]
caractersticas y farmacocintica: Primer antipsictico (1952), sintetizado inicialmente como un frmaco para disminuir la ansiedad preoperatoria por Paul Charpentier y utilizado por Henri Laborit. Tiene 2 metabolitos activos (ms de 100 en total), la N desmetil - Clorpromazina y la 7 - hidroxiclorpromazina. La absorcin de la clorpromazina se produce rpida y

completamente en 2-4 horas. Se une a protenas en un 90%. Su vida media en sujetos normales es de 10 horas. El 35% se elimina por orina, y el medio de eliminacin principal es por va biliar. Se puede observar ocasionalmente un fenmeno de acumulacin, sobre todo en tratamientos prolongados. indicaciones: Esquizofrenia y otras psicosis (especialmente paranoia), mana e hipomana. Excitacin, agitacin psicomotora, conducta violenta o peligrosamente impulsiva. Es utilizado como ayudante en el manejo a corto plazo de estas condiciones: Hipo intratable, nusea y vmitos en enfermedades terminales (ante falla o ausencia de otras drogas), induccin de hipotermia, esquizofrenia y autismo infantil. dosis: La dosis siempre deber ser individualizada. Flucta entre 25 y 500 mg cada 24 horas, y la dosis de mantenimiento se encuentra por lo general entre 75 y 150 mg cada 24 horas. efectos adversos: Hipotensin arterial, depresin miocrdica, sncope, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, discrasias sanguneas, convulsiones, tortcolis, sndrome extrapiramidal, acatisia, rigidez, sialorrea, hipotensin ortosttica, sedacin y/o somnolencia, sequedad de boca, retencin urinaria. Constipacin y aun leo paraltico. Sndrome neurolptico maligno: Las manifestaciones son: hipotermia, palidez, sntomas neurovegetativos; en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el medicamento. Este sndrome se puede presentar con todos los neurolpticos. Prolongacin del intervalo QT. Priapismo (rara vez ha sido reportado en pacientes tratados con clorpromazina). Las fenotiacinas pueden anular la respuesta a la gonadorrelina, debido al aumento de las concentraciones sricas de prolactina. Las fenotiacinas pueden producir resultados falso-positivos o falsonegativos en las pruebas de embarazo, segn la prueba utilizada. Puede producirse la secrecin de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). El uso de las fenotiacinas puede producir resultados falso-positivos en las pruebas de bilirrubina. precauciones: Depresin de la mdula sea. Comas barbitricos y/o alcohlicos, glaucoma, prostatitis, consumo de bebidas alcohlicas, hipersensibilidad a las fenotiacinas, discrasias sanguneas, insuficiencia heptica y renal, arteriosclerosis cerebral, hipotensin o hipertensin arterial, epilepsia no tratada y parkinsonismo. Como con otros neurolpticos, en muy raras ocasiones se han reportado casos de prolongacin del intervalo QT. Precauciones en individuos que manejen vehculos y/o maquinaria. La seguridad del uso de las fenotiacinas durante el embarazo, no est bien establecida. Adminstrese valorando los posibles beneficios para la madre, sobre los potenciales riesgos para el feto. Los neurolpticos cruzan la barrera placentaria; la gran mayora de los estudios realizados han demostrado que son seguros tanto para la madre como para el feto si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas. El uso seguro de neurolpticos en madres lactando no est bien establecido. Se ha detectado su presencia en bajas concentraciones en la leche materna. Los neurolpticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasma mamario se detect en roedores, despus del uso crnico de neurolpticos. Sin embargo, los estudios efectuados no han demostrado una asociacin entre el uso crnico de estos frmacos y los tumores mamarios. Se han observado aberraciones en espermatozoides en roedores. Reportes espordicos de defectos congnitos, son ampliamente desvirtuados por el gran nmero de estudios que demuestran que no existe correlacin entre el frmaco y el defecto. Este tipo de frmaco es aparentemente no teratognico, sin embargo, su uso cercano al trmino del embarazo puede causar hipotensin en la madre y efectos secundarios (sndrome extrapiramidal, ictericia) en el recin nacido. La posibilidad de dao neurolgico permanente no puede ser excluida. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Potencializacin del efecto de los hipotensores, de los antihipertensivos, de los depresores del SNC y de los hipnticos, tranquilizantes, anestsicos y analgsicos. Los anticidos disminuyen la absorcin del neurolptico, el anticido se debe administrar por lo menos una hora antes o dos horas despus del neurolptico. Con litio se puede presentar desorientacin. La ictericia colestsica y el dao heptico, principalmente de tipo colestsico o mixto, se han reportado en raras ocasiones en pacientes tratados con clorpromazina.

LEVOMEPROMAZINA [Sinogn]
farmacocintica:

Metabolito activo, la N- desmetillevopromazina. Las concentraciones sricas mximas se obtienen entre 1 y 3 horas, por va oral y por va I.M. entre 30 y 90 minutos. Pueden disminuir si hay alimento en el estmago y por la administracin concomitante de anticolinrgicos. Distribucin: es amplia en tejidos, las concentraciones alcanzadas en cerebro pueden ser 4 5 veces la plasmtica. Se une a protenas en un 90%. En general, los agentes antipsicticos y sus metabolitos se acumulan en el cerebro, pulmones y en otros tejidos con gran afluencia de sangre. Metabolismo: Se metaboliza en el hgado y se excreta en orina y heces, en relacin recproca entre las cantidades excretadas por cada va. La vida media de eliminacin ocurre entre 10 y 20 horas. Menos del 1% es eliminado sin cambio. Excrecin: Se puede observar un fenmeno de acumulacin, sobre todo en tratamientos prolongados. Experimentalmente, la levomepromazina se caracteriza por invertir la hipotensin adrenalnica, inhibe los efectos excitomotores de la adrenalina. Por el contrario, es dbilmente activa con respecto a la noradrenalina. Presenta una accin antiemtica a dosis pequeas. indicaciones: Fenotiaznico con radical aliftico, con accin sedante. Es un antipsictico sedante, indicado en excitacin psicomotora (estados manacos, delirios). Esquizofrenias agudas y crnicas, psicosis crnicas alucinatorias y/o interpretativas, con las que cursan con agresividad. dosis: La dosis es individual y deber ajustarse a cada caso particular de cada cuadro clnico: Va oral: La dosis vara de 25 a 300 mg/24 horas. Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas progresivamente hasta alcanzar la dosis ptima. Una vez obtenido el efecto teraputico, disminuir gradualmente hasta llegar a la dosis mnima eficaz. I.M.: La dosis diaria oscila entre 25 y 100 mg repartidos en 3 4 inyecciones de 25 mg cada una. precauciones y efectos adversos: Puede presentarse somnolencia e hipotensin ortosttica, sobre todo, los primeros das de tratamiento, sntomas que disminuyen o desaparecen con el tiempo. A dosis altas puede presentarse hipotensin acompaada de lipotimias, por lo que se recomienda reposo absoluto y vigilancia mdica. Discrasias sanguneas, convulsiones, hiperprolactinemia. Sequedad de boca, retencin urinaria. Las reacciones secundarias como tortcolis, extrapiramidales, acatisia, son menos frecuentes. Ictericia, sndrome neurolptico maligno (hipotermia, palidez, problemas vegetativos, en presencia de cualquiera de ellos es imperativo suspender el tratamiento). Este sndrome se puede presentar con todos los neurolpticos. Depresin miocardiaca, sncope, parkinsonismo, discinesia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, alteraciones oculares. Las fenotiazinas pueden producir: anulacin de la respuesta a la gonadorrelina debido al aumento de las concentraciones sricas de prolactina. Resultados falsopositivos o falso-negativos en pruebas inmunolgicas de embarazo. Reduccin de la secrecin de la hormona ACTH (prueba de metirapona). Resultados falso-positivos en pruebas de bilirrubina en orina. PRECAUCIONES: Depresin de la mdula sea, insuficiencia heptica y renal, hipersensibilidad a los componentes de la frmula, glaucoma, otros depresores del SNC, discrasias sanguneas, dao heptico, arteriosclerosis cerebral, hipotensin y/o hipertensin arterial severa, ingestin de bebidas alcohlicas, coma, epilepsia no tratada, enfermedad de Parkinson, primer trimestre del embarazo. Como con otros neurolpticos, en muy raras ocasiones han sido reportados casos de prolongacin del intervalo QT. En individuos que manejan vehculos o aparatos de precisin, pacientes seniles con riesgo de colapso cardiovascular, embarazo. Tratamientos mayores a 30 das, efectuar biometra hemtica. Atraviesa la barrera placentaria, sin embargo, estudios indican que es seguro para la madre y el feto si son usados ocasionalmente y a dosis bajas, por lo que se recomienda su uso nicamente cuando sea estrictamente necesario y cuando el beneficio sea mayor para la madre que el dao potencial para el producto. No deber ser empleado durante la lactancia, ya que ha sido detectado en la leche materna. Los neurolpticos elevan los niveles de prolactina, por lo que puede haber un cierto riesgo en pacientes con cncer de mama previamente diagnosticado. Un aumento de neoplasmas mamarios se detect en roedores despus del uso crnico de neurolpticos. Sin embargo, estudios efectuados no han demostrado una asociacin entre el uso crnico de estos frmacos y los tumores mamarios. Aberraciones en espermatozoides y esperma han ocurrido en roedores. Los neurolpticos cruzan la barrera placentaria, la gran mayora de los estudios hechos han encontrado que son seguros tanto para la madre como para el producto, si se emplean ocasionalmente y a dosis bajas, reportes espordicos de defectos congnitos, son ampliamente desvirtuados por el gran nmero de estudios que demuestran que no existe correlacin entre el frmaco y el defecto. Sin embargo, su uso cercano al trmino del embarazo puede causar hipotensin en la madre y efectos secundarios (sndrome extrapiramidal, ictericia) en el recin nacido. La posibilidad de dao neurolgico no puede ser excluida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Potencializacin de los hipotensores, antihipertensivos, depresores del SNC, de los hipnticos, barbitricos, tranquilizantes, anestsicos, analgsicos; con anticidos se disminuye la absorcin del neurolptico, por lo que el anticido se debe administrar por lo menos una hora antes, o dos horas despus del neurolptico; con litio puede provocar desorientacin.

2. Piperidnicas:
Antipsicticos de mediana potencia con muy pocos efectos extrapiramidales(0.6%) y con accin sobre receptores 5-HT2.

TIORIDAZINA [Melleril]
farmacocintica: Presenta 2 metabolitos ms activos que la misma sustancia por accin de la CYP2D6 : sulfxido y N desmetiltioridazina Absorcin: La tioridazina es rpidamente absorbida del tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan 2-4 horas despus de su ingesta. La biodisponibilidad sistmica promedio es de aproximadamente 60% y existe una variabilidad interpaciente considerable en la exposicin. Distribucin: Su unin a protenas es alta (ms de 95%) y el compuesto tiene un volumen relativo de distribucin de 10 l/kg. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. La tioridazina y sus metabolitos principales (sulforidazina y mesoridazina) atraviesan la barrera hematoenceflica y puede ser detectada en el lquido cefalorraqudeo (LCL). Las proporciones LCR a plasma de los dos metabolitos son mayores que aquellas del compuesto madre, indicando que ambos contribuyen significativamente a la actividad antipsictica del frmaco. Biotransformacin: La tioridazina es oxidada extensamente en hgado por el citocromo P-450 2D6. Es metabolizada principalmente a una cadena lateral sulfozina (mesoridazina) y a una cadena lateral sulfona (sulfxido), las cuales poseen propiedades farmacodinmicas similares a las del compuesto madre, a un anillo sulfxido no psictico que tiene efectos cardiovasculares y a un metabolito N-desmetilo con una funcin menos clara. Eliminacin: Su excrecin es principalmente en las heces (50%) pero tambin por va renal (menos de 4% como frmaco sin cambio alguno y alrededor del 30% como metabolitos). La vida media de eliminacin plasmtica es aproximadamente de 10 horas. indicaciones: Tioridazina debe ser usado slamente en pacientes con esquizofrenia crnica o exacerbaciones agudas que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con el curso apropiado de frmacos antipsicticos, ya sea por efectividad insuficiente o la inhabilidad de alcanzar la dosis efectiva debido a las reacciones adversas provocadas por dichos frmacos. dosis: Antes de iniciar el tratamiento con tioridazina debe realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. La dosis y el horario de la ingesta del frmaco deber ser ajustado individualmente de acuerdo con la naturaleza y la severidad de los sntomas. Se recomienda que la dosis inicial deba corresponder al lmite inferior de los rangos mencionados abajo y aumentado gradualmente hasta que se alcance el nivel efectivo completo. La dosis diaria total es generalmente administrada en 2 a 4 dosis divididas. Los comprimidos de liberacin prolongada no deben ser masticados. Esquizofrenia y otros episodios agudos: Episodios agudos en adultos psicticos hospitalizados: 100-600 mg/da hasta un mximo de 800 mg/da. Esquizofrenia crnica: 100-600 mg/da en pacientes hospitalizados; 50-300 mg/da en pacientes ambulatorios. En pacientes de bajo peso, en pacientes con disfuncin heptica o renal, se recomienda una dosis inicial particularmente baja seguida por incrementos pequeos. Generalmente, se requiere de 2 a 3 semanas para demostrar inequvocamente los efectos positivos en pacientes esquizofrnicos hospitalizados. El beneficio mximo puede requerir de 6 semanas hasta 6 meses para desarrollarse en pacientes crnicamente psicticos. En contraste, la mejora de los pacientes agudamente psicticos puede ser observado en 24 a 48 horas. La dosis ptima de frmacos antipsicticos algunas veces es difcil de determinar y puede ser necesaria la flexibilidad del tratamiento con dosis que se ajusten a los cambios clnicos. Esto tambin puede ayudar a reducir la incidencia de efectos secundarios. Cuando se descontina el tratamiento, se recomienda una disminucin gradual de la dosis durante varias semanas, ya que la suspensin abrupta de frmacos neurolpticos puede causarle, a algunos pacientes con dosis altas o aquellos que han utilizado el frmaco durante largos periodos, nusea, vmito, alteracin gstrica, temblor, mareo, ansiedad, agitacin e insomnio, as como signos discinticos transitorios. Estos pueden falsamente presagiar el inicio de un episodio depresivo o psictico. efectos adversos:

Como otras fenotiazinas, los efectos colaterales son dosis-dependientes y generalmente representan efectos farmacolgicos exagerados. Los eventos adversos son leves y transitorios dentro de los rangos de dosis recomendados. Aquellos que son ms severos han sido observados primordialmente a dosis ms altas; a dosis ms bajas su frecuencia es muy baja y los efectos colaterales como los sntomas extra-piramidales o alteraciones sanguneas son muy raras. Sistema nervioso central: Muy comn: sedacin y somnolencia. Comn: mareo. Poco comn: confusin, agitacin, alucinaciones, irritabilidad, cefalea. Raro: pseudoparkinsonismo, convulsiones, sntomas extrapiramidales (temblores, rigidez muscular, acatisia, discinesia, distona), hipercinesia, discinesia tarda. Muy raro: depresin, insominio, pesadillas, reacciones psicticas, sndrome neurolptico maligno. Sistema nervioso autnomo/efectos anticolinrgicos: Comn: sequedad de boca, visin borrosa, alteraciones de la acomodacin, congestin nasal. Poco comn: nusea, vmito, diarrea, estreimiento, prdida del apetito, retencin urinaria o incontinencia. Raro: palidez, temblor. Muy raro: leo paraltico. Sistema cardiovascular: Comn: hipotensin ortosttica. Poco comn: cambios de ECG como la prolongacin del intervalo QT, taquicardia. Raro: arritmias. Muy raro: Torsades de pointes y paro cardiaco, ambos pueden dar como consecuencia la muerte, y muerte sbita. Sistema endocrino: Comn: galactorrea. Poco comn: amenorrea, irregularidades menstruales, cambios de peso, alteraciones en la ereccin, inhibicin de eyaculacin. Raro: priapismo. Muy raro: distensin mamaria, edema perifrico. Sangre: Raro: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia. Muy raro: anemia, leucocitosis. Hgado: Poco comn: anormalidades de las enzimas hepticas. Raro: hepatitis. Piel: Raro: dermatitis, erupciones de la piel, urticaria, rash alrgico, fotosensibilidad. Otros: Raro: edema parotdeo, hipertermia, depresin respiratoria. Han sido reportados casos raros de retinopata pigmentaria despus del tratamiento a largo plazo, principalmente en pacientes que reciben dosis que exceden la dosis mxima recomendada de 800 mg/da. precauciones: CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula, depresin grave del sistema nervioso central, antecedentes de discrasias sanguneas. Antecedentes de padecimientos hematolgicos serios (por ejemplo, depresin de la mdula sea). Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad como la fotosensibilidad severa o hipersensibilidad a otras fenotiazinas. Alteraciones cardiacas severas, especialmente arritmias clnicamente relevantes, por ejemplo, Torsades de pointes, sndrome congnito de QT largo. La comedicacin con frmacos que prolongan el intervalo QTc. La comedicacin con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS) u otros frmacos metabolizados por el citocromo P-450 2D6. PRECAUCIONES GENERALES: Padecimientos extrapiramidales: Una gran variedad de sndromes neurolgicos, en particular involucrando al sistema extrapiramidal, ocurren posterior al uso de varios frmacos antipsicticos: distona aguda, acatisia, parkinsonismo y discinesia tarda. Aunque el riesgo con la tioridazina parece ser relativamente bajo y virtualmente ausente al nivel ms bajo de dosificacin, los sntomas extrapiramidales pueden ocurrir, especialmente con dosis muy altas. Discinesia tarda: Se han reportado en raras ocasiones casos de discinesia tarda en pacientes recibiendo tioridazina. Aunque no se ha mostrado una asociacin clara entre el desarrollo de este sndrome y la duracin del tratamiento antipsictico, deber considerarse la descontinuacin o disminucin a la dosis mnima efectiva en pacientes que desarrollan signos y sntomas de discinesia tarda durante el tratamiento. Dichos sntomas pueden empeorar o hasta ocurrir despus de la descontinuacin del tratamiento. Sndrome Neurolptico Maligno (SNM): Este sndrome ha sido reportado en casos muy raros, en asociacin con tioridazina. El SNM es un padecimiento potencialmente mortal caracterizado por rigidez muscular, hipertermia, alteracin de la conciencia y disfuncin autonmica (pulso o presin arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir niveles aumentados de creatinina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. En casos donde se desarrolla el SNM y en pacientes con fiebre alta inexplicada sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, debe ser descontinuado. Si un paciente requiere de tratamiento antipsictico despus de la recuperacin del SNM, la reintroduccin de la terapia farmacolgica deber ser considerada con cuidado, ya que se han reportado reincidencias de SNM. Umbral de las convulsiones: Muchos frmacos neurolpticos, incluyendo la tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones e inducir patrones de descarga en el EEG que estn asociados con los padecimientos convulsivos epilpticos. Enfermedad cardiovascular: Cierto cuidado deber tenerse en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, en especial en ancianos y en aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de la conduccin, arritmias, sndrome congnito de QT largo o labilidad circulatoria (vase Contraindicaciones). Antes de iniciar el tratamiento deber realizarse un ECG para excluir a los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. El aumento en el intervalo QT, paro cardiaco, arritmias cardiacas y las

raras arritmias de Torsades de pointes han sido reportadas que estn asociadas con la tioridazina; algunos casos aislados han sido fatales. Estos cambios estn ms relacionados con dosis altas y ocurren ms probablemente cuando los niveles sricos de potasio son bajos. Reportes ocasionales han implicado la terapia con fenotiazinas en algunos casos de muerte sbita. Aunque esos casos retrospectivos son difciles de interpretar, los casos aislados de muerte sbita en individuos jvenes aparentemente sanos pueden ser directamente atribuibles a las arritmias cardiacas posterior al tratamiento con tioridazina. OTRAS PRECAUCIONES: Propiedades anticolinrgicas: Debido a sus propiedades anticolinrgicas, deber ser utilizado con cuidado en pacientes con antecedentes de presin intraocular aumentada, glaucoma de ngulo cerrado, retencin urinaria (por ejemplo, hipertrofia prosttica) y estreimiento crnico. Padecimientos hepticos: En pacientes con enfermedad heptica, se requiere del monitoreo de la funcin heptica. Presin arterial: La hipotensin ortosttica es observada frecuentemente en pacientes que estn tomando tioridazina. Cuando se inicia el tratamiento es aconsejable revisar la presin arterial, en especial en ancianos y en pacientes con hipotensin postural o de circulacin lbil. Alcohol: Debido a que el alcohol puede potenciar el riesgo de reacciones hepatotxicas, insolacin, acatisia, distona u otros padecimientos del SNC, su consumo durante el tratamiento con tioridazina deber evitarse. Tolerancia: Se ha reportado la tolerancia a los efectos sedantes de las fenotiazinas y la tolerancia cruzada entre los frmacos antipsicticos. La tolerancia tambin puede ser subyacente al fenmeno clnico de las disfunciones emergentes de la suspensin. Efectos en la habilidad para manejar o utilizar mquinas: Los pacientes debern ser avisados que posiblemente tendrn episodios de visin borrosa, mareo y otros sntomas del SNC (vase Precauciones generales), en el caso de los pacientes que manejen carros, operen maquinaria o realicen cualquier otra actividad que requiera estar alerta. Los pacientes debern ser avisados que el alcohol u otros frmacos pueden potencializar estos efectos. No se han realizados estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estudios de embriotoxicidad en animales han fracasado en mostrar un efecto teratognico. El frmaco deber ser utilizado durante el embarazo slo si los beneficios potenciales a la madre son mayores a los riesgos posibles al feto. La tioridazina atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, posiblemente causando somnolencia y un mayor riesgo a distona y a discinesia tarda en el lactante. Por lo tanto, deber evitarse el uso de tioridazina durante la lactancia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Metabolismo del citocromo P-450 2D6: La tioridazina es metabolizada por el citocromo P-450 2D6 y es en s un inhibidor de esta va. Por lo tanto, los efectos de tioridazina pueden ser aumentados y prolongados por frmacos que inhiben la isoforma P-450, como la cimetidina, fluoxetina, paroxetina, otros ISRS, moclobemida. La comedicacin con stos frmacos est contraindicada. Antidepresivos tricclicos: Est contraindicada la comedicacin con frmacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6. La comedicacin ocasiona un incremento en los niveles plasmticos de antidepresivos tricclicos y/o fenotiazinas. Como resultado de ello, se han reportado arritmias cardiacas en pacientes tomando tioridazina y antidepresivos tricclicos concomitantemente. Antipsicticos: La comedicacin con frmacos metabolizados por la isoenzima P-450 2D6 est contraindicado. Antiepilpticos: Las fenotiazinas, incluyendo tioridazina, pueden disminuir el umbral de convulsiones. Los niveles sricos de fenitona puede aumentar o disminuirse con el uso de tioridazina y quiz se requiera de un ajuste de dosis. El uso concomitante de carbamazepina no tiene efecto alguno en el nivel srico de la tioridazina o carbamazepina. Barbitricos: El uso concomitante de fenotiazinas puede resultar en niveles sricos disminuidos de ambos frmacos y en una mayor respuesta si uno de los frmacos es retirado. Antihipertensivos y bloqueadores beta: Como resultado de la inhibicin del metabolismo, la comedicacin con fenotiazinas puede causar un aumento en las concentraciones plasmticas de cada medicamento, posiblemente resultando en hipotensin severa, arritmias cardiacas o efectos colaterales del SNC. Anticoagulantes: La comedicacin con fenotiazinas puede causar un mayor efecto hipoprotrombinmico, presumiblemente debido a la competencia enzimtica, requirindose el monitoreo cuidadoso de la protrombina plasmtica. Depresores del SNC: Las fenotiazinas pueden potenciar los efectos de alcohol y otras sustancias depresoras del SNC como las benzodiazepinas, maprotilina o anestsicos en general. Inhibidores de la MAO: Su uso concurrente puede prolongar e intensificar los efectos sedantes y anticolinrgicos del inhibidor de la MAO o las fenotiazinas. Litio: Complicaciones neurotxicas severas, efectos colaterales extrapiramidales y episodios de sonambulismo han sido descritos en pacientes tratados concomitantemente con litio y fenotiazinas, incluyendo la tioridazina. Agentes anticolinrgicos: El uso concomitante con fenotiazinas puede exacerbar los efectos colaterales anticolinrgicos, incluyendo las psicosis similares a las causadas por atropina, estreimiento severo e leo adinmico y efectos hiperpirticos potencialmente conllevando a una insolacin. Se requiere supervisin cercana y ajuste de dosis cuando es administrado concomitantemente con

otros frmacos como antihistamnicos, antidepresivos tricclicos o compuestos similares a la atropina. Agentes antiparkinsonianos: Los efectos de levodopa y tioridazina pueden ser inhibidos cuando estos frmacos son utilizados concomitantemente. Vasoconstrictores adrenrgicos: Debido a su accin adrenoltica, las fenotiazinas pueden disminuir el efecto presor de los vasoconstrictores adrenrgicos. Quinidina: La administracin concomitante con tioridazina puede conllevar a una depresin miocrdica. Antiarrtmicos/alargamiento del intervalo QT: Ya que las fenotiazinas, pueden inducir cambios electrocardiogrficos como el alargamiento del intervalo QT, la comedicacin con otros frmacos que prolonguen el intervalo QTc, est contraindicada. Diurticos tiazdicos: El uso concomitante de las fenotiazinas y los diurticos tiazdicos pueden resultar en hipotensin severa y la hipocaliemia inducida por diurticos puede potencializar la cardiotoxicidad inducida por tioridazina. Antidiabticos: Las fenotiazinas afectan el metabolismo de carbohidratos, por lo tanto, interfieren el control de pacientes diabticos. Anticidos, agentes antidiarreicos: Estos frmacos pueden disminuir la absorcin gastrointestinal de las fenotiazinas administradas por va oral.

PIPOTIAZINA [Piportil L4]


farmacocintica: La presentacin oral se absorbe rpidamente (> 40%). Vida media 7-8 horas. La presentacin L4 es un neurolptico fenotiacnico con accin prolongada. La pipotiazina bioformada, el principio activo del L4, se libera lenta y gradualmente en el sitio de inyeccin, por hidrlisis del ster. La diferencia principal entre la pipotiazina y su ster palmtico radica en la cintica de accin, la cual permite el cambio de una dosis oral administrada diariamente a una dosis intramuscular administrada cada 4 semanas. L4 se elimina por la orina y sobre todo por las heces va excrecin biliar, en forma de pipotiazina bioformada. indicaciones: fenotiacnico indicado en psicosis crnicas, particularmente: esquizofrenia, independientemente del cuadro clnico, psicosis alucinatoria crnica, estados crnicos de alucinaciones colricas o interpretacionales. dosis: 25-100 mg I.M. c / 4 semanas. 10 - 20 mg / da V.O. efectos adversos: La intensidad de ciertas reacciones adversas vara de acuerdo a las propiedades farmacolgicas de cada neurolptico. Al inicio del tratamiento con dosis bajas: Disfuncin autnoma: Hipotensin ortosttica. Efectos anticolinrgicos como boca seca, estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria. Reacciones neuropsiquitricas: Sedacin o somnolencia que es ms marcada al inicio del tratamiento. Indiferencia, reacciones de ansiedad, cambios de humor. Con dosis altas: Discinesia temprana (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus, etc.). La discinesia tarda puede presentarse durante la terapia prolongada. Los frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos son ineficaces y pueden exacerbar los sntomas. Sndrome extrapiramidal: Ascinesia acompaada o no de hipertona y, particularmente, aliviada por frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos. Hipercinesiahipertona, excitacin motora. Acatisia. Trastornos metablicos y endocrinos: Impotencia, frigidez. Hiperprolactinemia; amenorrea, galactorrea, ginecomastia. Aumento de peso. Desregulacin trmica. Hiperglucemia; deterioro de la tolerancia a la glucosa. En raras ocasiones y no dependientes de la dosis: Reacciones cutneas: Reacciones cutneas alrgicas. Fotosensibilizacin. Trastornos hematolgicos: Casos raros de agranulocitosis: se recomienda realizar biometras hemticas frecuentes. Leucopenia. Trastornos oftalmolgicos: Disminucin del tono ocular. Depsitos parduscos sobre el segmento anterior del ojo, debido a la acumulacin del frmaco, por lo general, sin efectos sobre la visin. Otras: Serologa positiva para anticuerpos antinucleares sin lupus eritematoso clnicamente manifiesto. Posibilidad de ictericia colestsica. precauciones: PRECAUCIONES GENERALES: Sndrome maligno neurolptico: El tratamiento debe ser descontinuado inmediatamente en caso de fiebre inexplicable, debido a que esto puede ser un sntoma de sndrome maligno neurolptico, el cual ha sido descrito con la terapia neurolptica y cuyas manifestaciones clnicas incluyen palidez, hipertermia y disfuncin autnoma. Aun cuando este efecto de los neurolpticos puede ser de origen idiosincrsico, los factores predisponentes incluyen la deshidratacin o las enfermedades cerebrales orgnicas. En caso de fiebre o infeccin, debe realizarse un hemograma, debido a que se ha reportado que se presenta agranulocitosis. Precauciones para su uso: Debido a que puede variar la susceptibilidad individual a los derivados de la pipotiazina, se recomienda valorar la eficacia y tolerabilidad en cada paciente, iniciando la terapia con dosis bajas en un hospital, y continuando el tratamiento en el paciente ambulatorio bajo estrecha supervisin mdica.

Debe supervisarse estrechamente y monitorearse el EEG en los pacientes epilpticos, debido a una posible disminucin del umbral epilptico. El consumo de alcohol no es aconsejable durante el tratamiento. Puede ser usado con precaucin en los pacientes con enfermedad de Parkinson que requieren terapia neurolptica. Tambin debe tenerse precaucin cuando se administra a: sujetos de edad avanzada, debido a su mayor susceptibilidad a la sedacin e hipotensin ortosttica; pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, debido a alteraciones de parmetros electrofisiolgicos y hemodinmicos (especialmente hipotensin); pacientes con insuficiencia renal y/o heptica, debido al riesgo de sobredosis. Los pacientes, especialmente los que conducen vehculos u operan maquinaria, deben ser prevenidos sobre el riesgo de somnolencia asociado con este frmaco en especial al inicio del tratamiento. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: Estudios experimentales realizados en animales no han demostrado evidencia de potencial teratognico. La teratogenicidad de la pipotiazina no ha sido evaluada en humanos. En lo que concierne a otras pipotiazinas, los resultados de diferentes estudios epidemiolgicos prospectivos han sido contradictorios en lo que respecta al riesgo de malformaciones. No se cuenta con datos relacionados con el efecto del tratamiento neurolptico durante todo el embarazo, sobre el desarrollo del cerebro del feto. En los recin nacidos de madres que recibieron tratamiento prolongado con dosis altas de neurolpticos, se ha descrito lo siguiente en raras ocasiones: trastornos gastrointestinales asociados a las propiedades atropnicas de las fenotiacinas (distensin abdominal, etc.). sndrome extrapiramidal. Por consiguiente, si existe potencial teratognico, parece ser bajo. Es razonable tratar de limitar la duracin del tratamiento durante el embarazo. En el embarazo avanzado es preferible, si es posible, reducir la dosis tanto de los neurolpticos, especialmente aquellos con actividad prolongada, como de los frmacos antiparkinsnicos, los cuales potencian los efectos atropnicos de los neurolpticos. La funcin neurolgica y gastrointestinal debe ser monitoreada en el recin nacido. Lactancia: En ausencia de datos sobre la excrecin en la leche humana, no se recomienda amamantar durante el tratamiento. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Combinaciones de frmacos contraindicadas: Levodopa: Existe antagonismo recproco entre la levodopa y los neurolpticos. Los pacientes con sndrome extrapiramidal que estn recibiendo terapia neurolptica no deben ser tratados con levodopa, ya que sta puede causar inhibicin y prdida de la actividad neurolptica; en su lugar debe usarse un frmaco anticolinrgico. Si es necesaria la terapia neurolptica en los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa, es ilgico continuar la administracin de levodopa debido a que exacerba los trastornos psicticos, y no puede actuar sobre los receptores que se encuentran bloqueados por los neurolpticos. Combinaciones de frmacos no recomendadas: Alcohol: Se acenta el efecto sedante de los neurolpticos (vase Precauciones generales). Se recomienda evitar el consumo de bebidas alcohlicas y de medicamentos que contengan alcohol. Guanetidina y sustancias relacionadas: Se inhibe la actividad antihipertensiva de la guanetidina, debido a la inhibicin de la captura de guanetidina por las fibras nerviosas simpticas, su sitio de accin. Es aconsejable usar otro frmaco antihipertensivo. Sultoprida: Se incrementa el riesgo de arritmias ventriculares, particularmente de las taquiarritmias helicoidales, debido a efectos electrofisiolgicos aditivos. Combinaciones de frmacos a ser tomadas en cuenta: Antihipertensivos (todos): Se incrementa de manera aditiva la actividad antihipertensiva y el riesgo de hipotensin ortosttica. Para la guanetidina, ver arriba. Otros depresores del sistema nervioso central: Como los derivados de la morfina (analgsicos y antitusivos), la mayora de los antihistamnicos H1, los barbitricos, las benzodiacepinas, los ansiolticos no-benzodiacepnicos, la clonidina y sustancias relacionadas: se incrementa la depresin del sistema nervioso central, lo cual puede tener consecuencias serias, especialmente cuando se conduce u opera maquinaria. Atropina y otras sustancias atropnicas: Como el antidepresivo imipramina, la mayora de los antihistamnicos H1, los frmacos antiparkinsnicos anticolinrgicos, los espasmolticos de atropina y la disopiramida; se acentan los efectos atropnicos indeseables (retencin urinaria, estreimiento, sequedad de boca, etc.). contraindicaciones: Hipersensibilidad a la pipotiazina o a los componentes de la frmula. Riesgo de glaucoma de ngulo cerrado. Riesgo de retencin urinaria debida a trastornos uretroprostticos. Enfermedad de Parkinson. Historia de agranulocitosis, porfiria. Asociacin con levodopa (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero).

3. Piperaznicas:
Frmacos ms incisivos, con mayores efectos extrapiramidales (7%) y alto riesgo de discinesia tarda. Ventana teraputica alta. Tienen accin sobre vas nigro-estriales mayor que sobre vas mesolmbicas. Con pocos efectos antimuscarnicos y autonmicos.

FLUFENAZINA [Prolixin]
farmacocintica: Decanoato de flufenazina 25 mg/ml en aceite de ssamo. Decanoato de flufenazina es un derivado esterificado de la triflurometil fenotiazina. Es un agente antipsictico muy potente, de accin marcadamente prolongada. La presentacin depot decanoato (amp.) tiene una vida media de 7 a 10 das y de 14 das despus de varias dosis.El comienzo de la accin aparece entre las 24 y 72 horas despus de la inyeccin con el efecto mximo entre 48 y 96 horas, mantenindose la eficacia teraputica por 3 a 4 semanas. UAP: 91-99%. La presentacin oral tiene una absorcin errtica y variable. Tiene un metabolito activo, el 7-hidroxiflufenazina. indicaciones y dosis: Flufenazina es un medicamento aprobado para el uso de pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicticos. Dosis de 2-20 mg./da divididos en 2 tomas (presentacin oral) y 12.5-50 mg. I.M. c/ 2 a 3 semanas (presentacin depot) han demostrado ser las ms apropiadas. Las mayores respuestas se obtienen con niveles plasmticos por encima de 0.69 ng./ml. y dosis superiores a 0.2 a 0.5 mg./kg/da. Dosis an mayores no ofrecen resultados adicionales y si en cambio, mayores efectos adversos de tipo extrapiramidal. precauciones: Similares a la Clorpromazina. Riesgo en embarazo: Categora C. No usar en menores de 6 aos. El consumo de cigarrillo incrementa las tasas de aclaramiento de las presentaciones oral y depot en un 100%.

PERFENAZINA [Trilafn]
farmacocintica: La concentracin oral tiene una absorcin errtica y variable. La I.M. se absorbe ms rpidamente. UAP : 9199%. Se metaboliza en el hgado (CYP2D6) y se excreta por rin. indicaciones y dosis: Este medicamento est indicado en alteraciones emocionales con predominio de ansiedad y tensin psicomotora y otras manifestaciones de estrs, sin afectar la agudeza y claridad mental. Posee una mayor potencia psicotrpica que otras fenotiacinas. Ayuda en el control de la ansiedad ligada a desrdenes orgnicos, como colitis, cefalea tensional, prurito rebelde, dermatosis, artritis y sensibilidad. Dolor refractario a los analgsicos comunes y drogadiccin. La perfenacina posee accin sobre todos los niveles del sistema nervioso central, particularmente el hipotlamo, y demuestra tener propiedades ansiolticas, antipsicticas y antiemticas. A dosis bajas es eficaz en el control de manifestaciones de ansiedad, tensin y estados de sobreactividad psicomotora. En dosis elevadas, estas preparaciones se indican en el manejo de desrdenes psicticos. La posologa debe individualizarse y ajustarse de acuerdo con la gravedad de la afeccin y a la respuesta obtenida. Como los sntomas extrapiramidales aumentan en frecuencia y gravedad con el aumento de la dosis en perfenacina, se debe administrar la dosis eficaz mnima. Como neurolptico las dosis varan de 5 a 90 mg, fraccionado en tres dosis. En trastornos emocionales y neurosis de ansiedad, de 5 a 10 mg repartidos en tres dosis en nios de 5 aos, de 2 a 5 mg; en nios de 5 a 12 aos, de 5 a 10 mg fraccionados. En ancianos administrar un 30-50% de la dosis recomendada. Existe una presentacin de depsito la cual puede usarse a dosis de 50-200 mg (mximo 300) c/ 2 semanas I.M. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en pacientes comatosos o muy aturdidos y en pacientes tratados con dosis elevadas de depresivos del SNC (barbitricos, alcohol, narcticos, analgsicos o antihistamnicos), en presencia de discrasias sanguneas, depresin de la mdula sea o lesin heptica y en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a los componentes o a compuestos similares. Estados depresivos de origen psquico o producidos por frmacos y en pacientes con signos de depresin de la mdula sea. Insuficiencia heptica y renal, coma, epilepsia no tratada. Puede usarse durante el embarazo, durante la lactancia o mujeres en edad de quedar embarazadas, solamente si los beneficios potenciales para la madre justifican los riesgos potenciales para el feto o lactante. La perfenacina se excreta rpidamente en la leche materna. No se ha establecido la seguridad y eficacia en nios menores de 12 aos de edad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Puede provocar la aparicin de manifestaciones neurolgicas y extrapiramidales. Raramente provoca efectos de tipo neurovegetativo. Depresin miocrdica, hipotensin arterial, sncope, parkinsonismo, acatisia, disquinesia, fotosensibilidad, alteraciones oculares, discrasias sanguneas y convulsiones. Entre otros efectos adversos asociados con fenotiacinas se encuentran sntomas extrapiramidales como parkinsonismo, discinesia y acatisia, reacciones de hipersensibilidad, especialmente discrasias sanguneas, ictericia y reacciones dermatolgicas. Las reacciones extrapiramidales ms comunes con las fenotiacinas

piperacnicas que otros efectos adversos, pueden generalmente controlarse con el uso concomitante de agentes antiparkinsonianos y/o reduciendo la posologa. Otros efectos secundarios asociados con las fenotiacinas incluyen efectos sobre el SNC, efectos adversos sobre el comportamiento, efectos autonmicos, alrgicos, endocrinos, cardiovasculares, hematolgicos, hepticos, dermatolgicos y oculares. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: La administracin concomitante de fenotiacinas puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC de los opiceos, barbitricos u otros sedantes, anestsicos, tranquilizantes y alcohol (etanol). Puede aumentar los efectos depresivos de la respiracin causados por la meperidina (y otros analgsicos opiceos). Cuando las fenotiacinas se usan concomitantemente con drogas depresoras del SNC, debe evitarse la sobredosis. Las fenotiacinas pueden disminuir la presencia de convulsiones en individuos susceptibles. La administracin concomitante de perfenacina y difenilhidantona puede causar inhibicin del metabolismo de la difenilhidantona. La administracin concomitante de fenotiacina puede potenciar los efectos anticolinrgicos de la atropina, drogas antidepresoras tricclicas y antihistamnicos. Puede ocurrir potenciacin de los efectos anticolinrgicos de los insecticidas organofosfricos en pacientes a tratamiento con fenotiacinas que estn expuestos a estos insecticidas. Los barbitricos y otros agentes sedantes y anticonvulsivos que inducen enzimas metabolizantes de drogas microsmicas pueden aumentar el metabolismo de la fenotiacina. El uso concomitante de fenotiacina con guanetidina en enfermos hipertensos controlados, puede dar como resultado una exacerbacin de la hipertensin despus de varios das de administracin. Recprocamente, el uso concomitante de fenotiacinas con metildopa y agentes bloqueadores de los receptores beta-adrenrgicos administrados contra la hipertensin, puede resultar en efectos hipotensores aditivos. Las fenotiacinas pueden bloquear o revertir el efecto vasopresor de la epinefrina. Para el tratamiento de hipotensin significativa inducida por fenotiacina debe usarse norepinefrina (levarterenol) o fenilefrina. La administracin concomitante de fenotiacinas por va oral y anticidos, caf, t, bebidas a base de cola y pectinatos debe evitarse ya que puede disminuir la absorcin de la fenotiacina.

TRIFLUOPERAZINA [Stelazine]
farmacocintica: Despus de la administracin oral, se absorbe fcilmente, presentando un pico plasmtico mximo entre las 2 y 4 horas. La administracin concomitante de anticidos o anticolinrgicos disminuye la absorcin de trifluoperazina, siendo recomendable espaciar en dos horas la administracin de ambos medicamentos; una situacin similar ocurre con el consumo de cafena (v.gr. caf o t), debiendo espaciar la administracin del medicamento y estas bebidas tambin por dos horas. La unin con protenas plasmticas es de un 90%. Atraviesa la barrera hematoenceflica. La vida media de eliminacin es de aproximadamente, 12.5 horas. La trifluoperazina es metabolizada en hgado, siendo sus principales metabolitos la 7-hidroxitrifluoperazina, el sulfxido de trifluoperazina y el N4 xido de trifluoperazina. La eliminacin se realiza por va urinaria fundamentalmente. indicaciones y dosis: Medicamento que est indicado en psicosis esquizofrnicas, en trastornos de la conducta, trastornos psicosomticos, trastornos limtrofes de la personalidad y como ansioltico y antiemtico en dosis bajas. La dosis deber ajustarse de acuerdo con la gravedad de los sntomas y la respuesta del individuo. La dosis recomendada depende del estado patolgico a tratar, se sugieren los siguientes esquemas como gua: De 15 a 40 mg/da en el tratamiento del brote esquizofrnico agudo, fraccionado en 2 3 tomas. En casos rebeldes puede ser til emplear hasta 80 mg/da. De 5-15 mg/da, en 2 3 tomas, como dosis de mantenimiento. La dosis de 15 mg/da (mnima recomendable para un paciente agudo), puede ser insuficiente, por lo que deben intentarse dosis mayores. Dosis superiores a 80 mg/da no han demostrado ser superiores en cuanto a eficacia clnica. Al evaluar la eficacia antipsictica de acuerdo con las concentraciones plasmticas de trifluoperazina, se encontr que la mejor eficacia antipsictica estaba en el rango entre 1 y 2.3 mg/ml. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en los estados comatosos o en las depresiones muy pronunciadas provocadas por medicamentos depresores del SNC. Tambin est contraindicado en presencia de discrasias sanguneas, depresin de la mdula sea y en trastornos hepticos preexistentes, as como en insuficiencia renal, epilepsia no tratada y enfermedad de Parkinson. Aunque no se ha demostrado efecto teratognico y al igual que con la mayora de los medicamentos, su uso en el embarazo queda bajo responsabilidad del mdico. Igualmente debe evitarse su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Empleando la posologa que se recomienda, los efectos secundarios observados han sido poco frecuentes. Se ha presentado somnolencia, reaccin que con frecuencia desaparece despus de uno o dos das de tratamiento. Uno de los efectos secundarios ms frecuentes durante la administracin de trifluoperazina son los sntomas extrapiramidales, fundamentalmente acatisia. Tambin se han observado reacciones cutneas ligeras y varias reacciones de carcter idiosincrsico, como resequedad de la boca, insomnio, amenorrea, fatiga, debilidad muscular, lactorrea, visin borrosa y nuseas. Aunque es extremadamente rara, con dosis bajas puede aparecer discinesia tarda persistente en algunos pacientes con tratamiento a largo plazo o al suspender el tratamiento. El riesgo parece ser ms elevado en pacientes ancianos, especialmente mujeres, o con dosis altas, en algunos casos parece ser irreversible. Con dosis altas, puede presentarse agranulocitosis, neutropenia, anemia, ictericia colestsica y hepatitis, aunque con la trifluoperazina estos efectos son leves. Tambin podra presentarse hipotensin arterial, depresin miocrdica, sncope, convulsiones y parkinsonismo. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: No debe administrarse barbitricos, opiceos, alcohol, sedantes o depresores del SNC, ya que puede potencializar el efecto sedante de estas sustancias. La trifluoperazina disminuye su absorcin al administrarse conjuntamente con anticidos, colinrgicos, caf o t. Con el tratamiento es posible que aumente la actividad fsica y mental del paciente. A pesar de que el medicamento reduce la ansiedad y el dolor en el caso de los pacientes con angina de pecho, al aumentar la actividad fsica, se puede producir dolor ms intenso. Por lo tanto, si se presenta este tipo de interaccin, debe suspenderse el medicamento. Aunque tiene una escasa accin anticolinrgica, debe emplearse con precaucin en pacientes cardipatas, con hipertrofia de prstata y glaucoma. Caracterizadas por un anillo fenil sustituido. Medicamentos de alta potencia, con mayor efecto extrapiramidal (16%) y ventana teraputica alta, pero con pocos efectos anticolinrgicos y menor riesgo ocular, heptico y hematolgico.

HALOPERIDOL [Haldol]
farmacocintica: Los niveles plasmticos pico se presentan dentro de las 2 a 6 horas de la dosis oral. Despus de la administracin oral, la biodisponibilidad del frmaco es de 60-70%. La vida media plasmtica (de eliminacin terminal) es 24 horas (rango: 12-38) despus de la administracin oral. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentracin plasmtica desde 4 g/l a un lmite superior de 20 a 25 g/l para obtener una respuesta teraputica. Cruza la barrera hematoenceflica. La unin a protenas plasmticas es 92%. La excrecin ocurre con las heces (60%) y en la orina (40%). Cerca del 1% ingerido se excreta sin cambios en la orina. El volumen de distribucin en el estado estable es alto (7.9 2.5 l/kg). Existe una gran variabilidad interindividual, pero escasa intraindividual, en las concentraciones plasmticas y en la mayora de los parmetros farmacocinticos. Como muchos otros frmacos que se metabolizan en el hgado, esta variabilidad se explica parcialmente por la actividad de la va metablica de oxidacin/reduccin reversible. Otras vas metablicas incluyen N-dealquilacin oxidativa y glucuronizacin. Los metabolitos carecen de actividad neurolptica. Reduce el trnsito intestinal y el vaciado gstrico, pudiendo alterar la absorcin de otros medicamentos administrados concomitantemente. El metabolismo es heptico, con un metabolito de menor actividad, Haloperidol reducido, que a su vez es reconvertido en Haloperidol (Beresford & Ward, 1987). Esto explica que en algunos casos la vida media del Haloperidol halla excedido las 100 horas (Ereshefsky et al., 1984). El MTPT es un compuesto que se transforma en n-metil-4-fenilpiridium, un compuesto neurotxico que acta sobre las mitocondrias de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y la sustancia nigra. El Haloperidol es de estructura similar al MPTP y se oxida a tetrahidorpiridium haloperidol, ste a su vez se convierte en haloperidol dihidropiridioum y finalmente se forma el haloperidol piridium, un compuesto igualmente neurotxico. As, cuando se utiliza el Haloperidol a largo plazo se corre el riesgo de provocar un efecto neurotxico sobre las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral y la sustancia nigra (Klaasen, 1996). HALOPERIDOL IM: Los niveles plasmticos pico se presentan 20 minutos despus de la administracin intramuscular. La vida media plasmtica (de eliminacin terminal) es 21 horas (rango: 13-36) despus de la administracin intramuscular.La presentacin inyectable se puede utilizar por va I.V. o I.M. Esta ltima tiene el inconveniente de la errtica absorcin, prefirindose el msculo deltoides, de la inyeccin repetida y del enmascaramiento de las enzimas musculares en casos de I.A.M.

HALOPERIDOL DECANOATO: liberacin lenta y sostenida de haloperidol. Las concentraciones en plasma aumentan gradualmente, llegando generalmente a su nivel mximo 3 a 9 das despus de la inyeccin y disminuyendo posteriormente, con una vida media aparente de 3 semanas. Los niveles plasmticos constantes se alcanzan en 2 a 4 meses en pacientes que reciben inyecciones mensuales. La farmacocintica despus de una inyeccin intramuscular se relaciona con la dosis. La relacin entre la dosis y el nivel plasmtico de haloperidol es lineal para una dosis menor de 450 mg. Se ha sugerido que se requiere un rango de concentracin plasmtica desde 4 g/l a un lmite superior de 20 a 25 g/l para obtener una respuesta teraputica. El haloperidol cruza fcilmente la barrera hematoenceflica. La unin a protenas plasmticas es de 92%. El haloperidol se metaboliza en el hgado y se excreta en la orina (40%) y heces (60%). Cerca del 1% de la dosis se excreta sin cambio en la orina. El decanoato es un ster de haloperidol y cido decanoico, y como tal, un antipsictico de depsito perteneciente al grupo de las butirofenonas. Se libera gradualmente del tejido muscular, y es hidrolizado lentamente a haloperidol libre, penetrando as a la circulacin. farmacodinamia : El bloqueo del receptor D2 en la presentacin de depsito fue tan marcado en la primera semana como el encontrado con la presentacin oral, pero las 3 semanas siguientes fue mucho menor sin suponer recadas, lo que hace pensar en que este bloqueo no tiene que ser constante para prevenirlas (Nyberg et al., 1995), y por el contrario puede significar menor nmero de efectos adversos como se constata en la prctica con esta presentacin. Los efectos antidopaminrgicos perifricos, explican la actividad anti-nusea y vmito (a travs de la zona quimiorreceptora gatillo), la relajacin de los esfnteres gastrointestinales e incremento en liberacin de prolactina (a travs de la inhibicin de la actividad del factor inhibidor de la prolactina, PIF, a nivel de la adenohipfisis). indicaciones: Como un agente antipsictico en Esquizofrenia aguda y crnica, Paranoia, Confusin aguda, alcoholismo (psicosis de Korsakoff), Alucinaciones hipocondriacas, Alteraciones de la personalidad: Paranoide, esquizoide, conducta antisocial, limtrofe y otras personalidades. Como un agente anti-agitacin psicomotora: Manas, demencia, retardo mental, alcoholismo, personalidad compulsiva, paranoide, histrinica y otras. Agitacin, agresividad, alteraciones de conducta y carcter en nios y ancianos. Movimientos coreicos. Como coadyuvante en el tratamiento de dolor crnico severo. Como un antiemtico en: Nusea y vmito de orgenes diversos. til en tics, Trastorno de la Tourette, enfermedad de Huntington, tartamudez, hipo intratable, delirium y psicosis puerperal, entre muchas otras. La va I.V. produce menor nmero de efectos adversos de tipo extrapiramidal, aunque esto podra deberse a la administracin concomitante de benzodiacepinas y beta-bloqueadores en diversos estudios. Esta presentacin tambin puede usarse en forma de infusiones continuas (3 a 25 mg./hora) en caso de pacientes agitados crticamente enfermos, con poco riesgo de complicaciones, las cuales son muy ocasionales: temblor, arritmia auricular con bloqueo de tercer grado intermitente y prolongacin del QT y taquicardia ventricular (Riker et al., 1994). El haloperidol decanoato est indicado como tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia crnica y otras psicosis. Tambin se indica en el tratamiento de otros problemas mentales o de conducta, donde la inquietud psicomotora requiere tratamiento de mantenimiento. dosis: Las dosis sugeridas son slo promedios y siempre se debe tratar de ajustar la dosis a la respuesta del paciente. Esto generalmente implica un aumento en la fase aguda y una reduccin gradual en la fase de mantenimiento para poder determinar la dosis mnima efectiva. Las dosis altas se deben administrar slo en pacientes cuya respuesta sea pobre a dosis bajas. Adultos como agente antipsictico en fase aguda (Episodios agudos de esquizofrenia, delirium tremens, paranoia, confusin aguda, psicosis de Korsakov y paranoia aguda): 5-10 mg I.V. o I.M. cada hora hasta lograr el control del sntoma o un mximo de 60 mg/da. Cuando se administra por va oral, se podra necesitar casi el doble de la dosis arriba citada. Fase crnica: Esquizofrenia crnica, alcoholismo crnico, trastornos crnicos de la personalidad: 1-3 mg va oral, 3 veces al da; se puede incrementar a 10-20 mg 3 veces al da, dependiendo de la respuesta. Como un agente anti-agitacin psicomotora en la fase aguda (Mana, demencia, alcoholismo, trastornos de la personalidad, alteraciones de conducta y carcter, movimientos coreicos): 5-10 mg I.V. o I.M. Fase crnica: 0.5-1 mg oral, 3 veces al da; se puede incrementar a 2-3 mg 3 veces al da si se requiere para obtener respuesta. Como adyuvante en terapia de dolor crnico: 0.5-1 mg oral, 3 veces al da; se puede ajustar en caso necesario. Como antiemtico en vmito central inducido: 5 mg I.V. o I.M. Profilaxis de vmito postoperatorio: 2.5-5 mg I.V. o I.M. al final de la ciruga. En pacientes ancianos: Se debe iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis indicada para adultos y ajustarse de acuerdo a los resultados si se considera necesario. En

nios: 0.1 mg/3 kg de peso corporal, va oral, 3 veces al da; se puede ajustar si es necesario. La inyeccin de haloperidol decanoato se propone para uso en pacientes con psicosis crnica que requieran de una terapia antipsictica parenteral prolongada. Estos pacientes debern ser previamente estabilizados con medicamentos antipsicticos antes de considerar el cambio a decanoato. Se usa solamente en adultos y ha sido formulado para proveer terapia por un mes en la mayora de pacientes, despus de una inyeccin intramuscular profunda en la regin gltea. Debido a que la administracin de volumenes mayores de 3 ml es molesta para el paciente, dicho volumen no es recomendable. Haloperidol decanoato no debe ser administrado por va endovenosa. La dosis inicial individual depender de la severidad de la sintomatologa y de la cantidad de frmaco oral requerida para mantener al paciente antes de iniciar la terapia de depsito. Se recomienda que la dosis inicial de 10 a 15 veces la dosis previa de haloperidol oral por da. Para la mayora de los pacientes, esto significa iniciar con una dosis de 25 a 75 mg. La dosis mxima inicial no debe exceder de 100 mg. Dependiendo de la respuesta individual, la dosis se puede incrementar gradualmente 50 mg hasta que se obtiene un efecto teraputico ptimo. Generalmente la dosis mensual ms apropiada es 20 veces la dosis diaria de haloperidol oral. Durante el ajuste de dosis, o episodios de exacerbacin de sntomas psicticos, la terapia con haloperidol decanoato se puede complementar con haloperidol solo. El intervalo usual entre las inyecciones es de 4 semanas. Sin embargo, la variacin en la respuesta del paciente dictar la necesidad de un ajuste del intervalo de dosis. Uso en ancianos y pacientes debilitados: Se recomienda iniciar con dosis pequeas, como 12.5 mg-25 mg cada 4 semanas, incrementando solamente la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente. precauciones y eventos adversos: Estado comatoso, depresin del sistema nervioso central debido al alcohol y otros frmacos depresores, enfermedad de Parkinson, hipersensibilidad conocida, lesin de los ganglios basales. No se ha mostrado un aumento significativo de anomalas fetales en estudios en una poblacin amplia. Se han reportado casos aislados de defectos congnitos despus de la exposicin fetal mayormente en combinacin con otros frmacos. Slo deber ser usado durante el embarazo si los beneficios anticipados justifican los riesgos potenciales para el feto. Se excreta en la leche materna. Si se considera esencial el uso de haloperidol, se debern evaluar los beneficios de la lactancia contra los riesgos potenciales. Sntomas extrapiramidales se han observado en nios con alimentacin al pecho en mujeres tratadas con haloperidol. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas con dosis bajas (1 a 2 mg diarios) han sido poco frecuentes, leves y transitorias. En pacientes que reciben dosis altas, se han observado reacciones adversas con mayor frecuencia. Los efectos neurolgicos son los ms comunes. Sntomas extrapiramidales: Como con todos los neurolpticos pueden ocurrir sntomas extrapiramidales por ejemplo: temblor, rigidez, hipersalivacin, bradicinesia, acatisia, distona aguda. Medicamentos antiparkinsonianos de tipo anticolinrgico se pueden prescribir si son necesarios, pero no se deben prescribir rutinariamente como medidas de prevencin. Disquinesia tarda: Como con todos los agentes antipsicticos, la disquinesia tarda puede aparecer en algunos pacientes que se encuentren bajo tratamiento a largo plazo, o despus de suspender el mismo. El sndrome se caracteriza principalmente por movimientos rtmicos involuntarios de la lengua, cara, boca o mandbula. Estas manifestaciones pueden ser permanentes en algunos pacientes. El sndrome puede ser enmascarado cuando el tratamiento es reinstituido, cuando se incrementa la dosis o cuando se cambia a otro medicamento antipsictico. El tratamiento debe ser suspendido lo ms pronto posible. Sndrome neurolptico maligno: Como otros antipsicticos, se ha asociado con sndrome neurolptico maligno (SNM), una rara respuesta idiosincrtica que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonmica, conciencia alterada. La hipertermia es comnmente el signo ms temprano de este sndrome. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento antipsictico, e instituir terapia de soporte apropiada y un cuidadoso monitoreo. Otros efectos sobre el SNC: Se han reportado ocasionalmente otros efectos incluyendo: depresin, sedacin, agitacin, mareo, insomnio, cefalea, confusin, vrtigo, convulsiones tipo gran mal y exacerbacin aparente de sntomas psicticos. Sntomas gastrointestinales: Se han reportado nusea, vmito y prdida del apetito. Pueden presentarse cambios de peso. Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los frmacos neurolpticos antipsicticos incluyen hiperprolactinemia, que puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea. Se han reportado muy raramente casos de hipoglucemia y de sndrome de secrecin inapropiada de ADH. Efectos cardiovasculares: Se han reportado taquicardia e hipotensin ocasionales. Prolongacin del intervalo QT y/o arritmias ventriculares se han reportado muy raramente, predominantemente durante el uso parenteral. Estos efectos pueden ocurrir con mayor frecuencia con el uso de dosis altas y en pacientes con predisposicin. Varios: Ha habido reportes ocasionales de disminucin leve y transitoria de los eritrocitos. Se han reportado raramente agranulocitosis y

trombocitopenia, usualmente cuando hay asociacin con otro medicamento. Se han reportado casos aislados de anormalidades del funcionamiento heptico o de hepatitis, mayormente colestsica. Excepcionalmente hay reacciones de hipersensibilidad como erupcin cutnea, urticaria y anafilaxis. Otros efectos secundarios reportados ocasionalmente son: constipacin, visin borrosa, boca seca, retencin urinaria, priapismo, disfuncin erctil, edema perifrico, diaforesis, salivacin y pirosis y alteraciones en la regulacin de la temperatura corporal. Se han reportado raros casos de muerte sbita sin explicacin en pacientes psiquitricos recibiendo frmacos antipsicticos. La naturaleza de la evidencia no permite determinar el papel de contribucin del medicamento, si es que existi. Efectos sobre la habilidad en el manejo de automvil y uso de equipo: Puede presentarse cierto grado de sedacin o algn trastorno en el estado de alerta, particularmente con dosis altas y al inicio del tratamiento y se pueden potencializar con el alcohol. Se debe recomendar a los pacientes que no manejen automviles, ni operen maquinaria durante el tratamiento hasta que se conozca la susceptibilidad al mismo. interacciones medicamentosas : Puede incrementar la depresin del sistema nervioso central producida por otros frmacos depresores, incluyendo alcohol, hipnticos, sedantes o analgsicos potentes. Se ha reportado un efecto incrementado al SNC cuando se combina con metildopa. Puede alterar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. Inhibe el metabolismo de los antidepresivos tricclicos, incrementando as los niveles plasmticos de estos frmacos. En estudios farmacocinticos se han reportado incrementos de medio a moderado en los niveles de haloperidol, cuando el haloperidol se ha administrado concomitantemente con los siguientes medicamentos: quinidina, buspirone, fluoxetina. Puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. Cuando un tratamiento prolongado con medicamentos de induccin enzimtica como carbamazepina, fenobarbital, rifampicina es aadido a la terapia con haloperidol el resultado es una reduccin significativa de los niveles plasmticos de haloperidol. De esta forma, durante un tratamiento combinado, la dosis deber ajustarse cuando sea necesario. Despus de suspender estos medicamentos puede ser necesario reducir la dosis de haloperidol. En raras ocasiones los siguientes sntomas fueron reportados durante el uso concomitante de litio y haloperidol: Encefalopata, sntomas extrapiramidales, discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno, trastornos del tallo cerebral, sndrome agudo cerebral y coma. La mayora de estos sntomas fueron reversibles. An es una controversia el saber si estos casos representan una entidad clnica diferente. Sin embargo, se recomienda que en pacientes que se traten concomitantemente con litio y haloperidol, la terapia debe suspenderse de inmediato si se presentan estos sntomas. Se ha reportado antagonismo del efecto anticoagulante de la fenindiona. Puede antagonizar la accin de la adrenalina y otros agentes simpaticomimticos y puede revertir la disminucin de presin arterial que producen los agentes bloqueadores adrenrgicos, como la guanetidina. Potentes; causan poca sedacin y ninguna hipotensin, pero si un extrapiramidalismo medio.

PIMOZIDA [Orap]
farmacodinamia: Antagonista Dopa puro. Inhibe la recaptacin de dopamina y bloquea los canales de calcio tipo L (Sallee et al., 1994). farmacocintica: Despus de la administracin oral se absorbe ms del 50% de la dosis de pimozida. Los niveles plasmticos mximos se producen, generalmente, a las 6 u 8 horas (rango = 4-12 horas) despus de la administracin. Pimozida parece pasar por un significativo primer paso metablico. Pimozida se metaboliza extensamente, primeramente por N-dealquilacin en el hgado. Se han identificado dos metabolitos mayores: 1-(4-piperidil)-2benzimidazolina y 4,4-bis(4-fluorofenil) cido butrico. Estos metabolitos no poseen actividad antipsictica. Solo una pequea fraccin de pimozida se excreta sin metabolizar por la orina. La mayor va de eliminacin de los metabolitos es la renal. La vida media de eliminacin de pimozida en pacientes esquizofrnicos es de aproximadamente 55 horas. Existe una variacin interindividual de ms de 10 veces en el rea bajo la curva de nivel plasmtico de pimozida y un grado de variacin equivalente en los niveles plasmticos mximos entre los pacientes estudiados. El significado de esto no est clarificado, ya que existen pocas correlaciones entre nivel plasmtico y hallazgos clnicos. indicaciones:

Se aconseja el uso de pimozida en psicticos crnicos, en aquellos que responden al efecto antipsictico especfico; como medicacin de base para el tratamiento antipsictico de mantenimiento a largo plazo como para promover, restaurar o mantener una integracin social ptima. Tambin se aconseja su uso como tratamiento inicial en pacientes ambulatorios y en aquellos que se internan por primera vez, as como en re-internados, siempre que la agitacin psicomotriz, la agresividad o la ansiedad severa no constituyan el (los) sntoma(s) predominante(s). Tambin se recomienda en pacientes con psicosis borderline, con una conducta social inadaptada y requiriendo mejora o estabilizacin de su integracin social. Otras indicaciones: Hipocondra monosintomtica (trastorno delirante somatoforme), neuralgia del trigmino, trastorno de la Tourette (con o sin TDAH concomitante (Sallee et al., 1994). dosis: En todos los pacientes se recomienda una sola dosis diaria por la maana. Dado que la respuesta individual a las drogas antipsicticas es variable, la dosis debe ser individualmente determinada y es mejor iniciarla y titularla bajo estricta supervisin mdica. Adultos: La dosis inicial recomendada en pacientes con esquizofrenia crnica es de 2 a 4 mg/da, con incrementos semanales de 2 a 4 mg hasta obtener un satisfactorio efecto teraputico o hasta la aparicin de excesivos efectos adversos. La dosis de mantenimiento promedio es de 6 mg por da con un rango habitual de 2 a 12 mg diarios. La dosis diaria mxima es de 20 mg. Los pacientes debern ser controlados regularmente para asegurar que la dosis efectiva mnima sea la empleada. Pacientes de edad avanzada: La dosis de mantenimiento es la misma que en adultos pero se recomienda comenzar con la mitad de la dosis para adultos. Nios: La dosis recomendada es la mitad de la de los adultos. La experiencia en nios menores de 3 aos es muy limitada. precauciones y eventos adversos: Se contraindica el uso de pimozida en depresin del SNC, estados comatosos, y en aquellos pacientes con conocida hipersensibilidad a pimozida. No debera administrarse en aquellos pacientes con trastornos depresivos o con sindrome de Parkinson. Se contraindica en pacientes con un intervalo QT congenitamente prolongado y en pacientes con antecedentes de arritmia cardaca. Por lo tanto se recomienda un ECG previo al tratamiento para exclur estas situaciones. Est contraindicado el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 3A4 como antimicticos azlicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibiticos macrlidos. Tambin se contraindica el uso concomitante con drogas inhibidoras de CYP 2A6 como la quinidina. La inhibicin de uno o ambos sistemas del citocromo P450 puede resultar en un incremento de la concentracin samgunea de pimozida y aumentar la posibilidad de una prolongacin del intervalo QT. EFECTOS ADVERSOS: Sntomas Extrapiramidales: Al igual que con todos los neurolpticos, pueden producirse sntomas extrapiramidales tales como temblor, rigidez, hipersalivacin, bradiquinesia, acatisia, distona aguda. Se pueden prescribir, segn necesidad, drogas antiparkinsonianas de tipo anticolinrgico, pero stas no debern indicarse rutinariamente como medida preventiva. Disquinesia tarda: Como con todos los antipsicticos, la disquinesia tarda puede aparecer en algunos pacientes con tratamiento de larga duracin o despus de la interrupcin del tratamiento. El sindrome se caracteriza principalmente por movimientos rtmicos involuntarios de la lengua, cara, boca mandbula. En algunos pacientes, las manifestaciones pueden ser permanentes. El sindrome puede quedar enmascarado cuando se reinstituye el tratamiento, cuando se aumenta la dosis o cuando se cambia a otro antipsictico. El tratamiento debe discontinuarse tan pronto como sea posible. Sindrome de hipertermia maligna: Al igual que con otros antipsicticos, ha sido asociado con sindrome de hipertermia maligna: una respuesta idiosincrtica caracterizada por hipertermia, rigidez muscular generalizada, inestabilidad autonmica, alteracin de la conciencia. En general, la hipertermia constituye un signo precoz de este sindrome. El tratamiento antipsictico debe discontinuarse inmediatamente y se deben instituir adecuadas medidas de sostn y monitoreo cuidadoso. Otros efectos a nivel del SNC: Estos se han reportado ocasionalmente e incluyen: somnolencia, insomnio, ansiedad, cefaleas, cambios en el ECG y, en asociacin con otros antipsicticos, convulsiones tipo gran mal. Efectos endocrinos: Los efectos hormonales de los neurolpticos incluyen hiperprolactinemia, la cual puede causar galactorrea, ginecomastia, oligo o amenorrea e impotencia. Muy raramente, se han reportado casos de hiponatremia debidos a Sindrome de Secrecin Inadecuada de Hormona Antidiurtica (SSIHA) o polidipsia psicgena. Efectos cardiovasculares: Muy raramente puede producirse hipotensin. La prolongacin del intervalo Q-T y/o arritmias ventriculares han sido raramente reportados, y predominantemente se observan con altas dosis y en pacientes predispuestos. Miscelneas: Son excepcionales las reacciones de hipersensibilidad tales como rash cutneo. Otros efectos adversos reportados son: mareos o vrtigo,

debilidad, sequedad bucal, sudoracin excesiva, disrregulacin de la temperatura corporal y sntomas gastrointestinales, tales como nuseas y constipacin. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Puede, en forma dosis-dependiente, deteriorar el efecto antiparkinsoniano de la levodopa. La pimozida se metaboliza principalmente va el sistema enzimtico del citocromo P450 subtipo 3A4 (CYP 3A4) y en menor medida va el subtipo CYP 2A6. Los datos obtenidos "in vitro" indican que inhibidores especialmente potentes del sistema enzimtico CYP 3A4 como antimicticos azlicos, inhibidores de proteasas antivirales y antibiticos macrlidos dado que producirn inhibicin del metabolismo de pimozida dando como resultado niveles plasmticos de pimozida marcadamente elevados. Los datos in vitro tambin indican que la quinina disminuye el metabolismo CYP 2D6-dependiente de pimozida. Elevados niveles de pimozida pueden incrementar el riesgo de prolongacin del intervalo QT. Los posibles efectos aditivos del uso concomitante de otras drogas conocidas por prolongar el intervalo QT (otros antipsicticos, algunas drogas antiarrtmicas) debera ser considerado en aquellos pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los disturbios electrolticos, preferentemente hipokalemia, tambin deben ser considerados como un factor de riesgo. Tienen una estructura qumica de 3 anillos similar a las fenotiazinas, pero con un carbono sustituido por un tomo de nitrgeno. El ismero cis tiene una mayor potencia que el ismero trans. Frmacos de extrapiramidalismo medio (4.1%), con efecto hipotensor, anticolinrgico, sedativo y antiserotoninrgico.

FLUPENTIXOL [Fluanxol]
farmacocintica y farmacodinamia: La administracin oral produce niveles sricos mximos despus de aproximadamente 4 horas (lmite 2-6 horas). La biodisponibilidad del medicamento administrado por va oral se reduce debido al metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad es de 40.0%. Los niveles estables se alcanzan en promedio a los 7 das. La concentracin plasmtica promedio para 5 mg de flupentixol es de aproximadamente 1.7 ng/ml en muestras de 24 horas. El volumen de distribucin aparente es de 14.1 l/kg, lo que indica una marcada localizacin tisular y su unin a protenas es de aproximadamente 99%. La vida media biolgica es de 35 horas aproximadamente y la depuracin renal es de 0.29 l/min. El decanoato de cis(z)-flupentixol es un profrmaco que libera el frmaco activo en el organismo. El profrmaco se disuelve en viscoleo y se aplica por inyeccin intramuscular. En el momento de ser inyectado, el vehcu- lo oleoso se dispersa, separndose en pequeas gotitas. El decanoato se libera del aceite por difusin y es hidrolizado inmediatamente, o bien se distribuye hasta cierto punto y posteriormente se hidroliza. Tras la administracin repetida del decanoato de cis(z)-flupentixol en viscoleo a los pacientes, las curvas de concentracin srica se mantienen uniformes. La concentracin srica mxima de cis(z)-flupentixol en los pacientes se alcanza al final de la primera semana despus de la inyeccin. Teniendo una vida media estimada de tres semanas (lo que refleja su liberacin depot), se logran condiciones estables despus de su administracin repetida durante aproximadamente tres meses. Debido a la abundante adhesin de cis(z)-flupentixol a los tejidos, el aparente volumen de distribucin se ha calculado cercano a 14.1 l/kg. La principal excrecin se da en heces, que no es producto de una absorcin deficiente sino que depende de la excrecin biliar. Al igual que otros antipsicticos, el flupentixol bloquea los receptores de la dopamina (DA) y presenta un alto grado de afinidad por los receptores D2 y una afinidad moderada por los receptores D1. Cuando se administra a dosis altas (5 a 20 mg al da), el flupentixol ejerce un fuerte efecto antisictico. Su efecto sedante es dbil, incluso despus de la administracin a dosis altas. Debido a su efecto bloqueador de los receptores de la dopamina, el tratamiento con flupentixol conducir a un aumento del metabolismo de la DA, el cual puede ser predominante respecto al bloqueo de los receptores post-sinpticos a dosis bajas. El metabolismo aumentado de la DA podra explicar el efecto positivo de flupentixol en el estado de nimo. indicaciones: Est indicado para el tratamiento de la esquizofrenia crnica y sicosis pa- ranoicas con sntomas como alucinaciones, delirios paranoicos y alteraciones del pensamiento, acompaadas de apata, anergia y aislamiento. dosis: La dosis debe ajustarse individualmente de acuerdo a la condicin. En general, dosis bajas deben ser usadas inicialmente e incrementarse hasta alcanzar el nivel efectivo ptimo tan rpidamente como sea posible, basado en la respuesta teraputica. La dosis inicial es de 5 a 15 mg/da, dividida en dos o tres dosis al da; se puede incrementar a 40 mg/da si es necesario. La dosis de mantenimiento por lo general es de 5 a 20 mg/da, que puede

administrarse en una sola por la maana. Intramuscular: En el tratamiento de mantenimiento, el rango de dosis normalmente es de 20-40 mg (1-2 ml), cada 2 a 4 semanas. Algunos pacientes podrn requerir dosis ms altas, o intervalos entre las inyecciones ms cortos. La tolerabilidad local es buena. La dosis y el intervalo entre inyecciones de- ber ajustarse individualmente de acuerdo con la respuesta teraputica. Cuando se cambie de flupentixol oral a tratamiento de mantenimiento con Fluanxol Depot , habr de utilizarse la siguiente gua: 1 mg de Fluanxol oral al da x 4 = mg de Fluanxol Depot I.M. cada 2 semanas. El flupentixol oral debe continuarse durante la primera semana despus de la primera inyeccin, pero en menor dosis. Las dosis subsecuentes e intervalos entre las inyecciones deben ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente. contraindicaciones y eventos adversos: No se recomienda en casos de pacientes excitables o hiperactivos, ya que su efecto activador puede conducir a que se excedan estas caractersticas. Como con todos los antipsicticos, vigilar la posibilidad de un sndrome maligno; deber usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de sndrome convulsivo; enfermedades hepticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicticos, stos debern retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a teraputicas de larga duracin tienen que evaluarse peridicamente. Su uso est contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagnicos, teratognicos o sobre la fertilidad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicos: Pueden ocurrir sntomas extrapiramidales, durante la fase inicial del tratamiento. En la mayora de los casos, las reacciones colaterales pueden ser controladas satisfactoriamente con la reduccin de la dosificacin y/o frmacos antiparkinsonianos. El uso profilctico rutinario de medicacin antiparkinsoniana no es recomendado. Puede ocurrir muy ocasionalmente discinesia tarda en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo. Los frmacos antiparkinsonianos no alivian estos sntomas. Reduccin en la dosificacin o si es posible la descontinuacin de la terapia es recomendada. Squicas: Insomnio transitorio, especialmente cuando el paciente es cambiado de un neurolptico sedante. A dosis elevadas un efecto sedante puede ocurrir en el paciente ocasional. Autonmicos y cardiovasculares: Muy raros, dentro del rango de dosificacin teraputica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: A dosis altas puede intensificar la respuesta a los efectos del alcohol, los barbitricos y otros depresores del SNC. No debe administrarse en forma simultnea con guanetidina o compuestos de accin similar, ya que los neurolpticos pueden bloquear el efecto antihipertensor de dichos compuestos. Puede reducir la accin de la levodopa y de los frmacos adrenrgicos. El uso simultneo de la metoclopramida y la piperazina aumentan el riesgo de presentacin de sntomas extrapiramidales. No se recomienda su uso en pacientes excitables o muy activos, ya que el efecto activante puede llevar a una exageracin de estas caractersticas.

ZUCLOPENTIXOL [Clopixol]
farmacocintica: Despus de la administracin oral de zuclopentixol, la biodisponibilidad es de alrededor de 44%. Se alcanza la mxima concentracin en plasma en 4 horas, aproximadamente. El zuclopentixol se excreta en pequeas cantidades en la leche. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. La vida media de eliminacin es de alrededor de 20 horas. La administracin con alimentos aumenta la absorcin y la biodisponibilidad en un 26%. Metabolizado ampliamente por la CYP2D6 (gran riesgo de interacciones medicamentosas). Los tioxantenos son extremadamente sensibles a los cambios del aclaramiento metablico por administracin concomitante de otros medicamentos y las interacciones medicamentosas son muy frecuentes (Ereshefsky, 1996). Los metabolitos estn desprovistos de actividad psicofarmacolgica. I.M. aguda: Despus de la inyeccin de acetato de zuclopentixol ocurre la separacin enzimtica de su componente activo zuclopentixol ms cido actico. En un periodo de 24 a 48 horas se alcanza la concentracin mxima en plasma con un promedio aproximadamente de 36 horas despus de la inyeccin, luego la curva en plasma declina con bastante lentitud. Tres das despus de la inyeccin, el nivel en plasma es de aproximadamente un tercio del mximo. Los metabolitos de zuclopentixol estn desprovistos de actividad neurolptica. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. DEPOT: Despus de inyectar el decanoato de zuclopentixol sobreviene una separacin enzimtica de su componente activo: zuclopentixol ms cido decanoico. Los metabolitos de zuclopentixol estn desprovistos de actividad neurolptica. La excrecin se realiza principalmente en las heces, aunque tambin en algn grado en la orina. La concentracin mxima en plasma de zuclopentixol se alcanza hacia el final de la primera semana

posterior a la inyeccin. La curva de concentracin en plasma declina exponencialmente con una vida media de 19 das, reflejando el ndice de liberacin de Depot. Farmacocinticamente, una dosis de 200 mg cada 2 semanas de DEPOT es equivalente a una dosis oral diaria de 25 mg. farmacodinamia: Tiene accin antagonista sobre receptores D1 y D2. Aunque el bloqueo sobre receptores D1 ha sido postulado como un efecto protector contra discinesia tarda, un estudio no logr demostrar diferencias entre el Zuclopentixol y el Haloperidol (Lublin et al., 1991). indicaciones y dosis: Esquizofrenia crnica y aguda y otras psicosis, especialmente en sntomas como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, as como agitacin, inquietud, hostilidad y agresividad. Fase maniaca de la enfermedad maniaco-depresiva. Retraso mental asociado con hiperactividad psicomotora, agitacin, violencia y otros trastornos de la conducta. Demencia senil con ideas paranoicas, confusin y/o desorientacin o trastornos de la conducta. La dosis diaria debe ajustarse en forma individual, segn la condicin. En general, dosis ms pequeas deben utilizarse en un principio, aumentndose hacia un nivel de eficacia ptimo lo ms rpidamente posible, basndose en la respuesta teraputica. Tratamiento oral: En general, 10-50 mg/da. En casos moderados a graves se inicia con 20 mg/da aumentando, si es necesario, 10-20 mg cada 2-3 das hasta llegar a 75 mg o ms por da. Esquizofrenia crnica y otras psicosis crnicas: Dosis de mantenimiento de 20-40 mg/da. Agitacin en pacientes oligofrnicos: 6-20 mg/da, si es necesario aumentar a 25-40 mg/da. Agitacin y confusin en pacientes seniles: 2-6 mg/da (administracin preferentemente en las ltimas horas del da). Si es necesario, aumentar a 1020 mg/da. Existe una preparacin parenteral para el manejo de emergencias, otra de depsito de efecto corto (48 a 72 horas cada 48 a 72 horas) y una presentacin de depsito prolongada (dosis de 200 a 600 mg cada 4 semanas). Intramuscular profunda: Se administra por inyeccin intramuscular en el cuadrante superior externo de la regin gltea. La dosis deber ajustarse de manera individual, segn la condicin del paciente. El rango de dosis debe estar entre 50-150 mg (1-3 ml) I.M., repitiendo la dosis si es necesario, de preferencia con un intervalo de 2 a 3 das. En unos pocos pacientes puede ser necesaria una inyeccin adicional a las 24 48 horas siguientes a la primera inyeccin. En el tratamiento de mantenimiento con DEPOT, el rango de dosis normalmente debe ser de 200-400 mg (1-2 ml) cada dos a cuatro semanas. Unos pocos pacientes pueden necesitar dosis ms altas o intervalos ms cortos entre las dosis. Para cambiar de zuclopentixol oral (tabletas o gotas) a DEPOT: 1 mg de oral por da x 8 = 1 mg DEPOT cada dos semanas. Debe continuarse con oral (tabletas o gotas) durante la primera semana despus de la primera inyeccin, aunque con dosis disminuidas. Cambio a DEPOT de IM agudo: Concomitantemente con la ltima inyeccin aguda (50-100 mg), deber administrarse de 200-400 mg (1-2 ml) de CLOPIXOL DEPOT, repitindose cada dos o cuatro semanas. Pueden necesitarse dosis ms altas o intervalos ms cortos. Pueden mezclarse en la misma jeringa y aplicarse como una sola inyeccin. contraindicaciones y efectos adversos: Est contraindicado su uso en intoxicaciones agudas con alcohol, barbitricos y opiceos; estados comatosos, hipersensibilidad a los tioxantenos, colapso circulatorio, depresin del SNC de cualquier causa, discrasias sanguneas o depresin medular, feocromocitoma, porfirias, glaucoma, riesgo de retencin urinaria en pacientes uretroprostticos, insuficiencia heptica y/o renal. Como con todos los antipsicticos, vigilar la posibilidad de un sndrome maligno; deber usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de sndrome convulsivo; enfermedades hepticas y cardiovasculares. Si el paciente ha sido tratado previamente con otros antipsicticos, stos debern retirarse gradualmente. Los pacientes sujetos a teraputicas de larga duracin, tienen que evaluarse peridicamente. Su uso est contraindicado durante el embarazo y la lactancia. No se han reportado efectos mutagnicos, teratognicos o sobre la fertilidad. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicos: Sedacin, somnolencia, discinesias precoces (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus, etc.) que ceden a la administracin de un antiparkinsoniano anticolinrgico. Sndrome extrapiramidal, discinesias tardas. Vegetativos: Hipotensin ortosttica, sequedad de boca, constipacin, alteraciones de la acomodacin y retencin urinaria. Endocrinos y metablicos: Impotencia, frigidez, amenorrea, galactorrea, ginecomastia, hiperprolactinemia y aumento de peso. interacciones medicamentosas: La ingesta de alcohol incrementa el efecto sedante de los neurolpticos. Se ha reportado antagonismo recproco entre levodopa y los neurolpticos. No est recomendado asociarlo con otros depresores del SNC como derivados morfnicos (analgsicos y antitusivos), la mayor parte de los antihistamnicos H1, barbitricos, benzodiazepinas, otros tranquilizantes adems de las benzodiazepinas y clonidina. El efecto antihipertensor y riesgo de hipotensin

ortosttica de captopril y enalapril es incrementado por los neurolpticos. Pueden potencializarse los efectos anestsicos generales. El uso concomitante de metoclopramida y piperazina aumenta el riesgo de sntomas extrapiramidales. La posibilidad de interaccin con sales de litio puede existir. No asociar con frmacos que produzcan leucopenia. Poco efecto extrapiramidal, efecto antiD2 a dosis muy elevadas.

SULPIRIDA [Ekilid]
farmacocintica: El sulpiride es absorbido del tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es baja y sujeta a variaciones interindividuales. Se distribuye rpidamente en los tejidos, sin embargo, su paso por la barrera hematoenceflica es pobre. Menos del 40% de sulpiride se une a protenas plasmticas y tiene una vida plasmtica media de 7 a 9 horas. Es excretado por la orina, bsicamente el producto sin modificar. indicaciones: Ansiedad, trastorno de somatizacin (150 mg). Como antipsictico, se promueve como "neurolptico bimodal" con efectividad en sntomas positivos a dosis elevadas (antiproductivas: 800-1600 mg/da), por su actividad antidopaminrgica con unin a receptores D2 pre- y postsinpticos y en sntomas negativos a dosis bajas (desinhibitorias: 200-600 mg/da), por su unin a receptores D2 presinpticos, incrementando la transmisin dopaminrgica. dosis: Estados depresivos: 100 a 200 mg (2 a 4 cpsulas) al da, en dos tomas. Sndrome vertiginoso: 150 a 300 mg (3 a 6 cpsulas) al da, en 2 tomas. Esquizofrenia: 200-1600 mg/da divididos en 3 a 4 tomas (5-10 mg/kg/da). precauciones y eventos adversos: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula. Pacientes con diagnstico o sospecha de feocromocitoma. Debe ejercerse precaucin en los siguientes casos: Sndrome neurolptico maligno: Como con cualquier neurolptico, la presencia de hipertermia inexplicable puede indicar la aparicin de sndrome neurolptico maligno. En este caso debe suspenderse la medicacin hasta que el origen de la fiebre sea identificado. Epilepsia: Debe administrarse con precaucin a pacientes epilpticos en virtud de que el sulpiride reduce el umbral convulsivo y produce alteraciones leves del EEG. Enfermedad de Parkinson: El sulpiride agrava los sntomas de la enfermedad e interfiere en la accin de la levodopa. Hipertensin arterial: El sulpiride puede producir crisis hipertensivas debido al efecto potencial dopaminrgico. Trastornos endocrinos: Especialmente hipofisarios. Insuficiencia renal: Debido a su eliminacin renal. En los ancianos: La sensibilidad al producto est aumentada. Neoplasia mamaria: Debido a la estimulacin potencial del tejido mamario por aumento de la prolactina. Aunque los estudios de teratognesis no mostraron toxicidad fetal y tampoco se han registrado malformaciones en tantos aos de uso clnico, debe evitarse la administracin de sulpirida en las primeras 16 semanas del embarazo y durante la lactancia. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Neurolgicas: Sedacin o somnolencia; discinesia precoz (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus y sndrome extrapiramidal), que disminuye con la administracin de un antiparkinsoniano anticolinrgico; discinesia tarda, que puede presentarse durante cualquier tratamiento prolongado con neurolpticos, no controlable con anticolinrgicos, que pueden exacerbar los sntomas. Endocrinas y metablicas: Hiperprolactinemia, que puede causar amenorrea, galactorrea, ginecomastia, impotencia o frigidez. Autnomas: Crisis hipertensivas en pacientes hipertensos o portadores de feocromocitoma, o hipotensin ortosttica. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Puede potenciar los efectos sedantes del alcohol, hipnticos, tranquilizantes, anestsicos, antihistamnicos y presentar efecto aditivo a antihipertensivos, causando ocasionalmente hipotensin ortosttica. No es aconsejable su asociacin a la levodopa, por ser un antagonista.

AMISULPRIDA [Solian]
farmacocintica y farmacodinamia: Presenta dos picos de absorcin: un primer pico que es alcanzado rpidamente, una hora despus de la administracin del producto, y un segundo pico, que es alcanzado tres o cuatro horas despus de la administracin. Las concentraciones plasmticas correspondientes son respectivamente de 39 + 3 y 54 + 4 ng/ml

despus de la administracin de una dosis de 50 mg. El volumen de distribucin es de 5.8 l/kg. La tasa de fijacin a protenas plasmticas es dbil (16%) y no permite prever interacciones medicamentosas por fijacin a estas protenas. La biodisponibilidad absoluta es de 48%. Es dbilmente metabolizado; se han identificado dos metabolitos que representan 4% de la cantidad total eliminada. Despus de la administracin repetida, no se acumula y los parmetros farmacocinticos no son modificados. La vida media de eliminacin es alrededor de 12 horas despus de una administracin oral. Es eliminado en forma inalterada en la orina. El 50% de la dosis administrada por va I.V. es eliminada en la orina, principalmente en el curso de las primeras 24 horas (90% de la excrecin urinaria). La depuracin renal es del orden de 330 ml/min. Una comida rica en glcidos disminuye significativamente el AUC, el Tmx y la Cmx; en tanto que, una comida rica en grasas no modifica estos parmetros. La influencia de estos resultados durante la prctica clnica de rutina se desconoce. No es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia heptica. En pacientes con insuficiencia renal la vida media no se modifica, mientras que la depuracin total est reducida en un factor de 2.5 a 3. El AUC aumenta 2 veces en los pacientes afectados de insuficiencia renal leve y casi 10 veces en casos de insuficiencia renal moderada. Sin embargo, la experiencia es limitada y no existen datos disponibles para dosis superiores a 50 mg. Es dbilmente dializable. En el sujeto de edad avanzada, mayor a 65 aos, los datos farmacocinticos disponibles muestran un aumento de 10 a 30% en Cmx, T y AUC, despus de una dosis nica de 50 mg. No hay ningn dato disponible sobre estos parmetros despus de administrar dosis repetidas. Es un antipsictico de la clase de las benzamidas sustituidas. Su perfil farmacodinmico se caracteriza por una afinidad selectiva y predominantemente sobre los subtipos de receptores dopaminrgicos D2 y D3 del sistema lmbico, mientras que est desprovisto de tal afinidad por los subtipos D1, D4 y D5. A diferencia de los antipsicticos clsicos y otros atpicos, no tiene afinidad por los receptores serotoninrgicos ni por otros receptores de tipo histamnicos, colinrgicos y adrenrgicos. Adems, no se une a los sitios sigma. A dosis altas, segn los estudios realizados en animales, bloquea preferentemente las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico comparado con los del sistema estriatal. Esta afinidad especfica podra explicar los efectos antipsicticos predominantes comparados con sus efectos extrapiramidales. A dosis bajas, bloquea preferentemente los receptores presinpticos dopaminrgicos D2/D3, lo que podra explicar su accin sobre los sntomas negativos. En un estudio controlado doble ciego versus haloperidol, que incluy a 191 pacientes esquizofrnicos agudos, amisulprida estuvo asociado a una mejora de la sintomatologa negativa secundaria, significativamente superior a la del producto de comparacin. indicaciones y dosis: Tratamiento de las psicosis, en particular, de los trastornos esquizofrnicos agudos y crnicos, caracterizados por sntomas positivos (como delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento) y/o sntomas negativos (como embotamiento afectivo, retraimiento emocional y social), incluso cuando los sntomas negativos son predominantes. En trminos generales, la administracin debe ser por va oral; en una sola toma al da si la dosis diaria es menor o igual a 400 mg y en 2 tomas al da si es mayor de 400 mg. Episodios psicticos agudos: Al inicio del tratamiento la dosis recomendada es de 400 a 800 mg/da, la dosis mxima no deber exceder de 1,200 mg/da. Luego la dosis debe ser mantenida o se adaptar en funcin de la respuesta del paciente. En todos los casos, la dosis para el tratamiento de mantenimiento debe ser establecida individualmente con la dosis mnima eficaz. Esquizofrenia (sntomas negativos a bajas dosis [50-300 mg./da; p < 0.02 comparado con placebo] (Boyer et al., 1995). Episodios mixtos con sntomas positivos y negativos: Al inicio del tratamiento la dosis ser la que permita controlar los sntomas positivos, o sea, de 400 a 800 mg/da. Luego la dosis debe ser adaptada individualmente en funcin de la respuesta del paciente, con el fin de obtener la dosis mnima eficaz. Distimia y/o "sndrome deficitario no-psictico" (respuesta rpida desde la primera semana, similar en magnitud a la Imipramina, a la Amineptina y a la Amitriptilina y superior al placebo y a la Viloxacina a dosis de 50 mg./da) (Costa-e-Silva, 1990 ; Widlocher et al., 1990 ; Len & Len, 1993). contraindicaciones y efectos adversos: Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la frmula. Tumores dependientes de prolactina como el adenoma hipofisario por prolactina y el cncer mamario. Feocromocitoma, ya que se han sealado accidentes hipertensivos graves con los medicamentos antidopaminrgicos como ciertas benzamidas, en los portadores de feocromocitoma. Insuficiencia renal grave (DEPcr < 10 ml/min). Nios menores de 15 aos, dada la ausencia de datos clnicos concernientes a esta edad. Lactancia. Al igual que con otros antipsicticos, se puede presentar un sndrome maligno caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, trastornos neurovegetativos, alteracin de la conciencia y aumento de la creatininfosfocinasa. En caso de hipertermia, particularmente con dosis diarias altas, debe descontinuarse cualquier tratamiento antipsictico. Prolonga, de manera dosis-dependiente, el intervalo QT.

Este efecto, conocido por potencializar el riesgo de aparicin de trastornos graves del ritmo ventricular del tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular polimorfa), aumenta por la presencia de una bradicardia, una hipopotasemia o un QT largo congnito o adquirido (asociacin con un medicamento que aumenta el intervalo QTc). Por lo tanto, cuando la situacin clnica lo permite, antes de cualquier administracin conviene asegurarse de la ausencia de factores que puedan favorecer la aparicin de este trastorno del ritmo como: bradicardia inferior a 55 latidos por minuto, hipopotasemia, alargamiento congnito del intervalo QT y tratamiento en curso con un medicamento susceptible de provocar bradicardia marcada (< 55 latidos/minuto), hipopotasemia, disminucin de la velocidad de conduccin intracardiaca o alargamiento del espacio QTc. Se recomienda practicar un ECG en el balance inicial de los pacientes que deban ser sometidos a un tratamiento a largo plazo con un neurolptico. Debido a la eliminacin renal del producto, en los pacientes con insuficiencia renal se recomienda reducir la posologa. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas deben ser controlados estrechamente cuando reciban tratamiento con amisulprida, ya que los neurolpticos son conocidos por disminuir el umbral epileptgeno. Debe utilizarse con precaucin en pacientes de edad avanzada debido a su mayor sensibilidad (sedacin e hipotensin) y en los parkinsonianos, en los cuales el producto no deber emplearse a menos que el tratamiento neurolptico sea indispensable. En la clnica no hay datos suficientemente pertinentes para evaluar un eventual efecto de malformacin o fetotxico de amisulprida administrado durante el embarazo; en consecuencia, como medida de prudencia, es preferible no utilizarlo durante el embarazo. El uso durante la lactancia est contraindicado, dada la ausencia de datos sobre su paso a la leche materna. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Aumento de la prolactinemia (reversible con la interrupcin del tratamiento) que clnicamente puede provocar galactorrea, amenorrea, ginecomastia, tensin mamaria, impotencia y frigidez. Aumento de peso. Pueden presentarse sntomas extrapiramidales (temblores, hipertona, sialorrea, acatisia, hipocinesia), que generalmente son moderados con las dosis de mantenimiento y parcialmente reversibles con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinrgico. La frecuencia de los sntomas extrapiramidales (que son dosis-dependientes) es muy baja en los pacientes que reciben dosis entre 50 y 300 mg/da para el tratamiento de los sntomas deficitarios predominantes. En los estudios realizados, los pacientes tratados con amisulprida han presentado una incidencia ms baja de sntomas extrapiramidales que los pacientes tratados con haloperidol. Ocasionalmente se presentan somnolencia y trastornos gastrointestinales como estreimiento, nuseas, vmito y sequedad de boca. Muy raramente se han informado casos de distona aguda (tortcolis espasmdica, crisis oculgiras, trismus), que es reversible con un tratamiento antiparkinsoniano anticolinrgico; discinesias tardas caracterizadas por movimientos involuntarios de la lengua y/o de la cara, sobre todo despus de la administracin prolongada, en donde los antiparkinsonianos anticolinrgicos no actan o pueden provocar una mayor gravedad; hipotensin y bradicardia, alargamiento del intervalo QT, excepcionalmente casos de torsades de pointes, reacciones alrgicas, crisis convulsivas y sndrome maligno. interacciones: No debe asociarse con levodopa, debido al antagonismo recproco de sta con los neurolpticos. En caso de sndrome extrapiramidal inducido por el neurolptico, no tratarlo con levodopa (por estar bloqueados los receptores dopaminrgicos por los neurolpticos), si no utilizar un anticolinrgico. En los parkinsonianos tratados con levodopa, en caso de necesitar un tratamiento con neurolpticos, no es lgico proseguir la dopaterapia, ya que sta agrava los trastornos psicticos y no puede actuar sobre los receptores bloqueados por los neurolpticos. No se aconseja la asociacin con alcohol, debido a que ste incrementa el efecto sedante de los neurolpticos y la alteracin de la vigilia puede tornar peligrosa la conduccin de vehculos y la utilizacin de mquinas, por lo cual, debe evitarse la ingestin simultnea de bebidas alcohlicas y de medicamentos que contengan alcohol. Se debe tener cautela en la administracin concomitante con medicamentos antihipertensores, debido a su efecto antihipertensor y aumento del riesgo de hipotensin ortosttica (efecto aditivo), y con otros depresores del sistema nervioso central: antidepresivos sedantes, derivados morfnicos (analgsicos y antitusgenos), antihistamnicos H1, sedantes, barbitricos, ansiolticos, clonidina y sustancias emparentadas, hipnticos, metadona, talidomida, por aumento de la depresin central y alteracin de la vigilia que puede tornar peligrosa la conduccin de vehculos y la utilizacin de mquinas.

TIAPRIDE [Tiapridal]
farmacocintica:

Se absorbe en un 75% tras administracin I.M. o V.O. La presencia de alimentos incrementa la absorcin oral en un 29%. La mayor parte se excreta sin metabolizarse por la orina. Metabolitos escasos por demetilacin y Noxidacin (Steele et al., 1993). farmacodinamia: Benzamida con accin antagnica selectiva sobre receptores D2 (no dependientes de la adenilciclasa) sensibilizados debido a la disminucin previa de dopamina en el sistema lmbico (hipocampo), con dbil afinidad por los receptores de la zona estriada. Es capaz de desplazara la dopamina de su unin con el receptor. Ha sido descrita una dbil afinidad por receptores serotoninrgicos (5-HT3) y GABArgicos (sigma) (Steele et al., 1993). indicaciones: Agitacin psicomotriz, discinesia tarda, enfermedad de Huntington, tics, sndrome de fatiga crnica (?), ansiedad geritrica (inicio de accin, 14 das), ansiedad por abstinencia alcohlica y reduccin de la bsqueda y consumo del alcohol (Shaw et al., 1994). Tambin es una alternativa en analgesia (cefalea resistente a otros tratamientos) (Steele et al., 1993). dosis: En estados de agitacin senil, 200-300 mg/da durante 1-2 meses divididos en 3 tomas (encontrndose superior al placebo, Lorazepam [3 mg./da], Clorpromazina [18.75 a 75 mg./da] o Meprobamato [800 mg./da]. En delirio y predelirio, se recomiendan 400-1200mg/da (mx. 1800 mg) (Steele et al., 1993). efectos adversos: Somnolencia, agitacin, discinesia, problemas digestivos, mareo. Las reacciones extrapiramidales (4%) y la somnolencia (6.7%) se presentan ms frecuentemente en ancianos que en la poblacin general (Steele et al., 1993). contraindicaciones: Enfermedad de Parkinson, embarazo, lactancia, feocromocitoma, insuficiencia renal (disminuir las dosis). Tienen una estructura de tres anillos

LOXAPINA [Loxitn]
farmacodinamia: Es el nico tricclico antipsictico (es similar estructuralmente a la Amoxapina). Tiene actividades bloqueadoras en receptores D3 > D2, H1, 5-HT2 y alfa adrenrgicos (Benkert & Wetzel, 1994). farmacocintica: Se absorbe rpidamente por V.O. (la sedacin ocurre a los 30 minutos). Es metabolizada en el hgado, formando pocos metabolitos activos (8-hidroxiloxapina y 8-hidroxiamoxapina) cuya vida media es de 9 y 30 horas respectivamente (Vanelle et al., 1994). dosis: Va oral en adultos, inicial: 25 mg./ da en 2 tomas inicialmente, hasta 60-100 mg / da (Mx. 250 mg / da). La dosis puede aumentarse rpidamente en un espacio de 7-10 das hasta lograrse el control de los sntomas. En mantenimiento: Si es posible la dosis debe reducirse a 20-60 mg/da. Va I.M.: 12.5-50 mg cada 4-6 hr; una vez se logre el control cambiar a la va oral (usualmente en 5 das). indicaciones: Est especialmente indicada en esquizofrenia paranoide. Una reciente revisin de Cohrane concluye que en comparacin con el placebo, la loxapina es antipsictica con un perfil de efectos adversos similar al de los antipsicticos convencionales, siendo tan eficaz como stos a corto plazo (4-12 semanas). Datos heterogneos muy limitados sugieren que, administrada por va intramuscular (I.M.), la loxapina puede ser por lo menos tan sedante como el haloperidol y tiotixeno I.M. (Fenton et al., 2004) contraindicaciones y eventos adversos: Contraindicada en pacientes con historial de trastornos convulsivos. Debe usarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares. No se ha establecido su seguridad en embarazo, lactancia o en menores de 16 aos de edad. Los pacientes geritricos pueden experimentar hipotensin ortosttica, efectos anticolinrgicos, sedativos y de tipo extrapiramidal. Otros eventos adversos son: Taquicardia, hipertensin, hipotensin, mareos y sncope.

MOLINDONA [Mobn]
farmacocintica: En estudios clnicos y de EEG con humanos, el efecto antipsictico se parece estar relacionado con la accin directa de molindona sobre el sistema reticular activante ascendente. Molindona se absorbe y metaboliza rpidamente. tmax = 1.5 horas. efecto farmacolgico = 24-36 horas. Molindona presenta 36 metabolitos reconocidos y slo un 2-3% de la molindona se excreta sin metabolizarse en orina y heces. dosis: Las dosis iniciales y de mantenimiento deben ser individualizadas. Usualmente se inicia con dosis de 50-75 mg/da, con incrementos de 100 mg/da al cabo de 3 a 4 das. Un incremento de dosis hasta 225 mg/da puede ser requerido en pacientes con sintomatologa severa. En pacientes geritricos las dosis deben ser menores. En cuanto al mantenimiento, existen 3 esquemas propuestos: 1) Leve = 5 mg-15 mg tres a cuatro veces al da; 2) Moderado = 10 mg-25 mg; y 3) Severo = 225 mg/day. indicaciones: Molindona est indicado en el manejo de la esquizofrenia, lo cual se estableci en estudios clnicos con pacientes nuevos hospitalizados y crnicos hospitalizados, y en esquizofrnicos agudos. contraindicaciones y precauciones: Est contraindicado en depresin severa del SNC por alcohol, barbitricos, narcticos, etc.) o en estados comatosos. Precauciones: Discencia Tarda, Sndrome Neurolptico Maligno, embarazo (Molindone no posee estudios en pacientes embarazadas), lactancia y uso en menores de 12 aos. Molindone contiene metabisulfito de sodio que puede producir sntomas anafilcticos o alrgicos en pacientes susceptibles (asmticos). eventos adversos e interacciones medicamentosas: No se han reportado potenciales interacciones con Molindona. Los eventos adversos ms comunes son: somnolencia, depresin, hiperactividad, euforia, acatisia, acinesia, distonas, discinesia tarda, visin borrosa, taquicardia, nauseas, boca seca, salivacin, retencin urinaria, constipacin, leve aumento de peso, cambios transitorios en las ondas T del EKG. Meltzer & Nash clasificaron los antipsicticos de acuerdo a su afinidad por receptores 5-HT2A v.s. D2, llamando a los que tenan actividad antiserotoninrgica, antipsicticos atpicos (Meltzer, 1991). Sin embargo, muchos autores han cuestionado que las propiedades atpicas de estos antipsicticos se deban al bloqueo serotoninrgico, y en cambio, han propuesto que la accin diferencial sobre vas dopaminrgicas A9 (nigroestriatales) y A10 (mesolmbicas) y la afinidad por el receptor D2 sean los responsables de las mismas (Gerlach, 1991 ; Corbett et al., 1993; Benkert & Wetzel, 1994; Vanelle et al., 1994; Seeman et al., 2000). Esto lo hacen partiendo de la observacin de que la Risperidona, el cual tambin ha sido considerado un antipsictico atpico, a dosis mayores de 6 mg./da produce sntomas extrapiramidales en un 30% de los pacientes, los cuales se van incrementando progresivamente con la elevacin de las dosis hasta alcanzar un 50% con 16 mg./da, sugiriendo que el bloqueo de receptores 5-HT2 tiene una ventana protectora muy pequea. Adems, la Ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT2 no logra antagonizar la catalepsia en ratas causada por el bloqueo de receptores D2 con Raclopride (Seeman, 1995). Actualmente se considera que un antipsictico atpico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los sntomas psicticos, 2) disminuir los sntomas negativos, 3) disminuir los dficits neurocognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de discinesia tarda, 7) sin efectos en los niveles de prolactina. La acatisia, el trastorno cognitivo y emocional, son probablemente las razones ms importantes para la prdida de aceptacin de los antipsicticos clsicos por los pacientes; 35% de stos rechazan la medicacin por los efectos extrapiramidales, as los mdicos slo lo aprecian en un 7% de ellos (Hoge et al., 1990).

CLOZAPINA [Leponex]
farmacocintica: La absorcin de clozapina administrado por va oral es de 90-95%, ni la velocidad ni la magnitud de la absorcin se ven influidas por los alimentos. La clozapina est sujeta a un metabolismo moderado de primer paso, lo que se traduce en una biodisponibilidad absoluta de 50-60%. En estado estable cuando se administra 2 veces al da, los niveles plasmticos mximos se obtienen al cabo de 2.1 horas en promedio (intervalo: 0.4-4.2 horas), el volumen de distribucin es de 1.6 l/kg. La clozapina se une a las protenas plasmticas en 95% aproximadamente. Su

eliminacin es bifsica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). Despus de dosis nicas de 75 mg, la vida media terminal fue de 7.9 horas; aument a las 14.2 horas al alcanzarse un estado estable tras la administracin diaria de 75 mg en por lo menos 7 das. Con un aumento de dosis de 37.5 mg a 75 mg y 150 mg administrada dos veces al da se observaron resultados linealmente proporcionales a aumentos de dosis en las concentraciones plasmticas/tiempo del rea bajo la curva, as como en las concentraciones plasmticas mnima y mxima. La clozapina se metaboliza casi por completo antes de la excrecin. De sus metabolitos principales, slo el desmetilo es activo. Sus acciones farmacolgicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente ms dbiles y de ms corta duracin. Slo se detectan pequeas cantidades del frmaco inalterado en la orina y en las heces. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. Tiene un metabolito activo desmetilado (Norclozapina) va CYP1A2 en un 70% (Bertilsson et al., 1994)). Tambin utiliza la va de la CYP3A4 (Ki = 99 mM), la CYP2E1 y la CYP2D6 (Ki = 199 mM) para su metabolismo, aunque en menor proporcin. El aclaramiento de la Clozapina es afectado por la vejez (la t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminucin de las dosis. Los niveles plasmticos en estado de equilibrio son un 40% a 50% mayores en mujeres que en hombres y se sugiere dar dosis menores en mujeres. En pacientes con nefropatas no es necesario realizar ajustes de dosis (Ereshefsky, 1996). farmacodinamia: Diboroxazepina con efecto sedante (unin alta a receptores H1), hipotensor (receptores alfa1) y anticolinrgico (antimuscarnico ; cinco veces ms que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las neuronas dopaminrgicas A10 en el sistema mesolmbico con una ocupacin ms diversa de receptores dopaminrgicos: D1 (menor que la de los antipsicticos clsicos), D2 (80-90%), D3 (rango D2/D3 unas 5 veces ms bajo que el del Haloperidol) y D4 (15 veces ms que D2), versus una dbil unin parcial (40-50% vs. 65-90% de los antipsicticos clsicos) a los receptores D2 en striatum (neuronas A9 de la va nigroestrial) (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tarda); lo anterior se apoya en el incremento de la tasa de disparo de las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (mesencfalo) sin incrementar la de las que se ubican en la sustancia nigra como lo hace el Haloperidol (Farde et al., 1992; Owens & Risch, 1995; Svensson et al., 1995). Existe evidencia adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminucin de la actividad de dopamina en el ncleo accumbens explicara su efecto sobre sntomas negativos y positivos respectivamente (Owens & Risch, 1995). Es adems, antiserotoninrgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupacin de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% segn estudios realizados con PET. Y aunque el efecto sobre receptores 5-HT2 es importante, la presentacin baja de sntomas extrapiramidales parece estar ms en relacin con la baja saturacin de receptores D2 (20% a 67%) vs. una saturacin superior al 75% a 80% requerido para la presentacin de tales sntomas (Meltzer et al., 1989 ; Farde, et al., 1992 ; Farde & Nordstrom, 1992). La afinidad es tambin ms alta para receptores 5-HT2C que para D2. La unin a receptores 5-HT3, ms alta que la de los antipsicticos clsicos, no parece tener efecto importante en sntomas psicticos (Owens & Risch, 1995). indicaciones: Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mnimo con 2 antipsicticos a dosis y por perodos adecuados) ofreciendo mejora en un 30% a 40 %; sntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresin; intolerancia a otros antipsicticos por sntomas extrapiramidales. Mana aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al Litio, cido Valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]). Discinesia tarda (Lieberman et al., 1991 ; MsElroy et al., 1991 ; Carpenter et al., 1995). Depresin y desesperanza, con disminucin significativa del comportamiento suicida (Meltzer & Okayli, 1995) y depresin psictica refractaria a TEC. La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperacin de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejora de su calidad de vida. dosis: Las siguientes recomendaciones aplican para todas las indicaciones: La dosis debe ser ajustada individualmente. Se deber administrar a cada paciente la dosis mnima efectiva. El ajuste de la dosis est indicada en pacientes que reciben frmacos que interactan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de serotonina (vase Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Se recomiendan las siguientes dosis para la administracin oral. Tratamiento inicial: Es conveniente iniciar la administracin con 12.5 mg (medio

comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer da, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo da. Si se tolera bien, puede aumentarse lentamente la dosis diaria incrementando de 25 a 50 mg hasta alcanzar una dosis de 300 mg/da en un plazo de dos o tres semanas. A partir de entonces, si fuera necesario, se podra aumentar ms la dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o, mejor an, a intervalos semanales. Uso en ancianos: Es recomendable iniciar el tratamiento particularmente con dosis bajas (12.5 mg como dosis nica al primer da de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razn de 25 mg/da. Intervalo teraputico de dosis: En la mayora de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsictica con 300450 mg/da repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis ms bajas o necesitar dosis de hasta 600 mg/da. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida a la hora de acostarse. Dosis mxima: Con el fin de obtener un completo beneficio teraputico, algunos pacientes pueden requerir dosis ms altas, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (por ejemplo, sin sobrepasar de los 100 mg por aumento) hasta 900 mg/da, con dosis superiores a 450 mg/da debe tenerse presente la posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas (sobre todo convulsiones). Dosis de mantenimiento: Despus de alcanzar el mximo beneficio teraputico, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Por tanto, se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminucin progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mnimo. Si la dosis diaria no excede de 200 mg, puede ser suficiente una administracin nica por la noche. Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupcin repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deber observarse cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los sntomas psicticos y de sntomas colinrgicos relacionados, como cefalea, nusea, vmito y diarrea. Reanudacin del tratamiento: Cuando han transcurrido ms de 2 das desde la ltima toma el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer da. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel teraputico ms rpidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. No obstante, en todo paciente que present previamente paro cardiaco o respiratorio con el tratamiento inicial (vase Precauciones generales) y pudo posteriormente alcanzar la dosis teraputica, el reajuste de la dosis debe realizarse con extremo cuidado. Cambio de un antipsictico previo a la administracin de clozapina: Se recomienda suspender primero ste, mediante disminucin progresiva de la dosis durante un periodo de aproximadamente una semana. Una vez transcurridas 24 horas desde que el antipsictico se retir por completo, puede iniciarse el tratamiento con clozapina en la forma descrita anteriormente. En general, se recomienda no asociar clozapina con otros antipsicticos. El control ptimo de los sntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron a los antipsicticos clsicos, aunque se aprecian respuestas en las primeras semanas al alcanzarse dosis teraputicas. Los sntomas negativos muestran una remisin paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace ms evidente en terapias a largo plazo hasta de 3.5 aos (Breier et al., 1994). Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicticos no mostrar beneficio alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificaran (Carpenter et al., 1995). efectos adversos: Hematolgicas: El desarrollo de la granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el frmaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y sta puede ser mortal. En la mayora de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Debido a la necesidad de interrumpir inmediatamente la administracin del frmaco para evitar el desarrollo de agranulocitosis potencialmente mortal, es absolutamente imprescindible el monitoreo del recuento leucocitario (vase Medidas especiales precautorias en Precauciones generales). Puede presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia. Sistema nervioso central: Fatiga, somnolencia y sedacin son los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y tambin suelen presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparicin de complejos espiga-onda. Disminuye el umbral de convulsin en una relacin dosis dependiente y puede inducir contractura mioclnica o crisis generalizadas. Estos sntomas ocurren con mayor probabilidad con un incremento rpido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. En este caso, debe disminuirse la dosis y si es necesario iniciar el tratamiento anticonvulsivante. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresin y con los dems frmacos antiepilpticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interaccin farmacocintica. En raros casos puede causar confusin, inquietud,

agitacin y delirio. Pueden presentarse sntomas extrapiramidales, pero son ms leves y menos frecuentes que los observados con los antipsicticos clsicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distona aguda no es un efecto secundario del tratamiento. En raros casos se ha reportado discinesia tarda en pacientes que han sido previamente tratados con otros agentes antipsicticos, por lo que no ha sido directamente atribuible al tratamiento con clozapina. Los pacientes que han desarrollado discinesia tarda con otros antipsicticos han mejorado con clozapina. Se han descrito casos aislados de sndrome neurolptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociacin con litio y otros frmacos psicoactivos. Sistema nervioso autnomo: Se han descrito boca seca, visin borrosa, trastornos de la sudacin y regulacin de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente. Sistema cardiovascular y aparato respiratorio: Pueden presentarse taquicardia e hipotensin postural con o sin sncope, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Con menor frecuencia, puede aparecer tambin hipotensin. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio (vase Otras medidas de precaucin en Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro gnero). Pueden aparecer alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis (con o sin eosinofilia), algunos de los cuales han sido fatales. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompaado de arritmias, respiracin entrecortada o signos y sntomas de falla cardiaca, se deber considerar el diagnstico de miocarditis y si esto se confirma, deber descontinuarse el tratamiento. Se han recibido muy pocos reportes de cardiomiopata; si la cardiomiopata es diagnosticada, el tratamiento debe ser descontinuado, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo del paciente. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo. Aparato respiratorio: En casos aislados con o sin colapso circulatorio, se ha presentado depresin o paro respiratorio (vase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas). Raramente ha ocurrido la broncoaspiracin de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda. Aparato gastrointestinal: Puede presentarse nusea, vmito, constipacin y raramente leo. Tambin puede presentarse una elevacin transitoria y asintomtica de las enzimas hepticas y raramente hepatitis o ictericia colestsica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrtica fulminante. Si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento con clozpaina puede asociarse con disfagia, una posible causa de broncoaspiracin. Ha habido reportes de aumento del tamao de la glndula partida. En raros casos se ha reportado pancreatitis aguda. Aparato genitourinario: Se han descrito tanto incontinencia como retencin urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda. Diversos: Puede presentarse hipertermia benigna, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento. Se han descrito casos aislados de reacciones cutneas. En raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia (vase Precauciones). Raramente se han reportado incrementos en los valores de CPK. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso. Es bien sabido que entre los pacientes psiquitricos, que reciben o no medicacin antipsictica convencional, se producen muertes sbitas inexplicables. Se han descrito casos aislados de este tipo de pacientes tratados con clozapina. precauciones: Medidas especiales precautorias: Debido a la asociacin de clozapina con agranulocitosis, las siguientes medidas precautorias son obligatorias. No debe utilizarse concomitantemente con frmacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la funcin de la mdula sea. Adems, el uso concomitante con antipsicticos de depsito de larga duracin deber evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rpidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores (por ejemplo, granulocitopenia). Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de mdula sea debern ser tratados slo si el beneficio sobrepasa el riesgo. Deber revisarse cuidadosamente por el hematlogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Pacientes en los cuales la cuenta leucocitaria es baja por neutropenia tnica benigna deben ser considerados especialmente y ser valorados previamente por un hematlogo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Cuenta leucocitaria y monitoreo de neutrfilos absolutos: Antes de iniciar el tratamiento deber realizarse la cuenta de clulas leucocitarias y cuenta diferencial durante los 10 das previos a iniciar el tratamiento para asegurarse que slo pacientes con cuenta leucocitaria y cuenta absoluta de neutrfilos normal (CL mayor o igual a 3,500/mm y CAN mayor o igual a 2,000/mm) recibirn este medicamento. Despus de iniciar el tratamiento, la CL y si es posible la CAN debern ser monitoreadas semanalmente durante las primeras 18 semanas y despus al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes despus de la descontinuacin de clozapina. En cada consulta mdica, se recordar al paciente contactar a su mdico tratante si

se presentara alguna clase de infeccin, fiebre, dolor de garganta o cualquier otro sntoma de resfriado. Se deber realizar inmediatamente CL con diferencial si se presentara cualquier sntoma o signo, o si ocurriese alguna infeccin. En caso de CL baja/CAN: Durante las primeras 18 semanas de tratamiento, si la CL est entre 3,500/mm y 3,000 mm y/o si la CAN est entre 2,000 mm y 1,500/mm se debern realizar evaluaciones hematolgicas 2 veces por semana. Despus de las 18 semanas, se debern realizar evaluaciones hematolgicas 2 veces por semana, si la CL est entre 3,000/mm y 2,500/mm y/o si la CAN est entre 1,500/mm y 1,000/mm. Adems, si durante el tratamiento la CL cae de una manera significativa desde la basal, se deber repetir la cuenta leucocitaria con diferencial. Una cada sustancial se define como la cada simple de 3,000 mm o ms de la CL o cadas acumuladas de 3,000 mm o ms en 3 semanas. Inmediatamente se deber descontinuar el tratamiento con clozapina, si la CL es menor a 3,000/mm o la CAN es menor a 1,500 mm durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y si la CL es menor a 2,500/mm o la CAN es menor de 1,000/mm despus de las primeras 18 semanas de tratamiento se deber realizar CL con diferencial diaria y los pacientes debern ser monitoreados cuidadosamente, si se presentan sntomas de resfriado, algn sntoma sugestivo e infeccin. Adems de la descontinuacin, se requiere evaluacin hematolgica hasta la recuperacin. Si se descontina clozapina y se presenta una cada adicional en la CL debajo de 2,000/mm y/o en granulocitos debajo de 1,000/mm se requerir manejo por hematlogo. Si es posible, el paciente deber ser referido a una unidad hematolgica especializada, con aislamiento y administracin de GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos) o GCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) deber ser indicado. Se recomienda que la terapia con factor estimulante de colonias sea descontinuado cuando la cuenta de neutrfilos haya regresado a un nivel por encima de 1,000/mm. En aquellos pacientes en quienes se haya descontinuado clozapina como resultado de diferencia en la CL, no debern ser reexpuestos a clozapina. Se recomienda la confirmacin de valores hematolgicos realizando 2 cuentas sanguneas en 2 das consecutivos; sin embargo, clozapina deber descontinuarse despus de la primer cuenta sangunea. Interrupcin de la terapia por razones no hematolgicas: En pacientes que han estado en tratamiento por ms de 18 semanas y que interrumpieron su tratamiento por ms de 3 das pero menos de 4 semanas, se deber monitorear la CL y si es posible la CAN semanalmente por 6 semanas ms. Si no hay anormalidades hematolgicas, el monitoreo deber ser a intervalos no mayores de 4 semanas. Si se ha interrumpido el tratamiento por 4 semanas o ms se requerir monitoreo hematolgico durante las siguientes 18 semanas de tratamiento. Otras precauciones: En pacientes en los que se presenta eosinofilia (vase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta de eosinfilos se encuentra por arriba de 3,000/mm y se reiniciar el tratamiento slo si la cuenta de eosinfilos disminuy a 1,000/mm. En caso de presentarse trombocitopenia (vase Reacciones secundarias y adversas) se recomienda descontinuar el tratamiento con clozapina, si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm. Durante el tratamiento puede aparecer hipotensin ortosttica, con o sin sncope. Raramente (en alrededor de un caso por cada 3,000 pacientes tratados con cloapina) puede presentarse colapso que puede ser profundo, en ocasiones acompaado de paro cardiaco y/o respiratorio. Estas reacciones son ms probables durante la fase de titulacin inicial, en asociacin con incrementos rpidos de la dosis, en algunos casos aislados han aparecido incluso despus de la primera dosis. Los pacientes que inician el tratamiento con clozapina requieren una estrecha supervisin mdica. Taquicardia que persiste durante el descanso, acompaada por arritmias, respiracin entrecortada o signos y sntomas de insuficiencia cardiaca, pueden ocurrir raramente durante el primer mes del tratamiento y muy raramente posteriormente. La ocurrencia de estos signos y sntomas requieren de una urgente valoracin diagnstica de miocarditis, especialmente durante el periodo de titulacin. Si se confirma el diagnstico de miocarditis, clozapina deber descontinuarse. Ms avanzado el tratamiento, muy raramente pueden aparecer los mismos signos y sntomas y pueden ser relacionados con cardiomiopata. Una investigacin adicional puede ser realizada y si se confirma el diagnstico, el tratamiento deber ser interrumpido a menos que el beneficio sobrepase claramente el riesgo del paciente. La posibilidad de miocarditis debe considerarse en pacientes que recibiendo clozapina presenten fatiga inexplicable, disnea, taquipnea, fiebre, dolor torcico, palpitaciones, otros signos y sntomas de insuficiencia cardiaca o hallazgos electrocardiogrficos como anormalidades en el segmento ST, onda T o arritmias. La taquicardia, asociada al tratamiento con clozapina, se ha notado en pacientes con miocarditis, por lo tanto, la taquicardia durante el primer mes de tratamiento justifica un estrecho monitoreo de otros signos de miocarditis. Se recomienda ante sospecha de miocarditis, la pronta descontinuacin del tratamiento con clozapina. Aquellos pacientes que hayan presentado la sospecha de miocarditis inducida por clozapina no debern ser reexpuestos. En los pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos cardiovasculares, renales o hepticos (nota: los trastornos hepticos, renales o cardiovasculares

graves son una contraindicacin), el primer da debe administrarse una dosis inicial nica de 12.5 mg, aumentando posteriormente la dosis en forma lenta y en pequeos incrementos. Los pacientes con alteraciones hepticas preexistentes estables pueden ser tratados con clozapina, pero requieren de pruebas de funcionamiento heptico en forma regular. En los pacientes que presentan durante el tratamiento sntomas de una posible alteracin heptica como nuseas, vmito y/o anorexia, se deben realizar inmediatamente pruebas de funcionamiento heptico. Si la elevacin de los valores es clnicamente relevante o si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. El medicamento puede administrarse nuevamente, slo cuando las pruebas de funcionamiento heptico hayan regresado a sus valores normales. En estos casos, las pruebas de funcionamiento heptico deben ser monitoreadas estrechamente despus de la reintroduccin del frmaco. Dado que clozapina posee actividad anticolinrgica que puede producir efectos indeseables en el cuerpo, se requiere de supervisin, cuidadosa a los pacientes con hipertrofia prosttica y/o glaucoma de ngulo cerrado. Probablemente debido a sus propiedades anticolinrgicas, clozapina ha sido asociada con varios grados de disfuncin de peristaltismo intestinal, oscilando desde el estreimiento hasta la obstruccin intestinal, impactacin fecal e leo paraltico. En raras ocasiones, estos casos han sido mortales. Durante el tratamiento con clozapina los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias de la temperatura por arriba de 38C, siendo esto ms frecuente en el transcurso de las tres primeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es por lo general benigna. En ocasiones puede asociarse con un aumento o descenso en la cifra de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser valorados cuidadosamente para descartar la posibilidad de una infeccin subyacente o la aparicin de agranulocitosis. En caso de fiebre elevada, deber considerarse la posibilidad de sndrome neurolptico maligno (SNM). En raras ocaciones, se ha reportado hiperglucemia severa, a veces conllevando a la cetoacidosis/coma hiperosmolar durante el tratamiento en pacientes sin antecedentes previos de hiperglucemia. Una relacin causal no se ha definido de manera definitiva con el uso de clozapina. No se ha estudiado el efecto de clozapina sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus. La posibilidad de intolerancia a la glucosa debe considerarse en pacientes que desarrollen sntomas de hiperglucemia, como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con hiperglucemia significativa emergente al tratamiento, deber considerarse la descontinuacin de clozapina. Debido a que clozapina puede causar sedacin y aumento de peso, y por lo tanto aumentar el riesgo de tromboembolismo, debe evitarse la inmovilizacin del paciente. Uso en nios: No se ha establecido la seguridad y eficacia en nios. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar tratamiento con dosis particularmente bajas (12.5 mg administrados una vez al da el primer da) y limitar incrementos de dosis a 25 mg/da. Puede ocurrir hipotensin ortosttica y han habido reportes aislados de taquicardia. Pacientes ancianos, especialmente aquellos con compromiso de la funcin cardiovascular, pueden ser ms susceptibles a estos efectos. Los pacientes ancianos pueden tambin ser susceptibles a los efectos anticolinrgicos de clozapina, como la retencin urinaria y estreimiento. Uso en el embarazo: Los estudios de reproduccin en animales no han demostrado indicios de alteracin de la fertilidad o dao fetal atribuibles a la clozapina. Sin embargo, no se ha comprobado la innocuidad del empleo de clozapina en las mujeres embarazadas. Por tanto, el frmaco slo debe utilizarse en el embarazo si el beneficio esperado supera claramente el riesgo potencial. Uso en la lactancia: Los estudios en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna, en consecuencia las madres tratadas con clozapina no debern amamantar a sus hijos. contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la frmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis txica o idiosincrtica (con excepcin de granulocitopenia/agranulocitosis por quimioterapia previa). Alteraciones funcionales de la mdula sea. Epilepsia no controlada. Psicosis alcohlica u otras psicosis txicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Colapso circulatorio y/o depresin del SNC de cualquier etiologa. Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis). Enfermedad heptica activa asociada con vmito, anorexia o ictericia; enfermedad heptica progresiva, insuficiencia heptica. interacciones medicamentosas: Interacciones relacionadas con la farmacodinamia: No debe utilizarse simultneamente con frmacos potencialmente mielosupresores (vase Precauciones generales). Clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de inhibidores de la MAO y depresores del SNC, como narcticos, antihistamnicos y benzodiacepinas. Se aconseja especial precaucin cuando se inicia el tratamiento en pacientes que reciben o han recibido recientemente una benzodiacepina o cualquier frmaco psicotrpico, ya que estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de colapso circulatorio el cual en raras ocasiones puede ser profundo y puede llevar al paro cardiaco y/o respiratorio. Debido a la posibilidad de efectos aditivos, es fundamental la precaucin a la hora de

administrar de forma concomitante medicamentos con efectos anticolinrgicos, hipotensores o depresores respiratorios. El uso concomitante de litio u otros agentes activos del sistema nervioso central pueden incrementar el riesgo de sndrome neurolptico maligno. Debido a sus propiedades anti-alfa-adrenrgicas, clozapina puede reducir el efecto de incremento en la presin arterial de norepinefrina y de otros agentes alfa-adrenrgicos y revertir el efecto presor de epinefrina. Han habido reportes raros pero serios de convulsiones, incluyendo la aparicin de convulsiones en pacientes no epilpticos y casos aislados de delirio cuando se coadministra con cido valproico. Es posible que estos efectos se deban a una interaccin farmacodinmica, pero su mecanismo no ha sido determinado. Interacciones relacionadas con la farmacocintica: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. El riesgo de interacciones metablicas causadas por efecto de una isoforma individual se ve minimizado. Sin embargo, se debe tener precaucin en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros frmacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. No se han observado interacciones clnicamente relevantes con frmacos como antidepresivos tricclicos, fenotiazinas y antiarrtmicos tipo Ic, los cuales se sabe se unen al citocromo P-450 y 2D6. La administracin concomitante de frmacos que se conoce inducen a las enzimas del citocromo P-450 pueden disminuir los niveles plasmticos de clozapina. Frmacos que se conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitona y a la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen, por ejemplo, al omeprazol y a la nicotina. En casos de supresin repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones plasmticas de clozapina, lo que ocasiona un incremento en los efectos adversos. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol. La administracin concomitante de frmacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas del citocromo P-450 pueden incrementar los niveles plasmticos de clozapina. Frmacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones. Las concentraciones plasmticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafena (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 das sin cafena. Se han reportado elevaciones en los niveles plasmticos de clozapina en pacientes que reciben el frmaco en combinacin con inhibidores selectivos de recaptura de serotonina como paroxetina, setralina o fluoxetina.

RISPERIDONA [Risperdal]
farmacocintica: Se absorbe casi por completo despus de la administracin oral, alcanzando una concentracin plasmtica mxima dentro de la primera-segunda hora. Su absorcin no es alterada por la comida, por lo que su administracin puede ser con o sin los alimentos. Es metabolizado por el citocromo P-450 IID6 a 9-hidroxirisperidona la cual posee una actividad farmacolgica similar a la risperidona. La risperidona y la 9-hidroxirisperidona juntas, forman la fraccin antipsictica activa. Otra va metablica es la N-dealquilacin. Despus de la administracin oral en pacientes psicticos, risperidona se elimina con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminacin de 9-hidroxi-risperidona y de la fraccin del antipsictico activo es de 24 horas. El estado estable de risperidona se alcanza en la mayora de los pacientes en aproximadamente un da. El estado estable de la 9-hidroxi-risperidona se alcanza entre 4 a 5 das despus de iniciar la dosificacin. Las concentraciones plasmticas son proporcionales a la dosis dentro del rango teraputico. Se distribuye rpidamente. El volumen de distribucin es de 1-2 l/kg. En plasma, se une a la albmina y alfa 1-glicoprotena cida. La unin a protenas plasmticas de risperidona es de 88%, y para 9-hidroxi-risperidona es de 77%. Una semana despus de la administracin, el 70% de la dosis se excreta en la orina y 14% en las heces. En la orina, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona representan el 35-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Un estudio de dosis nica mostr concentraciones plasmticas activas ms altas y una eliminacin ms lenta en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmticas fueron normales en pacientes con insuficiencia heptica. Existe ahora una presentacin de depsito en la que el principio activo es encapsulado en microesferas hechas de un polmero biodegradable que requieren refrigeracin. Las microesferas son de 75 micrones en tamao y se mezclan con 2 cc de solucin acuosa y requieren de una aguja especial para su inyeccin (de unos 6 cm). Las microesferas se degradan por hidrlisis en el msculo glteo durante unas 3 semanas y mnateniendo un esado de equilibrio sobre 8 semanas. El tmax alcanzado con la presentacin de depsito es similar a la forma oral, pero el Cmax es significativamente ms bajo. Reduce las

fluctuaciones plasmticas en un 36.8% (Lasser et al. Presented at the 155th annual meeting of the APA; May 18 23, 2002; Philadelphia, Pa). Dosis de 75 mg de depsito son equiparables a 6 mg/da de la forma oral. farmacodinamia: Derivado benzisoxazole. Potente antagonista de receptores 5-HT2A, con predominio sobre el antagonismo de receptores D2 y D3 (20, 50 y 22 veces ms que la Clozapina respectivamente, pero con similar afinidad por receptores D4), principalmente a nivel cortical, estriatal, cerebeloso y mesolmbico en su orden, lo que le confiere una potente actividad antipsictica (inicio de respuesta entre el 1o y 2o mes) y una posible eficacia antidepresiva (Hillert et al., 1992 ; Borison et al., 1992). Tiene una afinidad por receptores D2 de aproximadamente la mitad de la del Haloperidol en vas mesolmbicas y de un tercio a un quinto por receptores D2 en vas nigroestriatales (por el antagonismo serotoninrgico). Sin embargo, tiene una mayor afinidad por receptores 5-HT2 (170 veces ms), alfa1, alfa2 y H1 que ste (Leysen et al., 1994 ; Kapur et al., 1995; Nyberg et al., 1995). A dosis de 6 mg./da, presenta una mayor ocupacin de receptores 5-HT2A (cercana al 80%) que de receptores D2 (74% a 83%) con mayores efectos sobre sntomas negativos; pero si la dosis es mayor, se presentan efectos extrapiramidales dependientes de la dosis por un mayor bloqueo de receptores D2, que pueden llegar a ser similares a los del Haloperidol cuando se alcanzan dosis cercanas a 16 mg./da (McEvoy, 1994 ; Schooler, 1994 ; Kapur et al., 1995). Como 1 mg. de Risperidona es suficiente para bloquear el 50% de los receptores D2 en striatum, altas dosis pueden bloquear un porcentaje de los mismos a niveles cercanos para producir sntomas extrapiramidales. Con respecto al control de los sntomas negativos con la Risperidona, los estudios son controversiales (Borison, 1992), pero el marcado antagonismo 5-HT2A fue encontrado como causante de una ligera activacin de neuronas dopaminrgicas con una modesta liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y la corteza prefrontal (Leysen et al., 1994). A diferencia de la Clozapina, no se une a receptores muscarnicos. indicaciones: Est indicado en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, incluyendo primer episodio de psicosis, exacerbaciones esquizofrnicas agudas, esquizofrenia crnica, trastornos bipolares y otras condiciones psicticas que cursen con signos positivos como: alucinaciones, delirios, ilusiones, alteraciones del pensamiento, hostilidad y/o sntomas negativos, como por ejemplo: aplanamiento afectivo, abandono emocional y social, disminucin de la expresin, pobreza en el lenguaje. En el tratamiento de la esquizofrenia, tambin puede aliviar sntomas afectivos (depresin, sentimientos de culpa, etc.). Tambin se indica como terapia para la prevencin de recadas (exacerbaciones agudas) en pacientes con esquizofrenia crnica. En adicin, tambin se indica para el tratamiento de trastornos de la conducta en pacientes con demencia en quienes sntomas como agresividad (arranques verbales, violencia fsica), trastornos en la actividad (agitacin, vagabundeo) o sntomas psicticos son prominentes. Tambin se indica como terapia adjunta con estabilizadores del humor o como monoterapia en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastornos bipolares. Estos episodios son caracterizados por sntomas como humor elevado, expansivo o irritable, autoestima elevada, disminucin en la necesidad de sueo, verborrea, fuga de ideas, distractibilidad o falta de juicio incluyendo comportamiento agresivo o disruptivo. Tambin se indica en el tratamiento de trastornos de conducta o comportamiento disruptivo en nios, adolescentes y adultos con coeficiente intelectual bajo o retardo mental en los cuales el comportamiento destructivo es importante (por ejemplo agresin, impulsividad y comportamiento autodestructivo). dosis: Esquizofrenia: Cambio desde otros antipsicticos: Cuando es mdicamente apropiado, se recomienda una disminucin gradual del tratamiento previo. Tambin si es mdicamente apropiado, cuando se cambia a los pacientes de antipsicticos de depsito, se inicia la terapia en lugar de la siguiente inyeccin programada. La necesidad de continuar la medicacin antiparkinsoniana debe ser reevaluada peridicamente. Adultos: Puede ser administrado una o dos veces al da. Los pacientes deben iniciar con 2 mg al da. La dosis puede ser incrementada al segundo da a 4 mg. Esta dosis puede ser mantenida sin cambios o individualizarse si es necesario. La mayora de los pacientes obtienen beneficios con dosis diarias entre 4 y 6 mg. Puede ser apropiado en algunos pacientes una fase de dosificacin ms lenta e iniciar con dosis menores de inicio y mantenimiento. Las dosis superiores a 10 mg al da no han demostrado mayor eficacia que las dosis bajas y pueden causar sntomas extrapiramidales. No se ha evaluado la seguridad en dosis mayores a 16 mg al da, por lo tanto, este nivel de dosis no deber emplearse. Se puede agregar una benzodiazepina cuando se requiera de sedacin adicional. Pacientes de edad avanzada: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al da. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al da hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al da. Suele ser bien tolerado en pacientes de edad avanzada. Nios: La experiencia en esquizofrenia es escasa en nios menores

de 15 aos. Padecimientos renales y hepticos: Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al da. Este esquema de dosis se puede ajustar en forma individual con incrementos de 0.5 mg dos veces al da hasta alcanzar 1 a 2 mg dos veces al da. Deber emplearse con precaucin en este grupo de pacientes, hasta obtener mayor experiencia con su uso. Trastornos del comportamiento en pacientes con demencia: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg dos veces al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 0.25 mg dos veces al da, no ms frecuentemente que al da siguiente, si es necesario. La dosis ptima en la mayora de los pacientes es de 0.5 mg dos veces al da. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis superiores a 1 mg dos veces al da. Una vez que se ha alcanzado la dosis adecuada para el paciente, se puede considerar el administrar la dosis necesaria una vez al da. Terapia adjunta o monoterapia en fase de mana del trastorno bipolar: Se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente con incrementos de 2 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La mayora de los pacientes alcanza un beneficio con dosis entre 2 y 6 mg/da. Trastornos de conducta y otros comportamientos disruptivos: Sujetos con peso > 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.5 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.5 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La dosis ptima es 1 mg al da para la mayora de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.5 mg una vez al da, mientras que otros pueden requerir 1.5 mg una vez al da. Sujetos con peso < 50 kg: Se recomienda iniciar con una dosis de 0.25 mg una vez al da. Esta dosis puede ser ajustada individualmente, si es necesario, por incrementos de 0.25 mg/da no ms frecuentemente que al da siguiente. La dosis ptima es 0.5 mg al da para la mayora de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse con 0.25 mg una vez al da, mientras que otros pueden requerir 0.75 mg una vez al da. La experiencia es escasa en menores de 5 aos. En el caso del depsito, dosis de 50 y 75 mg/da han demostrado ser superiores al placebo. Dosis de 25 mg/da son tambin eficaces pero en menor medida que las dosis mencionadas. efectos adversos: Es generalmente bien tolerado y en muchos casos ha sido difcil diferenciar los efectos adversos de los sntomas propios del padecimiento. Los efectos secundarios observados se enlistan a continuacin: Comunes: Insomnio, agitacin, ansiedad, cefalea. La sedacin ha sido ms frecuentemente en nios y adolescentes que en adultos. Menos comunes: Somnolencia, fatiga, mareos, problemas de concentracin, constipacin, dispepsia, nusea/vmito, dolor abdominal, visin borrosa, priapismo, disfuncin en la ereccin, disfuncin en la eyaculacin, disfuncin orgsmica, incontinencia urinaria, rinitis, rash y otras reacciones alrgicas. Presenta una menor propensin a desarrollar sntomas extrapiramidales que los neurolpticos clsicos. Sin embargo, en algunos casos pueden presentarse los siguientes sntomas extrapiramidales: tremor, rigidez, hipersalivacin, bradicinesia, acatisia, distona aguda, los cuales son usualmente leves y reversibles. Esto se logra reduciendo la dosis y/o en caso necesario, empleando medicamentos antiparkinsonianos. Se han observado ocasionalmente: hipotensin (incluyendo hipotensin ortosttica), taquicardia (incluyendo taquicardia refleja) o hipertensin (vase Precauciones generales). Puede inducir un incremento dosis-dependiente en la concentracin plasmtica de prolactina. Las posibles manifestaciones asociadas son: galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el ciclo menstrual y amenorrea. Aumento de peso (vase Precauciones generales), edema ha sido observado durante el tratamiento. Como con otros antipsicticos, ocasionalmente en pacientes psicticos, se han reportado casos de intoxicacin por agua, debido a polidipsia o al sndrome de secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica (SSIHA), discinesia tarda, sndrome neurolptico maligno, alteraciones en la regulacin de la temperatura corporal y convulsiones. El t negro puede afectar la absorcin de risperidona Solucin. Otros alimentos no alteran la absorcin de risperidona Solucin o tabletas. Depsito: Eventos adversos durante estudios doble-ciego se reportaron en el 61% de los pacientes. Los ms comunes fueron: ansiedad, insomnio, psicosis y cefalea. No se observaron diferencias en extrapiramidalismo, ganancia de peso o alteraciones de laboratorio respecto a la risperidona oral. precauciones: Est contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida al producto. Depresin grave por alcoholismo o por depresores del SNC, pacientes comatosos o Parkinson. PRECAUCIONES GENERALES: Debido a la actividad alfa-bloqueadora, puede presentarse hipotensin (ortosttica), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis. Debe emplearse con precaucin en pacientes con padecimientos cardiovasculares conocidos (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, anormalidades de la conduccin, deshidratacin, hipovolemia o enfermedades cerebrovasculares), y la dosis deber ser ajustada gradualmente como se recomienda (vase Dosis y va de administracin). Deber considerarse una reduccin de

la dosis en caso de hipotensin. Los frmacos con propiedades antagonistas de los receptores de la dopamina se han asociado con la induccin de discinesia tarda caracterizada por movimientos rtmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o cara, se ha reportado que la presencia de sntomas extrapiramidales es un factor de riesgo para el desarrollo de discinesia tarda. Si los signos o sntomas de la discinesia tarda aparecen, deber considerarse la descontinuacin de todos los frmacos antipsicticos. El sndrome neurolptico maligno, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonmica, conciencia alterada y niveles de CPK elevados han sido manifestados con el uso de los neurolpticos. En este caso, todos los frmacos antipsicticos debern descontinuarse. Se recomienda revisar las indicaciones especiales para la posologa en la seccin de Dosis y va de administracin cuando se utilice en pacientes en edad avanzada, con padecimientos renales o hepticos y en pacientes con demencia. Se sabe que los neurolpticos clsicos reducen el umbral de convulsiones. Se deber tener precaucin cuando se traten pacientes con epilepsia. Se podr sugerir a los pacientes eviten el consumo excesivo de alimentos a fin de reducir la posibilidad de aumento de peso. Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria: Puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Asimismo, los pacientes deben ser advertidos de no manejar o utilizar maquinarias hasta que se conozca la susceptibilidad individual. No ha sido establecida la seguridad de risperidona durante el embarazo. Aunque en animales de experimentacin, la risperidona no ha mostrado toxicidad reproductiva directa, fueron observados algunos efectos indirectos mediados por prolactina y del SNC. No han sido notados efectos teratognicos de la risperidona en ningn estudio. Por lo tanto, slo debe ser usado en el embarazo si los beneficios sobrepasan los riesgos. En estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche. Tambin ha sido demostrado que risperidona y la 9hidroxi-risperidona son tambin excretados en la leche humana. Por lo tanto, las pacientes que estn tomando risperidona no debern dar alimentacin al seno materno. interacciones medicamentosas: Los riesgos de administrar risperidona en combinacin con otros medicamentos no han sido evaluados sistemticamente. Dado los efectos primarios en el SNC, ste deber ser usado con precaucin en combinacin con otros frmacos de accin central. Puede antagonizar los efectos de la levodopa y otros agonistas de la dopamina. Carbamazepina ha mostrado una disminucin de la actividad de la fraccin antipsictica de risperidona. Efectos similares pueden observarse con otros inductores de enzimas hepticas. Al descontinuar la carbamazepina u otros inductores de enzimas hepticas la dosis de risperidonadebe ser revaluada y si es necesario disminuida. Las fenotiazinas, los antidepresivos tricclicos y algunos beta-bloqueadores, pueden incrementar las concentraciones plasmticas de risperidona, pero no las de la fraccin antipsictica. Fluoxetina puede incrementar la concentracin plasmtica de risperidona pero en menor grado la fraccin antipsictica. Cuando se administra junto con otros frmacos con alta unin a protenas, no existe un desplazamiento clnicamente relevante de cualquiera de los 2 medicamentos de las protenas plasmticas.

OLANZAPINA [Zyprexa]
farmacocintica: La olanzapina se absorbe bien despus de su administracin oral alcanzando concentraciones plasmticas mximas entre las 5 y las 8 horas. La absorcin no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg. La olanzapina se metaboliza en el hgado a travs de vas de conjugacin y de oxidacin. El metabolito circulante ms importante es el 10-N-glucurnido que tericamente no atraviesa la barrera hematoenceflica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formacin de los metabolitos N-desmetil y 2hidroximetil, que en los estudios en animales, manifestaron una actividad farmacolgica in vivo significativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacolgica predominante es de la olanzapina original. Despus de la administracin oral, la vida media de eliminacin promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5o al 95o percentil) y la depuracin plasmtica promedio fue de 26 l/hora (12 a 47 l/hora del 5o al 95o percentil). La farmacocintica de olanzapina vari con relacin a tabaquismo, sexo y edad. Vida media (horas)1) No fumadores = 38.6; Fumadores = 30.4; 2) Mujeres = 36.7 ; Hombres = 32.3; 3) Ancianos (> 65 aos) = 51.8; No ancianos = 33.8. Aunque el tabaquismo, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuracin de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequea en comparacin con la variabilidad general entre individuos. No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminacin o en la depuracin plasmtica de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparacin con sujetos con funcin renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se

excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En pacientes fumadores con disfuncin heptica leve presentaron disminucin en la depuracin en forma similar a los sujetos sanos no fumadores. La unin a protenas plasmticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentracin de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albmina y a la glucoprotenaa1-cida. En un estudio con sujetos caucsicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parmetros farmacocinticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina. Existe una presentacin I.M. de olanzapina. La principal diferencia con la presentacin oral la presenta la tasa de absorcin. Olanzapina IM alcanza un tmax (15 min.) y un Cmax (~5 veces) superior al de la presentacin oral. Tambin existe una combinacin de olanzapina y fluoxetina (Symbyax) para el tratamiento de la depresin bipolar y con datos adecuados de eficacia en depresin refractaria y psictica. Fluoxetina (a dosis de 60 mg/da) causa un leve aumento en el Cmax (16%), un leve aumento en el AUC (17%) y una disminucin ene le aclaramiento de la olanzapina(16%). La vida media de ambos compuestos no se ve modificada con la combinacin. Aunque el mecanismo de accin de la combinacin no se conoce detalladamente, estudios en animales demuestran un incremento en los niveles cerebrales de tres monoaminas: serotonina, dopamina y noradrenalina. farmacodinamia: La olanzapina es un agente antipsictico que demuestra poseer un perfil farmacolgico amplio en un nmero de sistemas de receptores. En los estudios preclnicos la olanzapina mostr afinidades por receptores serotoninrgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminrgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarnicos M1-M5; a1 adrenrgicos e histaminrgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinrgico, serotoninrgico (5 HT) y dopaminrgico, consistente con el perfil de unin a los receptores. La olanzapina demostr una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, as como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina. Los estudios electrofisiolgicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitacin de las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas (A 10), mientras que tena un escaso efecto sobre las vas estriadas (A 9) involucradas en la funcin motora. En un estudio indicativo de actividad antipsictica, la olanzapina redujo la respuesta de anulacin condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicticos, la olanzapina aument la respuesta en un ensayo ansioltico. En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con ms de 2,900 pacientes esquizofrnicos que presentaban sntomas positivos y negativos, la olanzapina se asoci a una mejora estadsticamente significativa tanto de los sntomas negativos como de los positivos. La accin sobre receptores muscarnicos M1 (va antagonismo de receptores 5HT6), explica posiblemente su efecto en pacientes refractarios a otros antipsicticos y su efecto sobre funciones cognoscitivas. indicaciones: La olanzapina est indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los sntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o sntomas negativos (disminucin afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje). La olanzapina mejora tambin los sntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. Con un tratamiento continuo, la olanzapina es eficaz en el mantenimiento de la mejora clnica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo. La olanzapina est indicada para el tratamiento de mana aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o sin caractersticas psicticas, con o sin un curso cclico rpido. dosis: Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg administrados una vez al da, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorcin no se afecta por los alimentos. El rango de dosificacin de olanzapina vara de 5 a 20 mg por da. La dosis diaria se debe ajustar en funcin del estado clnico del paciente. Slo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, despus de realizar una evaluacin clnica adecuada. Mana aguda asociada con trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 15 mg administrados una vez al da, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorcin no se afecta por los alimentos. El rango de dosificacin de olanzapina vara de 5 a 20 mg por da. La dosis diaria se debe ajustar en funcin del estado clnico del paciente. Slo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 15 mg, despus de realizar

una evaluacin clnica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas. Consideraciones generales para dosificacin en poblaciones especiales: En pacientes geritricos una dosis de inicio inferior a 5 mg diarios puede considerarse cuando la situacin clnica lo justifica. Se debe considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia heptica moderada. Se debe considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinacin de factores (sexo femenino, edad geritrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 aos de edad. Olanzapina IM ha demostrado ser eficaz en pacientes agitados con esquizofrenia, mania clsica o mizta y pacientes con demencia. Despus de la primera inyeccin de 10 mg la mayora de los pacientes lograron un control de la agitacin al cabo de las primeras 2 horas (condiferencias significativas versus haloperidol IM desde los 15 minutos post-inyeccin). contraindicaciones y precauciones: La olanzapina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la frmula. No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilizacin de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su mdico si quedan embarazadas o si tienen intencin de embarazarse mientras estn en tratamiento con olanzapina. Debido a la limitada experiencia en humanos, este frmaco slo se debe utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excret en la leche de las ratas tratadas. No se sabe si se produce secrecin de olanzapina a travs de la leche humana. Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina el no amamantar a sus hijos. Sndrome neurolptico maligno (SNM): El SNM, un sndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clnicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autnomo (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevacin de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria, (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clnicas del SNM o la aparicin de fiebre elevada sin manifestaciones clnicas del SNM obligan a la interrupcin de todos los frmacos antipsicticos, incluida la olanzapina. Discinesia tarda (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duracin mayor de 6 semanas, la olanzapina se asoci con una incidencia estadstica y significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tarda aumenta con la exposicin a los medicamentos antipsicticos por largo plazo, se debe considerar la reduccin de la dosis o la suspensin del tratamiento en caso de que aparezcan signos o sntomas de discinesia tarda en un paciente. Estos sntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer despus de la suspensin del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaucin al manejar maquinaria, incluyendo vehculos de motor, mientras estn en tratamiento con olanzapina ya que sta puede producir somnolencia. Accidentes cerebrovasculares y muerte en pacientes geritricos con demencia fueron mayores en el grupo de pacientes tratados con olanzapina versus placebo en 5 estudios dobleciego. la presencia de varios factores de riesgo en ambos grupos dificulta el establecimiento de una relacin causal. En depresin bipolar, la combinacin de olanzapina y fluoxetina se utiliza a una dosis inicial de 6 mg/25 mg por da, pudiendo incrementarse hasta dosis de 12mg/50mg por da. efectos adversos: Los nicos efectos adversos muy frecuentes (> 10) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clnicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmticas de prolactina se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del lmite superior normal y sin diferencia estadsticamente significativa en comparacin con placebo) y las manifestaciones clnicas asociadas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras. En la mayora de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento. Los eventos adversos comunes (<10% y >1%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clnicos incluyeron vrtigo, acatisia, aumento del apetito, edema perifrico, hipotensin ortosttica, boca seca y constipacin. Efectos adversos en poblaciones especiales: Un efecto adverso muy frecuente (>10%) asociado con el uso de olanzapina en estudios clnicos en pacientes con demencia del tipo Alzheimer es marcha anormal. Otros eventos adversos considerados como poco frecuentes o raros fueron: Reaccin de fotosensibilidad, Bradicardia, Hipotensin ortosttica, Constipacin, Boca seca, aumento transitorio de enzimas hepticas, Incremento del apetito, coma diabtico, Cetoacidosis diabtica, Hiperglucemia, Edema perifrico, Marcha anormal, Acatisia, Mareos,

Convulsiones, Erupcin cutnea, Priapismo, Incremento en la prolactina, Eosinofilia, Leucopenia, Trombocitopenia. interacciones medicamentosas: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, especficamente con actividad CYP1A2. La depuracin de olanzapina se increment con el tabaquismo y la coadministracin de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuracin de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. La farmacocintica de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina. En estudios clnicos realizados con dosis nicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibicin del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibi interaccin al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden. Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocintica del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacolgicos como un incremento en la sedacin cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante. La administracin de dosis nicas de anticidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afect la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administracin concomitante de carbn activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y 60%. La fluoxetina (dosis nica de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 das) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentracin mxima de olanzapina y una media de disminucin del 16% en la depuracin de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequea en comparacin con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificacin de la dosis. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronidacin de valproato, la cual es su va metablica principal. Lo que es ms; se encontr que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro. Por lo tanto; es poco probable la interaccin farmacocintica clnicamente significativa entre olanzapina y valproato. La absorcin de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos. En estudios in vitro con microsomas hepticos humanos, la olanzapina mostr un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.

SERTINDOL [Serdolect]
farmacocintica: presenta una absorcin lenta (cercana a las 10 horas), con una vida media variable que puede llegar a ser hasta 200 horas. Su volumen de distribucin es muy amplio (20 a 40 horas). Se metaboliza en dehidrosertindole (CYP2D6), norsertindole (CYP3A4) y otros metabolitos hidroxilados, todos ellos prcticamente inactivos (Ereshefsky, 1996). El aclaramiento del Sertindole disminuye con el tiempo, posiblemente debido a un incremento en la biodisponibilidad sistmica por saturacin del metabolismo de la mucosa intestinal mediado por CYP3A). En pacientes con hepatopatas se requiere disminuir las dosis en un 50%. Sus niveles plasmticos en estado de equilibrio son un 20% mayores en mujeres que en hombres (de poco significado clnico). Tiene poca excrecin renal y puede administrarse sin ajustes de dosis en pacientes con nefropatas (Ereshefsky, 1996). Su potente efecto bloqueador alfa-adrenrgico es mitigado significativamente por su largo tiempo de absorcin. dosis e indicacin: En pacientes con esquizofrenia sertindol fue superior al placebo y comparable al haloperidol, asocindose a menos trastornos del movimiento que haloperidol pero con ms ganancia de peso, rinitis y posiblemente disfuncin sexual masculina. En la revisin de Cochrane los problemas cardacos fueron evidentes (Intervalos QTc de al menos 500 mseg.) incluso en los ensayos aleatorios (Lewis et al, 2004). Dosis de 12-24 mg./da (no requieren ajuste en ancianos). N.P. = 0.16 mM/mLt. contraindicaciones y precauciones: Sertindole es un antipsictico atpico que se piensa provoca una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales a dosis efectivas clnicamente que los medicamentos antipsicticos tpicos. En diciembre de 1998, Lundbeck Ltd., los fabricantes de sertindole, suspendieron voluntariamente la disponibilidad del medicamento debido a preocupaciones acerca de arritmia cardiaca y muerte cardiaca repentina asociada con su uso. Sertindole por lo tanto ha sido retirado del mercado, pendiente de discusin con la Autoridad Reguladora Europea (European Regulatory Authority) acerca de su seguridad cardiaca.

interacciones medicamentosas: Las dosis del Sertindole (por ser un sustrato para la CYP3A) deben ser incrementadas hasta en un 50% cuando se administra concomitantemente con anticonvulsivantes (IC50 = 200 mM) diferentes al cido Valproico, con Eritromicina, bloqueadores de los canales de calcio (IC50 = 200 mM), Ketoconazol o Itraconazol (IC50 = 2 mM). El cigarrillo, un inductor de la CYP1A2 disminuye los niveles plasmticos en un 25% a pesar de que no se ha demostrado la utilizacin de esta va para el metabolismo del Sertindole. La Paroxetina, la Fluoxetina y la Quinidina son potentes inhibidores de la CYP2D6 (IC50 = 1.25-2 mM), incrementado sus niveles plasmticos en 2 a 3 veces. La Cimetidina aumenta los niveles plasmticos en un 50% (Ereshefsky, 1996).

QUETIAPINA [Seroquel]
farmacocintica: Quetiapina se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo despus de la administracin oral. Los principales metabolitos en el plasma humano no tienen una actividad farmacolgica importante. La administracin con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de quetiapina. La vida media de eliminacin de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Quetiapina se une a las protenas plasmticas aproximadamente en 83%. La farmacocintica de quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuracin media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 aos. La depuracin plasmtica media de quetiapina disminuy en aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuracin de creatinina inferior a 30 ml/min/1.73 m2), pero los valores individuales se encuentran dentro de los lmites normales. Quetiapina se metaboliza ampliamente por el hgado, ya que despus de la administracin de quetiapina marcada radiactivamente, el compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas con el medicamento detectadas en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La depuracin plasmtica promedio de quetiapina est reducida en aproximadamente el 25% en los sujetos con insuficiencia heptica (cirrosis alcohlica estable). Debido a que quetiapina es metabolizada extensivamente por el hgado, se esperan niveles ms altos en la poblacin con insuficiencia heptica, y un ajuste en la dosificacin puede ser requerida en estos pacientes (vase Dosis y va de administracin). Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. Se determin que quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores dbiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 humano, pero nicamente con concentraciones por lo menos de 10 a 50 veces superiores a las alcanzadas con el rango de dosis efectivo de 300 a 450 mg al da en seres humanos. Sobre la base de estos resultados in vitro, es poco probable que la administracin concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibicin clnicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450. Presenta la vida media ms corta de todos los antipsicticos (6.88 horas). Se transforma en unos 20 metabolitos (va sulfoxidacin y oxidacin por CYP3A4), la mayora inactivos ; el ms importante es la 7-hidroxiquetiapina, el cual es activo. farmacodinamia: Presenta un significativo bloqueo a-adrenrgico y de receptores H1. Se une poco a otro tipo de receptores. Quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina despus de la administracin crnica. Quetiapina slo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. Quetiapina es selectiva hacia el sistema lmbico. Despus de la administracin crnica, bloquea la despolarizacin de las neuronas mesolmbicas A10, ms no la de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Los estudios clnicos demostraron que quetiapina es eficaz cuando se administra dos veces al da, aunque la vida media farmacocintica de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio basado en la tomografa con emisin de positrones (PET), en el cual se determin que con quetiapina, la ocupacin de los receptores 5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. indicaciones: En esquizofrenia, la Quetiapina ha demostrado ser tan eficaz como el Haloperidol en el control de sntomas positivos. Sin embargo, dos estudios no pudieron demostrar una mayor eficacia de la Quetiapina comparada con la Clorpromazina y el haloperidol en el control de sntomas negativos y en otro estudio comparativo con placebo, la eficacia contra sntomas negativos fue inconsistente (incluso con dosis tan altas como 750 mg/da) (p < 0.1). Estudios adicionales slo reportan mejoras marginalmente significativas en sntomas negativos cuando se

compara con placebo. No ha sido evaluada en el tratamiento a largo plazo. Recientemente se aprob el uso de quetiapina en mana aguda como monoterapia y en combinacin con otros eutimizantes. dosis: Debe administrarse dos veces al da con o sin alimentos. Adultos: La dosis diaria total durante los primeros cuatro das de tratamiento es de 50 mg (da 1), 100 mg (da 2), 200 mg (da 3) y 300 mg (da 4). A partir del da 4 en adelante la dosis debe titularse al rango de dosis efectiva de 300 a 450 mg al da. Sin embargo, puede ajustarse en funcin de la respuesta clnica y de la tolerancia de cada paciente entre 150 y 750 mg al da. Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicticos, debe usarse con precaucin en las personas de edad avanzada, en particular al principio del periodo de administracin. Con respecto a los pacientes jvenes, puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis, as como la dosis teraputica diaria, segn la respuesta clnica y la tolerancia de cada paciente. La depuracin plasmtica media de quetiapina disminuy entre 30 y 50% en sujetos de edad avanzada con respecto a sujetos jvenes. Nios y adolescentes: No se han evaluado la seguridad y la eficacia en nios y adolescentes. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia heptica: Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hgado. Por lo tanto, debe usarse con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica conocida, sobre todo al principio del periodo de administracin. Los pacientes con insuficiencia heptica deben iniciar con 25 mg/da. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/da hasta alcanzar una dosis efectiva, segn la respuesta clnica y la tolerancia de cada paciente. precauciones y efectos adversos: Enfermedades concomitantes: Debe administrarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que predisponen a la hipotensin. Puede causar hipotensin ortosttica, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Crisis epilpticas: En los estudios clnicos controlados no se encontr una diferencia en la incidencia de crisis epilpticas entre quetiapina y placebo. Al igual que con otros antipsicticos, se recomienda tener precaucin al tratar a pacientes con antecedentes epilpticos. Discinesia tarda: En los estudios clnicos controlados la incidencia de sntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con placebo, dentro de la gama de dosis teraputicas recomendadas. Sndrome maligno neurolptico: El tratamiento antipsictico se ha asociado con el sndrome maligno neurolptico. Sus manifestaciones clnicas abarcan hipertermia, alteracin del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autnoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar mquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento. Embarazo: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Lactancia: Se desconoce el grado de excrecin de quetiapina en la leche humana. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El tratamiento puede provocar astenia leve, boca seca, rinitis, dispepsia o estreimiento. Tambin puede presentarse somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, la cual suele resolverse sin que sea necesario interrumpir la administracin de quetiapina. En casos muy raros se ha informado de hipersensibilidad, incluido angioedema. Al igual que otros antipsicticos, puede conducir a un aumento de peso limitado e hiperglicemia. Como otros antipsicticos que bloquean los receptores adrenrgicos a1, puede causar hipotensin ortosttica, asociada con mareo, taquicardia, y en algunos pacientes con sncope en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Se han comunicado algunos casos de crisis epilpticas en pacientes tratados con quetiapina, aunque en los estudios clnicos controlados, su frecuencia no fue superior a la observada en pacientes tratados con placebo. Se han reportado casos raros de priapismo. interacciones medicamentosas: En vista de los efectos bsicos de quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaucin al combinarlo con medicamentos de accin central y con alcohol. Cuando se administr quetiapina en forma concomitante con litio, no se modific la farmacocintica de este ltimo. La farmacocintica de quetiapina no fue alterada significativamente despus de la administracin concomitante con antipsicticos, risperidona o haloperidol; sin embargo, la administracin concomitante con tioridazina ocasiona un incremento en la eliminacin de quetiapina. Quetiapina no dio lugar a una induccin de los sistemas de enzimas hepticas que intervienen en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis mltiple para evaluar la farmacocintica de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de la

enzima heptica), mostr que la administracin concomitante incrementa significativamente la eliminacin de la quetiapina. Este incremento en la depuracin reduce la exposicin sistmica (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la exposicin durante la administracin de la quetiapina sola; aunque efectos mayores se vieron en algunos pacientes. Debe tomarse en cuenta que la dosis mxima recomendada diaria de quetiapina es de 750 mg y tratamientos continuos a dosis mayores slo pueden ser considerados de acuerdo a la evaluacin del riesgobeneficio en cada paciente y al potencial riesgo de cataratas observadas en estudios con animales en dosis equivalentes a 800 mg/da en humanos. La coadministracin de quetiapina con otro inductor de la enzima microsmica (fenitona) tambin caus aumento en la depuracin de creatinina. En pacientes que reciben en forma concomitante quetiapina y fenitona u otros inductores de enzimas hepticas (por ejemplo, carbamazepina, barbitricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar las dosis de quetiapina para mantener el control de los sntomas psicticos. Puede ser necesario disminuir la dosis de quetiapina si se suspende la administracin de fenitona o carbamazepina u otro inductor de las enzimas hepticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sdico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La farmacocintica de quetiapina no se modific despus de la administracin concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P-450. Sin embargo se ha descrito una prolongacin significativa del QTc con la administracin concomitante de inhibidores de la CYP3A4. Se recomienda disminuir la dosis durante la administracin concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicticos, azoles y antibiticos macrlidos). La farmacocintica de quetiapina no fue alterada significativamente despus de la coadministracin con los antidepresivos imipramina (inhibidor conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis mltiple en voluntarios sanos para evaluar la farmacocintica de quetiapina al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministracin result con un aumento en la Cmx media y el ABC de quetiapina del 235 y 522%, respectivamente, con una disminucin correspondiente en la depuracin oral media del 84%. La vida media promedio de quetiapina se aumenta de 2.6 a 6.8 horas, pero el Tmx promedio no tuvo cambio. Debe tenerse consideraciones especiales en pacientes ancianos y debilitados; ya que los primeros como en el caso de los pacientes con insuficiencia heptica el metabolismo estar reducido en 30-50% y en el caso de los pacientes debilitados hay una tendencia a tener ms medicamento libre activo a nivel plasmtico, por lo cual en cualquiera de estos casos ser necesario iniciar el ajuste de dosis con 25 mg/da e ir aumentando de la misma forma paulatinamente. De tal manera que al alcanzar la dosis teraputica, sta seguramente ser ms baja que la usual en esta clase de pacientes. Ante todo se deber considerar el riesgo-beneficio de manera individual en todos los pacientes.

ZIPRASIDONA [Geodon]
farmacocintica y farmacodinamia: Ziprasidona tiene una elevada afinidad con los receptores de dopamina tipo 2 (D2) y una afinidad sustancialmente mayor para los receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). Ziprasidona tambin interacta con los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D y 5HT1A, con los cuales sus afinidades son iguales o mayores que para los receptores D2. Ziprasidona tiene afinidad moderada con los acarreadores de serotonina neuronal y de norepinefrina. Ziprasidona demuestra moderada afinidad para los receptores de histamina H(1) y alfa(1). Ziprasidona tiene afinidad insignificante para los receptores muscarnicos M(1). Mediante tomografa por emisin de positrones (TEP) se demostr que el bloqueo de los receptores, a las 12 horas de administrar dosis nicas de 40 mg, fue mayor de 80% para los receptores de serotonina tipo 5HT2A y mayor de 50% para los receptores tipo D2. Propiedades farmacocinticas: Despus de la administracin oral de dosis repetidas de ziprasidona con alimentos, se observaron tpicamente concentraciones mximas 6 a 8 horas despus de administrar el medicamento. Ziprasidona exhibe cintica lineal en el rango de dosis teraputicas de 40-80 mg, dos veces al da, en pacientes que han consumido alimentos. Con ingesta de alimentos, la biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg es del 60%. La absorcin de la ziprasidona disminuye aproximadamente 50% cuando se administra en ayunas. La administracin del medicamento 2 veces al da permite que se obtenga el estado de equilibrio a los 3 das. La exposicin sistmica en estado de equilibrio se relaciona con la dosis. En estado de equilibrio, la vida media de eliminacin terminal de ziprasidona es de aproximadamente 6.6 horas, despus de su administracin oral. El aclaramiento sistmico promedio de ziprasidona administrada por va intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribucin es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%) con las protenas plasmticas y esta unin parece ser que es independiente de la concentracin del frmaco. Ziprasidona

tiene un extenso metabolismo despus de su administracin oral, con slo una pequea cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como frmaco sin cambios. Ziprasidona es aclarada principalmente por 3 vas metablicas con la formacin de 4 principales metabolitos circulantes, sulfxido de benzisotiazol piperazina (SBP), sulfona de SBP, sulfxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente, 20% de la dosis es excretada en la orina, y aproximadamente 66% en las heces. La ziprasidona sin cambios representa aproximadamente 44% del material relacionado con el frmaco, presente en el suero. Estudios in vitro indican que CYP3A4 constituye el principal metabolismo oxidativo de ziprasidona. Cuando se estudiaron in vitro la ziprasidona, S-metil-dihidroziprasidona y sulfxido de ziprasidona, compartieron propiedades que permiten predecir su efecto sobre la prolongacin del QTc. S-metil-dihidroziprasidona es eliminada principalmente por excrecin fecal y su metabolismo es catalizado por CYP3A4. Sulfxido es eliminado principalmente mediante extraccin renal y por un metabolismo secundario catalizado por CYP3A4. En un estudio de fase I, el inhibidor de CYP3A4, ketoconazol (400 mg/da) elev las concentraciones sricas de ziprasidona aproximadamente < 40%. En el Tmx esperado de ziprasidona, la concentracin srica de S-metil-dihidroziprasidona, se elev aproximadamente 55% durante el tratamiento con ketoconazol. No se observaron prolongaciones adicionales del QTc. No se observaron diferencias clnicas significativas en la farmacocintica de ziprasidona despus de su administracin oral en sujetos jvenes o ancianos, de sexo masculino o femenino. La evaluacin farmacocintica de las concentraciones sricas de ziprasidona en pacientes a los que se les administr el medicamento por va oral no revelaron ninguna diferencia farmacocintica significativa entre fumadores y no fumadores. No se han observado marcadas diferencias farmacocinticas con ziprasidona oral en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparativamente con sujetos con funcionamiento renal normal. Se desconoce si se elevan las concentraciones sricas en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada (Child-Pugh A o B), las concentraciones sricas de ziprasidona despus de su administracin por va oral fueron 30% mayores y la vida media de eliminacin terminal fue alrededor de 2 horas ms prolongada que en sujetos normales. La biodisponibilidad de ziprasidona administrada por va intramuscular es de 100%. Despus de la administracin intramuscular de dosis nicas, las concentraciones plasmticas pico se presentan tpicamente a los 30 minutos posteriores a la dosis y la vida media promedio (t) es de aproximadamente 3 horas. La exposicin al frmaco se incrementa de modo relacionado a la dosis y despus de 3 das de administracin intramuscular, se observa poca acumulacin. La depuracin sistmica promedio de ziprasidona administrada por va intravenosa es de 7.5 ml/min/kg y el volumen de distribucin es de aproximadamente 1.5 l/kg. Ziprasidona se une ampliamente (> 99%), con las protenas plasmticas y esta unin parece ser que es independiente de la concentracin del frmaco. indicaciones: Ziprasidona est indicada para el manejo de la esquizofrenia y de otros trastornos psicticos, as como para el mantenimiento de la mejora clnica y la prevencin de recidivas durante el tratamiento de continuidad. La eficacia de ziprasidona para el tratamiento de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia se demostr en estudios controlados con medicamento activo y con placebo 4 y 6 semanas en pacientes hospitalizados que experimentaron exacerbacin de la enfermedad. En pacientes a los que les administraron 60 y 80 mg de ziprasidona dos veces al da, se demostraron mejoras clnicamente significativas (p < 0.05) en el contro de la sintomatologa depresiva de pacientes con esquizofrenia. La presentacin I.M. est aprobada en el control agudo de los estados de agitacin en pacientes psicticos. Se observ reduccin del estado de agitacin relacionado con la dosis, con inicio de mejora significativa en fases tan tempranas como 15 minutos despus de la aplicacin intramuscular. dosis: Uso en adultos: La dosis recomendada es de 40 mg dos veces al da, para tomarse con los alimentos. La dosis diaria puede subsecuentemente ajustarse en base al estado clnico individual, hasta un mximo de 80 mg dos veces al da. Si est indicado, la dosis mxima recomendada puede obtenerse tan tempranamente como al 3er. da de tratamiento. Uso en nios: No se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 aos. Uso en ancianos: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes ancianos (mayores de 65 aos). Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes con disminucin de la funcin renal. Uso en pacientes con insuficiencia heptica: En pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada, debe considerarse la administracin de dosis menores. No se tiene experiencia en pacientes con insuficiencia heptica severa, por lo que la ziprasidona debe usarse con precaucin en este grupo de pacientes (vase Farmacocintica y farmacodinamias, Propiedades farmacocinticas). Uso en pacientes fumadores: No es necesario efectuar ajustes de la dosis en pacientes fumadores. En cuanto a la presentacin I.M., la dosis

recomendada es de 10-20 mg por razn necesaria hasta una dosis mxima de 40 mg por da. Las dosis de 10 mg pueden administrarse cada 2 horas; las dosis de 20 mg pueden administrarse cada 4 horas hasta un mximo de 40 mg/da. La administracion intramuscular de ziprasidona por ms de 3 das consecutivos, no se ha estudiado, as como tampoco la transicin de ziprasidona I.M. a la va oral. precauciones: Intervalo QT: En virtud de la posible prolongacin del intervalo QT relacionado con la ziprasidona al igual que con otros antipsicticos, se sugiere evaluar antes de su administracin otras alternativas de tratamiento. Ziprasidona ocasiona una prolongacin leve a moderada del intervalo QT. En estudios clnicos antes de su comercializacin, en las bases de datos para la formulacin oral la frecuencia de prolongacin del intervalo QTc mayor a 500 mseg fue de 2 en 3,095 (0.06%) pacientes tratados con ziprasidona y de 1 en 440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo. Algunos frmacos, incluyendo a los antiarrtmicos de clases I y III, que prolongan el intervalo QT ms de 500 mseg, se han asociado con Torsades de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida. La bradicardia, desequilibrio hidroelectroltico, o la administracin concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QT puede incrementar el riesgo de presentacin de esta arritmia. Por lo tanto, se debe emplear ziprasidona con precaucin en pacientes con estos factores de riesgo. Si se observan o se tienen informes de sntomas cardiacos sugestivos de arritmias, procede llevar a cabo una evaluacin diagnstica cardiaca. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda interrumpir el tratamiento. Sndrome neurolptico maligno (SNM): En estudios clnicos antes de su comercializacin, no se reportaron casos de SNM en pacientes a los que se les administr ziprasidona. El SNM, complejo potencialmente fatal, se ha reportado en asociacin con el uso de medicamentos antipsicticos. Las manifestaciones clnicas de SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad autonmica (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos sntomas adicionales pueden incluir elevacin de la creatinina fosfocinasa, mioglobulinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Si el paciente desarrolla signos y sntomas indicativos de SNM o tiene fiebre elevada inexplicable, sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, debe interrumpirse la administracin de todos los medicamentos antipsicticos, incluyendo la ziprasidona. Discinesia tarda: Como ocurre con otros medicamentos antisicticos, existe el potencial de que ziprasidona, despus de un tratamiento prolongado, ocasione discinesia tarda y otros sndromes extrapiramidales tardos. Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda, debe considerarse una disminucin de la dosis del medicamento o su retiro. Convulsiones: Al igual que con otros antipsicticos, se recomienda precaucin al tratar a pacientes con antecedentes de convulsiones. Frmacos que actan sobre SNC/alcohol: Debido a los efectos primarios de la ziprasidona sobre el SNC, se debe tener precaucin con su uso en combinacin con otros frmacos que actan sobre el SNC, incluyendo alcohol y medicamentos que actan sobre los sistemas dopaminrgico y serotoninrgico. Efectos sobre la capacidad para manejar vehculos de motor o utilizar maquinaria: Al igual que otros medicamentos psicoactivos, ziprasidona puede ocasionar somnolencia. Se debe advertir al paciente para que ponga especial cuidado al operar maquinaria peligrosa, inclusive automviles, hasta que stos tengan la certeza razonable de que la ziprasidona no los afecta adversamente. Embarazo: No se han conducido estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad frtil que se les prescriba ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algn mtodo adecuado para el control de la fertilidad. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administracin de ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto. Lactancia: No se sabe si ziprasidona se excreta en la leche materna. Se debe aconsejar a las pacientes que eviten la lactancia, si se encuentran bajo tratamiento con ziprasidona. eventos adversos e interacciones medicamentosas: Generalmente, ziprasidona es bien tolerada. En estudios a corto plazo controlados con placebo, la frecuencia de eventos adversos asociados con el uso de ziprasidona (ocurrieron con una frecuencia > 3% y fueron mayores que con placebo) se menciona a continuacin: Astenia. Sndrome extrapiramidal (parkinsonismo). Nuseas. Somnolencia. Trastornos respiratorios (inclusive sndrome tipo gripal). La frecuencia de convulsiones fue rara, ocurri en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona. En estudios clnicos doble ciego, controlados con medicamento activo, la escala de trastornos del movimiento, medicin compuesta de sntomas extrapiramidales fue estadsticamente significativa (p < 0.05) y favorable para ziprasidona en comparacin con haloperidol y risperidona. Se observaron cambios comparables en las escalas de Simpson Agnus y en la de acatisia de Barnes en pacientes que recibieron ziprasidona y en los que tomaron placebo. Adems, la frecuencia reportada de acatisia y el uso de medicamentos anticolinrgicos fue mayor en los pacientes a los que se les

administr haloperidol y risperidona comparativamente con aquellos con ziprasidona. La frecuencia de ganancia de peso corporal en corto plazo, a las 4 y 6 semanas, se incluy como evento adverso, con dosis fija de ziprasidona en estudios controlados con placebo; fue menor e idntica en pacientes a los que se les administr ziprasidona o placebo (en ambos casos 0.4%). Hubo un leve incremento en el promedio del peso corporal en pacientes que fueron tratados con ziprasidona (0.5 kg), pero no en los pacientes con placebo. En un estudio con duracin de 1 ao, controlado con placebo, se observ disminucin promedio de 1 a 3 kg de peso en los pacientes a los que se les administr placebo. Hubo elevaciones transitorias de prolactina con la administracin crnica de ziprasidona. En un estudio con duracin de 52 semanas, controlado con placebo, la frecuencia de abandono del tratamiento debido a eventos adversos fue similar en pacientes tratados con ziprasidona y en pacientes con placebo. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Efectos de ziprasidona sobre otros medicamentos: usando microsomas de hgado de humanos se demostr que ziprasidona no tuvo efectos inhibitorios sobre CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19. La concentracin de ziprasidona necesaria para inhibir CYP2D6 Y CYP3A4 in vitro, es al menos 1,000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo. No es probable que ziprasidona ocasione interacciones clnicas de importancia que puedan ser mediadas por estas enzimas. Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos demostr que ziprasidona no altera el metabolismo de dextrometorfano mediado por CYP2D6 para la formacin de su principal metabolito, dextrorfano. Contraceptivos orales: La administracin de ziprasidona no resulta en cambios significativos en la farmacocintica de los estrgenos (etinilestradiol, sustrato de CYP3A4) o compuestos que contienen progesterona. Litio: La administracin simultnea de ziprasidona no tiene efectos sobre la farmacocintica de litio. Unin a las protenas: Ziprasidona se une extensamente a las protenas plasmticas. La unin in vitro de ziprasidona con las protenas del plasma, no se afect por warfarina o propranolol, 2 medicamentos con fuerte unin a las protenas, as como tampoco ziprasidona alter la unin de estos medicamentos en el plasma de humanos. De esta forma, el potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona, debido a competencia, es poco probable. Efectos de otros medicamentos sobre la ziprasidona: Ziprasidona es metabolizada por la aldehdo oxidasa y en un grado menor por CYP3A4. No se sabe de la existencia de inhibidores o inductores clnicamente importantes de la aldehdo oxidasa. Ketoconazol (400 mg/da), potente inhibidor de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposicin a ziprasidona (ABC y Cmx). Carbamazepina en dosis de 200 mg dos veces al da, inductor de CYP3A4, produjo disminucin de 36% en la exposicin a ziprasidona. Estos cambios, producidos por ketoconazol o carbamazepina, es poco probable que tengan importancia clnica. Cimetidina, inhibidor inespecfico de CYP, no afect significativamente la farmacocintica de ziprasidona. Anticidos: Dosis repetidas de anticidos conteniendo aluminio -y magnesiono afectaron la farmacocintica de la ziprasidona. Benzotropina, propranolol, lorazepam: La evaluacin farmacocintica de las concentraciones sricas de ziprasidona de pacientes en estudios clnicos, no revel evidencias de interacciones clnicamente significativas con benzotropina, propranolol o lorazepam.

ARIPIPRAZOL [Abilify]
farmacocintica: La actividad de aripiprazol se debe principalmente al compuesto madre, aripiprazol. La vida media de eliminacin de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 das despus de administrar la primera dosis. La acumulacin de aripiprazol es predecible con dosis mltiples. En estado de equilibrio la farmacocintica de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variacin diurna de la disposicin de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.Aripiprazol se absorbe bien despus de la administracin oral, y las concentraciones mximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas despus de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulacin de la tableta oral es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administracin de alimentos. Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribucin promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones teraputicas, aripiprazol se une a las protenas del suero en ms del 99%, principalmente a la albmina. Aripiprazol no alter la farmacocintica ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la protena, lo que indica que no ocurri desplazamiento de la warfarina, desde las protenas. Aripiprazol sufre un mnimo metabolismo presistmico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hgado mediante mltiples vas de biotransformacin y experimenta mnimo metabolismo presistmico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vas de biotransformacin:

deshidrogenacin, hidroxilacin y N-desalquilacin. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenacin y la hidroxilacin de aripiprazol y la N-desalquilacin es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del frmaco en la circulacin sistmica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del rea bajo la curva de aripiprazol en el plasma. Despus de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuracin total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hgado. Poblaciones especiales: Por lo general, no se requiere ajustar la dosificacin a causa de la edad del paciente, el gnero, la raza, el antecedente de tabaquismo o del estado de la funcin heptica o renal. Ancianos: No hubo diferencias en la farmacocintica de aripiprazol entre los sujetos ancianos sanos y los sujetos adultos ms jvenes, no hubo ningn efecto detectable de la edad en un anlisis farmacocintico de la poblacin de pacientes esquizofrnicos. Gnero: No hubo diferencias en la farmacocintica de aripiprazol entre los sujetos masculinos y femeninos sanos, y no hubo un efecto detectable del gnero en un anlisis farmacocintico de la poblacin de pacientes esquizofrnicos. Raza: La evaluacin farmacocintica de la poblacin no ha revelado diferencias significativas relacionadas con la raza en la farmacocintica de aripiprazol. Tabaquismo: La evaluacin farmacocintica de la poblacin no ha revelado evidencia de un efecto clnicamente significativo del tabaquismo sobre la farmacocintica de aripiprazol. Dao renal: Las caractersticas de la farmacocintica del aripiprazol y del OPC-14857 son similares en los pacientes con enfermedad renal grave, comparados con los sujetos jvenes sanos. Dao heptico: Un estudio de sujetos con diversos grados de cirrosis heptica (clase A, B y C de Child-Pugh) no revel un efecto significativo del deterioro heptico sobre la farmacocintica de aripiprazol y de OPC-14857. farmacodinamia: Aripiprazol mostr una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1adrenrgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol tambin mostr una afinidad de unin moderada para los sitios de recaptacin de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarnicos. Aripiprazol mostr propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminrgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminrgica. La interaccin con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clnicos de aripiprazol. indicaciones: est indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejora clnica con una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos. Tambin existen estudios de eficacia en mana aguda como monoterapia o en asociacin a otros eutimizantes. dosis: La dosis inicial y de mantenimiento recomendada con aripiprazol es de 15 mg/da, administrada una vez al da sin tomar en consideracin las comidas. En los estudios clnicos se ha establecido, que dosis de 15-30 mg al da, son efectivas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con dao renal, dao heptico (clase A, B y C de ChildPugh). No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 aos. No se requiere ajuste de dosis en sujetos > 65 aos, aunque la experiencia en esta poblacin es limitada. Se debe tomar en consideracin la posibilidad de reducir la dosis diaria en pacientes que toman mltiples medicamentos concomitantes que inhiben las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. efectos adversos: Los eventos que ocurrieron en 1% o ms de los pacientes tratados con aripiprazol (dosis > 2 mg/da) y cuya incidencia en los pacientes tratados con aripiprazol fue mayor que en aqullos tratados con placebo fueron: Cefalea, Astenia, Dolor en extremidades, Dolor, Infeccin, Fiebre, Edema perifrico, Hipotensin ortosttica, Taquicardia, Dispepsia, Nusea, Vmito, Constipacin, Boca seca, Mialgia, Insomnio, Ansiedad, Aturdimiento, Somnolencia, Acatisia, temblor, Nerviosismo, Aumento de la salivacin, Rinitis, Faringitis, Infeccin de vas respiratorias altas, Tos, Sinusitis, Exantema, Visin borrosa, Dismenorrea. Efectos indeseables que se conoce, se asocian a la terapia con antipsicticos, tambin se han reportado en asociacin con aripiprazol, incluyendo raros reportes de sndrome neurolptico maligno, y la presencia inusual de discinesia tarda o convulsiones. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de eventos adversos relacionados a sntomas extrapiramidales (por ejemplo, eventos de distona, parkinsonismo, acatisia y discinesia) en el grupo de aripiprazol fue comparable a la

del grupo con placebo y sustancialmente menor a la incidencia en el grupo con haloperidol, en un estudio controlado con haloperidol que tuvo una duracin de 52 semanas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: Teniendo en cuenta los efectos primordiales de aripiprazol sobre el SNC, debe tenerse precaucin cuando se tome Abiligize* en combinacin con otros frmacos que actan a nivel central. Se debe evitar el consumo de alcohol concomitantemente. Debido a su antagonismo con los receptores a1-adrenrgicos, aripiprazol tiene el potencial de aumentar el efecto de ciertos frmacos antihipertensivos. No se report efecto alguno sobre la farmacocintica de aripiprazol cuando se administr junto con una comida rica en grasas. Aripiprazol se metaboliza por mltiples vas que involucran las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. En los estudios clnicos con voluntarios sanos, inhibidores potentes de la CYP2D6 (quinidina) y de la CYP3A4 (ketoconazol), disminuyeron la depuracin oral de aripiprazol en 52 y 38%, respectivamente. Se puede esperar que otros potentes inhibidores de las CYP2D6 y el CYP3A4, tengan el mismo efecto. Aunque no se han conducido estudios clnicos con mltiples drogas que inhiban la CYP2D6 y la CYP3A4, se debe tomar en consideracin la posibilidad de reducir la dosis diaria, en pacientes especficos, que estn tomando mltiples medicamentos concomitantes que inhiban las enzimas CYP2D6 y CYP3A4. Aripiprazol no se metaboliza por las enzimas CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 in vitro, sugiriendo que son improbables las interacciones con otros medicamentos u otros factores (como el tabaquismo) que inhiben o inducen estas enzimas. La coadministracin de litio o valproato con aripiprazol a 30 mg una vez al da, no tiene efectos clnicamente significativos sobre la farmacocintica de aripiprazol. En los estudios clnicos, aripiprazol a dosis de 10-30 mg/da, no tuvo efectos significativos sobre el metabolismo de sustratos del CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol, warfarina) y del CYP3A4 (dextrometorfano). Adems, aripiprazol y su principal metabolito en humanos, el OPC-14857, no mostr potencial para alterar in vitro el metabolismo mediado por CYP1A2. Es improbable que aripiprazol cause interacciones medicamentosas importantes mediadas por estas enzimas. contraindicaciones y precauciones: est contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes. Precauciones generales: Durante el tratamiento antipsictico, la mejora en las condiciones clnicas del paciente puede tomar algunos das o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquitricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompaar al tratamiento farmacolgico. La prescripcin de aripiprazol deber hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propsito de disminuir el riesgo de una sobredosis. Discinesia tarda: El riesgo de discinesia tarda se incrementa con la exposicin a largo plazo en el tratamiento antipsictico, si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda, se debe considerar la reduccin de la dosis o la suspensin del tratamiento. Estos sntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, despus de la suspensin del tratamiento. Sndrome neurolptico maligno: Se ha reportado un complejo de sntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado sndrome neurolptico maligno (SNM), que se asocia con la administracin de los frmacos antipsicticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clnicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteracin del estado mental y evidencia de inestabilidad autnoma (pulso o presin arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que tambin se pueden presentar son la elevacin de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o sntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clnicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicticos, deben ser suspendidos. Convulsiones: Al igual que con otros frmacos antipsicticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a stas. Hipotensin ortosttica: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1adrenrgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensin ortosttica. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensin ortosttica en los estudios clnicos de corto plazo controlados con placebo incluy: hipotensin ortosttica (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortosttico (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y sncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensin ortosttica ocurri en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clnicos previos a la comercializacin. Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conduccin), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensin (deshidratacin, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Regulacin de la

temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicticos la disrupcin de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevacin de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposicin al calor extremo, la ingestin de medicacin concomitante con actividad anticolinrgica o alguna condicin que pueda conducir a la deshidratacin. Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esfago y la aspiracin han sido asociados al consumo de los frmacos antipsicticos. El aripiprazol y otros frmacos antipsicticos deben administrarse con precaucin en los pacientes que tienen riesgo de neumona por aspiracin. Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicticos, se debe tener precaucin cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehculos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningn efecto sobre sta. Embarazo: No existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su mdico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, se debe usar en el embarazo, slo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto. Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Aunque aripiprazol se excret en la leche de las ratas durante la lactacin, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.

Trastorno Depresivo Mayor y otros trastornos depresivos


Etiopatogenia y teraputica
El nimo se entiende como el estado emocional o experiencia afectiva predominante. El afecto como el sentimiento asociado a la idea o la expresin de las emociones del paciente. Igualmente importante es saber diferenciar conceptos como emociones (experiencias afectivas de corta duracin), nimo (experiencia ms duradera: das a meses) y temperamento (experiencia afectiva determinada genticamente pudiendo durar aos o dcadas). La vida afectiva podra ser definida entonces, como un conjunto de estados que el individuo vive de forma propia (subjetiva), que marcan su personalidad y su conducta (trascienden) y se expresan generalmente en forma polarizada (alegra vs. tristeza; placer vs. dolor). Las emociones bsicas son universales como lo demuestran diferentes estudios en los que se observa que las expresiones faciales para ciertas emociones son reconocidas en todas las culturas, sugiriendo que no son un resultado del aprendizaje. Los bebs humanos exhiben expresiones de rabia, miedo, alegra, tristeza, sorpresa o disgusto desde su primer ao de vida. Esto sugiere que diferentes redes neurolgicas deben dar cuenta de diferentes emociones primarias en humanos (Lane et al., 1997). Varios modelos han sido propuestos para definir los correlatos neuroanatmicos de las emociones. Se ha sugerido que las emociones bsicas se encuentran localizadas en el hemisferio derecho, o que las emociones de valencia positiva son mediadas por el hemisferio izquierdo, mientras las de valencia negativa en el derecho (Sackeim et al., 1982). Sin embargo, diferentes estudios no soportan la idea de una separacin hemisfrica de las emociones, ni de sus valencias. En un estudio se indujo tristeza a un grupo de voluntarios sanos pidindoles que recordaran momentos tristes y, a travs de evaluacin imagenolgica funcional, se detect que la actividad cerebral en la corteza orbitofrontal bilateral se incrementaba (Pardo et al., 1993). Otros autores estudiaron la alegra y la tristeza en 11 mujeres sanas combinando los recuerdos personales con la exhibicin de imgenes representativas de tristeza o alegra. La tristeza fue asociada con un incremento bilateral de la actividad en el cngulo anterior, en la corteza prefrontal medial y en la corteza temporal medial, as como en el tallo cerebral, el tlamo y el caudado/putamen. La alegra en cambio fue asociada con una disminucin de la actividad en corteza prefrontal derecha y regiones temporo-parietales (George et al., 1995). Finalmente, un estudio con 20 mujeres sanas, con un procedimiento similar al anterior, mostr que la tristeza se asocia con actividad incrementada en corteza prefrontal medial, tlamo, tallo cerebral, caudado y putamen. Adicionalmente, se encontr un incremento en la actividad cerebral regional en la corteza insular anterior durante la exposicin a recuerdos tristes o a imgenes que

evocan tristeza. La corteza orbitofrontal, concluyen otros autores, participa en la integracin de la informacin acerca de los mecanismos de recompensa y castigo asociados con diferentes tipos de emociones (Lane et al., 1997).

El trastorno depresivo mayor se caracteriza por uno o varios episodios depresivos severos que llevan a cambios marcados del funcionamiento previo, a veces con delirios y alucinaciones relacionados o no con el estado afectivo. Hipcrates (460-357 a.C.), quien plante que las enfermedades mentales "no eran debidas a fuerzas sobrenaturales o mgicas", describi la melancola como una de las enfermedades mentales ms importantes e indic que se produca por un desequilibrio de los fluidos humanos (bilis negra) y se caracterizaba por un estado de "aversin a los alimentos, desnimo, insomnio, irritabilidad e inquietud", de tal manera que "un temor o depresin que se prolongan significa una melancola". El concepto de salud y enfermedad para los griegos se basaba en la armona de los 4 humores: sanguneo (que en exceso llevaba a la mana), melanclico, colrico (bilis amarilla, hoy concebido como trastorno de personalidad borderline) y flemtico (similar al trastorno de personalidad evitativa). Para los romanos, el consumo excesivo de vino, las perturbaciones del alma debido a las pasiones como el amor y los disturbios en los ciclos de sueo, contribuan a la presencia de melancola; adems el otoo se consideraba estacin propicia para la enfermedad. En 1621, el psiquiatra ingls Robert Burton (15771640) public el libro "The Anatomy of Melancholia" y consideraba al trastorno como una enfermedad universal, a veces sin causa aparente o debida a la dieta, al alcohol, a los ritmos biolgicos y a perturbaciones de las pasiones como el amor intenso. Consideraba a los temperamentos melanclico y sanguneos como sustratos de la melancola. Jean-Philippe Esquirol (1772-1840) fue el primer psiquiatra moderno en sugerir que la alteracin primaria del afecto puede encontrarse en muchas formas de depresin o psicosis paranoides relacionadas. Lleg a considerar a la melancola como una forma de locura parcial. Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancola y mana en el trmino de enfermedad manaco-depresiva. Para l todas las formas tenan una base hereditaria comn, se alternaban una a otra, permitan intervalos libres de sntomas, recurran y podan presentarse juntas en un mismo episodio. Fue Adolf Mayer el primero en considerar que tanto factores biolgicos como medioambientales contribuan a la aparicin de los trastornos depresivos. l utiliza el trmino depresin, pues melancola haca referencia a causas puramente biolgicas (Akiskal, 1995). As, el trmino "depresin" denota un grupo de condiciones que van desde una respuesta disfrica a eventos medioambientales adversos hasta un sndrome mdico caracterizado por un nimo depresivo constante acompaado de sntomas fisiolgicos de aparicin espontnea en algunas ocasiones. La "respuesta disfrica" fue definida en dcadas pasadas como "depresin reactiva" o "depresin neurtica", mientras el cuadro definido de sintomatologa depresiva de aparicin espontnea fue llamado "depresin endgena" (lo que hoy conocemos como trastorno depresivo mayor tipo melanclico). En el primer caso se postulaba un mayor efecto de la psicoterapia y en el otro, de la farmacoterapia (Bielski & Friedel, 1976). Hoy en da esta subdivisin ha sido revaluada y se asume que los trastornos depresivos son diferentes psicopatolgica y biolgicamente a los trastornos de ajuste.

1. Gentica:
Se han hecho muchos estudios para determinar la participacin gentica en la etiologa de este trastorno y su espectro de manifestaciones. Winokur et al. llevaron a cabo un estudio familiar de 100 pacientes unipolares hospitalizados y encontraron que el riesgo para trastornos afectivos fue mayor en los parientes de primer grado de pacientes con inicio temprano (< 40 aos de edad) y que las mujeres con un inicio temprano del trastorno tienen una mayor probabilidad de tener parientes con alcoholismo y sociopata. Los autores concluyen que estos hallazgos son compatibles con la transmisin de un gen dominante, pero el hecho de encontrar antecedentes familiares positivos tanto en pacientes con inicio temprano como en aquellos con inicio tardo, sugieren o un grado de penetrancia variable del gen o ms bien, un patrn de herencia de tipo polignico (Winokur et al., 1971). Durante dcadas el mayor riesgo de depresin mayor en mujeres llev a suponer la participacin de un gen dominante en el cromosoma X, pero estudios con marcadores del DNA no lo pudieron confirmar y la transmisin de padre a hijo(a), frecuente tanto en trastorno unipolar como bipolar, es un argumento en contra para dicha hiptesis (Hebebrand, 1992). Estudios con mellizos revelan rangos de concordancia entre el 40%-43% para monocigticos y entre el 11%-18% para dicigticos (Allen, 1976; Bertelsen et al., 1977). Otros reportan rangos

del 33% vs 14% cuando se presentan menos de 3 episodios y del 59% vs. 14% con 3 o ms episodios (Bertelsen et al., 1977). Tasas ms elevadas han sido reportadas por Wender y colaboradores, con 76% para monocigticos y 19% para dicigticos; sin embargo las tasas de los monocigticos caen a un 67% cuando estos han sido adoptados por diferentes familias (Bertelsen, 1985; Wender et al., 1986). Los nios con un pariente de primer grado que tenga enfermedad afectiva tienen 2 veces ms posibilidad de desarrollar un trastorno afectivo que la poblacin general, y aquellos que tienen dos parientes con el trastorno aumentan su riesgo en 4 veces. En un sentido inverso, los trastornos psiquitricos son ms prevalentes entre los parientes de nios deprimidos: los trastornos afectivos mayores son 6 y media veces ms frecuentes en parientes de primer grado y 3 y media veces en parientes de segundo grado. Adems, el diagnstico de trastorno afectivo fue 3 veces ms grande en las madres que en los padres de los 100 casos de depresin en nios estudiados. En trminos de porcentaje, los parientes de primer grado de los pacientes con trastorno depresivo mayor presentan un riesgo del 2.7% para trastorno bipolar y 15.6% para trastorno unipolar (9% en hombres y 14% en mujeres) vs. 3.7% para trastorno unipolar en controles (Nurnberg & Gershon, 1992). Debe tenerse en cuenta que el inicio temprano del trastorno indica una forma severa de mayor penetrancia gentica (Weissman et al., 1984; 1992). La depresin mayor es 2 veces ms comn en hijos de padres que presentan su primer episodio depresivo antes de los 20 aos (Weissman et al., 1988a). Pero, en aquellos padres cuyo primer episodio es posterior a los 40 aos, el riesgo para los hijos no es superior al de la poblacin general (Price et al., 1987). Por otro lado un estudio con mujeres mellizas con depresin leve mostr tasas de concordancia del 49% para monocigticas y del 42% para dicigticas, lo que habla de una menor influencia gentica y una mayor participacin de factores medioambientales (Kendler et al., 1992). Las depresiones ms severas muestran una mayor influencia gentica (McGuffin et al., 1996).

2. Hallazgos neuroanatmicos y neuroimagenolgicos:


Los intentos por determinar las estructuras anatmicas implicadas en la produccin de los sntomas de los trastornos afectivos se basan en estudios de pacientes con trastornos afectivos secundarios y en estudios imagenolgicos de pacientes con trastornos afectivos primarios. En pacientes con lesiones por trauma craneoenceflico (TEC), el compromiso del lbulo frontal derecho ha sido asociado ms frecuentemente con depresin (Lishman, 1968). Estos datos contrastan con el compromiso del lbulo frontal izquierdo observado en pacientes con enfermedad cerebrovascular (ECV) (Starkstein & Robinson, 1989). An no se han postulado explicaciones convincentes para tal diferencia, pero otro tipo de aproximaciones conducen a sealar la depresin secundaria a TEC como un caso particular. Estudios con RM han mostrado que las reas del tallo cerebral, del vermis superior y posterior del cerebelo, la mdula, el caudado, el putamen y el lbulo temporal, son significativamente ms pequeas en los pacientes deprimidos, mientras se aprecia un aumento en los ventrculos cerebrales con hiperintensidades en la subcortical, regin periventricular, caudado y ganglios basales (Coffey et al., 1990; Rabins et al., 1991; Doraiswamy et al., 1992; Shah et al., 1992; Krishnan et al., 1992; Cummings, 1993). Adicionalmente, la corteza prefrontal ventral se ha observado reducida en el volumen de la materia gris en el 48% de los pacientes unipolares (Drevets et al., 1997). En pacientes de edad con trastorno depresivo mayor (depresin geritrica) y en pacientes con depresin psictica se encuentran alteraciones en la TAC con aumento en el tamao de los ventrculos laterales (Jacoby & Levy, 1980) y del tercer ventrculo, atrofia de los surcos corticales y del cerebelo (Iacono et al., 1988; Drevets, 1994). Estudios con PET y SPECT y activacin cerebral farmacolgica (m-CPP, Fenfluramina) o neuropsicolgica, revelan una disminucin del metabolismo frontotemporal (polo temporal anterior bilateral), hipofrontalidad (corteza orbitofrontal izquierda, prefrontal anterolateral dorsal izquierda y corteza prefrontal subgenual), hipometabolismo de ganglios basales e hipoperfusin de lbulos parietales y occipitales (Buchsbaum et al., 1984; Baxter et al., 1989; Martinot et al., 1990; Baxter, 1991; Mann et al., 1996; Drevets et al., 1997). El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con tcnicas de mayor resolucin como el PET con ubicacin estereotxica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual izquierda de unipolares no medicados por ms de 4 semanas se observ disminuido en un 12.2% con respecto a los controles (p < 0.025). El volumen de materia gris de esta corteza tambin fue evaluado encontrndose una reduccin del 18% con respecto a los controles (p < 0.0002). Un perodo posterior de tratamiento por 3.2 +/- 3.5 meses no produjo cambios en la anormalidad anatmica. La corteza prefrontal subgenual tiene extensas conexiones con estructuras involucradas en el comportamiento emocional como la amgdala, el hipotlamo lateral, el ncleo accumbens y los ncleos aminrgicos del tallo cerebral (Drevets et al., 1997). Se ha encontrado tambin una reduccin en el tamao del giro parahipocmpico derecho en estudios post-mortem (Kleinman & Hyde, 1993).

3. Neurotransmisores y receptores:

Al parecer, el principal mecanismo implicado es la disminucin de aminas biognicas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y los efectos que tal disminucin conlleva a nivel de las neuronas postsinpticas, quienes por carecer de un estmulo adecuado, no conducen a la activacin necesaria de enzimas y genes que garantizan un estado eutmico. Las neuronas serotoninrgicas parten del rafe medio y las noradrenrgicas del locus coeruleus a nivel del tallo cerebral, proyectndose a diferentes estructuras del cerebro anterior, amgdala, hipocampo, hipotlamo, cuerpos mamilares, ncleo accumbens y corteza cerebral; esto explicara los sntomas asociados a la depresin como prdida del apetito, insomnio, prdida del inters, disminucin de la concentracin y comportamiento o ideacin suicida, cuando se comprometen tales proyecciones neuronales (Kleinman & Hyde, 1993). A pesar de ello an no se ha podido demostrar, despus de ms de tres dcadas, que la deficiencia o exceso de tales aminas biognicas sea necesario o suficiente para la presentacin de los trastornos del estado de nimo (Akiskal, 1995). Se ha demostrado que el 5-HIAA (cido 5-hidroxi-indol-actico), metabolito de la serotonina, est significativamente disminuido en el LCR de pacientes deprimidos y que los receptores de 5-HT2 estn incrementados en las plaquetas y en la membrana postsinptica de neuronas del lbulo frontal de los pacientes deprimidos (en especial de aquellos con comportamiento suicida) (Coopen et al., 1972; Asberg et al., 1976; 1984; Traskman et al., 1981; Brown et al., 1982; Mann et al., 1986; Kleinman & Hyde, 1993; Pandey et al., 1994). Adicionalmente se han detectado anormalidades en los transportadores de serotonina a nivel plaquetario consistentes en un nmero reducido y un dficit en el transporte del neurotransmisor. El compromiso del transportador de serotonina a nivel plaquetario da cuenta de su su alteracin a nivel cerebral, ya que la similitud de los transportadores plaquetarios y neuronales ha sido demostrada en humanos (Nemeroff et al., 1994). Por lo tanto se sospecha que los pacientes deprimidos presentan una deficiencia funcional de la actividad serotoninrgica presinptica. Estudios evaluando especficamente el rol de la serotonina en la etiologa de la depresin muestran que sta indolamina induce un incremento en la concentracin plasmtica de prolactina tras la administracin de Fenfluramina, L-triptfano o Clomipramina en sujetos sanos, pero en pacientes deprimidos se observa un aplanamiento de tal respuesta, debido posiblemente a un funcionamiento inapropiado de receptores 5-HT1C o 5HT2 (este hallazgo se postula como un marcador biolgico promisorio) (Siever et al., 1984; Lpez-Ibor, 1992). Varios estudios han estimado una disminucin en la actividad serotoninrgica central cercana a un 30% en pacientes depresivos, sugiriendo un dficit en la captacin de aminocidos (Coccaro et al., 1989). Agreen et al. (1991) estudiaron 6 sujetos con depresin, tanto en sus fases activas como de recuperacin, con 5hidroxitriptofano radiomarcado. Encontraron una ms baja captacin del precursor de serotonina (de un 30%) a nivel cerebral en estos pacientes, tanto en su fase activa como de recuperacin, que en sujetos controles. Pero el compromiso del sistema serotoninrgico parece no ser slo en la produccin de la serotonina, sino tambin en su recuperacin. Lewis & McChesney (1985), utilizando Imipramina radiomarcada, observaron una disminucin en la unin del medicamento a los transportadores de serotonina a nivel plaquetario. Con respecto al papel de la noradrenalina, se ha encontrado que los niveles del metabolito 3 metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en orina estn disminuidos nicamente durante los episodios (Post et al., 1973) y especialmente en los pacientes con marcado retardo psicomotor e insomnio tardo (Samson et al., 1994), pero sin ser un hallazgo constante en todos los pacientes, lo que lo hace un dbil marcador biolgico de estado (Maas et al., 1972; Gerner et al., 1984). Sin embargo, otros autores sostienen lo contrario al encontrar altas correlaciones entre los bajos niveles de MHPG en orina y la respuesta a Imipramina (Maas et al., 1972; Fawcett et al., 1972; Beckmann & Goodwin, 1975; Rosenbaum et al., 1980; Janicak et al., 1986), Nortriptilina (Hollister et al., 1980) y Maprotilina (Rosenbaum et al., 1980). Esto ha permitido incluso postular tres tipos de depresiones segn el nivel de MHPG en orina: subtipo I (bajos niveles pretratamiento por disminucin en la sntesis o liberacin de noradrenalina con mejores respuestas a la Imipramina, Desipramina, Nortriptilina o Maprotilina), subtipo II (niveles intermedios, con produccin y liberacin normal de noradrenalina pero alteraciones en otras vas neuronales) y subtipo III (altos niveles por liberacin elevada de noradrenalina debida a alteraciones en receptores postsinpticos y a un incremento de la actividad colinrgica y de la liberacin de CRH; con mejores respuestas a Amitriptilina o Alprazolam) (Schildkraut et al., 1978; Schatzberg et al., 1982; Mooney et al., 1988). Por otro lado, Janowsky y col. descubrieron que las neuronas colinrgicas son antagonistas de las catecolaminrgicas y por ello deben mantener un adecuado equilibrio para el control del estado de nimo. Los frmacos con propiedades colinrgicas pueden inducir depresiones o exacerbarlas y disminuir la intensidad de los episodios manacos, sugirindose que los pacientes deprimidos pueden tener una hipersensibilidad en los receptores colinrgicos y que por ello responderan satisfactoriamente a cualquier tipo de ADT (Janowsky et al., 1972). En cuanto a los receptores, varios estudios han demostrado una hipersensibilidad de los receptores a2 plaquetarios en pacientes

deprimidos(Garca-Sevilla, 1989). El tratamiento con antidepresivos ha sido asociado a una disminucin en la densidad y sensibilidad de estos receptores. Otros autores, sin embargo, han encontrado un efecto opuesto, una disminucin en la sensibilidad de los receptores a2 plaquetarios, hallazgo confirmado por el aplanamiento en la liberacin de la hormona del crecimiento (GH) y que se normaliza tras la administracin de Desipramina (Siever & Uhde, 1984; Kafka & Paul, 1986; Piletz, 1991). Desde finales de los sesentas se conoca que la deficiencia serotoninrgica produce sntomas depresivos (Lapin & Oxenkrug, 1969). Prange formul la hiptesis que el dficit de serotonina permite la expresin de los estados depresivo o manaco mediados por catecolaminas (Prange et al., 1974). Las neuronas serotoninrgicas al ser estimuladas por diferentes mecanismos parecen desinhibir a las noradrenrgicas, lo que conduce a una desensibilizacin de receptores adrenrgicos postsinpticos b y presinpticos a2. Desde esta perspectiva, un disbalance en el tono de los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos sera el responsable del cuadro clnico de la depresin, ms que una anormalidad de uno u otro (Grahame-Smith., 1989; Lpez-Ibor, 1992). Soportando lo anterior, se ha encontrado una disminucin en el nmero de receptores b-adrenrgicos a nivel de los linfocitos y del hipocampo en algunos pacientes deprimidos (Crow et al., 1984). Este dato sin embargo debe ser mirado con cautela, toda vez que se ha reportado su incremento en los tejidos cerebrales cuando el paciente ha cometido suicidio (Green et al., 1995). La participacin de otros sistemas de neurotransmisin en la depresin ha sido menos estudiada. D'haenen & Bossuyt informaron de un incremento en la densidad de receptores D2 en pacientes deprimidos, soportando la hiptesis que la hipofuncin dopaminrgica puede jugar un rol en los trastornos depresivos (D'haenen & Bossuyt, 1994). Esta hiptesis es igualmente soportada por algunos informes de disminucin del cido homovanlico (HVA), el metabolito de la dopamina, en el LCR de pacientes con depresin (Kasa et al., 1982). La disminucin de la actividad GABArgica y la disminucin del GABA en LCR, puede jugar un papel en la regulacin de la respuesta de los receptores a las catecolaminas, en la tasa de disparo de las neuronas noradrenrgicas y en la tasa de disparo y sntesis de dopamina y serotonina (Gold et al., 1980; Gerner & Hare, 1981; Gerner et al., 1984).

4. Alteraciones neuroendocrinas:
En el trastorno depresivo tambin se encuentran alteraciones en diversos ejes neuroendocrinos y de los pptidos hipotalmicos que controlan la hipfisis anterior, pues es sabido que el sistema lmbico y los neurotransmisores clsicos (serotonina, noradrenalina, dopamina y acetilcolina) regulan al hipotlamo (Martin, 1973). Los primeros artculos sobre psiconeuroendocrinologa ya mostraban la relacin entre los sistemas de neurotransmisin y la liberacin hormonal a nivel hipotalmico e hipofisiario. La secresin basal de ACTH y CRH (hormona liberadora de corticotropina) es incrementada por estmulos colinrgicos y serotoninrgicos y es disminuida por la accin dopaminrgica; la respuesta de la GH (hormona del crecimiento) es significativamente incrementada por agentes serotoninrgicos y noradrenrgicos; los niveles elevados de prolactina se han observado tras la administracin de 5-hidroxitriptofano y el bloqueo dopaminrgico, y la dopamina y la noradrenalina incrementan la secrecin de TRH (hormona liberadora de tirotropina), mientras la serotonina lo inhibe (Ettigi & Brown, 1977). Se ha informado elevacin de la TRH, aumento de la CRH y por ende de cortisol, disminucin de la FSH (hormona folculo estimulante), de la LH (hormona luteinizante), de la testosterona y de la melatonina, que reflejan un trastorno secundario del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA) y del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo (HHT) (Boyce, 1985; Heinze et al, 1990; Kasper et al., 1990; Rubin et al., 1992). El cortisol es liberado de las glndulas suprarrenales en forma peridica con 7 a 9 picos al da, con mayores niveles sanguneos en tempranas horas de la maana (2 a.m. y 9 a.m.) como consecuencia de la liberacin de pulsos de CRH en hipotlamo (Ettigi & Brown, 1977). Cerca de un 40% a 50% de los pacientes con depresin endgena exhiben una resistencia a la supresin del eje HHA cuando se administra Dexametasona, aunque esta alteracin suele revertirse con la desaparicin de los sntomas depresivos (Brown et al., 1979) (ver ms adelante "test de supresin de la Dexametasona"). Aunque inicialmente se pens que las concentraciones elevadas de cortisol en sujetos deprimidos eran consecuencia de factores no especficos como el estrs (Gold et al., 1988), hoy se sabe que estos pacientes, especialmente aquellos con depresin melanclica y psictica, presentan un estado de hipercortisolemia secundaria al incremento de CRH por una posible alteracin en la retroalimentacin de cortisol a nivel hipotalmico por disminucin en el nmero de receptores para glucocorticoides (Carpenter & Bunney, 1971; Sachar et al., 1973; Banki et al., 1987; 1988). Estos efectos son mediados por la accin de los sistemas noradrenrgico y serotoninrgico sobre el eje HHA; particularmente sobre neuronas hipocmpicas e hipotalmicas que contienen hormona liberadora de corticotropina (CRH) (Delbende et al., 1992). La conexin entre el sistema noradrenrgico y la CRH no es slo en un sentido (con aumento de la liberacin de noradrenalina en el cortex e hipocampo tras el estmulo de la CRH liberada por el estrs), sino tambin en sentido inverso, con liberacin de CRH ante la infusin de noradrenalina y

serotonina en clulas hipotalmicas e hipocmpicas (Curtis, 1997). Aunque la relacin entre hipercortisolemia y depresin mayor puede explicar la alta incidencia de este trastorno en pacientes con enfermedad de Cushing, en un estudio de Kling, M.A., los niveles de CRH y de ACTH en LCR, fueron significativamente menores en pacientes con enfermedad de Cushing comparados a los de pacientes con depresin mayor (p < 0.01) o controles (p < 0.001). Estos datos sugieren que las diferencias en la secrecin de CRH y los defectos en los receptores perifricos para corticoesteroides pueden explicar las diferentes formas de presentacin de los sndromes disfricos vistos en depresin mayor y en la enfermedad de Cushing: la melancola se asocia frecuentemente a ansiedad, insomnio y anorexia, mientras que la enfermedad de Cushing, a hiperfagia, fatiga e inercia (Kling, 1991). Los receptores para la CRH no slo se encuentran a nivel hipofisiario, tambin se hallan en altas concentraciones a nivel del locus coeruleus incrementando el recambio de noradrenalina y dopamina. En los pacientes con depresin mayor estos receptores se encuentran disminuidos en nmero debido a las altas concentraciones de la hormona, lo que puede comprometer la tasa de recambio de las catecolaminas. Un nivel de cortisol alto, tanto en sangre como en LCR, as como una disminucin de la densidad de receptores CRH en la corteza prefrontal, se encuentra ms frecuentemente en pacientes con intentos suicidas (Nemeroff et al., 1988; Lpez-Ibor, 1992). La accin inhibitoria de los corticoesteroides sobre la retroalimentacin rpida de la secrecin de ACTH inducida por el estrs, est disminuida en pacientes deprimidos, debido quiz a la disminucin de los receptores para corticoesteroides en el SNC (Ritchie et al., 1990; Young, 1991). Esto se traduce en una liberacin marcada y constante de CRH que lleva a una mayor secrecin de ACTH (con aumento del volumen y la longitud del lbulo anterior de la hipfisis) que a su vez conduce a una hipertrofia adrenocortical en el 70% de los sujetos deprimidos aproximadamente (Zis & Zis, 1987; Krishnan, 1991; Nemeroff et al., 1992; Rubin et al., 1995). Los antidepresivos y la TEC permiten el retorno de los niveles plasmticos normales de glucocorticoides y del volumen de las glndulas suprarrenales (Nemeroff & Krishnan, 1993; Rubin et al., 1995). Un interesante estudio realizado por Pope & Katz muestra que los atletas usuarios de esteroides (anablicos) presentan sndromes afectivos (depresin, mana o hipomana) en mayor proporcin (23%) que los atletas no expuestos (p < 0.01) (Pope & Katz, 1994). Las relaciones entre la actividad del eje HHA y los niveles de monoaminas ha sido poco estudiada. El 5-hidroxitriptofano incrementa los niveles de cortisol post-TSD, lo que permite postular que la serotonina puede jugar un papel muy importante en la estimulacin de la secrecin basal de cortisol (Maes et al., 1991). A su vez, la administracin de Dexametasona puede incrementar significativamente las concentraciones plasmticas de dopamina y HVA en sujetos sanos (Wolkowitz et al., 1985). La respuesta disminuida de la TSH (hormona tiroestimulante) a la TRH exgena que se observa en un 25%-30% de los sujetos deprimidos y que se correlaciona positivamente con la severidad de la depresin, podra deberse a una hipersecrecin crnica de TRH que desensibiliza los receptores hipofisiarios tirotrpicos y los lleva a una disminucin en su nmero (Ehrensing et al., 1974; Loosen & Prange, 1982; Banki et al., 1988; Nemeroff & Krishnan, 1993). Sin embargo, Extein (1981) tambin ha reportado una respuesta exagerada del TSH al TRH en un 15% de pacientes deprimidos con valores normales de T3, T4 y TSH previos [hipotiroidismo grado III] (Nathan et al., 1995). Se ha reportado tambin en sujetos deprimidos, una mayor presencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos y/o anticuerpos antitiroglobulina, que podran sugerir una tiroiditis autoinmune no sintomtica como una posible etiologa (Nemeroff et al., 1985). La respuesta observada con pequeas dosis de T3 o de TRH para la potenciacin de la terapia antidepresiva, podra apoyar esta hiptesis (Kastin et al., 1972; Prange et al., 1973), pero otros autores no pudieron reproducir estos resultados (Coppen et al., 1974). La GH se secreta a nivel de la hipfisis en pulsos que son ms elevados en las primeras horas de la noche (sueo de ondas lentas) o en situaciones de estrs y en forma dependiente de la estimulacin de receptores a2 postsinpticos y de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GRH). En sujetos deprimidos se presenta una secrecin mayor de la GH principalmente en horas de vigilia y disminucin en horas de la noche (incremento del sueo REM) (Nemeroff & Krishnan, 1993). Los sujetos deprimidos presentan tambin un aplanamiento de la respuesta de la GH a la GRH, a la Clonidina (un agonista de receptores a2 postsinpticos), al 5-hidroxitriptofano y a la TRH. Adems, Dinan & Barry informaron que la respuesta de la GH a la administracin oral de desmetilimipramina estaba disminuida en sujetos deprimidos (Dinan & Barry, 1990), mientras Gruen et al. reportaron una respuesta aplanada a la hipoglicemia inducida por insulina en mujeres postmenopusicas deprimidas (Gruen et al., 1975). La respuesta aplanada de la GH a Clonidina se mantiene incluso despus de la remisin de los sntomas depresivos, sugiriendo que la medicin de los niveles de esta hormona podran servir como un marcador de rasgo. Sin embargo, Thakore & Dinan encontraron que todos los pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina en un estudio comparativo con

placebo, mostraron un incremento en la liberacin de GH inducida por Dexametasona, pudiendo establecer que la recuperacin clnica estaba asociada a dicho incremento (marcadorde estado) (Thakore & Dinan, 1995).

5. Alteraciones del sistema inmune:


Aproximadamente un 54% de los pacientes deprimidos pueden exhibir ttulos incrementados de anticuerpos antifosfolpidos (autoinmunidad?) (Maes, 1993). Otras anormalidades inmunolgicas encontradas en pacientes deprimidos han sido una disminucin en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulacin de mitgenos (hallazgos poco consistentes) (Schleifer et al., 1984), una disminucin de la actividad de las clulas naturales asesinas y una disminucin en la respuesta proliferativa de los linfocitos a la estimulacin de mitgenos (hallazgos poco consistentes). Las alteraciones del sistema inmune en la depresin mayor no parecen ser un correlato biolgico especfico de estos trastornos, sino que pueden presentarse asociadas a otras variables caractersticas de los pacientes depresivos como la edad y la gravedad de los sntomas.

6. Relevancia de los estresores sociales:


Las teoras biopsicosociales sostienen que factores psicolgicos, biolgicos y sociales convergen en dficits reversibles en los sustratos dienceflicos de placer y recompensa. As, las prdidas objetales, la disminucin de la autoestima, el desarrollo de esquemas cognitivos negativos o la desesperanza aprendida, aunque no determinan por s mismas la aparicin de un trastorno depresivo, pueden modificar su expresin y conducir a un inicio ms temprano, episodios ms severos, comorbilidad con trastornos de personalidad y mayores intentos suicidas. Los estresores sociales a su vez son importantes como factores desencadenantes en los episodios iniciales del trastorno, al punto que casi un 75% de los pacientes con trastorno depresivo mayor tipo melanclico han experimentado un evento estresante (prdida de un ser querido, p.ej.) en los meses precedentes al inicio de su enfermedad (Swann et al., 1990; Kendler et al., 1993; Akiskal, 1995). Los aspectos psicolgicos podran conducir a alteraciones neuroqumicas y neurofisiolgicas en el cerebro que resultaran en alteraciones significativas en el balance de neurotransmisores, por lo que una intervencin teraputica que se acompae de un tratamiento psicosocial tendr ms xito en prevenir las recadas y en mejorar la aceptacin de la medicacin por parte del paciente. Post y colaboradores, p. ej., citan varios estudios que documentan que la prdida de un padre o cualquier otra separacin estresante en la infancia, puede no estar asociada a un episodio de depresin mayor, pero predispone a la emergencia de un episodio de tal naturaleza ms adelante (Post et al., 1986). Para Brown & Harris, en casi 3/4 partes de los casos de primer episodio depresivo ha existido un agente provocador de importancia etiolgica, representado por un acontecimiento vital estresante. En episodios posteriores (ms de dos) es menos evidente la presencia de un evento desencadenante (Swann et al., 1990; Blazer, 1995). Un estilo de vida adverso como embarazo en la adolescencia, relaciones interpersonales violentas y un sistema de soporte econmico y emocional pobre pueden contribuir a la aparicin de los trastornos depresivos (MacGregor, 1995). Un estudio llevado a cabo con 113 sujetos sanos entre los 26 y 62 aos de edad, en el que se evaluaron 16 eventos vitales negativos mayores, mostr que los mismos influyen ms en la salud mental (trastornos del espectro afectivo) que en la salud fsica de los sujetos, soportando ademsla percepcin de que tanto los factores biolgicos (herencia), como los psicolgicos (personalidad inestable) y los sociales (eventos vitales negativos) se relacionan con la aparicin de sintomatologa depresiva (Cui & Vaillant, 1996). Los sntomas propios del trastorno depresivo mayor se definen como (Akiskal, 1995): Afecto deprimido (en el 100% de los casos) que tiende a ser menos severo en horas de la tarde. indicado por un reporte subjetivo (sentimientos de tristeza o vaco) o por observacin de otros (apariencia triste). En nios y adolescentes puede verse como nimo irritable (APA, 1994). Anhedonia o inhabilidad para experimentar placer y emociones normales como llorar. Se diferencia del aplanamiento afectivo del paciente con esquizofrenia en que la anhedonia se vivencia como egodistnica y se exterioriza el malestar. Alteraciones psicomotoras en forma de agitacin o retardo (bradipsiquia); este ltimo manifestndose por postura decada, fatiga, disminucin de la fluidez verbal y aumento de la latencia de respuestas, sentimiento que el tiempo pasa lentamente, rumiacin de pensamientos, indecisin y disminucin de la concentracin. El estupor puede presentarse con compromiso en las funciones biolgicas elementales como la alimentacin. La presentacin de fatiga como sntoma aislado se ha asociado a la aparicin posterior de depresin en hombres (Dryman & Eaton, 1991).

Alteraciones cognitivas con ideas de deprivacin y prdida, baja autoestima, marcado autoreproche y culpa, desesperanza y pesimismo y recurrentes pensamientos de muerte e ideas suicidas; a veces, en casos severos, pueden presentarse ideas delirantes congruentes o no con el estado de nimo. Insomnio (80-85% de los casos) con despertar temprano por adelantamiento del ciclo sueo-vigilia (5 p.m. a 2 a.m. p.ej.), disminucin del nmero e intensidad de los husos del sueo y de las fases 3 y 4 con disminucin de las ondas delta; tambin disminucin de la latencia del REM e incremento del mismo en la primera mitad. La remisin aparente de la sintomatologa sin disminucin del acortamiento de la latencia del REM puede significar un gran riesgo de recada. El insomnio como sntoma aislado se ha asociado a la aparicin posterior de depresin en mujeres (Dryman & Eaton, 1991). Disminucin del apetito y disfuncin sexual por el compromiso hipotalmico en la depresin. La serotonina modula los centros hipotalmicos que regulan el apetito, y conjuntamente con la noradrenalina regula las diferentes fases del funcionamiento sexual. Ideacin suicida en un 60% de los pacientes, intentos suicidas en un 20% y suicidio en un 10-15% de los pacientes (75% de los que tienen un primer intento lo vuelven a presentar ms adelante). Los pensamientos e intentos suicidas estn relacionados con la disminucin del 5-HIAA en LCR e incremento de los receptores 5HT2 postsinpticos (Isometsa et al., 1994). Entre 68 pacientes deprimidos se identific una distribucin bimodal de los niveles de 5-HIAA en LCR; los pacientes con bajos niveles intentaron ms el suicidio que aquellos con niveles altos (Asberg et al., 1976). Adems, se ven implicados tambin, un aumento del MHPG (metabolito de la noradrenalina) y del cortisol y disminucin del HVA (metabolito de la dopamina). El NIMH Collaborative Program en la psicopatologa de la depresin incluy 954 pacientes con trastornos afectivos. Al cabo de 8 aos de seguimiento el 3% haban cometido suicidio. Nueve caractersticas clnicas fueron asociadas a ste: ataques de pnico, ansiedad severa, concentracin disminuida, insomnio global, abuso de alcohol moderado, anhedonia severa, desesperanza, ideacin suicida e intentos previos (Fawcett et al., 1990). En otro estudio, sntomas tales como insomnio, autonegligencia y trastornos de memoria se encuentran en mayor proporcin en pacientes deprimidos con intentos suicidas que en pacientes deprimidos que no se suicidan (Roy, 1993). Un estudio realizado por Roy, muestra que slo un 41% de los pacientes con depresin que cometieron suicidio reciban tratamiento al momento de la muerte, pero slo un 45.9% de stos reciba dosis apropiadas (18.8% del total) (Roy, 1982). El riesgo de suicidio es menos pronunciado durante el episodio agudo severo de depresin mayor, "pero cuando la inhibicin psicomotora mejora, el paciente posee ya la energa para cometer el acto suicida" (Kraepelin). Trastornos en memoria reciente, debido a una limitada capacidad de atencin, consumida con pensamientos obsesivoides. Los pacientes deprimidos tienen dficits en adoptar una estrategia activa de agrupamiento semntico que les impide recordar adecuadamente una lista de aleatorizada de palabras (Weingartner et al., 1981). Su memoria de desempeo a menudo mejora en las pruebas de reconocimiento, compensando la dificultades de evocacin. Los trastornos de memoria pueden estar presentes en ms del 50% de los pacientes, con un 28.6% clasificando como demencia subcortical en anlisis de funcin discriminativa (Delis, 1993). Para el diagnstico de un trastorno depresivo mayor se requiere de la presencia de alteraciones cognitivas, psicomotrices, afectivas y vegetativas. El trastorno generalmente se presenta en forma de episodios que duran 3 a 12 meses sin tratamiento (8 meses en promedio) y recidivan cada 5 aos (56-76%) con 5 episodios en promedio a lo largo de la vida; cerca de dos tercios de los casos pueden resolverse completamente, incluso sin consecuencias para su status econmico cuando los episodios son leves o moderados (Kovacs et al., 1984). Dos tercios de los pacientes con Trastorno depresivo mayor presentarn recurrencias en algn momento de su vida, con sntomas residuales de intensidad variables entre los episodios. Las mujeres desarrollan ms depresiones recurrentes con episodios ms prolongados (Pajer, 1995). El mayor riesgo de recurrencia puede depender tambin de: historia familiar, inicio temprano, sntomas melanclicos, distimia, edad mayor en episodio actual, persistencia de las alteraciones en la polisomnografa... (Frank et al., 1984). Es sabido que el diagnstico de depresin mayor va mucho ms all del cumplimiento de los criterios de los diferentes sistemas de clasificacin diagnstica. Slo los clnicos avezados con amplia formacin en psicopatologa y fenomenologa pueden llegar a detectar aquellos casos que pasan desapercibidos para otros. La depresin puede acompaarse de quejas somticas comunes (anorexia, fatiga, insomnio, afecciones gastrointestinales y quejas vagas de dolor) que pueden enmascarar el cuadro de base y llevar al subdiagnstico. Existen estudios que indican la existencia de un nivel subptimo de deteccin (50% a 60% de stos pacientes) de

la depresin en la atencin primaria (Eisenberg, 1992; Tiemens et al., 1996). La experiencia y la capacidad de apreciar sntomas y signos sutiles no pueden adquirirse por medio de la utilizacin de escalas (incluso aquellas dirigidas al mdico general) o exmenes de laboratorio, pero los mismos si pueden mejorar el porcentaje de deteccin en la prctica mdica general y en la consulta especializada. Existen varias pruebas de laboratorio que permiten aclarar el diagnstico de depresin, pero que son poco especficas y no permiten obtener una certeza significativa, por lo que suelen ser utilizadas ms que todo en investigacin.

1. Prueba de supresin con Dexametasona (TSD):


En depresin mayor hay una hipersecresin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), a diferencia de la enfermedad de Cushing, lo que conduce a un incremento en la liberacin de ACTH, a un aumento del tamao de las suprarrenales y a una mayor liberacin de cortisol. El TSD es un estudio del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, que consiste en la administracin de 1 mg de Dexametasona oral la noche anterior (11 p.m.) a la medicin de cortisol que se efecta a las 3 p.m. y 11 p.m. del da siguiente. La medicin de cortisol a las 11 p.m. es la de mayor sensibilidad, mientras la medicin a las 3 p.m. es ms especfica, pero los 3 horarios encontrados en la literatura para la toma de la muestra (7 a.m., 3 p.m. y 11 p.m.) son similares en trminos de eficiencia diagnstica (Thompson et al., 1992). Rush et al., en un estudio con 487 pacientes con trastorno unipolar y bipolar lograron determinar que la medicin de los niveles de cortisol a las 4 p.m. y a las 11 p.m. permiten detectar el 91% de los pacientes con resultados anormales en las 3 tomas, mientras la medicin a las 8 a.m. slo permite detectar el 30% de los pacientes con TSD anormal (Rush et al., 1996). Se considera anormal cuando los valores de cortisol son mayores a 4 mgr./dl. (TSD no supresor) (Rush et al., 1983). El TSD en pacientes deprimidos (tipo melanclico) es uno de las pruebas ms documentadas y es mencionada como un "marcador de estado" ms no de rasgo, toda vez que los valores tienden a revertirse con un adecuado tratamiento (Carroll, 1982). Permite observar los trastornos depresivos como un continuum de mayor a menor severidad, ya que es positivo en el 95% de los pacientes con depresin psictica, en el 78% de los pacientes con depresin melanclica, en el 48% de los pacientes con depresin mayor sin melancola y slo en el 14% de aquellos con sntomas depresivos aislados (Nemeroff, 1995). Presenta una sensibilidad del 40-50% (67%-78% en depresin psictica y trastorno bipolar mixto) y una especificidad del 90% con respecto a los controles, pero disminuye al 77% si se compara con sujetos distmicos y a 52%-65% en pacientes con psicosis agudas y mana (Brown et al., 1979; Arana et al., 1985; Braddok, 1986; Nemeroff & Krishnan, 1993). El TSD no es especfico para depresin, se ha documentado una aplanamiento en los niveles de cortisol con el TSD en otros trastornos como el TOC, trastorno de pnico, anorexia nervosa, demencia, esquizofrenia, trastorno de personalidad limtrofe, trastorno esquizoafectivo, bulimia, abstinencia alcohlica, mana, depresin post-ECV, psicosis atpicas y otros trastornos sistmicos no psiquitricos (hepatopatas, diabetes incontrolada, infecciones agudas, ICC. Hasta un 3%a 6% de los sujetos controles normales en estos estudios exhibe un TSD no supresor y medicamentos como Fenitona, barbitricos y Carbamazepina puede dar falsos positivos (Carrol et al., 1976; Arana et al., 1985; Carrol, 1985; Green et al., 1995; Rush et al., 1996). Haskett et al. (1989) sugieren que una tasa incrementada de no supresin con el TSD en pacientes no deprimidos recin hospitalizados puede ser debida al estrs. Se apoyan en que la alteracin desaparece luego de repetir la prueba a la semana de la hospitalizacin. Esta prueba permite observar no slo la influencia de la administracin de Dexametasona en los niveles de cortisol, sino tambin en los de b-endorfinas, los cuales estn altamente correlacionados con los de cortisol (p = 0.0002), pudiendo ser ms sensibles y especficos para realizar el diagnstico de melancola (Maes, 1990). Existen tambin informes de medicin de niveles de cortisol postTSD en saliva con tasas similares de respuesta (Galard et al., 1991). En cuanto a la validez de la prueba a diferentes edades, se ha dicho que los nios y adolescentes presentan similares hallazgos a los adultos, aunque algunos autores encuentran tasas de no supresin del 50% en estos grupos (vs. 65% en adultos) (Casat et al., 1989). Por otro lado, Meyers et al, estudiando pacientes ancianos con depresin mayor, encontr que un 60% de los sujetos fueron no supresores antes del tratamiento con antidepresivos y slo un 17% despus del mismo. Los resultados del TSD se normalizaron en un 75% de los no supresores iniciales (Meyers et al., 1993). El TSD es adems predictivo del riesgo suicida y de la respuesta al tratamiento. Pacientes supresores en un episodio tienden a ser supresores en los prximos. La no supresin persistente despus de instaurado un tratamiento, predice un pobre pronstico tanto en adultos como en nios (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). La no supresin persistente, sin embargo, predice tambin una mayor respuesta a los antidepresivos (Preskorn et al., 1987) y descarta la posibilidad de respuesta al placebo (Ribiero et al., 1993). La prueba tiene poco valor como tamizaje de pacientes deprimidos, pero es til para clarificar algunos diagnsticos (Green et al., 1995), pero podra ser de gran valor en la clarificacin del tipo de depresin (segn criterios del RDC), ya que exhibe una

especificidad del 89.9% en la deteccin de episodios depresivos mayores de caractersticas endogenomrficas (Rush et al., 1996). Otros autores han propuesto medir la respuesta de la hormona del crecimiento (GH) a la Dexametasona como medida indirecta de respuesta a los antidepresivos; a mayor incremento en la GH, mayor recuperacin clnica (Thakore & Dinan, 1995). La importancia de esta prueba de laboratorio podra ser confirmada adems, por el efecto antidepresivo que ha mostradola administracin de un breve curso de Dexametasona (4 mg./da por 4 das) en el 37% de 19 pacientes que participaron de un estudio comparativo con placebo, con el que a su vez slo se obtuvieron tasas de respuesta en el 6% de 18 pacientes (Arana, et al., 1995). 2. Disminucin de la latencia del REM (otras alteraciones del sueo): Recientes investigaciones han encontrado alteraciones en los ritmos circadianos de temperatura, actividad y ciclo sueo-vigilia regulados estrechamente por la liberacin de hormonas hipotalmicas en sujetos deprimidos (Akiskal, 1995). La disminucin de la latencia del REM se presenta en un 60% a 70% de los pacientes, constituyndose en una prueba de mayor sensibilidad que el TSD, al punto que una alteracin en los patrones de sueo puede predecir una recada en un paciente con el trastorno depresivo mayor (Ford & Camerow, 1989). El acortamiento en la latencia del REM es a < 45 minutos, cuando en sujetos normales es en promedio unos 90 minutos (a mayor depresin, mayor acortamiento). En general, entre un 80% y un 90% de los pacientes deprimidos experimentan algn tipo de trastorno del sueo, con ms de un 80% presentando dificultad para conciliar el sueo y un 70% dificultad en permanecer dormidos o con despertares muy tempranos. Otros hallazgos son: latencia del sueo prolongada (pasando de 20 a 50 minutos en promedio), despertares frecuentes, disminucin del sueo NREM (etapas 3 y 4), incremento en la actividad del REM (en el nmero de movimientos oculares) con inversin de la fase REM (mayor durante la primera mitad del sueo) (Ford & Camerow, 1989). Una latencia del REM disminuida se asocia con pobre respuesta al placebo y respuesta positiva a los ADT (Coble et al., 1979).

3. Disminucin del 5-HIAA en LCR:


El cido 5-hidroxi-indol-actico es el metabolito de la serotonina, que tambin se aprecia disminuido en pacientes con intento suicida y agresividad. Varios autores han encontrado que los bajos niveles de 5-HIAA en LCR podran predecir la respuesta de pacientes deprimidos a Zimeldina, Clomipramina, Imipramina y Nortriptilina (Charney et al., 1995).

4. Prueba de estimulacin con TRH:


Es un marcador de rasgo (no todos los pacientes retornan a valores normales despus de la mejora clnica) que puede tener un valor pronstico e indicar cules pacientes requerirn la adicin de T3. Deben evaluarse con anterioridad el riesgo de bipolaridad y los anticuerpos tiroideos (ya que 8% de los pacientes deprimidos presentan trastorno tiroideo con disminucin de la TSH). En un 20% a 70% de estos pacientes deprimidos se aprecia una respuesta disminuida a la TRH (hormona liberadora de tirotropina) (Asnis et al., 1981; Goodnick et al., 1989). El procedimiento consiste en instalar una lnea I.V. en la maana y medir el TSH basal; luego, el TRH es inyectado y mltiples mediciones de TSH se realizan a los 30, 60 y 90 minutos. La prueba tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 95%. Sin embargo, el aplanamiento de los niveles de TSH tras la administracin de TRH tambin ha sido informado en pacientes con mana, anorexia nervosa, trastorno de personalidad limtrofe y alcoholismo. Tiene adems un valor pronstico, segn algunos autores, con pocas recurrencias en los prximos seis meses en casi 93% de los casos cuando los valores son mayores de 2 mU / ml, y con recurrencias de hasta el 83% cuando son inferiores a dicho valor (Green et al., 1995). El trastorno depresivo mayor se presenta principalmente en mayores de 40 aos con inicio entre los 25 aos (50%) y los 40 aos (algo ms temprano en las mujeres); en mayores de 60 aos hay menor proporcin de primeros episodios (10%) (Blazer, 1995). La depresin es la causa ms frecuente de consulta en el sistema de atencin primaria en salud (Blacker & Clare, 1987). La probabilidad acumulada de un primer episodio de depresin hasta los 70 aos de edad fue de 27% en hombres y 45% en mujeres en un estudio realizado en Suecia (The Lundby Study, 1982) (Rorsman et al., 1990). En EUA, un estudio urbano report que aproximadamente 6.8% de la poblacin tena un trastorno depresivo significativo (4.3% depresin mayor y 2.5% depresin menor) (Weissman & Myers, 1978). El estudio ECA encontr un porcentaje similar con 10 millones de individuos padeciendo el trastorno. En adicin, 6 millones de personas (4% de la poblacin adulta) estn sufriendo de distimia. Estos 2 grupos diagnsticos totalizan 10.5% de la poblacin adulta en los EUA (Mendels, 1992). Este mismo estudio permiti establecer unas tasas de prevalencia mensual de 1.8% y de prevalencia a lo largo de la

vida de 4.9% para depresin mayor (Regier et al, 1988). Un estudio ms reciente realizado en Estados Unidos revela cifras mucho ms elevadas que las anteriores, con una prevalencia del 10% en cualquier ao de la vida y del 17% en algn momento de la vida (Kessler et al., 1994; Blazer et al., 1994). Cada generacin sucesiva nacida despus de la segunda guerra mundial tiene ms altas tasas de depresin, lo cual puede deberse a un sistema de diagnstico y registro ms confiable y preciso, a un mayor nmero de consultas o a la participacin de factores medioambientales (como la violencia y la pobreza) (Burke et al., 1991). Sin embargo en el estudio del ECA realizado entre 1980 y 1984 con 20 mil pacientes de Estados Unidos, no se encontr asociacin alguna entre el nivel socioeconmico y la depresin mayor (Robins et al., 1981). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 19.6% para depresin mayor (criterios DSM-IV), siendo sorprendente que no hubo mayores diferencias entre los sexos (20.7% para mujeres y 18.3% para hombres), con dos picos de mayor prevalencia en individuos mayores de 61 aos (25.2%) y en individuos entre los 25 - 29 aos (24.1%) (Torres & Montoya, 1997). Desde el informe de Weissman & Klerman (1977), se conoce que el trastorno es 2 veces ms frecuente en mujeres que en hombres en algn momento de la vida (10-25% vs. 5-12%) al parecer por factores biolgicos tales como mayores niveles de MAO cerebral, equilibrio tiroideo precario y eventos que permiten el desequilibrio hormonal como el postparto, la fase luteal y la menopausia, lo cual no ha sido demostrado (Akiskal, 1995). El riesgo de depresin postparto en mujeres con historia previa de depresin mayor es del 25% y un estado de nimo bajo previo al parto puede predecir un pobre desarrollo del perodo postparto. stas pacientes podran beneficiarse de la reintroduccin de antidepresivos durante el tercer trimestre o durante el puerperio temprano sin dar espera a la aparicin de un nuevo episodio depresivo (Wisner & Wheeler, 1994). Las tasas de prevalencia de depresin en mujeres embarazadas son cercanas al 10% y por ende similares a las mujeres no grvidas (O'Hara, 1986), lo que descarta la nocin que el embarazo protege a las mujeres de los episodios depresivos como lo afirmaban Brandt & Mackenzie (Lpez-Ibor, 1992). El trastorno depresivo mayor puede presentarse asociado a otros trastornos como: trastorno de pnico (31.4%) (Coryell, 1990; Maser, 1990), trastorno obseso-compulsivo (11.4%), drogodependencia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, trastornos de personalidad [42% de los pacientes] (borderline, obseso-compulsivo, dependiente, histrinico)... Adems, se puede asociar a condiciones mdicas generales crnicas: diabetes, infarto del miocardio, carcinomas, ECV... A pesar que la depresin mayor es el trastorno mdico de mayor prevalencia a nivel mundial y que puede ser eficazmente manejada con diferentes intervenciones en la mayora de los casos, el reconocimiento de la misma (especialmente por mdicos no psiquiatras) y la inversin economica de los gobiernos para su adecuado control y prevencin, son mnimos comparados con otras entidades menos frecuentes como la hipertensin arterial y menos tratables como el cncer y el SIDA. En cuanto a los predictores de curso, respuesta y gravedad de la depresin mayor se sabe que: 1) los sntomas depresivos previos, que incluso no conforman una entidad nosolgica, predisponen al primer episodio de trastorno depresivo mayor en ms de un 50% de los casos (Akiskal, 1995). 2) A mayor nmero de episodios, mayor riesgo de recada y severidad (Post et al., 1986). 3) Un episodio actual prolongado o severo (principalmente en ancianos) se acompaa muchas veces de refractariedad al tratamiento (Keitner et al., 1992). Las tasas de mortalidad por causa del trastorno depresivo mayor son mucho mayores en individuos mayores de 55 aos. 4) Entre ms corto sea el lapso desde el inicio del episodio hasta el inicio del tratamiento, ms posibilidades de recuperacin (Keller et al., 1982a; 1982b). Igualmente, entre menos cambios deban hacerse al tratamiento farmacolgico inicial, ms posibilidades de permanecer libre de recurrencias. 5) La comorbilidad con TOC implica un peor pronstico, pero disminuye el riesgo de suicidio (Lpez-Ibor, 1993). 6) Un TSD (test de supresin a la Dexametasona) no supresor post-tratamiento, refleja un alto riesgo de recada y un alto riesgo de suicidio (Greden et al., 1983; Weller et al., 1986; Ribiero et al., 1993). 7) La ausencia de tratamiento de mantenimiento incrementa el riesgo de recada y recurrencia (Keller et al., 1982a; 1982b). 8) Coryell et al. encontraron en un estudio prospectivo a 6 aos con parientes de pacientes con trastornos afectivos mayores, que los individuos que tienen un episodio depresivo mayor no tratado, experimentan ms dificultades psicosociales que los que no presentan tales episodios (Coryell et al., 1995).

9) Los trastornos de personalidad, la depresin doble y alto nmero de hospitalizaciones previas contribuyen a una inadecuada respuesta a los tratamientos antidepresivos convencionales (Keitner et al., 1992). Un episodio depresivo mayor suele manejarse en primera instancia con un antidepresivo (episodios de poca severidad pueden beneficiarse de una intervencin psicoteraputica. En la fase de manetenimiento, los antidepresivos solos o asociados a psicoterapia pueden disminuir el riesgo de recurrencias. En caso de episodios refractarios al tratamiento, la asociacin de antidepresivos con otros frmacos o la terapia electroconvulsiva (TEC) pueden ser de gran utilidad.

1. Farmacolgico:
Todos los antidepresivos son igualmente eficaces en general segn diversos estudios. Sin embargo, ltimamente se ha propuesto que en caso de depresiones leves o moderadas, los antidepresivos de pocos efectos secundarios como los RIMA (Inhibidores reversibles de la Monoaminoxidasa) o los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) deberan proponerse como frmacos de primera eleccin pues alcanzan tasas de efectividad en el episodio agudo hasta del 80%, son mejor tolerados por los pacientes y se registran mayores tasas de adherencia (Baldessarini, 1989). Hay alguna evidencia epidemiolgica que los ADT, administrados crnicamente, pueden inducir incrementos en arritmias cardacas e incrementar las tasas de mortalidad de pacientes con arritmias preexistentes (Glick et al., 1995). Sin embargo, en algunas ocasiones la presencia de esos efectos adversos puede ser til, como en pacientes agitados o insomnes donde podra preferirse un antidepresivo sedante (Tollefson, 1993). El tiempo requerido para apreciar los primeros signos de mejora es tan corto como una semana con cualquier antidepresivo, pero para apreciar una recuperacin significativa del trastorno depresivo (por lo menos una reduccin del 50% en los valores iniciales utilizando cualquier escala para depresin) se requieren entre 3 y 4 semanas. La recuperacin completa slo (puntaje inferior a 7 en la escala de Hamilton) suele verse al cabo de 6 a 8 semanas. El tratamiento debe tener una duracin no inferior a 6 meses a dosis plenas, ya que el mayor riesgo de recurrencia se presenta entre los 4 y 6 meses posteriores a la recuperacin sintomtica inicial en caso de pacientes con primer episodio (50% de riesgo para recadas y recurrencias) (Prien & Kupfer, 1986; Consensus Development Panel, 1988; Frank et al., 1990). La suspensin del tratamiento puede estar indicada al cabo de 6 meses en pacientes con un primer episodio que hayan tenido una remisin completa de la sintomatologa (Thase, 1992). Para prevenir las recurrencias, debe iniciarse precozmente el tratamiento del episodio agudo, principalmente en pacientes con trastorno bipolar, distimia o depresin mayor previa. Si se llegara a presentar una recurrencia, la administracin del antidepresivo que fue til en episodios previos o en familiares del paciente con el mismo trastorno, es lo recomendado. Hay bastante evidencia de que existe un componente gentico para la eficacia a un antidepresivo especfico (Glick et al., 1995). Sin embargo, tambin se ha observado que aquellos pacientes que han respondido adecuadamente a un antidepresivo y detienen la medicacin, respondern menos cuando sta sea reinstaurada en caso de una recurrencia (Post, 1992b). Cuando el tratamiento tiene una duracin aproximada de 1 ao, la tasa de recurrencias es del orden del 26% al 35% (vs. 59% con placebo) (Bielski & Friedel, 1976; Georgotas et al., 1989; Doogan & Caillard, 1992; Post, 1993). Cuando se hizo la sustitucin a placebo durante el primer ao de tratamiento en pacientes que venan siendo manejados con Sertralina (Doogan & Caillard, 1992) y Fluoxetina (Montgomery et al., 1988), se encontraron tasas de recurrencia tan altas como un 57%. Frank, y luego Kupfer, encontraron que con la administracin de Imipramina por espacio de 3 a 5 aos a dosis plenas, la tasa de recada fue de 20% a 30% vs. 70% con dosis bajas de Imipramina y 80% con placebo (Frank et al., 1990, 1993; Kupfer et al., 1992). Los pacientes con episodios depresivos previos, que se han presentado en intervalos inferiores a los dos aos y medio entre uno y otro, son candidatos a recibir una profilaxis continuada de al menos 3 a 5 aos (Charney et al., 1995). En un estudio naturalstico con 537 pacientes deprimidos (289 tratados con ADTs, 66 con IMAOs, 137 con ISRS y 45 sin medicacin) con 5 aos de seguimiento, se demostr que la medicacin (cualquiera sea el antidepresivo), es superior al placebo para prevenir las recurrencias (38% con medicacin vs. 84% con placebo). Sin embargo, y debido a mltiples factores, las tasas de prevencin de recurrencias con los antidepresivos declinan paulatinamente con los aos: 86% en el primero, 61% en el segundo y 38% a los 5 aos (Tomaszewska et al., 1997). En general puede decirse que slo el 50% de los pacientes obtendrn una recuperacin total luego de un adecuado tratamiento, un 30%, una recuperacin parcial y un 20% se cronificarn (Lee & Murray, 1988). Por otro lado, en niveles de atencin primaria el tratamiento de los pacientes con trastornos depresivos suele ser inadecuado lo cual lleva a que las tasas de respuesta mencionada sean an menores a nivel de experiencia clnica (ms all de lo observado con estudios

farmacolgicos controlados). Las depresiones de larga duracin, en especial cuando se han presentado mltiples recurrencias o persisten sntomas subsindrmicos, son ms resistentes al tratamiento y requieren terapia de mantenimiento a largo plazo con antidepresivos a dosis plenas (Cassano et al., 1983; Prien et al., 1984; Keller et al., 1984; 1986; Frank et al., 1993). La profilaxis permanente se utiliza en pacientes con 3 o ms episodios en un perodo de 2 a 5 aos, con 2 o ms si es mayor de 40 aos y con 1 slo episodio severo en mayores de 50 aos, usando la misma dosis que produjo la remisin del episodio agudo. Son opcionales para profilaxis permanente criterios como historia familiar de depresin unipolar o TAB y el potencial suicida (Post, 1993). Se puede intentar una suspensin a los 5 aos, disminuyendo lentamente (50% en 1 a 2 aos) si el paciente est asintomtico. En caso que se presenten fluctuaciones anmicas, reiniciar dosis plenas de por vida (Goodwin & Jamison, 1990). Los pacientes con gran riesgo suicida, con trastornos mdicos asociados, ausencia de familia o necesidad de TEC, deben ser hospitalizados inicialmente. Post, basado en la importancia de los eventos estresantes en la aparicin de los episodios iniciales de depresin en el curso de un trastorno afectivo unipolar, propone que los episodios tempranos sean manejados con ADT, mientras los posteriores pueden responder mejor a los IMAOs, aceptando la presuncin de que los primeros son ms eficaces en depresiones severas (Post, 1992a). Swann et al. compararon la respuesta a Desipramina (un ADT) y Fenelzina (un IMAO) en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresin unipolar recurrente, y encontraron que los hombres tienen una respuesta ligeramente mayor con ambos medicamentos que las mujeres (p < 0.08), sin diferencia entre ellos (Swann et al., 1997). Oros estudio de Joyse et al., demostr que existe una diferencia en el tratamiento de mantenimiento entre un medicamento noradrenrgico como la Nortriptilina y uno serotoninrgico como la Fluoxetina, favoreciendo a esta ltima, y que esta diferencia era observada especialmente con las mujeres. Las mujeres parecen tener respuestas algo diferentes a los antidepresivos, debido en parte a alteraciones farmacocinticas como menor secrecin de cido gstrico, trnsito intestinal ms lento y mayor grasa corporal que incrementa el volumen de distribucin. Adems, la progesterona y los estrgenos pueden incrementar o disminuir la actividad de la MAO y de varias enzimas de la citocromo P450 respectivamente, alterando la vida media de los medicamentos (Yonkers et al., 1992).

2. Terapia combinada (psicofrmacos - psicoterapia):


En algunos casos puede ser conveniente adems, asociar un proceso psicoteraputico basado en la terapia interpersonal (de Klerman) o cognitiva, en especial en pacientes con alto grado de severidad, ideacin suicida, presencia de delirios o ausencia de mejora. Segn Appleton, la asociacin de tratamiento farmacolgico y psicoteraputico, previene la aparicin de recadas en depresiones no melanclicas con conflictos psicosociales subyacentes, sin que ninguno de los dos interfiera con la accin del otro (Appleton & Davis, 1985). La psicoterapia interpersonal ha sido asociada con un significativo incremento en el tiempo en el cual el paciente se encuentra libre del episodio depresivo sin medicacin (tiempo de supervivencia de casi 2 aos vs. 5 meses sin la asistencia psicoteraputica). En muchos estudios, la terapia combinada fue superior a la psicoterapia en un 39%, y en otros, la terapia combinada fue superior a la farmacolgica en un 40%. En el 60% restante, y tratndose de depresiones menores ambulatorias, la psicofarmacologa y la psicoterapia son similares en eficacia (Evans et al., 1992). En el estudio de Frank con pacientes unipolares y durante un perodo de tres aos, se compararon los resultados de Imipramina sola, Imipramina ms psicoterapia interpersonal, psicoterapia interpersonal sola, psicoterapia interpersonal ms placebo y placebo solo; los pacientes que recibieron Imipramina sola o Imipramina ms psicoterapia interpersonal mostraron una mejora significativamente mayor que los que recibieron otras modalidades de tratamiento. Los autores concluyen que la psicoterapia puede ser til para reducir los ndices de recurrencia (Frank et al., 1991). En un estudio realizado por el NIMH, la farmacoterapia result superior a la psicoterapia en el tratamiento de la depresin moderada a grave, siendo similar el resultado en depresiones leves, pero incluso en este ltimo caso, la recuperacin fue ms rpida con la farmacoterapia (Elkin et al., 1989). En el estudio de Mintz, J. et al con pacientes deprimidos y compromiso laboral, la respuesta con medicacin fue superior al placebo (p < 0.001) y a la psicoterapia (p < 0.008) (Mintz et al., 1992). La terapia de resolucin de problemas (6 sesiones) tambin ha mostrado ser efectiva en tratamientos a corto plazo (12 semanas) cuando se compara con Amitriptilina o placebo en pacientes con depresin mayor atendidos en el sistema primario de salud (Mynors-Wallis et al., 1995). Diversos estudios han mostrado que los antidepresivos producen respuestas ms significativas que otros abordajes en depresiones melanclicas, en especial si estn presentes el retardo psicomotor, la anhedonia y la prdida de inters (Paykel, 1972; Simpson et al., 1976); las alteraciones en el sueo o el apetito no parecen ser tan predictivas de respuesta con los antidepresivos como se sospechaba antes (Joyce & Paykel, 1989). En las depresiones no melanclicas los resultados de diversos estudios son variables, con menores respuestas en distimia y depresiones secundarias o asociadas a otros trastornos psiquitricos (Keller et al. 1982a;

1982b; 1983; 1984). Cuando se asocian a trastornos de personalidad las depresiones responden poco a los antidepresivos tricclicos; en este caso se prefieren los IMAOs o los ISRS (Bielski & Friedel, 1976; Hirschfeld et al., 1986). Por otro lado, la presencia de sntomas ansiosos concomitantes ha determinado tradicionalmente la escogencia de un antidepresivo "sedante"; sin embargo hay poco soporte para este postulado. Un metanlisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresin mayor, muestra una superioridad en la respuesta de los pacientes con depresin ansiosa y no ansiosa con la Fluoxetina vs. placebo (p < 0.05) y una respuesta equiparable a la de los ADT (Tollefson et al., 1994).

3. Manejo de la depresin refractaria al tratamiento:


Alrededor de un 10 a 30% de casos son refractarios a las teraputicas antidepresivas convencionales (ADTs) y entre un 60% y 75% no lograrn la recuperacin completa (Akiskal, 1982; Kocsis et al., 1995). Adicionalmente, un 20% a 44% de los pacientes tratados con ISRS tendr recurrencias (Cain, 1992). Para hablar de una depresin refractaria se requiere (Nolen et al., 1993): 1o) tratamiento prolongado sin resultado (cercano a un ao). 2o) tratamiento que no modifica el curso. 3o) falta de respuesta a antidepresivos a dosis correctas espontneo (equivalente a 150 mg./da de Imipramina dados durante 4 a 6 semanas) o TEC con tendencia a la recada. Amsterdam et al., encontraron en su estudio con 149 pacientes de una unidad para el diagnstico de la depresin de la Universidad de Pennsylvania con diagnstico actual de trastorno depresivo mayor segn DSM-III-R, que aquellos que eran refractarios al tratamiento presentaban ms comnmente un diagnstico de depresin unipolar (73% vs. 38% de los no refractarios)(p = 0.002), un episodio crnico de ms de 2 aos de duracin (51% vs. 3%) (p< 0.0001), una edad ms tarda de inicio de la enfermedad (p < 0.0001), pocos episodios previos (p < 0.0001) y pocos tratamientos farmacolgicos previos (p = 0.04). Sorprendentemente el grupo de refractarios al tratamiento era conformado por sujetos ms jvenes (38 +/- 10 aos vs. 47 +/- 9 aos) (p = 0.004) (Amsterdam et al., 1994). Esto contrasta con otros estudios en los que los factores de riesgo para recurrencias hacan referencia a la edad mayor, al gnero femenino y al mayor nmero y gravedad de episodios previos (Post et al., 1986; Klerman & Weissman, 1989; Pajer, 1995). Otros factores que influyen son las diferencias en el metabolismo de las drogas, eficacia selectiva de algunos frmacos hacia particulares subtipos de depresin, la aceptacin por parte del paciente de la medicacin y una adecuada dosis y duracin del tratamiento (Nierenberg & Amsterdam, 1990; Nemeroff, 1991). Con respecto al ltimo punto, una dosis apropiada se considera aquella que es equivalente a 200 a 300 mg./da de Imipramina o 90 mg./da de Fenelzina por al menos 6 a 9 semanas para la recuperacin de sntomas depresivos (Quitkin, 1985; Georgotas et al., 1987) y hasta por 5 aos para prevencin de episodios futuros en pacientes con mltiples episodios depresivos previos. La refractariedad debe diferenciarse de situaciones que no permiten la mejora como: incumplimiento, error diagnstico (trastorno de personalidad borderline o depresin orgnica, p.ej.), uso de medicamentos que tienen interaccin con los antidepresivos (hipnosedantes, cigarrillo, anticonvulsivantes, contraceptivos orales), falta de respuesta a tratamientos alternativos a los ADT como heterocclicos, IMAO's, ISRS y dosis y duracin del tratamiento insuficientes, como lo demuestra un estudio en el que pacientes considerados como refractarios al cabo de 8 semanas de tratamiento con 20 mg./da de Fluoxetina, mejoraron ms significativamente con el aumento de la dosis a 40-60 mg./da, que a la adicin de Litio o Desipramina (Fava et al., 1994). La presentacin de aparentes "resistencias" al tratamiento subyace usualmente en inadecuados planes teraputicos debido a dosis inadecuadas, a la falta de cumplimiento del paciente, a la inadecuada duracin del tratamiento y a la variabilidad farmacocintica que se traduce en niveles plasmticos inadecuados (Keller et al., 1982c). Cuando se ha demostrado una verdadera refractariedad al tratamiento, se utilizan las siguientes estrategias: Antidepresivos por va intravenosa como Dibenzepina, Clomipramina o Maprotilina, logrndose hasta 61% de remisiones; en el caso de la Clomipramina, dos estudios demuestran la efectividad de la presentacin parenteral en la disminucin de los valores de la escala de Hamilton, iniciando con un bolo de hasta 200 mg. I.V. y un inicio del efecto antidepresivo al cabo de cinco das en el 35% de los pacientes (Pollock et al., 1986; 1989). El Litio puede adicionarse a ADT (de Montigny et al., 1981; 1983), a IMAOs (Tranilcipromina) (Price et al., 1985) o a Fluoxetina (ISRS) (Pope et al., 1988; Katona et al., 1995; Bauer et al., 1996) o darse como tratamiento nico, con niveles sricos entre 0.6 - 0.8 mEq / Lt. (hasta 48% de buenos resultados sin mayor incremento de efectos secundarios) (Joffe et al., 1993; Stein & Bernadt, 1993; Bauer et al., 1996), posiblemente por el incremento en la transmisin serotoninrgica que ejercera el mismo (de Montigny et al., 1993), con una latencia de respuesta de hasta 3 semanas (Fava et al., 1994).

Los antidepresivos pueden asociarse a estimulantes del SNC como las anfetaminas o el Metilfenidato; los pacientes que mejor responden a tal asociacin son los que sufren de distimia, depresiones unipolares crnicas, depresin secundaria (SIDA, p.ej.) y pacientes geritricos depresivos, posiblemente por el incremento de dopamina en el espacio sinptico (Wharton et al., 1971; Flemenbaum, 1971; Drimmer et al., 1983; Feighner et al., 1985; Vallejo, J., 1993; Klein, 1995). Tambin puede ser til aadir T3 (20 a 50 mcgr./da) a los ADT, pues dicha hormona incrementa la sensibilidad del receptor adrenrgico y puede llevar a la respuesta a casi 2 tercios de los pacientes refractarios (Prange et al., 1969; Wheatley, 1972; Schwartz et al., 1984 ; Joffe et al., 1993). Se ha sugerido que el cambio de un antidepresivo por otro antidepresivo con un perfil diferente al que se utiliz en un comienzo (p.ej. Fluoxetina por Desipramina o viceversa) es eficaz en algunos pacientes con depresin refractaria, pero la validez de tal accin ha sido cuestionada (Nolen et al., 1988; Amsterdam et al., 1994). Otra estrategia es utilizar IMAOs. Swann et al., encontraron en un estudio doble-ciego con 43 pacientes con depresin unipolar recurrente que altos valores en la HAM-D o en el nmero de hospitalizaciones previas se asocian a una pobre respuesta en general, pero que la respuesta con Desipramina es ms pobre al ser comparada con la Fenelzina (Swann et al., 1997). Sunderland et al., encontraron buenos resultados comparados con el placebo al utilizar dosis altas de Selegilina (60mg./da) en pacientes ancianos refractarios a otros tratamientos (Sunderland et al., 1994). Una estrategia ms es la combinacin de antidepresivos tricclicos como Amitriptilina con un RIMA o un IMAO como Fenelzina. Tambin se ha propuesto la asociacin Fluoxetina con antidepresivos tricclicos (Weilburg et al., 1989) o heterocclicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995). Un tratamiento alternativo lo constituyen la adicin de antipsicticos (Reserpina) o Clonidina que desensibilizan receptores, Carbamazepina, hierro (esencial en la sntesis de monoaminas) o estrgenos (Vallejo, 1993). Las dietas altas en carbohidratos aumentan la liberacin del Triptfano del msculo. Tambin son utilizadas la terapia lumnica y la deprivacin del sueo (disminucin del REM) (Vallejo, 1993). Un estudio en el que se utiliz PET demostr que la deprivacin de sueo tiene claros efectos funcionales en regiones anatmicas especficas que explican su efecto antidepresivo(disminucin de la HAM-D): tlamo, corteza frontal medial y giro frontal superior (Dube et al., 1996). La Terapia electroconvulsiva (TEC) es tambin una excelente alternativa para las depresiones refractarias, aunque siendo poco efectiva en la depresin atpica (Charney et al., 1995). La psicociruga, leucotoma lmbica, ha demostrado tener utilidad en pacientes con depresiones refractarias con marcada discapacidad y riesgo suicida, encontrndose tasas reportadas de mejora de hasta un 78% de los pacientes intervenidos (Cosgrove & Rauch, 1995). Algunos pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben caractersticas adicionales a las expuestas previamente, lo que les confiere una respuesta al tratamiento y un pronstico diferente:

1. Trastorno depresivo mayor con caractersticas melanclicas


La Asociacin Psiquitrica Americana ha mantenido dentro de la clasificacin del DSM-IV el diagnstico de trastorno depresivo mayor con caractersticas melanclicas. Para este diagnstico se requieren los criterios establecidos para el trastorno depresivo mayor y caractersticas adicionales que hacen referencia a una mayor severidad y endogenicidad (prdida de reactividad a estmulos antes llamativos). El concepto de endgeno y reactivo fue utilizado ampliamente hasta finales de los 70s. y se buscaba diferenciar aquellos cuadros depresivos con poca participacin de aspectos psicosociales, alteracin marcada de pruebas biolgicas y mayor respuesta a los antidepresivos (depresin endgena), de los que se presentaban en respuesta a situaciones psicosociales claramente determinadas, con pocas alteraciones en pruebas biolgicas y de mayor respuesta a las psicoterapias (depresin reactiva). Otros sntomas que caracterizan este subtipo de depresin mayor son: empeoramiento matutino, insomnio temprano (al menos 2 horas antes de lo usual), marcado retardo o agitacin psicomotora, anorexia significativa o disminucin de peso (ms del 5% del peso corporal en 1 mes y excesiva o inapropiada culpa. En un grupo de pacientes con depresin melanclica sin tratamiento se observ una concentracin plasmtica de serotonina mucho ms baja que la de los pacientes deprimidos sin melancola (p < 0.008), y una tendencia a la disminucin en las concentraciones de 5-HIAA en plasma aunque no significativa. Esta alteracin no estaba relacionada con la severidad del trastorno depresivo. Por otro lado, la concentracin de serotonina a nivel plaquetario se encontr elevada en estos pacientes posiblemente por un aumento en el nmero de

transportadores de serotonina o una mayor actividad de los mismos (Prez et al., 1998). Esta hiptesis contraviene lo observado con pacientes deprimidos no melanclicos donde se ha descrito una disminucin en el nmero y funcin de los transportadores de serotonina plaquetarios (Nemeroff et al., 1994). Una propuesta alterna, que no da explicacin al incremento en la serotonina plaquetaria, se refiere a una disminucin en la actividad de la triptfano-hidroxilasa, lo cual parece depender de la existencia de polimorfismos de la enzima (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 11) (Nielsen et al., 1994). La disminucin de la actividad de la triptfano hidroxilasa tambin se correlaciona con bajos niveles de 5-HIAA en LCR tanto en pacientes suicidas como en deprimidos melanclicos (Asberg et al., 1984; Nielsen et al., 1994). Los pacientes con melancola responden bien a los antidepresivos, pero poco a los tratamientos psicosociales solos (54% vs. 23%) (Paselow et al., 1992). El retardo psicomotor, la falta de reactividad afectiva y la anhedonia, son consideradas caractersticas que predicen una buena respuesta a la TEC o a los antidepresivos (Rush & Weissenburger, 1994). Altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.), por otro lado, predicen en el 92% de los casos, una pobre respuesta despus de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos (slo un 17% de respuesta en los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina), ms no con medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninrgicos permiti la recuperacin de los pacientes que no haban mejorado al cabo de la sexta semana (Prez et al., 1998).

2. Trastorno depresivo mayor estacional


Se caracteriza por episodios depresivos que comienzan en el otoo o invierno y remiten en la primavera. Con metabolismo anormal de la melatonina por poca exposicin solar y con ausencia de estresores sociales y psicolgicos. Mnimo durante los ltimos 2 aos, sin episodios NO estacionales ocurriendo durante este perodo. Adicionalmente, los episodios estacionales superan en nmero mayor de 3 : 1 a los episodios NO estacionales durante la vida del individuo (Dittmann et al., 1994). Obviamente, la prevalencia es mayor cuanto ms extrema sea la latitud. Los episodios poseen criterios para depresin mayor o depresin atpica (65-85%) que se caracteriza por hiperfagia, hipersomnia, anergia, ganancia de peso, apetencia por carbohidratos y enlentecimiento psicomotor (Michalon, 1993). Son frecuentes los antecedentes familiares de alcoholismo y depresin mayor. Pueden presentarse tambin como parte de un trastorno bipolar II, ms que bipolar I. Se ha postulado, a partir de estudios fisiolgicos y farmacolgicos, que la alteracin de la secrecin de melatonina es la causa principal de la aparicin de este trastorno. La melatonina en los humanos es vital para la configuracin del ciclo sueo-vigilia y la liberacin hormonal que del mismo se desprende (ritmos circadianos); es producida en la glndula pineal a partir de la transferencia de un grupo metlico al grupo OH del anillo indlico de la N-acetilserotonina por accin de la enzima hidroxi-indol-O-metiltransferasa (HIOMT). La HIOMT tiene un ritmo circadiano con niveles mximos (90 micromoles) a las 12 horas solares y mnimos (10 micromoles) a las 24 horas en la glndula pineal. La estimulacin actnica (por la luz) disminuye su sntesis, mientras que la oscuridad la promueve (Thaln et al., 1995a). La melatonina tambin puede ser afectada por frmacos que alteran su produccin como b-bloqueadores y benzodiacepinas (Carney et al., 1983). Schlager llev a cabo un estudio con Propranolol 60 mg./da administrado en horas de la maana a 33 pacientes con depresin invernal, encontrando que el 73% mostraban remisin del cuadro clnico permanecan libres de sntomas durante la fase de mantenimiento comparados con 23 pacientes manejados con placebo. Estos hallazgos, segn el autor, son consistentes con la hiptesis que la duracin de la secrecin de melatonina nocturna juega un importante papel durante las estaciones en humanos (Schlager, 1994). Algunos estudios han llevado al conocimiento del papel de la N-acetil-5-metoxitriptamina, derivada de la serotonina y encargada de sincronizar la actividad biolgica del medio interno con el fotoperodo (Carney et al., 1983). El tratamiento consiste en terapia lumnica (sol) por 20 minutos a las 8 a.m. o luz artificial a la altura de los ojos (10 mil lux) por 35 a 40 minutos al da con respuesta a los 7 das superior a la obtenida con placebo o por pacientes con trastorno depresivo no estacional y cercana a 57-80% (Blehar & Rosenthal, 1989; Thaln et al., 1995b; Meesters et al., 1995). La administracin matutina de la terapia lumnica adelanta la fase de la melatonina mientras la vespertina la retrasa, pero esto no tiene importancia desde el punto de vista teraputico toda vez que la respuesta es similar a cualquier hora de administracin (Thaln et al., 1995a; Meesters et al., 1995). Los efectos secundarios ms comunes de la terapia lumnica son: cefalea (19%), cansancio ocular (17%) y ahogo (14%) (Levitt et al., 1993). Algunos antidepresivos con accin serotoninrgica como los IMAOs o los ISRS han mostrado niveles variables de efectividad (O'Rourke et al., 1989; Moscovitch et al., 1995).

3. Trastorno depresivo mayor con caractersticas catatnicas

Los trastornos afectivos mayores son probablemente la causa ms comn de catatona aguda, y contrario a lo que se sostena en la primera mitad de este siglo, la esquizofrenia es una causa rara (Abrams & Taylor, 1976; Hyman, 1988). Morrison encontr que de una gran muestra de pacientes catatnicos tomada de los registros de un hospital, 16% padecan un trastorno afectivo, con recuperaciones al ao de seguimiento de hasta un 40% sin ningn tratamiento. Muchos otros reportes confirman la no especificidad de los sntomas catatnicos; Karl Ludwig Kahlbaum en su monografa Die Katatonie (1874) deca que en la mayora de los casos la enfermedad (catatona) se manifiesta en forma inicial con un cuadro clnico de melancola fcilmente reconocible. Kraepelin en su libro Dementia praecox and paraphrenia observ que los fenmenos catatnicos se presentan en diferentes condiciones y por lo tanto no constituyen una entidad independiente; en 1919 indicaba que 47% de los ataques catatnicos comenzaban con una fase depresiva, siendo mejor la recuperacin en este tipo de pacientes con ratas de hasta el 33%. Para Bleuler, "como una regla, los sntomas catatnicos se mezclan con las condiciones manacas y melanclicas, en algunas instancias a tal grado que los sntomas catatnicos dominan el cuadro clnico y uno puede hablar de catatona manaca o melanclica" (Abrams & Taylor, 1976). Partiendo de la presencia de signos motores como mutismo, estereotipia, posturismo, catalepsia, obediencia automtica, negativismo, ecolalia / ecopraxia o estupor, Abrams & Taylor estudiaron 56 pacientes durante 14 meses, encontrando que slo 7% satisfacan los criterios del RDC (Research Diagnostic Criteria) para esquizofrenia, mientras dos tercios presentaban un trastorno afectivo (62% mana y 9% depresin endgena). El 22% restante tenan etiologa orgnica como causa de la catatona (epilepsia, psicosis txica, encefalitis, degeneracin alcohlica y psicosis inducida por drogas). Adicionalmente, la respuesta al tratamiento no tuvo relacin directa con el nmero de signos motores encontrados en cada paciente, que para los pacientes con trastornos afectivos fue de 3.7 caractersticas catatnicas en promedio (Abrams & Taylor, 1976). El tratamiento ms efectivo para la catatona debida a trastornos afectivos es la TEC; sin embargo se reserva para pacientes en riesgo de deshidratacin o muerte, que no acepten la va oral o que no respondan a otros tratamientos con antidepresivos. Tratamientos alternativos (dirigidos especficamente a la alteracin motora) pueden ofrecerse con antipsicticos no sedativos como el Haloperidol, a dosis iniciales de 5 mg c/12 horas V.O. o I.M. o Perfenazina, 16 mg dos veces al da (Gelenberg & Mendel, 1977; Abrams & Taylor, 1977; Hyman, 1988).

4. Trastorno depresivo mayor con caractersticas atpicas


Se caracteriza por la presencia de sntomas atpicos que no son usualmente encontrados en la mayora de los pacientes con trastorno depresivo mayor: remisin temporal en respuesta a ciertos estmulos (reactividad del nimo), insomnio de conciliacin, hipersomnia, empeoramiento vespertino, incremento del apetito y peso, aumento de la libido, ansiedad asociada, labilidad afectiva, disforia, marcada adinamia, hipersensibilidad al rechazo e inicio temprano (jvenes)... (Davidson et al., 1982; Liebowitz et al., 1988). La alteracin del sueo debido al insomnio de conciliacin conduce a irritabilidad, hipersomnolencia y fatiga diurna. Tiene una prevalencia de alrededor del 0.7% (es el subtipo ms comn de depresin mayor en pacientes ambulatorios), posiblemente ms comn en mujeres [75%], pero al parecer sin diferencias en la raza, estado civil o nivel socioeconmico (Horwart et al., 1992). Los sujetos presentan una edad de inicio del cuadro ms temprana, con episodios caracterizados por su corta duracin, mayor recurrencia, ms angustia asociada, ms comorbilidad y ms retardo psicomotor. Se asocia a mayores tasas de abuso o dependencia de sustancias psicoactivas y trastornos por somatizacin en comparacin con la depresin mayor sin rasgos atpicos. Tambin se asocia a trastornos de personalidad evitativa, pasivo-agresiva y obseso-compulsiva, a trastornos de ansiedad como la fobia social y al trastorno bipolar II y III (Abrams & Taylor, 1980; Robertson et al., 1996). Con respecto al tratamiento, los medicamentos de primera eleccin son los IMAOs (Fenelzina) o la Moclobemida, los cuales han probado ser superiores a los ADTs (Liebowitz et al., 1984; 1988 ; Quitkin et al., 1991; CAD, 1993; Lonnqvist et al., 1994). La Fluoxetina u otros ISRS podran ser tan tiles como los IMAOs, pero faltan estudios confirmatorios (Liebowitz et al., 1988; Quitkin et al., 1990; Pande et al., 1996).

5. Depresin geritrica
Se presenta 4 veces ms con respecto a la poblacin general con prevalencias de 14.6% en mujeres y 6.8% en hombres (27% en total)(Blazer, 1987). Por otro lado, el porcentaje de suicidios es 15 veces mayor en mayores de 65 aos (Lehman, 1980) y los pacientes suelen cronificarse. El inicio tardo del primer episodio depresivo es el ms estrecho predictor de cronicidad; los trastornos neurolgicos o mdicos latentes contribuyen a las bajas tasas de recuperacin observadas en la depresin geritrica (Alexopoulos et al., 1996). Esto es debido principalmente a la disponibilidad funcional disminuida de los neurotransmisores y a las prdidas psicosociales propias de la edad como prdida del esposo(a) y amigos, trabajo, status social y capacidades fsicas y mentales (Dewey et al., 1993).

Sin embargo, otro grupo de investigadores encuentra que hay muy poca relacin entre el soporte social y la recuperacin y sugieren que la depresin geritrica es una entidad autnoma y de menor respuesta a los factores psicosociales (Alexopoulos et al., 1996). El diagnstico podra ofrecer algn grado de dificultad, ya que los cambios de nimo y la disforia son menos frecuentes que la anergia, la anhedonia, la prdida de apetito y las dificultades en el sueo. Los trastornos cognitivos o de memoria pueden ser marcados y conducir al diagnstico errado de demencia. Un cuadro depresivo frecuentemente se manifiesta como un aparente compromiso global de las funciones intelectuales como elaboracin verbal, acceso a la informacin aprendida y uso de las estrategias de aprendizaje por compromiso de estructuras subcorticales moduladoras y estructuras corticales prefrontales (pseudodemencia depresiva). El lenguaje pausado, la lentitud en la marcha, el aplanamiento del afecto y la disminucin del inters que involucra actividades personales y sociales en ausencia de disforia, apuntan ms a un cuadro demencial en sus primeras etapas (Tollefson & Holman, 1993). El 43% de los ancianos deprimidos que presentan sntomas demenciales reversibles en su primer episodio depresivo, tienen 4.7 veces ms posibilidad de desarrollar una demencia permanente. El inicio tardo, la severidad, el grado de retardo psicomotor y la presencia de sntomas psicticos asociados a sntomas demenciales, suelen progresar a un cuadro de demencia irreversible (Alexopoulos et al., 1996). A pesar de lo anterior, la depresin puede acompaar la demencia; 27.1% de pacientes con Alzheimer pueden presentar depresin en especial en los perodos iniciales (Cummings, 1990). En la enfermedad de Alzheimer el sntoma ms comn de depresin es el llanto espontneo, acompaado de trastornos del sueo, ansiedad, suspicacia y agitacin. Con respecto al tratamiento, es imprescindible tener en cuenta que en el paciente geritrico acontecen cambios fisiolgicos que alteran el perfil de las drogas como disminucin del metabolismo heptico y del aclaramiento renal, incremento de la proporcin de grasa con riesgo de acumulacin de sustancias lipoflicas, disminucin de las protenas con incremento de la porcin libre de la droga, disminucin de la absorcin intestinal y del vaciamiento gstrico (Finch & Katona, 1993). El uso de antidepresivos tricclicos como la Desipramina o la Nortriptilina (con niveles sricos de 80-120 ng. / ml) dan tan buenos resultados como los antidepresivos heterocclicos, los ISRS (en especial los de vida media corta como la Sertralina), la Moclobemida (Nair et al., 1995) o el Bupropin e incluso la terapia electroconvulsiva. Otros ADT, los demetilados, presentan gran cantidad de efectos secundarios y riesgos como el delirium (1.53% con Amitriptilina), hipotensin ortosttica, trastornos de la memoria, arritmias y convulsiones y por ello estn relativamente contraindicados en este grupo de pacientes. En algunos casos se puede precisar nicamente de medidas de apoyo o psicoterapia interpersonal (Reynolds et al., 1992; Stoudemire, 1993). Altas dosis de Selegilina parece ser un tratamiento efectivo en la depresin geritrica resistente a otros tratamientos y en la que acompaa a la enfermedad de Parkinson, aunque perdiendo su selectividad sobre la MAO-B (Sunderland et al., 1994). El tratamiento con antidepresivos debera darse por al menos 2 aos, sino indefinidamente. El pronstico a largo trmino del tratamiento de la depresin geritrica es generalmente favorable (mejora hasta en un 83.7%), pero el riesgo de suicidio y recurrencia (> 30% al ao de tratamiento), especialmente si hay una historia de enfermedad mdicas concomitantes, antecedentes de infarto agudo del miocardio o de depresiones sevras (NIH, 1992; Old age depression group, 1993; Alexopoulus et al., 1996).

Trastorno depresivo menos severo que la depresin mayor en cuanto a la intensidad de los sntomas, pero ms persistente en el tiempo (ms de 2 aos). Es una depresin crnica de inicio temprano (adolescencia) e insidioso con sntomas que se presentan en forma episdica, separados por perodos de eutimia (bienestar) de pocos das. Adems del afecto depresivo, el paciente experimenta otros sntomas como alteraciones del sueo, fatiga, prdida de la autoestima, trastornos de la concnetracin y sentimientos de desaprobacin. Sntomas como el retardo psicomotor y las alteraciones en el apetito y la libido, propios del trastorno depresivo mayor, no son frecuentes. A pesar de su menor severidad, los pacientes recurren en mayor proporcin a la utilizacin de los servicios mdicos, incluso cuando se le compara con otras patologas como H.T.A., diabetes, enfermedad coronaria, artritis, lumbalgias, enfermedades pulmonares o trastornos gastrointestinales (Well et al., 1989). Los sntomas suelen ser el principal motivo de consulta, ms que la depresin como tal: debilidad, malestar, letargia, fatiga, trastornos de concentracin, disminucin de la autoestima, sentimientos de desesperanza. Prevalencia: 3.1% (Weissman et al., 1988b), con disminucin en mayores de 65 aos: 1-1.5%; el estudio ECA mostr tasas de prevalencia a un mes y a lo largo de la vida de 3.3% (Regier et al., 1988). Es ms comn en mujeres jvenes de mayor nivel socioeconmico con estrs crnico desencadenado por prdidas agudas (3:1). Aunque la edad de aparicin (o ms

bien de diagnstico) se ha determinado entre los 20 a 30 aos de edad, la mayora de autores afirma que este trastorno hace su irrupcin en la niez pero es poco diagnosticado. Incluso, el DSM-IV hace referencia a la distimia en nios, la cual se caracteriza por afecto irritable durante 1 ao como mnimo y la asociacin a trastornos de atencin, conducta, aprendizaje, R.M. y abuso sexual. Este trastorno en el adolescente (expresado como irritabilidad mayor de 1 ao) puede interferir con su adaptacin social y culminar en un trastorno depresivo mayor, con un riesgo de 5.5 veces mayor que aquellos que no padecen distimia. Adems, puede asociarse al abuso de drogas (29.8%), trastornos de personalidad (limtrofe, histrinica, narcisstica, evitativa y dependiente) (51%), depresin mayor (38.9%) y trastornos de ansiedad (46.2%) (Weissman et al., 1988b; American Psychiatric Association, 1994). La asociaciacin a un trastorno depresivo mayor se denomina depresin doble, considerada una comorbilidad de alto riesgo suicida, mayor utilizacin de servicios de hospitalizacin y pobre respuesta al tratamiento (Keller et al., 1983; 1992). Un 60% de los pacientes presentan episodios de depresin mayor breve en forma recurrente y un 12% la expresa como manifestacin nica (pura), especialmente cuando es de inicio tardo (Finlanson, 1989). No ha sido posible determinar si es un trastorno funcional u orgnico, pero se encuentran antecedentes familiares, cambios EEG durante el sueo (incremento en la densidad del REM, disminucin de la latencia del REM, disminucin del sueo de ondas lentas y alteracin en la continuidad del sueo), alteraciones del eje hipotlamo-hipofisiario (TRH-TSH) y cambios en el ritmo circadiano que se correlacionan con los hallazgos en depresin mayor (Ariaga et al., 1990; Howland & Thase, 1991; Rihmer & Szadoczky, 1993; LpezIbor et al., 1994). Antes de su inclusin en las diversas clasificaciones, las depresiones crnicas de inicio insidioso, solan considerarse como trastornos de personalidad o neurosis y no se trataban farmacolgicamente. El DSM II (1968) la denominaba depresin neurtica (reactiva) y se adscriba al trastorno de personalidad ciclotmica, recomendndose por tanto un manejo psicoteraputico (Freeman, 1994). Sin embargo, los frmacos activos han demostrado ser superiores al placebo (2 a 3.75 veces) en todos los ensayos clnicos realizados desde 1985, especialmente con Ipsapirona (antagonista 5-HT2), Imipramina, Desipramina, Moclobemida, Amisulpride y Fluoxetina (Versiani et al., 1992; Kocsis, 1988, 1993; Hellerstein et al., 1993; Akiskal, 1993; Lapierre, 1994; Friedman et al., 1995). Tal respuesta al tratamiento farmacolgico puede ser difcil (51% obtienen una respuesta pobre o nula al mismo), pero cuando se hace presente suele ser adecuada y se recomienda utilizarlo de por vida. La Moclobemida se recomienda a una dosis de 300-750 mg / da (10 mg./kg./da) y es igualmente til en depresin doble (Lecubrier, 1992; Versiani et al., 1992). La psicoterapia cognitiva no previene las recurrencias y debe acompaarse de la adminsitracin de antidepresivos (Lpez-Ibor et al., 1994). Consiste en sntomas depresivos, somticos y comportamentales presentes en la mayora de los ciclos menstruales, ocurriendo en la ltima semana de la fase luteal y remitiendo a los pocos das de haber terminado la menstruacin. No constituyen un empeoramiento de trastorno depresivo mayor, trastorno de pnico, trastorno distmico o trastorno de personalidad alguno. El Trastorno disfrico premenstrual (TDPM) es una manifestacin de mayor severidad del sndrome prementrual, con sntomas afectivos predominando sobre los sntomas somticos. Los sntomas pueden ser tan severos que alteren el rendimiento escolar u ocupacional. Se han mencionado tasas de prevalencia variables: 2% a 9%. El inicio suele ser antes de los 30 aos, tendiendo a empeorar con la edad o con el nmero de embarazos, pero resolvindose espontneamente despus de los 45 aos o la menopausia. Para su diagnstico el DSM-IV ha propuesto varios criterios de investigacin que incluyen la presencia de un afecto depresivo, ansioso y/o lbil, irritabilidad, disminucin del inters, letargia, hiperfagia (con marcada apetencia por carbohidratos), alteraciones del sueo, sensacin de prdida de control y diversos sntomas fsicos (American Psychiatric Association, 1994). A pesar de todo, no existen estudios concluyentes que permitan considerarlo como un trastorno diferente, ya que las mujeres que presentan este cuadro suelen presentar tambin altas tasas de trastorno depresivo mayor a lo largo de su vida. Incluso, varios factores biolgicos de tipo hormonal (cortisol, p.ej.) que se encuentran alterados en los pacientes con trastorno depresivo mayor se encuentran tambin alterados en el trastorno disfrico premenstrual (Halbreich & Endicott, 1985). Por otro lado, debe tenerse en cuenta que un 75% a 80% de las mujeres reportan sntomas afectivos aislados durante esta fase. Otros autores sostienen sin embargo, que el TDPM es una entidad clnica totalmente diferente al TDM y se basan en estudios genticos, de niveles de neurotransmisores, en la respuesta ms rpida a ISRS y en la resolucin espontnea de la sintomatologa con la menstruacin, la ooforectoma o la menopausia. El TDPM se considera un resultado de las interacciones entre las hormonas ovricas y los neurotransmisores (5-HT y GABA). Los estrgenos y la progesterona pueden hacer fluctuar los niveles de 5-HT y la progesterona puede alterar la conformacin y funcin de los receptores GABArgicos. La recaptacin de serotonina en plaquetas est elevada en la fase luteal temprana

pero disminuida en fase luteal tarda. Otras alteraciones encontradas incluyen un incremento de los niveles de prolactina (que no cambian tras la administracin de agonistas serotoninrgicos como triptofano o buspirona y disminucin de la secresin nocturna de melatonina (principalmente en la fase luteal) (Gitlin & Pasnau, 1989; Yatham et al., 1989). Adems, se ha descrito un leve hipotiroidismo en estas pacientes y un desplazamiento del ritmo de secrecin tiroidea hacia la izquierda (inicio ms temprano) (Parry, 1996). Los tratamientos propuestos son mltiples, todos con resultados variables y algunos con poca significancia estadstica o mtodos de estudio poco confiables. El tratamiento del sndrome prementrual suele hacerse a base de cambios dietarios (evitar cafena, alcohol, carbohidratos altamente refinados, sal y adicin de vitamina B6 y B12), ejercicio, terapias de corte cognitivo-comportamental y medicamentos como antidepresivos serotoninrgicos, benzodiacepinas, bromocriptina e incluso analgsicos. En el caso del TDPM, slo los ISRS y los anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas han demostrado en forma consistente ser eficaces en el control de la sintomatologa. Los ISRS se han adminsitrado a dosis estndares continuas o intermitentes (los ltimos 7-15 das del ciclo) con tasas de respuesta > 65% y superiores al placebo): Fluoxetina, a dosis de 20 mg./da (Wood et al., 1992; Messiha, 1993; Steiner et al., 1995; Su et al; 1997) y Sertralina, 50-150 mg./da (Yonkers et al., 1995). Otros frmacos cuentan con estudios controlados con placebo con resultados positivos pero no replicados: Clonidina, Progesterona, Alprazolam (usado 8 a 12 das antes de la menstruacin a dosis de 0.25 a 4 mg / da), Naltrexona (administrada entre los das 9 y 18 del ciclo en los que se produce el incremento y la cada de las b-endorfinas) y Fenfluramina (por la liberacin de serotonina, al parecer etiolgicamente relevante en la expresin de sntomas afectivos premenstruales con hallazgos de disminucin en la concentracin plaquetaria) (Gitlin & Pasnau, 1989; Rausch, 1993; Freeman et al., 1995). La Buspirona ha sido propuesta como una alternativa a partir de los estudios que afirman que el sndrome premenstrual puede deberse en buena medida a alteraciones en la funcin de receptores 5-HT1A, que explicara la presentacin de migraas, ansiedad, depresin e irritabilidad (Yatham et al., 1989). Los progestgenos, las vitaminas E y A y los anticonceptivos orales han mostrado resultados inconsistentes, muchas veces similares al placebo. El Busereln (un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas) ha mostrado ser efectivo pero puede llevar alteraciones menstruales y a osteoporosis. Trmino acuado a partir de los estudios epidemiolgicos en adultos jvenes en Zurich, pero que haba sido descrito por Kraepelin como "una serie de transiciones ininterrumpidas de melancola en la cual el curso es indefinido con fluctuaciones y remisiones irregulares". En un estudio transcultural en la prctica general de 14 centros de diversos pases llevado a cabo por la World Health Organization, los anlisis preliminares parecen soportar la existencia de este tipo de depresin en otras culturas (Angst & Hochstrasser, 1994). Se caracteriza por la presentacin de episodios de depresin mayor de 2 das a dos semanas de duracin (1 a 3 das en el 90% de los casos), una vez por mes en los ltimos 12 meses (en el 50% de los casos los episodios recurren cada 2 semanas y el intervalo intercrtico es irregular) y no asociados con los ciclos menstruales, ni a antecedentes de episodios depresivos mayores, ni a criterios para trastorno distmico. Cuando se asocia a depresin mayor se denomina Depresin combinada. Los pacientes pueden presentar trastorno de personalidad o abuso de sustancias psicoactivas (Angst et al., 1990; Baldwin & Rudge, 1993). Prevalencia (1 ao): 5% a 9% (11% entre 20 y 30 aos de edad). Igual prevalencia por sexos con un rango de 1.1 (vs. 1.5 para depresin mayor). Al menos un 16% de la poblacin general sufre alguna vez en su vida de DBR. En familiares las tasas de prevalencia son del 7.4% por ao y de 14.7% a lo largo de la vida. La edad de inicio est entre 17 y 29 aos segn diferentes estudios. Treinta por ciento de pacientes con trastorno afectivo estacional sufrirn este trastorno (Angst & Hochstrasser, 1994). Los pacientes con DBR presentan un alto ndice suicida, 14% a 22% (30% en depresin combinada) (Baldwin & Rudge, 1993). El curso del trastorno es variable. De todos los pacientes que presentan una DBR, 53% no presentarn un diagnstico de depresin en por lo menos 7 aos posteriores. Un 29% continuarn presentando el trastorno, 13% desarrollarn una depresin mayor sola, 6% presentarn una depresin combinada y 4% presentarn un triple diagnstico (DBR + depresin mayor + distimia o depresin menor) (Angst & Hochstrasser, 1994). El tratamiento adecuado an no ha sido establecido. Algunos autores informan respuestas parciales con ISRS, RIMA y Trifluoperazina en compaa de diferentes tcnicas psicoteraputicas, que permiten la mejora de los sntomas como impulsividad, intolerancia a la frustracin, sensacin de vaco o aburrimiento y labilidad emocional. Llama la atencin que los comportamientos suicidas en estos pacientes suelen responder poco a los ISRS (Baldwin & Rudge, 1993).

La depresin psictica (delirante) es una forma severa de trastorno afectivo caracterizada por delirios o alucinaciones (Kendler, 1991; Schatzberg & Rothschild, 1992a). Charney & Nelson realizaron un clculo de la frecuencia de los sntomas psicticos a partir de 54 pacientes con el trastorno y reportaron: ideas delirantes paranoides (54%), de culpa (50%), somticas (30%), nihilistas (7%), alucinaciones auditivas (20%), visuales (7%) y olfatorias (4%) (Charney & Nelson, 1981). A pesar de que el DSM-IV (APA, 1994) considera la depresin psictica como una manifestacin de severidad del trastorno depresivo mayor, existe un gran debate de vieja data sobre si este trastorno es un sndrome distinto o un subtipo severo de depresin; los estudios que han tratado de demostrar que la depresin psictica es un tipo de depresin endgena con sntomas ms severos han fallado en su propsito (Schatzberg & Rotschild, 1992a). Estos intentos por separar la entidad no son recientes y desde los aos 20 se hace mencin de la depresin con sntomas psicticos como entidad diferente. Algunos autores piensan que la depresin delirante o psictica debe ser considerada como una entidad clnica diferenciada, cualitativamente diferente del trastorno depresivo mayor; para ello se apoyan en un modelo categorial y en los hallazgos de importantes diferencias en cuanto a la clnica, hallazgos biolgicos, diferente respuesta farmacolgica y consistencia del diagnstico a travs del tiempo. Otros se apoyan en un modelo dimensional para argumentar que los sntomas psicticos representaran una forma de severidad del mismo trastorno depresivo mayor (Guze et al., 1975; Frances et al., 1981; Kocsis et al., 1990). En general, los pacientes con depresin psictica siguen un patrn de enfermedad crnica y presentan un alto nmero de reingresos durante el primer ao post-hospitalizacin por causas psiquitricas o mdicas generales (Robinson & Spiker, 1985; Johnson et al., 1991; Coryell et al., 1996). La depresin delirante afecta a un 10 a 25% de los pacientes con depresin mayor. La depresin psictica tambin es de mayor prevalencia en el sexo femenino, con proporciones del 73.1% versus 26.9% en favor del sexo femenino en un estudio con 52 pacientes con depresin delirante (Aronson et al., 1988). Los pacientes con depresin psictica presentan altas tasas de no supresin del cortisol en la prueba (test) de supresin con dexametasona (TSD) en la mayora de estudios (60% vs. 16% en no delirantes) (Schatzberg et al., 1983; Arana, 1983; Contreras et al., 1996). Sin embargo, los altos niveles de cortisol post-dexametasona no reflejan un efecto especfico evidenciable en los sntomas psicticos, ya que los estudios de Schatzberg con pacientes esquizofrnicos, muestran niveles de cortisol por debajo de los encontrados en los pacientes deprimidos, permitiendo sospechar que tal elevacin es ms debida al componente afectivo que al psictico en el caso de la depresin psictica. La activacin del sistema dopaminrgico en depresin psictica, no evidenciable en la depresin no psictica, est demostrada por estudios que encuentran una elevacin de la dopamina plasmtica no conjugada y del HVA en el LCR en los pacientes con el trastorno mencionado en primera instancia (p < 0.001) (Schatzberg et al., 1983). El desarrollo de las delusiones es posiblemente debido a los efectos de la hipercortisolemia en los sistemas dopaminrgicos que lleva a un incremento en los niveles de dopamina cerebral en ratas y de cido homovanlico (HVA) en el LCR de humanos. Los pacientes con depresin psictica tienen altos niveles de 5-HIAA en LCR, incluso en estrecha correlacin con los niveles de HVA (p < 0.001) (AbergWistedt & Bertilsson, 1985). Estudios recientes demuestran que la serotonina exhibe una accin reguladora dopaminrgica al inhibir la liberacin de dopamina a travs de receptores 5-HT2A y al desplazar a la misma de neuronas catecolaminrgicas (Owens & Craig Risch, 1995). As, los antagonistas 5-HT2A (Altanserina) y los agonistas 5-HT1A (que inhiben las neuronas rafe-nigriales por medio de autoreceptores) o las lesiones de las proyecciones serotoninrgicas (Dray et al., 1978), producen una desinhibicin de neuronas dopaminrgicas en el cerebro medio con modestos incrementos en la liberacin (Ennis et al., 1981) y posiblemente en la sntesis de dopamina (Spampinato et al., 1985) en el ncleo accumbens y la corteza prefrontal (Nedergaard et al., 1988). Las neuronas serotoninrgicas originadas en los ncleos del rafe dorsal (B6 y B7) se dirigen a los ganglios basales (striatum) en forma independiente a las neuronas originadas en los ncleos del rafe medio (B5 y B8) que se dirigen al sistema lmbico (hipocampo) (Mansour et al., 1995). Durante el sueo se presenta una disminucin de las ondas lentas del sueo, incremento de la etapa 1, disminucin de la etapa 4, disminucin de la latencia del REM, reduccin del porcentaje de sueo REM y menor actividad del REM, posiblemente por la hiperactividad funcional del sistema dopaminrgico central. La TEC es considerada el tratamiento de eleccin en pacientes con depresin psictica, con tasas de respuesta cercanas a un 80% y un 88% (Glassman et al., 1975; Charney & Nelson, 1981). En cuanto al tratamiento con antidepresivos, la mayora de estudios concluye que la respuesta es mayor cuando se asocian a antipsicticos (67% a 83% versus 23% a 47% con antidepresivos solos y 19% con antipsicticos solos) (Spiker et al., 1985; Chan et al., 1987; Kocsis et al., 1990; Schatzberg, 1992) ; sin embargo, los estudios de Howart & Grace (1985) y de Quitkin et al. (1978), cuestionan la duracin y las dosis empleadas en la mayora de los trabajos con ADT solos en depresin psictica, e informan respuestas satisfactorias con

Imipramina a dosis mayores de 200 mg / da y con una latencia cercana a las 6 semanas. Spiker analiza las posibles razones para una mejor respuesta a la terapia combinada, y considera se debe a alteraciones en los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico en la depresin delirante y a que las fenotiazinas elevan los niveles plasmticos de los ADT (Spiker et al., 1985). La eficacia de la combinacin radicara en el bloqueo de la hiperdopaminergia y a la correccin del dficit de noradrenalina y serotonina (Nelson & Bowers, 1978). Para Rothschild et al., el uso de un ISRS puede proporcionar ventajas adicionales debido a que la actividad del sistema serotoninrgico en la depresin delirante est incrementada y a que el riesgo elevado de suicidio se podra prevenir mejor con este tipo de medicamentos. Adicionalmente, su estudio mostr que Fluoxetina en combinacin con Perfenazina, posee un perfil de efectos secundarios mejor que el de la combinacin Amitriptilina y Perfenazina (Rothschild et al., 1993). La administracin a corto plazo de la Fluoxetina disminuye la dopamina, el HVA y el 5-HIAA en el cerebro de ratas. Para De Bellis et al., Fluoxetina puede restaurar la comunicacin normal entre los sistemas serotoninrgico y dopaminrgico a nivel central (De Bellis et al., 1993). La Paroxetina tambin ha sido evaluada en combinacin con neurolpticos (Zotepina o Haloperidol) en un estudio de observacin clnica llevado a cabo en pacientes hospitalizados quienes encontraron una mejora del 50% (criterio de respuesta) en un 57% de los pacientes al cabo de 21 das, con menor presentacin de efectos secundarios de tipo anticolinrgico evidenciables en la combinacin de ADTs y antipsicticos (Wolfersdorf et al., 1995). Lo nico que ha sido demostrado en forma unnime y contundente, es la nula respuesta al placebo en los pacientes de los grupos controles de todos los estudios realizados hasta la fecha. Este hallazgo contrasta con la respuesta obtenida con el placebo en pacientes con depresin no delirante: 0 vs. 30% (p < 0.02) (Glassman & Roose, 1981) y 0 vs. 13.3% (Spiker et al, 1985). En cuanto al mantenimiento hay consenso en los diferentes estudios que la mejor manera de evitar las recadas es administrando terapia farmacolgica (antidepresivos solos o antidepresivos ms antipsicticos) o TEC continuada, ya sea despus de una TEC o de un tratamiento farmacolgico en fase aguda. La prevencin de recadas a un ao parece ser ms significativa con la TEC continuada (42% vs. 95% con farmacoterapia), pero con el inconveniente de su alto costo (3 sesiones mensuales por 10 meses como mnimo) (Petrides et al., 1994). Varios trabajos se han llevado a cabo para evaluar el efecto de varios antidepresivos como monoterapia en la depresin psictica, pero con pobres resultados a excepcin de la Amoxapina, la cual fue de eficacia similar a la combinacin Amitriptilina ms Perfenazina, con tasas de respuesta de 82% y 85% respectivamente (Anton & Burch, 1990). La Clozapina a dosis de 500 mg. / da produjo remisin en un paciente con depresin psictica refractaria a otros medicamentos y a TEC (Dassa et al., 1993). Entre los ISRS, la Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y la Sertralina (Zanardi et al., 1996) han demostrado ser eficaces sin asociarse a antipsicticos en el manejo de la depresin delirante. La monoterapia con Fluoxetina parece ser igualmente eficaz en el control de los episodios de depresin psictica. Los trastornos psiquitricos son ms prevalentes en pacientes con afecciones mdicas generales, y los mismos pueden afectar la evolucin de dichas afecciones (Stoudemire, 1995). Debido a que es difcil determinar cules sntomas son propios de la enfermedad subyacente y cules propios de la depresin, es preciso llevar a cabo una cuidadosa evaluacin de mltiples factores para establecer el diagnstico de depresin secundaria y evitar el riesgo de subdiagnosticar o sobrediagnosticar. Una consideracin es la presencia de una asociacin temporal entre el inicio, exacerbacin o remisin de la condicin mdica general con el trastorno afectivo. Los pacientes con este trastorno pueden exhibir una frecuencia elevada de trastornos del afecto previamente a la aparicin de la condicin mdica general, lo que lleva a postular la presencia de una predisposicin hacia la patologa afectiva. La incidencia de un episodio depresivo mayor en pacientes con cncer, ECV, enfermedad de Parkinson, IAM y otras patologas no psiquitricas suele ser mucho mayor que la observada en la poblacin general, lo que indica que estas patologas comprometen seriamente el equilibrio neuroqumico responsable del mantenimiento de la eutimia. La utilizacin de ciertos medicamentos tambin puede incrementar el riesgo de un episodio depresivo mayor, especialmente en pacientes predispuestos. El pronstico de la entidad es variable, siendo mejor en condiciones tratables como el hipotiroidismo y pobre en entidades terminales como el carcinoma pancretico metastsico. La depresin puede presentarse hasta en el 22 a 33% de pacientes hospitalizados por causas mdicas no psiquitricas, En estos casos se ha documentado la necesidad de una evolucin satisfactoria rpida, proponindose la utilizacin de frmacos estimulantes como la Dextroanfetamina o el Metilfenidato mientras inicia la accin de los antidepresivos (Wilson, 1993).

1. ECV (enfermedad cerebrovascular)

Parece predisponer a la depresin en un 30 a 47% de los afectados (Finklestein et al., 1982); cifra que puede incrementarse a medida que transcurre el tiempo desde el episodio cerebrovascular (hasta 2 aos despus). La mitad de los afectados presenta episodios con una duracin mayor de 1 ao (Morris et al., 1993). Ms comn en lesiones del hemisferio izquierdo (polo anterior), especialmente en pacientes con atrofia subcortical preexistente (Starkstein & Robinson, 1989). El compromiso del hemisferio derecho (corteza orbital derecha) se asocia con sntomas manacos como la euforia y a sntomas inespecficos como la indiferencia, placidez y minimizacin de las secuelas (Robinson et al., 1984; Robinson et al., 1985; Sinyor et al., 1986; Robinson et al., 1988). Los pacientes con depresin post-ECV tienen 3.4 veces ms riesgo de morir (Morris et al., 1993). La correlacin entre el tamao de la lesin y principalmente la ubicacin de la misma sugieren como factor etiolgico el compromiso de vas neuronales que se relacionan con el estado afectivo y la preexistencia de una vulnerabilidad; por otro lado la severidad de la depresin no siempre se correlaciona con la magnitud de la discapacidad secundaria, lo que sugiere que no se debe a una simple reaccin psicolgica por la prdida funcional (Caine et al., 1995). El diagnstico se dificulta muchas veces por la presencia frecuente de alteraciones severas del lenguaje (afasias), labilidad emocional inapropiada y anosognosia; por este motivo, deben tenerse en cuenta sntomas tales como ansiedad, agitacin, disminucin del apetito o peso, insomnio, poca cooperacin con los programas de rehabilitacin, falta de cuidado personal, deterioro de un dficit neurolgico ya estable, TSD anormal y sntomas somticos inespecficos (Ross & Rush, 1981; Lipsey et al., 1985).

2. Otras patologas neurolgicas


Alta prevalencia de depresin se reporta en entidades como la enfermedad de Parkinson con tasas cercanas al 29% a 50% y debida posiblemente a reduccin de los niveles de serotonina cerebral como lo sugiere la disminucin de su metabolito en LCR y manifestada como sentimientos de tristeza, desesperanza, culpa, inutilidad, ideacin suicida y desinters y otros sntomas como irritabilidad, trastornos de memoria, insomnio, prdida de apetito y sntomas somticos (Mayeux et al., 1984; Schiffer et al., 1988; Cummings, 1992). Hasta una cuarta parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan prodromos de sntomas depresivos previos al desarrollo de las alteraciones motoras (Mayeux et al., 1986). La enfermedad de Wilson (27% de los pacientes) (Dening & Berrios, 1989), la esclerosis mltiple (Reischies et al., 1988), la enfermedad de Huntington (Caine & Shoulson, 1983), la enfermedad de Alzheimer y el compromiso del SNC por el VIH son causas frecuentes de depresin secundaria. Los traumas craneoenceflicos, el hematoma subdural, las infecciones cerebrales (meningitis, encefalitis, HIV, sfilis) y los estados postictales, deben ser tenidos en cuenta. Con respecto a los tumores cerebrales, un estudio clsico con 530 pacientes mostr una prevalencia del 46%, independiente de la localizacin del tumor. De los pacientes con compromiso de lbulo temporal, 24% tenan sntomas afectivos (Keschner et al., 1936). De los pacientes con epilepsia, un 19% a 50% presentan sndromes afectivos, especialmente cuando la epilepsia es de origen temporal (generalmente lbulo temporal derecho).

3. Cncer
Un estudio multicntrico se realiz con 215 pacientes de servicios de oncologa seleccionados al azar. Utilizando el sistema de clasificacin del DSM-III, se pudo detectar que el 47% presentaba algn tipo de trastorno psiquitrico asociado; principalmente trastornos de ajuste con nimo depresivo, de ansiedad o mixto (68% de los pacientes). La depresin mayor se encontr en el 13% de los pacientes (Derogatis et al., 1983). Son de consideracin los tumores cerebrales primarios, el cncer pancretico y el cncer de pulmn. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con cncer tienen dos veces ms riesgo de suicidio que la poblacin general. El diagnstico diferencial con un trastorno de ajuste, con los sntomas propios del cncer o los tratamientos empleados para el mismo, es indispensable. La depresin disminuye la funcin inmunitaria y permite la progresin del cncer.

4. Enfermedades cardacas
La prevalencia de depresin mayor en pacientes que han sufrido un infarto del miocardio hace 6 a 12 meses es del 20% al 30%. La depresin mayor constituye un factor de riesgo para mortalidad de equiparables proporciones a una disfuncin del ventrculo izquierdo y a una historia de infarto del miocardio anterior.

5. Trastornos endocrinos
Enfermedad de Cushing (86% de los pacientes con este trastorno se deprimen debido al incremento de glucocorticoides), enfermedad de Addison, hiper e hipotiroidismo, hiper e hipoparatiroidismo, falla ovrica o testicular, sndrome de enfermedad eutiroidea, hipo e hiperglicemia.

6. consumo de medicamentos u otras sustancias

Los antihipertensivos que depletan las vesculas presinpticas de noradrenalina o que impiden su liberacin, se han asociado a la presentacin de sndromes depresivos ; entre ellos estn la a-metil-dopa, Reserpina, Guanetidina, Clonidina (por su accin agonista a2 presinptica a nivel central) y b-bloqueadores a dosis altas (con menor incidencia para Atenolol y Nadolol por su baja lipofilicidad y poca afinidad por el SNC). En tales casos se sugiere el cambio a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que incluso ha mostrado tener efectos antidepresivo. Otros medicamentos que pueden llevar a la depresin son los antihistamnicos tipo H2 (por un mecanismo de accin desconocido), los agentes anticolinrgicos como la Atropina, el Trihexifenidil y la Benztropina (cuyo sostenimiento puede culminar en el desarrollo de alucinosis visuales y delirium), los corticoesteroides (al parecer dosis-dependiente y desde la primera semana de tratamiento), los esteroides anablicos (22%), los anticonceptivos orales (5-7% en forma de depresin atpica y relacionado con la concentracin de progesterona del preparado que al parecer incrementa la accin de la MAO), danazol (20% en forma de depresin ansiosa), AINEs (letargia, disminucin de la concentracin, anhedonia y apata, dosisdependientes). Entre las drogas de abuso se incluyen la intoxicacin por alcohol e hipnosedantes y la abstinencia a la nicotina, cafena, alcohol e hipnosedantes, cocana, marihuana y anfetaminas.

7. Deficiencias nutricionales
Varias investigaciones han reportado una asociacin entre deficiencia de cido flico y depresin. Un tercio de los pacientes hospitalizados y una alta proporcin de pacientes psiquitricos tienen una deficiencia de folatos en especial ante diagnsticos como depresin y demencia. En la mayora de los casos, el dficit se ha debido al trastorno psiquitrico per se (dieta pobre, tratamientos [anticonvulsivantes, p.ej.], hospitalizacin prolongada), pero en otros un trastorno metablico primario debe ser sospechado (Carney, 1967). Un estudio con 34 pacientes con anemia megaloblstica mostr que la asociacin neuropsiquitrica ms frecuente a la deficiencia de folato fue el trastorno afectivo (56% de los casos) (Shorvon et al., 1980). Otro estudio encontr un nivel de folato inferior a 150 ng./ml. en las clulas rojas en el 32% de 52 pacientes severamente deprimidos, en estrecha relacin con los niveles de 5-HIAA en LCR (Bottiglieri et al., 1988). La desnutricin y el dficit de vitaminas B12, B6, B2 y B1 tambin se han asociado a la aparicin de sintomatologa depresiva.

8. Otras causas
Mononucleosis infecciosa [ver Sndrome de fatiga crnica en captulo de trastornos psicosomticos], infecciones sistmicas (sepsis), infeccin urinaria, pneumona, sfilis, TBC, enfermedad de Lyme, colagenosis, trastornos hidroelectrolticos, ICC, falla heptica o renal. El TRATAMIENTO DE LA DEPRESION SECUNDARIA debe proponerse a partir de las causas establecidas de la sintomatologa depresiva: En la enfermedad cerebrovascular el tratamiento intensivo est justificado para facilitar la terapia rehabilitadora; para tal efecto, se han hecho estudios de eficacia con Nortriptilina de escasos efectos colaterales ortostticos, pero con el riesgo de producir delirios (Lipsey et al., 1983; 1984). Tambin se utiliza la terapia electroconvulsiva (TEC), Trazodone, ISRS y el uso de psicoestimulantes como el Metilfenidato. Los antidepresivos noradrenrgicos han probado ser menos eficaces que los serotoninrgicos en este tipo de pacientes. En los trastornos convulsivos: Desipramina, IMAOs, ISRS (evitando la Maprotilina, Clomipramina y Bupropin) (Trimble, 1978; Jick et al., 1983; Settle, 1992). En el Sndrome cerebral orgnico: ISRS, Bupropin y Trazodone. En la enfermedad de Parkinson: Bupropin, Amitriptilina, Doxepina y TEC. Los antidepresivos mejoran los sntomas motores de la enfermedad, ms por modulacin de la transmisin aminrgica en ganglios basales que por efectos anticolinrgicos de los ADT (Goetz et al., 1983; Brown, 1975). En pacientes con enfermedad de Huntington: Imipramina, IMAOs, TEC (Whittier et al., 1962). En patologas cardiovasculares se recomienda el uso de ISRS o Bupropin; de los ADT slo se aceptan la Nortriptilina o la Desipramina. En enfermedad acidopptica o diarrea crnica: Doxepina o Trimipramina (por sus propiedades anti-H2). En constipacin crnica: ISRS, Bupropin, Trazodone. En pacientes con disfuncin sexual el Bupropin es el frmaco de eleccin. La Nefazodona y la Mirtazapina pueden ser prescritos en aquellos pacientes con disfuncin sexual debida a otros antidepresivos. En glaucoma o enfermedad prosttica: ISRS, Trazodone, Maprotilina, Bupropin y Desipramina. Los pacientes con cncer podran beneficiarse del incremento del apetito y peso que producen los ADT, pero la calidad de vida y el nivel de funcionamiento es superior con antidepresivos tipo ISRS que con los ADTs. Est

demostrado que el tratamiento de la depresin en estos pacientes mejora su sintomatologa, su calidad de vida, la funcin inmune y el tiempo de supervivencia (McDaniel et al., 1995).

Antidepresivos
Moduladores de vas aminrgicas
Segn Olfson & Klerman, y a partir de datos de la National Ambulatory Medical Care Survey de los aos 1980, 1985 y 1989 de consultas en mayores de 18 aos practicadas por especialistas en psiquiatra, el nmero de visitas que incluy la prescripcin de un antidepresivo pas de 2.5 millones en 1980 a 4.7 millones en 1989 (de 17.9% a 30.4% de todas las visitas) (Olfson & Klerman, 1993). En Gran Bretaa el nmero de prescripciones para el tratamiento de la depresin aument en un 33% desde 1993 a 1995 (Donoghue et al., 1996). La preferencia por antidepresivos ha sufrido enormes cambios con el advenimiento de los ISRS. El porcentaje de prescripciones de ISRS pas del 3% en 1991 a 70% en 1996 [FIG. 1]. A pesar del incremento referido, en la actualidad, millones de pacientes deprimidos no reciben tratamiento apropiado o son maldiagnosticados, y adicionalmente al sufrimiento individual, se presentan miles de muertes por suicidio, incremento en la morbilidad y mortalidad por enfermedades mdicas cuyo curso puede agravarse con la depresin (hipertensin, diabetes, artritis, enfermedades pulmonares y trastornos gastrointestinales), trastornos en la vida familiar y prdidas econmicas de millones de dlares (Mendels, 1992).

1. Antidepresivos tricclicos (ATCs)


Buena absorcin oral, con niveles plasmticos pico de 2 a 6 horas, alta unin a protenas y tejidos, biodisponibilidad del 50% a 60% en promedio, metabolismo heptico por oxidacin (microsomal), desmetilacin (CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A3/4), hidroxilacin aromtica (CYP2D6) y conjugacin del metabolito hidroxi (activo), que vara de un individuo a otro (metabolizadores lentos o rpidos) (Lane, 1996a ; Harvey & Preskorn, 1996). Menos del 5% se excretan sin cambio. La enfermedad heptica, la disfuncin ventricular cardaca derecha (congestin heptica) y la intoxicacin alcohlica (que reduce el metabolismo heptico, a diferencia de la administracin crnica) pueden alterar el metabolismo de estos medicamentos (Glassman et al., 1983 ; Weller & Preskorn, 1984). Los niveles plasmticos (N.P.) permiten establecer dosis teraputicas ya que son compatibles con niveles cerebrales. Deben tomarse en la maana, 10 a 14 horas despus de la ltima dosis y cuando el paciente lleve mnimo 5 das con una dosis estable. Niveles adecuados slo han podido ser establecidos para Imipramina, Nortriptilina y Desipramina (Greden, 1993; American Psychiatric Association, 1985). Sin embargo varios estudios confirman tambin la utilidad de la determinacin de N.P. con Amitriptilina (cuando se descartan aquellos con una muestra poblacional inadecuada) (Boyer & Lake, 1987). La determinacin de los N.P. debe hacerse no slo para el frmaco administrado sino tambin para sus metabolitos demetilados e hidroxilados, los cuales tambin poseen actividad farmacolgica y logran penetrar adecuadamente al tejido cerebral (Nelson et al., 1983). El reporte de los niveles debe hacerse con la sumatoria de todos ellos y sus proporciones, las cuales podran tener alguna importancia teraputica en el caso de las aminas terciarias. La relacin entre los N.P. y respuesta cuando sus valores son graficados sigue un patrn lineal para Imipramina y Desipramina (a mayor dosis administrada y por ende mayores N.P., mayor efecto teraputico) y uno curvilneo para Nortriptilina y Amitriptilina, lo que sugiere un rango de N.P. teraputicos ("ventana teraputica") para estos dos ltimos. La determinacin de los N.P. est justificada por el hecho que los pacientes que consumen ADTs exhiben una variabilidad de hasta 30 veces en la tasa de aclaramiento heptico, de tal manera que una dosis similar puede producir diferentes concentraciones (subteraputicas, teraputicas o txicas) segn el paciente. Por otro lado, los ADTs exhiben una farmacocintica lineal en la mayora de los pacientes, de tal forma que los cambios en la dosificacin se correlacionan con los cambios en los niveles plasmticos. El trastorno de la funcin ventricular cardaca izquierda y de la funcin heptica disminuye el aclaramiento de los ADTs, mientras el trastorno de la funcin renal disminuye el aclaramiento de los metabolitos hidroxilados de los ADTs (Preskorn, 1993).

2. Inhibidores de la monoaminoxidasa irreversibles (IMAOs)

Presentan una absorcin rpida por va oral, con un t.mx entre 1 y 3 horas. La hipotensin ortosttica y la fatiga vespertina son efectos adversos de los IMAOs que se relacionan con el tiempo de mayores niveles plasmticos (especialmente con Tranilcipromina) (Mallinger et al., 1986). Aunque su vida media promedio es de slo 2 a 4 horas, pueden administrarse una sola vez al da debido a que sus efectos biolgicos sobre la enzima monoaminoxidasa son irreversibles. Se requiere una inhibicin del 80% de las MAOs para alcanzar la mxima respuesta antidepresiva (Davidson et al., 1978). Adems, estos medicamentos tiene una farmacocintica no lineal, siendo capaces de inhibir su propio metabolismo (Robinson et al., 1980). Sus metabolitos son estructural y fisiolgicamente similares a las anfetaminas y son responsables de algunos efectos estimulantes de los IMAOs, especialmente despus de su ingestin. Entre los metabolitos del L-deprenil se incluyen : L-anfetamina, L-metanfetamina, N-L-propragilanfetamina y N-desmetildeprenil (Koller & Giron, 1990). La Fenelcina se convierte en b-feniletilamina y cido fenilactico (Preskorn, 1993).

3. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)


Todos los ISRS tienen una buena absorcin por va oral, aunque lenta (t.mx. = 4-8 horas) (Preskorn, 1993). El efecto de los alimentos sobre la absorcin es poco, salvo para la Sertralina que es mejor absorbida en presencia de ellos. La Paroxetina, y en menor medida la Fluoxetina, poseen farmacocintica no lineal debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (CYP2D6), por lo que su vida media inicial puede incrementarse. La Norfluoxetina, el metabolito activo de la Fluoxetina, parece tener una cintica lineal a diferencia del compuesto original (Benfield et al., 1986 ; Kaye et al., 1989 ; Preskorn, 1993). Este perfil farmacocintico no lineal puede tener la ventaja de evitar las recurrencia en pacientes con bajo cumplimiento o de evitar o disminuir el sndrome de retiro por antidepresivos, pero puede significar tambin la necesidad de un mayor perodo de lavado cuando se opta por cambiar a otro medicamento. La UAP es mayor del 90%, pero debido a que la afinidad a las protenas plasmticas es poca, son desplazadas fcilmente por otros medicamentos de mayor afinidad como la Warfarina (Bergstrom, 1994). En pacientes ancianos los niveles plasmticos de Paroxetina y Fluoxetina pueden duplicarse en comparacin a sujetos saludables menores de 65 aos. Los niveles plasmticos de Sertralina pueden incrementarse en un 40%.

4. Antagonistas 5-HT2 y antidepresivos de accin dual


Este grupo incluye medicamentos con accin sobre la recaptacin de serotonina y antagonismos de receptores 5HT2 (Trazodone, Nefazodone) y medicamentos que inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de noradrenalina (Venlafaxina, Milnacipram). Desde el descubrimiento de los psicofrmacos en la dcada de los 50s, se present una variada y extensa evidencia que soportaba la hiptesis que los antidepresivos tricclicos actuaban sobre las catecolaminas (principalmente noradrenalina) incrementndolas o potencindolas a nivel central y permitiendo la estimulacin comportamental o la excitacin y un efecto antidepresivo en el hombre (Schildkraut, 1965). Se propona entonces que algunas, si no todas las depresiones, se asocian a una absoluta o relativa deficiencia de catecolaminas, particularmente noradrenalina ; y que la elacin estaba asociada al exceso de tales aminas. Estudios con animales utilizando Iproniazida (el primer IMAO) mostraban una estimulacin comportamental que fue atribuida a la elevacin de noradrenalina cerebral ms que a la de serotonina. Se saba adems que la Imipramina interfera con la recaptacin de noradrenalina en tejidos perifricos y provea un mecanismo para la "sensibilizacin de las sinpsis adrenrgicas centrales". A pesar de ello, se dejaba abierta la posibilidad, basados en la fenomenologa clnica, que la depresin no representaba una entidad homognea nica, y que efectos simultneos de las indolaminas, otras aminas, hormonas y cambios inicos participaban tambin en la bioqumica de los trastornos del afecto. La hiptesis del falso receptor fue el primer intento por trascender las fronteras de la sinpsis, pues propona que el hipottico defecto en la depresin no subyaca en una alteracin en la sntesis o metabolismo de catecolaminas, sino a nivel del receptor, el cual era bloqueado por un "falso transmisor" o una sustancia inhibitoria (Klerman, 1967). Posteriormente, y en apoyo a la teora catecolaminrgica, se observ que algunos antidepresivos disminuan la funcin de los autoreceptores a2-adrenrgicos presinpticos encargados de regular la tasa de recambio de las catecolaminas (Davis & Menkes, 1982 ; Charney et al., 1983), la mayora disminuan la densidad y funcin de los receptores b-adrenrgicos postsinpticos (Schultz et al., 1981) y casi todos incrementaban el nivel de respuesta de los receptores a1-adrenrgicos postsinpticos (Menkes et al., 1983), pero sin precisarse el significado de estos hallazgos. Se observaba tambin que algunos antidepresivos podan

disminuir la unin de la dopamina a los receptores D1 en reas lmbicas y la funcin de autoreceptores dopaminrgicos, incrementando la sensibilidad de receptores D2 en ncleo accumbens (Chiodo & Antelman, 1980 ; Willner, 1983 ; Gessa, 1996). En 1975, Vetulani & Sulser ya haban descubierto que los tratamientos antidepresivos administrados en forma crnica producan subsensibilidad de la actividad de la adenilciclasa acoplada a receptores b-adrenrgicos cerebrales, acompaada usualmente por una disminucin en la densidad de tales receptores (Vetulani & Sulser, 1975). Estos hallazgos fueron posteriormente corroborados (Banerjee et al., 1976). Sin embargo, es slo en los 80s cuando el equipo de Rasenick, M.M. comienza a estudiar el efecto de la administracin a largo de plazo de antidepresivos en mecanismos post-receptor como la GTP, la adenilciclasa (Menkes et al., 1983) y la protena Gs (Ozawa & Rasenick, 1989). La participacin de la serotonina y sus receptores en la etiopatogenia de la depresin slo vino a ponerse de manifiesto con estudios posteriores. Los ms recientes permitieron observar adems, que ante la deplecin de triptfano (precursor de la serotonina) slo aquellos pacientes manejados con inhibidores de la recaptacin de serotonina experimentaban una transitoria recada de los sntomas depresivos, a diferencia de los manejados con inhibidores de la recaptacin de noradrenalina selectivos como Desipramina (Delgado et al., 1990). Desde el punto de vista sinptico, los ms importantes efectos de los antidepresivos consisten en el bloqueo de la recaptacin de neurotransmisores, el bloqueo de ciertos receptores y la inhibicin de la monoaminoxidasa A en el caso de los IMAOs. El bloqueo sostenido de la recaptacin de monoaminas por ADTs, ISRS, Bupropin, Reboxetina o Venlafaxina, disminuye los efectos de los neurotransmisores en algunos de sus receptores debido a fenmenos de desensibilizacin y "down-regulation" (disminucin de la afinidad y el nmero de receptores, respectivamente) (Richelson, 1991). El bloqueo de receptores (principalmente H1, a2, 5-HT2A o D2) por los ADTs, Nefazodona, Trazodona o Mirtazapina, puede dar cuenta del efecto antidepresivo o de efectos adversos no relacionados con la accin antidepresiva. Los efectos sinpticos agudos (por incremento del neurotransmisor a nivel sinptico o por el bloqueo de algunos receptores) se presentan rpidamente, pocas horas despus de la administracin del antidepresivo, a diferencia del efecto teraputico que se presenta al cabo de 2 a 6 semanas como se ver ms adelante. El bloqueo de la recaptacin de los neurotransmisores por diversos antidepresivos puede medirse en trminos de potencia (fuerza de inhibicin expresada en nanomoles [nM]) y selectividad (especificidad de unin determinada por el cociente entre las potencias de inhibicin de noradrenalina y serotonina y viceversa) (Hyttel, 1994). Aunque existe claridad sobre la participacin de la noradrenalina y la serotonina en la patofisiologa de la depresin, no se conoce la naturaleza exacta de los roles jugados por estos neurotransmisores ni su interrelacin (Richelson, 1991). La reduccin de los precursores aminrgicos o de las enzimas que participan en la produccin de las monoaminas, ha sido uno de los medios ms utilizados para evaluar la participacin de los diferentes neurotransmisores en la gnesis de los trastornos depresivos y se proponen como un medio apropiado para determinar diferentes subtipos de depresin mayor de acuerdo al compromiso de uno de uno u otro neurotransmisor. Miller et al., con el propsito de determinar si la reduccin rpida de las catecolaminas induce una reaparicin de los sntomas depresivos en pacientes en fase de remisin, estudiaron 19 pacientes con depresin mayor (DSM-III-R) quienes reciban un tratamiento antidepresivo (Desipramina, Mazindol, Fluoxetina o Sertralina). Segn el tipo de antidepresivo, los pacientes hicieron parte del grupo de noradrenrgicos (N) (n = 9) o de serotoninrgicos (S) (n = 10). Se les administr en forma aleatorizada y doble-ciego, a-metilparatirosina, un inhibidor de la tiroxina hidroxilasa que conduce a disminucin de las catecolaminas sin afectar los niveles de serotonina, a dosis de 1 gramo, 3 veces al da. Este trabajo mostr que la a-metilparatirosina produjo una reaparicin de los sntomas depresivos desde el primer da de administracin en los pacientes N, no observable en los pacientes del grupo S. Los autores concluyeron que los efectos de la a-metilparatirosina en los sntomas depresivos se deben a los diferentes mecanismos de accin de los antidepresivos utilizados que afectan la funcin de sistemas neuronales diferentes (Miller et al., 1996). Sin embargo, aunque los antidepresivos exhiben diferentes mecanismos de accin en lo que respecta al tipo de sistema monoaminrgico utilizado, estudios clnicos han demostrado que aquellos pacientes que no responden a una clase de antidepresivos, en general, no respondern a otra clase (Joyce & Paykel, 1989 ; Charney et al., 1995). Un estudio llevado a cabo con sujetos sanos y con pacientes deprimidos sin medicacin, mostr que la a-metilparatirosina o la deplecin de triptfano no producen alteraciones en el afecto de los sujetos normales, ni cambios en la sintomatologa de los pacientes deprimidos (Delgado et al., 1994). La anormalidad primaria de la depresin puede ser la de un sistema neuronal altamente regulado por los diferentes sistemas monoaminrgicos (Duman et al., 1995) y la accin de los antidepresivos trasciende ms all de la accin sobre uno u otro sistema aminrgico (Rasenik, 1996). Un estudio de 1982 mostr que la desensibilizacin de los receptores b-adrenrgicos por la administracin de Desipramina poda ser

bloqueada por la lesin del sistema serotoninrgico (Brunello et al., 1982). La disminucin de la densidad de receptores b-adrenrgicos ("down-regulation") es inducida no slo por sustancias que inhiben la recaptacin de noradrenalina, sino tambin por aquellas que inhiben la recaptacin de serotonina (Schultz, 1976). El downregulation de los receptores b-adrenrgicos depende una va noradrenrgica y serotoninrgica conservadas (Sulser, 1987). Otro estudio ms reciente, evalu la accin de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) sobre astrocitos de rata, y prob que la administracin crnica de los mismos, a pesar de divergir en su mecanismo de accin primario (Clomipramina es ms serotoninrgico, Maprotilina ms noradrenrgico y Amitriptilina y Mianserina actuando sobre ambos sistemas), conduce al incremento del AMPc mediado por el receptor 5-HT7, el cual se localiza especialmente en las regiones lmbicas y corticales, dejando abierta la posibilidad que pueda servir como medida de la eficacia de cualquier tipo de antidepresivo (Shimizu et al., 1996). Otro estudio en ratas muestra que varios antidepresivos de diferente perfil disminuyen la potencia de la glicina para impedir la unin de un antagonista de alta afinidad con su sitio de unin en el receptor NMDA (Paul et al., 1994). Estos resultados concuerdan con los hallazgos de metabolitos de monoaminas en LCR de pacientes en tratamiento con antidepresivos. Los ADTs (Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina e Imipramina) disminuyen las concentraciones de 5-HIAA y de MHPG, aunque no de HVA, en LCR, indicando que tienen accin sobre ambos sistemas de neurotransmisin inhibiendo la recaptacin de monoaminas e impidiendo su destruccin por la MAO (Bowden et al., 1985 ; Potter et al., 1985 ; Martensson et al., 1991). Pero incluso, los agentes ms selectivos como los ISRS (Fluoxetina), disminuyen tambin en forma significativa los niveles de 5HIAA y de MHPG en LCR en pacientes con depresin mayor (De Bellis et al., 1993). Estos hallazgos permiten postular que los diferentes grupos de antidepresivos utilizan vas dismiles para producir su efecto (el cual puede verse alterado con la manipulacin de esas vas), pero que el trastorno depresivo mayor va ms all de la alteracin de una u otra va aminrgica y que son las estructuras diana de esas vas a nivel lmbico y procenceflico las que finalmente se vern afectadas por las alteraciones de las neuronas aminrgicas ubicadas en los ncleos del tallo cerebral. En otras palabras, y teniendo en cuenta la colocalizacin de las vas aminrgicas, no es la alteracin de un ncleo en particular a nivel del tallo cerebral (locus coeruleus, sustancia nigra o rafe medio) el que determina la respuesta a uno u otro antidepresivo, es la capacidad modulatoria de estos medicamentos a nivel intraneuronal en las estructuras diana la que permite modificar la expresin neuronal, independientemente del neurotransmisor implicado en su mecanismo primario de accin (Tamayo, 1997). La revisin de Hyman & Nestler permite ahondar ms en estos conceptos. Ellos sostienen que la accin de los antidepresivos, al incrementar en primera instancia la serotonina o la noradrenalina a nivel sinptico, consiste en "estimular" los mecanismos homeostticos anormales de las neuronas produciendo adaptaciones teraputicas que llevan a alteraciones sustanciales y duraderas en la funcin neuronal y por lo tanto, a un nuevo estado funcional (Hyman & Nestler, 1996). Con la administracin prolongada de antidepresivos o terapia electroconvulsiva se presentan significativas adaptaciones como la disminucin en el nmero de receptores b-adrenrgicos postsinpticos y 5HT1A presinpticos (desensibilizacin y "down-regulation") y normalizacin de las tasas de disparo de las neuronas aminrgicas (Schultz et al., 1981 ; de Montigny et al., 1990 ; Hyman & Nestler, 1996). El efecto de los antidepresivos sobre el nmero y sensibilidad de los receptores, ms que constituir su mecanismo de accin, sirve como un marcador de la adaptacin neuronal, explicando adems, su largo perodo de latencia teraputica (3 semanas aproximadamente) (Hyman & Nestler, 1996). Los mecanismos por los cuales los antidepresivos regulan la expresin de RNAm de los receptores b-adrenrgicos y serotoninrgicos parecen depender del sistema AMPc, pues la administracin crnica de antidepresivos conduce a la translocacin nuclear de la protencinasa A (PKA), a la activacin de factores de transcripcin tipo CREB y a un incremento de la transcripcin de genes de respuesta inmediata como fos (Nestler & Duman, 1995). As pues, los antidepresivos parecen no tener diferentes acciones antidepresivas a pesar de sus evidentes diferencias en la accin a corto plazo. Esto se debe a la confluencia de esos mecanismos iniciales sobre diferentes neurotransmisores en un nico y comn mecanismo intraneuronal dependiente de la activacin de la PKA. Por ello, Rasenik sugiere que la transduccin de seales mediada por la accin de la protena G sobre la adenilciclasa representa una clave en la solucin del interrogante sobre el mecanismo de accin de los antidepresivos. Afirma que para obtener alguna respuesta teraputica se requiere de la administracin del antidepresivo por ms de 21 das, tiempo en el cual se producen cambios en los sistemas intraneuronales de transduccin de seales dependientes de AMPc (Rasenik, 1996). Un hallazgo adicional, que se viene estudiando en los ltimos aos, agrega un nuevo elemento en el intento por comprender el mecanismo de accin de los antidepresivos. Se ha encontrado que los efectos crnicos de los antidepresivos probablemente varan con las regiones cerebrales, con una mayor rapidez en la desensibilizacin de las neuronas del tallo

cerebral, pero un cambio ms lento y sostenido a nivel cortical (Petty et al., 1996). Esto ha sido probado a travs de varios estudios preclnicos donde la administracin de Fluvoxamina, Sertralina, Clomipramina y Tranilcipromina conduce a un incremento rpido de la serotonina a nivel de los ncleos del rafe pero no a nivel de la corteza frontal y slo una administracin crnica de estos medicamentos lleva a concentraciones elevadas de serotonina en ambas reas. Una posible explicacin de este efecto inhibitorio es que el intenso bloqueo de la recaptacin de serotonina a nivel somatodendrtico permite que la serotonina estimule intensamente los receptores 5-HT1A somatodendrticos. Las reas corticales contienen relativamente pocos sitios de recaptacin de serotonina, mientras la sustancia nigra y los ncleos del rafe (reas somatodendrticas) poseen una alta capacidad para la recaptacin de serotonina (Fuxe et al., 1983). Los receptores 5-HT1A cumplen una funcin inhibitoria en la tasa de disparo de las neuronas serotoninrgicas y la sntesis de serotonina. Es slo la exposicin crnica de los receptores 5-HT1A a la serotonina la que permite, por medio de su desensibilizacin y de la activacin de la triptfano-hidroxilasa, el incremento de serotonina en las reas de proyeccin (Moret & Briley, 1992 ; Shader et al., 1997). Basados en esta hiptesis, varios estudios con ratas han explorado las posibles ventajas de la administracin de un serotoninrgico (Citalopram) en combinacin con un antagonista 5-HT1A (metiotepina). Esto permiti observar niveles significativamente ms altos en las reas de proyeccin en forma ms rpida que en aquellos animales que recibieron Citalopram nicamente (Invernizzi et al., 1992). Por otro lado, en dos estudios abiertos con una muestra pequea de pacientes deprimidos que nunca haban sido tratados y en pacientes resistentes al tratamiento, la administracin conjunta de ISRS o IMAOs con Pindolol, un b-bloqueador con efecto antagonista sobre receptores 5-HT1A, condujo a una ms rpida respuesta en ambos tipos de pacientes y permiti incrementar el pobre efecto antidepresivo en los resistentes (Artigas et al., 1994 ; Blier & Bergeron, 1995). Estos hallazgos deben ser observados teniendo en cuenta que otros estudios refutan la eficacia de la adicin del Pindolol a los ISRS en cuanto a una respuesta ms rpida. Adems, en estos estudios se hace mencin a los eventos iniciales en el mecanismo de accin de los antidepresivos, ya que la desinhibicin de las neuronas serotoninrgicas tras la desensibilizacin de los receptores 5-HT1A va a traer consigo un marcado incremento de serotonina en los espacios sinpticos y luego este incremento conducir a la desensibilizacin de receptores postsinpticos. Sigue entonces la pregunta, es la desinhibicin del sistema serotoninrgico la da cuenta del efecto antidepresivo?, o son los procesos postsinpticos (activacin de la expresin gentica y desensibilizacin de receptores postsinpticos como 5-HT2) los que realmente explican la respuesta antidepresiva? Es muy probable que tanto los efectos a corto como a largo plazo sean responsables del efecto teraputico, pero unos no pueden ser aislados de otros. As, el mecanismo de accin de los antidepresivos podra ser planteado como una secuencia de eventos : 1) incremento de noradrenalina y/o serotonina en el espacio sinptico por inhibicin de los transportadores (en el caso de los inhibidores de la recaptacin de aminas), 2) estmulo y posterior desensibilizacin de autoreceptores 5-HT1A o a2 que inhiben las tasas de disparo de las neuronas serotoninrgicas y noradrenrgicas, 3) incremento de serotonina y noradrenalina en el espacio sinptico tras la desensibilizacin y disminucin de los receptores 5-HT1A y a2 que permiten un incremento de las tasas de recambio de las neuronas aminrgicas, 4) estimulacin de receptores postsinpticos diversos, 5) activacin de los mecanismos intraneuronales de transcripcin y transduccin de seales, 6) desensibilizacin de receptores 5-HT2 y b-adrenrgicos que ms que constituir el mecanismo de accin de estos medicamentos, son marcadores de su actividad, 7) expresin de genes comprometidos en el mantenimiento del nimo normal. Otros mecanismos propuestos apuntan a las supuestas ventajas que tendran los antidepresivos que interactan con mltiples sistemas neurotransmisores. Estudios preclnicos sugieren que el uso combinado de un agente noradrenrgico y uno serotoninrgico puede incrementar la concentracin de serotonina en el lbulo frontal en un mayor nivel que cuando se utiliza el serotoninrgico solo (Bel & Artigas, 1996). En un estudio con 14 pacientes deprimidos de 4 semanas de duracin, se observ que aquellos tratados con Fluoxetina ms Desipramina tenan una ms rpida y completa respuesta que el grupo tratado con Desipramina sola. La combinacin parece conducir a este tipo de respuesta por el estmulo de heteroreceptores a1 y a2 en el soma de neuronas serotoninrgicas del rafe medio que incrementan la tasa de recambio de la serotonina y la liberacin de la misma en las reas de proyeccin (Nelson et al., 1991 ; Shader et al., 1997). Este hallazgo parece soportado por algunos estudios, ms no todos, realizados con Venlafaxina que muestran una ms rpida disminucin de los sntomas depresivos en pacientes melanclicos (Clerc et al., 1994). Adicionalmente, Clomipramina (con accin sobre ambos sistemas de neurotransmisin) fue ms eficaz como antidepresivo que Citalopram en un estudio a 5 semanas en pacientes con depresin severa y que Paroxetina en un estudio a 6 semanas en pacientes con depresin melanclica (DUAG, 1990). Queda por confirmar si los ADTs y Venlafaxina son realmente ms eficaces en depresiones melanclicas que los ISRS, ya

que diversos estudios realizados con pacientes con depresiones leves a moderadas no muestran diferencia alguna entre estos antidepresivos con respecto a la eficacia o la rapidez de inicio de accin (George & Lydiard, 1991 ; Entsuah et al., 1995 ; Costa e Silva, 1998). Por ahora un hallazgo de laboratorio permite entender, provisionalmente, las causas de tales diferencias proviene de un estudio con sujetos deprimidos melanclicos en los que altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.) predijeron, en el 92% de los casos, una pobre respuesta despus de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninrgicos (slo respondieron 17% de los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina). Las tasas de respuesta fueron mucho mayores en aquellos pacientes que recibieron medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninrgicos permiti la recuperacin de los pacientes que no haban mejorado al cabo de la sexta semana. La explicacin a tal diferencia es motivo de especulacin, pero podra corresponder a la existencia de variantes allicas en el gen del transportador de serotonina el cual podra ser mucho ms activo y abundante en los pacientes con depresin melanclica. As se entendera las bajas concentraciones de serotonina plasmtica y las altas concentraciones de serotonina intraplaquetaria encontradas en estos pacientes (Prez et al., 1998). La cantidad de mecanismos antidepresivos propuestos no se detiene en las hiptesis planteadas previamente. Se conoce adems que la interaccin de los neurotransmisores, en mayor cantidad por la accin inicial de los antidepresivos, con interneuronas GABArgicas y glutamargicas en la corteza prefrontal medial, conduce a un mayor nmero de procesos regulatorios que enlentecen el proceso de cambio teraputico, pero a su vez lo consolidan (Petty et al., 1996). Por otro lado, los antidepresivos incrementan la expresin de receptores para glucocorticoides, disminuyen la expresin de tirosina-hidroxilasa (enzima indispensable en la formacin de noradrenalina) y AMPc a nivel de neuronas del locus coeruleus (inhibiendo su tasa de disparo) e incrementan la expresin de los factores neurotrpicos derivados del cerebro (FNDC). El pretratamiento a largo plazo con antidepresivos, por ejemplo, conduce al bloqueo del efecto estresante inducido por la tirosina-hidroxilasa (Melia et al., 1992). Estos efectos sealan que los antidepresivo no slo modifican la expresin neuronal, sino tambin la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (HHA). El incremento producido en el nmero de receptores para glucocorticoides (RGs) a nivel hipotalmico por accin de los antidepresivos permite el retorno del eje HHA a niveles de actividad normales (Seckl & Fink, 1992). La Desipramina, en dos estudios diferentes, condujo a un incremento en el RNAm de RGs en ratones transgnicos con actividad alterada de los RGs. Este efecto se produjo incluso en aquellos ratones con destruccin del sistema noradrenrgico por medio de la neurotoxina DSP4 (Pepin et al., 1992 ; Rossby et al., 1995). La administracin de Amitriptilina y la TEC tambin incrementaron los niveles de RGs hipocmpicos pero luego de 2 semanas de administracin (Seckl & Fink, 1992 ; Przegalinski et al., 1993). La administracin de ISRS, por otro lado, produce un incremento en la CRH a nivel de la hipfisis, y agonistas del receptor 5-HT1A como Buspirona e Ipsapirona, incrementan la ACTH y el cortisol (Delbende et al., 1992).

1. Antidepresivos tricclicos
Bloquean la recaptacin de aminas neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas como serotonina y noradrenalina); pero despus de un tratamiento prolongado, las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminucin en la sensibilidad y el nmero de receptores a1, a2, b y 5-HT2 (Potter, 1984). Bloquean los receptores muscarnicos (M1), histaminrgicos (H1 ms que H2), a1-adrenrgicos y dopaminrgicos (D2) responsables de los efectos adversos : constipacin, visin borrosa y boca seca (M1) ; ganancia de peso y somnolencia (H1) ; mareo, hipotensin y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson, 1982) (ver seccin de efectos adversos ms adelante). Inhiben los canales de sodio y la propagacin del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces ms elevadas que las teraputicas). A este efecto se le atribuyen las arritmias cardacas potencialmente fatales, al igual que sus efectos analgsicos en neuropatas perifricas (Halper & Mann, 1988 ; Stahl, 1998). La magnitud de los trastornos de conduccin depende de la concentracin del ADT a nivel plasmtico y en el msculo cardaco (Petit et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardaca, particularmente alteraciones de la conduccin, pueden beneficiarse de un esquema de dosificacin con varias tomas al da para disminuir la magnitud de la Cmx. y las consecuencias a nivel cardaco (Preskorn, 1993). El efecto teraputico aparece slo a las 2 a 3 semanas, al parecer el tiempo que requieren las neuronas postsinpticas para la creacin de nuevos receptores o la modificacin de sus propiedades en sus membranas, a partir del estmulo continuo con una mayor cantidad de neurotransmisores derivados de la accin farmacolgica ("hiptesis de la sensibilidad del receptor por la accin antidepresiva") (de Montigny & Blier, 1994).

Adicionalmente reducen la actividad de la adenilciclasa en el sistema lmbico y por ende de AMPc y PKC ("down-regulation") (Manji et al., 1991).

2. Inhibidores de la monoaminoxidasa
En 1957, la Iproniazida, un potente inhibidor de la enzima monoaminoxidasa, mostr efectos significativos en la elevacin del estado de nimo. Desde entonces varios IMAOs han sido usados como efectivos antidepresivos. Los IMAOs no selectivos aumentan los niveles sinpticos de la tiramina (por incremento en la absorcin intestinal), la noradrenalina, dopamina, y serotonina, al inhibir la accin de las enzimas monoaminoxidasa A y B en forma irreversible y NO competitiva. La tiramina no conjugada es metabolizada al cido parahidroxifenilactico (HPAA) en un 87% por la MAO en la mucosa intestinal, el hgado y las neuronas noradrenrgicas. Otras vas menores de inactivacin son la conjugacin con sulfato (13%) (Bieck et al., 1993). Esta inhibicin irreversible y poco selectiva a dosis antidepresivas, a sido denominada inhibicin "suicida", ya que nuevas enzimas deben ser sintetizadas para restaurar la actividad. Para generar las MAOs no inhibidas hasta niveles normales se requiere un lapso cercano a 7 a 10 das despus de suspendido el IMAO (Mann et al., 1989). La Moclobemida y la Brofaromina son selectivas para la Monoaminoxidasa A en forma reversible, (IMAR) con accin sobre la serotonina principalmente y sobre la noradrenalina y dopamina, lo que permite utilizarlos a dosis teraputicas (450 a 600 mg./da en el caso de la Moclobemida) sin el riesgo de una reaccin hipertensiva, incluso ante comidas abundantes en tiramina si el medicamento es administrado posterior a ellas (Amrein et al., 1993). Adicionalmente, el porcentaje de la sensibilidad presora de la tiramina tras la administracin de estos antidepresivos fue incrementado y regres posteriormente a la normalidad al cabo de los siguientes perodos : 3 a 8 das para los IMAR ; 4 semanas para la Tranilcipromina y ms de 11 semanas para la Fenelzina y la Clorgilina (Bieck et al., 1993).

3. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina


Los ISRS poseen una prdida de afinidad por los receptores, incluyendo los de la serotonina. Todos los ISRS son similares, ya que inhiben en forma potente y selectiva la recaptacin de serotonina, diferencindose tan slo en su perfil farmacolgico. La inhibicin de la recaptacin de serotonina incrementa la serotonina, principalmente a nivel del rea somatodendrtica (donde existe un mayor nmero de transportadores) (Blier et al., 1987). La administracin crnica de los ISRS permite el incremento sostenido de la serotonina en el rea somatodendrtica llevando a la desensibilizacin de los receptores 5-HT1A somatodendrticos, conduciendo a una desinhibicin de la tasa de disparo de las neuronas serotoninrgicas a nivel de las reas de proyeccin. Finalmente se produce la desensibilizacin de los receptores postsinpticos que puede contribuir a las acciones teraputicas de los ISRS (Charney et al., 1981 ; Blier et al., 1987 ; Blier et al., 1990 ; Cowen, 1991 ; Insel, 1992 ; Mann et al., 1996). El Renantimero de la Fluoxetina parece antagonizar los r. 5-HT2C de relevancia clnica poco conocida (Warrington, S.J.). La desinhibicin de la vas serotoninrgicas hacia la corteza prefrontal dara cuenta del efecto antidepresivo, mientras la desinhibicin de las proyecciones a los ganglios basales explicara el efecto antiobsesivo (Insel, 1992 ; Baxter et al., 1992). La proyecciones al sistema lmbico e hipocampo le confieren su efecto antipnico (Gorman et al., 1989) y sobre el hipotlamo, su efecto antibulmico (Walsh & Devlin, 1995). Interactan poco con receptores a1, a2, b, H1, H2, Dopa, GABA-B y muscarnicos, aunque la Paroxetina tiene una importante afinidad por receptores colinrgicos (10-7 x 1/Kd = 0.93 ; 15 veces mayor a la de la Fluoxetina [0.05] y casi similar a Imipramina [1.1]) (Heym & Koe, 1988 ; Richelson, 1994). Paroxetina exhibe una afinidad significativa por receptores muscarnicos, lo que puede ser importante en el riesgo de descontinuacin (Lane, 1996b). La Sertralina inhibe ms la recaptacin de dopamina que de noradrenalina, presenta una dbil afinidad por receptores a1 y exhibe afinidad por receptores s, de inters en esquizofrenia y otras psicosis. Se han reportado efectos opuestos de la Fluoxetina y Sertralina sobre la dopamina, disminuyendo su transmisin o sensibilizando los receptores dopa mesolmbicos e incluso conduciendo a efectos adversos como extrapiramidalismo y galactorrea; estos hallazgos no se han reportado con Fluvoxamina (Benfield et al., 1986 ; Benfield & Ward, 1986 ; Lesaca, 1996). El efecto de los ISRS sobre los parmetros del sueo es similar en general, con reduccin de la fase REM y disminucin del sueo de ondas lentas (Sharpley & Cowen, 1995). La mejora progresiva de las alteraciones del sueo porpias de la depresin mayor es similar entre la mayora de los ISRS y los ADTs.

Los ADT poseen una estructura qumica similar, con una estructura bsica formada por tres anillos (Dibenzepina), que no posee actividad alguna. Se clasifican en aminas terciarias, los cuales poseen un nitrgeno terminal desmetilado y presentan mayores efectos adversos que las aminas secundarias, los cuales presentan un nitrgeno terminal monometilado y son ms potentes inhibidores de la recaptacin de Noradrenalina. La Maprotilina, aunque posee una estructura tetracclica posee similares propiedades a los ADTs (Potter, 1984 ; Springhouse Corporation, 1997; USP-DI, 1997).

1. Dosificacin
Iniciar con 50-75 mg y realizar incrementos de 25-50 mg. cada 2-3 das hasta alcanzar una dosis de 100-150 mg./da (dosis promedio); si a las 2 a 3 semanas no hay respuesta continuar el aumento hasta alcanzar las dosis mximas permitidas de 300-350 mg de Imipramina o su equivalente (3.5 mg./kg.). Con Nortriptilina se requiere un monitoreo plasmtico por poseer una ventana teraputica. El riesgo de toxicidad se alcanza con dosis 2 a 6 veces mayores a las teraputicas (Potter et al., 1995). Administrarlos inicialmente 2 a 3 veces al da y posteriormente al acostarse en toma nica, teniendo en cuenta el riesgo de hipotensin postural, que puede llevar a cadas y fracturas en ancianos. Un estudio empleando una estrategia de dosis de mantenimiento con dosis ms bajas que las empleadas en terapia aguda mostr una disminucin de la eficacia de la Imipramina en la prevencin de las recurrencias en comparacin con las dosis plenas (Prien et al., 1984). Otro estudio en el cual la eficacia de dosis plenas o bajas de Imipramina fueron comparadas, confirm los hallazgo previos (Frank et al., 1993). La sobredosis con ADT puede producir sntomas de toxicidad anticolinrgica y cardaca. Una dosis de 1 gr. de Amitriptilina, Imipramina o Doxepina, produce severas reacciones txicas en adultos, y dosis que excedan los 2 gramos pueden ser fatales (Preskorn & Irwin, 1982). Los ADTs han sido clasificados segn el ndice de toxicidad fatal y de acuerdo al nmero de muertes por sobredosis entre 1975 y 1985 en Gran Bretaa. Los que poseen un perfil noradrenrgico como la Desipramina, Amitriptilina (46.9 muertes por milln de prescripciones), Nortriptilina (40.8) o Maprotilina (35.7) se ubican entre los ms letales, a diferencia de los ms serotoninrgicos como la Mianserina (6.2), Trazodone (11.0) y la Clomipramina (10.6) (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). Mianserina fue superior a la Amitriptilina en la disminucin tanto de la ideacin suicida como de los intentos suicidas (Inman, 1988). El uso de Maprotilina, en cambio, se acompaa de mayor nmero de intentos suicidas y de agresin, en estrecha correlacin con niveles incrementados de MHPG en LCR (Montgomery et al., 1992). Cuando se comparan los ADT con otros antidepresivos, el nmero de muertes por milln en Inglaterra y Gales entre 1960 y 1991 fue de 34.14 (81.6% para Amitriptilina y Dotiepina) vs. 13.48 para IMAOs, 6.19 para antidepresivos atpicos y 2.02 para ISRS. Un ndice de toxicidad fatal de 80.2 ha sido calculado para Desipramina (Cassidy & Henry, 1987). Los pacientes deben ser hospitalizados para un monitoreo cardaco continuo (un QRS ancho es un signo presuntivo de sobredosis). Los sntomas aparecen entre 1 y 4 horas despus de la ingestin masiva : depresin respiratoria, choque, arritmias auriculares y ventriculares, hipertermia, agitacin, ataxia, delirium y coma. Tambin se aprecia midriasis, nistagmus, hiperreflexia tendinosa, temblor, mioclonus, movimientos coreoatetsicos, parlisis vesical y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis con ADTs consiste en medidas de soporte general: correccin de la acidosis (que permite la disminucin de la fraccin libre por recuperacin de la afinidad a las protenas plasmticas), asistencia ventilatoria si se requiere, lquidos endovenosos a necesidad y lavado gstrico (en las primeras 6-8 horas despus de la ingestin). Las arritmias cardacas pueden manejarse con Lidocana, Propranolol o Fenitona. El Diazepam puede ser usado en el control de las convulsiones (Preskorn & Irwin, 1982; Nierenberg, & Cole, 1991 ; Jarvis, 1991).

2. Efectos adversos
Efectos anticolinrgicos: El bloqueo de los receptores muscarnicos se presentan con casi todos los ADTs. Este bloqueo explica la frecuente aparicin de sntomas como sequedad de boca (que favorece la aparicin de caries dental), ganancia de peso (de unos 7 kg. en 6 meses en el caso de la Amitriptilina) (Berken et al., 1984), sudoracin, visin borrosa (debido a un trastorno en la acomodacin), estreimiento, retencin urinaria, precipitacin de una crisis glaucomatosa (por midriasis), cefalea, irritabilidad, disfuncin sexual y alteraciones cardiovasculares (Nierenberg & Cole, 1991). Adicionalmente, los efectos anticolinrgicos crnicos de los ADTs pueden llevar al paciente a suspender el tratamiento. La tasa de descontinuacin de los ADTs (tipo aminas terciarias) como Imipramina puede ser 3 veces mayor que la tasa de descontinuacin de los ISRS (22% vs. 7% respectivamente) (Preskorn, 1995). La Pilocarpina [BETANECOL], un derivado sinttico de la colina que acta

sobre receptores muscarnicos en forma agonista, ha demostrado ser efectivo en el manejo de los sntomas anticolinrgicos de la Nortriptilina, siendo superior al placebo. La disfuncin sexual se caracteriza por disminucin de la libido y disfuncin erctil debido a la accin anticolinrgica [exc. Desipramina]) (Sovner, 1984 ; Steele & Howell, 1986 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1992 ; Balon et al., 1993). Tambin se ha descrito el compromiso de la eyaculacin tanto pos su efecto anticolinrgico como por su efecto bloqueador de receptores a1 (con Clomipramina principalmente) (Harrison et al., 1986). Imipramina , Clomipramina y Nortriptilina han sido implicadas en la aparicin de orgasmo femenino inhibido (Gross, 1982 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1987). Efectos cardiovasculares: Los efectos cardiovasculares de los ADTs dependen en buena medida de la dosis administrada (por encima de 3.5 mg./kg.), de niveles plasmticos elevados y de anormalidades en la conduccin cardaca preexistentes. Los ADTs estabilizan la membrana neuro