Manual Prctico de Reumatologa Peditrica

Manual Prctico de Reumatologa Peditrica

Autores Dra. Graciela Espada // Dra. Clara Malagn // Dr. Carlos Daniel Ros

Liga Panamericana de Asociaciones de Reumatologa Comit Permanente de Reumatologa Peditrica

Auspicia Laboratorios:

nobuko

Espada, Graciela Manual prctico de reumatologa peditrica / Graciela Espada; Clara Maragn Gutirrez y Carlos Ros - 1a ed. Buenos Aires: Nobuko, 2005. CD-ROM. ISBN 987-584-032-7 1. Reumatologa Peditrica. I. Maragn Gutirrez, Clara II. Ros, Carlos III. Ttulo CDD 618.9

Imagen de tapa: dibujo de una paciente de seis aos con artritis Diseo de tapa: Pablo De Ferrari pablodefe@gmail.com) Diseo de interior: Estudio Bombn Edicin a cargo de: Dra. Graciela Espada, Dra. Clara Malagn Guitirrez, Dr. Carlos Daniel Ros, Ed. Rosanna Cabrera

Hecho el depsito que marca la ley 11.723 Impreso en Argentina / Printed in Argentina Noviembre de 2005 2005 nobuko ISBN 987-584-032-7

La reproduccin total o parcial de este libro, en cualquier forma que sea, idntica o modificada, no autorizada por los editores, viola derechos reservados; cualquier utilizacin debe ser previamente solicitada.

Agradecemos a todas aquellas personas que generosamente contribuyeron en la realizacin de esta obra, a quienes nos han brindado la serie de imgenes que aqu se presentan, que son parte de los archivos mdicos personales e institucionales. Y, especialmente a cada uno de nuestros mentores.

Referencia de Autores y Coautores

DRA. GRACIELA ESPADA Reumatloga infantil Jefa de la Seccin de Reumatologa del Hospital Nios Ricardo Gutirrez Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires (Argentina) Chairman del Comit Peditrico Permanente PANLAR DRA. CLARA MALAGN GUTIRREZ Reumatloga pediatra Pediatra de la Universidad Miliar Nueva Granada (Bogota, Colombia) DR. CARLOS DANIEL ROS Reumatlogo pediatra Director de la Divisin de Reumatologa Peditrica de Pont Childrens Hospital Afiliacin: Thomas Jefferson University, School of Medicine Profesor de Pediatra Co-Chair del Comit Peditrico Permanente PANLAR Chair Comit Peditrico Permanente ILAR (Estados Unidos)

Coautores de Argentina: DRA. ALEJANDRA BEATRIZ PRINGE Reumatloga pediatra Mdica de Planta de la Seccin de Reumatologa del Hospital de Pediatra Pedro de Elizalde Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DRA. ALEJANDRA SUSANA TRTARA Mdica oftalmloga Mdica de Planta del Servicio de Oftalmologa del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Afiliacin: Universidad de Buenos Aires

DR. ALEJANDRO FAINBOIM Mdico pediatra Coordinador del Grupo de Trabajo del Hospital de Da Polivalente y del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Clnico pediatra del Grupo de Enfermedades Lisosomales (HNRG) Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DRA. CARMEN LAURA DE CUNTO Reumatloga infantil Jefa de la Seccin de Reumatologa del Departamento de Pediatra del Hospital Italiano (Buenos Aires) DR. DELFOR ALBERTO GIACOMONE Reumatlogo pediatra Mdico de Planta del Hospital IA, especializado en Pediatra Sup. Sor Mara Ludovica Afiliacin: Universidad Nacional de La Plata Secretario del Grupo de Trabajo de Reumatologa Infantil de la Sociedad Argentina de Pediatra (SAP) DRA. DIANA INS LIBERATORE Mdica pediatra Jefa de la Seccin de Inmunologa del Departamento de Pediatra del Hospital Italiano (Buenos Aires) DR. GUILLERMO ISAAS DRELICHMAN Hematlogo pediatra Mdico de Planta de la Unidad de Hematologa del Hospital Nios Ricardo Gutirrez Coordinador del Grupo de Enfermedades Lisosomales (HNRG) Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DR. LUIS ALBERTO AVERSA Hematlogo pediatra Jefe de la Unidad de Hematologa del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Subdirector de la Carrera de Mdico Especialista en Hemato-Oncologa Peditrica Afiliacin: Facultad de Medicina - Universidad Nacional de Buenos Aires Miembro del Comit Cientfico Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis (CATH) DRA. MARA MARTA KATSICAS Reumatloga pediatra Mdica asistente en Reumatologa del Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan DRA. MARA TERESA APAZ Reumatloga pediatra

Jefa de la Divisin del Hospital de Nios de la Santsima Trinidad Profesora asociada a la Ctedra de Pediatra II de la Universidad Catlica de Crdoba Presidenta Sociedad Argentina de Pediatra (Crdoba) DRA. PAULA WEISSBROD Mdica reumatloga-pediatra Mdica asistente de la Seccin Reumatologa del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DR. RICARDO ALBERTO GUILLERMO RUSSO Reumatlogo pediatra Mdico principal del Servicio Inmunologa del Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DR. RUBN JOS CUTTICA Reumatlogo pediatra Jefe de la Seccin de Reumatologa del Hospital de Pediatra Pedro de Elizalde Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires Docente autorizado de Pediatra Presidente del Grupo de Estudio de Reumatologa Peditrica Latinoamericana DRA. SILVIA MNICA MEIORN Reumatloga pediatra Mdica de Planta de la Seccin de Reumatologa del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez Afiliacin: Universidad Nacional de Buenos Aires DRA. STELLA MARIS GARAY Reumatloga infantil Jefa de la Unidad de Internacin del Hospital IA, especializado en Pediatra Sup. Sor Ludovica Afiliacin: Universidad Nacional de La Plata Coordinadora Nacional de PRINTO (para Argentina) DRA. SUSANA ALICIA GAGLIARDI Mdica fisiatra y reumatloga de la Seccin de Reumatologa del Instituto de Rehabilitacin Psicofsica Jefa del Servicio de Medicina Fsica y Rehabilitacin del Hospital Alemn (Buenos Aires) Coautores de Brasil: DRA. ALESSANDRA BRUNS Reumatloga pediatra Mdica de staff de Reumatologa del Hospital Israelita Albert Einstein

DRA. BEATRIZ TAVARES COSTA CARVALHO Mdica clnica especialista en Alergia e Inmunologa Profesora adjunta Afiliacin: Universidad Federal de San Pablo DRA. BLANCA ELENA ROS GOMES BICA Reumatloga pediatra Responsable del Sector Ambulatorio de Reumatologa del Adolescente del Hospital Universitario Clementino Fraga Filho Profesora asistente de Pediatra Presidenta de la Sociedad de Reumatologa de Ro de Janeiro DR. BRENO LVAREZ DE FARIA PEREIRA Reumatlogo pediatra Jefe de la Seccin de Reumatologa Peditrica del Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Gois Profesor asistente en Pediatra DRA. CLAUDIA GOLDENSTIEN SHAINBERG Mdica reumatloga y reumatloga pediatra Jefa del Laboratorio de Inmunologa celular y de artritis del Hospital de Clnicas - Facultad de Medicina Profesora de Reumatologa - Facultad de Medicina Afiliacin: Universidad de Sao Pablo DRA. CLAUDIA SAAD MAGLHAES Reumatloga pediatra Chair del Comit de Reumatologa Peditrico de la Sociedad de Pediatra de Sao Pablo Profesora asistente de Pediatra Afiliacin: Facultad de Medicina de Botucatu (UNESP) DR. CLAUDIO ARNALDO LEN Reumatlogo pediatra del Departamento de Pediatra Afiliacin: Escola Paulista de Medicina - Universidad Federal de Sao Pablo Profesor afiliado DR. CLOVIS ARTHUR ALMEIDA DA SILVA Reumatlogo pediatra Jefe de la Unidad de Reumatologa Infantil del Departamento de Pediatra Afiliacin: Universidad de Sao Pablo Profesor asociado, PhD DRA. EMILIA INOUE SATO Mdica reumatloga Profesora titular de Reumatologa Afiliacin: Universidad Federal de San Pablo

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DR. FLAVIO ROBERTO SZTAJNBOK Reumatlogo pediatra Responsable de la Unidad de Reumatologa Peditrica de Do ncleo de estudios de Saude da adolescente Afiliacin: Universidad de Ro de Janeiro Profesor asistente de Pediatra DR. JAIME OLBRICH NETO Mdico pediatra especializado en Enfermedades Infecciosas del Hospital das Clnicas Afiliacin: Facultad de Medicina de Botucatu Profesor asistente de la Universidad Estadual Paulista (UNESP) DR. JOS GOLDENBERG Mdico reumatlogo y reumatlogo infantil Vicepresidente del Instituto Israelita de Ensino y Pesquisa del Hospital Israelita Albert Einstein DRA. MARA ODETE ESTVEZ HILARIO Reumatloga pediatra Responsable del Servicio de Reumatologa Peditrica Afiliacin: Universidad Federal de San Pablo Profesora asociada Presidenta Comisin de Reumatologa Peditrica de la Sociedad Brasilera de Reumatologa DRA. MARA TERESA RAMOS ASCENSAO TERRERI Mdica pediatra Profesora asistente en Alergia, Inmunologa y Reumatologa del Departamento de Pediatra Afiliacin: Universidad Federal de San Pablo DRA. SHEILA KNUPP FEITOSA DE OLIVEIRA Reumatloga pediatra Jefa de Reumatologa del Servicio de Reumatologa Peditrica del Instituto de Puericultura y Pediatra Martagao Gesteira Afiliacin: Universidad Federal de Ro de Janeiro Profesora adjunta de Pediatra DRA. SONIA MARA SAWAYA HIRSCHHEIMER Reumatloga pediatra Responsable del Sector de Reumatologa del Hospital do Servidor Pblico Estadual Francisco Rosato de Oliveira Coautores de Canad: DR. EARL SILVERMAN Profesor de Pediatra e Inmunologa del Hospital for Sick Children, Divisin de Reumatologa Afiliacin: Universidad de Toronto

Coautores de Chile DR. LUIS LIRA WELDT Reumatlogo pediatra del Hospital Carabineros de Chile Afiliacin: Universidad Mayor Docente de Pediatra DRA. MARA SOLEDAD TOSO LOYOLA Reumatloga pediatra del Hospital Militar de Santiago Profesora adjunta de la Facultad de Medicina Universidad de los Andes DRA. MARTA MIRANDA Reumatloga pediatra Jefa de la Unidad de Reumatologa Infantil del Hospital San Juan de Dios (Santiago de Chile) Profesora adjunta del Universidad de Chile Afiliacin: Facultad de Medicina - Campus Occidente DRA. XIMENA NORAMBUENA RODRGUEZ Mdica pediatra Jefa de la Unidad Inmunoreumatologa del Hospital Ezequiel Gonzlez Cortz (Santiago de Chile) Afiliacin: Universidad de Chile

Coautores de Colombia DRA. ADRIANA SORAYA DAZ MALDONADO Reumatloga pediatra Afiliacin: Universidad del Rosario (Bogota, Colombia) Dr. Carlos Olmos Olmos Pediatra inmunlogo y reumatlogo Pediatra de la Universidad del Rosario (Bogota, Colombia) DRA. CARMEN RESTREPO GONZLEZ Residente de Radiologa del Hospital Pablo Tobn Uribe Afiliacin: Universidad de Antioquia DRA. MARA DEL PILAR GMEZ MORA Mdica reumatloga y reumatloga pediatra del Hospital Infantil de Mxico Afiliacin: Universidad Nacional Autnoma de Mxico DRA. RUTH MARA ERAZO GARNICA Reumatloga pediatra del Hospital Pablo Tobn Uribe Afiliacin: Universidad de Antioquia. Profesora auxiliar en Reumatologa Peditrica de la Seccin de Reumatologa Facultad de Medicina

Coautores de Cuba: DRA. CECILIA COTO HERMOSILLA Reumatloga pediatra del Hospital Universitario-Docente Pedro Borras Astorga Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana Profesora auxiliar de la Facultad de Ciencias Mdicas Manuel Fajardo DRA. DOLORES TERESA CANTERA OCEGUERA Mdica reumatloga Responsable del Departamento de Artroscopa Peditrica del Servicio Nacional de Reumatologa Profesora auxiliar del Hospital Universitario-Docente Pedro Borras Astorga DRA. GLORIA VARELA PUENTE Reumatloga pediatra del Hospital Universitario-Docente Pedro Borras Astorga - Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana Profesora titular de la Facultad de Ciencias Mdicas Manuel Fajardo DRA. MELBA MNDEZ Pediatra del Hospital Universitario-Docente Pedro Borras Astorga Profesora de la Facultad de Ciencias Mdicas Manuel Fajardo y Servicio Nacional de Reumatologa Peditrica DR. VCTOR MANUEL HERNNDEZ GONZLEZ Reumatlogo pediatra del Hospital Universitario-Docente Pedro Borras Astorga Jefe del Servicio Nacional de Reumatologa

Coautores de El Salvador: DR. MAURICIO ALEGRA MENDOZA Reumatlogo pediatra Jefe del Hospital Nacional de Nios Benjamn Bloom Afiliacin: Universidad del Salvador

Coautores de Ecuador: DRA. BEATRIZ HELENA LEN NOGUS Reumatloga inmunloga infantil del Hospital Metropolitano de Quito Afiliacin: Universidad San Francisco de Quito (Ecuador) DR. MARIO JAVIER MORENO LVAREZ Mdico reumatlogo del Hospital Luis Vernaza Consultor del Hospital de Nios Icaza Bustamante (Guayaquil)

Coautores de Estados Unidos: DR. BALU ATHREYA Reumatlogo infantil Mdico de Planta del Servicio de Reumatologa de Pont Childrens Hospital Afiliacin: Thomas Jefferson University - School of Medicine Profesor de Pediatra DR. DANIEL JOE LOVELL Reumatlogo pediatra Director asociado de la Divisin de Reumatologa del Hospital de Nios de Cincinnati Afiliacin: Universidad de Cincinnati Chairman, Pediatric Rheumatology Collaborative Study group DR. DAVID NEVILLE GLASS Reumatlogo infantil Director de la Divisin de Reumatologa del Hospital de Nios de Cincinnati Profesor de Pediatra Afiliacin: Universidad de Cincinnati - College of Medicine DR. EDWARD H. GIANNINI Doctor en Epidemiologa y Bioestadstica de la Divisin de Reumatologa del Hospital de Nios de Cincinnati Profesor de Pediatra Afiliacin: University of Cincinnati - College of Medicine DR. JOSEPH E. LEVINSON Reumatlogo pediatra Ex Director de la Divisin de Reumatologa del Childrens Hospital Mdical Center, Profesor emrito de Medicina y Pediatra Afiliacin: University of Cincinnati - University of Cincinnati DRA. JUDITH ANNE SMITH Fellow en Reumatologa Peditrica de la Divisin de Reumatologa del Hospital de Nios de Cincinnati Afiliacin: Universidad de Cincinnati DRA. MARTA BEATRZ MOROLDO Reumatloga pediatra Registry Manager de la Divisin de Reumatologa del Hospital de Nios de Cincinnati Afiliacin: Universidad de Cincinnati DR. RUY CARRASCO Reumatlogo pediatra del Childrens Hospital of Austin Specially for Children

Coautores de Italia: DR. ALBERTO MARTINI Reumatlogo infantil Profesor de Pediatra Jefe del Departamento de Pediatra del Scientific Institute G. Gaslini Afiliacin: Universidad de Gnova DR. MARCO GATTORNO Reumatlogo infantil Mdico asistente de la Divisin de Pediatra del Scientific Institute G. Gaslini Afiliacin: Universidad de Gnova DR. ROLANDO CIMAZ Reumatlogo pediatra, MCU-Ph Afiliacin: Universit Claude Bernard Lyon 1

Coautores de Mxico: DR. RUBN BURGOS VARGAS Mdico reumatlogo y reumatlogo pediatra del Hospital General de Mxico Profesor de la Universidad Autnoma de Mxico

Coautores de Panam: DR. ALEX TAPIA ESPINOZA Reumatlogo pediatra del Hospital de Nios de Panam Afiliacin: Universidad de Panam DRA. DOROTHEE STICHWEH HEIMRICH Reumatloga pediatra del Baylor Institute for Immunology Research (Dallas, Texas)

Coautores de Paraguay: DRA. MARA MARGARITA DUARTE Mdica reumatloga del Hospital de Clnicas (Asuncin) Profesora asistente de Medicina Interna Afiliacin: Universidad Nacional de Asuncin Presidenta de la Sociedad Paraguaya de Reumatologa

Coautores de Per: DR. MANUEL FERRANDIZ ZAVALER Mdico reumatlogo Jefe del Servicio de Reumatologa del Instituto Especializado de Salud del Nio (IESN), (Lima)

Coautores de Puerto Rico: DRA. IVONNE ARROYO Reumatloga pediatra Catedrtica asociada de la Escuela de Medicina Afiliacin: Universidad de Puerto Rico Directora del Servicio de Reumatologa Peditrica del Hospital Municipal de San Juan

Coautores de Uruguay: DR. ALEJANDRO MARIO CUNEO ETCHEVERRY Mdico especialista en Traumatologa y Ortopedia Peditrica Profesor adjunto de Traumatologa y Ortopedia Infantil de la Facultad de Medicina Afiliacin: Universidad Repblica de Montevideo DR. MIGUEL KARSACLIAN Mdico especialista en Traumatologa y Ortopedia Peditrica Traumatlogo del Centro Hospitalario Pereira Rossell Afiliacin: Universidad Repblica de Montevideo DRA. RAQUEL GUARAGLIA PINTOS Mdica pediatra de la Policlnica de Seguimiento Reumatolgico del Centro Hospitalario Pereira Rossell DRA. RENE SOUTO GASTELUMENDI Mdica reumatloga del Instituto Nacional de Reumatologa Profesora adjunta de Clnica Reumatolgica DRA. ROSARIO JURADO MEIZOSO Mdica pediatra de la Policlnica de Reumatologa del Centro Hospitalario Pereira Rossell Afiliacin: Universidad de la Repblica de Montevideo

Coautores de Venezuela: DRA. ANA MARA BRUN Jefa del Servicio de Dermatologa del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) Profesor asociado de Medicina Afiliacin: Ncleo Bolivar - Universidad de Oriente DRA. CARLOTA ACOSTA Reumatloga Especialista I, adjunta a la Unidad de Reumatologa del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar).

DRA. DANIA GUERRA Mdica especialista en Gentica Mdica Profesora agregada a la Unidad de Gentica Mdica de la Escuela de Medicina Afiliacin: Ncleo Bolivar (Ciudad Bolivar) DR. GARY STERBA Mdico reumatlogo Consultor del Hospital J. M. de los Ros (San Bernardino, Caracas) DRA. IRAMA MALDONADO BASTIDAS Mdica reumatloga Profesora asociada de Medicina Afiliacin: Ncleo Bolivar - Universidad de Oriente Especialista II, adjunta a la Unidad Regional de Reumatologa del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) DRA. ISMERRY CABELLO Mdica dermatopatloga Profesora titular de Medicina Afiliacin: Ncleo Bolivar - Universidad de Oriente (Ciudad Bolivar) Mdica adjunta al Servicio de Dermatologa del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) DR. JESS RODN Mdico reumatlogo Adjunto al Servicio de Reumatologa del Centro de Rehabilitacin Dr. Carlos Fragachan (Puerto Ordaz, Estado Bolivar) DR. LUIS NAVAS Residente del Posgrado de Medicina del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) DRA. MAYRA RAUSEO Mdica residente asistencial de Reumatologa del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) DR. NILIO SALAZAR Mdico residente del Posgrado de Medicina del Hospital Universitario Ruiz y Pez (Ciudad Bolivar) LIC. YOLANDA SERRANO Especialista en Bioanlisis del rea Inmunologa Profesora asociada al rea de Bioanlisis de la Escuela de Medicina Afiliacin: Ncleo Bolivar (Ciudad Bolivar)

ndice general
Prefacio Prlogo En memoria al Dr. Antonio Reginato Introduccin CAPTULO I Ciencias bsicas Conceptos bsicos de Inmunologa Clnica | Dra. Diana Ins Liberatore Mediadores de inflamacin | Dr. Marco Gattorno y Dr. Alberto Martini Genmica en Reumatologa Infantil | Dra. Marta B. Moroldo y Dr. David Glass Metodologa de la investigacin en Reumatologa | Dra. Marta B. Moroldo y Dr Edward H. Giannini CAPTULO II Abordaje diagnstico de las enfermedades reumticas en la infancia Introduccin | Dra. Graciela Espada Semiologa | Dra. Clara Malagn Gutirrez Interpretando datos: cundo sospechar una enfermedad reumtica? | Dra. Graciela Espada Dorso lumbalgia en la edad peditrica | Dra. Clara Malagn Gutirrez CAPTULO III Seccin I Artritides crnicas en la infancia | Dra. Clara Malagn Gutirrez Seccin II Las espondiloartritides juveniles | Dr. Rubn Burgos-Vargas CAPTULO IV Artropatas Sindrmicas Sndromes genticos con manifestaciones reumticas | Dr. Carlos Daniel Ros y Dr. Balu Athreya CAPTULO V Enfermedades autoinmunes Mecanismos patognicos y epidemiologa de las enfermedades autoinmunes en la edad peditrica | Dr. Clara Malagn Gutirrez Lupus Eritematoso Sistmico (LES) | Dra. Clara Malagn Gutirrez Dermatomiositis Juvenil (DMJ) | Dra. Sheila Knupp Feitosa de Oliveira Esclerodermia | Dra. Blanca Bica Gomes Enfermedad mixta del tejido conectivo - Sndromes de superposicin | Dr. Flavio Roberto Sztajnbok Sndrome Antifosfolpido (SAF) en pediatra | Dra. Emilia Inoue Sato y Dr. Luis Alberto Aversa Sndrome de Sjogren en edad peditrica (SS) | Dra. Mara del Pilar Gmez Mora CAPTULO VI Vasculitis en la infancia Introduccin | Dra. Graciela Espada Prpura de Schnlein Henoch (PSH) | Dra. Graciela Espada 25 27 29 31

35 51 57 69

85 87 111 123

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Enfermedad de Kawasaki | Dr. Rubn J. Cuttica Poliarteritis nodosa-poliangeitis microscopica | Dr. Giacomone Delfor y Dra. Stella Maris Garay Enfermedad de Takayasu | Dra. Clara Malagn Gutirrez Granulomatosis de Wegener | Dra. Mara Teresa Apaz Sndrome de Churg Strauss | Dra. Mara Teresa Apaz Enfermedad de Behet | Dra. Clara Malagn Gutirrez CAPTULO VII Reumatismo no articular Introduccin | Dra. Clara Malagn Gutirrez Dolores de crecimiento | Dr. Breno lvarez Pereiro Sndrome de hipermovilidad articular | Dr. Claudio Arnaldo Len Fibromialgia | Dr. Clovis Artur da Silva Distrofia simptica refleja | Dra. Clara Malagn Gutirrez CAPTULO VIII Enfermedades seas en pediatra Introduccin | Dr. Carlos Daniel Ros Osteomalacia y raquitismo | Dr. Rolando Cimaz Osteoporosis en la infancia | Dr. Rolando Cimaz CAPTULO IX Manifestaciones reumticas de enfermedades no reumticas Manifestaciones reumticas de enfermedades no reumticas | Dra. Clara Malagn Gutirrez Manifestaciones reumticas de las endocrinopatas juveniles | Dra. Clara Malagn Gutirrez Artropatas por cristales | Dra. Clara Malagn Gutirrez Manifestaciones reumticas asociadas a las dislipoproteinemias | Dra. Clara Malagn Gutirrez Manifestaciones reumticas asociadas a las enfermedades hematolgicas | Dra. Clara Malagn Gutirrez Captulo X Desrdenes ortopdicos que simulan enfermedades reumticas Introduccin | Dr. Carlos Daniel Ros Sndromes dolorosos crnicos no inflamatorios del nio | Dr. Carlos Daniel Ros CAPTULO XI Sndromes febriles Introduccin | Dra. Graciela Espada Sndrome febril prolongado (SFP) | Dra. Ivonne Arroyo y Dra. Clara Malagn Gutirrez Enfermedades sistmicas autoinflamatorias | Dra. Silvia Mnica Meiorin y Dr. Carlos Daniel Ros CAPTULO XII Artritis asociadas a infeccin Introduccin | Dra. Clara Malagn Gutirrez SECCIN I Artritis sptica | Dr. Jos Goldenberg y Dra. Alexandra Bruns Osteomielitis | Jos Goldenberg y Dra. Alexandra Bruns

287 305 315 321 331 339

351 355 361 367 375

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SECCIN II Artritis reactivas Fiebre reumtica | Dra. Mara Teresa Ramos Ascensao Terreri Artritis reactiva posestreptocccica (ARPE) | Dra. Clara Malagn Gutirrrez Artritis reactiva posentrica Sndrome de Reiter juvenil | Dra. Clara Malagn Gutirrez SECCIN III Enfermedad de Lyme | Dr. Carlos Daniel Ros Brucelosis Sfilis | Dra. Clara Malagn Gutirrez SECCIN IV Infecciones por Mycobacterias Tuberculosis | Dr. Claudio Arnaldo Len Mycobacterias atpicas | Dr. Claudio Arnaldo Len SECCIN V Lepra | Dra. Clara Malagn Guitrrez Seccin VI Artritis virales | Dr. Jos Goldenberg SECCIN VII Artritis desencadenadas por infecciones parasitarias | Dra. Sonia Mara Sawaya Hirschheimer Infecciones causadas por otros agentes infecciosos | Dra. Clara Malagn Gutirrez Seccin VIII Espondilodiscitis en el nio | Dr. Alejandro Cuneo, Dr. Miguel Karsaclian, Dra. Rosario Jurado y Dra. Raquel Guariglia SECCIN IX Miositis virales | Dra. Paula Weissbrod y Dra Graciela Espada Seccin X Artritis asociadas a inmunodeficiencias | Dra. Beatriz Tavares Costa Carvalho CAPTULO XIII Reumatologa neonatal Introduccin | Dra. Graciela Espada Sndrome crnico, infantil, neurolgico, cutneo y articular (CINCA) | Dra. Mara M. Katsicas, Dr. Ricardo Russo y Dra. Carmen L. De Cunto Lupus neonatal | Dra. Emilia Inoue Sato CAPTULO IV Compromiso ocular en las enfermedades reumticas Introduccin | Dra. Graciela Espada y Dr. Carlos Daniel Ros SECCIN I Uvetis en el paciente peditrico | Dra. Graciela Espada SECCIN II Presentacin clnica de la inflamacin ocular | Dra. Alejandra Susana Trtara Conjuntivitis | Dra. Alejandra Susana Trtara y Dra. Graciela Espada Queratitis | Dra. Alejandra Susana Trtara Epiescleritis | Dra. Alejandra Susana Trtara Escleritis | Dra. Alejandra Susana Trtara Seccin III Neuritis ptica | Dra. Alejandra Susana Trtara Papiledema | Dra. Alejandra Susana Trtara

495 503 507 509 511 523 533 535

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CAPTULO XV Emergencias en Reumatologa Infantil Introduccin | Dra. Graciela Espada Situaciones de emergencias en reumatologa peditrica | Dr. Earl Silverman CAPTULO XVI Abordaje teraputico del nio con enfermedades reumticas (ER) Introduccin | Dra. Graciela Espada Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) | Dra. Adriana S. Daz Maldonado Terapia sistmica con glucocorticoides | Dra. Mara Odete Estvez Hilario Corticoesteroides intraarticulares | Dra. Graciela Espada Drogas antirreumticas modificadoras de la enfermedad (DMARDs) e inmunomoduladoras | Dr. Carlos Daniel Ros y Dra. Clara Malagn Gutirrez Terapia biolgica en las enfermedades reumticas en pediatra | Dra. Judith A. Smith, Dr. Ruy Carrasco y Dr. Daniel J. Lovell Rehabilitacin en artritis idioptica juvenil | Dra. Susana Gagliardi Opciones quirrgicas en artritis idioptica juvenil | Dra. Susana Alicia Gagliardi y Dra. Graciela Espada Aspectos psicosociales de las enfermedades reumticas de la infancia | Dr. Joseph E. Levinson CAPTULO XVII Enfermedades inflamatorias no clasificadas Introduccin | Dr. Carlos Daniel Ros Sarcoidosis | Dr. Carlos Olmos Olmos Policondritis recidivante | Dra. Alejandra Beatriz Pringue Sndrome de sinovitis, acn, pustulosis, hiperostosis, ostetis (SAPHO) | Dra. Ruth Mara Eraso Garnica Eritema Nodoso - Paniculitis | Dr. Beatrz Helena Nen Eritema multiforme (EM) | Dr. Carlos Daniel Ros Dermatosis neutroflicas | Dr. Carlos Daniel Ros Osteoartropata hipertrfica (OAH) | Dra. Silvia Mnica Meiorin CAPTULO XVIII Enfermedades lisosomales Introduccin | Dra. Graciela Espada Compromiso esqueltico de la Enfermedad de Gaucher | Dr. Rolando Cimaz Manifestaciones reumticas de las mucopolisacaridosis | Dr. Rolando Cimaz Enfermedad de Fabry | Dr. Alejandro Fainboim y Dra. Silvia M. Meiorn Enfermedad de Pompe | Dr. Guillermo I. Drelichman CAPTULO XIX Apndice Parte I Dr. Luis Lira W. y Dra. Marisol Toso Seccin I | Criterios de diagnstico para artritis crnicas del nio Seccin II | Vasculitis Seccin III | Criterios diagnsticos de fiebre reumtica Seccin IV | Enfermedades de tejido conectivo Seccin V | Criterios de clasificacin de hipermovilidad articular Parte II Dra. Marta Miranda y Dra. Ximena Norambuena Seccin VI | Valoraciones funcionales y calidad de vida...

637 639

651 653 659 665 669 685 699 719 729

739 741 753 759 771 797 801 807

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851 857 863 865 873

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CAPTULO XX Casos clnicos de inters Introduccin | Dra. Graciela Espada Seccin I | Enfermedad inusual Artropata neuroptica de la insensibilidad congnita al dolor | Dra. Rene Souto Gastelumendi Chronic, Infantile, Neurologic, Cutaneous and Articular syndrome (CINCA) Neonatal Onset Multysistem Inflammatory Disease (NOMID) | Dra. Claudia Goldenstein Schainberg Enfermedad de Behet | Dra. Melba Mndez, Dr. Vctor Manuel Hernndez Gonzlez, Dra. Cecilia Coto Hermosilla, Dra. Gloria Varela Puente y Dra. Dolores Teresa Cantera Oceguera Enfermedad de Churg Strauss | Dr. Manuel Ferrandiz Zavaler Enfermedad inusual en Occidente: fiebre mediterrnea familiar (FMF) | Dr. Gary Sterba Lupus neonatal | Dra. Mayra Rauseo, Dra. Ana Mara Brun, Dr. Luis Navas, Dra. Carlota Acosta y Dra. Irama Maldonado Osteomielitis crnica multifocal recurrente | Dra. Ruth Mara Eraso Garnica y Dra. Carmen Restrepo Gonzlez Quiste dermoide | Dra. Dolores Teresa Cantera Oceguera, Dra. Melba Mndez, Dr. Vctor Manuel Hernndez Gonzlez, Dra. Cecilia Coto Hermosilla y Dra. Gloria Varela Puente Sndrome antifosfolipdico catastrfico | Dr. Mauricio Alegra Mendoza Sarcoidosis | Dra. Dorothee Stichweh Heimrich Sarcoidosis | Dra. Mara Margarita Duarte Sinovitis histioctica familiar (SHF) | Dra. Claudia Goldenstein Schainberg Sndrome de Winchester | Dra. Irama Maldonado, Dr. Jess Rondn, Dr. Ismery Cabello y Dra. Dania Guerra Seccin II | Presentacin inusual de una enfermedad comn Calcionosis: leche de calcio | Dra. Mayra Rauseo, Dra. Ana Mara Brun, Dra. Carlota Acosta, Lic. Yolanda Serrano y Dra. Irama Maldonado Dermatomiositis juvenil ( DMJ) con cardiomiopata dilatada y trombo intracavitario | Dr. Mario Javier Moreno lvarez Linfadenitis necrotizante histioctica (LNH) | Dr. Alex Tapia Espinoza Lumbalgia en un adolescente | Dra. Claudia Saad Maglhaes y Dr. Jaime Olbrich Neto Prpura de Schonlein Henoch | Dr. Luis Lira Weldt Seccin III | Vieta radiolgica Calcinosis severa | Dra. Mara Margarita Duarte Espondilodiscitis | Dr. Alejandro Mario Cuneo Etcheverry, Dr. Miguel Karsaclian, Dra. Rosario Meizoso y Dra. Raquel Guaraglia Pintos Abreviaturas

889 891 901

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907 909 911 915 919

921 923 925 927 931

935 941 945 947 953 955 957

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Prefacio

Estimados colegas: Esta obra est dedicada al doctor Antonio Reginato un extraordinario reumatlogo e internista que, adems de haber contribuido al campo de la reumatologa, haber sido un lder indiscutido en las Amricas siempre mostr un inters especial por las enfermedades reumticas de los nios. Su apoyo al desarrollo de la Reumatologa Infantil en nuestro continente fue incesante. Fue su idea la de impulsar la continuacin y finalizacin de este trabajo ya iniciado aos antes por la doctora Clara Malagn Gutirrez, uno de los tres autores de este Manual. A aqullos que lean y hagan uso de esta obra les pedimos disculpas por las fallas que encuentren, las insuficiencias e inconsistencias. Queremos que vea este Manual como una especie de legado de esta generacin intermedia que debi practicar la especialidad durante un periodo de extrema inestabilidad en el mundo acadmico. Una generacin que debi aprender a manejar la informtica, la gentica molecular, la medicina basada en evidencia y que fue testigo del desarrollo de terapias con eficacias (y toxicidades) jams vistas en la historia de las enfermedades reumticas. Pero, adems, esta generacin se ve en el deber de transferir las enseanzas bsicas, aunque indiscutibles como semiologa, clnica y bases de rehabilitacin fsico-psquica de la generacin anterior, cuya valiosa contribucin podra perderse si nos descuidramos. Si hay una esencia en este Manual es la de intentar amalgamar las dos vertientes, la de la generacin que nos precedi y la que nos sigue, dejando en estos captulos testimonio de lo ms valioso de los dos periodos. Entre los autores de este trabajo se cuentan algunos que contribuyeron a la creacin de instrumentos para medir el efecto de nuevas drogas que de esa manera hicieron posibles los ensayos clnicos y, a su vez, llevaron a la aprobacin de dichas drogas y productos biolgicos, adems de haber organizado las redes de colaboracin necesarias para que esos ensayos clnicos puedan completarse.

Tambin se encuentran algunos que estn llevando adelante los esfuerzos ms importantes en la dilucidacin de la gentica de las enfermedades reumticas en nios y de los mecanismos patognicos de la inflamacin. Finalmente, la mayora de los que escribimos en este libro somos clnicos y pediatras que traemos nuestra experiencia, que en algunos casos es nica, por el lugar en que practicamos la medicina, enriqueciendo mediante esta variedad geogrfica el alcance de este material. Quisiramos, asimismo que los lectores vean esta obra como un comienzo, un intento que deber ser continuado si ustedes lo juzgan merecedor de dichos esfuerzos futuros. El Comit Peditrico de PANLAR percibi aquel mandato no como una inspiracin para trabajar, sino como una oportunidad para amalgamar el poder intelectual y la experiencia clnica de colegas de casi todo el Continente Americano as como de Europa, en un esfuerzo masivo y sin precedente. sta, por su puesto, no es la primera ni la nica obra de su naturaleza, pero, sin duda, contiene el mayor nmero de contribuciones lograda hasta ahora. Con 85 autores (y varios colaboradores) la riqueza en experiencia y la cantidad de datos y prctica clnica, pensamos es cuantiosa, as como tambin lo fue el organizar, compaginar, editar, traducir y homogeneizar los artculos, captulos y secciones. Ante todo los autores quisiramos agradecer a PANLAR que, sin dudarlo por un momento y en parte como reconocimiento a nuestro maestro Antonio Reginato y a la magnitud y representatividad de la obra, confiaron en nosotros como autores-compliladores, proveyeron los fondos para el financiamiento de dos reuniones editoriales y al Laboratorio Wyeth Argentina, por proveer la financiacin de esta publicacin. Deseamos remarcar la contribucin de los todos los coautores que enviaron su trabajo y lo actualizaron a nuestro pedido, sin esperar a cambio retribucin financiera alguna, solo el saber que una vida de experiencia y dedicacin a los nios con enfermedades reumticas debera quedar plasmada de alguna manera. Su trabajo y compromiso fue extraordinario e invaluable. Nosotros los autores aprendimos que colaborar es posible, que el continente est poblado de talento y que las emociones, las frustraciones y las decepciones que a diario encontramos slo se justifican por los que merecen ms que nadie nuestro esfuerzo. Esa hilera interminable de sonrisas y lgrimas, pero, ms que todo, la inagotable fuerza y energa de nuestros adorados pacientes. Es de ellos que recibimos el ms perdurable de los mandatos. Sinceramente Gracias!

Los autores

Prlogo

La obra que ahora se pone a disposicin de los lectores representa un encomiable ejemplo de visin, perseverancia y continuidad en una de las actividades que motivan la existencia de la Liga Panamericana de Asociaciones de Reumatologa (PANLAR). Visin que defini la necesidad de una fuente de consulta para los pediatras y reumatlogos de adultos que asumen el cuidado de la poblacin infantil y juvenil, afectada por alguna de las numerosas dolencias que comprometen al sistema musculoesqueltico y, muchas veces, a otros rganos y sistemas. Sobre la base de los datos de poblacin de la Oficina Panamericana de la Salud, aproximadamente 245 millones de ciudadanos americanos tienen menos de 15 aos y, de ellos, casi medio milln puede presentar alguna dolencia reumtica. La mayora de ciudades de nuestro continente carece de pediatras reumatlogos; por lo tanto, la necesidad de la obra es evidente. En noviembre de 1998, la doctora Clara Malagn Gutirrez, al asumir la presidencia del Comit Permanente de Reumatologa Peditrica de PANLAR en San Diego (periodo presidido por el doctor Abraham Garca-Kutzbach), plante la idea de desarrollar un primer y lo inici con entusiasmo, logrando un avance importante para el trmino de su gestin. Posteriormente, la doctora Graciela Espada y el doctor Carlos Daniel Ros asumieron en Aruba (junio del 2002) la conduccin del Comit y con nuevos bros emprendieron la ardua tarea de actualizar captulos, completar otros e introducir nuevas secciones. Luego de incontables horas de trabajo, la idea inicial de un primer adquiri caractersticas de lo que ahora, siete aos despus y, coincidentemente, en San Diego, nos entregan: un Tratado de Reumatologa Peditrica. El Comit Ejecutivo de PANLAR se enorgullece de haber alentado a los autores y, asimismo, apoyado decididamente las reuniones de trabajo del Comit Editorial, integrado por Graciela Espada, Clara Malagn Gutirrez y Carlos Daniel Ros, efectuadas en Nueva Orleans, Buenos Aires y Wilmington. A ellos y a todos los coautores les expreso mi agradecimiento, en nombre de PANLAR y de los nios y jvenes dolientes de las tres Amricas. Agradezco tambin a Wyeth Argentina por auspiciar esta edicin en disco compacto. Quedan pendientes la traduccin al ingls y la versin impresa.

Dr. Juan M. Angulo Solimano Presidente de PANLAR

En memoria al Dr. Antonio Reginato

La culminacin de este tratado de reumatologa peditrica se debe al esfuerzo de muchos, especialmente el de Antonio Reginato. Antonio Reginato fue un visionario, una persona realista y prctica. Su visin era impulsar y participar en el desarrollo de una reumatologa latinoamericana autosuficiente e independiente, y con el poder de formar y educar sus propios reumatlogos a travs de sus distintas regiones. Esta visin se forj y desarroll a travs de muchos aos y comenz a tomar forma en el ao 2002 cuando asumi la presidencia de PANLAR. Yo segu de cerca sus labores, por la posicin privilegiada que tuve al haberme nombrado su secretario y, es as que, tuve la oportunidad de intercambiar opiniones e ideas acerca de la mejor manera de conducir y llevar a cabo los programas educacionales de nuestra organizacin. Una de sus prioridades (de mayor importancia) fue la culminacin del libro de pediatra infantil bajo la direccin de los doctores Graciela Espada y Carlos Daniel Ros, ambos conocidos en el mbito de la reumatologa latinoamericana e internacional, y quizs ms importante, ambos dotados de un dinamismo y capacidad de trabajo extraordinario. Ellos ponen punto final al trabajo comenzado por la doctora Clara Malagn Gutirrez. Esta obra, primera en su gnero, rene a connotados reumatlogos peditricos latinoamericanos, que vierten su experiencia en desrdenes reumticos que afectan a la poblacin infantil. Antonio Reginato ser recordado como uno de los exponentes mximos de la reumatologa latinoamericana, y esta obra que perdurar a travs de los tiempos, ser un eslabn ms de esa gran labor acadmica y asistencial que l cumpli a travs de su vida profesional.

Luis R. Espinoza, MD Secretario, PANLAR

Introduccin

Hace ms de cinco aos, el Comit Peditrico de PANLAR se aboc a la tarea de editar un libro de Reumatologa Peditrica en castellano que cumpliera las funciones de ser una gua rpida y concisa para el estudiante, el residente de pediatra y el reumatlogo en formacin.

A quin esta destinada esta obra? Por un lado, para el mdico joven... que necesita una gua prctica para familiarizarse con las enfermedades reumticas de la infancia. Y por el otro, y justamente por ello, escrito en forma simple y directa para que est al alcance no slo de los colegas interesados en enfermedades reumticas, sino tambin para aquellos generalistas que requieran revisar material sobre una determinada entidad o adquirir una base para consultar cuando se hallase frente un caso clnico concreto.

Qu objetivos cumple? 1. Servir de referencia como fuente de diagnstico diferencial de aquellas enfermedades que un grupo experimentado de reumatlogos peditricos considera pueden observarse en el consultorio. 2. Proveer las bases de cmo extraer y utilizar los recursos clnicos y paraclnicos, adems de saber cmo interpretar sus resultados. 3. Proveer los principios para la seleccin de drogas antireumticas y su monitoreo.

Caractersticas especiales de la obra - Adems de cubrir las patologas clsicas: artritis crnicas, sndromes no inflamatorios, enfermedades del tejido conectivo y vasculitis sistmicas, los autores y coautores recurrieron al conocimiento experto en fiebre reumtica y artritis infecciosas que quizs se conocen mejor en nuestros pases y, por ello, han recibido especial atencin en el Manual:

- Los captulos, en su mayora, ofrecen claves diagnsticas para una mirada rpida en el consultorio, cuando el reumatlogo est viendo al paciente - La multiplicidad de autores de casi todos los pases del Continente Americano nos proporcion una oportunidad nica para coleccionar y ofrecerle al lector una serie de casos inusuales con ilustraciones fotogrficas, que anticipamos ser de gran utilidad. - La rareza de una enfermedad no fue considerada motivo para excluirla, el reumatlogo se ve enfrentado a enfermedades de baja prevalencia en forma constante, de all la incorporacin de captulos que desarrollan enfermedades autoinflamatorias y lisosomales. - Todos los autores son doctores experimentados que han volcado en este trabajo la experiencia personal, evitando incorporar datos anecdticos, un aporte esperamos de gran valor para el mdico joven. - Los temas se abordan en forma focalizada, intentando lograr una puesta al da, donde probablemente y, cmo es lgico, los conceptos sobre patogenia y abordajes teraputicos slo son discutidos en forma general a travs de la obra y, se vern afectados en el transcurso del tiempo y debern ser actualizados en prximas ediciones. - Las citas bibliogrficas enfocadas como Lecturas recomendadas son contribuciones clsicas en el rea. - Varias de las drogas mencionadas en esta publicacin estn en estudio actualmente y otras estn en Fase I y II de investigacin.

Contenido La obra esta separada en veinte captulos con sus diversas secciones. Nos aseguramos que los captulos dedicados a las ciencias bsicas y bioestadstica estn presentes y en manos de autoridades en el tema. Adems de los captulos clsicos, nos aseguramos de incluir patologas no reumticas de inters (ortopedia, hematologa, oncologa, infeccin, endocrinologa, oftalmologa). Los avances en gentica mdica nos obligaron a dedicarle una seccin a los sndromes peridicos que, aunque inusuales, representan una mirada amplia de lo que nos espera en el futuro. Como se ve en la lista de coautores, si bien la mayora son latinoamericanos, queremos destacar que tuvimos la generosa colaboracin de coautores norteamricanos y europeos. Por lo que existe aqu una amplia variedad de estilos y algunas marcadas prioridades; hecho inevitable si el editor trata de conservar el mensaje y las ideas originales de los escritores, como aqu se ha intentado. Estamos seguros que esta primera edicin es mejorable. Esperamos recibir las crticas y aseguramos que en las futuras ediciones se tomarn en cuenta las mismas.

Los autores

Captulo I
Conceptos bsicos de Inmunologa Clnica

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Conceptos bsicos de Inmunologa Clnica

Dra. Diana Ins Liberatore
El sistema inmune es una compleja organizacin de clulas y molculas que cumplen un rol en la defensa del husped contra las infecciones. Clsicamente se lo divide en dos tipos de respuestas: la innata o natural y la adquirida o adaptativa.

Sistema inmune Tabla N 1. Sistema inmune innato y adquirido

Respuesta innata o natural Principales clulas Fagocitos (neutrfilos, monocitos y macrfagos). Basfilos, mastocitos y eosinfilos (que liberan mediadores de la inflamacin). Clulas Natural Killer. Complemento. Protenas de fase aguda. Citoquinas (interferones). Igual respuesta. Respuesta adquirida o adaptativa Linfocitos B y T. Clulas presentadoras de antgeno.

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Componentes moleculares

Anticuerpos: responsables de eliminar microorganismos extracelulares. Citoquinas. Mejora.

Sucesivas exposiciones

Respuesta innata o natural Es necesaria la expansin clonal de los linfocitos para generar una respuesta inmune eficiente, esto demora unos das, por este motivo es muy importante la respuesta natural que se activa rpidamente conteniendo y controlando la replicacin de los microorganismos hasta que entra en juego la inmunidad adquirida. El reconocimiento que realiza la inmunidad innata est determinado en la lnea germinal, esto quiere decir que est genticamente predeterminado. Otra diferencia muy importante entre ambos sistemas, reside en el tipo de receptor utilizado en el reconocimiento antignico. En el sistema inmune innato no hay clonalidad, es decir, todas las clulas dendrticas tienen los mismos receptores.

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Los receptores de la inmunidad natural no son capaces de reconocer cada antgeno aisladamente sino que reconocen estructuras altamente conservadas presentes en diferentes microorganismos, como por ejemplo, los residuos manosa, los lipopolisacridos de la superficie de bacterias Gram negativas y los cidos teicoicos presentes en las bacterias Gram positivas. Estas estructuras se denominan patrones moleculares asociados a patgenos (pathogen-associated molecular patterns) y a sus receptores, reconocedores de patrones (pattern-recognition receptors). Hay descriptos receptores de manosa, receptores de polisacrido y receptores toll. Estos receptores estn presentes en distintas clulas efectoras del sistema innato: macrfagos, clulas dendrticas, y en linfocitos B (clula presentadora de antgeno profesional). Algunos de estos receptores reconocedores de patrones funcionalmente reconocen receptores de seal (signaling receptors) y activan las vas de traduccin de seales que inducen la expresin de una variedad de genes de la respuesta inmune incluyendo las citoquinas inflamatorias. Los receptores de la familia Toll tienen un rol importante en la respuesta inflamatoria e inmune. El primer receptor de la familia Toll fue identificado en la drosophila, sus homlogos identificados en mamferos se denominan receptores Toll-like (TLRs). El TLR4 y el TLR2 funcionan como receptores de la inmunidad innata. El TLR4, el primer receptor humano caracterizado, induce una variedad de citoquinas y molculas coestimuladoras muy importantes en la respuesta adaptativa. Hasta el momento se han descripto 10 TLRs en mamferos, la mayora probablemente est relacionada con el reconocimiento de patrones mayores microbianos, que desencadenan una respuesta inmune innata. Las alteraciones en los genes de TLR podran afectar profundamente la respuesta inmune. Un ejemplo es la mutacin en el gen que codifica para el TLR4 del ratn, el receptor del lipopolisacrido, que lo hace resistente al shock endotxico. La informacin de las variantes allicas en humanos es escasa hasta el momento. La estrategia del sistema inmune innato es reconocer nicamente, estructuras altamente conservadas presentes en un grupo grande de microorganismos, y que en general son esenciales para la sobrevivencia y la patogenicidad de los mismos y que el husped no posee, alertando de este modo sobre la presencia de una infeccin, con lo que se activa el sistema adaptativo. Se evidencia de este modo el rol esencial del sistema inmune innato en la regulacin de todo el sistema inmune.

Componentes celulares de la respuesta inmune innata El sistema inmune innato tiene como caracterstica la ausencia de memoria inmunolgica. Evolutivamente este tipo de respuesta se desarroll con anterioridad a la inmunidad adquirida. La respuesta inmunolgica innata no vara con repetidas exposiciones al agente causante de la infeccin. Las clulas dendrticas, como por ejemplo, las clulas de Langerhans cumplen un rol fundamental en la inmunidad natural. Dentro de los componentes celula-

res tambin debemos mencionar a las clulas fagocticas (neutrfilos, monocitos y macrfagos), a los basfilos, los mastocitos, los eosinfilos y las clulas natural killer. Los granulocitos y monocitos tienen la capacidad de migrar hacia el sitio de la inflamacin. Los neutrfilos tienen receptores de superficie que detectan factores quimiotcticos que son liberados cuando se produce una injuria tisular. Los neutrfilos se marginan, en general, en las vnulas poscapilares, donde el flujo sanguneo es ms lento. Este proceso de marginacin est mediado por las selectinas. La P-selectina y la E-selectina aparecen en la superficie de las clulas endoteliales, cuando son activadas por componentes de la pared bacteriana, TNF a (factor de necrosis tumoral), IL-1 y factores del complemento. La P-selectina y la E-selectina del endotelio establecen una unin dbil con la Lselectina, expresada en los neutrfilos, generando que el leucocito role por la fuerza del flujo sanguneo. La segunda etapa de esta marginacin est mediada por las integrinas. Por ejemplo, la LFA-1 (leukocyte function-associated antigen type 1) se une a una protena de adhesin endotelial, ICAM-1 (molcula de adhesin intercelular tipo 1) formando una unin fuerte que facilita la migracin del neutrfilo por movimientos ameboides activos fuera de la vnula hasta el sitio de injuria tisular. La migracin y quimiotaxis son facilitados por las integrinas del neutrfilo que se unen a la fibronectina y a otros componentes de la matriz extracelular. Los macrfagos y neutrfilos poseen receptores para anticuerpos y complemento, por lo tanto cuando los microorganismos son recubiertos por anticuerpos, complemento o ambos, proceso denominado opsonizacin, se favorece la fagocitosis a cargo de estas clulas. Estos microorganismos, luego de ser fagocitados son sometidos a la accin de metabolitos intracelulares como el anin superxido, radicales hidroxilos, xido ntrico y otros.

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Factores solubles de la inmunidad innata Los reactantes de fase aguda, las citoquinas y el complemento participan en la respuesta inmune natural. La va clsica es activada por complejos inmunes, antgeno-anticuerpo y suele activarse ms tardamente porque requiere de anticuerpos especficos en una determinada concentracin. El sistema complemento tambin puede activarse cuando un agente patgeno penetra en un tejido sin necesidad de anticuerpos especficos usando la va alternativa. Los componentes C3a y C5a inducen la quimiotaxis de los neutrfilos y monocitos hacia el sitio de la injuria. El C3b a travs de la opsonizacin favorece la fagocitosis de los microorganismos. El receptor especfico del C3b, CR1, se encuentra expresado en macrfagos, monocitos y neutrfilos. Ambas vas de activacin finalizan con la produccin del complejo de ataque ltico, componentes C5b, C6, C7, C8 y C9, cuya funcin es perforar la membrana produciendo poros en la clula blanco.

Respuesta adquirida o adaptativa Ambas respuestas, la innata y la adquirida, funcionan en conjunto para eliminar a todos los patgenos. La respuesta inmune adquirida o adaptativa se puede dividir en humoral y celular. La inmunidad humoral depende de las inmunoglobulinas y los linfocitos B. La inmunidad celular reside en los linfocitos T. El sistema inmune humano es capaz de producir miles de molculas diferentes de anticuerpos y receptores de clulas T con especificidades antignicas nicas. Esto permite luchar contra un nmero prcticamente ilimitado de antgenos. El sistema inmune adaptativo es especfico y tiene memoria. La especificidad es la habilidad de reconocer y distinguir entre un nmero variado de molculas blanco y de responder o no. La memoria es la habilidad de generar respuestas ms rpidas y ms potentes ante el mismo agente patgeno luego del primer encuentro. Los antgenos que desencadenan una respuesta inmune son llamados inmungenicos. Los haptenos, en cambio no son inmungenicos, debindose unir con una molcula de mayor tamao, llamada carrier o de transporte para desencadenar una respuesta inmune.

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Inmunidad humoral La linfopoyesis empieza en el hgado fetal y luego contina en la mdula sea. Los precursores de los linfocitos B de la mdula sea sufren un proceso de maduracin que produce como resultado linfocitos B maduros en la sangre perifrica y en los rganos linfticos secundarios. Las molculas de inmunoglobulinas (Ig), expresadas en la membrana de los linfocitos B, son las responsables del reconocimiento antignico. Las clulas plasmticas, linfocitos B diferenciados, secretan inmunoglobulinas, y son responsables del clearence de patgenos. Las inmunoglobulinas estn constituidas por dos tipos de polipptidos: cadenas livianas y cadenas pesadas. Las cadenas livianas tienen dos isotipos: k y l. Los genes de k y l estn en los cromosomas 2 y 22 respectivamente. Los isotipos de las cadenas pesadas son: g, a, m, d, e para las IgG, IgA, IgM, IgD e IgE respectivamente. A su vez la IgG tiene subclases, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 y sus cadenas son: g1, g2, g3, g4 y de la IgA: a1 y a2. Los genes de las cadenas pesadas estn en el cromosoma 14. La especificidad antignica de un anticuerpo est determinada por las secuencias aminoacdicas de los dominios variables de las cadenas pesadas y livianas, que juntas forman el sitio de unin antignico. La diversidad de anticuerpos se logra por la capacidad de los linfocitos B de reordenar su material gentico. El reordenamiento requiere la unin de un segmento VH (variable), un segmento DH (diversity, diverso) y un segmento JH (joining, de unin). Los anticuerpos de tipo IgM con una especificidad antignica determinada, pueden

ser convertidos en IgG o IgE. Los linfocitos B que producen IgM son capaces de cambiar la regin constante de la cadena pesada, mientras que el segmento VDJ permanece igual. Este mecanismo se conoce con el nombre de switch isotpico. Estos eventos dependen de seales coestimuladoras dadas por CD40 y CD40L y citoquinas: IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10. La IL-4 estimula el switch a IgE e IgG4; la IL-10 a IgG1, IgG3 e IgA y el factor transformador de crecimiento b (TGF-b) a IgA. La respuesta inmune humoral frente a antgenos proteicos requiere de la colaboracin T-B, por eso se denominan a los antgenos proteicos, antgenos T dependientes. Ambas clulas, el linfocito T y el B, reconocen al mismo antgeno. El encuentro entre el linfocito T y la clula dendrtica precede al encuentro del mismo linfocito T con el linfocito B. Los linfocitos B maduros con BCRs (receptor antignico de la clula B) no autorreactivos ingresan en los rganos linfoides secundarios (bazo y ganglios linfticos) donde pueden encontrarse con antgenos extraos. El BCR interacta con el epitope antignico y se produce la transduccin de seales de activacin al interior del linfocito B. A travs de los procesos de endocitosis y procesamiento, los linfocitos B expresarn pptidos asociados a las molculas HLA de clase II que se presentarn al linfocito CD4+. El linfocito CD4+ activado expresa CD40L (ligando de CD40 CD154) que interacta con el CD40 expresado en el linfocito B. Esta seal coestimuladora es esencial para que se produzca la colaboracin T-B.

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Reconocimiento inmune Las clulas dendrticas, como por ejemplo, las clulas de Langerhans de la piel, se activan cuando sus receptores de superficie reconocen algn patrn molecular asociado a patgenos en la superficie de los microorganismos, aumentando la expresin de las molculas coestimuladoras B7 en su superficie. Las glicoprotenas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) se denominan en su conjunto molculas B7. El antgeno es procesado por protelisis dentro de la clula y luego es presentado en su superficie en el contexto de los antgenos de histocompatibilidad (HLA). As activada, la clula dendrtica, migra al ganglio linftico local donde presenta el antgeno a la clula T. Para activarse los linfocitos requieren seales coestimuladoras que provienen de molculas coestimuladoras de la superficie de clulas vecinas y de mediadores solubles como las citoquinas. Esencialmente, estas molculas son pares de receptores y ligandos. Los linfocitos T requieren dos seales como mnimo para poder ser activados: el complejo formado por el pptido asociado a las molculas HLA y una seal coestimuladora mediada por ejemplo por las molculas CD80 y CD86 en la superficie de la clula presentadora de antgeno. El reconocimiento de un antgeno en ausencia de las molculas CD80 CD86 lleva a la apoptosis de la clula T. La expresin de estas molculas en la clula presentadora de antgeno est controlada por el sistema inmune innato. Los receptores TLRs cuando reconocen un patrn molecular asociado a patgenos, inducen la aparicin de CD80 y CD86, es decir que

se activa todo este mecanismo slo en presencia de infeccin. Este es un ejemplo del control que tiene el sistema innato sobre el sistema adaptativo. El ligando de las protenas de la familia B7 de las clulas presentadoras de antgeno (APC), macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B, es la molcula CD28 de superficie de la clula T. Con la activacin de los linfocitos T se induce la expresin transitoria de la molcula CTLA-4 que inhibe la activacin celular. La seal mediada por CD28 induce la produccin de IL-2 y proliferacin celular. En la clula T hay otros coreceptores como el CD2, cuyo ligando es el CD58. Las clulas dendrticas activadas son potentes estimuladoras de las clulas T naive porque expresan grandes cantidades de molculas B7 y CD40 en su superficie. Los TLRs inducen la aparicin de estas molculas coestimuladoras en las APC cuando reconocen un patrn de molcula asociado a patgenos, por ejemplo, un lipopolisacrido. Este es un ejemplo de la interrelacin entre los sistemas innato y adapativo.

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Receptores del sistema adaptativo El receptor de la clula T y el receptor de la clula B se generan somticamente durante el desarrollo de estas clulas, de manera que cada linfocito tiene su receptor especfico, como estos receptores no estn codificados en la lnea germinal, el linfocito no est programado para reconocer un antgeno en particular. Una diversidad de receptores es generada al azar y los linfocitos con receptores tiles se seleccionarn al encontrarse con su antgeno especfico. Este amplio repertorio de receptores podra reaccionar con antgenos inocuos del medio ambiente y con antgenos propios, generando alergias y enfermedades autoinmunes. Se denomina clon a toda la progenie que deriva de una misma clula. Una propiedad fundamental de un clon es que todos los linfocitos que lo constituyen expresan un receptor de clula T o receptor de inmunoglobulina en la clula B idntico.

Receptor del linfocito B (BCR) Los anticuerpos estn constituidos por dos cadenas livianas y dos pesadas. El N terminal receptor posee un dominio variable que se unir al antgeno a travs de tres regiones determinantes complementarias hipervariables. Al unirse con el antgeno, las inmunoglobulinas de superficie inician una cascada de eventos moleculares que culmina con la activacin de la clula B, la proliferacin clonal y la generacin de clulas plasmticas.

Receptor de clula T (TCR) Es un heterodmero a/b o g/d, cada cadena tiene un dominio constante y un dominio variable. Tambin poseen tres regiones determinantes complementa-

rias, que en el caso de los receptores a/b reconocen el complejo formado por el pptido asociado a la molcula HLA. La mayora de las clulas T g/d no reconocen el complejo formado por el pptido asociado al HLA. Molculas como la CD1 pueden presentar ciertos antgenos, especialmente lpidos y glucolpidos, otras clulas T g/d reconocen antgenos directamente como lo hacen los anticuerpos. Los linfocitos T g/d abandonan el timo y migran, por ejemplo, al tubo digestivo donde cumplen funciones de defensa en las mucosas. Se estima que los linfocitos son capaces de producir alrededor de 1015 regiones variables de anticuerpos y, otro tanto de regiones variables para el receptor de la clula T. Esto se logra por un proceso de recombinacin que corta y modifica los genes de la regin variable. Esto genera la diversidad necesaria con que cuenta el TCR para reconocer miles de nuevos antgenos.

Receptor CD3

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El complejo CD3 est constituido por cinco protenas de transmembrana que estn asociadas con el TCR. El TCR reconoce con sus regiones variables de ambas cadenas a y b al antgeno activando slo el 0,01% del repertorio de las clulas T. En cambio los superantgenos activan el 5 al 30% del repertorio de las clulas T interactuando slo con la cadena b.

Subpoblaciones de linfocitos T Linfocitos naive y linfocitos de memoria Las clulas T naive son aquellas que nunca se encontraron con un antgeno. Estas clulas migran desde los rganos linfoides primarios a los rganos linfoides secundarios, donde las clulas dendrticas les presentaran a los pptidos antignicos. Este proceso de migracin se denomina homing. Este encuentro inducir la proliferacin clonal de linfocitos efectores tipo Th2 en reacciones alrgicas y de linfocitos tipo Th1 en reacciones inflamatorias. Otras clulas efectoras estimulan una respuesta humoral activando linfocitos B. Los linfocitos naive y de memoria pueden ser distinguidos porque expresan en su superficie diferentes isoformas de la molcula CD45 (RA y RO), una tirosin fosfatasa que regula la activacin celular. Los linfocitos naive expresan CD45RA y los linfocitos de memoria CD45RO. La proliferacin de los linfocitos naive en el primer encuentro con el antgeno constituye la respuesta inmune primaria, genera clulas efectoras T y B (citotxicas, helper y clulas plasmticas) y clulas de memoria B y T. Las clulas de memoria son capaces de montar una respuesta inmune secundaria cuando son enfrentadas al mismo antgeno. La respuesta secundaria es ms rpida, con mayor nmero de linfocitos y mayor cantidad de anticuerpos con mayor afinidad por el antgeno con respecto a la respuesta primaria.

Linfocitos CD4+ y CD8+ Las dos subpoblaciones ms importantes de clulas T se distinguen por dos protenas de superficie, CD4 y CD8. La mayor parte de los linfocitos CD8+ tienen actividad citotxica y cumplen una funcin fundamental en la defensa contra infecciones virales. Los linfocitos CD4+ tienen una funcin de ayuda (helper) promoviendo la proliferacin, maduracin y las funciones inmunolgicas de otras clulas. Complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) El complejo mayor de histocompatibilidad codifica protenas que tienen como funcin presentar pptidos antignicos a los linfocitos T. Hay dos clases de molculas HLA, clase I y clase II. Las molculas de clase I son HLA-A, B y C y las molculas de clase II son HLA-DP, DQ y DR. Las molculas CD4 se unen a una regin invariable de la molcula HLA de clase II, mientras que las molculas CD8 se unen a una regin invariable de la molcula HLA de clase I. Las clulas T inmaduras expresan CD4 y CD8 conjuntamente, estas clulas dobles positivas pueden reconocer un pptido antignico presentado tanto en el contexto de molculas clase I o clase II. Las molculas de clase I estn expresadas en todas las clulas nucleadas del organismo permitiendo que cualquier clula infectada presente un pptido antignico en su superficie y as interacte con una clula citotxica CD8+. Las clulas que expresan molculas de clase II son las clulas dendrticas, las clulas B y los macrfagos activados. Desarrollo de las clulas T. Seleccin tmica Las clulas precursoras del linaje T, expresan CD34 pero no CD4 ni CD8, migran de la mdula sea a la zona cortical del timo donde se desarrollarn como clulas T. El receptor de la clula T slo reconoce un pptido antignico corto y no al antgeno entero. Este pptido es el resultado de un proceso intracelular que se produce en la APC, la que as procesado lo presentar asociado a la molcula HLA expresada en su membrana. El receptor de la clula T reconocer slo al complejo formado por el pptido antignico, que deriva de protenas endgenas, asociado a sus propias molculas HLA. Si los receptores tienen alta o baja afinidad por este complejo, los linfocitos mueren por apoptosis. Esta situacin, llamada seleccin negativa, ocurre en el 95% de las clulas T y constituye una forma de tolerancia inmunolgica ya que elimina las clulas T capaces de reconocer los antgenos propios en el timo. Slo las clulas con receptores de mediana afinidad maduran en el timo y migran a la periferia, proceso denominado, seleccin positiva. Tolerancia perifrica La mayora de los antgenos especficos de tejidos no estn presentes en el timo ni en la mdula sea, la tolerancia perifrica complementa a la tolerancia central o tmica y es muy importante para evitar la autoinmunidad. Se piensa que cuando el linfocito se encuentra con antgenos propios se producen seales de acti-

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vacin incompleta (un estado de anergia), o se activa la apoptosis. A continuacin, se describen algunos mecanismos de tolerancia perifrica. Ignorancia inmunolgica: cuando hay una separacin fsica entre la clula T y su antgeno especfico, el linfocito no se puede activar, por ejemplo, la barrera hematoenceflica. Delecin: la sobrevida de los linfocitos est regulada por un proceso llamado apoptosis o muerte celular programada. Es un proceso activo de suicidio celular que se produce cuando se activan molculas intracelulares. La protena Fas es miembro de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral y tambin es conocida como APO-1 y CD95. Cuando se une al Fas ligando, CD95L se activa la seal apopttica y la clula muere. Las clulas T que expresan CD95, la molcula Fas, pueden recibir seales de un ligando del Fas y activarse la apoptosis producindose as la delecin de esos linfocitos. La ausencia de este mecanismo se observa en los pacientes con un defecto en el mecanismo de apoptosis mediado por Fas que genera un sndrome linfoproliferativo con fenmenos de autoinmunidad, ALPS. Inhibicin: la molcula CD152 del linfocito, tambin llamada, CTLA-4 (protena 4 asociada al linfocito citotxico) se une al CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) de la clula B con mayor afinidad que la molcula coestimuladora CD28 inhibiendo la activacin del linfocito. Los linfocitos T reguladores pueden inhibir o suprimir a otras clulas T a travs de la produccin de citoquinas inhibitorias como la interleuquina 10 y el factor de transformacin de crecimiento b (TGF-b). Muchas clulas B autorreactivas sufren delecin clonal o se transforman en anrgicas cuando maduran. La seleccin negativa ocurre en la mdula sea cuando la clula B se encuentra con altas concentraciones de antgeno propio, en forma soluble o integrado a la membrana celular. La delecin de las clulas B autorreactivas tambin se produce en los centros germinales de los rganos linfticos secundarios como el bazo. Los linfocitos B reconocen antgenos nativos, por lo tanto no hay participacin de las molculas HLA. Para los antgenos propios presentes en pequeos niveles, la tolerancia inmunolgica es mantenida por los linfocitos T. Esto es suficiente, porque estas clulas no brindarn la ayuda necesaria a los clones B autorreactivos para la sntesis de anticuerpos. Ruptura de la tolerancia Los agentes infecciosos son un mecanismo importante en la activacin de linfocitos T potencialmente autorreactivos. Hay evidencia importante de este mecanismo en esclerosis mltiple y en diabetes Tipo 1 al respecto. La liberacin de autoantgenos por el dao tisular, la activacin de importantes poblaciones T por superantgenos y la induccin de citoquinas inflamatorias y molculas coestimuladoras por productos microbianos son algunas de las explicaciones posibles. Tambin el mimetismo molecular, es decir, la similitud estructural entre los antgenos propios y algunos microbios, podra ser un factor clave en la activacin de clones autorreactivos.

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Susceptibilidad gentica para la autoinmunidad Se sabe que personas con determinados alelos HLA tienen un riesgo aumentado de presentar enfermedades autoinmunes. Una de las asociaciones conocidas es entre el HLA-B27 y la espondilitis anquilosante. Aparentemente slo las clulas T muy autorreactivas son eliminadas en el timo, las que escapan a la seleccin negativa permanecen bajo el control de mecanismos reguladores no identificados. Cuando estos mecanismos fallan, estos clones autorreactivos se pueden activar por algunos complejos de molculas de HLA con pptidos propios particulares. Algunos de estos pptidos han sido identificados: colgeno tipo II en artritis reumatoidea, protena bsica de la mielina en esclerosis mltiple, receptores de acetilcolina en la miastenia gravis. Quizs la asociacin de algunos alelos HLA a determinadas enfermedades autoinmunes se deba a que los pptidos propios como los otros pptidos se pueden unir y ser presentados por algunos alelos HLA y no por todos.

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Inmunoregulacin y citoquinas Subpoblaciones Th1 y Th2 Los linfocitos CD8+ son principalmente citotxicos y los linfocitos CD4+ son principalmente productores de citoquinas. Los linfocitos CD4+ se pueden subdividir en Th1 Th2 de acuerdo a su funcin y a las citoquinas que producen. Los linfocitos Th1 producen IL-2, IFN-g y TNF-b, estimulan la inmunidad celular y la actividad macrofgica. Los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, estimulan la diferenciacin de las clulas B a clulas productoras de anticuerpos. Ambos producen TNF-a, IL-3, IL-13 y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos). Los precursores, denominados Th0, secretan IL-4 e IFN-g. La IL-4 estimula la diferenciacin a clulas Th2 y el IFN-g estimula la diferenciacin a clulas Th1. Las clulas presentadoras de antgeno, como por ejemplo, las clulas dendrticas producen IL-12, que promueve la diferenciacin de las clulas Th0 al fenotipo Th1, que tiene un perfil de citoquinas IFN-g. Se observ predominancia del tipo Th1 se vio en AR, artritis idioptica juvenil (AIJ) oligoarticular y diabetes insulinodependiente. Al mismo tiempo, el fenotipo Th1, predomina cuando hay infecciones persistentes a micobacterias. Los individuos con desrdenes hereditarios en la inmunidad mediada por el IFN-g son vulnerables a estas infecciones. Se han descripto varios subgrupos de mutaciones en diferentes genes de la IL-12 y del IFN-g que ocasionan una falta de respuesta en la inmunidad celular mediada por el IFN-g. El IFN-g media la activacin celular necesaria para determinar la progresin de las infecciones por micobacterias. Hay publicaciones controvertidas en diferentes poblaciones de pacientes con AR y la asociacin con diferentes alelos del gen que codifica el factor de necrosis tumoral TNF-a.

La expansin selectiva de tipo Th2 juega un rol importante en las enfermedades alrgicas, estas clulas son esenciales para la sntesis de la IgE porque la IL-4 induce el switch del locus psilon. Al mismo tiempo la IL-3 y la IL-4 son factores estimulantes de los mastocitos y la IL-5 induce la proliferacin y diferenciacin de los eosinfilos. Los clones CD4+ de los pacientes alrgicos tienen un perfil de citoquinas Th2. En las enfermedades autoinmunes se observa un disbalance hacia las citoquinas proinflamatorias. Esto podra deberse a la persistencia de un determinado antgeno o a un disbalance determinado genticamente hacia ese estado proinflamatorio. La relacin molar sTNFR:TNFa en el lquido sinovial de pacientes con artritis idioptica juvenil (AIJ) poliarticular se encontr significativamente reducida con respecto al grupo de nios con espondiloartropatas (enfermedad oligoarticular HLA B27 positiva), sugiriendo que niveles altos de factor de necrosis tumoral contribuiran a una enfermedad ms erosiva. Los nios con enfermedad ms grave, JIA extendida, tenan un aumento significativo de un haplotipo de IL-10 (haplotipo ATA). Hay una predisposicin hereditaria a producir bajas cantidades de IL-10 en nios con formas ms graves de la enfermedad. Citoquinas Las citoquinas son polipptidos producidos por diferentes clulas que controlan el crecimiento, la diferenciacin y la activacin celular a travs de receptores en las clulas blanco. Clsicamente las interleuquinas se dividen en dos grupos: las que estn relacionadas con la inmunoregulacin: IL-2, 3, 4, 5, 9, 10, 12, 18, IFNg, TNFa y las que son responsables de la respuesta inflamatoria: IL-1, 6, 8, 10, TNFa. Sin embargo, estas funciones se superponen, su actividad biolgica depende de su concentracin y de sus molculas inhibitorias. Quimoquinas Las quimoquinas son citoquinas quimioatractantes importantes en la migracin de linfocitos, monocitos y neutrfilos a los sitios de inflamacin. Las a-quimoquinas tienen un aminocido entre los dos primeros residuos de cistena (CXC) y utilizan los receptores CXCR1 al CXCR4. Las b-quimoquinas tienen los dos primeros residuos de cistena adyacentes (CC) y utilizan los receptores CCR1 al CCR8. Hay otras dos familias de quimoquinas: C y CXXXC. La migracin de las clulas T naive y de memoria a travs de los ganglios linfticos est regulada por los receptores a las quimoquinas. Los linfocitos T del Tipo Th1 expresan preferencialmente CCR5 y los Th2, CCR3 y CCR4. Los ligandos para el CCR5 son RANTES y las protenas de inflamacin macrofgica (MIP-1a y MIP-1b). El factor derivado de clula estromal (SDF-1) es el ligando del CXCR4. Se describi una delecin homocigota en el gen CCR5, llamada D32CCR5, que genera un receptor no funcional, que provee resistencia a la infeccin por HIV-1. Sin embargo, se han publicado algunos pacientes homocigotas para la delecin, que haban contrado la infeccin por HIV-1.

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Tabla N 2. Algunas quimoquinas y sus receptores

Quimoquinas RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted) y protenas de inflamacin macrofgica (MIP-1a y MIP-1b). SDF-1 (factor derivado de clula estromal). Receptor CCR5 Respuesta Migracin de clulas efectoras Th1. Migracin de linfocitos T de memoria a los sitios de inflamacin. Reclutamiento de monocitos. Migracin de clulas efectoras Th2. Migracin de clulas T naive. Migracin de clulas B. Migracin de clulas efectoras Th1.

CXCR4

IP-10 (protena inducible por IFN).

CXCR3

Quimoquinas y enfermedades autoinmunes

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Enfermedades relacionadas al fenotipo funcional Th1 a. Artritis reumatoidea. Las clulas sinoviales liberan quimoquinas e inducen la redistribucin de las molculas de adhesin, lo que favorece la adhesin al endotelio y la penetracin al sitio de inflamacin. En la articulacin de los pacientes con AR se observan: 1. Una acumulacin selectiva de linfocitos T de memoria con fenotipo funcional Th1 que expresan receptores CCR5. 2. Altas concentraciones de algunas quimoquinas como RANTES y MIP-1a. Ante estos hallazgos, el receptor CCR5 surge como una molcula con un rol importante en esta enfermedad. Recientemente, se estudiaron 673 pacientes con AR, no encontrndose en ninguno de ellos el genotipo homocigota D32CCR5 (receptor no funcional), sugiriendo la presencia del receptor CCR5 funcional para el desarrollo de AR. b. Esclerosis mltiple (EM) y encefalomielitis alrgica experimental (EAE). En la EM el mediador del ataque autoinmune es la clula T CD4+ contra uno o ms autoantgenos del sistema nervioso central (SNC) con la consecuente inflamacin con destruccin de tejido. En las placas desmielinizadas de los cerebros de estos pacientes se observan infiltrados de clulas T CD4+. Se presume que clulas CD4+ autorreactivas contra un antgeno especfico migran al SNC en respuesta a algunas quimoquinas y segregan citoquinas proinflamatorias (IFN-g, TNF-a e IL-1) las que a la vez, inducen la produccin de algunas quimoquinas. Las quimoquinas regulan el trfico de distintas poblaciones celulares dando como resultado la desmielinizacin. En el modelo animal de la esclerosis mltiple ms comnmente usado, la EAE, fueron detectadas de uno a dos das antes de la aparicin de signos clnicos tres quimoquinas: protena-10 inducible por IFN (IP-10), RANTES y protena-1 quimioatractante de monocitos. Estas quimoquinas son producidas por

astrocitos en el SNC en la fase temprana de la EAE en presencia de infiltrado inflamatorio. Las clulas Th1 expresan altas concentraciones de CCR5 y de CXCR3, ste ltimo, el receptor para la IP-10 (Tabla N 2), que es especialmente quimioatractante para reclutar linfocitos T. La IP-10 es producida por los astrocitos en la EAE. Por lo tanto, se podra especular que un evento no identificado estimula la liberacin de quimoquina IP-10 que atrae a los linfocitos Th1 que expresan el receptor CXCR3 para este ligando producindose el dao tisular. RANTES mimetiza la estimulacin del receptor T induciendo la produccin de IL2, flujo de Ca++, proliferacin y quimiotaxis. La IP-10 es quimioatractante para reclutar linfocitos Th1. La presencia de RANTES y de IP-10 podra proveer las seales para activar a estas clulas en la ausencia de antgeno. Es decir, que hay produccin local de algunas quimoquinas (RANTES, IP-10 y otras) en rganos en los que se desarrollan fenmenos de autoinmunidad, que podran estar asociadas con el reclutamiento de clones autorreactivos en estas enfermedades. Por lo tanto, antagonistas del CXCR3 podran ser tiles en el mbito teraputico en algunas enfermedades autoinmunes.

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Galectinas Las galectinas son lectinas que tienen afinidad por oligosacridos que contienen b-galactosa. Cada galectina reconoce a diferentes glicoprotenas y algunas glicoprotenas pueden ser reconocidas por ms de una galectina. En los mamferos se han identificado 10 hasta el momento. Muchas galectinas se encuentran distribuidas en diferentes tejidos y otras exclusivamente en algunos. Son protenas solubles, de localizacin intracelular. Las galectinas juegan un rol en la respuesta inflamatoria, promueven la adhesin celular, atraen clulas al sitio de inflamacin e inducen apoptosis. Las altas concentraciones citoplasmticas de estas lectinas son liberadas cuando las clulas son activadas generando efectos moduladores en la respuesta inflamatoria. La galectina-1 tiene un efecto negativo en la regulacin del crecimiento porque induce apoptosis. La galectina-1 se expresa en clulas del estroma tmico, donde ocurre frecuentemente muerte celular durante la maduracin del timocito humano, por lo tanto, esta lectina podra tener un rol en ese proceso. Las clulas sinoviales y las clulas T artritognicas son refractarias a diversos estmulos de muerte celular y proliferan exacerbadamente. Rabinovich y sus colaboradores demostraron que la galectina-1 suprime la inflamacin en la artritis inducida por colgeno-II, al inducir la apoptosis de las clulas T activadas. La galectina-1, experimentalmente, logr desviar la respuesta inmune hacia un fenotipo Th2.

Inmunopatologa El diagnstico de las enfermedades reumticas se realiza fundamentalmente basndose en caractersticas clnicas, ya que hay pocos tests especficos de

laboratorio. En general, se detecta la presencia de autoanticuerpos, elevacin de inmunoglobulinas sricas, reactantes de fase aguda y consumo de complemento.

La respuesta de fase aguda Es un trmino que designa una serie de eventos coordinados que ocurren en respuesta a una infeccin, inflamacin o trauma. Los signos clnicos son: fiebre y anorexia y los hallazgos de laboratorio incluyen: neutrofilia, hipoalbuminemia y elevacin de las protenas plasmticas llamadas protenas de fase aguda: protena C reactiva, protena srica amiloide A, fibringeno, a1-globulina, haptoglobina, ceruloplasmina, y el C3. Estos eventos estn controlados especialmente por la interleuquina-1. Las citoquinas actan en una compleja cascada. La IL-6 y la IL-11 actan sinrgicamente con la IL-1 para regular la sntesis heptica de las protenas de fase aguda. En algunas enfermedades reumticas se puede observar una regulacin aberrante de las citoquinas. Por ejemplo, luego de una infeccin o injuria en la articulacin se induce la sntesis de la IL-1 en el espacio articular. Si luego la IL-1 activada no es inhibida se produce la proliferacin de las clulas sinoviales y fibroblastos, excesiva formacin de PGE2, sntesis aumentada de colgeno, aumento de la produccin de colagenasa y activacin de osteoclastos con la consecuente erosin sea.

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Implicancias teraputicas Hay modelos animales donde se pudo bloquear la aparicin de enfermedades autoinmunes (diabetes tipo 1, artritis inducida experimentalmente y otras). El uso de interferon b para la esclerosis mltiple y los antagonistas del factor de necrosis tumoral a para la artritis reumatoidea y la enfermedad de Crohn son los nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes aceptados por la FDA (Food and Drug Administration). El transplante de mdula sea, con la consecuente eliminacin de clones autorreactivos, es una alternativa en casos graves de autoinmunidad. Se intent el transplante de mdula sea autlogo en casos graves de AR, LES con resultados variables. Todava no es posible evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de estos tratamientos. Lo ideal sera poder contar con terapias que restauren la tolerancia una vez que se produjo el fenmeno autoinmune.

Lecturas recomendadas

ARIMILLI S, FERLIN W, SOLVANSON N et al. Chemokines in autoimmune diseases. Immunological Reviews. 2000; 177: 43-51. DELVES P y ROITT I. Advances in Immunology. The Immune System. N Engl Med. 2000; 343:37-49. DUPUIS S, DFFINGER R, PICARD C et al. Human IFN-g-mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that determines the outcome of mycobacterial invasion. Immunological Rewieus. 2000; 178: 129-137. FU-TONG LIU. Short analytical review. Galectins: a new family of regulators of inflammation. Clin Immunol. 2000; 97: 79-88. GMEZ-REINO J, PABLOS J, CARREIRA P et al. Association of rheumatoid Arthritis with a functional chemokine receptor, CCR5. Arthritis & Rheumatism. 1999; 42: 989-992. KAMRADT T y MITCHISON NA. Tolerance and Autoimmunity. N Engl Med. 2000; 343:338-44. KLEIN J y SATO A. The HLA system. N Engl Med. 2000; 343: 782-786. MEDZHITOV R y JANEWAY C. Advances in Immunology. Innate Immunity. N Engl Med. 2000; 343:338-344. OBRIEN T, WINKLER C, DEAN M et al. HIV-1 infection in a man homozygous for D32CCR5. Lancet: 349. 1219, 1997. RABINOVICH G, DALY G, DREJA H et al. Recombinant galectin-1 and its genetic delivery suppress collagen induced arthritis via T cell apoptosis. J Exp Med. 1999; 190: 385-397. RIEUX-LAUCAT F, LE DEIST F, HIVROZ C et al. Mutations in Fas associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. Science. 1995; 268: 1347-9. SAMSON M, LIBERT F, DORANZ B J et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996; 382: 722-5. STIEHM. Immunologic Disorders in Infants and Children. 4 ed. Saunders. 1996. WOO P. Cytokine polymorphisms and inflammation. Clin Exp Rheumatol. 2000; 18: 767-771.

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Mediadores de inflamacin
Dr. Marco Gattorno y Dr. Alberto Martini
La inflamacin es un proceso de fenmenos encadenados en forma de cascada no especficos, resultado de interacciones entre clulas y factores solubles que puede emerger en cualquier tejido en respuesta a estmulos infecciosos, traumticos, posisqumicos, txicos o autoimmunes. Independiente de la causa, el objetivo final de la respuesta inflamatoria es el reaccionar lo ms rpido posible para frenar la potencial diseminacin de una infeccin letal incluso al costo de producir dao tisular. La persistencia de los factores inductores de la respuesta inflamatoria lleva a la perpetuacin de la misma, una propiedad comn a muchas enfermedades autoinmunes crnicas.

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Inflamacin aguda La injuria tisular provoca la liberacin local de un nmero de factores solubles capaces de activar a las clulas de respuesta inmediata, especficamente mastocitos y macrfagos. Estos mediadores incluyen protenas intracelulares (ejemplo: Heat Shock Protein, factor de transcripcin HMGB1 y pptidos formilados mitocondriales) liberadas por tejidos perifricos, substancia P producidos por fibras nerviosas nociceptivas y en algunas circunstancias noradrenalina y adrenalina liberadas por fibras del sistema simptico (Fig. N 1). Estos mediadores ejercen su efecto sobre los mastocitos perivasculares que responden inmediatamente con secrecin de histamina, leucotrienos y triptasas que ocasionan vasodilatacin local dando lugar a calor y rubor y extravasacin de fluidos que ocasionan hinchazn. Mastocitos y macrfagos adems segregan un nivel moderado de citoquinas preformadas (en especial TNF alfa e IL-1), quemoquinas y leucotrienos que son responsables del reclutamiento y activacin de neutrfilos en el sitio de la injuria tisular. De existir microorganismos en el sitio de injuria tisular, se agrega un estmulo adicional a las clulas proinflamatorias a travs de la activacin de receptors no especficos por protenas bacterianas altamente conservadas. Entre estos receptors se encuentran los Tolllike, los receptors de manosa y receptors scavenger. Al activarse estos receptores, no solo se desencadena una reaccin inflamatoria inmediata sino que adems se da el paso inicial de la activacin de la respuesta antgeno especfica, de la llamada inmunidad adaptativa. Paralelamente al fenmeno descripto arriba ocurre la activacin del complemento que incrementa el reclutamiento de neutrfilos. La activacin del complemento es un elemento crucial en el proceso de dao tisular observado en las enfermedades por inmuno complejos y por autoanticuerpos dirigidos contra antgenos tisulares.

Reclutamiento y activacin de neutrfilos Los neutrfilos son parcialmente activados por TNF y leucotrienos secretados por mastocitos y macrfagos. El primer paso de la activacin conduce a la expresin de elastasa en poca cantidad que cliva la capa antiadhesiva de la superficie del neutrfilo.

Prostaglandinas y leucotrienos Las prostaglandinas y los leucotrienos son lpidos, cidos derivados del cido Araquidnico que pueden producirse enzimticamente en la mayora de las clulas de mamferos en respuesta a estmulos mecnicos, qumicos e inmunolgicos. Se cree que las ciclo-oxigenasas inducibles (COX-2) son las principales responsables de la generacin de prostaglandinas en sitios de inflamacin crnica. Junto con las prostaglandinas derivadas de mastocitos PGD2 (ver arriba) el producto ms abundante de la enzima COX-2 es la prostaglandina PGE2. Esta ltima es capaz de sensitizar terminaciones nerviosas sensitivas a estmulos nosiceptivos qumicos y mecnicos adems de ser un potente vasodilatador. Ms an la PGE2 desempea un papel crucial en la induccin de fiebre a travs de la estimulacin de clulas epiteliales especializadas en tejido hipotalmico por pirgenos endgenos (incluyendo IL-6 y TNF). Los leucotrienos derivan de las acciones combinadas de la 5-lipoxigenasa y de la protena activadora de los Leucotrienos 5-LOX. La molcula ms estable de los leucotrienos es LTB4 y se ha establecido que tiene accin leucocitotrfica. LTB4 es una de las molculas quemotcticas ms potentes; induce agregacin y degranulacin neutrfila e induce a los macrfagos a producir citoquinas proinflamatorias, O2- y PGE2.

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xido nitroso y radicales oxigenados El xido ntrico (ON) es una molcula gaseosa producidas por las clulas de mamferos a travs de la va del xido ntrico sintetasa (ONS). La produccin de ON juega un papel integral en la regulacin de una serie de procesos biolgicos con relacin al aparato cardiovascular, respiratorio y del sistema nervioso. Durante el proceso inflamatorio, la ONS inducible se activa por el efecto de las citoquinas proinflamatorias de los dos tipos, inmunidad adaptativa (IFN, IL17) e inmunidad innata (TNF, IL1). La ONS cataliza la produccin de ON y de LCitrulina a partir de L-Arginina y oxgeno molecular. La induccin de ON en situaciones de activacin del sistema inmune tiene efectos beneficiosos en la erradicacin de microorganismos y perjudiciales ya que produce dao tisular. De la misma manera, la produccin de radicales oxigenados libres, es esencial para la actividad microbicida de los macrfagos y al mismo tiempo media el proceso de dao tisular tanto agudo como crnico. La generacin de radicales

oxigenados libres es el resultado de la accin catalitica de la NADPH oxidasa, una enzima ubicada en la membrana de los fagocitos. La activacin de la NADPH oxidasa lleva a la formacin de radical supoerxido (O2-) que es un radical oxigenado univalente reducido. El radical O2- se dismuta espontneamente transformndose en agua oxigenada (H2O2) que al reaccionar con ion Cl forma un cido txico, el cido hipocloroso (ClOH) una reaccin catalizada por la mieloperoxidasa (MPO). Interesantemente la MPO se encuentra preformada en grnulos en los fagocitos y es segregada rpidamente cuando ocurre la activacin celular.

Enzimas proteolticas Adems de la MPO existe un grupo de enzimas proteolticas en los grnulos de los llamados fagocitos profesionales. Entre ellas se pueden citar las proteasas sernicas (elastasa, catepsina G), las hidrolasas cidas (glucuronidasa, manosidasa) adems de pptidos con actividad bactericida (lisozima, defensina, lactoferrina, azurodicina). Las metaloproteinasas matriciales (MMP) son una gran familia de enzimas proteolticas producidas por fibroblastos, macrfagos, neutrfilos y condrocitos como resultado de estimulacin con citoquinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento. La funcin principal atribuida a las MMPs es el remodelamiento de la matriz extracelular durante la resorcin tisular. Es as como las MMPs tienen una funcin fisiolgica preponderante en el desarrollo embrionario, organognesis y angiognesis, pero tambin poseen un rol patolgico en la inflamacin crnica y expansin tumoral.

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Mediadores solubles con funciones reguladoras

Las clulas inflamatorias son adems capaces de producir un nmero de mediadores que actan como reguladores de la inflamacin. En algunos casos el mismo estmulo proinflamatorio es capaz en ciertas condiciones de revertir su propia accin actuando como seales de alto para el proceso inflamatorio. Un buen ejemplo lo constituye la IL-2, producida por clulas T activadas que en forma autcrina, es capaz de regular la proliferacin excesiva de linfocitos a travs de la induccin de FasL en su superficie. Las clulas T son adems capaces de secretar citoquinas reguladoras (IL-4, IL-10 y TGF) que compiten con la actividad proinflamatoria del IFN-. Los macrfagos activados tambin producen inhibidores de sus potentes mediadores proinflamatorios. Los antagonistas del receptor de IL-1 (IL-1ra) son capaces de competir con IL-1 por el sitio de unin del receptor especfico de IL1 sin producir ninguna seal intracelular. Similarmente, el receptor de TNF es liberado al espacio extracelular con el fin de bloquear TNF y evitar su combinacin con el receptor unido a membrana, previniendo as la seal intracelular. Otro ejemplo lo constituye la secrecin de inhibidores de metaloproteinasa (TIMP) por los macrfagos y los fibroblastos autctonos.

Otro mecanismo regulatorio resulta de interaccin clula-clula que favorece la transicin de la metabolizacin de cido araquidnico de leucotrienos proinflamatorios a lipxinas antiinflamatorias. La prostaglandina E2 por su parte es inhibidora de la COX-2 y de la 5-lipo-oxigenasa. Ms an, los mismos productos de clulas daadas activan fibras aferentes sensoriales cuya seal es transmitida al ncleo del tracto y al hipotlamo. La activacin vagal consecutiva, a travs de fibras eferentes ejerce inhibicin macrofgica mediada por receptores colinrgicos. Por su parte el ncleo dorsal del vago estimula la secrecin de ACTH, activando a su vez una respuesta antiinflamatoria humoral a travs de la accin de los glucocorticoides.

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Fig. N 1. Mecanismo de inflamacin aguda en respuesta a injuria tisular (infeccin, trauma, isquemia, txina o agresin autoimmune). HSP: Heat Shock Protein; APC: Antigen Presenting Cell; TNF: Tumor Necrosis Factor; IF. N: Interferon; MMP: Matrix Metaloproteinases; PG: Prtostaglandin; LT: Leukotrien.

Fig. N 2. Interaccin de clulas y mediadores en el contexto de la reaccin de hipersensibilidad retardada. IL: Interleukin; NO: Nitric Oxide; EM: Extracellular Matrix.

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Fig. N 3. Vas principales de activacin macrofgica y mediadores solubles producidos por dicha activacin. A: reconocimiento de constituyentes moleculares conservados de microorganismos (LPS: Lipopolyssacaride) a travs de receptores especficos (Toll-like receptors, mannose-receptor, scavenger-receptor.). B: Activacin mediada por clulas T va IFN y CD40-CD40 ligand (L). C: reconocimiento de anticuerpos, inmunocomplejos y complemento por el receptor del fragmento Fc de de las inmunoglobulinas y receptores del complemento.

Lecturas recomendadas

ANDRESSON, U. et al. HMGB1 as a DNA-binding cytokine. J Leukoc Biol. 2002; 72: 1084-91. BABIOR, BB. Phagocytes and oxidative stress. A M J Med. 2000; 10933-44. LAWRENCE, T et al. Anti-inflammatory lipid mediators and insights into the resolution of inflammation. Nature Review. 2002; 2: 787-95. NATHAN, C. Points of control of inflammation. Science. 2002; 420: 846-52. TRACEY, KJ. The inflammatory reflex. Science. 2002; 420: 853-59.

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Genmica en reumatologa infantil

Dra. Marta B. Moroldo y Dr. David Glass

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Con los preliminares del Proyecto del Genoma Humano concluido, comienza una nueva y promisoria etapa en la ciencia biomdica. La posibilidad de adjudicar el origen o asociacin de distintas enfermedades a distintos polimorfismos abre la puerta a un nuevo enfoque tanto en el diagnstico como en el tratamiento de las enfermedades, con un probable marcado impacto en el pronstico de las mismas. El camino por recorrer sin embargo, es an largo y se avizora una enorme cantidad de trabajo en el rea de la investigacin. Muchos son los problemas que se deben sortear, pero el avance de las ciencias biolgicas de la mano de la tecnologa informtica hacen posible que los adelantos se presenten a pasos agigantados. Informacin completa sobre este proyecto puede obtenerse en http://www.nhgri.nhi.gov/HGP/ A pesar de que estos adelantos en biologa molecular y en tecnologa informtica son herramientas nuevas al servicio de la gentica humana, los principios que se utilizan en el anlisis de la misma siguen siendo los viejos principios de Mendel. Es sabido que las enfermedades reumticas en general no presentan una forma de transmisin mendeliana. Esto hace mas complicado el anlisis de los datos y representa a la vez un desafi. Genoma. La ciencia que se ocupa de mapear, secuenciar y analizar el genoma de un organismo es conocida como genmicas. En otras palabras mientras la gentica se ocupa de estudiar un nico gene y sus efectos, la genmica, en un sentido ms amplio se ocupa del estudio de todos los genes del genoma, de su funcin y sus interacciones. El genoma humano puede definirse como la completa informacin gentica de un individuo o clula. Esta informacin se encuentra en el ADN de los cromosomas (en el ncleo celular), pero, tambin incluye el ADN mitocondrial. A nivel molecular la informacin gentica se encuentra contenida en aproximadamente 3.1 gigabases. Se tiene informacin de que solamente el 2% del genoma codifica protenas, mientras que ms del 50% representa repeticin de secuencias de

distintos tipos de las que an se desconoce con certeza su funcin. Parecera ser que el genoma humano contiene alrededor de 35.000 genes (nmero sustancialmente menor del que se supona). En solo la mitad de estos genes se han identificado motifs o patrones de ADN que sugieren una posible funcin. El dogma de que cada gen codifica una protena especifica, parece ya no ser cierto. Sin embargo, a travs del mecanismo de escisin alternativa, ms de 100.000 protenas podran ser codificadas por estos 30.00 a 35.000 genes. Fenmenos epigenticos como metilacin o modificacin con histonas pueden alterar los efectos de un gen en particular. No todos los genes se encuentran expresados en todos los rganos ni al mismo tiempo. Complejos mecanismos de seales moleculales haran que distintos genes se encuentren expresados mientras que otros no (turned on and off). rganos como el hgado, con un alto nivel de actividad metablica podran presentar alrededor de 30.000 genes activos. Probablemente en el tejido sinovial el nmero de genes funcionalmente activos sea menor, aunque esto tambin estara influenciado por el estado del desarrollo en el que se encuentra el individuo.

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Enfermedades monognicas y enfermedades genticas complejas Las enfermedades monognicas son aquellas que reconocen a un nico y especifico gene como su causa. El modo de herencia de estas enfermedades puede ser: 1. Autosmico dominante, en este caso todos los individuos portadores del gene expresaran la enfermedad independientemente de su sexo. En las familias portadoras del gen, la enfermedad se presenta en todos los miembros portadores del mismo sin saltear ninguna generacin. 2. Autosmico recesivo, en este caso solo los individuos con dos copias del gen expresarn la enfermedad, mientras que los individuos con una sola copia sern portadores sanos; tambin independientemente del sexo del individuo en cuestin. Estas familias presentan la enfermedad en general salteado algunas generaciones, tambin se observa la enfermedad con mas frecuencia en situaciones de consanguinidad. 3. Enfermedades ligadas al sexo, tpicamente en esta situacin si el gen en cuestin es recesivo, las madres sern portadoras y los hijos varones expresarn la enfermedad mientras que las hijas mujeres sern portadoras sanas ya que no hay manera de que reciban la segunda copia de sus padres no afectados. Existen tambin situaciones de penetrancia incompleta en las cuales la situacin se complica un poco mas haciendo la expresin de la enfermedad menos evidente o con distintos grados de severidad. Adems de estas formas bien reconocidas de transmisin mendeliana de enfermedades genticas, hoy se sabe que existen otros modos de herencia de enfermedades monognicas que incluyen herencia mitocondrial, impresin (imprinting), disoma uniparental y expansin de repeticiones de trinucletidos. Durante el siglo XX se han establecido modos de herencia en miles de enfermedades causadas por una nica mutacin en un gen especfico. Esta informacin se puede obtener en libros de texto y

tambin en lnea, en un compendio conocido como OMIM (compendio de herencia mendeliana en humanos http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/). Lamentablemente en el caso de las enfermedades reumticas en la infancia, as como tambin en adultos y en las enfermedades autoinmunes en general, nos enfrentamos al desafi de estar tratando con enfermedades que no son monognicas. Existen evidencias que sustentan la idea de que las enfermedades reumticas en la infancia representan fenotipos (o grupos de manifestaciones clnicas) con una base gentica compleja (o su equivalente en ingls: complex genetic traits). Ejemplos de este tipo de enfermedades son: cncer de mama, cncer colorectal y Alzheimer entre otras. Esto significa por un lado que no se trata de enfermedades monognicas sino de entidades que requieren de la presencia de varios genes, los cuales, interactuando en forma conjunta en un determinado individuo, obtienen como resultado el fenotipo de la enfermedad y que por otra parte no se heredan siguiendo las leyes de Mendel. Tambin se sabe que mientras algunos genes incrementan el riesgo de padecer la enfermedad, otros tienen efecto protector. Por otra parte, y complicando an ms el escenario, existen ciertas combinaciones de genes que codificaran distintas submanifestaciones de cada enfermedad. Por ejemplo no todos los pacientes con artritis presentan vasculitis, as como tampoco anemia. Existen evidencias de que estas manifestaciones clnicas particulares, pero comunes a muchas de las enfermedades reumticas presentan agregacin familiar lo que sustenta la idea de que estas manifestaciones clnicas tienen base gentica. Tambin se ha postulado que la presencia de distintos genes o combinaciones de genes es comn a las distintas enfermedades tanto reumticas como autoinmunes. En la Tabla N 1 se presenta una lista de alelos, dentro y fuera del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), que han sido asociados a distintas enfermedades reumticas.

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Tabla N 1. Lista de los diferentes alelos que han mostrado asociacin con las enfermedades reumatolgicas de la infancia

Artritis reumatoidea pauciarticular HLA Clase I A2 Clase II DRl DR8 DR2 DR3 DR5 DR6 DR 7 DR4 DPBl *0201 DQ Clase III C2 C3 C4 null C4B Clq Clr CIs Non HLA genes Manosa binding protein TNF alfa Fc II, Fc III IL 6 promoter MIF IRF 1 MICA TCR6.1 IL 4 IgA deficiency 1-antitrypsin CTLA4 PTPRC IL 1 IL 10

Artritis reumatoidea poliarticula

Lupus sistmico eritematoso

Dermatomios itis juvenile

RA

---RA -----RA ----RA --RA

---

--

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--RA ----RA RA Protector Protector RA RA

----RA RA ----------RA Anticuerpos especficos RA RA RA RA RA RA RA

RA ----------------RA

-------------

---------------

-----------------

--RA --RA RA RA RA RA --RA --RA RA RA RA

------RA RA RA RA RA RA --RA RA RA --RA

RA RA RA ----------------RA RA ---------------------------------

Gentica aplicada a la farmacologa

Este concepto, relativamente nuevo, har posible la identificacin de distintos subgrupos de pacientes con respecto a su respuesta farmacolgica (tanto teraputica en relacin con la eficacia como su toxicidad) a distintas drogas. Se estima que entre un 20% y un 95% de la variabilidad en la respuesta a drogas se debe a variacin gentica. Hace ya mucho tiempo se sabe sobre los acetiladores rpidos y lentos con respecto a muchas drogas de metabolizacin heptica. Pero ahora la tecnologa a llegado a un punto en el cual a travs de un perfil gentico, el mdico podr determinar si su paciente responder, a que drogas, y frente a cuales es posible que desarrolle efectos adversos. Uno de los aspectos ms interesantes es que el perfil gentico de un individuo no cambia a travs del tiempo, excepto por la ocurrencia de raras mutaciones espordicas. Esto es ya bien conocido en la prctica de algunas ramas de la medicina, por ejemplo es sabido que pacientes homocigotas para una mutacin en el gen que codifica la enzima tiopurina S-metiltransferasa (enzima que inactiva mercaptopuria) deben recibir dosis menores durante el tratamiento de mantenimiento en leucemias, con el propsito de evitar graves efectos txicos. Por lo tanto, los hematoonclogos necesitan conocer el perfil gentico de sus pacientes para adecuar el tratamiento. Con la adquisicin de estos conocimientos la clsica pirmide de tratamiento en reumatologa se convertir en algo personalizado para cada paciente. Por ejemplo, si tenemos un paciente con artritis reumantoidea juvenil poliarticular que no responde a los antinflamatorios comunes, y su perfil gentico nos informa que la respuesta teraputica al MTX (metotrexato) es pobre y/o su perfil toxicolgico es alto, probablemente no perdamos tiempo intentando MTX y ofrezcamos a ese paciente por ejemplo otra droga de segunda lnea o un agente biolgico ejemplo: un anti TNF Es decir que en un futuro, probablemente no muy lejano, la gentica funcional de la mano de la ingeniera en chips (sofisticados elementos tecnolgicos que permiten la evaluacin de la expresin de cerca de 25.000 ms genes con una sola muestra de sangre) harn posible que cada enfermo reciba el tratamiento adecuado a su perfil gentico, evitando de este modo retrasos en la implementacin de la medicacin adecuada as como tambin se evitaran efectos txicos indeseables.

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Diferentes diseos y estrategias en estudios genticos

Estudios de asociacin gentica, con el tpico diseo de caso-control, son muy difciles de llevar acabo en reumatologa infantil. La razn es que para obtener resultados confiables que no presenten vas debido a estratificacin de la poblacin, es necesario acumular una poblacin sumamente grande, lo cual es prcticamente imposible en reumatologa infantil. Con el fin de evitar los efectos de estratificacin de la poblacin, como as tambin los originados por las diferencias tnicas y raciales, los investigadores en esta rama se han volcado a los estudios basados en familias. El enfoque tradicional de anlisis de ligadura

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(linkage) en extensas familias con mltiples miembros afectados es prcticamente imposible en estas enfermedades. Lo que ha surgido como evidente es que tanto en Lupus como en artritis reumatoidea juvenil existen casos de familias con ms de un miembro afectado, que en general son pares de hermanos. Este mtodo se llama anlisis de pares de hermanos afectados (o su equivalente en ingles: affected sib-pairs analysis). Bsicamente lo que se testea es la cantidad de alelos que estos pares de hermanos comparten. Tpicamente uno esperara encontrar que estos hermanos compartan en un 25% de los casos ambos alelos y en un 50% uno de los alelos paternos (relacin 1:2:1), cualquier desviacin de esta distribucin es indicacin de linkage. Otro de los mtodos utilizados es el Test de Desequilibrio en la Transmisin (o Transmision Disequilibruim test en ingls, TDT). Este test es especialmente adecuado en pediatra porque para llevarlo acabo se necesita informacin gentica de los padres, la cual se encuentra disponible en la gran mayora de los pacientes (esto no es as en el caso de pacientes adultos). Bsicamente uno esperara que los alelos paternos se transmitan a la progenie en un 50% de los casos, cualquier desviacin de esta distribucin es indicacin de asociacin o de linkage cuando la asociacin ya ha sido establecida con anterioridad. Actualmente se cuenta con ms de 10.000 marcadores microsatlites, y en los ltimos tiempos se han identificado ms de 3.000.000 de SNPs. Utilizando estos distintos marcadores del genoma, las estrategias que se pueden implementar son fundamentalmente dos: bsqueda del gen candidato o la bsqueda en todo el genoma. En la bsqueda del gen candidato, el investigador basado en la literatura preexistente identifica ciertos polimorfismos o mutaciones que segn su juicio podran estar implicados en la etiologa de la enfermedad y testea su asociacin o linkage. Otro modo de emprender la bsqueda de nuevos polimorfismos implicados en la etiologa de la enfermedad es la bsqueda generaliza en todo el genoma (genome wide screen). El screening de todo el genoma humano se considera un estudio que genera hiptesis, es decir exploratorio. La bsqueda del gen candidato se considera un estudio confirmatorio de una hiptesis preestablecida. De todos modos ambos tipos de estudios deben ser reconfirmados a travs de estudios de replicacin de los resultados en otras poblaciones. Estudios de este tipo ya han sido publicados en aproximadamente 1000 pares de hermanos afectados con artritis reumatoidea, similares esfuerzos han sido llevado a cabo tambin en Lupus eritematoso sistmico y en Espondilitis Anquilosante. En 1994 Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Estados Unidos ha destinado fondos para que los autores inicien un registro de pares de hermanos afectados con artritis reumatoidea juvenil. Las caractersticas clnicas y demogrficas de los primeros 71 pares ya han sido publicadas. Actualmente el registro a recolectado informacin sobre 199 pares, un nuevo anlisis de esta poblacin (incluyendo 183 pares de hermanos) ha confirmado los resultados anteriores y ha encontrado agregacin familiar de distintas manifestaciones clnicas Ciento veintiocho (128) de los 199 pares de hermanos han sido incluidos en un genome wide screen. Varias regiones en distintos cromosomas han sido identificadas y muestran linkage con la enfermedad. En la Tabla n 2 se descri-

ben los resultados de este trabajo. Varias regiones se encuentran asociadas a la enfermedad en general, mientras otras regiones muestran asociacin especfica con los distintos subtipos de comienzo as como tambin estratificacin de acuerdo a los distintos alelos HLA-DR. Estos resultados debern ser confirmados en estudios posteriores en nuevas poblaciones de ARJ. Sin embargo a pesar de no haber identificado el/los genes responsables de producir ARJ, el descubrimiento de estas regiones permitir refinar la bsqueda para finalmente descubrir cual/cuales son los genes implicados en la etiopatogenia de la ARJ.

Tabla N 2. Distintos locus asociados a ARJ. En la poblacin general de ARJ, y tambin estratificados segn tipo y edad de comienzo as como tambin curso*
ARJ Locus 1p36 1q31 1p13 2p25 4q24 5p12 5p13 6p12 6p16-22 6p21-12 (HLA-DR) 6p22-21 (HLA-DR) 7q11 10q21 12q24 15q21 17q25 19p13 20q13 Xp11 x x Pauci Poli
Pauci temprana Early Pauci Pauci tarda Late Pauci Poli temprana Early Poly Poli tarda Poly Curso Pauci Curso Poli

x x x x x x x x x

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x x

x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

* El nivel de significancia estadstica no es igual para todos los locus. En algunos casos es bajo, considerado solo como sugestivo. La naturaleza exploratoria de este estudio hace que sea importante reportar todos los locus encontrados, de modo tal que todos sean investigados en estudios subsecuentes para definir cules tienen real relavancia biolgica. Edad de comienzo: hasta seis aos = comienzo temprano, despus del sexto cumpleaos = comienzo tardo.

Conclusiones Resulta evidente que con el avance del mapeo y secuencia del genoma humano, el concepto de variabilidad gentica y sus implicancias tanto en la patogenia como en el tratamiento de las enfermedades, deber ser incorporado rpidamente a la practica clnica. A pesar de que todava se encuentra en su etapa de investigacin bsica, los conocimientos y aplicaciones de los descubrimientos se obtienen a pasos agigantados. Es de esperar que en un futuro no muy lejano el genoma de nuestros pacientes nos indique cuales son las posibilidades diagnsticas y cual es el manejo teraputico adecuado para cada condicin en particular.

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Lecturas recomendadas

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Glosario Disomia uniparenteral: condicin en la cual ambas copias del gene provienen del mismo progenitor. Ejemplo de esta enfermedad es el Sndrome de BeckwithWiedemann en el cual dos copias provenientes del padre y ninguna de la madre provocan la enfermedad.

Escisin alternativa: a travs del mecanismo de escisin, los intrones (regiones de un gen que no codifican aminocidos) son removidos del ARN mensajero antes de dejar el ncleo celular. De este modo el ARNm que llegara al citoplasma y posteriormente codificar una protena esta solo compuesto por exones, que son las partes de un gen que si codifican aminocidos. Sucede que existe un mecanismo de escisin alternativa que por medio de otro tipo de escisiones genera la posibilidad de que un mismo gen codifique por diferentes protenas. Expansin de repeticiones de trinucletidos (marcadores microsatlites): pequeos locus que consisten en unidades repetidas de pares de bases, generalmente no ms de cinco, que forman grupos (tandem microsatellite repeat). Herencia mitocondrial: el ADN mitocondrial es transmitido unicamente por la madre. De este modo cualquier enfermedad mitocondrial se transmitir de madres a hijos (tanto varones como mujeres) pero solo las hijas mujeres podrn transmitir la enfermedad, los varones afectados no representan riesgo para la progenie. Ejemplos de estas enfermedades son: enfermedad de Kearns-Sayre, encefalopatia mitocondrial con acidosis lctica y episodios de sncope (MELAS), epilepsia mioclnica y enfermedad de fibras estriadas rojas (MERRF), etc. Impresin gentica: en esta situacin uno de los genes provenientes de la madre o del padre se encuentra inactivado. Por consiguiente si el gen heredado por parte del otro progenitor contiene un error, este se expresar como enfermedad. Este tipo de proceso puede producirse tanto en los genes maternos como en los paternos. Ejemplo de este tipo de transmisin son la Sndrome de PraderWillis y el Sndrome de Angelman. Una deleccin en el cromosoma 15 heredada del padre provocar la expresin fenotpica de Prader-Willis, mientras que si la deleccin proviene de la madre se expresar como Sndrome de Angelman. SNPs (single nucleotide polimorphisms): se trata de substitucin de una sola base. En general no son polimrficos, existen solamente dos variantes. A pesar de que esto es una contra el hecho de que se hayan identificado millones de estos SNPs distribuidos en todo el genoma humano los convierte en herramientas de trabajo importantsismas.

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Abreviaturas TNF alfa: tumor necrosis factor alfa. MIF: macrophage migration inhibitory factor. MICA: MHC class I polypeptide-related sequence A. TCRB6.1: T cell receptor beta locus. CTLA4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4. PTPRC: protein-tyrosine phosphatase receptor-type C.

Metodologa de la investigacin en Reumatologa

Dra. Marta B. Moroldo y Dr. Edward H. Giannini

Lejos de pretender ser un compendio de estadstica, los objetivos principales de este capitulo son: 1. Esquematizar los pasos a seguir en la elaboracin de protocolos de investigacin y de su puesta en funcionamiento. 2. Proveer al lector de cierta gua en la lectura crtica de la bibliografa mdica. Cuando un investigador se propone realizar un estudio de investigacin, varios son los pasos a seguir desde la identificacin de la pregunta cientfica hasta el diseo del estudio pasando por la decisin de cual ser el anlisis estadstico a implementar. Durante el desarrollo de este captulo iremos tratando los siguientes puntos: 1. Identificacin de la pregunta (hiptesis de trabajo). 2. Descripcin de los objetivos del estudio. 3. Poblacin de estudio. 4. Diseo de la investigacin clnica. 5. Plan de anlisis de los datos.

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Formulacin clara de la hiptesis de trabajo Existen dos tipos distintos de trabajos de investigacin basados en el tipo de hiptesis que utilizan. Los llamados estudios generadores de hiptesis o exploratorios, son aquellos en los que el anlisis de los datos va guiando, de acuerdo a los resultados, las hiptesis a investigar (confirmar) en estudios posteriores. Los estudios confirmatorios son aquellos en los que se establece una hiptesis de trabajo bien definida, basados en cierta evidencia previa, que puede surgir de la experiencia clnica o de estudios pilotos previos.

Objetivo principal, objetivos secundarios y objetivos de planeamiento El objetivo principal de un estudio es aquel que especifica aquello que el estudio quiere confirmar. Un estudio puede tener un objetivo principal, sobre la base del cual se calcular el tamao de la muestra, y dos o ms objetivos secundarios para los que el estudio puede o no tener suficiente potencia estadstica. Supongamos que existe cierta evidencia de que los pacientes tratados con la droga A presentan anemia como consecuencia del tratamiento. El investigador identifica cul es la pregunta cientfica que formular en su protocolo: El tratamiento con droga A provoca ms anemia cuando lo comparamos con el grado de anemia que provoca el tratamiento con droga B? La hiptesis nula sera: No existen diferencias entre el tratamiento A cuando se lo compara con el tratamiento B. La hiptesis alternativa es: El grado de anemia que provoca el tratamiento con droga A es diferente al grado de anemia que provoca el tratamiento con droga B. En general en la literatura mdica se trabaja con test de dos colas, esto quiere decir que no se asume a priori el sentido de la diferencia (ms o menos anemia), la idea es que nuestra sospecha podra ser errnea y en realidad la droga B provoque ms anemia que la droga A. Si este fuera el caso y nosotros hubisemos diseado el trabajo con un test de una cola, nuestro diseo no nos permitira detectar la segunda opcin, es decir que no detectaramos que la droga A provoca menos anemia que la droga B. El objetivo principal de nuestro hipottico estudio sera: Determinar la incidencia de efectos adversos hematolgicos en un grupo de pacientes tratados con droga A comparado con un grupo de pacientes tratado con droga B. Los objetivos secundarios podran ser: Evaluar el nmero de pacientes que requirieron tratamiento farmacolgico para controlar los efectos adversos y Evaluar el nmero de pacientes que requirieron suspender la droga a causa de los efectos adversos. Los objetivos de planeamiento en este estudio seran: Enrolar en forma randomizada 50 pacientes en la rama de tratamiento con droga A y 50 pacientes en la rama de tratamiento con droga B y Obtener hemograma completo antes de iniciar tratamiento y a las X y Z semanas despus de iniciado el mismo. Es muy importante establecer los objetivos a largo plazo. Es obvio que el objetivo subyacente no es saber si provoca ms anemia o no en s mismo, el objetivo a largo plazo es contar con un tratamiento ms seguro (en este caso con menos efectos adversos) para los pacientes que padecen la patologa que se trata con las drogas estudiadas.

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Determinacin de la poblacin de estudio Una vez establecidos la hiptesis de trabajo y los objetivos, el paso siguiente es crucial y consiste en la delimitacin clara de la poblacin sobre la cual se testear la hiptesis. Es en este momento en el que se establecern los criterios de inclusin/exclusin de pacientes en nuestro estudio. El desafo aqu es generar un balance entre la obtencin de una muestra lo suficientemente homognea de pacientes sin hacer que nuestros criterios de inclusin/exclusin sean tan estrictos que limiten la representatividad de la misma con la consiguiente imposibilidad de generalizar los resultados sobre la poblacin general de pacientes. La homogeneidad de la muestra estar influenciada, como veremos mas adelante, por la fase del estudio. Estudios de Fase I y II (ver ms adelante) utilizan criterios de inclusin ms estrictos, mientras que estudios confirmatorios de Fase III y IV utilizan criterios ms amplios. a. Diseo de las investigaciones clnicas. Los trabajos de investigacin se pueden clasificar sobre la base de cuantiosos parmetros. Pueden ser, por ejemplo, epidemiolgicos o de intervencin clnica. - Estudios epidemiolgicos. Pueden estar dirigidos a determinar frecuencia, incidencia o prevalencia de distintas enfermedades en una poblacin determinada. En general los estudios de incidencia son prospectivos mientras que los estudios que determinan prevalencia pueden llevarse a cabo con diseos retrospectivos. Los estudios orientados a determinar las causas de una enfermedad son aquellos que establecen asociaciones y causa-efecto de distintos factores de riesgos y la patologa en estudio. Estos estudios se pueden llevar a cabo con dos diseos bsicos. - Estudios retrospectivos de caso-control. En este tipo de estudio, individuos portadores de una patologa determinada son comparados con un grupo de individuos libres de patologa. En forma retrospectiva se recaban datos sobre exposicin a un determinado agente, sospechoso de ser la causa de la enfermedad, y se establece si este factor de riesgo o agente al que los individuos han sido expuestos con anterioridad, se encuentra asociado o no con la enfermedad. El test adecuado en este tipo de estudios es el odds ratio (Tabla N 1).

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Tabla N 1. Distintos tipos de tests estadsticos obtenidos con una tabla de 2 x 2

Test Enfermedad Exposicin/Test Si/Positivo No/Negativo Incidencia (a+b)/(a+b+c+d) Riesgo atribuible [a/(a+b)]-[c/(c+d)] Riesgo relativo [a/(a+b)]/[c/(c+d)] Odds Ratio (a x d)/(b xc) Porcentaje de casos expuestos a/(a+c) Porcentaje de controles expuestos b/(b+d) Sensibilidad VP/(VP+FN) Especificidad VN/(VN+FP) Valor predictivo positivo VP/(VP+FP) Porcentaje de falsos positivos FP/(VP+FP) Valor predictivo negativo VN/(VN+FN) Porcentaje de falsos negativos FN/(VN+FN) Si a/VP c/FN No b/FP d/VN Nmero de casos nuevos, divido sobre el total de la poblacin de riesgo. Nmero de casos entre los expuestos, menos nmero de casos entre los no expuestos. Nmero de casos entre los expuestos, dividido el nmero de casos entre los no expuestos. Es una aproximacin del riesgo relativo, utilizada en estudios retrospectivos. Nmero de casos que estuvieron expuestos al factor de riesgo. Nmero de controles que estuvieron expuestos al factor de riesgo. Porcentaje de casos que presentaron un test positivo (verdaderos positivos). Porcentaje de individuos sanos que presentaron un test negativo (verdaderos negativos). Porcentaje de individuos que presentaron un test positivo y padecen la enfermedad. Porcentaje de individuos sanos que presentaron un test positivo. Porcentaje de individuos sanos que presentaron un test negativo. Porcentaje de personas portadoras de la enfermedad que presentaron un test negativo. Descripcin

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Las ventajas de este tipo de diseo es su bajo costo, la obtencin rpida de datos y la consecuente rpida obtencin de resultados, as como tambin el bajo riesgo que representa para los participantes. Una de las desventajas es la imposibilidad, en ciertos casos, de establecer la relacin temporal entre la exposicin y el desarrollo de la enfermedad, as como tambin la imposibilidad de recolectar datos faltantes. La seleccin de la poblacin control tambin representa un problema, no hay guas claras para la seleccin de la misma y esto puede llevar al sesgo de los resultados obtenidos. - Estudios prospectivos de cohorte. En este caso se define la poblacin de la cual se obtendr la muestra. Una vez identificada la muestra se clasifica a los individuos de acuerdo a si han estado expuestos al supuesto factor de riesgo o

no. Despus de definir claramente a que grupo (expuestos, no expuestos) pertenecen los integrantes de la muestra se los observa por un perodo de tiempo y se los estudia para determinar si han desarrollado o no la enfermedad en estudio. El test utilizado en esta situacin es el riesgo relativo (Tabla N 1). Algunos problemas que enfrenta este tipo de estudios es justamente el grado de exactitud con que se determina el factor exposicin, as como tambin la habilidad para establecer el grado de exposicin. Otros problemas son: el alto costo y la prdida de participantes durante el perodo de seguimiento. Las ventajas de este diseo son la posibilidad de determinar en forma exacta la relacin temporal entre la exposicin al factor de riesgo y el desarrollo de la enfermedad, lo que orientara sobre por ejemplo el perodo de incubacin o latencia. Este tipo de diseo ofrece tambin la posibilidad de estimar la frecuencia con la que se presenta la enfermedad. Otro tipo de estudios epidemiolgicos son aquellos que evalan tests diagnsticos. Estos son los estudios de validacin de tests diagnsticos o de screening. Los parmetros que se testean en este tipo de investigacin son: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, falsos positivos, falsos negativos y reproducibilidad del test (Tabla N 1). - Pronstico y predictores de pronstico. Otra rama importante de los estudios epidemilogicos es aquella que incluye estudios orientados a establecer factores asociados con los distintos tipos de evolucin que presentan los pacientes durante el curso de la enfermedad. Estos factores no necesariamente deben ser la causa del pronstico, solo pueden estar asociados con una evolucin particular. Algunos de los factores pronsticos bien conocidos por los reumatlogos infantiles son, por ejemplo, sexo femenino, edad temprana de comienzo de la enfermedad, AAN + entre otros. Por supuesto estos factores pronsticos estn relacionados y son distintos dependiendo de que enfermedad reumatolgica se trate. En estos estudios, una cohorte de pacientes (con un nmero importante) es seguida en forma prospectiva. Se recolectan datos sobre la evolucin de la enfermedad a lo largo del tiempo. En lneas generales las cinco medidas de pronstico ms estudiadas en el largo plazo son: muerte, incapacidad, disconfort, insatisfaccin y costo. Estas no son las nicas medidas que se evalan, este campo es investigado constantemente, nuevos tratamientos sumados a nuevos predictores genticos tanto causales de enfermedad como determinantes de pronstico son evaluados peridicamente. Otros aspectos del diseo de estudios clnicos se resumen en la Tabla N 2.

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Tabla N 2. Otros aspectos del diseo de estudios clnicos

Diseo Comparativos

Descripcin Son aquellos diseos en los que existen dos o ms ramas de tratamiento. Placebo/droga activa, droga activa/estndar de tratamiento, diferentes dosis de la misma droga. Se llaman tambin controlados. Estudios de Fase I y IV son en general abiertos (tanto paciente como investigador y mdico tratante conocen cual es el tratamiento que recibe el paciente). En Fase II se utiliza este diseo, en el cual todos o algunos de los integrantes del estudio desconocen (son ciegos) el tratamiento que se est proporcionando. En los casos en que tanto el paciente como el investigador desconocen si este ltimo ha sido randomizado a placebo o droga activa, se llaman doble ciego. En ciertos casos la persona que analiza los datos tambin puede permanecer ciega hasta obtener los resultados. Existen situaciones en las que el tratamiento es imposible de ser desconocido (i.e. intervenciones quirrgicas), en este caso lo que se puede utilizar es un tercer asesor que evale la respuesta al tratamiento sin conocer cual fue el tratamiento instituido.

Abiertos

Ciegos

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b. Estudios de intervencin clnica. Los estudios de intervencin clnica pueden ser iniciados por investigadores privados o por la industria farmacutica, y si bien existen diferencias en cuanto a ciertas regulaciones, las bases son las mismas para ambos tipo de estudios. Estos estudios se clasifican de acuerdo a cuatro fases sucesivas. Estudios de Fase I son aquellos que tienen como objetivo principal investigar la seguridad y tolerancia de una droga nueva. Se llaman tambin de farmacologa humana, ya que es la primera vez que la droga se administrar en humanos despus de haber pasado satisfactoriamente la fase de prueba en animales de laboratorio. Comprenden un nmero limitado de individuos y se pueden utilizar diferentes dosis. En estos estudios tambin se investiga la farmacocintica y la farmacodinamia de la droga en cuestin. En Fase II lo que se intenta es establecer la eficacia de la droga. Una vez probado que la droga es segura en humanos, lo siguiente es establecer si es til. Varios son los diseos que se pueden utilizar en este tipo de estudios, como comparacin de los efectos con los datos de inicio, utilizar grupos control, etc. En general incluyen un nmero reducido de pacientes con criterios de inclusin muy estrictos para lograr una muestra homognea. Los pacientes son seguidos muy de cerca para monitorear seguridad. Los estudios de Fase III son los que confirmaran el efecto teraputico observado en Fase II, es decir efectividad de la droga. Tambin continan estudiado seguridad, es decir se registran cuidadosamente todo tipo de efectos adversos. En esta fase es donde se trata de establecer con bastante precisin el tamao del efecto, en otras palabras miden el grado de respuesta en trminos de la medicin del cambio producido en las variables utilizadas para medir mejora

(variables primarias). Involucran un nmero mayor de pacientes, haciendo que los resultados sean generalizables a la poblacin real (diaria) de pacientes que el mdico enfrenta en su actividad clnica. Fase IV, se refiere a aquellos estudios que monitorean seguridad y efectividad de la droga una vez que esta ya se encuentra disponible en el mercado. Es decir estos estudios evalan la droga en el mbito real de pacientes, aquellos que el mdico enfrenta diariamente en su consultorio, con patologas asociadas y que reciben otros frmacos en forma concomitante.

Planificacin del anlisis estadstico Es imperativo reconocer que por un parte la ciencia estadstica ha avanzado mucho en los ltimos aos, haciendo que la batera de tests con la que contamos sea realmente numerosa, variada y muy especifica. Esto significa que la inclusin del estadstico debe ser temprana en la elaboracin del protocolo de modo de no omitir la recoleccin de datos que sern relevantes para el posterior anlisis y consecuente respuesta estadisticamente vlida a nuestra hiptesis de trabajo. Un error que se comete habitualmente es incluir al estadstico despus de la recoleccin de los datos. Si en ese momento nos enteramos de que los datos recolectados son insuficientes o no son los adecuados para obtener una respuesta estadsticamente vlida, y el estudio ha sido un estudio prospectivo, dems esta decir que ese seria el final de nuestro trabajo. Esta seccin slo intenta introducir al lector a una mecnica de pensamiento durante la elaboracin de un protocolo de investigacin, pero de ninguna manera explora el aspecto estadstico con profundidad. Para aquellos lectores que deseen profundizar en este aspecto, al final de este captulo se proporciona una lista de lecturas recomendadas. Para finalizar la idea, el estudio debe ser diseado entre otros parmetros, sobre la base del anlisis estadstico adecuado para obtener un resultado vlido. Si bien el estadstico ser quien diagrame el plan de anlisis, necesita que nosotros, como cientficos conocedores de la patologa a estudiar, le proporcionemos cierta informacin. El estadstico tendr en cuenta bsicamente la siguiente gua para elaborar el plan de anlisis: a. Determinar que tipos de estadsticas sern necesarios: descriptivas, de inferencia o ambas. b. Identificacin de las variables que evalan respuesta, tanto primarias como secundarias. Las variables que evalan respuesta son aquellas que miden respuesta al tratamiento o intervencin que se investiga en el estudio clnico. Respuesta al tratamiento, o efecto del tratamiento, se define como el cambio (mejora o no) que se observa como resultado de la intervencin clnica realizada en el estudio. No se debe confundir efecto del tratamiento con tamao del efecto. Este ltimo mide sensibilidad al cambio de la variable que utilizamos para medir la respuesta al tratamiento. Las variables a utilizar como primarias o secundarias se vern influenciadas por el tipo de estudio a llevar a cabo.

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Bsicamente si el estudio mide eficacia las variables sern distintas a las que utilizaremos si el estudio mide seguridad y tolerancia. La falta de una medida nica que correlacione con respuesta clnica en reumatologa es un inconveniente que ha llevado a la elaboracin de ndices compuestos. Estos ndices estn conformados por mltiples variables clnicamente relevantes. Ejemplos de estos ndices compuestos son ACR 20, para artritis reumatoidea del adulto y ACR 30 peditrica para artritis reumatoidea juvenil. Ambos ndices han sido ampliamente utilizados y han demostrado ser tambin sensibles al cambio. Este es un aspecto en el cual el estadstico necesita la ayuda del reumatlogo para definir cual ser la variable primaria a utilizar de acuerdo a la patologa y el tipo de estudio clnico. Otro aspecto importante es la definicin de remisin clnica. Este es un punto controvertido, porque mientras para organismos como la FDA y la industria farmacutica, la definicin es una, no necesariamente la misma satisface la idea de remisin que el paciente tiene. Existen pocos estudios en los cuales se ha evaluado una definicin de remisin para artritis reumatoidea tanto del adulto como juvenil. a. Clculo del tamao de la muestra. Este es un aspecto que requiere de un conocimiento profundo de la ciencia estadstica as como tambin cierta estimacin emprica que el investigador debe definir. Si nuestra estimacin emprica a priori resulta ser correcta, el clculo de la muestra ser el adecuado. y sus resultados vlidos. El tamao de la muestra siempre debe ser calculado durante la etapa de elaboracin del protocolo, no en forma posterior. Para realizar el clculo necesitamos identificar: cual es la variable de respuesta primaria, el tipo de test estadstico (paramtrico o no paramtrico). Si la variable que mide respuesta primaria es una variable dictoma (categrica), el test adecuado ser el test de Chi Cuadrado. Si este es el caso deberemos estimar empricamente cual es la mnima diferencia clnicamente significativa que deseamos detectar, o en otras palabras estimar la magnitud del efecto. Tambin debemos establecer con que error deseamos trabajar. En general los estudios clnicos trabajan con un error alfa de 0.05 y una potencia del 80%. Si la variable primaria de respuesta es una variable continua y con una distribucin normal utilizaremos un test paramtrico como el test de Student. En este caso necesitamos estimar la variabilidad de los datos. La misma se puede obtener de la literatura o de datos propios que provengan de estudios pilotos realizados con anterioridad. Llegado a este punto, y en ambos casos, el clculo del tamao de la muestra se realiza en general a travs de un programa de computadora. Puede suceder que el nmero de pacientes requerido sea demasiado grande. Para reducir el nmero de pacientes necesario podemos: - Incrementar el nivel de error alfa. - Disminuir el nivel de potencia. - Aumentar la magnitud del efecto a detectar. - Elegir una variable que posea una variabilidad menor. Es aqu donde en forma conjunta el estadstico y el investigador clnico debern

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tomar decisiones tratando de mantener, por una parte la validez estadstica sin resignar la relevancia clnica. b. Identificar que tipos de tests se utilizarn durante el anlisis. El estadstico tendr que elaborar un plan para tener en cuenta las diferentes covariables, los confundidores, as como tambin implementar una estrategia para manejar los datos de los pacientes perdidos durante el seguimiento. Tambin decidir si se ajustaran los valores de p de acuerdo al nmero de comparaciones a realizar. c. Se decidir de qu forma se recolectarn los datos y se elaborarn los Formularios de Recoleccin de Datos. Se disear la base de datos. Todo esto se realiza a la luz del posterior anlisis estadstico y se tendr en cuenta el software a utilizar. Aqu termina la elaboracin del protocolo, se pondr en marcha el reclutamiento de pacientes y la recoleccin de datos. Durante este proceso es importante implementar medidas de control de calidad de los datos. Esto ser realiza a travs de monitoreos, doble entrada de datos y revisin de documentos originales.

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Conclusiones La reumatologa infantil es una rama de la medicina relativamente joven. La disponibilidad de nuevos tratamientos hace que la epidemiologa de las enfermedades reumticas cambie permanentemente. El espectro de investigacin en este campo es muy vasto, desde la investigacin bsica hasta la epidemiolgica. Sumado a esto nos encontramos con la adicin de factores causales/de riesgo genticos que se descubren a una considerable velocidad. Es importante conocer la patologa con la que contamos. Especialmente porque las enfermedades reumticas de la infancia son raras, esto hace que los estudios colaborativos sean una necesidad. Pero para poder incluir pacientes en un estudio colaborativo es fundamental saber que lo que se incluye es similar, o si no lo es, es importante conocer cuales son las diferencias para poder hacer una interpretacin correcta de los resultados. Amrica Latina no escapa a esta realidad y necesita conocerse a s misma.

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Captulo II
Abordaje diagnstico de las enfermedades reumticas en la infancia

Introduccin
Dra. Graciela Espada

La Reumatologa Peditrica es una disciplina clnica que abarca el estudio de enfermedades o desrdenes inflamatorios y no inflamatorios del tejido conectivo en nios. A pesar que las enfermedades del tejido conectivo constituyen el centro cardinal de la especialidad, el diagnstico diferencial de las mismas requiere de un amplio conocimiento de entidades peditricas que podran actuar como posibles confundidores. Las enfermedades reumticas constituyen desrdenes crnicos multisistmicos que representan las manifestaciones clnicas de la inflamacin aguda y crnica de los tejidos musculoesqueltico, vasos sanguneos y piel. La consideracin en particular de estas enfermedades en los nios surge de diversos factores: 1. Manifestaciones articulares pueden ocurrir en numerosas enfermedades peditricas de naturaleza no reumtica, planteando difciles problemas de interpretacin mdica. 2. Hay factores vinculados al crecimiento y desarrollo, que influyen en la expresin de la enfermedad. 3. El manejo teraputico, esencialmente de nios con cuadros crnicos, requiere de un entrenamiento especial. Sntomas clnicos de estas enfermedades en la infancia tales como artritis, sndrome febril, exantemas, hallazgos de laboratorio y an histopatolgicos pueden superponerse (Fig. N 1) y, adems, las mismas evolucionan desde el punto de vista clnico y serolgico en el tiempo, necesitando una constante reevaluacin de su diagnstico.

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PA

AR

LES DM

ESP

Fig. N 1. Cuadros de superposicin frecuentes en enfermedades del tejido conectivo (ETC): AR: Artritis reumatoidea. LES: Lupus eritematoso sistmico. DM: Dermatomiositis. ESP: Esclerosis sistmica progresiva. PA: Poliarteritis (vasculitis sistmicas).

Sin duda el abordaje diagnostico de estas enfermedades requiere del adecuado relevamiento de datos a travs de la historia clnica y el examen fsico, adems del conocimiento del desarrollo fsico y madurativo del nio sano y de otras entidades clnicas en la edad peditrica, sobre todo infecciosas y oncolgicas que pueden simularlas y por cierto requieren un tratamiento diferente

Semiologa
Dra. Clara Malagn Gutirrez

En el enfoque diagnostico de un paciente peditrico con sntomas reumticos deben de tenerse e cuenta los siguientes parmetros: - Anamnesis y examen fsico. - Uso racional de exmenes complementarios. - Diferencias epidemiolgicas en los diferentes grupos etreos. - Seguimiento peridico del paciente. La historia clnica es la herramienta ms valiosa (con que se cuenta) para el adecuado enfoque diagnstico del paciente peditrico con problemas msculoesquelticos, ya que es la mejor fuente de informacin y es la base que determina el tipo de exmenes complementarios a solicitar y cmo interpretarlos. El valor diagnstico de los mismos flucta segn su especificidad, sensibilidad y valor predictivo. Estos parmetros varan no solo segn la patologa que presente el paciente sino tambin segn la fase evolutiva de la enfermedad. La presencia de anticuerpos antinucleares (AAN) no indica necesariamente la presencia de una enfermedad auto inmune y su ausencia tampoco la descarta, pero parmetros tales como el ttulo y el patrn de inmunofluorescencia orientan acerca de que patologas deben descartarse y que exmenes complementarios estn indicados. Frente a la sospecha diagnstica de una paciente con AAN positivo y clnica sugestiva de lupus sistmico, los exmenes complementarios a solicitar serian: una cuantificacin de complemento, bsqueda de otros autoanticuerpos tales como anti DNA, Atc contra antgenos extractables del ncleo, pero adems es importante evaluar el potencial compromiso de rganos blanco (con frecuencia subclnico) que se pueden comprometer en el curso de una enfermedad multisistmica: pruebas funcionales de rin e hgado, imgenes diagnsticas para rastrear signos de serositis o de compromiso musculoesqueltico, etc. Existen importantes diferencias epidemiolgicas en la frecuencia y expresin clnica de las enfermedades reumticas en los adultos y en la poblacin peditrica. Por ejemplo, la artropata gotosa es una condicin muy comn en adultos y

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de muy rara ocurrencia en nios. La Enfermedad de Kawasaki es comn en lactantes y preescolares pero es menos frecuente en escolares y adolescentes y de muy rara ocurrencia en adultos. En los diferentes grupos etreos existentes en la poblacin peditrica existen tambin diferencias importantes. Mientras que la fiebre reumtica es de rara ocurrencia en menores de cinco anos, es frecuente en el escolar, adolescentes y adultos jvenes. La trada de prpura palpable, artritis y hematuria debe indicar un posible diagnostico de prpura anafilactoide en un preescolar pero debe motivar diagnostico diferencial con un LES si es un adolescente el que la presenta ya que esta ultima entidad puede debutar con dichos sntomas y esta enfermedad es mucho ms frecuente en adolescentes que en preescolares. En un paciente peditrico con una oligoartritis crnica debe sospecharse artritis reumatoide juvenil, pero si vive en una zona endmica para Enfermedad de Lyme, la realizacin de una prueba serolgica para rastreo de anticuerpos contra B. Burgdorfi esta indicada.

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Historia clnica
Anamnesis El interrogatorio debe de ser espontneo pero es til orientarlo para precisar las caractersticas de los sntomas que motivaron la consulta y la presencia de sntomas asociados. Es importante determinar las caractersticas del inicio de la enfermedad, si sta fue de inicio agudo o insidioso y si estuvo o no precedida de algn trauma o infeccin. Ayuda a establecer si el paciente padece un problema mono sistmico o si por el contrario, compromete otros rganos diferentes al sistema musculoesqueltico. La sintomatologa y/o signologa relacionada con el sistema musculoesqueltico puede corresponder a: una fase normal del crecimiento y desarrollo, ser la expresin clnica de: - Problemas ortopdicos. - Enfermedades reumticas. - Infecciones. - Enfermedad metablica o de depsito a nivel seo. - Tumores. - Displasias seas. - Sndromes genticos. Los mismos pueden tambin ser secundarios a una enfermedad neuromuscular o corresponder a sntomas reumticos de una enfermedad sistmica tipo endocrinopata, enfermedad hematolgica, etc. En la edad peditrica, la sintomatologa musculoesqueltica que con mayor frecuencia motiva consulta se relaciona con: - Dolor. - Limitacin del movimiento.

Aspecto inusual de un segmento anatmico. Inflamacin articular. Debilidad. Alteraciones en la marcha.

El dolor es el ms frecuente motivo de consulta. Sus caractersticas pueden ser difciles de precisar en los nios de muy corta edad. Debe tenerse en cuenta que existen tambin expresiones no verbales de dolor, entre ellos: irritabilidad, posiciones antlgicas, llanto desencadenado por determinados movimientos, cojera o rechazo a caminar. Es importante definir si el dolor es de inicio agudo o crnico, si han existido otros episodios de dolor as stos hallan autolimitado. La localizacin anatmica del dolor orienta sobre el posible origen del mismo. El dolor bien localizado sobre una articulacin casi siempre es de origen articular. Cuando es difuso, puede originarse en el hueso, msculo o en las estructuras periarticulares. Su origen puede ser tambin de tipo funcional o que se trate de un dolor irradiado originado en una estructura interna. La intensidad del dolor puede ser difcil de establecer. Sin embargo, existen diversas maneras de graduar la misma, utilizando entre ellas: escala anloga visual, ouchmetro (facies de dolor), graduacin colorimtrica, etc. Un parmetro indirecto de la intensidad del dolor es el grado de discapacidad que ste provoca. Las caractersticas del dolor pueden ser un til indicador de su origen. El dolor tipo quemante sugiere una neuropata. Dolor seo bien localizado y de gran intensidad puede indicar una fractura patolgica o de osteomielitis, especialmente si se asocia a fiebre. Tambin es til establecer los factores moduladores del dolor. Dolor en reposo sugiere un proceso inflamatorio articular de base, puede tambin resultar de patologa infiltrativa sea o destruccin sea. Dolor desencadenado por la actividad fsica, puede ser de origen muscular o mecnico. El dolor asociado a rigidez matinal sugiere un origen inflamatorio articular. Tambin debe determinarse si el dolor cede en forma espontnea, flucta en el curso del da o si requiere la administracin de analgsicos. La limitacin para realizar determinados movimientos es otro motivo frecuente de consulta. Se debe interrogar sobre cambios en las habilidades de desplazamiento, caractersticas de la marcha, actividades de autocuidado y si interfiere o no en las actividades de la vida diaria del paciente. La inflamacin articular puede resultar de patologa intra o extraarticular. Patologa intraarticular que curse con derrame o hipertrofia sinovial frecuentemente determina la presencia de hinchazn o tumefaccin, Es fundamental mantener la atencin ya que comnmente cuando interrogamos hinchazon los padres escuchan dolor. El derrame tambin puede resultar de hemartrosis secundarias a trauma o a discrasias sangunea. Con menor frecuencia, se asocia a tumores del tipo sinovitis villonodular. Lesiones tipo condromalacia de patela, osteonecrosis o lesiones articulares postraumticas pueden cursar con derrame articular no inflamatorio. Reacciones inflamatorias tales como bursitis o tendinitis tambin pueden asociarse a cambios de volumen y/o tumefaccin dolorosa periarticular.

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La debilidad muscular es un sntoma frecuente, debe diferenciarse de la fatigabilidad o cansancio subjetivo. La prdida de la fuerza motriz usualmente se asocia a patologa muscular o neurolgica. En las miopatas inflamatorias, suele asociarse a dolor y afecta de predominio a grupos musculares proximales. La debilidad puede manifestarse como baja tolerancia al ejercicio, cadas fciles o dificultades para desplazamientos y para actividades cotidianas. Las neuropatas perifricas tienden a causar debilidad especialmente de grupos musculares distales. Puede ser puramente motora o asociarse a alteraciones sensitivas como disestesias, parestesias e incluso dolor. Es importante determinar el tipo de inicio ya que si son de inicio agudo, pueden progresar en forma ascendente y comprometer los msculos de la caja torcica, como en la polineuropata del sndrome de Guillain-Barr. Debilidad muscular por desuso se observa en pacientes que han permanecido inmovilizados por largo tiempo y en las artropatas inflamatorias crnicas. Se asocia a sndromes de desacondicionamiento fsico que determinan una significativa reduccin de la actividad fsica, debilidad y atrofia muscular por desuso asociados a fatiga, taquicardia e hipotensin arterial. De otro lado, los sndromes que cursan con espasticidad tambin presentan alteraciones en el aspecto y cambios en la posicin y actitud de los segmentos que forman la extremidad. Son frecuentes las posturas y deformidades en flexin y la limitacin de los arcos de movimiento por contracturas musculares determinadas por el exagerado tono muscular.

Revisin de sistemas Un interrogatorio ordenado que revise en forma sistemtica sntomas relacionados con el compromiso de otros rganos o sistemas, orientar al clnico, y le permitir definir si el paciente presenta un problema msculo esqueltico aislado o si se enfrenta a un paciente con patologa multisistmica que cursa con sntomas reumticos. La asociacin de dolor msculo esqueltico con fotosensibilidad, cada del cabello, lesiones drmicas, aspecto anormal de la orina, fenmeno de Raynaud, deben alertar al mdico sobre la posibilidad de un fenmeno auto inmune de base. La asociacin de sntomas reumticos con fiebre, debe ampliar el espectro de posibilidades diagnsticas. Los sntomas reumticos asociados a un cuadro febril agudo impone diferenciar infecciones spticas de localizacin articular u sea de manifestaciones reumticas de artritis reactivas o vrales. El sndrome febril prolongado constituye uno de los mayores retos diagnsticos en pediatra. Cuando se asocia a sntomas reumticos puede resultar de infecciones, neoplasias ocultas, enfermedades reumticas y en un bajo porcentaje de casos no se logra establecer su etiologa. Esta es una lista de los sntomas por sistemas que no debe faltar: - Alopecia. - Fotofobia. - lceras orales. - Hinchazn parotidea/boca seca.

- Zumbidos/vrtigo. - Disminucin de la visin/diplopia. - Sequedad ocular. - Disfagia. - Acidez. - Disnea. - Taquipnea. - Dolor pleurtico. - Ortopnea. - Palpitaciones. - Dolor abdominal/diarrea. - Hemorragia rectal. - Melena. - Nocturna. - Disuria/polaquiruria. - Secrecin vaginal/uretral. - Regularidad menstrual. - Fotosensibilidad. - Exantema. - Raynaud. - Acrocianosis.

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Antecedentes La adecuada investigacin y registro de los antecedentes personales y familiares puede brindar importante informacin para orientar el diagnstico. Los antecedentes perinatales pueden constituir una clave diagnstica en la identificacin de pacientes con complicaciones reumticas derivadas de infecciones intrauterinas, displasia del desarrollo de la cadera o secuelas de encefalopata perinatal. Las caractersticas del desarrollo psicomotor del paciente son una clave importante para la identificacin de problemas neurolgicos y patologa neuromuscular. Los antecedentes patolgicos, alrgicos y quirrgicos deben ser tambin investigados de rutina porque puede existir relacin entre stos y la enfermedad actual. La historia de fracturas relacionadas con traumas menores o espontneas, debe alertar sobre la posibilidad de una enfermedad metablica sea u otras patologas que provoquen alteraciones en la mineralizacin sea. La historia de esguinces a repeticin es frecuente en pacientes con sndromes de hiperlaxitud ligamentaria. La historia de fiebre o el antecedente de infeccin a distancia puede indicar la presencia de una infeccin osteoarticular o muscular: artritis sptica, osteomielitis, miositis virales o piomiositis. Puede originarse en una reaccin inflamatoria articular de tipo artritis reactiva tipo fiebre reumtica o artritis posentrica. Los antecedentes familiares se deben investigar de rutina. Muchas entidades genticas tienen expresin clnica a nivel msculo esqueltico. Tambin puede

corresponder a enfermedades reumticas con predisposicin gentica. Tal es el caso de lupus eritematoso sistmico, psoriasis y espondiloartropatas. Es extremadamente importante validar los datos de la historia familiar. Por ejemplo: los ejemplos de los padres, familiares o el nio confunden psoriasis con eczema, abuelos con osteoartritis se relatan como reumatoideos. La siguiente es un listado de enfermedades que a los reumatlogos peditras nos interesan en la historia familiar del paciente en setudio: Hashimoto, Raynaud, colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, psoriasis, AR, ARJ, uvetis, LES, DM, enfermedad intersticial pulmonar, manifestaciones obsttricas realcionadas a APL, Muertes prematuras por enfermedad cardiovascular o vsculocerebral, trastornos hematolgicos y poliendocrinopatas, inmunodeficiencias, y enfermedad celiaca as como tambin la existencia de familiares con dolor lumbar a edad temprana, o ciruga artroplstica de cadera o rodilla a edad temprana.

Examen fsico

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El examen fsico general es indispensable para identificar si existe patologa musculoesqueltica, si sta es aislada, si se trata de una manifestacin de una enfermedad sistmica o de una fase normal del desarrollo musculoesqueltico y no de una entidad patolgica. Tal es el caso de la ausencia de arcos plantares bien definidos en un lactante o de una genu valgum simtrico en un escolar. Una talla anormalmente baja debe despertar sospecha sobre la presencia de displasia sea, sndrome de Turner, enfermedad metablica sea o una endocrinopata o enfermedad inflamatoria intestinal. Por el contrario, talla alta se asocia a Sndrome de Marfan y a otras entidades genticas que determinan importante nmero de problemas msculoesquelticos (homocistinuria). La presencia de rasgos dismrficos puede orientar el diagnstico del paciente y constituir rasgos fenotpicos especficos. Las mucopolisacaridosis, presentan talla baja y facies ruda. En el Sndrome de Down son frecuentes la displasia de cadera, hiperlaxitud ligamentaria, la subluxacin atlanto-axial, como tambin lo son en turner, deleccin 22 y 18 q que pueden presentar rasgos dismrficos, poli u oligoartritis. Otros tipos de lesiones o anormalidades del examen pueden constituir claves diagnsticas importantes. Escleras azules asociadas o no a discromas dentales debe alertar al clnico sobre la posibilidad de una osteognesis imperfecta. Ciertas lesiones drmicas pueden ayudar a identificar la patologa base: manchas caf-ol pueden indicar una neurofibromatosis. Lesiones mucocutneas o cambios distrficos en uas observadas en psoriasis pueden ser la clave diagnstica para identificar pacientes con artropata psoritica. El hallazgo de un soplo cardiaco puede orientar el diagnstico. Un ejemplo clsico es el de fiebre reumtica en que se asocia un soplo cardiaco de reciente aparicin a una artritis aguda migratoria. En un paciente que consulta por dolor osteoarticular, la presencia de hepato esplenomegalia, linfadenopatias puede indicar una enfermedad linfoproliferativa, un tumor oculto o una Enfermedad de Still. El adecuado examen neurolgico permite la identificacin de dficits foca-

les, alteraciones del tono o trofismo muscular, reflejos anormales o la presencia de movimientos anormales que indiquen que la existencia de una patologa de sistema nervioso central o neuromuscular. El dolor y debilidad en piernas puede ser el sntoma de presentacin de un Sndrome de Guillain-Barr. La aparicin de movimientos coreicos puede ser la nica manifestacin de una fiebre reumtica o de lupus eritematoso sistmico (LES). El examen msculo esqueltico comprende el anlisis de la postura, marcha y el examen de fuerza muscular, columna y articular debe ser detallado y deben tenerse en cuenta las normales variaciones segn los diferentes grupos de edad. Se inicia en el momento en que el paciente ingresa al consultorio. El tipo de marcha y el grado de dificultad que presenta para los desplazamientos as como la postura que adopta deben ser registrados. El examen de postura implica la observacin del paciente desnudo para determinar la posicin de la cabeza, la altura de los hombros, el contorno y la simetra de las escpulas, pliegues glteos y de las crestas ilacas, la presencia de desviaciones de la columna vertebral as como la alineacin de los miembros inferiores. La utilizacin de una plomada brinda mayor informacin sobre las caractersticas de la postura que mencionamos anteriormente y permite detectar cambios en la posicin de la pelvis, caderas, rodillas y pies as como la presencia de asimetra del tronco y imbalances musculares al nivel de los msculos del tronco. La observacin de la marcha puede brindar importante informacin diagnstica. Especialmente en nios de 15 a 36 meses que localizan el dolor imprecisamente. El ejemplo tpico es la postura de una rodilla en flexin con apoyo del pie en equino (ante una patologa de rodilla), observacin de un movimiento de circunduccin con el pie en rotacin externa y rodilla en extensin (frente a patologa de cadera), la marcha antlgica con apoyo breve del lado afectado (en patologa de cadera o pelvis), la abeduccin del pie y valgo con abanicamiento de los dedos de los pies (ante patologa de tobillo). La presencia de cojera puede indicar dolor originado en las estructuras del miembro inferior o La presencia de cojera puede indicar dolor originado en las estructuras del miembro inferior o columna. Tambin puede indicar la presencia de discrepancias de la extremidad inferior o de deformidades estructuradas en alguna articulacin que deba compensarse durante la fase de voleo y/o apoyo. Los pacientes con miopatas inflamatorias presentan la caracterstica marcha de pato o marcha mioptica. Cambios en la fuerza y/o tono muscular determinan sintomatologa como cadas fciles, fatiga o dolor. Alteraciones del balance muscular son la causa ms frecuente de alteraciones posturales. Tambin alteraciones en las relaciones articulares se originan en cambios en el balance muscular y pueden llegar a determinar la estructuracin de deformidades. Patologa del sistema nervioso central bien sea congnita o adquirida provoca cambios en la fuerza muscular secundarios a dao anatmico o funcional de las vas motoras. La calificacin de la fuerza muscular identifica el tipo de grupos musculares comprometidos y la severidad del dficit. Apoya el diagnstico, ayuda a trazar el plan de rehabilitacin e

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incluso podra ser un ndice pronstico. La fuerza muscular esttica se determina solicitndole al paciente que contraiga el msculo a explorar hasta una determinada posicin y que la mantenga pese a la resistencia que oponga en sentido contrario el examinador. La fuerza muscular quintica se explora solicitndole al paciente que ejecute el movimiento producido por el msculo que se est calificando. Existen muchas maneras de graduar la fuerza muscular en forma individualizada. Se valora la capacidad del msculo para efectuar su accin en contra de la gravedad y en contra de una resistencia de intensidad variable. La clasificacin de Lovett modificada, grada la potencia muscular as: Normal: 100% Arco de movimiento contra gravedad y mxima resistencia. Bueno: 75% Arco de movimiento completo contra gravedad y moderada resistencia. Regular: 50% Arco completo contra accin de la gravedad pero no soporta ninguna resistencia. Malo: 25% Arco completo de movimiento al suprimir la accin de la gravedad. Vestigio: 10% Manifestacin de contraccin muscular pero sin movimiento articular. Cero: 0% Ninguna evidencia de contraccin muscular. Adicionalmente se utilizan los signos (-) (+) para describir la calidad de respuesta al realizar el msculo contra la gravedad. Dado que el sistema muscular se encuentra en desarrollo durante toda la edad peditrica se presentan variaciones que deben de tenerse en cuenta durante el examen muscular. El examen de columna se inicia al valorar la postura y marcha del paciente. La observacin del aspecto de la columna y los movimientos de la misma es indispensable para determinar la presencia de curvas anormales y cambios en la flexibilidad de la columna. La presencia de curvas anormales se detecta valorando al paciente desnudo en proyeccin lateral y estando de espaldas al examinador. La flexin del tronco hacia adelante acenta la presencia de curvas escoliticas incipientes (signo de Adams) La observacin del paciente descalzo se realiza desde atrs. Se le solicita que se incline hacia adelante con los brazos colgantes con las palmas mirando una a otra y las caderas flexionadas en un ngulo de 90 y las rodillas en extensin completa. Esta maniobra puede poner de manifiesto los cambios rotacionales en la angulacin costal que se observa clnicamente como una giba costal sobre el lado convexo. La lordosis cervical normal puede estar disminuida en entidades que provocan rigidez de la columna cervical o en caso de espasmo muscular severo. La cifosis dorsal puede exagerarse en casos de mala postura por imbalance muscular. Es frecuente en adolescentes y corrige al mejorar la postura. Si es una cifosis que no corrige debe sospecharse una problema estructural de la columna (displasias seas que comprometen columna) o entidades que favorecen las deformidades de los cuerpos vertebrales tales como las observadas en osteoporosis, espondilitis infecciosas o en Enfermedad de Sechuermann. La presencia de masa palpable paravertebral, debe alertar sobre la posibilidad de una espondilitis tuberculosa o una neoplasia. La exageracin de lordosis lumbar puede asociarse a imbalances musculares entre los espinales y rectos anteriores del abdomen. Tambin puede correspon-

der a un evento compensatorio de la retraccin de los msculos flexores de caderas. La prueba de Thomas detecta este mecanismo cuando estando el paciente en decbito ventral se le solicita que flexione la cadera sobre el abdomen mientras la otra extremidad permanece en extensin. Si se observa progresiva disminucin de la lordosis y la otra extremidad se flexiona de manera involuntaria, la prueba se considera positiva e indica que existe deformidad en flexin de la cadera. Una disminucin de la lordosis lumbar se observa en casos de espasmo paravertebral secundario a dolor, a imbalance muscular o a rigidez de las articulaciones de la columna lumbar, ste ltimo se observar adems disminucin de la flexibilidad de la misma. La movilidad de los diferentes segmentos de la columna vertebral debe explorarse e forma rutinaria. Los movimientos de flexin, extensin, inclinacin y rotaciones a cada lado de la columna cervical deben ser simtricos. Dolor al movimiento o limitacin funcional indican la presencia de patologa muscular o osteoarticular. La columna torcica y lumbar presentan movimientos de flexoextensin y rotacin a los lados. Estos son generalmente ms amplios en la edad peditrica y pueden estar an ms exagerados en los sndromes de hiperlaxitud ligamentosa. La disminucin progresiva de estos movimientos indica la presencia de patologa inflamatoria crnica que compromete las articulaciones axiales (espondiloartropatas). Si bien no estn estandarizados los arcos de movimiento de la columna en los diferentes grupos etreos durante la edad peditrica, el test de Schober puede reflejar el grado de flexibilidad de la misma. Estando el paciente en posicin bpeda se toma la medida de 10cm hacia arriba a partir de la unin lumbosacra. Se le solicita se incline hacia adelante al mximo sin flexionar las rodillas y se toma la diferencia, la cual debe ser de mnimo 5cm. Una reduccin progresiva estos valores indican rigidez del esqueleto axial. La medida de expansibilidad torcica indica el grado de flexibilidad de la caja torcica. Se pide al paciente que realice una espiracin y luego una inspiracin profunda, seguido de espiracin. Se coloca un metro al nivel de la tetilla, se mide la expansin torcica durante la espiracin e inspiracin mximas. Deben existir al menos 5cm de diferencia. La medida comprendida entre el occipucio y la pared, es una forma indirecta de medir la progresin de la cifosis dorsal como resultado de artropatas que provocan progresiva prdida de la flexibilidad de la columna. La articulacin sacroilaca se examina estado el paciente en posicin bpeda, si la palpacin al nivel de la misma es dolorosa indica usualmente un proceso inflamatorio a este nivel. Maniobras de stress sobre la misma buscan identificar si el dolor se origina en la articulacin o en las estructuras vecinas. Estando el paciente en posicin de pies, se le solicita que se incline sobre la mesa de examen (de tal manera que la articulacin quede ms superficial) y se palpa para identificar si se desencadena dolor. Otra maniobra de stress se realiza colocando el paciente en decbito lateral y se realiza presin con la mano sobre la cresta ilaca desencadenar dolor. Lo mismo puede efectuarse estado en paciente en decbito ventral. La longitud simtrica de las extremidades inferiores debe verificarse de rutina.

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En posicin bpeda se puede explorar palpando las crestas ilacas para evaluar la altura de la pelvis y la posicin recta de la columna vertebral, en caso de desnivel se puede compensar usando bloques de diferentes alturas bajo el pie del lado corto. La medida real de los miembros inferiores se toma con el paciente en posicin decbito dorsal con los miembros inferiores en posicin neutra. Se determina midiendo la distancia existente entre el ombligo y el malolo interno. La medida aparente establece la distancia existente entre la espina ilaca antero superior y el malolo interno. Si existe diferencia entre las medidas real y aparente usualmente existe discrepancia en la longitud de los miembros inferiores y la cadera del lado corto est en abduccin mientras que la cadera del lado largo adopta una deformidad en aduccin. La determinacin clnica del nivel plvico se realiza colocando las manos del examinador que se encuentra atrs del paciente sobre el borde las crestas ilacas del paciente, stas deben de encontrarse a un mismo nivel, en caso contrario, indica la presencia de oblicuidad plvica que favorece la aparicin de escoliosis. El examen articular debe ser minucioso y ordenado. De manera individualizada y comparativa se debe realizar la inspeccin, palpacin, percusin y por ltimo la exploracin de los arcos de movimiento articular. El arco de movimiento articular est predeterminado para cada articulacin y se mide en grados segn el segmento de circunferencia recorrido a partir de una posicin de neutro. El movimiento activo implica la accin de los msculos periarticulares y refleja la actividad de las estructuras neuromusculares. El movimiento pasivo es provocado por la fuerza muscular del examinador. Limitacin del mismo indica usualmente patologa de las estructuras articulares y periarticulares o espasmo de los msculos que dan movimiento a la articulacin. Es importante palpar las metfisis frente al dolor localizado como articular o periarticular, ya que su compromiso obliga a descartar bsicamente infecciones (osteomielitis) y la posibilidad de enfermedades hematolgicas infiltrativas (como leucemias). Los trastornos de crecimiento pueden ser secundarios a lesiones metafisiarias de origen estructural o traumtico que pueden determinar la aparicin de deformidades angulares o acortamientos. La hiperemia crnica del cartlago de crecimiento, observada en las enfermedades articulares inflamatorias puede provocar sobrecrecimiento. Condiciones que provocan fracturas a repeticin, tal como la osteognesis imperfecta tambin pueden provocar deformidades angulares, sobrecrecimiento o acortamientos. Las displasias seas tambin determinan estos tipos de deformidades, talla corta con menor frecuencia determinan talla alta asociadas a alteraciones tronculares, deformidades en la columna y a un aspecto inusual de las extremidades. La inspeccin permite la deteccin de cambios de aumento de volumen, deformidades, lesiones en la piel suprayacente o cambios en la coloracin de la misma. La palpacin articular, que debe realizarse en forma comparativa favorece la deteccin de lquido intraarticular, hiperplasia sinovial (pannus), tumefacciones y la presencia de zonas dolorosas. La percusin dolorosa de las articulaciones profundas puede indicar patologa a este nivel.

Tabla N 1. Arcos de movimiento articular.

Articulacin Cuello Hombro Codo Mueca MTCF IFP/IFD Cadera Rodilla Tobillo MTTF/IF Flexin 45 180 130 Dorsiflexin 70 Flexin palmar 90 90 120/80 135 130 20 dorsiflexin 1a mttf 35 IF 50 30 0 20 0 45 plantiflexin 0 Abduccin 45, aduccin 15, rotacin interna 45, rotacin externa 45. Eversin 25, inversin 35. Extensin 45 50 0 Otros movimientos Rotaciones 60, inclinacin lateral 45. Abduccin 180, aduccin 50. Rotacin interna 90, externa 90. Supinacin 90. Pronacin 90. Desviacin radial 25. Desviacin cubital 60.

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La exploracin de cada uno de los movimientos articulares debe hacerse en forma ordenada y en forma activa y pasiva. Se le solicita al paciente que realice estos movimientos en forma espontnea y luego se complementa con el examen de la movilizacin pasiva de dicha articulacin lo que permitir establecer si existe limitacin funcional, aumento de los arcos de movimiento, inestabilidad articular, dolor al movimiento, crpitus o clicks y si las deformidades estn estructuradas o no. La inspeccin de la articulacin temporo mandibular puede identificar la presencia de micrognata, progntismo u oclusin dental asimtrica. Signos inflamatorios marcados pueden determinar la aparicin de tumefaccin visible. La palpacin se realiza deslizando el dedo del examinador hacia adelante a partir del conducto auditivo externo mientras se le solicita al paciente abra y cierre la boca. Los movimientos de la articulacin temporomandibular (ATM) se exploran solicitndole al paciente que abra al mximo su boca y se mide la distancia existente entre los incisivos centrales, la cual mide en promedio 3-6cm. Los movimientos en sentido antero posterior tienen una excursin normal de 1-2cm y se exploran invitando al paciente a realizar protrusin y retroprotrusin de la mandbula. Finalmente se le solicita al paciente que abra parcialmente la boca y que desplace la mandbula hacia los lados para explorar el movimiento lateral. La ATM puede comprometerse en el curso de artropatas inflamatorias crnicas (debido a la presencia de dolor o por trastornos de crecimiento). El hombro es la ms compleja y mvil de las articulaciones ya que est compuesta por las articulaciones: esterno clavicular, acromio clavicular, escpulo torcica y gleno humeral. La inspeccin se realiza en bsqueda de asimetra, cambios de coloracin, aumento de volumen (visible solamente si el derrame articular es de gran volumen) o atrofia. Se realiza una palpacin ordenada de las

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articulaciones acromio clavicular y esterno clavicular, la bursa subdeltoidea, la corredera bicipital, el manguito rotador y la cpsula articular. Se detecta la presencia de masas o quistes sinoviales y se ubican los puntos dolorosos para diferenciar si se originan en las estructuras periarticulares o en las articulaciones que conforman el hombro. Al explorar los arcos de movimiento, se puede identificar: limitacin funcional, dolor inestabilidad articular. El hombro es una articulacin que pierde rpidamente movimiento. El tipo de movimiento comprometido puede orientar sobre el origen de la patologa que lo est determinando. Si ste est preservado debe considerarse que el origen del dolor puede ser de tipo referido (especialmente a partir de columna cervical) o de origen visceral (pleurtis, patologa intraabdominal, etc.). El codo debe inspeccionarse para identificacin de deformidades (preferentemente observando al paciente de pies por detrs) en flexin o en valgo, as tambin la presencia de lesiones cutneas, ndulos o tumefacciones en regiones periarticulares. La palpacin puede identificar la presencia de derrame articular y puntos dolorosos. La posicin ideal para hacerlo es que el paciente coloque el codo en flexin de 80. Se debe buscar puntos dolorosos o tumefacciones sobre las estructuras periarticulares. La exploracin de arcos de movimiento es importante. Los movimientos que ms tempranamente se pierden por lesiones del codo son la extensin y flexin. Dolor a los movimientos de prono-supinacin puede indicar patologa de las estructuras periarticulares. La mueca (o carpo) est compuesta por las articulaciones radiocubital inferior, radiocarpal, radiocubital y las intercarpales. La articulacin radiocarpal permite los movimientos de flexoextensin facilitados por las articulaciones intercarpales mientras que la radiocubital permite los movimientos de prono supinacin. La inspeccin permite detectar cambios inflamatorios, que son ms visibles en la regin dorsal, quistes sinoviales (gangliones) o lesiones drmicas. Se debe valorar la presencia de atrofia e las eminencias tenar y/o hipotenar que indicaran lesin neurolgica o atrofia por desuso. La palpacin articular puede detectar signos de sinovitis, presencia de ndulos o quistes sinoviales, tumefaccin o dolor en los tendones flexoextensores indicando una reaccin inflamatoria a este nivel. Los movimientos ms importantes para la funcionalidad de la mueca son los de flexin dorsal y palmar, ambas se pierden en forma temprana en las artropatas inflamatorias. Tambin existe limitacin de estos movimientos en casos de lesin neurolgica. Con excepcin de la primera carpo metacarpiana, las articulaciones carpo metacarpianas son articulaciones relativamente inmviles y en general, es difcil de individualizar su exploracin. En cambio, las articulaciones metacarpo falngicas (MTCF) merecen detallado examen. La inspeccin puede identificar tumefaccin periarticular indicando la presencia de reaccin inflamatoria. Se observar hinchazn ms difusa si sta se origina en tejidos periarticulares y se confirmar con los hallazgos a la palpacin. Los movimientos de flexin y de extensin pueden disminuirse en sinovitis crnica. Patologa que involucre las estructuras tendinosas y peritendinosas del lado palmar de la mano, pueden provocar deformidades en flexin de estas articulaciones. La tenosinovitis de flexores de mano,

es una complicacin frecuente de poliartritis crnicas, tales como artritis reumatoide juvenil. Tambin se puede observar asociada a patologas musculares tales como dermatomiositis o en lesiones de escleroderma profundas. Las articulaciones interfalngicas tanto proximales (IFP) como distales (IFD) tambin deben inspeccionarse y palparse en forma individualizada y cuidadosa. Se comprometen con frecuencia en sinovitis crnica tipo artritis reumatoide juvenil y en artritis psoritica que en forma caracterstica tiene predileccin por las IFD. Cuando se observan deformidades, debe determinarse si estas son fijas o no. En casos de hiperlaxitud articular, puede observarse un aspecto de deformidad en cuello de cisne a la extensin mxima de las IFP e IFD, pero son reversibles. En poliartritis crnica, el compromiso inflamatorio de las vandeletas tendinosas flexoras puede provocar su ruptura y condicionar deformidades estructuradas que adoptan tambin ese aspecto en cuello de cisne. Por el contrario, cuando la deformidad se estructura en flexin, se denomina botonera (en boutonniere) y se acompaa de ruptura de la vandeleta del tendn extensor. La cadera es una articulacin profunda y puede ser asiento de diversos tipos de dolor irradiado. Su examen se inicia con el anlisis de la marcha y la observacin de la postura que adopta el paciente en las posiciones bpedas y en el decbito. Debe observarse asimetra en los pliegues inguinal y vulvar, ya que son frecuentes acompaantes de la displasia del desarrollo de cadera. El dolor originado en esta articulacin tiende a provocar una actitud en flexin de la cadera, que en caso de persistir puede asociarse a una deformidad en flexin dada por una contractura de los msculos flexores de la misma. Dado que es una articulacin profunda, la palpacin por lo general, no brinda informacin valiosa. Los movimientos de la cadera se deben explorar en decbito ventral y decbito dorsal en forma cuidadosa y comparativa. La asimetra de los arcos de movimiento de una cadera puede permitir la deteccin de limitaciones funcionales dadas por dolor o secundarias a patologa articular o periarticular. La exageracin de los movimientos de rotacin de la cadera se asocia a la anteversin femoral aumentada. Por el contrario. La limitacin de los movimientos de rotacin puede indicar la presencia de lesiones inflamatorias sinoviales, alteraciones en la relacin de las estructuras que componen la articulacin derivadas de destruccin articular o la presencia de un protrusio acetabuli generado por una protrusin de la cabeza femoral hacia el interior de la pelvis, el cual se asocia a adelgazamiento del techo acetabular. El examen de la rodilla se inicia con la inspeccin. La observacin de la marcha y del paciente en posicin bpeda brinda informacin importante sobre la alineacin de las estructuras del miembro inferior, la presencia de alteraciones angulares y rotacionales que en la primera dcada de la vida pueden ser normales pero su asimetra o exageracin pueden indicar patologas de tipo hiperlaxitud articular, imbalances musculares o enfermedad metablica sea. Tambin es importante observar la alineacin entre la patela y el eje longitudinal del fmur. El estrs mecnico que origina una rtula mal centrada provoca dolor patelo femoral y condromalacia del cartlago posterior de la rtula. La mala alineacin puede acompaar a alteraciones angulares (genu varum o valgum), a hiperlaxi-

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tud articular o al denominado sndrome compartimental en que la rtula est desplazada hacia adentro porque existe debilidad del vasto externo. Tambin puede ser secundaria a adherencias peripatelares que con frecuencia, acompaan a artropatas inflamatorias crnicas. La palpacin cuidadosa de la rodilla permitir identificar la presencia de derrame articular, masas o puntos dolorosos que se originan en las estructuras periarticulares. La exploracin de los arcos de movimientos de la rodilla determinar si existen dolor o limitacin funcional. El dolor al nivel de rodilla origina una actitud antlgica en flexin que se asocia a retraccin de los isquio tibiales y que de persistir, puede estructurarse. La limitacin para los movimientos de flexin es de aparicin ms tarda y puede asociarse a sinovitis crnica o a patologa de las estructuras ligamentosas articulares. La movilidad de la rtula debe explorarse. Exageracin, disminucin o asimetra de los desplazamientos laterales de la rtula provocan estrs mecnico y pueden originar dolor patelo femoral. La exploracin de los movimientos laterales de la rodilla permite analizar la integridad de los ligamentos laterales. Dolor asociado a asimetra (signo del bostezo) indica lesin a este nivel, la cual es de origen traumtico en la mayora de los casos. Un exagerado desplazamiento en sentido antero posterior (signo del cajn) de indica alteraciones en la integridad de los ligamentos cruzados. La presencia de dolor cuando se intentan movimientos rotacionales estando la rodilla en flexin puede indicar alteraciones de meniscos, por lo general de origen traumtico. El tobillo es una articulacin muy mvil. La inspeccin permite identificar la presencia de tumefaccin o derrame articular. Traumas en eversin pueden provocar lesiones de los ligamentos laterales y la tumefaccin se localiza en el aspecto articular externo. El derrame articular se identifica por la presencia de tumefaccin al nivel de ambos malolos y en la zona dorsal del tobillo. Debe inspeccionarse la alineacin del taln con el eje longitudinal de la extremidad. El calcneo valgo puede resultar de hiperlaxitud articular o de alteraciones estructurales de los componentes del retropie. Los movimientos del tobillo se exploran con el paciente sentado pero la visualizacin de las fases de apoyo y voleo durante la marcha tambin brinda informacin sobre la funcionalidad del tobillo. La limitacin funcional puede resultar de patologa inflamatoria o de alteraciones del balance muscular entre los msculos dorsi y planti flexores o de los peroneros y tibiales. Estos pueden ser o no de origen neurolgico y asociarse a deformidades estructuradas del pie. El pie est conformado por mltiples estructuras que se modifican durante todo el crecimiento y tienen estrecha relacin con la adquisicin de la posicin bpeda y la marcha. Mltiples alteraciones funcionales y patologas articulares congnitas y adquiridas pueden afectar su desarrollo y funcionalidad. Una cuidadosa inspeccin de la marcha y en posicin bpeda arroja informacin sobre la funcionalidad e integridad de las estructuras osteoarticulares y neurolgicas del pie. La inspeccin puede revelar tambin la presencia de malformaciones tipo pie equino varo o de alteraciones de los arcos plantares: pie cavo o pie plano. La ausencia de arcos plantares es normal en los tres primeros aos de vida. Los

arcos plantares deben explorarse estando el paciente sentado y en posicin bpeda. En el pie plano laxo se observa disminucin o desaparicin del arco plantar longitudinal cuando el paciente apoya peso y se diferencia del pie plano rgido en el que hay disminucin no slo de los arcos plantares sino tambin de los arcos de movimiento de la articulacin subtalar. Cuando esta maniobra es dolorosa, debe considerarse la posibilidad de la presencia de puentes que se osifican durante el crecimiento, provoca manifestaciones clnicas tardas (adolescencia) y se denomina coalicin tarsal. Tambin debe identificarse la presencia de zonas de presin, callosidades o ndulos, que con frecuencia se asocian a artropatas. La presencia de signos inflamatorios a nivel del tarso o de las articulaciones de los dedos indica, por lo general sinovitis activa. Si los signos de sinovitis y asocian a entesitis al nivel de la fascia plantar o de la insercin del Aquiles, debe considerarse la posibilidad de una artritis reactiva o de una espondiloartropatia. La presencia de dactilitis o dedo en salchicha indica la asociacin de sinovitis y entesitis y debe alertar al clnico sobre la posibilidad de una artritis reactiva tipo Enfermedad de Reiter o de arropara psorisica, en especial si sta se asocia a cambios distrficos de uas o a lesiones drmicas. Alteraciones en la alineacin son comunes al nivel de las estructuras del retropie y antepie y de los dedos. Hallux valgus puede ser de origen familiar o se relaciona con artropatas inflamatorias crnicas tipo artritis reumatoide juvenil y afecta no slo el primer artejo sino tambin cualquiera de las articulaciones metatarso falangicas o interfalangicas originando deformidades que se asocian a apiamiento de los dedos. La palpacin de las estructuras articulares del retropie y del antepie puede revelar la presencia de dolor a la palpacin e inclusive, la presencia de derrame articular. Las artropatas inflamatorias tienden a afectar las articulaciones de los pies y pueden asociarse o no a compromiso inflamatorio de las fascias y tendones que se manifiesta por dolor y tumefaccin. La presencia de talalgia o de dolor al nivel de las cabezas de los metatarsianos a la palpacin debe alertar sobre la posibilidad de una fascitis plantar. La exploracin de los movimientos del pie es importante para identificar patologas congnitas tipo dedo en martillo y diferenciar las deformidades estructuradas de aquellas que no lo son. Los dedos en garra pueden resultar de retracciones de los tendones flexores ubicados a nivel del dorso del pie o ser secundarios a dao de las articulaciones metatarso e interfalangicas, tal como se observa en la artritis reumatoide juvenil. Antes de finalizar el examen articular es de buena prctica examinar al paciente en decbito prono. En esta posicin se observa en forma comparativa, la altura de los glteos para detectar atrofia (patologa de cadera). Las rotaciones de cadera en esta posicin permiten una comparacin directa de la rotacin interna al hacerse simultanea en las dos. Se pueden palpar las sacroilacas y el isquin y observar la regin poplitea a fin de detectar quistes de Baker tambin puede observarse la presencia o no de atrofia de los msculos de la pantorrilla (asociado a artritis de tobillo o tarso) y se confirma si existe tumefaccin de la a articulacin subtalar, tendinits de insercin del Aquiles (entesitis), palpapacin del calcneo (osteocodritis de Sever), movilidad del tobillo y de la articulacin

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subtalar, adems de ser esa, una posicin excelente para valorar el reflejo aquilieano, y realizar la bsqueda de callosidades metatarsianas y vasculitis plantar.

Estudios complementarios Sobre la base de la historia clnica y el examen fsico inicial, se establece una impresin diagnstica y diagnsticos diferenciales. Para confirmar esa sospecha diagnstica y descartar otras patologas, se dispone de una amplia gama de exmenes complementarios. Sin embargo, el valor diagnstico de los mismos, depende de la sensibilidad y especificidad que stos tengan en las diversas entidades. De hecho, la negatividad de los mismos, no necesariamente descarta patologa reumtica y tampoco su positividad hace un diagnstico por s sola. Tal es el caso de los reactantes de fase aguda que se pueden elevar en presencia de reaccin inflamatoria pero no permite diferenciar si esta es de origen infeccioso o no. La deteccin de auto anticuerpos no indica necesariamente que el paciente presente un lupus eritematoso sistmico ya que otras enfermedades auto inmunes, algunas infecciones y ciertas medicaciones tambin pueden inducir la produccin de auto anticuerpos. Una adecuada integracin de los datos clnicos y correcta interpretacin de los exmenes complementarios permitirn establecer el diagnstico en un alto porcentaje de pacientes. En quienes no se logra identificar la patologa de base y est indicado hacer el seguimiento de la evolucin clnica del paciente y en muchos casos, repetir exmenes. Los reactantes de fase aguda corresponden a un grupo de protenas que se producen al nivel heptico como respuesta a la presencia de inflamacin o necrosis tisular. En la mayora de los casos, reflejan la severidad de esta respuesta y son tomados como ndice de actividad inflamatoria. Los de mayor utilidad clnica son la sedimentacin globular y la protena C reactiva. La velocidad de sedimentacin globular (VSG) es fcil de establecer y se modifica en forma rpida ante un fenmeno inflamatorio. Depende de la agregabilidad de los hemates. Aumentos en las protenas asimtricas inducen aumento en la VSG. Alteracin de la morfologa de los eritrocitos y policitemia disminuyen su agregabilidad y la VSG. Es ms alta en mujeres que en hombre, y se eleva en presencia de anemia. Sin embargo, otras condiciones pueden elevarla y en un nmero de pacientes no refleja en forma adecuada la severidad de la respuesta inflamatoria.

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Tabla N 2. Protenas fase aguda

Grupo Protenas coagulacin Protenas de transporte Protenas cascada complemento Miscelnea Tipos Protrombina, fibringeno. Haptoglobina, ceruloplasmina, transferrina. C3, C4. Protena C reactiva, amiloide A, albmina, fibronectina.

La protena C reactiva (PC-R), se eleva en forma ms rpida que la velocidad de sedimentacin globular ante una respuesta inflamatoria, por lo que puede ser ms sensible para deteccin temprana de inflamacin. Sin embargo, no permite esclarecer el origen de la misma. Junto con la VSG son los ndices de actividad inflamatoria ms comnmente usados en el seguimiento de actividad de enfermedades reumticas (ejemplo: artritis reumatoide juvenil, vasculitis o lupus sistmico). No vara con la edad, morfologa de los hemates ni variaciones de otras protenas afectan sus niveles sricos. El complemento esta constituido por veinte protenas que se activan en cascada y participa en las reacciones antgeno anticuerpo. Su concentracin srica aumenta ante reacciones inflamatorias y disminuye cuando existe formacin masiva de complejos inmunes. Tambin puede encontrarse disminuido en casos dficits congnitos de fracciones del complemento, condicin que, a su vez es factor predisponente para el desarrollo de enfermedades auto inmunes, ste se consume. El CH 50 es la prueba ms sensible para analizar la integridad de la va intrinseca y extrnseca de este conjunto de protenas. Otras condiciones que se asocian a hipocomplementemia son: sndrome urmico hemolitico, shock sptico, desnutricin severa, pancreatitis, quemaduras, porfiria y paludismo. Los niveles sricos de C3 y C4, son un buen parmetro de actividad lpica ya que se encuentran en rango normal en lupus inactivo y descienden rpida y precozmente en casos de reactivacin de la enfermedad. Los mtodos ms frecuentemente utilizados para medir la concentracin srica de las protenas del complemento son la inmunodifusin radial y la turbidimetra con anticuerpos especficos para medir las diferentes fracciones. Los autoanticuerpos son inmunoglobulinas dirigidas contra antgenos autlogos ubicados a nivel intranuclear, superficie celular, componentes de citoplasma, DNA o de la membrana celular. Para su deteccin se utilizan diversas tcnicas entre ellas la inmunofluorescencia indirecta, hemaglutinacin pasiva, ELISA, inmunoelectroforesis y radioinmunoensayo. La sensibilidad de las tcnicas vara en forma significativa. En las edades extremas de la vida, pueden detectarse auto anticuerpos a bajo ttulo. El factor reumatoide es un anticuerpo dirigido contra la fraccin Fc de las inmunoglobulinas. El tipo ms comn es el una Ig M dirigida contra Ig G. Entre las tcnicas ms usadas para su deteccin estn: ltex, radioinmunoensayo, ELISA y nefelometra. Es deseable usar tcnicas cuantitiativas ya que son ms especficas. Mientras que el 70-90% de los pacientes con artritis reumatoide del adulto son seropositivos, slo se detecta en el 15-20% de todos los casos de artritis reumatoide juvenil y puede encontrarse positivo en otras enfermedades tales como Sndrome de Sjogren, hepatitis auto inmune e inclusive en Lupus sistmico, tambin en diversas enfermedades infecciosas tales como: endocarditis subaguda, tuberculosis, lepra, etc. Los anticuerpos antinucleares (AAN) se detectan por tcnica de inmunofluorescencia indirecta (IFI) y se observan cinco tipos de patrones: homogneo, perifrico, moteado, nucleolar y mixto. La IFI tiene alta sensibilidad pero baja especificidad para su deteccin.. Otras tcnicas tales como: radio inmunoanlisis (RIA),

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inmunodifusin (ID), contra inmunoelectroforesis (CIE), tcnicas de precipitacin inmune, inmunoblotting y ADN recombinante y de enzimoinmunoanlisis (ELISA) tienen mayor especificidad y permiten identificar gran nmero de auto antgenos. Los AAN se detectan en una amplia gama de enfermedades autoinmunes pero tambin se pueden detectar en ciertas infecciones, neoplasias y su produccin puede ser inducida por medicamentos. Familiares de primer grado de pacientes con lupus, pueden presentar autoanticuerpos a bajo ttulo, sin que esto signifique que tienen enfermedad. En las edades extremas de la vida, pueden detectarse AAN a bajo titulo. Si el paciente tiene ttulos altos de AAN y presenta sintomatologa o signologa de problema multisistmico, debe investigarse la presencia de otros anticuerpos tales como los anticuerpos anti DNA que estn dirigidos contra el DNA de doble cadena, anticuerpos contra antgenos extractables del ncleo y anticuerpos contra los lpidos de la membrana celular (anticuerpos antifosfolpidos). Los anticuerpos anti DNA pueden ser a su vez: de doble cadena (bicatenarios o nativos),cadena sencilla (monocatenario) o los de cadena simple. Para su deteccin, las tcnicas ms especficas son el RIA y el IFI sobre Crithidia Luciliae. Las tcnicas de mayor sensibilidad son ELISA y el RIA. Pueden detectarse anticuerpos anti DNA de cadena simple a bajos ttulos en el lupus eritematoso sistmico (LES) y en otras enfermedades como artritis reumatoidea, lupus inducido por drogas, Sndrome de Sjogren, hepatopata crnica o en personas de edad avanzada. Los anti DNA nativos de doble cadena son patognomnicos de lupus eritematoso sistmico y habitualmente relacionados con actividad de la enfermedad, ejemplo: con nefritis activa, en especial cuando se asocian a hipocomplementemia. Los anticuerpos antihistonas, se detectan a altos ttulos en pacientes con lupus inducido por drogas y una vez es suspendida la medicacin desencadenante y la sintomatologa cede, los niveles de estos autoanticuerpos disminuyen y desaparecen. Es sensible pero no especfico para LES inducido por drogas porque tambin se detecta en pacientes con LES idioptico y ocasionalmente, en pacientes con artritis reumatoide y en Sndrome de Felty.

Tabla N 3. Autoanticuerpos. Asociaciones clnicas

Autoanticuerpo Anti RO

Antigeno

Detectable en

Ag Ro/SS-A complejo riboncleo proteco. LES, LES neonatal, LES AAN(-), lupus cutneo subagudo, LES asociado a compromiso drmico y hematolgico, Sndrome Sjogren primario con manifestaciones extra glandulares. Ag L/ SS-B complejo riboncleo proteco. LES, LES neonatal, baja tasa de nefritis lpica. Sndrome Sjogren y otras. Ag RNP ribonucleoproteca, sensible a Caractersticos de Enfermedad ribonucleasa. mixta tejido conectivo a altos ttulos. En LES y sndrome de sobreposicin a bajos ttulos. Ag SM ribonucleoprotena resistente a Especifcos de LES. Mayor prevaribonucleasa. lencia de compromiso renal, hematolgico, SNC, trombosis. H1, H2a, H2B, H3, H4 Protena centromrica quinetcoro. ADN-topoisomerasa (Scl70). Reaccionan con sintetasa de t-ARN. Esclerosis sistmica progresiva Polimiositis. Asociacin con neumopata, artritis y Raynaud. Miopatas inflamatorias. LES inducido por drogas.

Anti LA

Anti RNP

Anti SM

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Anti Histona Anti Centrmero Anti Scl 70 Anti Jo

Anti Sintetasa, Anti Mi2, Anti SRP Anti RA 33

Protena del epliceosoma ligada a RNP LES, reumatoide, enfermedad heteronucleolar mixta tejido conectivo. Protena del citoplasma M2 LES, Hepatitis auto inmune, cirrosis biliar primaria. LES, hepatitis autoinmune.

Anti Mitocondria

Anti Msculo liso

Protenas citoplasmticas

ANCAS Grnulos citoplasmticos de neutrfilos G.de Wegener, panarteritis nodo(Anticitoplasma neutr- que contienen enzimas: mieloperoxida- sa, Sndrome de Kawasaki, glofilos) patrones C y P sa, hidrolasa, proteinasas, etc. merulonefritis necrosante.

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Los anticuerpos dirigidos contra los fosfolpidos de membrana tienen significado clnico cuando se detectan en pacientes con: fenmenos trombticos sin otro factor predisponente de base, anemia hemoltica auto inmune y/o trombocitopenia. Sin embargo, pueden detectarse tambin en el curso de infecciones tales como: SIDA, paludismo, tuberculosis, o en bajos ttulos en nios sanos en infecciones de vas areas superiores. Los anticuerpos antifosfolpidos provocan falsos positivo en las serologas para sfilis (VDRL falsa +). La deteccin de anticardiolpinas es la prueba que se usa con mayor frecuencia para la deteccin de antifosfolpidos. Dichos anticuerpos se unen a la cardiolipina que es un factor de carga negativa en presencia de un cofactor denominado beta 2 glicoprotena 1 que es un inhibidor natural de la coagulacin. Se asocian a fenmenos trombticos y se identifican tres tipos: anti Ig G, anti IgM y anti Ig A y se pueden cuantificar en unidades Gpl y Mpl usando la tcnica de Elisa. El anticoagulante lpico es una inmunoglobulina (IgG o IgM) que tiene la capacidad de inhibir los complejos fosfolpidos pro coagulantes y que puede identificarse asociado o no a las anticardiolipinas. Su presencia se ha asociado a fenmenos trombticos, prdida fetal recurrente y a fenmenos adquiridos de ditesis hemorrgica. Las tcnicas que ms frecuente uso para detectar el anticoagulante lpico son: Tiempo activado de Caolina, Activacin del tiempo parcial de tromboplastina, Veneno de vbora de Russell, procedimiento de neutralizacin de plaquetas. Los dos ltimos son las pruebas de mayor sensibilidad para la deteccin del anticoagulante lpico. En pacientes peditricos con eventos trombticos, trombocitopenia persistente y en quienes presentan enfermedades auto inmunes, deben investigarse estos auto anticuerpos ya que existe una marcada tendencia a recurrencia de los eventos trombticos y una adecuada anticoagulacin est indicada para su profilaxis. Los anticuerpos contra el citoplasma de los neutrfilos (ANCAs) estn dirigidos contra componentes de los grnulos primarios y secundarios de los neutrfilos, monocitos y clulas endoteliales. Se detectan mediante tcnicas de Elisa, y de inmunofluoresencia indirecta (IFI). Se observan dos patrones de inmunofluorescencia: patrn perinuclear (p-ANCA) y citoplasmtico (c-ANCA). El Patrn cANCA tiene alta especificidad para granulomatosis de Wegener pero puede observarse en otras vasculitis como Sndrome de Churgg Strauss, poliarteritis nodosa, Sndrome de Kawasaki y en la glomerulonefritis rpidamente progresiva. El patrn p-ANCA se puede observar en pacientes con LES, Sndrome de Sjogren, sndromes de sobreposicin, enfermedad inflamatoria intestinal y en diversas artropatas inflamatorias crnicas. Se ha determinado que los ttulos de c-ANCA guarda una buena correlacin con actividad de la enfermedad y son usados como ndice de actividad. Se han identificado varios autoanticuerpos especficos para miositis, entre los que se encuentran los anticuerpos anti sintetasa que incluye anti Jo1, anti partcula de reconocimiento de seal (anti SRP), anti Mi-2, Anti Mas, Anti Fer, anti KJ. Estos autoanticuerpos se han asociado a diferentes tipos de miositis pero tienen baja sensibilidad y por lo tanto, su aplicacin clnica es todava limitada en la prctica clnica. Existen otros auto anticuerpos que se asocian a miositis tales como

el anti Pm-Scl, anti Ku, anti U1 RNP y anti U2RNP que se asocian al compromiso muscular observado en los sndromes de sobreposicin y esclerodermia. El HLA B27 se asocia a diversas artropatas inflamatorias que pueden iniciar en la edad peditrica. Tcnicas de linfocitotoxicidad o de amplificacin del ADN permiten su identificacin. La positividad del HLA en individuos con sintomatologa reumtica apoya el diagnstico de una artritis reactiva o de una espondiloartropata pero su ausencia no lo descarta. El anlisis de lquido sinovial (LS) permite diferenciar patologas inflamatorias de las no inflamatorias e identificar hemartrosis. Debe obtenerse en condiciones de asepsia y analizarse en forma rpida. Es de aspecto amarillo claro y su viscosidad disminuye en condiciones inflamatorias. El cogulo de mucina aumenta en el lquido sinovial inflamatorio y coagula en forma espontnea. Cuando se obtiene un lquido sinovial hemorrgico, debe considerarse la posibilidad de una aspiracin traumtica y diferenciarse de una hemartrosis secundaria a trauma o a una discrasia sangunea o una sinovitis vello nodular. Para diferenciar hematrosis de una puncin traumtica debe observarse si coagula o no y si despus de centrifugarlo cambia su aspecto. En la primera, persiste el aspecto xantocrmico y no coagula mientras que en la puncin traumtica s coagula y aparece un sobrenadante claro despus de centrifugarlo. Si bien las artropatas por cristales son de rara ocurrencia en la edad peditrica, en pacientes con factores predisponentes para gota y otras artropatas por cristales debe incluirse el examen del lquido sinovial con luz polarizada que permite identificar los diversos tipos de cristales. En las artropatas de origen auto inmune, el lquido sinovial es de tipo inflamatorio no sptico. La investigacin de factor reumatoide, clulas LE, complemento tiene una baja especificidad y probablemente no se justifica. Debe realizarse siempre la investigacin de gram y para su cultivo se puede utilizar los empleados para hemocultivo. El antibiograma del microorganismo detectado debe realizarse mediante difusin en agar gel. Medios de cultivo enriquecidos como el Thayer Martin o el Ruiz Castaeda estn indicados cuando se sospechen infecciones articulares por N gonorreae o Brucella respectivamente. Cuando se sospechen infecciones por Mycobacterias se debe realizar tincin de Ziehl Nilsen y cultivar en el medio de Lowestrein Jansen durante mnimo seis semanas. Si se sospechan infecciones por hongos, se deben efectuar tinciones de PAS y Gomori y cultivar en agar Saboraud.

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Biopsias La biopsia sinovial puede obtenerse mediante artroscopa, biopsia percutnea o por artrotomia abierta. Est indicada en monoartritis cuya etiologa no ha logrado establecerse mediante la investigacin clnica y los estudios complementarios antes mencionados. Es de utilidad para identificar neoplasias y para el aislamiento bacteriolgico de microorganismos tales como mycobacterias, hongos, ya que el rescate de grmenes en tejido sinovial es ms alto que en el cultivo de

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lquido. Tambin permite la identificacin de granulomas no caseificantes observados en sarcoidosis o de tipo caseificante tpico de infecciones por mycobacterias. En artropatas inflamatorias de origen auto inmune, los hallazgos histolgicos ms comunes son: hiperplasia sinovial, infiltrados de clulas inflamatorias crnicas, depsitos de fibrina y necrosis focal. No hay cambios histolgicos que permitan diferenciar una artritis reumatoide juvenil de otras artropatas de origen auto inmune. Tambin esta indicada cuando se sospecha una sinovitis vellonodular que provoca liquido sinovial hemorrgico. El estudio histopatolgico de tejidos de rganos blanco afectados en las enfermedades reumticas es una fuente importante de informacin. El valor diagnstico de una biopsias depende en parte de la adecuada correlacin clnico patolgica, de la oportunidad con que se realice el estudio y de la calidad de la muestra a analizar. Existen numerosas coloracin y tcnicas complementarias que aumentan el valor diagnostico de un anlisis histopatolgico de un tejido, pero el mdico que ordena la biopsia debe conocer que probable patologa pretende confirmar e informar al patlogo su sospecha diagnostica para que este a su vez defina que estudios complementarios debe realizar. Las biopsias no solo pueden brindar informacin diagnostica sino tambin datos pronsticos. Pueden tambin confirmar la presencia de vasculitis y permitir su clasificacin. La biopsia muscular percutnea tiene la ventaja de ser menos invasiva pero se requiere de una adecuada tcnica para que el tejido obtenido sea representativo y adecuado para anlisis ya que son procedimientos costo efectivos que adems se pueden realizar con gua por ecografa o RNM. La biopsia muscular es crucial para diferenciar los diferentes tipos de miopata inflamatoria. La biopsia de piel puede obtenerse por tcnica de punch o por reseccin de un rea de piel comprometida. Los estudios de inmunoflurescencia son de utilidad para la identificacin de depsitos inmunes tisulares en el diagnstico de enfermedades tales como el LES. En biopsias de piel sana puede identificarse la banda lpica al nivel de la unin dermo epidrmica. Inicialmente, esta fue considerada como patognomnica de lupus pero puede ocasionalmente detectarse en rosacea y algunas toxidermias. Para lesiones subcutaneas se puede realizar un punch doble. En realidad para el diagnostico de PAN, otras paniculitis y la fasceitis eosinofilica se requiere el doble punch (segunda toma una vez extrado el primer cilindro practicada en el lecho de la toma inicial).

Imgenes En la actualidad, se dispone de una amplia gama de imgenes diagnsticas. La sensibilidad y especificidad de las mismas se relaciona con el tipo de patologa a estudiar, el tiempo de evolucin del proceso y la habilidad del radilogo para interpretar los hallazgos. La adecuada correlacin clnico radiolgica aumenta la sensibilidad del examen. Para determinar cual es la imagen de eleccin para confirmar una patologa especfica, se tiene en cuenta la sensibilidad y especificidad que tiene sta para identificarla.

Los estudios radiogrficos evidencian cambios tardos en las artropatas inflamatorias, sin embargo, pueden permitir la identificacin de lesiones traumticas o neoplsicas que pueden ser el mecanismo responsable del dolor por el que consult el paciente. Sin embargo, la normalidad de un estudio radiolgico no descarta la presencia de patologa osteoarticular, en especial en fases tempranas. Los cambios son ms numerosos y especficos a medida que el proceso avanza. Las imgenes diagnsticas constituyen un importante apoyo diagnstico para la identificacin de las infecciones articulares. En la identificacin temprana de la artritis sptica y la osteomielitis, la gama grafa sea y ms recientemente, la ecografa articular y la resonancia nuclear son excelentes herramientas para el diagnstico temprano mientras que los cambios radiolgicos son de aparicin tarda (10-14 das) e inespecficos. La ecografa tambin es de utilidad para la detectar la presencia de derrame articular en articulaciones superficiales y profundas. La deteccin lquido articular, aumento de la amplitud sonogrfica del espacio articular y la presencia de detritus tisulares indican derrame articular. Bajo orientacin ecogrfica se puede realizar puncin articular percutnea. Tambin es posible detectar bursitis, tenosinovitis, la presencia de quistes sinoviales, deslizamientos epifisiarios y desgarros musculares an pequeos. La gama grafa sea con Tc 99 es de utilidad para detectar cambios inflamatorios sinoviales pero no permite identificar su origen pero puede identificar sinovitis activa en articulaciones no palpables y diferenciar de procesos infiltrativos sea y detectar signos de osteonecrosis que pueden simular un proceso reumtico. En resumen, el enfoque diagnstico de las enfermedades reumticas en la edad peditrica se basa en cuatro pilares diagnsticos: 1. Realizacin de una adecuada historia clnica. 2. Exhaustivo examen fsico. 3. Formulacin de una impresin diagnostica y diagnsticos diferenciales. 4. La realizacin de exmenes complementarios que estarn orientados a apoyar el diagnstico planteado y a descartar otras entidades que puedan simularlo. En ocasiones, el seguimiento peridico del paciente es el que permitir aclarar el diagnstico, obligando al clnico a replantearse el diagnstico inicial. Sin embargo, la historia clnica, es la herramienta diagnstica ms valiosa con que contamos.

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Lecturas recomendadas CRAIG WY, LEDUE TB, JOHNSON M y RITCHIE RF. The distribution of antinuclear antibody titers in normal children and adults. J of Rheumatol. 1999; 26: 914-9. GATTER RA, ANDREWS RP, COOLEY DA et al. American College Rheumatology Guidelines for performing Office Synovial Fluid Examinations. J of Clin Rheumatol. 1995; 1: 194-99. GENTH E y MIERAU R. Autoantibodies in systemic rheumatic disorders, clinical and diagnostic relevance. Rev Rheum. 197; 10S: 149S-152S. Edicin inglesa. HALL TR y KANGARLOO H. MRI of the musculoskeletal system in children. Clin Orthop and related research.1989; 244: 119-129. HARCKE HT y KUMAR SJ. The role of ultrasound in the diagnosis and management of Congenital dislocation and dysplasia of the hip. J Bone and Joint Surg: 1991; 73-A: 622-28. JONES LM, MOORE WH, BREWER EJ et al. Radionucleotide bone/joint imaging in children with rheumatic complaints. Skeletal Radiology. 1988; 15: 144-147. KUSIER S y ROSENBORG M. Early detection of subperiosteal abscesses by ultrasonography. A means for further successful treatment in pediatric osteomyelitis. Pediatric Radiology. 1994; 24: 336-39. MANDELL GA. Imaging in the diagnosis of Musculoskeletal infections in children. Curr Probl Pediatr. 1996; 26: 218-37. MARZER B y KALADEN JR. Joint and Connective tissue ultrasonography-a rheumatologic bedside procedure. Arthritis Rheum. 1995; 38: 736-42. MILLER ML. Use of imaging in differential diagnosis of rheumatic diseases in children. Rheum Dis Clin of North Am. 2002; 28: 483-92. MODER KG. Concise review for primary care physicians. Use and interpretation of rheumatologic tests. A guide for clinicians. Clin Proc: 1996 May.; 71: 391-96. PETRI M. Diagnosis of antiphospholipid antibodies. Rheum Dis Clin of North Am. 1994; 20: 443-69. RAVELLI A y MARTINI A. Antiphospholipid antibody syndrome in pediatric patients. Rheum Dis Clin of North Am. 1997; 23: 657-76.
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Interpretando datos: cundo sospechar una enfermedad reumtica?

Dra. Graciela Espada

El diagnstico de las enfermedades reumticas, en su mayora de etiologa desconocida, es fundamentalmente clnico y la manifestacin sin duda ms frecuente es la presencia de artritis, como hemos visto en la seccin de semiologa, la misma se define como la presencia de inflamacin o tumefaccin articular, acompaado de limitacin de la movilidad y dolor a la palpacin o la movilizacin de la articulacin. La presencia de artritis puede ser expresin de diferentes procesos: inflamatorios, de causa infecciosa o inmunolgico, metablicos o invasivos del tejido conectivo. Puede ser a su vez ser la nica manifestacin de enfermedad, ser la manifestacin predominante, o en otras oportunidades pasar desapercibida por su escasa repercusin clnica. El cuadro clnico del nio que consulta por sntomas articulares, puede ser inicialmente clasificado de acuerdo al nmero de articulaciones comprometidas, por lo general las enfermedades que afectan una o ms de tres o cuatro articulaciones obedecen a distintos factores de aquellos que ocasionan compromiso poliarticular (inflamacin de cinco o ms articulaciones). Por este motivo abordaremos los diferentes diagnsticos diferenciales y metodologa de estudio sobre la base de ambos sndromes: 1. Monoartritis. 2. Poliartritis.

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Monoartritis La presencia de dolor y tumefaccin en una sola articulacin enfrenta al mdico con un problema diagnstico y teraputico de considerable responsabilidad, ya que la posibilidad de enfrentarse a una infeccin requiere un diagnstico precoz e inicio temprano del tratamiento apropiado. Debe tenerse en cuenta que el compromiso monoarticular puede ser secundario a un proceso local, pero otras

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veces es expresin de una enfermedad sistmica. En toda monoartritis interesa conocer su forma de comienzo, si es aguda o insidiosa, antecedentes de traumatismos, de infecciones agudas o crnicas (ejemplo: TBC), discrasias sanguneas, enfermedades cutneas coexistentes (ejemplo: psoriasis), episodios previos de similares caractersticas y compromiso de otras articulaciones. Dada la frecuencia con que los nios presentan inflamacin articular indolora o con escaso dolor es importante corroborar el diagnstico de monoartritis mediante un exhaustivo examen del aparato locomotor, con frecuencia grados menores de inflamacin sinovial en otras articulaciones son pasados por alto debido a la mayor intensidad del proceso inflamatorio en una sola localizacin ejemplo: bsqueda sistemtica de compromiso de articulaciones pequeas de los dedos del pie, esterno costoclaviculares y el tobillo en el lactante. De esta manera una enfermedad poliarticular puede ser errneamente catalogado como monoarticular. An con los datos as recogidos e independientemente de la presuncin diagnstica, frente a una monoartritis hay estudios de imprescindible realizacin (Tabla N 1).

Tabla N 1. Estudio de monoartritis

Estudio de una monoartritis: 1. Artrocentesis. Estudio del lquido sinovial. 2. Estudio radiolgico. 3. Biopsia sinovial.

Artrocentesis Es fundamental en la evaluacin de una monoartritis. Tiene un rol diagnstico y teraputico, este ltimo sobre todo en el manejo de los pacientes artrticos (Tabla N 2).

Tabla N 2. Artrocentesis
Indicaciones: 1. Diagnsticas: - Evaluacin inicial monoartritis. - Descartar infeccin. - Infeccin en piel o tejido subyacente. 2. Teraputicas: - Aliviar dolor por drenaje de lquido. - Inyectar medicacin. - Trastorno de coagulacin severo.

Contraindicaciones:

Drenaje artritis spticas y hemartrosis (corregir previamente alteracin de la hemostasia).

Los pediatras deberan estar familiarizados con la realizacin de un artrocentesis, ya que la presencia de monoartritis aguda puede convertirse en una emergencia (cuando se intenta descartar una artritis sptica) y adems el anlisis bsico (citoqumico y cultivos) del lquido sinovial puede ser realizarse en cualquier laboratorio sin necesidad de equipos sofisticados. Este procedimiento debe realizarse con extremas medidas de asepsia, en nios mayores bajo anestesia local, pero en los ms pequeos a veces es necesario realizarlo bajo sedacin o anestesia general. De las determinaciones que habitualmente se realizan en el lquido sinovial, tres de ellas son de indudable utilidad prctica: 1. Recuento de leucocitos y su frmula diferencial. 2. Estudio bacteriolgico. 3. Bsqueda de cristales (de rara observacin en la edad peditrica, los mismos se chequean mediante la utilizacin del microscopio de polarizacin). El recuento leucocitario permite segn las caractersticas halladas, clasificar a este material biolgico como normal, no inflamatorio, inflamatorio y sptico (Tabla N 3).

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Tabla N 3. Examen del lquido sinovial

Caractersticas

Normal Transparente Claro Aumentada <200 <25% Negativo Normal

No inflamatorio Transparente Amarillento Aumentada 200-2000 <25% Negativo Normal

Inflamatorio Turbio Amarillo opalescente Disminuida 2000-100000 >55% Negativo Disminuido

Sptico Purulento Amarillo verdoso Variable >100000 >75% Positivo Muy baja

Aspecto Color Viscosidad Leucocitos Neutrfilos Cultivos Glucosa

Estudio radiolgico Debe ser realizado an en estadios tempranos de la enfermedad ya que estos estudios seriados permitirn seguir la evolucin del compromiso articular. Debe radiografiarse la articulacin afectada y la contralateral, esta comparacin permite apreciar la existencia de alteraciones radiolgicas mnimas, ejemplo: diferencias de sombras correspondientes a aumento de partes blandas, osteoporosis subcondral o crecimiento epifisario acelerado (Fig. N 2). Biopsia Es necesario para obtener tejido sinovial para su estudio histolgico y bacteriolgico, su realizacin es imprescindible especialmente ante una monoartritis crnica, cuando con los procedimientos anteriores (an la utilizacin de Resonancia nuclear magntica) no se arrib a un diagnstico. Los mismos pueden realizarse dirigidos mediante artroscopa.

Clsicamente, las monoartritis se clasifican en agudas y crnicas segn la forma de inicio, grado de manifestaciones inflamatorias y su duracin. En forma arbitraria cuando la duracin del cuadro inflamatorio es menor a 6 semanas, se considera aguda, y si es mayor a seis semanas se considera crnica.

Monoartritis aguda El primer diagnstico a tener en cuenta es la artritis infecciosa. Es muy importante sospechar este diagnstico aunque la severidad de los sntomas articulares sean mnimos, teniendo en cuenta que en pacientes inmunosuprimidos, los sntomas de infeccin pueden estar ausentes. Otras causas de monoartritis se enumeran en la Tabla N 4.

Tabla N 4. Enfermedades que pueden causar monoartritis aguda en pediatra

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Inicio agudo: - Infeccin articular. - Traumatismos articulares. - Sinovitis por cuerpo extrao. - Discrasias sanguneas, hemofilias, ditesis hemorrgicas. - AIJ de inicio monoarticular. - Espondiloartropatas seronegativas. - Trastornos mecnicos (menisco discoide, osteocondritis disecante).

Monoartritis crnica Tabla N 5. Causas de monoartritis crnica

Inicio crnico: - Infecciones crnicas (TBC, micosis). - Tumores de la sinovial: - Hemangiomas. - Sinovitis vellonodular. - Sarcoma sinovial. - Metstasis. - Cuerpo extrao: espina, sangre. - Enfermedades no inflamatorias: traumatismo, osteocondritis, necrosis sea avascular. - Enfermedades del tejido conectivo: AIJ, EASN.

Un comentario especial merece la ARJ de inicio monoarticular, dado la alta frecuencia de compromiso ocular que la acompaa.

La iridociclitis crnica que se observa en esta enfermedad, es a menudo asintomtica, pudiendo determinar ceguera cuando no se lo detecta a tiempo. En general es bilateral y a veces precede a la aparicin del compromiso articular. Las anormalidades pupilares detectadas por el mdico son un signo tardo. Es imprescindible su bsqueda mediante el exmen oftalmoscpico con lmpara de hendidura, por lo tanto el mimo debe incluirse dentro del plan de estudio de toda monoartrtitis u oligoartrtitis crnica en nios. En algunas ocasiones puede observarse una forma de iridociclitis aguda, de comienzo brusco y francamente sintomtico, especialmente en varones con mono u oligoartritis crnica que comienza su enfermedad despus de los 8-10 aos y con el tiempo evolucionan hacia una espondiloartropata. Adems aun en etapa diagnstica, frente a una monoartritis, debe tenerse en cuenta: - Mantener a la articulacin en posicin correcta, en ocasiones mediante una frula de reposo, evitando las contracturas en flexin que desarrolla el paciente al buscar una posicin antlgica. - Considerar un plan de ejercicios en el momento indicado para conservar rango articular y fuerza muscular.

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Poliartritis La inflamacin poliarticular es una manifestacin comn a una serie de enfermedades diversas. De igual forma que las monoartrtitis se clasifican en agudas y crnicas. Las causas ms frecuentes se hallan enumeradas en la Tabla N 6.

Tabla N 6. Enfermedades que pueden producir poliartritis en la edad juvenil

- Infecciones virales (hepatitis, rubola), spticas, endocarditis bacteriana subaguda, sepsis. - Tumorales: leucosis, linfosarcoma, neuroblastoma. - Enfermedades del tejido conectivo: - Fiebre reumtica, artritis reumatoidea juvenil, lupus eritematoso sistmico, - Dermatomiositis juvenil, vasculitis. - Otras: enfermedad del suero, hipersensibilidad a drogas, fiebre mediterrnea familiar, mucopolisacaridosis.

El diagnstico de las poliartritis fundamentalmente clnico sobre la base de la bsqueda e interpretacin de ciertos elementos: 1. Sexo y edad. 2. Caractersticas de la afectacin articular: tipo de articulacin (ejemplo: pequeas en ARJ, grandes en FR), localizacin predominante (ejemplo: compromiso de articulaciones interfalngicas distales en psoriasis), simetra (ARJ), asimetra (EASN), (Fig. N 3).

3. Presencia de manifestaciones extra articulares asociadas. La bsqueda sistemtica de los mismos mediante el interrogatorio y el examen clnico es imprescindible debido a que la manifestacin articular no es habitualmente vinculada por el nio o su madre con otras manifestaciones clnicas no articulares que coexisten con la enfermedad articular y su sola presencia permite inferir hiptesis diagnsticas, por ejemplo: el hallazgo de lceras en mucosa palatina y alopeca difusa en una nia adolescente que consulta por poliartritis nos orientar al diagnstico de lupus eritematoso sistmico.

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Fig. N 3. Nia portadora de ARJ poliarticular: compromiso de grandes y pequeas articulaciones.

Una historia clnica bien realizada, analizando correctamente el cuadro articular unido a la bsqueda sistemtica de manifestaciones extra articulares permitirn obtener una hiptesis diagnstica que se confirmar a travs de un correcto y minucioso examen fsico, y una adecuada solicitud de laboratorio e imgenes sobre la base de ello. Como se ha mencionado, no existen datos de laboratorio ni radiolgicos patognomnicos de ninguna enfermedad y estos deben ser siempre interpretados en relacin con el cuadro clnico que presente el paciente. Independientemente de la causa especfica de la enfermedad en toda poliartritis, podemos mejorar el dolor y la inflamacin a travs del uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas (ver Captulo XVI, Aspectos teraputicos). Otros dos sndromes que el pediatra debe conocer frente al diagnstico diferencial de enfermedades reumticas son: - Dolor musculoesqueltico de origen no inflamatorio. - Sndrome febril prolongado o de origen desconocido.

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Dolor musculoesqueltico de origen no inflamatorio Los pediatras nos vemos enfrentados diariamente ante diferentes situaciones clnicas en las que hay que decidir que nio tiene una enfermedad significativa, que requiere ms tiempo para su evaluacin, de aquella enfermedad autolimitada y benigna. Incluido en este dilema se hallan los nios con dolores en los msculos, huesos y articulaciones. La mayora de los pediatras jvenes durante su entrenamiento general tienen poco contacto con ortopedistas y reumatlogos infantiles, razn por la cul a veces el reconocimiento temprano de enfermedades reumticas o relacionadas al sistema musculoesqueltico le sea dificultoso. A pesar de que estas entidades no son comunes, el dolor en las extremidades con o sin fiebre son motivo de consulta frecuente y el pediatra debe ser hbil en el reconocimiento de estas entidades. El dolor musculoesqueltico (DME) de origen no inflamatorio es una causa comn de morbilidad en la infancia y las entidades que lo ocasionan se observan con una frecuencia mayor que aquel de origen reumtico propiamente dicho. El identificarlas, diferenciarlas de otras condiciones que tambin provocan dolor como enfermedades reumticas, infecciosas, malignas o degenerativas es esencial a fin de instaurar un tratamiento adecuado y evitar estudios innecesarios. Alrededor del 15-20% de nios en edad escolar padecen este tipo de dolor y un porcentaje similar de pacientes que concurren a los servicios de reumatologa infantil consultan por DME idioptico. Cierta confusin en la terminologa empleada y la falta de conocimiento de estas entidades han contribuido a su no reconocimiento por el pediatra clnico (ver Captulo VII, Reumatismo no articular). Si quisiramos clasificar estas entidades de una manera prctica podramos hacerlo segn la Tabla N 7, donde citamos adems algunos ejemplos.

Tabla N 7. DME de origen no inflamatorio: etiologas

Asociado a hiperlaxitud articular - Sndrome de hiperlaxitud ligamentaria. - Luxacin recurrente de rtula. - Genu recurvatum. - Fracturas de stress. - Sndromes patelofemorales. - Tenosinovitis. - Enfermedad de Perthes - Enfermedad de Osgood-Schlatter. - Osteocondritis disecante. - Artritis traumtica. - Dolores de crecimiento. - Distrofia Simptico refleja. - Fibromialgia.

Sndromes asociados a sobreuso

Osteocondritis Asociados a traumatismos Sndromes de amplificacin del dolor

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Los dolores de crecimiento y el sndrome de hipermovilidad constituyen las causas de DME de observacin ms frecuente en edad escolar. Algunos de estos sndromes tienen similares caractersticas en la expresin de su cuadro clnico, incluso en el manejo teraputico, lo cual sugiere cierta superposicin entre ellos (Fig. N 4). Fig. N 4. Dolor musculoesqueltico.

FMA DSR Hipermvil Dolor de crecimiento

Enfoque diagnstico Igual que lo planteado para el estudio de las artritis, en este sndrome es fundamental realizar una minuciosa historia clnica, seguido de un examen fsico completo (con hincapi en el aparato locomotor) y finalmente orientados hacia una patologa, solicitar exmenes complementarios necesarios que permitan corroborar el diagnstico y/o establecer diagnstico diferencial con otras entidades. Al realizar anamnesis, es importante analizar algunos puntos especficos tales como: 1. Caractersticas del dolor. 2. Presencia de sntomas sistmicos asociados. 3. Antecedentes familiares de enfermedad musculoesqueltica o de dolor crnico recurrente. 4. Factores sociales y emocionales que rodean al nio (nivel socioeconmico, nivel de instruccin de los padres, relacin padre-hijo).

5. Escolaridad. 6. Antecedentes personales: enfermedades o cirugas previos, uso de drogas y desarrollo madurativo. Con respecto a las caractersticas del dolor, es importante hacer nfasis en su: - Cronologa y cualidades: interrogando: forma de comienzo, calidad del mismo, intensidad, distribucin, duracin, curso y factores que lo modifican. - Variaciones diarias del dolor y factores que lo exacerban o precipitan: dolor y rigidez matinal que mejoran con el transcurso del da son tpicos de patologa inflamatoria, dolores nocturnos referidos a miembros inferiores que despiertan al nio sugieren dolores funcionales o de crecimiento. - Naturaleza y cualidad del dolor: los jvenes refieren el dolor seo como punzante o profundo, dolor muscular como calambres y al neuroptico como quemante o urente. - Localizacin del dolor: el paciente refiere a la articulacin (artralgia) o msculo (mialgia) como sitios de dolor. Reconocer los modelos de dolor referido ayudan a puntualizar su origen, ejemplo: tpico es el dolor de cadera que el paciente refiere a la ingle o cara anterior del muslo. Otro punto importante es estimar la severidad del dolor: su medicin es til tanto para el diagnstico como para evaluar la respuesta al tratamiento. Utilizamos escalas faciales en los nios pequeos, que ubican cul de las caras dibujadas representa la intensidad de su dolor. En nios mayores utilizamos una escala numrica (escala visual analgica) con puntuacin de cero a diez (0 a 10). Desde el punto de vista de estudios de laboratorio: la presencia de anemia, alteraciones en el recuento de leucocitos y su frmula diferencial, recuento de plaquetas, velocidad de eritrosedimentacin y/o dosaje de PCR nos permite sospechar la presencia de una enfermedad inflamatoria, infecciosa o hematolgica subyacente. La radiologa del rea afectada y su contralateral permiten evaluar cambios mnimos en tejidos blandos y trauma seo en enfermedades inflamatorias o malignas, an en estadios tempranos de la enfermedad. El centellograma seo es una til herramienta diagnstica para localizar el proceso patolgico y su extensin sobre todo en nios con DME persistente, portadores de estudios radiogrficos normales.

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Enfermedades oncohematolgicas que pueden debutar con dolor musculoesqueltico Estas enfermedades deben ser siempre consideradas entre los diagnsticos diferenciales frente a un nio con DME inexplicable. Es de rutina en nios de la primera y la segunda infancia con artritis y/o DME inexplicable, acompaado o no de anemia y/o sndrome febril tratar de descartar la posibilidad de neuroblastoma o leucemia linfoblstica aguda. Habitualmente la magnitud del dolor no guarda relacin con el grado de tumefaccin articular. El 15% de los nios con Leucemia linfoblstica pueden presentar sinovitis poliarticular de curso aditivo o migratriz.

La radiologa de huesos largos puede mostrar osteoporosis, rarefaccin sea, bandas metafisarias radiolcidas, ostelisis y periostitis Un concepto a tener en cuenta en pediatra es que el dolor esqueltico en pacientes con leucemias no siempre guarda relacin con la presencia de anormalidades radiolgicas, por lo tanto, aunque el nio no tenga alteraciones hematolgicas en sangre perifrica ni radiolgicas, si por las caractersticas del dolor sospechramos la posibilidad de una leucemia aguda debemos derivar rpidamente al paciente para realizar una puncin aspiracin de mdula sea (ver Captulo IX, Manifestaciones reumticas de enfermedades onco-hematolgicas).

Fiebre de origen desconocido (Sndrome febril prolongado) Se emplea la denominacin fiebre de origen desconocido (FOD) a fiebre presente durante tres semanas (con una temperatura mnima 38.3C), despus de una semana de investigacin intensiva sin encontrar un diagnstico evidente. En la mayora de los nios, el desarrollo de manifestaciones clnicas adicionales en un tiempo relativamente corto, pone de manifiesto la naturaleza infecciosa de la enfermedad. Las causas principales de FOD en los nios, utilizando criterios ms restrictivos, son las infecciones y las enfermedades autoinmunes. Tambin deben tenerse en cuenta los trastornos neoplsicos, aunque la mayora de los nios con enfermedades malignas, no presentan fiebre como nica manifestacin. Si el paciente est recibiendo frmacos, debe considerarse tambin la posibilidad de una fiebre medicamentosa. Algunos sndromes febriles de origen desconocido son el resultado de enfermedades frecuentes con una presentacin atpica de la misma. En otros casos, la forma de comienzo de una fiebre de origen desconocido es tpica de la enfermedad como en artritis idiomtica juvenil (ACJ) sistmica, pero el diagnstico definitivo slo puede establecerse despus de un perodo de observacin, puesto que pueden al inicio, faltar signos asociados al examen fsico (ejemplo: ausencia de artritis) y el laboratorio ser inespecfico. En la mayora de las series, las enfermedades infecciosas son las causas ms frecuentes de FOD en todos las edades, aunque difieren as etiologas entre los grupos etreos. Entre las enfermedades inflamatorias sistmicas, la atritis sistmica juvenil y el lupus eritematoso sistmico (LES) son las ms frecuentemente asociadas a fiebre prolongada. Estas deben sospecharse luego de descartar causas infecciosas y tumorales. Para ayudar al diagnstico se debe realizar una anamnesis rigurosa y dirigida, teniendo en cuenta que ningn detalle es irrelevante. Se investigarn antecedentes de contacto con animales salvajes o domsticos, viajes a zonas endmicas o no (donde tambin se incluirn datos de ingesta de agua y alimentarios, adems de inmunizaciones), medicaciones, origen tnico del paciente y por supuesto manifestaciones sistmicas.

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El examen fsico de be ser completo, dedicado a la bsqueda de compromiso osteoarticular axial y perifrico, presencia de rash, lesiones vasculticas o lceras, rganomegalias y linfadenopatas generalizadas o localizadas, soplos cardacos. El laboratorio a solicitar en nios con FOD depende del tiempo de evaluacin de la fiebre. Durante la primera semana se deben excluir las causas ms comunes de fiebre, por lo tanto se efectuarn cultivos y laboratorio de rutina. Luego de este tiempo se considerarn sndromes reactivos o posinfecciosos (bacterianos o virales). Radiografas, ecografas, TAC, centellogramas y RMN deben ser realizados en relacin con los hallazgos clnicos y para descartar infecciones ocultas o neoplasias. Si se sospecha una inmunodeficiencia primaria se realizarn estudios de inmunidad celular y humoral, y deteccin de autoanticuerpos correspondientes, si es una enfermedad del colgeno el diagnstico sospechado como ms probable (ver Captulo XI, Sndrome febril prolongado).

Tabla N 8. Diagnsticos diferenciales en fiebre de origen desconocido

- Infeccin (bacterianas, virales, clamidias, rickettsias, fngicas, parasitarias). - Enfermedades del tejido conectivo (ACJ, LES, PAN, FR, vasculitis. - Enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa, Crohn). - Neoplasias (Leucemias, linfomas, neuroblastoma, mixoma auricular). - Enfermedades granulomatosas (Sarcoidosis). - Enfermedades Peridicas (FMF, TRAPS, Sme. Hiper IgD). - Medicamentos. - Inmunodeficiencias primarias.

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El patrn de fiebre (persitente versus episdico), los antecedentes personales y familias, carga gentica, los sntomas y exmenes complementarios asociados (sobre todo comportamiento de los recetantes de fase aguda), orientarn a diferenciar o sospechar la fiebre asociada a ETC de enfermedades peridicas o autoinflamatorias (Captulo XI. Enfermedades sistmicas autoinflamatorias).

Lectura recomendadas BERNSTEIN BH, SINGSEN BH y KENT JT. Reflex Neurovascular Dystrophy in Childhood. J Pediatr: 1978; 93: 211-215. CITERA G, ESPADA G y MALDONADO-COCCO JA. Sequential Development of two Connective Tissue Disorders in Juvenile Patients. J Rheumatol. 1993; 20: 149-152. ESPADA G, HERRERA G, LEGGIRE L et al. Fibromyalgia in Childhood. Clin Exp Rheumatol. 1996; 12: S-134. GEDALIA A y PRESS J. Articular Symptoms in Hypermobile schoolchildren. A prospective study. J Pediatr: 1991; 119: 944-946. GOODMAN JE y MC GRATH PJ. The Epidemiology of Pain in Children and Adolescents: A Review. Pain: 1991; 46: 247-264.

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HANSON V. Pediatric Rheumatology, a Personal Perspective. Rheum Dis Clin North Am. 1987; 13: 155. NAISH JM y APPLEY. Growing Pains in Childhood: A Clinical Study of Nonarthritic Limbs Pain in Children. Arch. Dis. Child. 1951; 126: 134-140. PETTY RE y CASSIDY JT. Introduction to the Study of Rheumatic Diseases in Children. Textbook of Pediatric Rheumatology. 4 ed. Chapter: 2001; 1: 2-8. YUNNUS MB y MASI AT. Juvenile Primary Fibromyalgia Syndrome. A clinical Study of thirty-three patients and matched normal controls. Arthritis Rheum. 1985; 28: 138-145.

Dorso lumbalgia en la edad peditrica

Dra. Clara Malagn Gutirrez

La lumbalgia es un sntoma de consulta en la edad peditrica que es menos comn que en adultos. Sin embargo, su importancia radica en que sus causas son diferentes a las observadas en ese otro grupo etreo y por lo tanto, el enfoque diagnstico es tambin diferente. La etiologa del problema puede variar tambin si se trata de un preescolar, un escolar o un adolescente y tambin existen diferencias de gnero en la frecuencia de enfermedades que cursan con lumbalgia. En el diagnstico diferencial deben incluirse patologas ortopdicas, reumticas e incluso, neoplsicas. La prevalencia de las causas no reumticas de la dorso lumbalgia aumenta la con edad y es ligeramente mayor en el sexo femenino mientras que el dolor de origen reumtico es ms comn en el sexo masculino y es ms frecuente en nios mayores. Se ha establecido que el dolor lumbar en la edad peditrica es un indicador de lumbalgia en el adulto. Tambin se observa variacin etrea en las causas del dolor. Mientras que espondilolisis, hernia discal y lumbalgia de origen inflamatorio son ms frecuentes en adolescentes, en escolares son raras y el dolor dorsolumbar puede ser el sntoma de presentacin de una neoplasia primaria o lesiones metastsicas o una espondilodiscitis.

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Diagnstico La historia clnica tiene un gran valor semiolgico para orientar el diagnstico etiolgico de la dorso lumbalgia. Las caractersticas del dolor: localizacin, horario, factores moduladores y sntomas asociados orientan el diagnstico etiolgico y sirven para seleccionar los exmenes complementarios de eleccin. Tambin deben recordarse las causas de dolor lumbar irradiado que simulan una dorsolumbalgia, pero cuyo origen est en la cavidad plvica o abdominal.

Tabla N 1. Causas dorsolumbalgia y estudios complementarios

Causas Espondilolisis/ espondilolistesis Descriptores dolor Inicio insidioso. Aumenta con movimientos flexin tronco. Alivia con reposo. Inicio insidioso. Dorsolumbalgia. Cifosis estructurada. Aumenta con actividad fsica. Alivia con reposo y AINES. Inicio agudo. Tronco rgido-evita movimiento. Dolor bien localizado. Prdida lordosis lumbar. Absceso peridural/paraespinal: complicacin rara. Factor(es) predisponentes(+) Inicio agudo o insidioso. Dolor aumenta con actividad fsica y disminuye con reposo. Cojera antlgica. Signos de compresin radicular. Inicio insidioso. Asociado a rigidez matinal. Mal localizado. Mejora con ejercicio. Aumenta con reposo. Mejora con AINES. Usualmente precedida por entesitis u oligoartritis perifrica. Inicio insidioso. Dolor difuso asociado a dolores en otras regiones anatmicas. Presencia de puntos sensibles simtricos y mltiples. Espasmos musculares. Osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinfilo y quiste seo aneurismtico. Dolor persistente. Predominio nocturno. Alivia con AINES. Signos neurolgicos si alcanzan gran tamao. Sarcoma de Ewing y osteosarcoma. Localizacin rara (<5%). Afecta escolares/adolescentes. Dolor es el sntoma presentacin. Predominio nocturno. Puede ser el sntoma de presentacin Asociado o no a osteoartralgias. Cambios hematolgicos pueden ser tardos. Frecuentes en neuroblastoma y en sarcomas. Paraclnicos eleccin RX columna pa. lat. Proyeccin oblicua. Tac columna: graduacin del deslizamiento (I-IV). RX de columna en chasis largo ap. lat y proyeccin lateral decbito supino.

Enfermedad Scheuermann

Espondilodiscitis

Hernia discal

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Lumbalgia inflamatoria

Elevacin PCR/ VSG. R. Gamagrafia sea. RNM: eleccin, ms sensible y descriptiva. RX: Disminucin espacio. Articular en forma tarda. RX son normales RNM: mtodo eleccin, detalle anatmico y exclusin otras causas.

Ausencia factor reumatoide RX son normales, los cambios pueden tardar aos en aparecer.

Fibromialgia

Exmenes paraclnicos son normales.

Tumores benignos

Sarcomas

Leucemias

O. osteoide: lesin esclertica. Osteoblastoma: ms grande G. eosinfilo: platispondilia por colapso de la vertebra. Q. aneurismtico: lesin quistica tabicada. Gamagrafa: hipercaptacin localizada. RNM: detalle anatmico. RX: lesin expansiva temprana Platispondilia tarda Gamagrafa: lesin osteoltica, osteoblstica o mixtas TAC/ RNM detallan extensin y complicaciones. RX; osteopenia, lesiones lticas, esclerticas, reaccin peristica. Gamagrafa: lesiones mltiples. RX/gamagrafa: lesiones osteolticas/osteoblsticas.

Metstasis

El dolor de inicio agudo puede relacionarse con un evento traumtico y puede ser secundario a una hernia discal. Cuando se relaciona con un movimiento de hiperextensin de la columna puede relacionarse con una espondilolisis y espndilolistesis. El dolor de inicio insidioso puede relacionarse con una infeccin crnica, una neoplasia o una osteocondrosis. Las causas reumticas son tambin de inicio insidioso pero en ocasiones, la sacroiliitis puede ser de inicio muy agudo y el dolor es ms intenso e incapacitante, hecho que es comn en las artritis reactivas. El dolor dorsolumbar es frecuente en fibromialgia pero sta se asocia a dolor crnico en extremidades, cuello y a trastornos de sueo y a otros tipos de dolor crnico tales como dolor abdominal recurrente o cefaleas. Es ms frecuente en pre y adolescentes y en el sexo femenino. La presencia de puntos sensibles mltiples y exmenes paraclnicos orientan el diagnstico. La variacin horaria del dolor tambin puede orientar el diagnstico. El dolor de predominio matinal y que alivia con el ejercicio usualmente tiene un origen inflamatorio mientras que el dolor de predominio nocturno se asocia ms frecuentemente con neoplasias. La localizacin del mismo tambin tiene valor semiolgico ya que el dolor es ms localizado en infecciones, hernia discal y en tumores primarios mientras que en las espondiloartropatas y en las lesiones metastsicas ste es difuso y mal localizado. La presencia de cifoescoliosis no indica que esta es la causa del dolor sino por el contrario, debe motivar mayor investigacin clnica ya que es una complicacin frecuente en la osteocondrosis vertebral, neoplasias o infecciones. De otro lado, la aparicencia rgida del tronco y el rechazo del paciente a moverse puede sugerir una espondilodiscitis o una hernia discal complicada con compresin de la raz nerviosa vecina. La asociacin con sntomas y signos de compresin neurolgica se observan en hernia discal o en lesiones neoplsicas de gran tamao o muy infiltrativas.

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Exmenes complementarios Su valor diagnstico depende de la patologa causal de la dorsolumbalgia y el momento evolutivo de la lesin. Los reactantes de fase aguda pueden encontrarse elevados en procesos infecciosos. Cambios hemtalgicos tales como reacciones leucemoides, citopenias o presencia de blastos en sangre perifrica son frecuentes en leucemias pero pueden estar ausentes en fases tempranas. Las radiografas simples de columna pueden aclarar el diagnstico de inmediato o ser completamente normales. Una radiografa normal de columna no ayuda a descartar ningn diagnstico y no debe tranquilizar al clnico. La gamagrafa sea es de ayuda en la deteccin de procesos inflamatorios de origen infeccioso y en neoplasias. Las lesiones seas pueden detallarse mejor mediante una tomografa axial computarizada mientras que la RNM brinda mayor informacin anatmica y permite detectar complicaciones o definir la extensin de las lesiones pero no est indicada en todos los casos de dorsolumbalgia. En conclusin, en el diagnstico diferencial de la dorsolumbalgia se deben tener en cuenta que son mltiples sus causas y que a diferencia del adulto, en quie-

nes el origen de la misma es frecuentemente mecnico, ste es excepcional en la edad peditrica y que se justifica la realizacin juiciosa de estudios paraclnicos orientados por las caractersticas del dolor y los hallazgos al examen fsico. Es importante mencionar que una causa frecuente de dorsalgia en escolares y adolescentes es la carga de peso por morrales. Cuando la carga de un morral excede ms del 15% del peso del individuo promueve una inclinacin del tronco hacia delante, hiperextensin del cuello y cuando se lleva la carga sobre un hombro provoca elevacin y rotacin del mismo. Es frecuente encontrar alteraciones de la postura y espasmos musculares en trapecios y escalenos y el dolor alivia o desaparece cuando se reduce o suspende la carga de peso del morral y se adoptan medidas de higiene postural. La lumbalgia de localizacin baja puede originarse al nivel de las articulaciones sacroiliacas. El compromiso inflamatorio de esta articulacin es una expresin frecuente del compromiso de las articulaciones axiales en el curso de una espondiloartropata tipo espondilitis anquilosante y en la espondilitis psoritica, Sndrome de Reiter o en las espondilitis secundarias tipo enfermedad inflamatoria intestinal.

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Tabla N 2. Causas de dolor sacro iliaco en edad peditrica

Causa Sacroiliitis sptica Descriptores dolor Inicio agudo. Cojera antlgica, postra al paciente. Estado txico es frecuente. Unilateral. Osteomielitis ilaco es frecuente. Antibioticoterapia. Aspiracin/drenaje quirrgico. Inicio insidioso. Dolor crnico unilateral. Primoinfeccin TBC. Crnico. Unilateral. Curso trpido Infeccin desencadenante. Agudo. Uni/ bilateral. Oligoartritis asimtrica perifrica. Manifestaciones extra articulares No es manifestacin temprana. Oligoartritis/entesitis preceden. Curso crnico. Simtrica. Ms frecuente en mujeres. Subclnica. Crnica. Lesiones piel y faneras. Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad de Behcet. Enfermedad de Whipple. Osteosarcoma y sarcoma de Ewing son raros. Infiltracin leucmica multifocal. Metstasis de otros sarcomas no seos y neuroblastoma. Dolor nocturno asimtrico. Apoyo paraclnico Elevacin de reactantes fase aguda. Cambios RX tardos. Gamagrafia positiva. RNM detecta extensin a estructuras vecinas.

Sndrome de tuberculosis Brucellosis

Sndrome de Reiter

Cambios RX de aparicin tarda: destruccin articular. Cultivo tisular positivo. Cambios RX de aparicin tarda: destruccin articular. Serologa y cultivos (+) Elevacin de reactantes fase aguda. Cambios RX tardos. Gamagrafia positiva.

Epondilitis anquilosante juvenil

Espondilitis psoritica

Cambios RX evolutivos hasta anquilosis sea. RNM cambios ms tempranos. HLAB27 (+) alto porcentaje. Cambios radiolgicos tardos e inespecficos.

Otras causas reumticas

Raras. Compromiso extra articular orienta dx. RX: cambios tardos por extensin a hueso vecino. Metstasis. RNM: detalle anatmico y extensin.

Tumores

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Captulo III

Seccin I Artritides crnicas en la infancia

Dra. Clara Malagn Gutirrez

El trmino de artritides crnicas se aplica a procesos inflamatorios articulares de duracin superior a ocho semanas para la escuela americana y superior a doce semanas para la escuela europea. Existen diversas clasificaciones orientadas a unificar las denominaciones americana y la europea. Entre ellas, artritis crnica juvenil o artritis idioptica juvenil pero no hay an consenso total sobre esta nomenclatura, entonces se usar el trmino tradicional de artritis reumatoidea juvenil (ARJ), (ver en el Captulo XIX, Criterios de clasificacin). La ARJ es un desorden hetereogneo de inicio y curso ampliamente variables. Es la causa ms frecuente de artritis crnica de inicio en la infancia (edad igual o menor a los 16 aos) y segn su forma de inicio se distinguen tres subtipos: oligoarticular, poliarticular y sistmico. Tiene un curso crnico y la actividad de la enfermedad es fluctuante y en algunos pacientes alcanza periodos de remisin prolongados.

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Epidemiologa ARJ es la primera causa de artritis crnica en la edad peditrica. Tiene una distribucin universal y afecta a todas las razas. En Estados Unidos y Europa la incidencia anual flucta entre 4 a 11 x 100.000 y la prevalencia es de seis a ocho casos x 100.000. En otras poblaciones, la prevalencia e incidencia no estn determinadas an pero es la primera causa de artritis crnica en la edad peditrica. Segn su forma de inicio, la forma ms frecuente es la oligoarticular que corresponde a cerca de la mitad de los casos, la forma poliarticular es la segunda en frecuencia y la menos frecuente es la forma sistmica. Existe predominio del sexo femenino sobre el masculino en los subtipos oligo (5:1) y poliarticular (3:1) mientras que en la forma sistmica la distribucin es similar. Se observa variacin etrea segn la forma de inicio. Cerca de la mitad de los casos de oligoartritis, son de inicio temprano (antes de los seis aos). La poliar-

tritis se inicia con ms frecuencia en la edad escolar y preadolescencia. El tipo de inicio sistmico presenta una distribucin similar en todos los grupos etreos. El predominio del sexo femenino sobre el masculino es de 5-6:1 en casos de ARJ complicada con uvetis.

Etiopatogenia Es an desconocida pero se considera que la influencia gentica es importante. En gemelos homocigotos tiene alta concordancia y tambin se han reportado casos familiares. Se han identificado antgenos de histocompatibilidad asociados a ciertos subtipos clnicos: HLA DR5 y DR8 en oligoartritis, HLA DR4 en poliartritis seropositiva, HLA DR4, DR5, DR8 en la forma sistmica. Otros marcadores HLA se asocian a complicaciones tales como compromiso ocular (HLA DR5, DR8) o a formas severas de enfermedad (HLA DR4 en enfermedad persistente y erosiva). Tambin se han identificado genes que actuaran como protectores para el desarrollo de complicaciones, tal es el caso del HLA DQ 0101 cuya presencia de asocia a una menor frecuencia de uvetis en pacientes con ARJ oligoarticular. Diversas alteraciones indican la existencia de disfuncin inmune en estos pacientes. En un porcentaje variable de pacientes se documenta la presencia de autoanticuerpos. Los anticuerpos antinucleares se detectan con una frecuencia que flucta entre el 0-80%. El factor reumatoide se detecta en aproximadamente 15-20% de los pacientes. Los anticuerpos antinucleares positivos no se asocian a formas severas de enfermedad pero se consideran como factor de riesgo para uvetis. El factor reumatoide tiene un valor diagnstico limitado pero es marcador de severidad de enfermedad ya que los pacientes seropositivos desarrollan formas ms persistentes y severas de enfermedad (patrn adulto de ARJ). Los anticuerpos anticitrulina se han detectado tambin en pacientes con ARJ. En la mayora de los casos, en pacientes que son seropositivos para factor reumatoide. ARJ es ms frecuente en pacientes que presentan inmunodeficiencias primarias, entre ellas: dficit congnito de IgA y dficit selectivos de fracciones de complemento. Otras alteraciones observadas en estos pacientes se relacionan con la funcin supresora de las clulas T, auto anticuerpos contra CD4 ayudadores y CD8 supresores. Las subpoblaciones de linfocitos en sangre perifrica y en lquido sinovial varan segn la actividad de la enfermedad pero su significado no est plenamente establecido an. Un disbalance entre las citoquinas pro inflamatorias y antiinflamatorias se observa en fases de enfermedad activa. Este disbalance explicara la perpetuacin de la respuesta inflamatoria, la proliferacin sinovial, neovascularizacin y lesin sea observada en estos pacientes. Se ha identificado una anormal expresin de las citoquinas pro inflamatorias primarias (IL-6, IL-1 y factor de necrosis tumoral alfa) en pacientes con ARJ sistmica.

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En poliartritis y oligoartritis, varios estudios han determinado incremento de los niveles de IL-2R en sangre y lquido sinovial en asociacin con la actividad de la enfermedad. La activacin del complemento probablemente participa en la perpetuacin de la respuesta inflamatoria. Se ha observado existe asociacin entre los niveles de complejos inmunes circulantes y la actividad de la enfermedad. Factores ambientales actuaran como mecanismo activador del proceso inflamatorio. Infecciones virales y bacterias intestinales podran desencadenar una reaccin de auto inmunidad favorecida por mecanismos de mimetismo molecular. Se han reportado casos de ARJ despus de aplicacin de vacunas tipo MMR. Tambin se han descrito remisiones de la enfermedad despus de infecciones virales. El estrs emocional y el trauma fsico pueden ser participar como desencadenantes. Sin embargo, en la mayora de los casos no se logra identificar el evento desencadenante de la enfermedad.

Fisiopatologa La sinovitis crnica da origen a posturas antlgicas que cuando persisten ocasionan deformidades en flexin. Se acompaa de proliferacin sinovial y de formacin de pannus invasivo que provoca grados variables de destruccin articular, adherencias peri capsulares, alteraciones locales de crecimiento y compromiso del hueso vecino, lo que conduce a dficit funcional y deformidades articulares. Tambin puede cursar con tenosinovitis especialmente al nivel de las manos y pies. La formacin de quistes sinoviales es frecuente, se localizan de preferencia al nivel de la mueca, dorso de los pies y regin popltea. Su ruptura y posterior diseccin de los planos musculares de la pierna provoca un cuadro similar a una tromboflebitis (pseudotromboflebitis). El proceso inflamatorio crnico conduce a la formacin de pannus invasivo, destruccin articular, adherencias peri capsulares e imbalances musculares que alteran la biomecnica articular y favorecen la prdida funcional progresiva, subluxacin y puede llegar hasta la anquilosis sea. Las alteraciones locales de crecimiento son tambin comunes, el proceso inflamatorio puede sobreestimular la metfisis vecina y provocar sobrecrecimiento localizado y conducir a discrepancias en longitud y alteraciones angulares. En otras ocasiones, el proceso inflamatorio provoca destruccin del ncleo de crecimiento vecino. La desnutricin es una complicacin muy comn. La etiologa es multifactorial y en ocasiones, es severa. Hiporexia crnica favorecida por el imbalance de citoquinas, dolor al masticar, dificultad para la manipulacin de cubiertos y los mitos de la dieta relacionados con la exclusin de carnes y lcteos asociados a un estado de hipercatabolia crnica. Estos factores son condicionantes de desnutricin, retardo pondoestatural y puberal, que en algunos pacientes puede ser muy severo. Cuando la enfermedad se encuentra bajo control, se puede observar recuperacin del dficit nutricional y el paciente puede experimentar ganancia en de peso y talla.

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La osteoporosis se considera una de las complicaciones ms graves las formas severas de ARJ. Inicialmente es peri articular, pero la cronicidad del proceso inflamatorio crnico promueve una mayor actividad resortiva e interfiere con la mineralizacin sea. Otros factores tales como el reposo prolongado, la falta del estmulo del ejercicio y medicaciones tales como: esteroides, metotrexate y los AINES, interfieren en la formacin de masa sea y condicionan osteoporosis. Diversos estudios han detectado que los pacientes con ARJ activa y los adultos que han padecido ARJ tienen una densidad mineral sea disminuida y grados variables de osteoporosis. La anemia es una complicacin frecuente en pacientes con formas severas de ARJ. Su etiologa es multifactorial: la inflamacin crnica, un insuficiente aporte de nutrientes, gastritis medicamentosa y hematotoxicidad por drogas hacen parte de los mecanismos patognicos de esta complicacin. La anemia y la trombocitosis son marcadores de actividad. Los pacientes con ARJ, ocasionalmente presentan complicaciones hematolgicas graves. En pacientes con ARJ sistmica se han reportado casos de Coagulacin Intravascular Diseminada y Sndrome de Activacin Macrofgica. Este ltimo resulta de una incontrolada activacin de macrfagos y clulas T asociados a una disminucin de la actividad de las clulas asesinas, estos fenmenos desencadenan una respuesta inflamatoria que con frecuencia tiene un curso fatal.

Manifestaciones clnicas ARJ oligoarticular Es el subtipo ms comn. Se limita a menos de cinco articulaciones de cualquier tamao y es usualmente asimtrica. En la mitad de los casos, el inicio es monoarticular y la articulacin ms frecuentemente afectada es la rodilla. Una tercera parte de los pacientes con oligoartritis evolucionan a poliartritis (ARJ extendida). Las oligoartritis que presentan curso poliarticular evolucionan en forma muy similar a la ARJ de inicio poliarticular con relacin a la frecuencia y severidad de sus complicaciones y secuelas aunque el nmero de articulaciones afectadas tiende a ser menor que el de las poliarticulares de comienzo. Por esta razn, estos pacientes deben considerarse como de alto riesgo. La ARJ oligoarticular, por lo general, no provoca sntomas sistmicos, pero tiende a afecta el ojo. La uvetis es la complicacin extraarticular ms frecuente afectando hasta un 20% de los casos. Afecta de preferencia el tracto uveal anterior pero puede cursar con panuvetis. En forma caracterstica no provoca sntomas y tiende a ser recurrente o evolucionar en forma crnica. La uvetis crnica es mas frecuente en pacientes con oligoartritis y en la mayora de los casos, se presenta en los cinco primeros anos de la enfermedad, pero en una minora de pacientes, la uvetis puede preceder a la artritis o presentarse en pacientes con ARJ de largo tiempo de evolucin. El inicio temprano de la enfermedad (antes de los siete anos), la presencia de

AAN (+) y el sexo femenino son factores de riesgo para esta complicacin. Se han identificado genes de riesgo y protectores para el desarrollo de uvetis. El riesgo disminuye despus de los cinco aos de evolucin de la enfermedad si durante ese periodo no se desarrollo uvetis. Existe relacin entre la cronicidad del proceso inflamatorio intraocular y el tipo y severidad de las complicaciones. Las sinequias, banda de queratopata y cataratas son las mas frecuentes. Otras complicaciones pueden derivarse del tratamiento. El uso prolongado de corticoide tpico puede inducir un incremento de la presin intraocular y glaucoma. Tambin puede observarse aumento de la inflamacin intraocular en el posoperatorio de procedimientos quirrgicos oftalmolgicos. En algunos pacientes, la uvetis determina disminucin significativa de la agudeza visual e incluso, ceguera y ptisis bulbi. Dado que la mayora de pacientes con ARJ no presentan sntomas oculares, se debe efectuar una valoracin oftalmolgica de rutina en todo paciente con artritis crnica. En oligoartritis, esta indicada una valoracin oftalmolgica cada tres meses, cada seis meses en poliartritis y anual en ARJ sistmica. La aparicin de sntomas tales como ardor ocular o ojo rojo, en un paciente con ARJ, debe motivar una valoracin oftalmolgica prioritaria.

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ARJ poliarticular Su inicio tiende a ser insidioso aunque en algunos casos puede iniciar de forma muy aguda. Compromete cualquier tipo de articulacin y es simtrica. Los sntomas sistmicos tales como febrcula, hiporexia, prdida de peso y anemia son frecuentes. La presencia de factor reumatoide permite diferenciar dos subtipos de poliartritis. La forma seropositiva, es ms severa y persistente y tiende a provocar artritis erosiva. Estos pacientes tienen alto riesgo de desarrollar complicaciones y secuelas. Los ndulos reumatoides se observan preferentemente en las formas seropositivas para factor reumatoideo. Tienden a ubicarse en las prominencias seas, pero, tambin pueden encontrarse al nivel del cuero cabelludo y en trayectos tendinosos. Otras complicaciones frecuentes, son la tenosinovitis y los quistes sinoviales. El compromiso de rganos internos es raro. Sin embargo, se ha reportado valvulitis artica y/o mitral, pericarditis, pleuritis, neumonitis reumatoide y ms raramente ndulos reumatoides a nivel pulmonar. En formas severas de poliartritis, la desnutricin, el retraso pondoestatural y puberal y osteoporosis, son complicaciones comunes.

ARJ sistmica Corresponde a la descripcin de Sir Frederick Still, quien fue el primero en describir la enfermedad, es el subtipo menos frecuente de ARJ pero debe incluirse en el diagnstico diferencial de todo paciente peditrico con Sndrome Febril Prolongado como diagnstico de exclusin.

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Es ms frecuente en menores de seis aos pero hay un segundo pico de frecuencia en la preadolescencia y afecta por igual a ambos sexos. La caracterstica principal es la fiebre prolongada. En el curso del mismo da, pueden observarse picos febriles hasta 40-41C que alternan con temperaturas normales, por lo cual se registra un patrn de fiebre en agujas. Se asocia a un brote cutneo que es de color asalmonado papular y no pruriginoso. Es de tipo evanescente dado que es ms evidente durante la fiebre o puede desaparecer en el curso del mismo da. Se localiza a nivel del tronco y extremidades y tiende a respetar la cara. En algunos pacientes, se detecta hepato y/o esplenomegalia. Las linfadenopatas generalizadas son frecuentes y pueden simular un fenmeno linfoproliferativo. La serositis es otra caracterstica comn y tanto la pericarditis como la pleuritis pueden ser recurrentes. Las alteraciones hematolgicas son comunes. Leucocitosis y neutrofilia que alcanzan el rango leucemoide, se asocian a trombocitosis y a grados variables de anemia que son marcadores de actividad de enfermedad. Complicaciones hematolgicas tipo Coagulacin Intravascular Diseminada, Sndrome de Activacin Macrofgica y Hepatopata asociada a desarrollo de inhibidores inespecficos de factores de coagulacin, se presentan con baja frecuencia pero determinan significativa morbi mortalidad. El compromiso inflamatorio articular puede coincidir con el inicio de los sntomas sistmicos o ser de aparicin tarda. El compromiso articular tiende a ser de tipo poliarticular, causar una artritis erosiva y provocar gran discapacidad. Los quistes sinoviales y la tenosinovitis as como la osteoporosis son otras complicaciones bastante comunes. El curso oligoarticular es ms benigno.

Curso de la enfermedad El curso de la ARJ es bastante variable. El tipo de curso clnico generalmente se establece en los seis primeros meses de enfermedad. La ARJ de comienzo poliarticular en general tienen tambin un curso poliarticular, una tercera parte de los casos de inicio oligoarticular cursan como poliartritis y ms de la mitad de las de inicio sistmico cursan con poliartritis persistente sin signos de actividad sistmica. Periodos de actividad alternan con remisiones parciales y un porcentaje variable de pacientes entran en remisin antes de llegar a la edad adulta. Se calcula que ms de la mitad de los pacientes con ARJ poliarticular o sistmica estn todava activos despus de cinco aos del inicio de la enfermedad mientras que las oligoartritis tienden a ser ms benignas. La mayora de las complicaciones se correlacionan con una actividad inflamatoria crnica no controlada. El grado de destruccin articular, los trastornos locales de crecimiento y el dficit funcional son ms frecuentes en pacientes portadores de una enfermedad mal controlada o tratada en forma irregular. Complicaciones tales como desnutricin, anemia, retardo pondoestatural y oste-

oporosis son tambin ms frecuentes. Las secuelas de uvetis son ms comunes y ms graves en las formas crnicas de inflamacin intraocular.

Diagnstico El diagnstico de ARJ es bsicamente clnico y se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para la identificacin de estos pacientes, ya que no hay ningn examen paraclnico que descarte confirme la enfermedad. Debe considerarse ARJ en el diagnstico diferencial de toda artritis crnica de inicio antes de los l6 aos de edad. El Colegio Americano de Reumatologa defini los criterios diagnsticos que an se encuentran vigentes. Los reactantes de fase aguda tales como VSG y PCR se encuentran elevados durante las fases de actividad. La anemia es comn y se debe bsicamente a la actividad inflamatoria. Es ms severa en las formas poliarticular y sistmica. Tanto la trombocitosis como la leucocitosis, se observan durante las fases de actividad, son especialmente pronunciadas en el subtipo sistmico.

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Tabla N 1. Criterios diagnsticos ACR para ARJ

- Inicio de la enfermedad antes de los 16 aos - Artritis persistente al menos durante seis semanas. Se define como artritis a la presencia de derrame articular asociada a dos o ms signos indirectos de sinovitis (dolor a la palpacin y/o movilizacin articular y limitacin funcional por disminucin del arco de movimiento articular). - Deben excluirse otras causas de artritis. De acuerdo con la forma de inicio de la enfermedad, se clasifica en: - Oligoartritis: menos de cinco articulaciones comprometidas. - Poliartritis: cinco o ms articulaciones afectadas. - Sistmica: sntomas sistmicos que dominan el cuadro clnico.

La positividad de los AAN flucta entre el 0 al 80%. Habitualmente son negativos en ARJ sistmica, se observan en ms del 70% de ARJ oligoarticular y en la mitad de las ARJ poliarticular. El factor reumatoide no es un marcador diagnstico importante en ARJ. Su valor diagnstico limitado ya que solo se encuentra positivo en el 10-15% de todos los casos, s debe ser considerado un factor pronstico ya que se asocia a formas severas y persistentes de enfermedad. Los anticuerpos anticitrulina tambin tienen alta especificidad pero baja sensibilidad ya que se detectan en un bajo porcentaje de pacientes. Se ha reportado una positiva asociacin entre anticuerpos anticitrulina y la presencia de factor reumatoide. El anlisis del lquido sinovial indica un proceso inflamatorio estril, con protenas elevadas, glucosa normal y pobre formacin de cogulo de mucina.

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El valor diagnstico de la biopsia sinovial es limitado ya que los hallazgos histopatolgicos no son especficos. Solamente est indicada en formas monoarticulares que son AAN (-) para excluir otros tipos de artritis crnica tales como artritis TBC, sinovitis villonodular o sarcoidosis. Las imgenes diagnsticas tienen un valor diagnstico relativo. En fases tempranas, los cambios radiolgicos estn ausentes o son inespecficos mientras que en fases ms avanzadas de la enfermedad y como resultado de la inflamacin crnica, los hallazgos son mas frecuentes y especficos. En las formas poliarticular y sistmica, se detectan con mayor frecuencia: grados variables de osteopenia y signos de dao articular mientras que las alteraciones locales del crecimiento son ms comunes en ARJ oligoarticular. Los signos radiolgicos de destruccin articular corresponden a: disminucin en grado variable del espacio articular, alteraciones en la alineacin sea, subluxaciones y anquilosis sea. Estos hallazgos se detectan en forma ms temprana en los estudios de resonancia nuclear magntica y son ms frecuentes en pacientes con ARJ sistmica y poliarticular. Por lo general, aparecen despus del segundo ao de evolucin, aunque su aparicin puede ser ms temprana y esta se asocia a mal pronstico. Tambin se ha establecido una positiva asociacin entre la presencia de erosiones seas y el ndice de discapacidad CHAQ. La gama grafa sea puede ser de utilidad para detectar actividad inflamatoria articular y diferenciarla de procesos neoplsicos, osteonecrosis o infecciones osteoarticulares, entidades que hacen parte del diagnstico diferencial de la ARJ. La utilidad de los estudios de resonancia nuclear magntica radica en que brinda mayor detalle anatmico de las lesiones y permite la deteccin ms temprana de signos de dao estructural al nivel de las articulaciones comprometidas. Estudios de densitometra en pacientes con ARJ indican que la mayora de ellos tienen grados variables de disminucin de la densidad mineral sea (DMO). La osteoporosis es ms importante en pacientes con enfermedad severa y en quienes han recibido corticoterapia prolongada. En el seguimiento del paciente con ARJ, es importante evaluar peridicamente la densidad mineral sea ya que, la osteoporosis se considera en la actualidad una situacin de comorbilidad important en estos pacientes. Los Criterios Diagnsticos del Colegio Americano de Reumatologa an estn vigentes y son los parmetros ms usados para clasificar una artritis crnica juvenil como ARJ.

Diagnstico diferencial ARJ oligoarticular: debe excluirse artritis TBC, artritis por grmenes de baja virulencia, Enfermedad de Lyme, artritis reactivas, espondiloartropatas y artritis psorisica. Procesos no inflamatorios como osteonecrosis, deslizamiento epifisiario o infiltracin tumoral tambin deben excluirse. ARJ poliarticular: las poliartitis de inicio agudo deben diferenciarse de artritis

virales y de las artritis de fondo alrgico. Estas por lo general, son de carcter transitorio pero al debut, pueden simular una ARJ. Otras enfermedades autoinmunes pueden cursar con compromiso articular. Entre ellas: lupus eritematoso sistmico, dermatomiositis, escleroderma, sndromes de superposicin, etc. La diferenciacin con ARJ es importante ya que tienen un curso y pronstico diferentes. Diversas displasias seas, entidades genticas y sndromes de osteolisis pueden confundirse con ARJ poliarticular. La presencia de rasgos dismrficos y la evolucin de los signos radiolgicos pueden permitir la diferenciacin semiolgica. ARJ sistmica: es un diagnstico de exclusin. Deben descartarse infecciones, neoplasias ocultas, enfermedades linfoproliferativas, vasculitis y otras enfermedades reumticas que cursen con fiebre prolongada y artritis. El diagnstico diferencial puede ser muy difcil en pacientes que no desarrollan artritis desde el inicio de la enfermedad y en quienes presentan alteraciones hematolgicas importantes.

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Tabla N 2. Claves diagnsticas importantes
- Incluirla en el diagnstico diferencial de toda artritis de curso crnico (mayor a ocho semanas). - La edad temprana de inicio es sugestiva. - Los cambios radiolgicos no son tempranos. - Tanto el factor reumatoideo como los AAN pueden estar ausentes. - Otras enfermedades pueden cursar con artritis y AAN (+), investigarlas si los ttulos de AAN son altos (LES, DMJ, etc.). - ARJ sistmica es un diagnstico de exclusin.

Tratamiento Los objetivos del tratamiento deben definirse desde el inicio. Se requiere de un equipo interdisciplinario que trabaje en forma activa con el paciente y su familia. Las prioridades en el tratamiento deben estar orientadas a: suprimir el proceso inflamatorio articular, modular el dolor y prevenir el dao articular. Los pacientes con ARJ requieren un cuidado integral que no se limita al tratamiento farmacolgico. Se les debe brindar en forma individualizada: monitoreo de la funcionalidad de las articulaciones afectadas, seguimiento de su estado nutricional y de su desempeo psico-social a fin de reducir al mximo las complicaciones y secuelas de la enfermedad. La rehabilitacin est orientada a prevenir el deterioro funcional de las articulaciones afectadas, mantener y recuperar su funcionalidad. El programa de rehabilitacin, al igual que el tratamiento farmacolgico debe ser individualizado, oportuno, enrgico y dinmico. Diversas tcnicas de fisioterapia, hidroterapia as como terapia ocupacional y ferulaje pueden beneficiar al paciente en la prevencin de deformidades y en la

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recuperacin de la funcionalidad articular y el nivel de independencia. Es crucial mantener una adecuada nutricin para promover un adecuado estado nutricional y un crecimiento y desarrollo normales. En pacientes con importante desnutricin, esta indicada la prescripcin de soporte nutricional y de suplementos de ciertos micronutrientes. Para minimizar el impacto psico-social de la enfermedad en el paciente y su familia, se les debe brindar apoyo y orientacin y promover que el nio contine integrado a las actividades escolares, de recreacin y sociales. Estas metas se logran si se logra una buena adherencia al tratamiento. El paciente y su familia deben ser orientados y educados y el tratamiento debe ser integral, dinmico y oportuno. Los AINES siguen siendo los medicamentos de primera lnea pero infortunadamente, en menos del 30% de los pacientes con ARJ, se logra remisin de la actividad inflamatoria y est indicado asociar drogas inmunomoduladoras o inmunosupresoras para intentar modificar el curso de la enfermedad, inducir remisin y as minimizar las secuelas. Los AINES de uso ms frecuente en ARJ son: Naproxeno, Diclofenac, Ibuprofen, Nimesulida e Indometacina. Deben suministrarse en forma regular y prolongada para lograr un efecto antiinflamatorio sostenido y sus efectos colaterales han de ser monitoreados en forma peridica. En un bajo porcentaje pacientes, los AINES pueden ser suficientes para controlar el proceso inflamatorio. Agentes como los antimalricos y la sulfasalazina dada su actividad inmunomoduladora y antiinflamatoria pueden inducir remisin. Otras medicaciones como la D-Penicilamina y las Sales de Oro pueden inducir remisin pero tienen un periodo de latencia ms prolongado y un perfil de seguridad menos aceptable adems de no haber sido ms efectivas que el placebo en los estudios clnicos sistemticos controlados. Por esta razn, han entrado en desuso. Los antimalricos pueden ser de utilidad para inducir y mantener en remisin ARJ de curso benigno. Su principal efecto colateral es la retinopata por depsito. Esta indicada la realizacin de seguimiento oftalmolgico cada cuatro meses para monitorear la aparicin de esta complicacin. La sulfazalasina puede ser muy efectiva en algunos pacientes con oligoartritis. Sin embargo, los efectos colaterales son frecuentes y de tipo reaccin de idiosincrasia. Reacciones de hematotoxicidad, con frecuencia asociadas a hepatopata, pueden ser muy severas, en especial en pacientes acetiladores lentos. Los corticoides brindan alivio sintomtico y no modifican el curso de la enfermedad. La reduccin de dosis o su suspensin, con frecuencia se asocia a reactivacin de la enfermedad y por esto se deben utilizar slo en pacientes seleccionados y siempre asociados a drogas modificadoras de enfermedad. Su uso est limitado a utilizar ciclos cortos y a dosis bajas a manera de terapia puente cuando se requiere usar medicaciones inmunomoduladoras y/o inmunosupresoras, para brindar alivio temporal al paciente mientras se obtiene el beneficio teraputico ptimo de estas medicaciones dado su prolongado tiempo de latencia. Una vez el paciente mejora, se procede a reducir la dosis progresivamente y suspender el esteroide. Los corticoides son de utilidad en el tratamien-

to de serositis, vasculitis reumatoide y en el tratamiento de las complicaciones hematolgicas graves. La aplicacin intraarticular de esteroides de depsito puede ser de gran utilidad para obtener control de la actividad inflamatoria en monoartritis persistentes o oligoartritis, en ocasiones, en forma sostenida. Su utilizacin en pacientes con enfermedad oligoarticular o en articulaciones fuera de fase en los poliarticulares a sido uno de los grandes avances en el tratamiento. La existencia de mtodos seguros de sedacin a permitido el uso generalizado de este procedimiento. Las articulaciones mas apropiadas para tratamiento intraarticular son la rodilla, subastragalina, codo, cadera y radiocarpiana. La hexacetnida de triamcinolona ha demostrado una mayor eficacia que la acetnida. La dosis puede calcularse en relacin con el peso del paciente y la articulacin inyectada. Sin embargo, debe evitarse su uso con intervalos menores a tres meses ya que algunos pacientes desarrollan complicaciones de tipo osteonecrosis. El seguimiento a largo plazo de grupos grandes de pacientes ha permitido el desarrollo de parmetros de seguimiento para evaluar la actividad de la enfermedad y tambin el beneficio teraputico de las medicaciones utilizadas. La integracin de informacin proveniente de parmetros clnicos, paraclnicos y pruebas funcionales es de gran utilidad en el seguimiento de los pacientes y en la determinacin de modificaciones del esquema teraputico que deben efectuarse en forma oportuna y dinmica para evitar progresin de la enfermedad e inducir y sostener remisin de la misma en forma sostenida. Clnicos: duracin de rigidez matinal, intensidad del dolor articular, nmero de articulaciones activas, nmero de articulaciones dolorosas, articulaciones con dficit funcional. Paraclnicos: VSG, PCR, recuento plaquetario, Hb/Hto y progresin del dao radiolgico. Funcionales: existen varios tipos de cuestionarios para valorar el grado de interferencia que motiva la enfermedad en las actividades cotidianas del paciente. Estos cuestionarios se aplican al paciente y su familia y se correlacionan con los parmetros que tiene el mdico para valorar el grado de actividad de la enfermedad y permiten tambin medir el impacto de la misma. Los pacientes con artritis refractaria al tratamiento con inmunomoduladores y quienes presentan factores de alto riesgo, deben de ser considerados candidatos para tratamiento con inmunosupresores. El metotrexate es el inmunosupresor de eleccin y, es considerado en el presente el estndar de oro en el tratamiento de la ARJ. Se administra a razn de 10-15mg/m2 /semanal vigilando en forma peridica el hemograma y pruebas de funcin heptica. Debe administrarse suplencia de cido flico ya que el MTX interfiere el metabolismo de esta vitamina y puede inducir anemia megaloblstica.

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Algunos pacientes requieren dosis ms altas (20mg/m2/semanal) o utilizar rutas de administracin diferentes a la oral (subcutnea o intramuscular) para obtener un mayor beneficio teraputico. Cuando se compara el beneficio teraputico del metotrexate en pacientes con ARJ, este tiende a ser menor en los pacientes con ARJ sistmica pero su uso temprano puede modificar la progresin de los cambios radiogrficos de dao articular. Inmunosupresores tales como: azatriopina, ciclofosfamida, clorambucil o ciclosporina pueden ser tiles para inducir remisin pero tienen ms efectos secundarios. Varios estudios clnicos, han reportado utilidad de la ciclosporina en el tratamiento de pacientes con ARJ refractarios a agentes inmunomoduladores y en casos refractarios al tratamiento con metotrexate. Tambin es de utilidad en el tratamiento de pacientes ARJ complicados con sndrome de activacin macrofgica. La experiencia con leflunomida en pacientes con ARJ es limitada. Un estudio evidenci que la mayora de pacientes presenta una buena respuesta y tiene un aceptable perfil de seguridad. Al compararlo con metotrexate, la respuesta teraputica y la frecuencia y severidad de efectos colaterales fueron similares. La talidomida se ha utilizado en pacientes ARJ sistmica y poliarticular que son refractarios a otros tratamientos. Tiene un potente efecto neutralizador de citoquinas pro inflamatorias tipo factor de necrosis tumoral. Sin embargo, su uso es limitado dado que las reacciones de toxicidad son frecuentes y pueden ser irreversibles, entre ellos: induccin de neuropata perifrica y teratogenicidad. Medicamentos biolgicos pueden modificar el curso de la enfermedad. La dosis altas de gammaglobulina intravenosa administradas en ciclos mensuales son efectivas para inducir remisin en pacientes con ARJ sistmica de inicio reciente y en poliartritis. Infortunadamente, su efecto no es sostenido y su alto costo es una limitante importante para su utilizacin a largo plazo. Los medicamentos bloqueadores del factor de necrosis tumoral, principal citoquina pro inflamatoria involucrada en la perpetuacin de la respuesta inflamatoria, se han empezado a utilizar en pacientes con ARJ. El etanercept, adalimumab e infliximab, se reservan para casos refractarios a los tratamientos antes mencionados. A corto y mediano plazo presentan buenos resultados. La respuesta es satisfactoria en ms del 75% de los casos. El desarrollo de estudios multicntricos con seguimientos prolongados en series grandes de pacientes y la utilizacin de parmetros uniformes para evaluar la respuesta teraputica y para monitorear la aparicin de efectos colaterales brinda informacin ms slida acerca del beneficio teraputico y seguridad a corto y largo plazo de estos agentes. La aplicacin de otros tipos de terapia anticitoquinas (IL1-IL6) en pacientes refractarios a los tratamientos ya descritos, puede ser de utilidad pero la experiencia se limita a reportes de series pequeas de pacientes. El transplante autlogo de medula sea se ha utilizado en casos seleccionados de pacientes ARJ severa, refractarios a otros tratamientos. Los resultados son prometedores ya que puede inducir remisin permanente o parcial de la enfermedad. Sin embargo, la mortalidad relacionada con infecciones es alta y algunos pacientes persisten con enfermedad activa pese al trasplante. El desarrollo

de protocolos seguimiento de pacientes a largo plazo permitir determinar la utilidad y seguridad de este procedimiento a plazos ms largos. El manejo farmacolgico de la ARJ se desarrolla con mas detalle en otro captulo (ver Captulo XVI).

Pronstico En series grandes de pacientes y seguimientos a largo plazo, se han identificado varios factores que se asocian a un curso clnico ms persistente y al desarrollo de secuelas ms severas. Los pacientes que presentan uno o ms de estos factores, se consideran de alto riesgo para el desarrollo de complicaciones y un peor pronstico. Por lo tanto, requieren un seguimiento y tratamiento ms estrictos. Las formas poliarticulares tienden a presentar mayor tiempo de actividad y provocar mayores secuelas. Las formas ms severas se observan en las poli artritis seropositiva y en pacientes HLA DR4 (+). Cuando desde el inicio se presenta un prominente compromiso de manos o caderas, o si en el curso de los seis primeros meses de evolucin desarrolla deformidades articulares erosiones seas, el pronstico tiende a ser ms pobre. La presencia de poliartritis, asociada a leucocitosis persistente mayor a 20.000/ml 3 , hemoglobina menor a 10grs/ml 3 , trombocitosis mayor a 600.000/ml3 en ARJ sistmica son marcadores de mal pronstico en ARJ sistmica. Los pacientes que son HLA DR4 (+) tambin desarrollan poliartritis ms severas. Los pacientes con oligoartritis indoloras o los que inician como oligoartritis y desarrollan poliartritis en el curso de la enfermedad (oligoartritis extendidas) tienden a desarrollar secuelas importantes. El HLA DQ A1*0101 se ha identificado como factor de riesgo para el desarrollo de oligoartritis extendida pero actuara como gen protector con el desarrollo de uvetis. Los factores de riesgo para el compromiso ocular son: sexo femenino, inicio temprano de la enfermedad, oligoartritis, AAN (+) y los HLA DR5 y DR8.

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Fig. N 1. Rash maculoppular, rosado, caracterstico de ARJ sistmico. Cortesa: Dra. Graciela Espada. Fig. N 2. ARJ poliarticular. Compromiso de articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas de ambas manos. Cortesa: Dra. Graciela Espada.

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Fig. N 3. ARJ Oligoarticular: tumefaccin de articulacin tibiastragalina y mediotarsiana. Valgo del retropie y prdida del arco longitudinal. Cortesia: Dra. Silvia Meiorin. Fig. N 4. ARJ oligoarticular. Compromiso de rodilla izquierda. Se observa tumefaccin de la misma y actitud en flexin secundaria a trastorno de crecimiento (aumento de longitud miembro afectado).

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Lecturas recomendadas BREWER EJ, BASS J, BAUM J et al. Current proposed revision of JRA Diagnostic Criteria. Arthritis Rheum. 1997; supl. 20: 195-199. CLEARY AG, MURPHY HD y DAVIDSON JE. Intra-articular corticosteriod injections in Juvenile Idipathic Athritis. Arch Dis Child. 2003; 88: 192-96. FINK CW, FERNNDEZ VIA M y STATSNY P. Clinical and genetic evidence that JRA is not a single disease. Pediatr Clin of North Am. 1995; 42: 1155-1169. FURST DE. Toxicity of antirheumatic drugs in children with JRA. J Rheum. 1992; 19 supl. 33: 11-15. GROM AA, VILLANEUVA J, LEE S et al. Natural killer cell dysfunction in patients with Systemic-onset Juvenile Rheumatoid Arthritis and Macrophage Activation Syndrome. J Pediatr: 2003; 142: 292-96. HAFNER R, TRUCKENBRODT H y SPAMER M. Rehabilitation in children with juvenile chronic arthritis. Baillieres Clin Rheumatol. 1998; 12: 329-61. JARVIS JN, POUSAK T y KRENZ M. Detection of IgM Rheumatoid factor by Elisa assay in children with JRA. Correlation with articular disease and Laboratory abnormalities. Pediatrics. 1992: 90, 945-949. LEVINSON JE y SHEAR ES. Patient management: A comprehensive, concerned continium of care in Gershiwin ME, Robbins DL.Eds. Musculoskeletal Diseases in children. Grune & Stratton: 1983; 43-54. LOW JM, CHAUHAN AK, KIETZ DA et al. Determination fo anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the sera of patients with Juvenile idiopathic Artritis. J Rheum. 2004; 31: 1829-33. MALAGN CN, VAN KERKHOVE C, GIANINNI EH et al. The iridociclytis of early onset oligoarticular JRA. Outcome in immunogenetically characterized patients. J of Rheumatol. 1992; 19: 160-163. MOROLDO MB y GIANINNI EH. Estimates of the discriminant hability definitions of improvement of JRA. J of Rheumatol. 2000; 25: 986-89. OEN K, REED M, MALLESON PM, CABRAL DA et al. Radiologic outcome and its relationship to Functional Disability in Juvenile rheumatoid Arthritis. J of Rheumatol. 2003; 30: 832-40. RAMANAN AV, WHITWORTH P y BAILDAM EM. Use of methotrexate in Juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child. 2003; 88: 197-200.

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Artritis psorisica juvenil

Se define como la artritis asociada a las tpicas lesiones de psoriasis de inicio antes de la edad de 16 aos. La artritis psorisica tiene caractersticas clnicas y radiolgicas que permiten definirla como una entidad especfica y debe diferenciarse de otras formas de artritis crnicas tales como la artritis reumatoide juvenil y espondiloartropatas.

Epidemiologa La artritis psorisica es ms frecuente en el sexo femenino y la edad de presentacin ms frecuente se encuentra entre los siete y once aos de edad. Cerca de la mitad de los pacientes tienen antecedentes familiares de psoriasis. Se observan muchas similitudes entre artritis psoritica juvenil y del adulto, pero el patrn de inicio oligoarticular es ms frecuente en las formas de inicio temprano y en el sexo femenino.

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Etiopatogenia La artritis psorisica en nios se ha asociado dbilmente al HLA-A2, al HLAB17, al HLA-DR1 y al HLA-DR6. En la artritis oligoarticular se reporta incremento en la frecuencia de HLA-DR5 y DR8. La afeccin del esqueleto axial se asocia al HLA B27. Artritis grave se observa con mayor frecuencia en el sexo masculino y a artritis de inicio tardo (menor de seis aos). Algunos autores han reportado frecuencia aumentada de HLA-A11 y B7 en estos pacientes. Varios factores endgenos y exgenos pueden afectar el comienzo y curso de la enfermedad. El estrs emocional y las infecciones estreptoccicas actan como agentes reactiva dores en muchos pacientes. En cambio, el clima clido y la exposicin solar pueden aliviar las lesiones drmicas. Drogas como los antimalricos, el litio y ciertos betabloqueadores pueden exacerbar las lesiones drmicas de psoriasis.

Manifestaciones clnicas La mitad de los casos tiene la artritis como primera manifestacin, en el 40% las lesiones drmicas de psoriasis preceden al compromiso articular y las manifestaciones son simultneas en el 10%. La psoriasis es generalmente leve o mode-

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rada. La mayora de los casos desarrolla psoriasis vulgaris (70%) y con menor frecuencia, psoriasis gutata 30% o psoriasis pustular (menor al 2%). Cambios distrficos al nivel de las uas se detectan en ms del 50% de los pacientes con psoriasis presentan cambios distrficos en las uas. La onclisis, los cambios de coloracin, la aparicin de surcos longitudinales y la hiperqueratosis subungueal son hallazgos caractersticos y pueden ayudar a orientar el diagnstico. Cerca del 70% de los pacientes debuta como una oligoartritis y en la mitad de los casos, el inicio es monoarticular. La mayora desarrollan poliartritis durante el curso de la enfermedad y cerca de la mitad desarrollan dactilitis. Con frecuencia, el compromiso de manos o pies resulta tambin de entesitis. El compromiso de las articulaciones sacroilacas es con frecuencia, subclnico y se asocia a la presencia de HLA B27. Las articulaciones que con mayor frecuencia se afectan al inicio son las rodillas y tobillos. El curso poliarticular asimtrico es frecuente y compromete las articulaciones interfalngicas proximales y distales de las manos y los pies y en una tercera parte de los casos se asocia a dactilitis. Los pacientes con artropata psoritica pueden presentar uvetis crnica (8%17%). En la mayora de los casos, se asocia a oligoartritis psorisica de inicio temprano y es ms frecuente en el sexo femenino. Manifestaciones sistmicas tales como fiebre, pericarditis, enfermedad inflamatoria intestinal y amiloidosis ocurren en un muy bajo porcentaje de pacientes con artritis psorisica juvenil. No existe una relacin entre la severidad de las lesiones drmicas y el compromiso articular. Tambin puede existir dicotoma en la actividad de las lesiones drmicas y la de la artritis psoritica.

Diagnstico Cuando el compromiso articular coincide o fue precedido de las lesiones drmicas caractersticas de psoriasis, el diagnstico es fcil. Sin embargo, cuando precede a la aparicin de las lesiones drmicas o ungueales puede simular una artritis reumatoide juvenil o una espondiloartropatia juvenil. El compromiso temprano de articulaciones metacarpo falngicas o interfalngicas proximales y/o distales o de la mueca o la presencia de compromiso mueca asociado a dactilitis es de utilidad para diferenciar artritis psoritica y artritis reumatoide juvenil dado que ste es mucho ms frecuente en artritis psoritica juvenil que en ARJ. El compromiso de articulaciones interfalngicas distales suele ser temprano en la artritis psoritica juvenil. La tenosinovitis de flexores al nivel de las manos se presenta en cerca de la mitad de los pacientes. Los anticuerpos antinucleares se detectan en cerca de la mitad de los casos y el factor reumatoide est ausente. Los criterios diagnsticos de Vancouver permiten identificar la mayoria de los pacientes con artritis psoritica juvenil. Tabla N 1. Criterios diagnsticos de Vancouver

Definitivo: artritis de inicio antes de los 16 aos asociada a: - Lesiones drmicas tpicas de psoriasis - Cero a tres o cuatro criterios menores: dactilitis, distrofia uas, brotes psoriasiformes o la historia familiar de psoriasis. Probable: artritis de inicio en menores de 16 aos asociada a dos criterios menores.

El seguimiento del curso de la enfermedad favorece la identificacin de casos denominados como probable artritis psoritica. El diagnstico diferencial de la artropata psoritica incluye la artritis reumatoide y las espondiloartropatas juveniles. La historia familiar de psoriasis tiene un valor diagnstico altamente discriminativo segn los criterios diagnsticos de ILAR. Algunos autores plantean que se debe excluir la historia familiar de psoriasis en familiares en segundo grado por ser un criterio diagnstico poco especfico.

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Tabla N 2. Claves diagnsticas de artritis psorisica juvenil Historia familiar positiva. Oligoartritis asimtrica de grandes y pequeas articulaciones. Lesiones drmicas y ungueales tpicas. Dactilitis. Uvetis crnica asimtrica. AAN presentes, factor reumatoide ausente.

Desde el punto de vista radiogrfico se encuentra osteopenia, disminucin del espacio articular, erosiones, destruccin articular o anquilosis en las manos, en la columna cervical y las coxofemorales. Al nivel de las falanges, se pueden observar signos de periostitis y cambios locales de crecimiento. En la variedad mutilante, se observa significativa osteolisis. En las articulaciones sacroiliacas, se pueden encontrar cambios de esclerosis y fusin de las superficies articulares.

Tratamiento La mayora de los pacientes responden al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, en casos refractarios puede considerarse la utilizacin del metotrexate que es de utilidad en el tratamiento tanto de la artritis como de las lesiones drmicas. Tambin se han usado con base en los resultados obtenidos en adultos con artritis psoritica: sulfasalazina, sales de oro y ciclosporina A pero probablemente, el mejor perfil de seguridad observado con el metotrexate en pacientes peditricos en el manejo de otras artropatas crnicas determine que sea el inmunosupresor de primera eleccin. En la poblacin adulta con artritis psoritica refractaria a otros tratamientos, se

ha reportado el beneficio teraputico de los bloqueadores del factor de necrosis tumoral.

Pronstico El curso ms frecuente de la artritis psoritica juvenil es el de una artritis asimtrica limitada entre tres y cinco articulaciones que se caracteriza por episodios de reactivaciones y remisiones. Desde el punto de vista funcional, la mayora de los pacientes evolucionan sin deterioro funcional significativo. El inicio de tipo poliarticular puede asociarse a un curso ms severo de la enfermedad y a mayor riesgo de secuelas. Artritis monocclicas son de rara ocurrencia. La uvetis tiene similitudes a la observada en ARJ ya que tambin es subclnica y cuando adopta un curso crnico puede determinar secuelas importantes.

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Lecturas recomendadas ANSELL BM, BEESON M y HALL P. HLA and juvenile psoriatic artritis. Br J Rheumatol. 1993; 32: 836-37. BERNTSON L, FASTH A, ANDERSON-GARE B et al. The influence of heredity for Psoriasis on the ILAR Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis. J of Rheumatol. 2002; 29: 2454-8. CABRAL DA, PETTY RE, MALLESON PN et al. Visual prognosis in children with chronic anterior uvetis and arthritis. J Rheumatol. 1994; 21: 2370-75. FARBER EM, HENZ MULLEN R, JACOBS AH y NALL L. Infantile psoriasis. Dermatology. 1986; 3: 237-43. FARR M, KITAS GD, WATERHOUSE L et al. Treament of psoriatic artritis with sulphasalazine: a one year open sutdy. Clin Rheumatol. 1988; 7: 372-77. GUPTA AK, MATTESON EL, ELLIS CN, HO VC et al. Cyclosporine in the treatment of psoriatic arthritis. Acta Dermatol. 1989; 125: 507-10. HAMILTON ML, GLADMAN DD, SHORE A et al. Juvenile psoriatic . Ann Rheum Dis. 1990; 49: 694-97. HUEMER C, MALLESON PA, CABRAL DA et al. Patterns of Joint involvement at onset differentiate oligoarticular Juvenile Psoriatic Artritis from pauciarticular Juvenile Rheumatoid Arthritis. J of Rheumatol. 2002; 29: 1531-5. PETTY RE. Juvenile Psoriatic Arthritis, or Juvenile Arthritis with psoriasis?. Clin Exp Rheumatol J. 1994; 12, supl. 10: 55-58. ROBERTON DM, CABRAL DA, MALLESON PN, PETTY RE. Juvenile psoriatic artritis: Followup and evaluation of diagnostic criteria. J Rheumatol. 1996; 23: 166-70. SILLS EM. Psoriatic Artritis in Childhood. John Hopkins Medical J. 1980; 146: 49-53. SOUTHWOOD TR, PETTY RE, MALLESON PN et al. Psoriatic arthritis in children. Arthritis Rheum 1989;21: 1007-13Shore G, Ansell BM. Juvenile psoriatic arthritis-An analysis of 60 cases. J of Pediatrics. 1982; 100: 529-33. WILKENS RF, WILLIAMS J, WARD JR et al. Randomized, placebo-controlled trial of low dose pulse methotrexate in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 1984; 27: 376-81. ZACHARIAE H y ZACHARIAE E. Methotrexate treatment in psoriatic artritis. Acta Derm Venereol (Stockh) 1987; 67:270-73.

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Artropata asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Definicin La enfermedad inflamatoria intestinal agrupa dos entidades bien definidas que son la colitis ulcerativa y la iletis regional. La colitis ulcerativa se caracteriza por una inflamacin difusa que se restringe a mucosa y submucosa del recto que se extiende al colon en una longitud variable del colon. La Enfermedad de Crohn se caracteriza por una inflamacin transmural de uno o varios segmentos del tracto digestivo, es especial a nivel del ilen terminal, colon y regin perianal. Se manifiestan por diarrea y dolor abdominal y provocan desnutricin, retraso pondoestatural y puberal. El curso clnico es impredecible, pero en la mayora de pacientes se caracteriza por recadas y remisiones. En algunos pacientes, la enfermedad es refractaria al tratamiento y determina importante morbilidad. Varios tipos de manifestaciones reumticas han sido reportadas en asociacin con EII. El compromiso articular es el ms frecuente de ellos y puede afectar tanto el esqueleto perifrico como el axial y por lo general, adopta un curso intermitente. Otras manifestaciones reumticas asociadas a EII son el eritema nodoso, pypoderma gangrenoso y lceras orales.

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Epidemiologa La incidencia de la enfermedad flucta entre el 2.2 al 6.8 por 100.000 pero existen importantes diferencias tnicas y la prevalencia flucta tambin significativamente segn la poblacin estudiada. En poblacin adulta con EII, se han identificado varios factores que se consideran importantes eventos en el desarrollo de la enfermedad, entre ellos: dieta, tabaquismo, infecciones por Mycobacterium paratuberculosis, virus Epstein Barr, virus Sarampin, tonsilectoma, apendicectoma, etc., pero el papel de estos no est plenamente establecido en la edad peditrica.

Los estudios familiares indican que existe una importante predisposicin gentica. La concordancia entre gemelos monozigotos para Enfermedad de Crohn es del 58% y del 6% para dizigotos. Entre hermanos, la prevalencia se incrementa 10-15 veces, en especial, en poblacin juda.

Etiopatogenia La etiologa de la colitis ulcerativa no est del todo clara. Existe evidencia de alteracin inmune pero otros factores tales como defectos en la permeabilidad de la mucosa intestinal bien sean primarios o secundarios a la actividad de sulfatasas de origen bacteriano pueden jugar un papel importante. Defectos en la actividad de los linfocitos T han sido evidenciados en diversos estudios. Un imbalance entre Th1 y Th2 condiciona un imbalance entre las citoquinas pro y antiinflamatorias, indicando que la colitis ulcerativa es ms un proceso tipo Th2. De otro lado, existe evidencia que indica que factores genticos y ambientales pueden jugar un importante papel en el desarrollo de la EII. En pacientes y miembros de una misma familia existe fuerte sobreposicin de diversas enfermedades gastrointestinales, dermatolgicas y reumticas y esto parece relacionarse con factores genticos marcadores de susceptibilidad para el desarrollo de estas enfermedades. Se ha observado que en individuos con espondilitis HLA B27 (-), una mayor prevalencia de espondiloartropatas secundarias asociadas a EII o psoriasis. A su vez, la prevalencia de psoriasis es ms alta en individuos con Enfermedad de Crohn. Los pacientes con espndilo artropatas secundarias pueden a su vez, presentar uno o ms desrdenes inflamatorios crnicos y estos pueden preceder o aparecer en forma concomitante al compromiso articular. Los miembros de familia de un individuo con espondiloartropata, tienen un riesgo mayor a desarrollar estas entidades inflamatorias crnicas. La Enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades bien definidas que deben diferenciarse de los cambios inflamatorios agudo y crnicos de la mucosa y submucosa del colon y el ileon inespecficos que se observan en la mayora de los pacientes con SpA juveniles. Aunque se han reportado diversas asociaciones HLA tanto en Enfermedad de Crohn como en colitis ulcerativa, se considera que son enfermedades polignicas dadas las importantes fluctuaciones en prevalencia segn la poblacin estudiada. Se han identificado mutaciones al nivel de los cromosomas 1,3,4,12 y 16 en pacientes con Enfermedad de Crohn y a nivel del cromosoma 12 en pacientes con colitis ulcerativa. A su vez, estas asociaciones difieren si son poblaciones de judos asquenazis o no. La frecuencia allica de DRB1*1502 es del 57% y 58% de DR2 para poblaciones judas y japonesas mientras que en caussicos la frecuencia es de menos 5% y 96% respectivamente. La lesin histopatolgica ms caracterstica es un granuloma no caseoso. La colitis ulcerosa es un proceso inflamatorio difuso en el que confluyen neutrfilos y abscesos en las criptas de la mucosa del colon.

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Manifestaciones clnicas La Enfermedad de Crohn afecta la mucosa y ganglios linfticos del colon, ileon distal y otros segmentos del tracto digestivo. Los sntomas iniciales ms frecuentes son dolor abdominal, diarrea y fiebre. La anorexia, hipersensibilidad abdominal, masas palpables en el abdomen, sangre en las evacuaciones, disminucin de peso y retardo del crecimiento son complicaciones comunes en los pacientes. En la colitis ulcerosa la triada diarrea, hematoquezia y dolor abdominal corresponde a la formas ms frecuente de debut de la enfermedad. Son caractersticos la hipersensibilidad abdominal y abundantes leucocitos en las evacuaciones. Ambas condiciones pueden ser altamente incapacitantes. Las manifestaciones extra intestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal incluyen: lesiones drmicas, enfermedad hepatobiliar y manifestaciones reumticas. La frecuencia de artritis perifrica en la Enfermedad de Crohn es de 9% y en la colitis ulcerativa de 10% a 20%. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las de las extremidades inferiores (rodillas, tobillos). Se presenta como monoartritis u oligoartritis de cuatro o menos semanas de duracin que en general, no deja ninguna secuela y no se asocia al HLA-B27 o como una entesopata. Tambin puede afectar las articulaciones axiales y es ms frecuente en individuos HLA B27 (+) y tienden a afectar con mayor frecuencia a individuos de una edad mayor. La artritis perifrica es episdica y de corta duracin mientras que la espondilitis tiende a ser ms persistente y progresiva. Otras manifestaciones extra intestinales son las lceras orales, eritema nodoso y pypoderma grangrenoso y se asocian a artritis perifrica.

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Diagnstico El diagnstico diferencial se basa en los hallazgos histolgicos. La obtencin de biopsias intestinales por ileiocolonoscopa permite la confirmacin diagnstica y la diferenciacin de las dos entidades ya que muchas de las manifestaciones clnicas y radiolgicas pueden superponerse y no permiten diferenciacin entre las dos entidades y con otras causas de colitis crnica. En pacientes con manifestaciones reumticas, estos hallazgos son claves para diferenciarlos de los cambios inflamatorios del tracto intestinal frecuentes en pacientes con espondiloartropatas de otra etiologa.

Tratamiento Los objetivos del tratamiento en EII son: controlar la respuesta inflamatoria sistmica y a nivel gastrointestinal y prevenir las recadas. Adicionalmente, se debe promover un adecuado crecimiento fsico y un normal desempeo psico-social en el paciente peditrico afectado. El soporte nutricional es imprescindible para mantener un adecuado estado nutricional. La nutricin enteral puede ser de gran

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utilidad para promover recuperacin nutricional, en especial en pacientes con Enfermedad de Crohn. Bastante se ha investigado sobre dietas inmunomoduladoras y terapia antioxidante diettica pero los resultados no son conclusivos. Los corticoides son tiles para inducir remisin pero su uso prolongado se asocia a importantes efectos secundarios y pueden tener poca utilidad en la terapia de mantenimiento. Diversos protocolos usando dosis altas de prednisolona o budesonida en cpsulas de liberacin lenta respaldan la utilidad de estas medicaciones para inducir remisin en Enfermedad de Crohn pero tambin existe evidencia de su pobre utilidad para prevenir reactivaciones de la enfermedad. Los efectos secundarios a corto y largo plazo son comunes. La osteoporosis inducida por esteroides y las alteraciones del crecimiento pueden ser efecto colaterales muy importantes dado que estos pacientes presentan otros factores de riesgo para el desarrollo de estas complicaciones. Los aminosalicilatos son tiles como terapia de mantenimiento de formas leves de EII pero no parecen ser de utilidad para la prevencin de recadas. Informacin obtenida en adultos con Enfermedad de Crohn indica que la sulfasalazina es ms efectiva que placebo para mantener remisin de sntomas pero no lo es en la prevencin de recadas. Los resultados con relacin a la utilidad de la mesalamina son un poco ms conflictivos pero indican que puede ser de utilidad en la terapia de mantenimiento en individuos con formas benignas de enfermedad. Los efectos colaterales son frecuentes, especialmente en los pacientes tratados con sulfasalazina y parecen estar ms relacionados con las dosis utilizadas que con reacciones alrgicas. Los inmunosupresores ms frecuentemente usados son la azatriopina, metotrexate y 6-mercapto purina. En la mayora de pacientes con EII, son de utilidad como terapia de mantenimiento. La azatriopina y la 6-mercapto purina son los que con mayor frecuencia se usan para mantener la remisin de la enfermedad y han demostrado ser ms tiles que el placebo para lograr este objetivo, en especial cuando se usan a dosis altas. El metotrexate se indica en los pacientes que no toleraron la azatriopina o la 6-mercaptopurina. En casos refractarios, se ha usado la cyclosporina A intravenosa o talidomida. El beneficio teraputico de estos inmunosupresores por lo general, no es inmediato y pueden tomar ms de doce semanas para inducir remisin. La toxicidad a corto y largo plazo debe ser monitoreada en forma regular y puede limitar el uso de estas medicaciones. Los antibiticos tienen un limitado beneficio en el tratamiento de las recadas de la Enfermedad de Crohn. El metronidazol a altas dosis (20mg/kg/da) ha demostrado utilidad para promover cicatrizacin de las lesiones de la Enfermedad de Crohn, pero la tasa de recadas es altsima cuando se reduce la dosis o se suspende. Los efectos secundarios con dispepsia, sabor metlico, anorexia son comunes y su uso prolongado se asocia a neuropatas perifricas y remiten cuando se suspende la medicacin. Los AINES pueden ser de utilidad para el manejo sintomtico de las manifestaciones reumticas. Los esteroides y la sulfazalazina tambin lo son. El uso de bloqueadores anti TNF, como el infliximab, parece ser efectivo y seguro en pacientes peditricos con Enfermedad de Crohn, diversos estudios han

demostrado significativa reduccin de los ndices de actividad de la enfermedad e induccin de remisin.

Pronstico El pronstico puede ser muy variable pero diversos estudios indican que ambas enfermedades condicionan importante morbilidad y que estos pacientes presentan un riesgo aumentado para desarrollar cncer de colon. Otras complicaciones tales como enfermedad perineal y enfermedad hepatobiliar tambin determinan importante morbilidad. Las manifestaciones reumticas no se correlacionan con la severidad ni tiempo de actividad de la enfermedad del tracto gastrointestinal pero en general, se controlan con el tratamiento de la enfermedad de base.

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Lecturas recomendadas BALDASSANO RN y PICCOLI DA. Inflammaory bowel disease in pediatric and adolscent patients. Gastroenterol Clin North Am. 1999; 28: 445-58. BROPHY S, PAVY S, LEWIN P et al. Inflammatory eye, skin, and bowel disease in Spondyloarthritis: Genetic, Phenotypic and environmental factors. J Rheumatol. 2001; 28: 2667-73. BULLER H, CHIN S, KIRSHNER B et al. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: Working Group Report of the First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J of Pediatr Gastroenterol and Nutrition. 2002; 15: 151-158. BULLER HA. Objetives and outcomes in the convenional treament of pediatric Chrons disease. J Pediatr Gastroenterol. 2001; 33: 11-18. FACCHINI S, MANDUSO M, MARTELOSSI S et al. Efficacy of Long-term Treatment with Thalidomide in children and young adults with Crohns Disease: Preliminary results. J of Pediatr Gastroenterol and Nutrition. 2001; 32: 178-81. HYAMS JS. Altering the natural course of Crohns Disease. J Pediatr Gastroenterol and Nutr. 2001; 33: 3-10.

Seccin II Las espondiloartritides juveniles

Dr. Rubn Burgos-Vargas

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Las espondiloartropatas (SpA) juveniles constituyen un grupo de enfermedades asociadas al antgeno de histocompatibilidad HLA-B27 caracterizadas por entesitis y artritis en sitios perifricos, principalmente en las extremidades inferiores y en algunos casos en el esqueleto axial. Adems, se encuentran ciertas manifestaciones extrarticulares y ocasionalmente infecciones enterales o genitales como precipitantes del cuadro articular. A excepcin de la prevalencia de algunas manifestaciones al inicio y la gravedad de las mismas a lo largo de la evolucin, las SpA juveniles se manifiestan de la misma forma que las SpA que inician en la edad adulta y el mismo grado de asociacin al HLA-B27. Las SpA constituyen un grupo de enfermedades reumticas de gran importancia en nios y adolescentes. Adems de un aumento de su reconocimiento en la poblacin general como en clnicas especializadas, los seguimientos a mediano y largo plazo han mostrado las repercusiones que producen en la capacidad funcional y en la calidad de vida, incluyendo aspectos familiares, escolares, deportivos, sociales y laborales. El paso de la infancia a la adolescencia y, finalmente a la vida adulta puede ser muy doloroso en nios con SpA y las consecuencias psicolgicas y socioeconmicas de gran trascendencia. El grupo de las SpA juveniles est constituido por condiciones clnicas indeferencias y sndromes cuyas manifestaciones son insuficientes para llenar criterios de clasificacin o diagnstico especficos (Tabla N 1). En este primer subgrupo se encuentran los casos que se manifiestan por episodios aislados de artritis, entesitis, tendinitis o dactilitis y formas clnicas combinadas como la forma idioptica del sndrome de artropata y entesopata seronegativo. As mismo, existe un subgrupo de SpA diferenciadas que incluye sndromes y enfermedades cuyo reconocimiento se apoya en la presencia de alteraciones estructurales (por ejemplo: sacroiliitis radiogrfica, espondilitis, o anquilosis del tarso), manifestaciones extrarticulares (por ejemplo: diarrea infecciosa, uretritis, cervicitis, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal), o alteraciones de laboratorio (por ejemplo:

demostracin bacteriolgica o serolgica de infeccin). En este segundo subgrupo se encuentran la espondilitis anquilosante, la artritis reactiva (incluido el Sndrome de Reiter), un subgrupo de pacientes con artritis psorisica, las artropatas asociadas a enfermedades inflamatorias intestinales (especficamente Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), y formas clnicas raras como la tarsitis anquilosante.

Tabla N 1. Entidades, sndromes y enfermedades consideradas en el grupo de las espondiloartropatas juveniles

Formas indiferenciadas 1. Cuadros con manifestaciones aisladas: artritis, entesitis, bursitis, uvetis. 2. Cuadros con manifestaciones combinadas: sndrome de artropata y enetesopata seronegativo Formas diferenciadas - Espondilitis anquilosante

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- Artritis reactiva (y Sndrome de Reiter) - Espondiloartropata psorisica - Espondiloartropatas asociada a la Enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa crnica

Epidemiologa La prevalencia de las SpA en la poblacin general y en familias con mltiples casos depende directamente de la prevalencia del HLA-B27: 2% de la poblacin y 20% a 40% en familias. La incidencia de SpA juveniles en Canad se encuentra entre 1.44 y 2.1 por 100.000 nios y 2.0 por 100.000 en Estados Unidos. La incidencia y prevalencia en Amerindios de Canad y Alaska, especialmente Inuit, Inupiat y Yupik es mayor, principalmente en los dos ltimos grupos donde la incidencia llega a 24.0 por 100.000. Existen variaciones tnicas o geogrficas: menos de 21% de los caucsicos blancos con espondilitis anquilosante y hasta dos terceras partes de los mexicanos, hindes, norafricanos y algunos asiticos tiene sus primeros sntomas antes de los 16 aos de edad. El reconocimiento de las SpA en clnicas especializadas ha ido en aumento. En la dcada de los 70 la espondilitis anquilosante juvenil ocupaba 0% a 16% de todos los casos con artritis y en los 80 alrededor de 31%. Actualmente, la relacin artritis reumatoide juvenil/SpA juveniles se encuentra entre 1.4:1 y 2.6:1(1). La mayora de los casos corresponde a casos indiferenciados y con menor frecuencia a enfermedades definidas. Por otro lado, la proporcin de nios HLAB27 con artritis reumatoide/crnica juvenil que evoluciona a SpA al cabo de los aos vara de 18.5% a 75%.

Criterios para clasificacin y diagnstico Los criterios de clasificacin actual de las SpA juveniles sigue el modelo desarrollado en la poblacin adulta (Tabla N 2). En estrecha relacin con esta se encuentra la clasificacin de artritis juvenil que incluye al subgrupo denominado entesitis relacionado con artritis. El concepto que se refiere a la existencia de las SpA como grupo no es equivalente al concepto implcito en el trmino entesitis relacionado con artritis. Los criterios de clasificacin de las SpA en el adulto son aplicables a la poblacin infantil.

Tabla N 2. Criterios para la clasificacin de las espondiloartropatas del grupo europeo para el estudio de las espondiloartropatas (ESSG)
Dolor espinal inflamatorio o sinovitis, asimtrica o predominante en las extremidades inferiores y uno

o ms de los siguientes parmetros.

1. Historia familiar positiva. 2. Psoriasis. 3. Enfermedad inflamatoria intestinal. 4. Uretritis, cervicitis o diarrea aguda en el mes previo al inicio de la artritis. 5. Dolor glteo que se alterna entre el lado derecho y el lado izquierdo. 6. Entesopata. 7. Sacroiliitis.

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Exclusiones. Ninguna.

Manifestaciones clnicas generales: artritis y entesitis La artritis y la entesitis, como manifestaciones aisladas o en combinacin, en sitios perifricos o en el esqueleto axial, son los datos clnicos ms caractersticos de las SpA juveniles. En la etapa activa produce dolor e inflamacin de intensidad variables; en la etapa crnica, alteraciones estructurales importantes entre las que se encuentran la entesofitosis y la anquilosis sea. Adems de estos eventos, frecuentemente se encuentran tenosinovitis y bursitis. En la mayora de los pacientes, la artropata consiste en episodios recurrentes de monoartritis u oligoartritis; con el tiempo, un proporcin considerable desarrolla poliartritis bilateral persistente en la que el nmero de articulaciones afectadas se encuentra en general entre cinco y diez. Las articulaciones ms frecuentemente afectadas al inicio de la enfermedad son las rodillas, los tobillos y los tarsos. A lo largo de la evolucin se afectan las articulaciones pequeas de los pies y las caderas. El patrn caracterstico muestra un claro predominio de las extremidades inferiores (Fig. N 1). Cinco a diez aos despus del inicio en sitios perifricos, una proporcin considerable, especialmente los portadores del HLAB27, desarrolla sacroiliitis o espondilitis.

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La entesitis, uno de los datos de especificidad en las SpA juveniles, se caracteriza por inflamacin y proliferacin osteocartilaginosa en el sitio donde se unen ligamentos y tendones al hueso. Al igual que la artritis, la entesitis predomina en las extremidades inferiores, especialmente en los pies, pero adems puede afectar el esqueleto axial. Los sntomas ms frecuentes son hipersensibilidad al presionar la insercin de ligamentos y tendones, por ejemplo: en las uniones del tendn de Aquiles y la fascia plantar al calcneo, o en las entesis del tarso (Fig. N 2). El curso natural de la artritis y la entesitis es variable: episodios de actividad inflamatoria de tres a 12 meses de duracin, remisin parcial o completa de meses a aos de duracin y en ocasiones inflamacin persistente durante muchos aos. La duracin y las consecuencias de los periodos de actividad en pacientes con HLA-B27 es mayor que en pacientes sin dicho marcador. Por ejemplo, la mayora de los pacientes con artritis reactiva, SpA indiferenciada, Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa cuyo curso clnico es de gravedad menor suelen ser HLA-B27 negativos. El patrn clnico de la artritis y entesitis especialmente en sitios perifricos es similar en todas las SpA juveniles; las diferencias estriban en la gravedad y duracin de la actividad inflamatoria. Las alteraciones estructurales consisten en reduccin permanente de la movilidad y contracturas en flexin de articulaciones tales como las coxofemorales, las rodillas, y los tarsos. Radiogrficamente se observa osteopenia, yuxta-articular, disminucin del espacio articular, y ocasionalmente lesiones erosivas y destructivas. Las alteraciones ms frecuentes consisten en entesofitosis y anquilosis. La mayora de las alteraciones mencionadas se pueden detectar con estudios radiogrficos o de resonancia magntica. Las zonas de actividad inflamatoria se aprecian adecuadamente con ultrasonido. A pesar de que no se encuentra alteraciones especficas en la membrana sinovial de las articulaciones perifricas, se ha observado una expresin marcada del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) que correlaciona adecuadamente con infiltrados de clulas T y macrfagos. En la membrana sinovial tambin se encuentra expresin acentuada de clulas CD8 activadas, TNF , interfern gamma e interleuquinas 2, 4 y 6. El infiltrado inflamatorio encontrado en ciertas entesis es de grado menor pero la proliferacin mucho mayor. Las SpA juveniles afectan la capacidad funcional de nios, adolescentes y adultos. Las consecuencias de la actividad inflamatoria y el dao estructural produce diversos grados de dolor, rigidez, disminucin del movimiento e interferencia con la calidad de vida. La mayora de los pacientes tiene reduccin de la capacidad para llevar a cabo actividades tales como caminar, estar de pie, subir escaleras y correr. Aproximadamente 60% de los nios con SpA tiene discapacidad moderada a grave en los primeros diez aos de enfermedad; por otro lado, la probabilidad de remisin llega a 17% despus de cinco aos de enfermedad y en comparacin con los adultos, los pacientes con espondilitis anquilosante juvenil requiere ms reemplazos de caderas y una proporcin mayor se encuentra en clases funcionales III y IV.

Formas clnicas Formas aisladas Este subgrupo est constituido por casos cuyos sntomas y signos iniciales resultan de la afeccin de una solo estructura, por ejemplo las articulaciones, las entesis, los tendones, o algn sitio extrarticular. La forma de presentacin ms frecuente es monoartritis u oligoartritis perifrica, especialmente en las rodillas, los tobillos y excepcionalmente las coxofemorales. Excepcionalmente se afectan ms de cinco articulaciones en esta etapa. Con frecuencia, este tipo de episodios es atribuido a traumatismos o ejercicio fsico extremo. El diagnstico diferencial con cualquier otro tipo de artritis es difcil ya que la mayora de estos pacientes rene parmetros suficientes para artritis reumatoide o artritis crnica juvenil. Tanto datos demogrficos (edad y sexo), historia familiar (SpA y otras enfermedades asociadas al HLA-B27), patrn clnico (afeccin asimtrica de las articulaciones de los miembros inferiores y ausencia de enfermedad en las manos) como tipo de HLA (HLA-B27) permiten diferenciar las SpA de la artritis reumatoide o artritis crnica juvenil. Ocasionalmente se encuentra entesitis, tenosinovitis, dactilitis o contracturas articulares en uno o varios sitios, por ejemplo en entesis de la fascia plantar y el tendn de Aquiles. La tenosinovitis se localiza con mayor frecuencia en los pies y la cadera y la dctilitis en los pies o las manos en nios con HLA-B27 sin otro tipo de sntomas. Como primera manifestacin, es muy raro encontrar casos con uvetis, enfermedad cardiaca o intestinal.

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Sndrome de artropata y entesopata seronegativo Este sndrome definido por la combinacin de artritis o artralgias y entesitis, se presenta como una forma idioptica o como parte de una SpA bien definida. La forma idioptica es una forma indiferenciada que permite reconocer las SpA en la infancia con gran certeza. El seguimiento de este tipo de pacientes indica que la mayora de los pacientes desarrolla datos suficientes para completar los criterios para el diagnstico de espondilitis anquilosante cinco a diez aos despus del inicio de la enfermedad, especficamente 70% de 39 nios Canadienses y Amerindios, incluyendo 20 de 21 con HLA-B27 y 90% de 21 mexicanos. Entre las manifestaciones extrarticulares del sndrome de artropata y entesopata seronegativo se encuentran enfermedad inflamatoria intestinal no especfica, uvetis aguda, sntomas sistmicos, subluxacin atlantoaxial, trastornos de la conduccin cardiaca y anormalidades en las pruebas de funcin respiratoria.

Artritis reactiva y Sndrome de Reiter A pesar de que el trmino artritis reactiva incluye un espectro amplio de posibilidades, especficamente cuadros de artritis desencadenados por infecciones

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virales, bacterianas, parasitarias y micticas, la acepcin general se refiere a los cuadros de artritis asociados al HLA-B27 e infecciones por bacterias artritognicas, especialmente Salmonella, Yersinia, Campylobacter, Shigella y Chlamydia que aparecen alrededor de cuatro semanas despus de la infeccin y en los que no es posible aislar el agente desencadenante de la articulacin o sitios afectado en forma viable. En nios, la forma de artritis reactiva descrita con mayor frecuencia es el Sndrome de Reiter y que corresponde a la coincidencia de artritis, conjuntivitis y uretritis o cervicitis. La presencia de HLA-B27 determina un mal pronstico. Por el contrario, los nios HLA-B27-negativos con infecciones por Yersinia o Campylobacter tienen un curso corto y benigno. La incidencia de artritis reactiva despus de infecciones epidmicas es menor en nios que en adultos, por ejemplo, la artritis reactiva a Yersinia ocurre en 5% a 10% y a Salmonella en 0.5% a 8.0% en comparacin con 33% y 3.3% a 13.2% en adultos. Aunque el patrn de la artritis y la entesitis perifrica es similar al de otras SpA, algunos pacientes con artritis reactiva a Salmonella y Yersinia tienen poliartritis con afeccin de las pequeas articulaciones de las manos. Mientras que algunos casos la infeccin desencadenante no produce sntomas, en otros se presentan sntomas leves o moderados dentro del mes previo a la aparicin de la artritis. El diagnstico retrospectivo de infeccin es un gran reto, ya que el hallazgo de anticuerpos sricos, respuestas celulares en la sangre perifrica o en el lquido sinovial o DNA bacteriano no confirman el origen de la artritis. Las manifestaciones extrarticulares de la artritis reactiva pueden ser notorias: estomatitis aftosa, conjuntivitis, eritema nudoso, balanitis circinada, queratodermia blenorrgica, uvetis anterior, uretritis y cervicitis, insuficiencia artica, miocarditis y pericarditis.

Espondilitis Anquilosante El diagnstico de espondilitis anquilosante se establece de acuerdo a criterios clnicos y radiogrficos de la enfermedad en adultos (Tabla N 3). La mayora de los pacientes tuvieron alguna condicin clnica aislada o el sndrome de artropata y entesopata seronegativo en los primeros aos de la enfermedad y slo cinco a diez aos despus dolor lumbar inflamatorio y persistente, reduccin de la movilidad del esqueleto axial y sacroiliitis radiogrfica (Fig. N 3). Excepcionalmente, algunos casos tienen datos claros de afeccin del esqueleto axial en los primeros aos de la enfermedad. A diferencia de la forma de inicio en la edad adula, la espondilitis anquilosante juvenil se caracteriza por una alta prevalencia de artritis y entesitis perifrica y muy baja prevalencia de afeccin del esqueleto axial en los primeros aos de enfermedad. Cinco a 10% de los casos tiene fiebre, prdida de peso, debilidad muscular, fatiga, linfadenomegalias, leucocitosis o anemia en los episodios de actividad de la enfermedad. Hasta 27% de los casos tiene uvetis anterior. Adicionalmente, se pueden encontrar insuficiencia valvular artica o trastornos de la conduccin cardiaca. La amiloidosis se encuentra hasta en 3.8%, subluxacin atlantoaxial, ocasionalmente y enfermedad inflamatoria intestinal inespecfica en 80%.

Tabla N 3. Versin modificada de los criterios de Nueva York para el diagnstico de espondilitis anquilosante
1. Criterios clnicos: a. Dolor en la parte baja de la espalda y rigidez por ms de tres meses que mejora con el ejercicio y no se alivia con el reposo. b. Reduccin de los movimientos de la columna lumbar en los planos sagital y frontal. c. Reduccin de la expansin torcica respecto de valores normales por edad y sexo. 2. Criterio radiogrfico: a. Espondilitis anquilosante definida si el criterio radiogrfico se asocia a por lo menos un criterio clnico. b. Espondilitis anquilosante probable s: - Hay tres criterios clnicos. - Existe el criterio radiogrfico pero no se encuentra ningn criterio clnico.

Artritis psorisica: SpA psorisica

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La asociacin de artritis y psoriasis en nios se presenta en la mayora de los casos con un patrn de oligoartritis o poliartritis diferente a la artritis reumatoide juvenil y a las SpA juveniles, de tal forma que en la actualidad se considera una entidad separada de las anteriores. En general, la artritis psorisica es ms frecuente en el sexo femenino; la edad de presentacin habitual se encuentra entre los siete y 11 aos. La mitad de los casos tiene artritis como primera manifestacin, psoriasis en 40% y ambas en 10%. Al inicio, 70% de los casos tiene oligoartritis. Las articulaciones ms frecuentemente afectadas al inicio son las rodillas, los tobillos, las interfalngicas proximales y distales de las manos y los pies. A lo largo de la evolucin se afectan el resto de las articulaciones y el patrn se torna poliarticular. Desde el punto de vista radiogrfico se encuentra osteopenia, disminucin del espacio articular, erosiones, destruccin articular o anquilosis en las manos, en la columna cervical y las coxofemorales. La psoriasis es generalmente leve o moderada; 80% tiene psoriasis vulgaris, 30% gutata, y menor a 2% pustular. Entre las manifestaciones sistmicas se encuentran la iridociclitis crnica en 15%, fiebre, pericarditis, enfermedad inflamatoria intestinal y en casos muy raros amiloidosis. Un porcentaje variable de nios con artritis psoritica tiene estigmas claros de SpA, especficamente HLA-B27, sacroiliitis clnica y radiogrfica, dolor y disminucin de la movilidad del segmento lumbar de la columna vertebral, entesopata e historia familiar de SpA. En general, en estos casos es ms frecuente encontrar antecedentes familiares de SpA.

Artropata asociada a enfermedad inflamatoria intestinal: Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa La Enfermedad de Crohn afecta la mucosa y ganglios linfticos del colon, ileon

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distal y otros segmentos del tracto digestivo; la lesin histopatolgica ms caracterstica es un granuloma no caseoso. La colitis ulcerosa es un proceso inflamatorio difuso en el que confluyen neutrfilos y abscesos en las criptas de la mucosa del colon. Los sntomas iniciales ms frecuentes en la Enfermedad de Crohn son dolor abdominal, diarrea y fiebre mientras que en la colitis ulcerosa son diarrea, hematoquezia y dolor abdominal. Posteriormente, en la Enfermedad de Crohn se presentan anorexia, hipersensibilidad abdominal, masas palpables en el abdomen, sangre en las evacuaciones, disminucin de peso y retardo del crecimiento y en la colitis ulcerosa hipersensibilidad abdominal y leucocitos en las evacuaciones. Ambas condiciones pueden ser altamente incapacitantes. La frecuencia de artritis perifrica en la Enfermedad de Crohn es de 9% y en la colitis ulcerosa de 10% a 20%. Aunque las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las de las extremidades inferiores (rodillas, tobillos), el patrn es diferente al del resto de las SpA ya que se presenta como monoartritis u oligoartritis de cuatro o menos semanas de duracin que en general no deja ninguna secuela y no se asocia al HLA-B27 o entesopata. Por el contrario la espondilitis y sacroiliitis se asocian al HLA-B27, pero ocurren a una edad mayor. La Enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades bien definidas que deben diferenciarse de los cambios inflamatorios agudo y crnicos de la mucosa y submucosa del colon y el ileon inespecficos que se observan en la mayora de los pacientes con SpA juveniles.

Tarsitis anquilosante Bajo este trmino se engloba una serie de alteraciones clnicas y radiogrficas que se encuentran en pacientes con SpA indiferenciadas o diferenciadas. SpA. Los datos clnicos ms importantes son dolor y aumento de volumen del tarso que se extiende a las vainas tendinosas de los perneos, tibiales y extensores de los dedos de los pies (Fig. N 4). Desde el punto de vista radiogrfico se encuentra osteopenia generalizada, disminucin de los espacios articulares, anquilosis y entesofitosis con formacin de puentes seos (Fig. N 5). La tarsitis anquilosante puede ser la manifestacin ms importante en nios con SpA o acompaarse de sacroiliitis y espondilitis aos despus de haberse fusionado los huesos del tarso. Los estudios de resonancia magntica revelan edema seo, proliferacin en los sitios de entesis e inflamacin en las vainas tendinosas. La tarsitis anquilosante frecuentemente se acompaa de otras alteraciones en los pies, por ejemplo entesofitosis en la insercin de la fascia plantar o el tendn de Aquiles.

Aspectos patognicos Aunque la etiologa de las SpA juveniles es desconocida, se han implicado factores inmunogenticos e infecciosos en su patogenia. La mayora de las SpA,

especialmente espondilitis anquilosante se encuentran asociadas al HLA-B27 y especficamente al subtipo B27*05 y por lo tanto se agregan en familias. Por otro lado, la artritis reactiva y otras SpA se han asociado a infecciones bacterianas ya que en algunos casos la enfermedad se ha desencadenado despus de infecciones enterales o genitales, y adems porque el suero de pacientes con espondilitis anquilosante y artritis reactiva tiene anticuerpos contra peptidoglucano, las clulas T responden en forma intensa a estmulos bacterianos y protenas de choque trmico (HSP60). Por otro lado, las clulas del lquido sinovial de pacientes con SpA juveniles contiene DNA de Salmonella, Shigella, Chlamydia, Campylobacter y M. tuberculosis. Aparte del papel patognico de agentes bacterianos, se han descrito respuestas humorales y celulares contra el dominio G1 de la molcula de agrecano y otras protenas de la entesis y el cartlago articular as como expresin de TNF alpha y otras citoquinas en la membrana sinovial. La susceptibilidad conferida por el HLA-B27 parece estar relacionada con la presentacin de antgenos bacterianos a linfocitos CD8, al mimetismo de molculas antignicas de origen bacteriano, a la modulacin de la presentacin, procesamiento y eliminacin de bacterias Gram negativas e interferencia con la presentacin de antgenos. Todas estas interacciones implican al HLA-B27 y a las clulas T aunque tambin se ha implicado a otros marcadores, especficamente HLA-DRB1*08, HLA-DPB1*0301 y LMP2.

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Tratamiento El tratamiento de las SpA juveniles sigue la misma meta que el tratamiento de la mayora de las enfermedades reumticas (Tabla N 4). El uso de antinflamatorios no esteroides disminuye la intensidad de los principales sntomas y signos de la enfermedad, especficamente el dolor, la inflamacin y la discapacidad. Los antinflamatorios no esteroides utilizados con mayor frecuencia son el diclofenaco, el naproxeno, el ibuprofeno, la indometacina y el meloxicam. En casos refractarios a este tipo de tratamiento se puede indicar el uso de glucocorticoides, especialmente prednisona o deflazacort por va oral o sus equivalentes por va intrarticular o intralesional La mayora de los pacientes recibe sulfasalazina (30-50mg/kg o menos de 2g/da) como tratamiento por los resultados observados en estudios abiertos an y cuando la comparacin doble ciego con placebo slo ofrece ventajas en algunos parmetros; este medicamento puede ser til como tratamiento de la IBD, la psoriasis y la uvetis anterior. El uso de sulfasalazina debe acompaarse de cido flico. Excepto ciertas manifestaciones extrarticulares, por ejemplo psoriasis y uvetis anterior, la administracin de metotrexato o ciclosporina-A ofrece pocas ventajas como tratamiento de las SpA juveniles. Los bloqueadores del tumor de necrosis tumoral alfa parecen ofrecer una de las alternativas de tratamiento ms recomendables en casos refractarios a los tratamientos mencionados anteriormente. La administracin de infliximab (5mg/kg) o etanercept (0.5mg/kg) reduce dramticamente la intensidad de la inflamacin en sitios perifricos y mejora los sntomas que resultan de la actividad inflamatoria en el esqueleto axial. El efecto de dichos compuestos a largo plazo es an desconocido.

La medicina fsica y la rehabilitacin deben ser parte fundamental del tratamiento ya que adems de mejorar el dolor y la inflamacin, se puede reducir el riesgo de contracturas y por otro lado se puede preservar la capacidad funcional. El uso de ortesis y la instauracin de programas de ejercicios debe ser individualizado. El tratamiento quirrgico es una excelente opcin para como tratamiento de los problemas en la cadera. Con menor frecuencia se intervienen articulaciones tales como las rodillas y los pies, especialmente las articulaciones metatarsofalngicas. Las intervenciones quirrgicas incluyen la liberacin de partes blandas, la sinovectoma, la reparacin de tendones, la artroplasta y el reemplazo articular. Ya que las SpA pueden daar la transicin de la niez y adolescencia a la edad adulta, es importante incluir el abordaje de aspecto socioeconmicos y psicolgicos en el plan de educacin y tratamiento del paciente.

Tabla N 4. Medicamentos utilizados en el tratamiento de las espondiloartropatas juveniles1

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Medicamento Antinflamatorios no esteroideos (diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, indometacina, otros). Sulfasalazina
3

Efecto2 Mejora de los sntomas y signos relacionados con la artritis y la entesitis. Mejora de los sntomas y signos y probablemente remisin de relacionados con la artritis, la entesitis, la psoriasis, la uvetis anterior y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Glucocorticoides (administracin oral, local o intravenosa)4 Metotrexato (administracin semanal oral o parenteral)3 Ciclosporina-A

Mejora de los sntomas y signos relacionados con la artritis, la entesitis, y la uvetis anterior. Mejora de los sntomas y signos y probablemente remisin de relacionados con la psoriasis y la uvetis anterior. Beneficio incierto en artritis y entesitis. Mejora de los sntomas y signos y probablemente remisin de relacionados con la uvetis anterior y la psoriasis. Beneficio incierto en artritis y entesitis.

Etanercept5

Mejora de los sntomas y signos y probablemente remisin de relacionados con la artritis, la entesitis, la psoriasis, la uveitis anterior y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Infliximab5

Mejora de los sntomas y signos y probablemente remisin de- relacionados con la artritis, la entesitis, la psoriasis, la uveitis anterior y la enfermedad inflamatoria intestinal

Antibiticos Pamidronato y Talidomida

Curacin de la infeccin desencadenante; ningn efecto sobre las manifestaciones musculoesquelticas. Datos prometedores en adultos. Sin informacin en nios.

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1. El uso de estos medicamento en pacientes con espondiloartropatas juveniles es en la mayora de los casos una adaptacin de su uso en otras formas de artritis y juvenil y espondiloartropatas en el adulto. 2. No existe un sistema de evaluacin apropiado para este tipo de enfermedades. El curso natural de la enfermedad puede sesgar los resultados de cualquier tratamiento. 3. Contrario a lo que sucede en la artritis reumatoide, no existe ninguna prueba de que modifiquen el curso de la enfermedad en pacientes con espondiloartropatas. 4. Aunque las dosis eficaces son mayores que las utilizadas en la artritis reumatoide juvenil, su suspensin parece ms sencilla. 5. Escasa experiencia. Se requieren precauciones antes y durante el tratamiento con estas sustancias.

Lecturas recomendadas BOYER GS, LANIER AT y TEMPLIN DW. Prevalence rates of spondyloarthropathies, rheumatoid arthritis, and other rheumatic disorders in an Alaskan Inupiat Eskimo population. J Rheumatol. 1988; 15: 678-83. BURGOS-VARGAS R y CLARK P. Axial involvement in the seronegative enthesopathy and arthropathy syndrome and its progression to ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 1989; 16: 192-7. BURGOS-VARGAS R, PACHECO-TENA C y VZQUEZ-MELLADO J. Juvenile-Onset Spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am. 1997; 23: 569-598. BURGOS-VARGAS R y VZQUEZ-MELLADO J. Reactive arthritides en: CASSIDY JT y PETTY RE (eds). Textbook of pediatric rheumatology Philadelphia. WB Saunders & Company: 2001; 679-89.

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Fig. N 1. Frecuencia (%) acumulada a lo largo de diez aos de evolucin de la afeccin articular que ocurre en pacientes con espondilitis anquilosante juvenil. Ntese el claro predominio de afeccin de las articulaciones de los miembros inferiores. Abreviaturas: IF = interfalngicas proximales; MCF = metacarpofalngicas; MTF = metatarsofalgicas Fig. N 2. Frecuencia (%) en los primeros seis meses de enfermedad y frecuencia (%) acumulado lo largo de diez aos de evolucin de la entesopata articular que ocurre en pacientes con espondiloartropatas indiferenciadas.

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Fig. N 3. Aspecto radiogrfico de las articulaciones sacroilacas del nio que aparece en la Fig. N 2: esclerosis subcondral, irregularidades de la superficie articular y erosiones de la superficie de la articulacin sacroilaca izquierda (sacroiliitis grado 2 en el lado derecho y 3 en el lado izquierdo). Fig. N 4. Vista lateral del pie de un paciente con tarsitis anquilosante que muestra un claro de volumen del tarso.

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Fig. N 5. Aspecto radiogrfico de la tarsitis anquilosante: osteopenia generalizada, anquilosis de todos los huesos del tarso y entesofitosis con formacin de puentes seos entre el astrgalo y el escafoides y espoln en el calcneo.

Captulo IV
Artropatas Sindrmicas

Sndromes genticos con manifestaciones reumticas

Dr. Carlos Daniel Ros y Dr. Balu Athreya

La clasificacin de las artropatas inflamatorias no especificas conocidas como artritis reumatoidea juvenil (ARJ) en la mayora de los pases del continente americano y como artritis crnica juvenil (ACJ) en Europa, est siendo modificada sobre la base de mejores definiciones en los criterios clnicos, marcadores genticos y de laboratorio. Un comit auspiciado por ILAR propuso el trmino artritis idioptica juvenil (AIJ) con la inclusin de diversos subgrupos o categoras de la enfermedad. Cualquiera sea la clasificacin utilizada, aproximadamente un 10% a 20% de los nios con artritis, permanecen inclasificados. El diagnstico de ARJ (ACJ o AIJ) requiere la exclusin de otras enfermedades reumticas con artritis (ejemplo: lupus eritematoso sistmico). Sugiriendo de la misma manera, que se agreguen a la lista de exclusiones, todas aquellas enfermedades congnitas o familiares, que incluyan como manifestacin clnica, la presencia de artropata. En otras palabras, el nombre ARJ (ACJ o AIJ) no debera usarse para referirse a las artropatas asociadas a sndromes definidos. De esta manera, por ejemplo si el paciente posee Sndrome de Down y artritis, la ltima debera llamarse artritis asociada a Sndrome de Down y no ARJ asociada a Sndrome de Down. En este captulo el trmino artropata incluye: - Artritis propiamente dicha y condiciones asociadas con la presencia de edema intraarticular sin inflamacin. - Enfermedad articular degenerativa. - Contractura articular sin inflamacin. - Limitacin del rango de movimiento articular no debido a contractura o laxitud articular excesiva. Realizar o plasmar un sistema de clasificacin siempre tiene un propsito. Las categoras de ese sistema varan de acuerdo a los objetivos de la misma. En

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medicina clasificamos enfermedades con dos propsitos principales: en vista: 1. Clnico: para diagnosticar, tratar o trazar un pronstico. 2. Cientfico: para entender la patognesis y la etiologa de la enfermedad en cuestin. Existen varios sistemas de clasificacin de artropatas sindrmicas. Ya que las mismas incluyen un grupo muy diverso de entidades nosolgicas de etiologa incierta, una clasificacin cientfica sera difcil y poco prctica. Desde el punto de vista de sus mecanismos patogenticos, la clasificacin sera muy vulnerable debido a los rpidos avances en el campo de la inmunologa, biologa molecular, gentica celular y biologa del desarrollo. Considerando el estado actual de las artropatas sindrmicas, un intento de clasificacin podra ser el que mostramos en la Tabla N 1.

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Tabla N 1. Clasificacin de las artropatas sindrmicas basadas en el mecanismo de la enfermedad

- Osteocondrodisplasias. - Desordenes del colgeno. - Mucopolisacaridosis. - Mucolipidosis. - Esfingolipidosis. - Defectos cromosmicos. - Sndromes autoinflamatorios.

El clnico debe considerar la posibilidad diagnstica de una artropata sindrmica, cuando sumado a la presencia de artritis-artropata se hallan una o ms de los elementos listados en la Tabla N 2.

Tabla N 2. Caractersticas que sugieren artropata sindrmica

- Presencia de supuesta ARJ en ms de un miembro de la familia. - Hallazgo de dos o ms rasgos dismrficos. - Anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo negativos - Ausencia de inflamacin articular o sistmica (eritrosedimentacin y recuento celular sinovial normales).

El diagnstico diferencial de las mismas, debe entonces ser establecido basndose en datos de la historia clnica, el examen fsico y los datos complementarios. Los que siguen son ejemplos de como aplicar esos datos al diagnstico. a. Edad de comienzo: algunas de las artropatas sindrmicas son reconocidas al nacimiento (defectos cromosmicos), otras en el perodo neonatal

(CINCA-NOMID, Larsen), otras en infancia tarda (stickler, artritis pseudoreumatoidea) y finalmente otras presentan el componente artroptico en la adultez (acondroplasia). b. Dolor: la presencia de dolor sugiere Sndrome de Engleman (displasia diafisiaria) o Sndrome de Fabry. La total ausencia de dolor combinada con artropata se observa en el Sndrome de Riley-Day o ausencia congnita de dolor. c. Baja estatura: la presencia de este hallazgo fsico sugiere displasia esqueltica o endocrinopata. Observada la combinacin de artropata y estatura corta, se debe tratar de establecer si la misma es proporcionada o no. Entre las formas proporcionadas se hallan el Sndrome de Turner y la Enfermedad Celaca. En las displasias esquelticas, la talla suele ser no proporcionada y a su vez puede afectar primariamente la columna vertebral o los miembros. Entre las entidades que afectan el esqueleto axial, se encuentran las displasias espondiloepifisiarias o espondilometafisiarias. Las displasias que afectan los miembros pueden ser predominantemente distales (acromelia), mediales (mesomelia) o proximales (rizomelia). Una vez establecido el tipo, se pueden consultar las referencias adecuadas en las situaciones en que el clnico no est totalmente familiarizado con las displasias seas. d. Presencia de inmunodeficiencia: el hallazgo de una deficiencia inmune asociada, puede orientarnos hacia displasias metafisiarias o al sndrome velocardiofacial (22q 11.2 (-). e. Examen articular: el examen fsico articular y en ciertos casos el conteo celular en el lquido y la biopsia sinovial pueden ayudar a establecer la presencia de artritis propiamente dicha y distinguirla de otras formas de artropata. f. Presencia de sntomas inflamatorios sistmicos: el hallazgo de fiebre y exantema nos orientan a diagnsticos que se agrupan bajo el rubro de autoinflamatorios como CINCA-NOMID, FMF y Sndrome de Hipergamaglobulinemia D. g. Radiologa sea: las alteraciones de las displasias seas y los sndromes acroosteolticos son caractersticas (ver Captulo XX, Casos clnicos). e. Estudios cromosmicos: imprescindibles para el diagnstico de Sndromes de Turner y Down. Las condiciones clnicas asociadas a artritis, contractura y laxitud articular estn listadas en las Tablas N 3, 4 y 5.

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Tabla N 3. Sndromes congnitos y familiares con artritis*

Agamaglobulinemia Artritis familiar dominante con escoliosis Blau (Sndrome de) Camptodactilia-artropata-pericarditis (CAP), (Figs. N 1 y 2) Cromosoma filadelfia Dermatoartritis histioctica familiar Di George (Anom. VCF; 22q11.2-)

Artritis asimtrica, predomina en articulaciones grandes. Artritis de MCF, PIF, DIF y codo con contractura en flexin. Toraco-escoliosis. Artritis poliarticular moderadamente dolorosa que termina en camptodactilia. Artritis poliarticular (PIF) con contracturas y camptodactilia al nacimiento. Poliartritis, enfermedad mieloproliferativa. Poliartritis simetrica, ndulos y placas subcutneas, uvetis, glaucoma y cataratas. Poliartritis de articulaciones grandes y pequeas. Inmunodeficiencia, hipoparatiroidismo, anomalas faciales. Poli u oligoartrits, hipermovilidad, hipoplasia de la falange media del meique, braquidactilia, hipotona, retraso mental, facies caracterstica, psoriasis. Artropata simtrica no inflamatoria congnita de grandes y pequeas articulaciones. Poliartritis simtrica. Edema doloroso periarticular pigmentado. Ndulos eritematosos intratendinosos y periarticulares. Poliartritis episdica. Comnmente asociada a Eritema Nodoso. Osteo-artropata hipertrfica. Enfermedad pulmonar crnica y sndrome de Malabsorcin.

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Down (Sndrome de). Trisoma del cromosoma 21 Enfermedad familiar E Farber (Enfermedad de) Lipogranulomatosis diseminada Fibrosis qustica

Fiebre mediterrnea familiar mutacin de la protena Pyrina, Cromosoma 16 (16p13.3) Hipertrigliceridemia familiar Hiperimunoglobulinemia D Deficiencia de Mevalonato Kinasa KID (Keratitis-Ichtyosis-Deafness Sndrome) Lesch-Nyhan (Sndrome de) Lowe (Sndrome de)

Artritis episdica de grandes articulaciones. Fiebre peridica, serositis. Oligoartritis, fiebre, xantomas cutneos y tendinosos, hipertrigliceridemia. Artritis recurrente, fiebre peridica, dolor abdominal, linfadenopata, Elevacin de IgD, aumento de la mevalonuria. Artropata de Jaccoud. Ictiosis, queratitis y hipoacusia neuroptica. Monoartritis aguda. Automutilacin, retraso mental, coreoatetosis, fiebre, tofos, hiperuricemia severa. Artritis de articulaciones grandes y pequeas. Hipermovilidad articular. Retraso mental, cataratas y disfuncin renal tubular.

Muckle-Wells (Sndrome de) Mutacin de la protena Criopirina

Artritis recurrente de rodilla y tobillo, fiebre peridica, urticaria, hipoacusia neuroptica.

CINCA-NOMID (Neonatal Onset Multisystem inflammatory disease) NPS (Nail-Patella syndrome) Ostelisis hereditaria idioptica multicntrica Sndrome 18-p Sndrome 18-q Stickler (Sndrome de) TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome). Mutacin del Receptor 1A de TNF Trico-rino-falngico (Sndrome)

Poliartritis deformante severa, exantema, hepatoesplenomegalia, meningitis con hidrocefalia, desnutricin severa. Artritis poliarticular, uas y rtula hipoplstica, cuernos iliacos, pie Bot. Artritis (ostelisis) del carpo, tarso, codos, MCF, IF, codo. Hbito marfanoide, exantema, ndulos articulares, desnutricin. Artritis y contractura de rodilla, tobillo y mueca. Retraso mental, malformaciones mltiples. Artritis poliarticular. Retraso mental, estatura corta, deficiencia de IgA. Artritis simtrica con compromiso espinal, cifosis, hipermobilidad. Facies caracterstica, miopa, cataratas. Artritis es rara pero la mialgia/miositis es comn. Fiebre peridica, peritonitis asptica, conjuntivitis, linfadenopata, lesiones simil- erisipela. Agrandamiento de las PIF, metacarpos 4 y 5 cortos, artritis de cadera. Nariz piriforme, cabello delgado y escaso, dismorfias faciales.

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* Reproducida con modificaciones con la debida autorizacin DE YANCEY CL, ZMIJEWSKYI C y ATHREYA BH. (Arthropathy of Downs syndrome. Arthritis Rheum. 984; 27: 929-34).

Tabla N 4. Sndromes asociados con contracturas y rigidez articular

- Aarskog (Sndrome de). - Acondroplasia. - Antley-Bixler. - Apert (acrocefalosindactilia). - Artrogrifosis. - Beal (aracnodactilia contractural). - Blefarofimosis familiar. - Caffey (Sndrome Pseudo-Hurler de). - Cromosoma 2p (delecin terminal). - Cockayne (Sndrome de). - Condrodisplasia metafisiaria-Jensen. - Condrodistrofia puntata rizomielica. - Conradi-Hnermann (condrodisplasia puntata). - Cornelia de Lange (Sndrome de).

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- Displasia espondiloepifisiaria congnita/tarda. - Ectrodactilia con displasia ectodrmica. - Enanismo diastrfico. - Enanismo metatrfico. - Fabry (Sndrome de). - Criourticaria Familiar (mutacin de la Criopirina). - GEMSS (Sndrome). - Homocistinuria. - Hunter (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis II). - Hurler (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis I-H). - Hipocondroplasia. - Kozlowski (Sndrome de). - Leri (Sndrome pleonosttico de). - Leri-Well (Sndrome discondrostsico de). - Leroy (Sndrome de Clula I), (Mucolipidosis II). - Marden-Walker (Sndrome de). - Maroteaux-Lamy (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis VI). - Polidistrofia Pseudo-Hurler (Mucopolisacaridosis III). - Riley-Day (Sndrome de disautonoma familiar de). - Sanfilipo (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis III). - Scheie (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis I-S). - Schmid (Condrodisplasia metafisiaria / displasia espondilo-epifisio-metafisiaria). - Schwartz (Sndrome de). - Seckel (Sndrome de). - Trisoma 5q. - Trisoma 8. - Weaver (Sndrome de). - Well-Marchesani (Sndrome de). - Winchester (Sndrome de osteolisis carpo-tarsal). - Zellweger (Sndrome de), (Sndrome cerebro-hepato-renal).

Tabla N 5. Sndromes asociados con hipermovilidad

- Aarskog (Sndrome de). - Coffin-Lowry (Sndrome de). - Coffin-Siris (Sndrome de). - Cohen (Sndrome de). - Costello (Sndrome de). - Cutis-laxa con deficiencia de crecimiento. - Displasia metafisiaria (displasia de cartlago-cabello). - Dubowitz (Sndrome de). - Ehlers-Danlos II. - Hadju-Cheney (Sndrome de), (acrosteolisis). - Kabuki (Sndrome de maquillaje de). - Larsen (Sndrome de). - Marfan (Sndrome de). - Morqio (Sndrome de), (Mucopolisacaridosis IV). - Velofacioesqueletico (Sndrome).

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

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Fig. N 1. Osteocondrodisplasia de cadera. Fig. N 2. Biopsia sinovial demostrando clulas multinucleadas en un paciente con CAP. Fig. N 3. Artroscopia y lquido sinovial en un paciente con CAP. La apariencia sinovial artroscpica es de inflamacin leve.

CONCEPTOS BSICOS DE INMUNOLOGA CLNICA | DIANA INS LIBERATORE

Lecturas recomendadas ATHREYA BH y SCUMACHER HR. Pathological features of a familial arthropathy associated with congenital flexion contractures of fingers. Arthritis Rheum. 1978; 21: 429-37. ATHREYA BH, YANCEY CL y ZMIJEWSKYI C. Arthropathy of Downs syndrome. Arthritis Rheum. 1984; 27: 929-34. ATHREYA BH y SHALOM EC. Syndromes and Arthritis. Rheum Dis Clin N Amer. 1997; 23: 709-727. SULLIVAN KE, MCDONALD-MCGINN DM, DRISCOLL DA et al. JRA-like polyarthritis in chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge anomalad/velocardiofacial syndrome/conotruncal anomaly face syndrome). Artrhritis Rheum. 1997; 40: 430-36.

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Captulo V
Enfermedades autoinmunes

Mecanismos patognicos y epidemiologa de las enfermedades autoinmunes en la edad peditrica

Dr. Clara Malagn Gutirrez

Introduccin El trmino autoinmunidad indica una alteracin de la respuesta inmune que implica una serie de reacciones cuyo blanco son las estructuras del propio organismo. Estas respuestas que pueden ser parte de la homeostasis normal son controladas por el propio sistema inmune y normalmente no desencadenan enfermedad gracias a los mecanismos de tolerancia inmunolgica. Las respuestas de auto reactividad son controladas por los linfocitos T y B que reconocen los antgenos propios y los inactivan y eliminan. La persistencia de algunos clones de linfocitos que no se logran inactivar puede constituir un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad. Cuando la respuesta inmune se dirige contra un antgeno propio ocasiona un estado patolgico que condiciona la enfermedad auto inmune. Estas son localizadas cuando las respuestas se dirigen contra antgenos tejido-especficos. Cuando las respuestas se dirigen contra antgenos presentes en una amplia gama de tejidos, la enfermedad es sistmica y el prototipo de estas enfermedades es el lupus eritematoso sistmico. Adicionalmente, los autoanticuerpos pueden provocar dao tisular a distancia. Es frecuente detectar a nivel de las lesiones, la presencia de auto anticuerpos o linfocitos T oligoclonales y la asociacin con hipergamaglobulinemia es frecuente. La asociacin entre la presencia de diversos alelos del sistema mayor de histocompabilidad y el desarrollo de determinadas enfermedades auto inmunes est bien demostrada. Esto apoya la existencia de susceptibilidad gentica como factor predisponente. El HLA acta como presentador de antgenos y pueden desencadenar estas respuestas por presentacin de antgenos auto inmunognicos, por induccin de alteraciones en la tolerancia inmunolgica. Otro mecanismo podra relacionarse con alteraciones en la presentacin de pptidos de un alelo de susceptibilidad por otra molcula del complejo mayor de histocompatibilidad que actuaran como pptidos autoinmunognicos.

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Existen otros factores predisponentes para el desarrollo de enfermedades auto inmunes. Factores intrnsecos tales como: sexo femenino, hormonas gonadales, edad y algunos genes relacionados con la apoptosis y alteraciones de la expresin de molculas reguladoras de la respuesta inmune (TGFBeta, CLTA-4, IL-2R BETA). Tambin se han identificado factores extrnsecos que pueden actuar como activadores en huspedes susceptibles: exposicin a luz UV, agentes fsicos, algunos medicamentos y ciertos agentes infecciosos. La presencia de clones autoreactivos es indispensable para el desarrollo de enfermedades auto inmunes y puede deberse a la persistencia de clones autoreactivos, sin inactivar de linfocitos T o B, pero puede resultar tambin de ruptura de la tolerancia en linfocitos T o B previamente anergizados, por alteraciones del fenotipo de los linfocitos T. Estas alteraciones incluyen una desviacin del fenotipo TH2 a TH1 por una disfuncin selectiva CD4 autoreactivos de TH2 a TH1, por una disfuncin selectiva de clulas supresoras o por la activacin policlonal de linfocitos B, bien sea espontnea o inducida. La disponibilidad y/o inmunogenecidad del antgeno puede alterarse tambin por diversos mecanismos que afecten el reconocimiento de antgenos propios por los linfocitos T o B, mutaciones somticas que confieran neo especificidad a determinados clones o por el desarrollo de antiidiotipos. La inmunogenecidad de un antgeno propio puede ser alterada por agentes fsicos o qumicos, por presentacin de determinantes habitualmente no expuestos o por reactividad cruzada con antgenos extraos (eptopes compartidas) pero tambin puede modificarse por la presencia de superantgenos, por la produccin de citoquinas proinflamatorias en el tejido afectado o por expresin de molculas coestimuladoras y/o de adhesin en el sitio afectado. Existen mltiples mecanismos de dao tisular en las enfermedades autoinmunes pero los ms importantes son: - La citotoxicidad mediada por anticuerpos que resulta en lisis tisular mediada por sistema del complemento. - La formacin de complejos inmunes y el depsito tisular de los mismos, el cual conduce a la liberacin de factores quimiotcticos sobre todo para polimorfonucleares que inducen lesin tisular. - La citotoxicidad mediada por clulas. Alteraciones en el proceso normal de apoptosis (muerte celular programada) pueden contribuir al desarrollo de reacciones de autoinmunidad si se liberan autoantgenos que sirvan de estmulo para la produccin de auto anticuerpos. La epidemiologa de las enfermedades autoinmunes es diferente en las edades peditrica, adulta y senil. Tienden a ser ms frecuentes en las edades extremas de la vida. La frecuencia y expresin clnica y pronstico de las enfermedades autoinmunes en la edad peditrica difiere a la observada en el adulto.

Lecturas recomendadas BEHAR SM y PORCELLI SA. Mechanisms of autoimmune disease induction. Arthritis Rheum. 1995; 38: 458-61. MASON D y POWRIE F. Control of immune pathology by regulatory T cells. Curr Opin Immunol. 1998; 10: 649-53 PARRY SL, HALL FC, OLSON J et al. Autoreactiviy versus autoaggresion: a different perspective on human autoantigens. Curr Opin Immunol. 1998; 10: 663-68. SAKAGUCHI S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell: 2000; 101: 455-58.

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Lupus Eritematoso Sistmico (LES)

Dra. Clara Malagn Gutirrez

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Introduccin El LES es la enfermedad autoinmune multisistmica por excelencia. Afecta todos los grupos etreos y en la edad peditrica tiene una presentacin clnica y curso diferentes a los observados en la edad adulta. Puede debutar de formas muy diversas y se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para identificar los pacientes en forma oportuna. El curso clnico se caracteriza por recadas y remisiones y el pronstico es ampliamente variable.

Epidemiologa Es de rara ocurrencia. Se calcula que un 15-17% de todos los casos de LES se inician en la edad peditrica. La mayor parte, inicia en la adolescencia con un franco predominio en el sexo femenino (10:1). En la primera dcada de la vida, los casos son menos frecuentes y el predominio del sexo femenino sobre el masculino no es tan marcado (3-4:1) Afecta individuos de todas las razas pero es ms frecuente en la raza negra y oriental. Se han reportado casos familiares de LES y la concordancia entre gemelos idnticos es muy alta.

Patogenia En la patogenia del LES intervienen numerosos factores. La prdida de la tolerancia inmune es el marcador comn en los modelos animales de LES. La predisposicin gentica es importante. Existe una alta concordancia entre gemelos univitelinos. Los casos familiares de LES tienen una incidencia que se

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calcula es del orden de 5-10% en familiares de primer y segundo grado. Individuos con LES presentan una mayor frecuencia de genes HLA DR2, DR3 y HLAB8, tambin se ha encontrado asociacin entre ciertos genes y la presencia de autoanticuerpos especficos tales como HLA DR3, DQB1*0201 y anticuerpos anti DNA de doble cadena. Se observa un incremento de la frecuencia de la forma de FC? r II especialmente en descendientes africanos. Inmunodeficiencias congnitas tipo dficit de C1q, C2 y C4 sricos, dficit selectivo de Ig A srica y dficit del receptor de las clulas T (TCR) se asocian a una mayor frecuencia de enfermedades auto inmunes, entre ellas el LES. La deficiencia de C4A homocigoto es la alteracin gentica ms frecuentemente hallada en pacientes con LES de raza Blanca y la deficiencia parcial de C4A ocurre entre un 50-80% de los pacientes. El papel de las infecciones, especialmente las virales es an objeto de controversia. Existe evidencia indirecta de que algunos retrovirus pueden actuar como agentes desencadenantes del LES. Factores hormonales podran explicar la mayor frecuencia del LES en mujeres en edad reproductiva y en el sndrome de Klinefelter por estimulacin estrognica. Se ha documentado en mujeres lpicas una excesiva excrecin estrognica y rpido metabolismo de la testosterona. La luz ultravioleta, estimula la apoptosis de keratinocitos y origina liberacin de autoantgenos como el RO y factores procoagulantes y promueve la formacin de autoanticuerpos. Ciertas drogas tambin pueden desencadenar LES. La mayora de los casos de LES inducido por drogas en la edad peditrica, se ha reportado en asociacin con drogas anticonvulsivantes tipo hidantonas, barbitricos y etosuximida. Tambin se han reportado casos en asociacin con isoniazida, procainamida y alfametildopa. Otras drogas posiblemente asociadas con LES inducido por drogas son: minociclina, sulfonamidas, penicilina y metoprolol. La interaccin de uno o ms factores desencadenantes en un individuo susceptible conduce a una respuesta inmune anormal. Las principales alteraciones de la funcin inmune son: - Disrregulacin en la actividad de linfocitos T. - Activacin policlonal de clulas B que son hiperactivas y responden excesivamente a seales de las clulas T, con exagerada respuesta a antgenos propios y extraos e inducen la produccin de diversos tipos de autoanticuerpos. Existe tambin una disregulacin en la produccin de citoquinas. Aumento en la produccin de IL4, IL5, IL6 e IL10 se relaciona con activacin de clulas B y enfermedad activa. El antgeno Apo-I/Fas se expresa exageradamente en las clulas mononucleares en sangre perifrica, promueve la apoptosis y los detritus celulares liberados, estimulan a su vez, la produccin de autoanticuerpos. Las citopenias observadas en pacientes lpicos pueden resultar de una exagerada apoptosis. La formacin de complejos inmunes en forma masiva y tendencia al depsito

tisular de los mismos, son eventos importantes en la fisiopatologa del LES ya que este fenmeno, es responsable de gran parte de las manifestaciones clnicas porque causa lesin tisular y citopenias. La activacin del sistema del complemento, condiciona la produccin de factores quimiotcticos que atraen clulas fagocticas y la fagocitosis de esos complejos, provoca liberacin de enzimas lisosmicas que inducen lesin celular y tisular. Esta bien documentado que los pacientes lpicos presentan una menor degradacin de los complejos inmunes a nivel del sistema retculo-endotelial. A nivel tisular, se observan infiltrados inflamatorios tisulares, vasculitis que afecta de modo preferencial los pequeos vasos, necrosis fibrinoide y depsito de complemento y complejos inmunes en los rganos afectados.

Manifestaciones clnicas El debut del LES, en la mayora de los casos es agudo y con compromiso multisistmico. Sin embargo, el inicio puede ser insidioso o monosistmico. Las presentaciones mono oligosistmicas ms comnmente observadas en la edad peditrica son la nefritis aislada, el compromiso hematolgico de tipo anemia y/o trombocitopenia autoinmune, cuadros neurolgicos o eventos trombo-emblicos. En estos casos, los pacientes no cumplen los criterios diagnsticos pero debe excluirse un LES ante eventos como los anteriormente mencionados. Al inicio de la enfermedad, son comunes sntomas constitucionales como la astenia, adinamia, hiporexia y fiebre prolongada. Linfadenopatas y hepatoesplenomegalia se observan con mayor frecuencia que en adultos. El compromiso mucocutneo es frecuente y de severidad bastante variable. Las lesiones presentan dos mecanismos patognicos bsicos: fotosensibilidad y vasculitis. El tpico eritema en mariposa se presenta en algo ms de la mitad de los casos y aunque no es patognomnico, su presencia s es muy sospechosa. La fotosensibilidad, la presencia de lesiones vasculticas palmoplantares y lceras indoloras en cavidad oral y en el tabique nasal son muy comunes. El lupus discoide es de rara ocurrencia en nios. Lesiones ulcerativas en piernas o gangrena digital, se asocian a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos. Con menor frecuencia, se observan lesiones bullosas, eritema nodoso, livedo reticularis o lesiones de urticaria vascultica. La alopecia es comn y puede ser generalizada de tipo alopecia areata. Se asocia a enfermedad activa pero tambin puede ser secundaria a las drogas inmuosupresoras. Las manifestaciones musculoesquelticas son comunes y en ocasiones dominan el cuadro clnico simulando una artritis reumatoide juvenil. Es muy dolorosa y ocasionalmente migratoria. Existen varios tipos de artritis en el lupus. La forma ms comn es la poliarticular que presenta un prominente compromiso de manos y puede asociarse a tenosinovitis. Los pacientes pueden desarrollar oligoartritis benigna o solamente artralgias.

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En raros casos se asocia a la presencia de ndulos y simula una artritis crnica juvenil. Por lo general, presenta una excelente respuesta a esteroides y muy ocasionalmente son deformantes (Artritis de Jaccoud). Mialgias son bastante comunes pero la tpica miopata lpica es de rara ocurrencia. Debe diferenciarse de una miopata por esteroides o una miastenia gravis. La osteonecrosis, que se manifiesta con dolor local persistente, es una complicacin grave pero de rara frecuencia. Puede ser mltiple y recurrente. Determina secuelas graves cuando afecta articulaciones que soportan peso. Compromiso cardiovascular es frecuente y puede ser subclnico. La pericarditis es la complicacin ms frecuente. Puede asociarse o no a otros tipos de serositis: pleuritis y/o peritonitis. La pericarditis tiende a ser recurrente, puede ser severa y provocar taponamiento cardiaco. La endocarditis de Libman-Sacks es ms frecuente de lo inicialmente reportado, tiene predileccin por la vlvula mitral y se asocia a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos. Los pacientes pueden presentar miocardiopata hipertensiva y cor pulmonar secundario. La enfermedad isqumica del miocardio se asocia a ateroesclerosis acelerada por los esteroides y a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos y puede determinar complicaciones fatales. El fenmeno de Raynaud es raro en el LES peditrico (7-10%). Si es muy prominente, deben excluirse otras enfermedades autoinmunes tales como escleroderma o enfermedad mixta del tejido conectivo. Los eventos tromboemblicos, habitualmente se asocian a la presencia de anticuerpos antifosfolpidos. Tromboflebitis, accidentes cerebro vasculares, lceras cutneas, gangrena isqumica o trombo-embolismo pulmonar pueden presentarse en el curso de la enfermedad pero tambin se han reportando al debut o en forma temprana y tienden a ser recurrentes. La hipertensin arterial es muy comn y es factor de riesgo para varios tipos de complicaciones. El compromiso renal es la causa de base y tiende a ser agravada por los corticoides. Pacientes de sexo masculino, raza negra e historia familiar de hipertensin son los que presentan mayor riesgo. El adecuado control de la hipertensin arterial es muy importante porque sta tiene un negativo efecto sinrgico sobre la progresin del dao renal. La pleuritis es la complicacin pleuropulmonar ms frecuente. Las efusiones pleurales pueden ser secundarias a serositis o ser una manifestacin de un sndrome nefrtico. La identificacin de anticuerpos antinucleares en el lquido pleural o pericardico es altamente sugestiva de LES. El compromiso pulmonar puede atribuirse a la actividad lpica o a infecciones. Los infiltrados parenquimatosos pueden indicar infeccin pero debe tenerse en cuenta que stos pueden ser secundarios a compromiso pulmonar por actividad lpica y con menor frecuencia, el compromiso pulmonar es secundario a complicaciones vasculares a neumonitis por drogas. Todo infiltrado pulmonar debe considerarse como secundario a una infeccin hasta que se demuestre lo contrario, ya que las infecciones pulmonares por gr-

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menes comunes y oportunistas son muy frecuentes en pacientes con LES. La enfermedad puede debutar con neumopata intersticial que se manifiesta por tos o disnea y provocar grados variables de enfermedad restrictiva pulmonar. La neumonitis lpica y el trombo-embolismo pulmonar son de rara ocurrencia pero determinan una alta morbi-mortalidad. Son de inicio muy agudo y rpida progresin. Por lo general, se presentan durante las reactivaciones de la enfermedad. La hemorragia pulmonar provoca hemoptisis e insuficiencia respiratoria de progresin rpida, tiene una alta morbi-mortalidad pero es de rara ocurrencia. Otras complicaciones como disfuncin diafragmtica, sndrome del pulmn encogido e hipertensin pulmonar primaria son tambin raros. La hipertensin pulmonar primaria puede representar una forma de Raynaud pulmonar y tiene un mal pronstico. Las complicaciones hematolgicas son muy frecuentes y de severidad variable. Anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica o pancitopenia aisladas o en asociacin, pueden corresponder al debut de un LES. Tambin pueden presentarse en el curso de la enfermedad y determinar morbilidad variable. Los mecanismos patognicos de la anemia son: hemlisis mediada por autoanticuerpos, disminucin de la produccin eritroctica y prdidas sanguneas aumentadas, aunque ms frecuentemente es multifactorial. Leucopenia, especialmente si se asocia a linfopenia, es habitualmente secundaria a actividad lpica. Pero, tambin puede ser secundaria a las drogas inmunosupresoras. Leucocitosis puede ser secundaria a actividad lpica. Siempre debe descartarse infeccin, especialmente si se asocia a fiebre y protena C Reactiva positiva. Las dosis altas de esteroides tambin provocan leucocitosis y linfopenia. La trombocitopenia es una manifestacin hematolgica frecuente en pacientes peditricos con LES. Puede observarse en forma aislada y simular una prpura trombocitopnica idioptica. Tambin puede asociarse a anemia hemoltica (Sndrome de Evans) y a anticuerpos antifosfolpidos. Con menos frecuencia, la trombocitopenia es secundaria a drogas inmunosupresoras. Debe considerarse una complicacin grave porque puede provocar sangrados importantes. Algunos autores consideran la trombocitopenia como un marcador de mal pronstico. Los anticuerpos antifosfolpidos se detectan en ms del 50% de los pacientes peditricos con LES y deben investigarse de rutina. Su presencia es factor de riesgo para numerosas complicaciones, entre ellas: eventos tromboemblicos, complicaciones hematolgicas, endocarditis de Libman Sacks, corea, gangrena digital, lceras cutneas extensas y necrosis sea avascular. Aunque las manifestaciones trombticas son ms comunes, pueden presentarse sangrados espontneos tales como menorragia asociados a estos autoanticuerpos (sobretodo cuando estn asociados a otros anticuerpos antifactor VIII o antiprotrombina). Se han reportado casos de pacientes peditricos con LES que debutan con trombosis perifricas o del sistema nervioso central. El compromiso renal es la complicacin ms temible del LES peditrico.

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Generalmente se presenta al debut de la enfermedad pero tambin puede presentarse durante reactivaciones de la enfermedad. La nefritis lpica puede ser subclnica o presentar mltiples manifestaciones que van desde sndrome nefrtico, nefrtico, nefrtico-nefrtico, falla renal aguda hematuria y/o proteinuria aisladas. Ocasionalmente, se documenta nefritis lpica en pacientes que presentan sedimento urinario normal hipertensin arterial aislada. En el diagnstico diferencial de pacientes con glomerulopata, an en ausencia de otros signos de compromiso multisistmico, debe incluirse el LES. A su vez, en todo paciente con LES debe investigarse en forma inicial el compromiso renal. Durante el seguimiento del paciente, debe valorarse peridicamente la funcin renal ya que puede afectar este rgano blanco en cualquier momento del curso clnico. La indicacin de biopsia renal es menos controvertida que en adultos lpicos. Existe consenso en relacin a practicarla en todo paciente que presente evidencia de compromiso renal ya que no hay buena correlacin entre la severidad de las manifestaciones clnicas y el tipo histolgico de nefritis. Las formas severas de nefritis (III-IV) provocan con frecuencia, sndrome nefrtico, nefrtico o nefrtico-nefrtico pero tambin se han reportado en pacientes sin manifestaciones clnicas que slo presentan hematuria o proteinuria aisladas y an en pacientes con uroanlisis normales. La clasificacin de la OMS para nefritis lpica determina cinco tipos histolgicos que se complementan con los ndices de actividad y de cronicidad y con la informacin que brindan los estudios de inmunofluroescencia y microscopia electrnica (ver Apndice). Con base en estos hallazgos, es posible determinar pronstico y riesgo de falla renal crnica. En la mayora de las series peditricas, la glomerulonefritis proliferativa difusa (OMS tipo IV), es la forma ms frecuente y tiende a provocar insuficiencia renal crnica en un alto porcentaje de casos. La nefritis lpica determina significativa morbimortalidad pero gracias a los inmunosupresores, su pronstico ha mejorado significativamente. Sin embargo, la insuficiencia renal cnica es todava la segunda causa de muerte en LES. Dado que el tipo de nefritis determina el tipo de inmunosupresor a utilizar, es conveniente contar con la biopsia renal para seleccionar el tratamiento adecuado, en pacientes con evidencia bioqumica de enfermedad renal. Las manifestaciones neurolgicas determinan una morbi-mortalidad variable. Sntomas como cefalea, alteraciones de menores de la memoria de las funciones intelectuales superiores puede indicar compromiso neurolgico (cerebritis lpica). Otras manifestaciones neurolgicas pueden ser de etiologa multifactorial y deben excluirse otras causas diferentes a compromiso por la enfermedad de base. Es el caso del sndrome convulsivo que puede ser secundario a: cerebritis lpica, infeccin de sistema nervioso central, desequilibrio hidroelectroltico, ACV o encefalopata hipertensiva. Un sndrome mental orgnico puede ser manifestacin de cerebritis lpica o corresponder a un efecto secundario de los esteroides. Paresias de pares craneanos y polineuropata perifrica son de rara ocurrencia. Las manifestaciones neurolgicas ms comunes del sndrome antifosfolpido en

LES son: corea, accidentes cerebrovasculares (ACV) y mielitis transversa. Aunque no siempre los ACV y la mielitis transversa se asocian a la presencia de este sndrome L a meningitis asptica y el pseudotumor tambin ocurren en estos pacientes. La cerebritis lpica es de baja ocurrencia pero presenta una alta morbimortalidad. Se observa durante fases de gran actividad lpica, es de inicio muy agudo y puede manifestarse por convulsiones, alteraciones del estado de conciencia, o cuadros psicticos. Las infecciones del sistema nervioso central son ms frecuentes en pacientes severamente inmunosuprimidos. Grmenes capsulados o infecciones virales comunes son las causas ms frecuentes pero organismos oportunistas como hongos (criptococo neoformans), mycobacterias o toxoplasma tambin deben investigarse como agente causal. El tracto gastrointestinal tambin puede comprometerse. Durante reactivaciones de la enfermedad, pueden observarse alteraciones en los niveles sricos de las transaminasas acompaado o no de ictericia y corresponden a la presencia de una hepatitis linfoctica benigna. Si bien la hepatitis crnica autoinmune puede presentar anticuerpos antinucleares y an consumo del complemento, se la considera una entidad separada del LES. El compromiso heptico, tambin puede ser secundario a una infeccin viral o a hepatotoxicidad por inmunosupresores. La ocurrencia de pancreatitis puede deberse a la enfermedad de base o los tratamientos utilizados para el control de la misma: corticoides o azatioprina. Si bien es una complicacin de rara ocurrencia puede asociarse con mortalidad. Otras complicaciones de mal pronstico son la vasculitis mesentrica enterocolitis necrosante pero son de rara ocurrencia. Prcticamente cualquier rgano puede ser asiento de actividad lpica pero es muy importante definir si este compromiso es secundario a esta o a problemas intercurrentes tales como infecciones efectos secundarios de las medicaciones usadas en el tratamiento del LES.

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Curso clnico y seguimiento El curso de la enfermedad es ampliamente variable, observndose formas benignas y algunas muy severas desde el inicio de la enfermedad. En las reactivaciones de un LES se pueden comprometer rganos que inicialmente no se encontraban afectados y provocar severo compromiso multisistmico e importante morbi-mortalidad. Aunque el patrn observado durante los primeros dos aos de la enfermedad, es el que tiende a repetirse en cada reactivacin de la misma. La actividad lpica puede controlarse adecuadamente con un buen tratamiento. El correcto y constante monitoreo de la misma puede hacerse gracias a la utilizacin de diversos ndices que tienen en cuenta parmetros clnicos que bsicamente valoran el grado de compromiso de los rganos blancos y de parmetros paraclnicos que evalan la respuesta inflamatoria sistmica, la

funcionalidad de los rganos afectados y la severidad de la disfuncin inmune (anti DNA y complemento), (ver Apndice). La reactivaciones deben detectarse en forma oportuna y pueden incluso predecirse. La aparicin de fatiga, prdida de peso involuntaria, lesiones mucocutneas nuevas, artralgias artritis, dolor torcico tos persistente aumento de edemas son signos clnicos que deben alertar en relacin a la posibilidad de una reactivacin. Incremento en los ttulos de anti DNA, reaparicin de hipocomplementemia o deterioro funcional de los rganos blanco tambin pueden indicar aumento de actividad lpica. Se conoce que el dao tisular es acumulativo en los rganos afectados por la enfermedad (cerebro, rin, corazn, etc.) y que adicionalmente, los efectos secundarios de las drogas determinan tambin morbilidad acumulativa (osteporosis, ateroesclerosis, etc.). El adecuado control de la actividad lpica es crucial para minimizar este dao acumulativo, prevenir complicaciones y mejorar el pronstico.

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Diagnstico El diagnstico es clnico y se confirma con la deteccin de diversos autoanticuerpos asociada a hipocomplementemia secundaria a la formacin masiva de complejos inmunes. Se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica y en algunos pacientes puede ser difcil de establecer en forma inicial. El Colegio Americano de Reumatologa desarroll en 1971 unos criterios de Clasificacin para LES que fueron revisados en 1982 y validados en nios (ver Apndice). Los rganos blanco afectados pueden ser diferentes al debut a los que se presentan durante el curso de la enfermedad. La frecuencia de compromiso puede ser acumulativa, tal es el caso del compromiso renal. Los pacientes tienden a presentar reactivacin de los signos de compromiso de los rganos inicialmente afectados durante las fases de actividad de la enfermedad pero pueden comprometerse rganos que inicialmente no lo estaban. Este compromiso en ocasiones, es subclnico y el monitoreo peridico de las pruebas funcionales de rganos como rin, pulmn o corazn es importante para detectar oportunamente actividad lpica en estos rganos. Diversos tipos de autoanticuerpos son detectados pero el ms caracterstico es el anti DNA de doble cadena y adems es un marcador de actividad lpica. En cerca del 5% de los pacientes con LES de inicio en la edad peditrica no se detectan AAN (lupus AAN negativo), est indicado rastrear otros autoanticuerpos y realizar biopsias para confirmar el diagnstico. Las biopsias deben incluir estudios de inmunofluorescencia para detectar la presencia de inmunoglobulinas, complemento y complejos inmunes a nivel tisular. La biopsia renal es til para clasificar el tipo de nefritis, valorar el grado de actividad o cronicidad de la lesin, lo cual brinda una informacin pronstica valiosa. Imgenes diagnsticas ayudan a identificar y clasificar el compromiso pulmonar y neurolgico. Para definir la causa y pronstico de los problemas neurolgicos,

puede ser necesaria la realizacin de estudios adicionales como la RNM cerebral, anlisis LCR, potenciales evocados, estudios de neuroconduccin, etc. En la identificacin de las complicaciones cardiopulmonares, el ecocardiograma, el TAC de trax de alta resolucin y las pruebas funcionales pulmonares e inclusive, las biopsias son de ayuda.

Diagnstico diferencial Debe considerarse LES en el diagnstico diferencial del sndrome febril prolongado, glomerulopatas, artritis crnica, miopata adquirida, serositis, trastornos hematolgicos tipo anemia hemoltica autoinmune, trombocitopenia, sndrome de hipercoagulabilidad, lesiones drmicas de tipo vascultico o fotosensibilidad, sndromes neurolgicos adquiridos de etiologa no clara.

Tratamiento Debe hacerse especial nfasis en la importancia del manejo integral del nio con LES. Este comprende la adecuada atencin a los aspectos nutricionales y psicosociales del nio con LES y su familia. Los corticoides siguen siendo los medicamentos de eleccin en el LES y su uso deber ser racional. El tipo de esteroide a utilizar y su posologa varan segn el grado de actividad de la enfermedad y los rganos blanco comprometidos. La administracin parenteral de dosis altas de esteroides est indicada en pacientes que presentan complicaciones que pongan en riesgo la vida del paciente (cerebritis lupica, nefritis muy severa que deteriora rpidamente la funcin renal, anemia hemoltica severa, trombocitopenia importante, neumonitis lpica). Se usan a razn de 10-30mg/kg/da de metilprednisolona por tres o cinco das. Dosis iniciales de 40-60mg/m2/da de prednisolona, se administran en forma inicial y en forma individualizada se disminuye progresivamente la dosis acorde a la respuesta y parmetros de actividad lpica. El suplemento de calcio y Vitamina D ayuda a disminur el riesgo de osteoporosis por esteroides. La dieta hiposdica, hipograsa, fraccionada debe establecerse desde el mismo inicio de los esteroides ya que ayuda a aminorar la obesidad cushingoide observada en los pacientes. En algunos pacientes se encuentra severa dislipidemia, en estos casos, adems de la dieta pueden estar indicadas drogas hipolipemiantes. Est bien establecido que asociar drogas inmunomoduladoras y/o inmunosupresoras a los esteroides es de utilidad para lograr un ms rpido y efectivo control de la actividad lpica y para ahorrar dosis de esteroides, es decir, permiten la utilizacin de dosis ms bajas y por un tiempo ms corto y reducen as sus efectos secundarios. El concepto de dao orgnico acumulativo se refiere al deterioro funcional y estructural de los rganos blancos comprometidos en el curso de la enfermedad y tiene en cuenta los daos relacionados con efectos txicos del tratamiento. En

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pacientes adultos con LES, se ha establecido que la dosis acumulativa de prednisona se asocia al desarrollo de osteoporosis, cataratas, necrosis sea avascular y accidentes cerebrovasculares. Si se tiene en cuenta que la sobrevida de los pacientes peditricos con LES ha mejorado, este dao acumulativo relacionado con los esteroides debe crear gran preocupacin y motivar modificaciones en el enfoque terapetico, especialmente en lo relacionado la utilizacin de medicaciones que permitan ahorro de esteroides. Los antimalricos que tienen actividad inmunomoduladora y actun como ahorradores de esteroides. Son de utilidad en el manejo de las lesiones que son fotosensibles, artritis y serositis. Son de utilidad para retrasar la arteroesclerosis acelerada por esteroides. La dosis de hidroxicloroquina es de 5mg./kg./da. Debe realizarse valoracin oftalmolgica peridica para vigilar aparicin de retinopata por antimalricos. Los bloqueadores solares (por encima de 35-40 SFP) son importantes en el manejo de las lesiones fotosensibles del LES y en la disminucin del riesgo de reactivaciones inducidas por exposicin solar intensa. Los inmunosupresores en LES han mostrado utilidad en el rescate y preservacin de la funcin de rganos tales como el rin, en el tratamiento de complicaciones agudas por compromiso del SNC y otros rganos vitales, complicaciones hematolgicas y en el tratamiento de las complicaciones del Sndrome Antifosfolpido. Los inmunosupresores pueden presentar efectos secundarios importantes. Esta potencial toxicidad debe de tenerse en cuenta en su indicacin y seleccin. A corto plazo, la citopenia es un efecto secundario importante es el aumento del riesgo de infecciones. A largo plazo, el riesgo de carcinognesis e infertilidad son efectos secundarios a considerar. La verdadera frecuencia de estas complicaciones en pacientes con enfermedades autoinmunes an no est bien establecida. Al parecer, las gnadas son menos sensibles a los inmunosupresores antes de la pubertad y el riesgo de falla gonadal se relaciona tambin con el tipo y dosis acumulativa de la droga. Se han reportado tumores secundarios en pacientes peditricos sobrevivientes de cncer y en pacientes reumticos adultos que han recibido inmunosupresores. En la seleccin del inmunosupresor tambin debe tenerse en cuenta la indicacin ya que su beneficio teraputico puede variar. Se ha demostrado que la ciclofosfamida tiene un beneficio teraputico mayor que otros inmunosupresores para el tratamiento de cerebritis lpica, emergencias hematolgicas y nefritis graves (preservacin de la funcin renal). La azatriopina posee un importante efecto sobre los linfocitos T y B y tambin presenta potentes efectos antiinflamatorios. La administracin oral es una ventaja. Se us ampliamente en LES peditrico grave pero actualmente ha sido reemplazada por el metotrexate (MTX) y la ciclofosfamida (CFM). Sus principales efectos secundarios se relacionan con mielosupresin y hepato-toxicidad. Tambin se han reportado neoplasias linfo-proliferativas asociadas al uso de azatioprina (AZA). La ciclofosfamida es un potente inmunosupresor que se reserva para casos graves de LES. Inicialmente se utiliz por va oral pero posteriormente se evidenci

que la aplicacin de pulsos IV mensuales se asociaba a un efecto teraputico superior y a menor toxicidad. Est indicada en el tratamiento de formas graves de nefritis lpica, (nefritis III y IV o casos refractarios a otros tratamientos), complicaciones neurolgicas, problemas hematolgicos crtico resistentes o crtico dependientes o de pobre respuesta a otros inmunosupresores y en el tratamiento de las complicaciones del Sndrome Antifosfolpido. A corto plazo, los efectos secundarios ms comunes son: severa emesis, mielosupresin, alopeca y cistitis hemorrgica. La administracin de antiemticos de accin central, hiperhidratar al paciente y utilizar MESNA pueden reducir la frecuencia y severidad de estos efectos secundarios. A largo plazo, riesgo de carcinognesis e infertilidad deben ser consideradas. Estudios prospectivos que compararon diversos protocolos de tratamiento para nefritis lpica en adultos determinaron que la CFM IV es superior a los esteroides, a otros inmuno supresores y a la misma CFM va oral para inducir remisin de nefritis lpica y mantener la supervivencia del rin afectado. Lehman ha reportado el beneficio de la CFM en LES peditrico. Pacientes con glomerulonefritis proliferativa difusa tratados con CFM IV mensual por siete meses a razn de 0.5-1gr/m2/dosis seguido de diez dosis trimestrales presentaban menor tendencia a desarrollar falla renal crnica. Las biopsias de control realizadas en algunos de los pacientes permitieron determinar que aquellos sometidos a tratamiento con CFM iv presentaban ndices de cronicidad ms bajos. La ciclosporina A (CyA) es un metabolito fngico que inhibe directamente la produccin de IL-2 por los linfocitos T, parece tener un efecto preferencial sobre los CD4 ayudadores que sobre los CD8 citotxicos. Su frecuente nefrotoxicidad y el riesgo de carcinognesis, limitan su utilizacin en LES. Otros efectos secundarios son hirsutismo e hiperplasia gingival. Est indicado el monitoreo peridico de sus niveles sricos. Se ha usado espordicamente en LES peditrico. En un estudio con 13 pacientes peditricos con ciclosporina 5mg/kg/d, permiti la reduccin de esteroides en 8/13 pacientes y fue bien tolerado. Metotrexate se usa en dosis de 10-20mg/m2/semana y la suplencia de cido flico parece ser til para reducir sus efectos secundarios. Existen reportes de casos que apoyan el beneficio del MTX en el LES peditrico especialmente para ahorrar esteroides pero su utilidad en nefritis severa no est suficientemente respaldada y la medicacin de primera eleccin en estos casos sera la CFM. Otros estudios muestran datos controversiales en relacin al beneficio del MTX en estos pacientes. Otros inmunosupresores tales como: clorambucil, mostaza nitrogenada y 5-fluoracilo entraron en desuso debido a s u alta toxicidad. El micofenolato se ha usado en pacientes peditricos con trasplante renal y se han iniciado protocolos para nefritis lpica refractarios a otros inmunosupresores con resultados preliminares alentadores. En adultos con nefritis lpica tipo IV se demostr tan efectivo como la ciclofosfamida y la azatriopina. Se est investigando la utilidad de los agentes biolgicos en el tratamiento del LES dado que estos productos interfieren especfficamente en la activacin de clulas T, mecanismos de respuesta de las clulas B, produccin de autoanticuerpos, activacin del complemento, depsito de complejos inmunes y en los

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mecanismos de activacin y modulacin de citoquinas. Tambin est por definirse el papel del transplante de mdula sea en estos pacientes. Sin embargo, del uso racional de estas medicaciones y del cuidado integral de los pacientes depende en gran parte la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes.

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Pronstico El LES peditrico es una entidad que presenta una significativa morbi-mortalidad. Sin embargo, su pronstico ha mejorado en la ltima dcada. En la dcada de los sesenta, la sobrevida a 5-10 aos era del 20-30% mientras que varios estudios originados despus de la dcada de los ochenta, stos superan el 80%. En la morbilidad y mortalidad del LES peditrico, se combinan factores derivados de la enfermedad como tal y otros se relacionan con toxicidad de las medicaciones utilizadas en su tratamiento a corto y largo plazo. Se ha determinado tambin que la adherencia al tratamiento y la oportunidad del cuidado mdico influyen en la sobrevida de los pacientes y en la prctica clnica se observa que una gran parte de las reactivaciones de la actividad lpica se relacionan con la interrupcin del tratamiento por decisin del paciente y su familia. La infeccin es primera causa de muerte en lupus peditrico. Factores predisponentes multifactoriales se relacionan con la enfermedad de base, el tratamiento y deficiencias genticas. Las infecciones son probablemente una de las primeras causas de reactivacin del LES y adems pueden originar sntomas que simulan el compromiso dado por actividad de la enfermedad (ejemplo: pulmn, SNC, etc.). Las infecciones ms comunes son la neumona, las de tracto urinario y piel. Los agentes etiolgicos causales son grmenes comunes, capsulados, virus (CMV, PCP) y aquellos denominados oportunistas, stos ltimas son especialmente comunes en pacientes que reciben dosis altas de esteroides o inmunosupresores y tienen una mayor morbi-mortalidad. La segunda causa de muerte en pacientes peditricos con LES es la insuficiencia renal. La sobrevida de los riones afectados por formas severas de nefritis lpica ha mejorado notablemente desde el inicio de la terapia inmunosupresora. En especial, cuando se usa ciclofosfamida IV. La terapia dialtica e incluso, el trasplante renal han mejorado las tasas de supervivencia de pacientes en insuficiencia renal terminal. Otras causas de muerte estn relacionadas con complicaciones neurolgicas, hematolgicas o cardiopulmonares. La arteroesclerosis acelerada por esteroides es otra rea de inters y se considera que su importancia radica en que a medida que mejore la sobrevida de los pacientes peditricos con LES, aumentar su incidencia e importancia como factor causal de morbimortalidad. En su patogenia, intervienen en forma significativa los corticoides y la hipertensin arterial. El ahorro de esteroides gracias a los inmunosupresores y la utilizacin concomitante de antimalricos que tienen un efecto benfico sobre la dislipidemia inducida por los esteroides son dos estrategias vlidas para la prevencin y el manejo de esta complicacin.

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Fig. N 1. Rash en las de mariposa. Cortesa: Dra. Graciela Espada. Fig. N 2. Alopecia en una paciente con LES. Cortesa: Dra. Graciela Espada.

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Fig. N 3. lceras en cavidad oral (regin palatina). Cortesa: Dra. Graciela Espada. Fig. N 4. Perforacin tabique nasal. Cortesa: Dra. Silvia Meiorin.

Lecturas recomendadas ABUD-MENDOZA C, STURBAUM AK, VASQUEZ-COMPEAN et al. MTX therapy in childhood SLE. J Rheumatol. 1993; 20: 731-733. ARKACHAISRI T y LEHMAN TJA. Systemic lupus and related disorders of childhood. Curr Opin in Rheumatol. 1999; 11: 384-392. BARRON KS, SILVERMAN ED, GONZLES J y REVEILLE JD. Clinical, serologic and immunogenetic studies in childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 1993; 36: 348-54. BRUNNER HI, FELDMAN BM, BOMBARDIER C y SILVERMAN ED. Sensitivity of the SLE disease activity index, British Assessment Group Index and SLEDAI in the evaluation of clinical change in Childhood-Onset SLE. Arthritis Rheum. 1999; 42; 1354-1360. CHAN TM, LI FK, TANG CSO et al. Efficay of Mycophhenolate Mofetil in patients with diffuse proliferative Lupus nephritis. New England J of Medicine. 2000; 343: 1156-62. DELGADO EA, MALLESON PN, PIRIE GE y PETTY RE. Pulmonary manifestations of childhood onset Systemic Lupus Erythematosus. Semin Arthritis Rheum.1990; 29: 285-93. ENGLUND JA y LUCAS JV JR. Cardic complications in children with Systemic Lupus Erythematosus. Pediatrics. 1983; 72: 724-28. FEUTREN G, QUERIN G y NOEL LH. Effects of cyclosporin-A in severe SLE. J Pediatrics. 1987; 111: 1063-1068. FILER G, HANSEN M, LE BLANC C, LEPAGE N et al. Phamacokinetics of mycofenolate mofetil for autoimmune disease in children. Pediatr Nephrol. 2003; 18: 445-49. ILLOWITE NT, SAMUEL P, GLINZER E et al. Dyslipoproteinemia in Pediatric Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 1988; 31: 859-63. LACKS S y WHITE P. Morbidity associated with childhood Systemic Lupus Erythematosu. J of Rheumatol. 1990; 17: 941-945. LEHMAN TJ, SHERRY D, WAGNER L et al. Iintermittent IV CPP Therapy for Lupus Nephritis. J Pediatr: 1989; 114: 1055-1060. LEHMAN TJA, MCCURDY DK et al. SLE in the first decade of life. Pediatrics. 1989; 83: 235-238.

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Dermatomiositis Juvenil (DMJ)

Dra. Sheila Knupp Feitosa de Oliveira
La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedad inflamatoria de origen autoinmune que afecta predominantemente la piel, msculo esqueltico y tubo digestivo. Por definicin su comienzo es por debajo de los 16 aos. La dermatomiositis juvenil es diez veces ms frecuente que la polimiositis juvenil (PMJ), entidad relacionada en la que no ocurre compromiso drmico. Comparada con las formas del adulto, la DMJ tiene rara asociacin con cncer, mayor prevalencia de calcinosis y vasculopata sistmica, afectando la piel y el aparato gastrointestinal.

Epidemiologa Es de rara ocurrencia. La incidencia es de dos a cuatro casos por 1,000,000 de nios. Se observa en todas las razas, tiene predominio por el sexo femenino (3:1), afecta todas las edades. Es ms comn que ocurra entre los cuatro y diez aos siendo infrecuente su presentacin antes de los dos aos de vida. Se observa variacin estacional, observndose un mayor nmero de casos durante la primavera y el verano.

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Etiopatogenia La etiologa de la enfermedad es desconocida. Se ha vinculado el comienzo de la enfermedad con enfermedades virales aunque los resultados de estos estudios no han sido concluyentes. La ocurrencia de la enfermedad en ms de un miembro de la familia o gemelos monozigotos semanas, posterior a una infeccin respiratoria alta, respaldan la hiptesis de que puede existir predisposicin gentica para desarrollar la enfermedad. Hasta el momento se ha encontrado evidencia de asociacin con alelo DQA1*0501 y con el 308 A del TNFalpha. Este ltimo se asocia a una hiperproduccin de TNF alpha en experimentos in vitro. En la mayora de pacientes se detectan anticuerpos antinucleares (AAN), aunque no existe una relacin directa entre stos y la patognesis de la enfermedad. Otros tipos de autoanticuerpos especficos de miositis tales como: anticuerpos antisintetasa (ejemplo: Jo-1, Pl-12) y no antisintetasa (ejemplo: SRP, Mi-2) se detectan con una muy baja frecuencia en pacientes con DMJ.

Manifestaciones clnicas En el 30% de los casos, el inicio de la enfermedad es agudo. En el restante porcentaje, la enfermedad presenta un debut ms insidioso y puede favorecer un diagnstico tardo. Con menos frecuencia, el diagnstico se hace en la fase de calcinosis, que es suele ser una manifestacin tarda de la enfermedad. Al debut son frecuentes la fatiga, anorexia, prdida de peso, febrcula y artromialgias. Algunos pacientes desarrollan artritis y si sta se acompaa de fiebre, puede simular otras enfermedades reumticas. La aparicin de las lesiones drmicas puede preceder por semanas o meses la aparicin de los signos de debilidad muscular. En estos casos es frecuente que estas sean errneamente consideradas como otros sndromes dermatolgicos, motivando retrasos en el diagnstico. Las lesiones son fotosensibles y algunas tienen un componente vascultico dominante. Las manifestaciones drmicas son muy variables. Algunos pacientes presentan lesiones eritematosas, fotosensibles, muy discretas, algunas veces transitorias, mientras otros desarrollan un exantema que compromete zonas extensas de piel. La mayora de pacientes presentan un edema eritemato-violceo peripalpebral (heliotropo) (Fig. N 1). Este se extiende al dorso nasal y regin malar. A nivel del dorso de las articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas, se localizan unas placas o papulas eritematosas, lisas o escamosas (Fig. N 2) que en fases avanzadas se asocian a atrofia y depigmentacin local conocido como signo de Gottron (Fig. N 3). Adems de estas, consideradas como las ms tpicas lesiones de DMJ, pueden ocurrir otras en superficies extensoras codos y rodilla (Fig. N 4), malolo medial, V del cuello, nuca (Fig. N 5). En fases avanzadas, se observa atrofia drmica y los cambios discrmicos son comunes. A nivel periungueal se localizan lesiones capilares bastante caractersticas que se pueden visualizar con ms detalle usando la lente de un oftalmoscopio o de un microscopio. Los hallazgos ms comunes de la capilaroscopa son: hiperemia, telangiectasias e irregularidades (arborizacin) en la distribucin de los capilares. Otras lesiones vasculares menos comunes son: livedo reticularis que puede asociarse o no a fenmeno de Raynaud, lesiones purpricas y telangiectasias (Fig. N 6). A veces existe un componente cutneo vascultico extenso y pueden ocurrir lesiones ulcerativas. Estas se localizan de preferencia al nivel de: prpados, canto interno ocular, axilas y codos, pueden afectar cualquier rea del cuerpo, extenderse y sobreinfectarse. Otras lesiones cutneas y subcutneas son: acantosis nigricans, alopeca o hirsutismo y lipodistrofa localizada o generalizada. Algunos pacientes desarrollan ndulos subcutneos que se palpan a lo largo de los tendones. Sntomas que denotan debilidad muscular incluyen baja tolerancia al ejercicio, marcha anormal, cadas fciles, desinters por el juego, dificultades para subir o bajar escaleras. El dolor muscular en las cinturas plvica y escapular puede estar presente, pero no es tan especifico como la debilidad. El examen fsico debe focalizarse en detectar la presencia de disminucin simtrica de fuerza muscular.

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En fases ms avanzadas, se observa atrofia de intensidad variable y retracciones musculares que afectan de preferencia los msculos flexores de codos, dedos de las manos, caderas, rodillas y tobillo. Dichas contracturas, condicionan limitacin funcional y en ocasiones, provocan deformidades. En casos ms graves, tambin se comprometen los msculos espinales y el paciente puede tener dificultades para cambiar de posicin. En un tercio de los casos, tambin se afectan los msculos del paladar, faringe y porcin proximal del esfago. Los pacientes desarrollan voz nasal, disfagia e inclusive, pueden presentar regurgitacin de alimentos y sndromes de broncoaspiracin. La calcinosis es una complicacin tarda en DMJ. Afecta cerca del 40-60% de los pacientes y se detecta despus de los seis primeros meses o despus de varios aos del cuadro inicial de la enfermedad. Los depsitos clcicos se localizan principalmente al nivel de las zonas expuestas a traumas como codos, rodillas y malolos pero pueden afectar cualquier zona del tronco o extremidades. Por lo general, la primera manifestacin es dolor local y una tumefaccin que en ocasiones es palpable y aumenta de tamao en forma progresiva (Figs. N 7a y b). Radiologicamente la calcinosis puede adoptar diversos patrones desde pequeas placas o nodulos localizados en extremidades hasta extenderse a un patrn exoesqueltico ocasionado severa limitacin articular (Fig. N 8). En algunas ocasiones los focos calcinticos drenan un material blanquecino similar a pasta dental. El compromiso de rganos internos no es constante y la severidad de las manifestaciones clnicas es muy variable. Puede presentarse compromiso pulmonar en un bajo porcentaje de pacientes. Los mismos pueden desarrollar neumopata restrictiva secundaria a la debilidad muscular que se manifiesta por disminucin de la capacidad de difusin, neumopata aspirativa e infecciones pulmonares intercurrentes. Se han reportado pocos casos de enfermedad intersticial pulmonar. Esta puede ser subclnica o manifestarse por disnea de grandes esfuerzos en fases tempranas. A nivel del aparato digestivo se observan gingivitis, lceras orales y debido al compromiso muscular faringeo se puede hallar disfagia. Ms raramente, algunos pacientes desarrollan una vasculitis que afecta la mucosa gastrointestinal y que puede motivar sangrado o cuadros de perforacin o infarto mesentrico. Estas complicaciones se observan en fases tempranas de la enfermedad y son la principal causa de muerte en estos pacientes. El compromiso del msculo cardaco es raro. Se han reportado trastornos de conduccin, pericarditis o miocarditis en algunos pocos pacientes. Ceden al lograrse control del proceso inflamatorio de la enfermedad de base. La insuficiencia renal aguda es rara pero cuando ocurre, se observa en casos de rabdomiolisis masiva con mioglobinuria severa. A nivel ocular, se puede observar vasculitis conjuntival o retiniana. Aunque las artromialgias son muy comunes, la verdadera artritis se observa en 30% a 50 % de los casos.

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Diagnstico Debe sospecharse DMJ cuando el paciente presenta debilidad muscular simtrica en ambas extremidades asociada a lesiones drmicas tpicas que pueden preceder, coincidir o ser posteriores al inicio de la enfermedad muscular. Con frecuencia, se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica y la realizacin de exmenes complementarios para confirmar la enfermedad (ver Captulo XIX).

Tabla N 1. Claves diagnsticas en DMJ

- Cada fcil. Cojera. Reusarse al uso de escaleras. - Exantema persistente en superficies de extensin. - Fotosensibilidad. - Edema palpebral. - Ndulos calcinticos palpables.

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- Transaminasas elevadas.

Enzimas musculares: las enzimas musculares tales como la creatin fosfoquinasa (CPK), deshidrogenasa lctica, aldolasa y transaminasas se encuentran elevadas. Es conveniente investigar los niveles de todas ellas porque algunos pacientes las elevan en forma selectiva. En fases iniciales, pueden ser buenos parmetros de actividad de la enfermedad y de respuesta al tratamiento. Pueden tambin ser predictores de recadas cuando se observan incrementos de las cifras durante el tratamiento. En fases tardas, cuando existe significativa atrofia muscular, los niveles enzimticos pueden evidenciar poco o ningn cambio. Electromiografa: su uso en pediatra es discutido y su indicacin no es universal. Los dos hallazgos ms caractersticos son los trazados que indican miopata (no diferentes de otras enfermedades musculares y la irritabilidad insercional, ms caracterstica de esta enfermedad. Biopsia muscular: en presencia del tpico exantema y evidencia clnica de enfermedad muscular, algunos autores no recomiendan realizar la biopsia muscular de rutina. Si esta se solicita, se debe tener en cuenta que el compromiso muscular es segmentario y que la aguja electromiogrfica puede inducir cambios inflamatorios. Para su realizacin se debe elegir un msculo proximal (deltoides o cuadriceps). La resonancia nuclear magntica puede utilizarse como gua para localizar el sitio muscular afectado. Los cambios histolgicos muestran aquellos caractersticos de una miopata inmuneinflamatoria con importante compromiso vascular: infiltrado inflamatorio perivascular, y asociacin con lesiones vasculares. Los elementos ms importantes en la biopsia de msculos son:

1. Mionecrosis y regeneracin, predominantemente de la regin perifascicular. 2. Intenso compromiso vascular (endarterioapata). 3. Infiltrado inflamatorio intersticial mononuclear. En fases ms avanzadas, la atrofia (de fibras tipo 1 y 2) predomina especialmente en la regin perifascicular. La lesin vascular que se inicia en el endotelio, puede provocar fenmenos de obliteracin con la consecuente disminucin del ndice capilar/fibra muscular. En ocasiones, estas lesiones se observan en ausencia de un prominente componente inflamatorio muscular. Otros exmenes: en fases de enfermedad activa, los reactantes de fase aguda se encuentran positivos pero no en todos los casos. - El factor de von Willebrand se encuentra aumentado en presencia de vasculopata activa y algunos autores consideran que puede ser adoptado como parmetro de actividad de la enfermedad y predictor de recadas. - Los anticuerpos antinucleares se detectan en cerca del 60-80% de los casos pero no tienen un significado clnico establecido. Los anticuerpos especficos para miositis como anti Mi2, antisintetase e anti SRP, raramente se detectan en pacientes con DMJ. - Las inmunoglobulinas sricas se pueden encontrar en rango normal o elevadas. - La resonancia muscular magntica es de utilidad para detectar compromiso inflamatorio en msculos con poca evidencia clnica de debilidad. Puede ser de utilidad para la seleccin del msculo a biopsiar y para evaluar la respuesta teraputica. - Mtodos de imgenes contrastadas pueden utilizarse para estudiar la funcin esofgica superior y las radiografa esqueltica simple sirven para ubicar y definir la extensin de los depsitos clcicos.

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Polimiositis juvenil Si bien la PMJ es mas infrecuente que la DMJ, la primera constituye un verdadero desafo, no solo para diferenciarla de la DMJ sino de otras enfermedades musculares. En la PMJ tambin se pueden observar sntomas cutneos aunque no aquellos considerados patognomnicos de la DMJ (heliotropo, V torcica y signo de Gottron). La vasculopata es de rara observacin y la calcinosis excepcional. Histolgicamente, la PMJ muestra menor distribucin de necrosis e infiltrado perifascicular y ausencia de endarteropata. A diferencia de la DMJ, en la PMJ la biopsia muscular en comnmente necesaria para distinguir la PMJ de enfermedades musculares tales como las: distrofias, miastenia, enfermedades metablicas y miopatas mitocondriales. Existen infecciones crnicas que pueden simular cuadros de PMJ tales como la toxoplasmosis, triquinosis, en las cuales el curso puede ser devastador si se usan en forma inadvertida agentes inmunosupresores. Finalmente, la sarcoidosis y algunas vasculitis necrotizantes pueden debutar con compromiso muscular simulando una PMJ.

Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe incluir otras causas de miositis. Las miositis posinfecciosas son comunes en nios, en especial las de tipo viral, siendo la presencia de dolor, una de las manifestaciones clnicas salientes. En la enfermedad mixta del tejido conectivo, pueden ocurrir lesiones drmicas similares a las observadas en la DMJ, as como una miopata inflamatoria que afecta los msculos proximales. La presencia de ttulos altos de autoanticuerpos anti RNP ayuda a diferenciar las dos entidades. La miopata en esclerodermia suele no ser muy severa, cuando ella se hace presente, es importante considerar sndromes de superposicin tales como esclerodermatomiositis o escleropolimiositis. El lupus eritematoso sistmico tambin puede cursar con miopata, habitualmente de fcil manejo, las lesiones drmicas tambin son fotosensibles y de origen vascultico. El compromiso multisistmico, la gran variedad de autoanticuerpos y la hipocomplementemia son caractersticas que permiten diferenciar las dos entidades. Diversas endocrinopatas cursan con miopata. Varias de las drogas antirreumticas pueden cursar con miopata. Entre ellas: corticoides, antimalricos, D-penicilamina y las estatinas.

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Tratamiento Esteroides Los esteroides son la droga de primera eleccin, usados para el control del proceso inflamatorio de base. La dosis y va de administracin dependen de la severidad del compromiso muscular. En casos no complicados, la prednisona/prednisolona oral se usa inicialmente a razn de 2mg/kg da en tres o cuatro dosis fraccionadas (al menos durante el primer mes), luego se consolida en una nica dosis matinal y se va retirando lentamente segn la respuesta clnica observada y los niveles de enzimas musculares. La reduccin rpida de los esteroides puede desencadenar reactivaciones de la actividad inflamatoria sistmica. La reduccin progresiva, monitorizando en forma peridica la fuerza muscular y enzimas musculares es lo ms apropiado. En casos de severa debilidad muscular o ante complicaciones vasculticas graves que afecten rganos internos o lesiones drmicas extensas, se utilizan pulsos endovenosos de la metilprednisolona a razn de 10-30mg/kg/da por tres das que pueden ser repetidos semanalmente. Otros autores recomiendan el uso de pulsos de metilprednisolona en forma intermitente acompaados de dosis bajas de prednisona 0.5mg/kg/da en casos no severos de la enfermedad, buscando un control ms rpido de la actividad de la misma, permitiendo a su vez reducir la dosis total de esteroides y los efectos secundarios relacionados con sta.

Imunosupresores En pacientes que no responden a dosis adecuadas de esteroides o que han des-

arrollado efectos secundarios indeseables o en pacientes que no toleran la reduccin de dosis, est indicado el uso de inmunosupresores. El ms utilizado es el metotrexate a razn de 10-20mg/m2/semana por va oral o subcutnea. La ciclosporina a razn de 3-5mg/kg/da, es considerada por algunos autores como el inmunosupresor de primera eleccin. Tanto el metotrexate como la ciclosporina son incorporados por algunos autores en fases tempranas de la enfermedad. La ciclofosfamida en pulsos, es incorporada bsicamente para el tratamiento de las complicaciones vasculticas de rganos internos y puede asociarse a pulsos de metilprednisolona para obtener un control rpido de las mismas que ponen en riesgo la vida del paciente.

Imunoglobulina endovenosa La gammaglobulina intravenosa administrada mensualmente a razn de 2gr/kg/dosis, es de utilidad en pacientes que no han respondido al tratamiento convencional pero su costo es muy elevado. Anti TNF alfa Existen reportes anecdticos acerca del beneficio de los bloqueadores anti TNF en pacientes refractarios a otros tratamientos, en ellos se observ disminucin de la actividad inflamatoria muscular y sistmica. Hidroxicloroquina La hidroxicloroquina se utiliza para el manejo de las lesiones drmicas, en especial las relacionadas con fotosensibilidad. La hidroxicloroquina a 5-7mg/kg/d puede ser de gran utilidad aunque algunos pacientes no evidencian una respuesta adecuada. Para el manejo de las lesiones drmicas es indispensable la adecuada fotoproteccin ya que la mayora de ellas son fotosensibles. Respecto de los esteroides tpicos aunque muestran algn beneficio, debe evitarse su uso prolongado dado el riesgo de atrofia cutnea. Terapia fsica La rehabilitacin es muy importante en estos pacientes. En fases iniciales, el reposo est indicado pero se deben realizar movilizaciones pasivas suaves varias veces al da y usar ortsis para evitar el desarrollo de contracturas musculares. Una vez controlada la actividad inflamatoria, se inicia un programa escalonado de fisioterapia orientado a prevenir contracturas y mejorar la funcin muscular. Dieta Las medidas nutricionales estn indicadas para prevenir la obesidad relacionada con la corticoterapia prolongada. En casos de disfagia grave, puede ser necesario el uso de sonda nasogstrica y medidas de prevencin para evitar la posibilidad de bronco-aspiracin. La nutricin parenteral est indicada en casos de vasculitis intestinal. Calcinosis La calcinosis es una complicacin de curso impredecible y difcil tratamiento.

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Algunos pacientes presentan regresin espontnea de las lesiones. Est reportado que el tratamiento precoz, enrgico y adecuado la DMJ disminuye la frecuencia de esta complicacin. Desafortunadamente, ninguna de las drogas que se han utilizado presenta una respuesta satisfactoria en todos los pacientes. La warfarina, probenecid, hidrxido de aluminio y otras drogas, han sido usadas con escaso beneficio, en estudios no controlados.

Osteoporosis La osteoporosis es una complicacin frecuente en estos pacientes y es claramente multifactorial. La corticoterapia prolongada y la limitacin para efectuar ejercicio fsico son los principales condicionantes. El aporte de calcio y vitamina D estn indicados en estos pacientes. Asistencia ventilatoria La asistencia ventilatoria puede estar indicada en los casos de insuficiencia respiratoria por debilidad muscular severa.

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Pronstico La enfermedad puede adoptar un curso monocclico, policclico o continuo. El curso monociclico se caracteriza por remisin persistente que ocurre en los primeros aos de enfermedad y no presenta recadas pese a la suspensin del tratamiento. Es el subtipo de mejor pronstico ya que el paciente se recupera con mnimas secuelas. El curso policclico evidencia mejora pero presenta reactivaciones y requiere un tratamiento ms prolongado. Por lo tanto, el riesgo de secuelas y complicaciones relacionada con el tratamiento es mayor. El curso crnico se caracteriza porque persiste la sintomatologa pese al tratamiento despus de dos aos porque se logran slo remisiones parciales. Las secuelas funcionales son mayores y la calcinosis tiende a ser ms frecuente y ms severa. La mortalidad se calcula del orden del 7% y est relacionada con complicaciones vasculticas del tubo digestivo o insuficiencia respiratoria. El diagnstico tardo y el inadecuado tratamiento son dos factores que definitivamente empobrecen el pronstico final de estos pacientes.

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Fig. N 1. Presencia de heliotropo caracterstico de DMJ.

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Fig. N 2. Ppulas de Gottron sobre pequeas articulaciones de mano.

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Fig. N 3. Lesiones tardas: signo de Gottron, contracturas, lipodistrofia y calcinosis superficial.

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Fig. N 4. Lesin eritematosa sobre superficie extensora de rodillas. Fig. N 5. Exantema generalizado.

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Fig. N 6. Telangiectasia palpebral. Fig. N 7a. Calcinosis tercio superior del muslo y hueco polpliteo. Fig. N 7b. Calcinosis tumoral en miembro inferior.

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Fig. N 8. Radiografa mostrando distribucin de calcio en planos intramusculares e interfasciales.

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Esclerodermia
Dra. Blanca Gomes Bica

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Introduccin La esclerodermia (piel dura) es un trastorno inflamatorio crnico del tejido conectivo que afecta clsicamente la piel, pero que puede daar tambin otros rganos como el tubo digestivo, corazn, pulmones, riones y articulaciones. La lesin cutnea es el sello de la enfermedad, y puede producirse en la forma de placas focales, delimitadas que llamamos morfea o bien con una distribucin simtrica generalizada. Esta ltima est generalmente asociada con una alteracin sistmica (esclerosis sistmica) y es la forma habitual observada en los adultos.

Epidemiologa En nios la esclerodermia presenta generalmente una distribucin focal, en placas (morfea) o linear, especialmente en los miembros, pero puede afectar varios segmentos corporales. Las formas sistmicas son raras y la esclerosis sistmica progresiva es mucho ms frecuente que el CREST, que slo se ha reportado en forma ocasional en los pacientes peditricos. Tiende a afectar con mayor frecuencia al sexo femenino e inicia su curso en cualquier momento de la infancia. Se ha reportado en todos los grupos raciales.

Patogenia La histologa de los tejidos afectados muestra mayor grosor y densidad aumentada del colgeno drmico, con infiltrados perivasculares de clulas mononucleares. La fibrosis progresiva de la piel de varios rganos internos, especialmente, pulmones, corazn, riones y tracto gastrointestinal son la marca de la esclerosis

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sistmica. El proceso fibrtico ocasiona la destruccin de la arquitectura normal de los rganos afectados, su disfuncin y prdida de funcin. La fibrosis de la pared de las arterolas de pequeo y mediano calibre ocurren como importante hallazgo en la esclerosis sistmica y parece tener un especial papel en la patognesis de la hipertensin pulmonar, crisis renal, disfuncin miocrdica y gangrena digital. El depsito excesivo de colgeno en los tejidos afectados es responsable de la mayora de las manifestaciones clnicas de esta enfermedad. La extensin y velocidad de la progresin del proceso fibrtico son los factores que determinarn el curso y pronstico de esclerosis sistmica. Aunque no se conoce el evento responsable que provoca la activacin del fibroblasto, se sabe que las alteraciones fenotpicas biosintticas del fibroblasto son cruciales en la patognesis de la esclerosis sistmica. La persistente activacin de genes que codifican mltiples protenas de la matriz extracelular en los fibroblastos de la esclerodermia distingue la reparacin normal de heridas del acmulo descontrolado de tejido conectivo que resulta en la fibrosis patolgica caracterstica de la esclerosis sistmica. La persistente superproduccin de colgeno y otras macromolculas del tejido conectivo ocasionan un depsito excesivo de tejido y es responsable de la naturaleza progresiva de la fibrosis en la esclerosis sistmica. La sobre regulacin (up regulation) de la expresin del gen del colgeno en los fibroblastos esclerodrmicos parece ser el factor ms importante en el desarrollo de la fibrosis del tejido. La activacin de la transcripcin de un nmero de genes de la matriz extra celular sugiere una alteracin fundamental en el control de regulacin de la expresin del gen en los fibroblastos esclerodrmicos. Citoquinas y otros mediadores celulares pueden influir positiva o negativamente la sntesis de colgeno por el fibroblasto. El TGF-beta (transforming growth factorbeta) es reconocido como el ms potente inductor de la expresin del gen del colgeno y consecuente acmulo de tejido ya descubierto. La expresin de TGFbeta en clulas mononucleares activadas sugiere un papel de esa citoquina como mediadora de la activacin de fibroblasto en la esclerodermia. Estudios demuestran que la inyeccin subcutnea de TGF-beta en animales ocasiona la formacin de tejido de granulacin y aumento de la produccin de colgeno en le sitio de la inyeccin. Muchas otras citoquiinas, as como interacciones entre clulas y matriz modifican la expresin del gen y pueden influenciar los efectos de TGF-beta.

Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas de la esclerodermia son ampliamente variables en cuanto a extensin y tamao de las lesiones drmicas y la presencia o no de compromiso visceral. Adems, existe una serie de entidades que provocan lesiones drmicas que recuerdan una esclerodermia (pseudoescleroderma). La clasificacin usada por Cassidy es muy apropiada porque incluye los aspectos relacionados con la extensin y variaciones clnicas as como las entidades que deben tenerse en cuenta en el diagnstico diferencial.

Tabla N 1. Clasificacin de escleroderma en edad peditrica*

Formas localizadas: - Morfea. - Esclerodema linear. - Coup du sabre. - Fascitis eosinoflica. Formas generalizadas: - Esclerosis sistmica progresiva. - Sndrome de Crest. - Sndromes de superposicin. - Enfermedad mixta del tejido conectivo.

Enfermedad injerto versus husped. Escleroderma inducida qumicamente: - Bleomicina. - Pentazocina. - Polivinil cloruro. - Sndome de aceite txico. Pseudoescleroderma: - Fenilcetonuria. - Sndrome de envejecimiento prematuro. - Escleredema. - Porfiria cutnea tarda. - Queiroroartropatia diabtica. Fuente: CASSIDY. Textbook of Pediatric Rheumatology.

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En la actualidad, la clasificacin de esta enfermedad est siendo revisada por un grupo de expertos internacionales en dermatologa y reumatologa. En la edad peditrica, la esclerodermia localizada es la ms frecuente, con una relacin de 10:1 en relacin con las formas sistmicas. La morfea es la variedad ms comn y con frecuencia se subdiagnostica si las lesiones son aisladas o estacionarias. Las lesiones lineares son frecuentes en esclerodermia de inicio temprano. Algunos pacientes presentan lesiones de varios tipos: placas de morfea, lesiones lineares, lesiones en cara, etc. Las esclerodermias generalizadas, son de rara ocurrencia en la edad peditrica pero su pronstico es reservado dada la alta morbi-mortalidad que presentan.

Formas localizadas de escleroderma Morfea Las formas localizadas de la esclerodermia son las ms frecuentes en la infancia. Los primeros signos son las lesiones en placas aisladas o mltiples, adyacentes o dispersas en la piel y los tejidos subcutneos distribuidas en el tronco y superficies cercanas a las articulaciones que son llamadas de morfea. Las lesiones se inician con un color eritemato-violceo que se agrandan en tamao y la piel puede elevarse o tornarse deprimida en esa rea. La piel afectada se encuentra sin pliegues, sin vello o sudor, se adhiere a los planos profundos y sufre alteraciones pigmentarias.

Esclerodermia linear Presentan a menudo un patrn linear similar a la distribucin drmica de los nervios perifricos y pueden aparecer primariamente en un lado del cuerpo es ms comn en la edad peditrica. Puede asociarse a lesiones de morfea. En las fases iniciales, las zonas afectadas pueden estar ligeramente eritematosas y edematosas o bien tener un aspecto brillante atrfico. Al progresar la enfermedad las lesiones cutneas se induran, formndose bordes violceos, a veces elevados y centros de aspecto blanquecino o amarillo creo y ms tardamente presentar cambios de hipo o hiperpigmentacin. Las lesiones crecen en forma centrpeta y pueden confluir y extenderse por toda una extremidad o por gran parte del cuerpo. Provocan una extensa cicatrizacin y fibrosis de la zona afectada y pueden desarrollar contracturas invalidantes. La enfermedad activa puede detenerse durante algn tiempo. El pronstico en cuanto a la vida es bueno en ausencia de lesiones generalizadas. La esclerodermia en golpe de sabre se caracteriza por lesiones localizadas en la regin frontal y cuero cabelludo que se extienden a la cara y pueden asociarse a lesiones de morfea en otros sitios. En algunos casos, se asocia a uvetis o a alteraciones del sistema nervioso central tales como convulsiones, cefalea o isquemia cerebral transitoria. En la esclerodermia localizada, un bajo porcentaje de pacientes desarrollan alteraciones de la movilidad esofgica, contracturas y rigidez muscular, artritis similar a la artritis crnica juvenil, artralgias sin sinovitis o alteraciones de la conduccin cardiaca. Una variedad de esclerodermia localizada, denominada morfea panesclertica se caracteriza por extensas lesiones de morfea asociadas a compromiso de estructuras tales como tendones, fascias y msculos. Es rpidamente progresiva y provoca severas contracturas articulares, ulceraciones de piel extensas y ocasional compromiso sistmico.

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Esclerodermia generalizada Esclerosis sistmica progresiva (ESP) La esclerosis sistmica progresiva es semejante a la forma del adulto. As como la forma localizada es ms comn en nios, la forma sistmica es de rara observacin en la edad peditrica. Solamente 1,5% de todos los casos de esclerosis sistmica progresiva inician en la primera dcada de vida. Las lesiones cutneas son simtricas y afectan de preferencia las manos, pies y extremidades dstales. Pueden afectar tambin el tronco y a la cara. En fases tempranas, ocurren alteraciones edematosas y endurecimiento de la piel de los dedos de las manos, antebrazos, piernas y cara. Con la progresin de la enfermedad, se observan la induracin, alteraciones pigmentarias, telangectasias y tumefaccin de los tejidos cutneos afectados con grados variables de calcificacin.

El fenmeno de Raynaud est presente en 90-95% de los pacientes puede asociarse a las lesiones drmicas descriptas y asociarse a ulceraciones cutneas. Este fenmeno consiste en un vaso espasmo digital en respuesta al fro o estrs emocional. Los dedos de las manos son principalmente afectados y sntomas como parestesias y dolor pueden preceder por muchos meses o aos a aparicin de las lesiones cutneas de esclerodermia. Complicaciones tales como estrechamiento de las falanges dstales (esclerodactilia) necrosis isqumica y ulceraciones de punta de dedos con reabsorcin de falanges y calcificaciones se asocian al fenmeno de Raynaud. La esclerodermia puede comprometer cualquier segmento del tracto gastrointestinal, corazn, riones y articulaciones. El compromiso de rganos vitales, particularmente el rin, corazn o pulmn pueden ser fatales. La disfuncin esofgica puede ser subclnica o se manifiesta por disfagia. El reflujo gastroesofgico es la causa del dolor por incontinencia del esfnter esofgico inferior con dilatacin y reduccin de la peristaltis en el tercio distal de rgano. Tambin puede causar neumonas por aspiracin crnica. El estmago es raramente afectado y el compromiso del intestino delgado y grueso puede causar clicos abdominales, estreimiento alternado con diarrea y sndromes de mala absorcin intestinal. Entre las manifestaciones articulares se encuentran una poliartritis simtrica con rigidez matinal, similar a la artritis juvenil y alteraciones tendinosas secundarias a calcificaciones en los tendones. Un 20-40% de los pacientes pueden presentar debilidad de los msculos proximales, con o sin miopata inflamatoria y elevacin de enzimas musculares. Las manifestaciones pulmonares, cardiacas y renales no estn presentes en el inicio de la enfermedad y tienen evolucin silenciosa hasta un dao irreversible y determinan morbi-mortalidad importantes. El dao renal ocurre, en general, en los tres primeros aos de enfermedad y puede ocasionar una hipertensin maligna con hematuria, proteinuria y azotemia. La utilizacin de medicamentos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) han mejorado el curso de la enfermedad renal en estos pacientes. Disnea, tos asociada a crepitaciones pulmonares secas y frote pleural pueden ser sntomas de la esclerodermia pulmonar pero con frecuencia, este tipo de compromiso es subclnico. La tomografa de trax (pulmonar) de alta resolucin es ms sensible que las radiografias de trax para detectar las lesiones pulmonares en forma temprana. Los cambios radiogrficos incluyen: infiltrados intersticiales, opacidades lineares, microndulos subpleurales y en fases tardas, signos de fibrosis pulmonar y el tpico pulmn en panal de abejas. El compromiso cardiovascular se caracteriza por: pericarditis, arritmias, insuficiencia cardiaca izquierda, hipertensin arterial sistmica y pulmonar y se deben considerar como complicaciones graves.

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Sndrome de CREST Resulta de la asociacin de calcinosis (C), fenmeno de Raynaud (R), disfuncin esofgica (E), esclerodactilia (S) y telangectasia (T). Es una forma limitada de la esclerodermia sistmica muy rara en la infancia. Tiene un curso ms benigno que la forma clsica y el compromiso de otros rganos sucede tardamente.

Diagnstico El aspecto de las lesiones debe despertar la sospecha diagnstica y la confirmacin histolgica es deseable en todos los pacientes. Los anticuerpos antinucleares se detectan con una frecuencia ampliamente variable (20-100%) mientras que anticuerpos como el Scl-70 se detectan casi exclusivamente en pacientes con esclerosis sistmica progresiva y se asocian a enfermedad difusa y pobre pronstico. Los anticuerpos anticentrmero se asocian a enfermedad ms limitada y curso clnico ms benigno. Ttulos altos de anticuerpos anti RNP se asocian con mayor frecuencia a enfermedad mixta del tejido conectivo que a esclerodermia. La capilaroscopa brinda informacin til en pacientes con esclerodermia generalizada. Las dilataciones y zonas denudadas de vasos (dropouts) son los hallazgos ms frecuentes. Las formas localizadas de esclerodermia, tienen capilaroscopias normales. Estudios de Rx de vas digestivas altas, estudio de deglucin con bario, manometra y endoscopa son de utilidad para detectar el compromiso esofgico, el cual en ocasiones, es subclnico. Los cambios radiogrficos del compromiso pulmonar son tardos. La TAC de trax y la resonancia magntica detectan lesiones ms tempranamente y brindan mayor detalle anatmico en relacin a extensin y severidad de las lesiones. Los estudios de ecocardiograma y las pruebas funcionales renales detectan el compromiso cardiaco y renal.

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Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe establecerse con otras lesiones induradas de piel y con otras enfermedades autoinmunes que infiltran la piel y tejidos subcutneos tales como la enfermedad mixta del tejido conectivo y los sndromes de sobreposicin. Los casos de esclerodermia inducida por agentes qumicos se han reportado con baja frecuencia en pacientes peditricos pero la exposicin a estos agentes sugiere esta posibilidad diagnstica. Las lesiones de liquen escleroso y las lesiones drmicas de la Enfermedad de Lyme pueden recordar esclerodema en placas. La esclerodermia en coup du sabre se debe diferenciar del Sndrome de Parry Romberg. La fenilcetonuria, los sndromes de envejecimiento prematuro, la queiroartropata

diabtica y el escleromixedema provocan lesiones drmicas similares a las observadas en esclerodermia y deben incluirse en el diagnstico diferencial. La enfermedad de injerto contra husped observada en pacientes con transplante de mdula sea, presenta manifestaciones cutneas y gastrointestinales similares a las observadas en la ESP.

Tratamiento En el tratamiento de la esclerodermia se usan diversos medicamentos pero existen muy escasos estudios clnicos y sobre todo comparativos que respalden el beneficio teraputico de estos agentes. La adecuada humectacin y fotoproteccin de las lesiones drmicas son importantes. Los corticoides tpicos y sistmicos, la D-penicilamina y metotrexate, no han sido bien evaluadas en pediatra, pero son de uso corriente. Tambin se han usado la exposicin a la luz ultra violeta, la terapia PUVA y la vitamina E (tpica y sistmica) con resultados variables. Reportes ancdoticos del uso de inmunosupresores tales como metotrexate, ciclosporina y ciclofosfamida sugieren un beneficio teraputico en el manejo de las lesiones viscerales. Es importante se desarrollen estudios clnicos comparativos que determinen su beneficio teraputico y perfil de seguridad a largo plazo en pacientes peditricos. Est demostrado el beneficio teraputico de los pulsos de ciclofosfamida en el tratamiento de las complicaciones pulmonares. La nifepidina es la droga de eleccin para el manejo del fenmeno de Raynaud. Otros agentes bloqueadores del calcio pueden ser de utilidad en casos refractarios. La nitroglicerina tpica, puede ser til para brindar alivio durante algunas horas. La hipertensin pulmonar es de difcil manejo. La nifedipina asociada a diurticos y oxigenoterapia, pueden ser medidas tiles. En casos severos, las infusiones de prostaglandina E pueden ser eficaces. Existe en la actualidad una forma inhalable.

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Pronstico El pronstico es ampliamente variable. Formas muy benignas de esclerodermia localizada alternan con lesiones muy deformantes e incapacitantes. La ESP tiene un pronstico ms reservado. Se cree que el pronstico es similar o peor que en adultos. Las causas de muerte ms comunes son las complicaciones cardiacas y renales.

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Fig. N 1. Morfea. Fig. N 2. Escleroderma linear.

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Fig. N 3. Esclerodermia en golpe de sabre. Fig. N 4. Reabsorcin de falanges.

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Fig. N 5. Facies en esclerosis sistmica progresiva.

Lecturas recomendadas BERSTEIN RM, PEREIRA RS, HOLDEN AJ et al. Autoantibodies in childhood scleroderma. Ann Rheum Dis. 1985; 44: 503-6. BIRDI N, LAXER RM, THORNER P et al. Localized scleroderma progressing to systemic disease: case report and review of the literature. Arthritis Rheum. 1993; 36: 410-15. CASSIDY, JT y PETTY RE. Textbook f Pediatric Rheumatology. 4 ed. Nueva York: Churchill Livingstone Inc.; 2001. DAVID J, WILSON J y WOO P. Scleroderma en coup du sabre. Ann Rheum Dis. 1991; 50: 260-2. FALANGA V y MEDSGER JR. Ta. D-penicilamine in the treatment of localized morphea. Arch Dermatol. 1990; 126: 609-12. FLORES-ALVARADO DE, ESQUIVEL-VALERIO JA, ARZA-ELIZONDO M y ESPINOSA L. Linear scleroderma en coup du sabre and brain calficiation: Is there a pathogenic relationship?. J Rheumatol. 2003; 30: 193-5. GARTY BZ, ATHREYA BH, WILMOTT R et al. Pulmonary function in children with progressive systemic sclerosis. Pediatrics. 1991; 88: 1161-67. JIMNEZ, SA, HITRAYA E y VARGA J. Rheumatic Dis Clin North Am. 1996 Nov.; 22(4). MARTNEZ-CORDERO E, FONSECA MC et al. Juvenile systemic sclerosis. J Rheumatol. 1993; 20: 405-7. MARTINI A. Juvenile systemic scleroderma. Curr Opin Rep. 2001; 3: 387-90. MURRAY KJ y LAXER RM. Scleroderma in children and adolescents. Rheum Dis Clin North Am. 2002; 28: 603-24. ROSEMBERG AM, UZIEL Y, KRAFCHIK BR et al. Antinuclear antibodies in children with localized scleroderma. J Rheuma tol. 1995; 22: 2337-43. SEYGER MM, VAN DEN HOOGEN FH, DE BOO T et al. Low-dose methotrexate in the treatment of widespread morphea. J Am Acad Dermatol. 1998; 39: 1290-93. SINGSEN BH. Scleroderma in childhood. Pediatr Clin North Am. 1986; 33: 119-39. UZIEL Y, KRAFCHIK BR, SILVERMAN ED et al. Localized scleroderma in childhood: a report of 30 cases. Semin Arthritis Rheum. 1994; 23: 328-40.

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Enfermedad mixta del tejido conectivo Sndromes de superposicin

Dr. Flavio Roberto Sztajnbok

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Los sndromes de superposicin se caracterizan por presentar caractersticas clnicas y serolgicas que renen criterios de clasificacin o manifestaciones clnicas de ms de una enfermedad. La enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) fue descripta por Sharp en 1972 a raz de la observacin de un grupo de pacientes que presentaban caractersticas clnicas de diferentes enfermedades reumticas como el lupus eritemtoso sistmico (LES), esclerosis sistmica progresiva (ESP) y dermatopolimiositis (DPM), y la presencia de altos ttulos de anticuerpos contra antgenos nucleares extrables (ENA). Estos pacientes se caracterizaron por tener una buena respuesta al tratamiento con corticoides y un buen pronstico. Desde entonces, varias revisiones de la literatura discuten la posibilidad de considerar la EMTC como una entidad clnica especifica o, simplemente, una etapa en la evolucin de una entidad clnica definida, mas frecuentemente el LES o la ESP. Estudios posteriores mostraron que la respuesta al uso de corticoides, as como el pronstico de la enfermedad, no eran tan buenos como inicialmente fuera reportado, principalmente debido al severo compromiso pulmonar que presentan alguno de estos pacientes. Tambin fue descripta la asociacin con la artritis reumatoide, con cuadros clnicos que varan desde artralgias hasta deformidades incapacitantes. En el Japn, adems de ser reconocida como una entidad clnica crnica, especifica e intratable, representa la cuarta enfermedad reumtica ms frecuente en nios. Existen varios criterios diagnsticos propuestos para la clasificacin de la EMTC, todos con una buena sensibilidad y especificidad, pero los criterios de Alarcn-Segovia parecen ser los ms simples y tiles para diferenciar la EMTC de las otras enfermedades del tejido conectivo, requiriendo, como criterio diagnstico, la presencia del anticuerpo anti RNP con ttulos por encima de 1:1600 por hemoaglutinacin, y tres de los siguientes criterios clnicos: fenmeno de Raynaud, edema de las manos, acrosclerosis, miositis y sinovitis, siendo obligatoria la presencia de uno de estos dos ltimos (ver Captulo XIX).

Entre 7% y 17% de los casos de la EMTC tienen inicio en la infancia y en la adolescencia, pero no hay estudios que muestren la validez de estos criterios en este grupo etrio. Actualmente, cuando consideramos los diferentes aspectos de la EMTC como un todo, se debe considerar la presencia de altos ttulos de anticuerpo antinuclear de patrn moteado y del anticuerpo anti U1snRNP, aumento de la frecuencia del HLA DR-4/HLA DR-2 (incluso en la EMTC de inicio juvenil), presencia de compromiso renal, que parece ser ms frecuente que el descripto inicialmente y la presencia de hipertensin pulmonar como importante causa de morbi-mortalidad. Es interesante remarcar que a pesar de que como en AR, esta enfermedad se halla asociada al DR4; el eptope compartido asociado con suceptibilidad a la AR y la EMTC son distintos. Epidemiolgicamente, la EMTC afecta sobre todo al sexo femenino a partir de la segunda dcada de la vida y se han descrito casos de asociacin familiar con esta enfermedad o con otras del tejido conjuntivo.

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Patogenia y anatoma patolgica El anticuerpo anti U1-RNP est presente en diversas conectivopatas, pero en la EMTC lo encontramos con ttulos significativamente elevados, incluso en las fases de remisin o de inactividad de la enfermedad, todava hay una pequea frecuencia de otros autoanticuerpos. De cualquier manera, el papel real del anticuerpo anti U1-RNP en la gnesis de esta enfermedad es desconocido. Parece ser que estos anticuerpos podran penetrar en clulas inmunocompetentes, alterando entonces la funcin celular y la regulacin inmune, tal vez actuando directamente en determinados antgenos de los espliceosomas (estructuras donde el RNA premensajero se torna maduro), induciendo al inicio de la enfermedad. Existe, adems de la respuesta inmune humoral, que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, una respuesta inmune T dependiente, con clones de clulas T direccionadas a polipptidos de las ribonucleoprotenas, y el papel ya conocido que las clulas T tienen en la induccin de la respuesta humoral. Con relacin a los hallazgos histopatolgicos, se verifica la proliferacin de la capa ntima y la hipertrofia de la media de los grandes, medios y pequeos vasos, infiltrado linfoplasmocitario, y, menos frecuentemente las alteraciones vasculares fibrinoides y la fibrosis. Estas alteraciones pueden encontrarse durante varios aos, an antes de su presentacin clnica, como en la hipertensin arterial y pulmonar, infartos y hemorragias. La presencia de alteraciones inflamatorias en el miocardio y en los vasos coronarios en los nios es ms frecuente que en los adultos, con esto se justifica la mayor prevalencia del compromiso cardiovascular en la EMTC infanto-juvenil. Las manifestaciones clnicas renales son bastantes variables entre las diferentes series, pero estudios en nios encontraron la presencia de glomerulonefritis membranosa y proliferativa, adems de esclerosis vascular. Referente a la esclerodermia, la EMTC presenta menos fibrosis y mayor compromiso de las grandes y pequeas arterias, con pocas alteraciones en la micro-

vasculatura. De esta manera, la hipertensin pulmonar de la EMTC, cuya etiologa ya se mencion la hiptesis de vasculitis o tromboembolismo, es mejor explicada por la disminucin de la luz vascular, secundaria a la proliferacin de la ntima y hipertrofia de la media de las arterias y arteriolas pulmonares, con componentes de fibrosis intersticial mnimo o ausente, alteraciones que pueden tambin ocurrir en cualquier rgano de la economa. Algunas de las modificaciones encontradas en la EMTC, comnmente, son poco encontradas en otras conectivopatas como constan en la sustitucin de la capa muscular interna del esfago, ploro y colon por material hialino y la falta de involucin cortical del timo. Estos hallazgos descriptos son tiles para la comprensin de las manifestaciones clnicas de la enfermedad, que, por el encuentro de importantes diferencias con relacin a los cuadros histopatolgicos de LES y de la ESP, refuerzan la singularidad de la EMTC como posible entidad especfica.

Manifestaciones clnicas y de laboratorio

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Las manifestaciones clnicas de la EMTC pueden ser divididas entre aquellas comunes a las diferentes enfermedades superpuestas, sin ser necesariamente concomitantes, durante el curso de la enfermedad. De esta manera, hay manifestaciones asociadas al LES, a la ESP, a la DM y a la artritis idioptica juvenil (AIJ), que generalmente presentan un inicio insidioso. Frecuentemente los pacientes con EMTC tienen otros diagnsticos iniciales. Por ejemplo, en la casustica de 14 pacientes de Singsen y sus coloboradores, la EMTC tuvo un diagnstico inicial de artritis reumatoide juvenil (ARJ) en 11 pacientes, de LES en dos y de esclerodermia en uno. El cuadro clnico inicial de la EMTC de presentacin juvenil se caracteriza de modo general, por la aparicin de sntomas generales, fenmeno de Raynaud, artritis, edema de las manos, miositis y alteraciones cutneas de LES y de la DM. Las principales manifestaciones clnicas de la EMTC, divididas por sistemas son: - Manifestaciones generales: fiebre, fatiga, malestar, prdida de peso, linfadenomegalia. - Manifestaciones musculoesquelticas: artralgia, artritis (a veces erosivas que pueden llevar a deformidades persistentes), mialgia, debilidad muscular proximal y simtrica con alteraciones de enzimas musculares, tenosinovitis, necrosis avascular y osteoporosis (secundaria a la corticoterapia). La limitacin funcional de las manos parece estar asociada ms a la esclerodactilia que a las alteraciones erosivas. - Manifestaciones cutneo-mucosas: fenmeno de Raynaud (Fig. N 1) exantema malar, fotosensibilidad, alopecia, lceras orales, lesiones de lupus discoide, heliotropo, manchas de Gottron, telangiectasias, ndulos subcutneos, hiperemia palmoplantar, calcificacin subcutnea, edema de las manos y pies (manos suculentas), (Figs. N 2 y 3), piel esclerodrmica, lesiones morfea (no es frecuente el endurecimiento difuso), vasculitis de la pulpa digital con ulceraciones (Fig. N 3), esclerodactilia.

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- Tracto digestivo: disfagia, hipomotilidad del esfago (principalmente en los 2/3 inferiores), pirosis, regurgitacin, reflujo gastro-esofgico, parotiditis, hepatoesplenomegalia, dolor abdominal, vmitos, diarrea, leo adinmico, pseudobstruccin intestinal, pancreatitis, dilatacin del yeyuno y del duodeno, divertculos intestinales, ulceracin esofgica y atrofia de la mucosa del tracto digestivo de un modo general, lo que contribuye a la ocurrencia de sndrome malabasortivo, desnutricin, hemorragias y perforaciones. - Aparato cardiovascular: miocarditis, pericarditis, endocarditis, disturbios de la conduccin. - Aparato respiratorio: derrame pleural, disnea, hipertensin pulmonar, alteraciones restrictivas y de difusin, hemorragia pulmonar. La mayora de los pacientes con la funcin pulmonar alterada son asintomticos en los estados iniciales de la enfermedad. - Aparato genito-urinario: proteinuria, cilindruria, hematuria, glomerulonefritis; la crisis hipertensiva renovascular, semejante a la esclerodermia es rara. El compromiso renal es, usualmente poco frecuente, aunque algunos autores relatan una frecuencia de hasta 50% en sus series peditricas. - Sistema nervioso central: convulsin, cefalea, depresin, meningitis asptica, accidente cerebral vascular. Con relacin al laboratorio, podemos encontrar la anemia de las enfermedades crnicas (normocrmica y normoctica; eventualmente anemia hemoltica con test de Coombs directo positivo), leucopenia, linfopenia, trompocitopenia, hipergamaglobulinemia, aumento de los reactantes de fase aguda y presencia del factor reumatoideo. Las alteraciones urinarias estn presentes, si es que existe compromiso renal. El anticuerpo antinuclear, se encuentra siempre presente con ttulos altos y con patrn moteado. Los anticuerpos anti ENA (extractable nuclear antigens) y anti RNP tambin se encuentran positivos con ttulos altos, lo que, segn algunos autores, puede propiciar una IS proteccin a la enfermedad rena. La presencia de otros anticuerpos (anti Sm; anti DNA) es infrecuente. El anticuerpo anti U1-70 kd RNP es ms especfico para el diagnstico de la EMTC que el anti RNP. Los anticuerpos anti ENA y anti RNP tambin pueden ser encontrados en otras conectivopatas, pero en ttulos mucho mas bajos que en la EMTC y asociados a varios otros anticuerpos. El paciente con EMTC deber ser estudiado con exmenes que evalen rganos aparentemente asintomticos, pues, como ya vimos, muchas veces la expresin clnica de estos rganos es ms tarda, y la precocidad de una intervencin teraputica puede ser importante en la evolucin de nuestro paciente. En los nios habitualmente se evalan aquellos rganos que estn afectados clnicamente, por ejemplo el estudio de deglucin con bario frente a disfagia. Monitoreo peridico de la funcin pulmonar a travs de la realizacin de una RX de trax, estudio funcional respiratorio, y prueba de difusin de monxido de carbono (test ms sensible para detectar compromiso pulmonar intersticial). Algunos autores sugieren la realizacin de tomografa de trax de alta resolucin. Respecto de la evaluacin del compromiso cardiaco, debe realizarse ECG, ecocardiograma Doppler. Estudios sugieren que algunas manifestaciones de la

EMTC son ms frecuentes en los nios que en los adultos, como la trombocitopena, el compromiso renal y cardiaco, la artritis severa, enfermedad cutanea y miopata. En general, en la edad peditrica, parecen predominar las manifestaciones simil LES, mientras que en los adultos predominan las manifestaciones asociadas a la esclerodermia, aunque estas, muchas veces sean progresivas a pesar del tratamiento realizado.

Tratamiento El tratamiento de la EMTC est asociado aquellas manifestaciones expresadas en la enfermedad, siendo, pues, el mismo, individualizado para cada paciente. Es as, que, bsicamente, sern utilizados antiinflamatorios no esteroides frente a manifestaciones tales como sntomas constitucionales, artritis, pleuritis y corticoides (an en pulsoterapia) y, eventualmente, introduccin de una droga inmunosupresora como azatioprina o ciclofosfamida e incluso ms raramente el clorambucil, en los casos que exista compromiso renal, pulmonar o del sistema nervioso central, hasta en los casos con mala respuesta a los corticosteroides. Otras opciones pueden ser tiles, como es el uso de los antimalricos frente a manifestaciones cutneo-articulares, metotrexate, ante la persistencia de artritis o como ahorrador de esteroides o gammaglobulina endovenosa ante trombocitopenias refractarias. Frente a la hipertensin pulmonar asintomtica, se puede utilizar corticoides, ciclofosfamida, dosis bajas de cido acetil saliclico e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en los casos sintomticos puede utilizarse adems la prostaciclina. Muy recientes datos anecdticos en adultos, sugieren un rol de los inhibidores de TNF en estos pacientes. En pacientes con disfagia, pueden ser tiles medidas antirreflujo, antagonistas H2, bloqueadores de la bomba de protones, metoclopramida. La utilizacin de bloqueantes clcicos y medidas de proteccin al fro son frecuentemente necesarios ante la presencia de fenmeno de Raynaud, como tambin la fisioterapia precoz en los casos con compromiso articular, fotoprotectores para las manifestaciones cutneas y ms raramente dilisis para algunos casos en que el compromiso renal es desfavorable. El abordaje de tratamiento de la enfermedad deber ser multi e interdisciplinario.

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Pronstico Algunos autores sealan que la EMTC presenta un pronstico menos favorables en los nios que en los adultos. A pesar de esto, la revisin de las series publicadas muestra que, en la edad peditrica, el compromiso renal es poco frecuente y raramente progresa a insuficiencia renal crnica. Debe tenerse en cuenta que las series son muy pequeas para extraer conclusiones sobre la historia natural de esta enfermedad. La mortalidad en la EMTC infanto-juvenil vara del 2,8 al 28% segn diferentes series y tal vez, sea un poco mas elevada que la mortalidad del LES y de la ESP infanto-juvenil cuando se presentan aisladamente. Las principales causas de muerte son infeccin, insuficiencia respiratoria e insuficiencia cardiaca, que, generalmente, se encuentran asociadas con la hipertensin pulmonar, insuficiencia renal y hemorragia intracraneana.

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Fig. N 1. Fenmeno de Raynaud. Fig. N 2. Tumefaccin de dedos los pies con necrosis digital distal.

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Fig. N 3. Mano edematosa, esclerodactilia en fase temprana.

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Agradecimiento especial a Dra. Egny Mendoza por la traduccin del original en portugus.

Sndrome Antifosfolpido (SAF) en pediatra

Dra. Emilia Inoue Sato y Dr. Luis Alberto Aversa

Introduccin El sndrome antifosfolpido (SAF) es un desorden autoinmume sistmico, inicialmente descripto por Harris y sus colaboradores en 1983, que se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos (aFL) circulantes (autoanticuerpos), asociados a eventos trombticos (ET) venosos, arteriales y/o prdidas fetales recurrentes. Los aFL estn dirigidos contra protenas que unen fosfolpidos aninicos (cofactores) fundamentalmente 2 glicoprotena I y protrombina. Es un grupo heterogneo de anticuerpos que incluyen bsicamente al anticoagulante lpico (AL) y a los anticuerpos anticardiolipina (aCL). El AL se comporta como un inhibidor in vitro de la coagulacin, sin especificidad por ningn factor del sistema de la hemostasia y se detecta por la prolongacin de los tests de coagulacin dependientes de fosfolpidos. Por su parte, los aCL se determinan por su reactividad a cardiolipina en inmunoensayos de fase slida (ELISA). En general, el AL tiene mayor especificidad para el SAF y los aCL mayor sensibilidad. El SAF se asocia con manifestaciones clnicas mayores (trombosis arterialvenosa o prdidas fetales recurrentes) y menores (trombocitopenia, livedo reticularis, corea, mielitis transversa, migraa, anemia hemoltica, etc.). Similar heterogeneidad en los aFL se observa con respecto a la especificidad por diferentes fosfolpidos, isotipos (IgG-M-A) y cofactores requeridos. Olive y sus colaboradores (1979) y, St Clair y sus colaboradores (1981), fueron los primeros autores que reportaron esta entidad en pacientes peditricos con LES que presentaron trombosis venosa asociada a la deteccin de anticoagulante lpico. Se reconocen diferentes formas clnicas del SAF: primaria (sin enfermedad subyacente) y secundaria, generalmente a enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico y otras enfermedades del colgeno), ingestin de drogas, neoplasias e infecciones. Un tipo poco frecuente pero de extrema gravedad por

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la rpida evolucin e intensidad de los sntomas es el denominado SAF catastrfico. Esta forma clnica se caracteriza por episodios trombticos mltiples y simultneos en diferentes rganos (ms de tres), con evolucin aguda (das) y con evidencia histolgica de oclusiones mltiples de vasos de diferente calibre (en especial de pequeo tamao con microangiopata trombtica). El rin es el rgano afectado con mayor frecuencia, pero tambin se observa compromiso de SNC, cardiaco, piel, etc. En los ltimos aos se han publicado series de casos peditricos con informacin en cuanto a la prevalencia y significado clnico de los aFL en nios (poblacin normal, neonatos, primera infancia y adolescentes). Estos datos confirman la heterogeneidad clnica y de laboratorio reportada en pacientes adultos y fundamentalmente la necesidad de reunir criterios para lograr un consenso en la clasificacin del SAF en pediatra. La presencia de trombosis arterial (especialmente en SNC) y venosa, son datos cardinales en nios con SAF y deben investigarse con mtodos objetivos para su confirmacin diagnstica. Varios autores han determinado el significado clnico de los anticuerpos antifosfolpidos en los pacientes peditricos con enfermedades reumticas y no reumticas, identificando una amplia variedad de manifestaciones clnicas. Dado que los factores de riesgo asociados a hipercoagulabilidad son menos frecuentes en la infancia, se debe realizar la bsqueda sistemtica de Atc AFL en nios con eventos trombticos. Los tests de laboratorio deben tener alta sensibilidad y especificidad para la deteccin de AL, aCL y eventualmente para anticuerpos anti 2 glicoprotena I y antiprotrombina. En pediatra, la presencia de AL en pacientes con LES, se asocia con una mayor frecuencia de enfermedad tromboemblica, similar a lo que sucede en pacientes adultos.

Epidemiologa La prevalencia de aCL y AL en nios con LES vara entre 19 % y 87% y 10%62% respectivamente y eventos trombticos ocurren en 37% a 44% de los pacientes con AL o aCL. Estas discrepancias reflejan la diferente sensibilidad y especificidad de las pruebas de laboratorio utilizadas para el diagnstico, la diversidad de los sntomas y signos clnicos a la presentacin y durante el seguimiento de estos pacientes y el grado de actividad de la enfermedad en este grupo de la deteccin de AL en nios asintomticos (sanos), es variable e incluye al denominado tipo infeccioso, caracterizado por su independencia de la 2GPI (se une directamente a fosfolpidos aninicos sin la presencia de este cofactor). Se detecta generalmente en estudios de rutina prequirrgico, en nios menores de diez aos, siendo transitorio en su evolucin y no se relaciona con eventos trombticos. Se detect la presencia de Atc AFL asociados a enfermedades infecciosas (virales, bacterianas), enfermedades alrgicas (dermatitis atpica), fiebre reumtica, dermatomiositis juvenil y artritis idioptica juvenil. En la

mayora de estas entidades es infrecuente la ocurrencia de SAF. El riesgo trombtico en pacientes con LES y otros trastornos autoinmunes, portadores de AL, est vinculado a su dependencia con la 2GPI (tipo autoinmune). Este hallazgo indica que debe efectuarse la determinacin de estos Atc en pacientes con eventos trombticos arteriales y /o venosos. Series de casos de pacientes peditricos con accidente cerebro vascular agudo (stroke o accidente isqumico transitorio) han demostrado una alta prevalencia de anticuerpos AFL, sugiriendo un eventual rol patognico de los mismos.

Patogenia La relacin entre anticuerpos antifosfolpidos y trombosis est claramente establecida, pero los mecanismos por los cuales se produce el evento trombtico an no han sido totalmente definidos. Han sido mencionadas reacciones de estos anticuerpos con una amplia gama de protenas involucradas en el proceso de la hemostasia, presentes en las plaquetas y en la superficie vascular endotelial (sistema de la protena C, protena S, trombomodulina, antitrombina, Anexina V, factor tisular, protenas de la fase de contacto, etc.). Los mecanismos patognicos propuestos incluyen: 1. Activacin de clula endotelial. El Atc AFL reconoce a la 2GPI en la clula endotelial en reposo. Dicha activacin estimula el desarrollo del fenotipo procoagulante de esta clula. 2. Efecto sobre plaquetas (activacin plaquetara), aumento de la produccin de Tromboxano y mayor adhesin plaquetara. 3. Interferencia con protenas que unen fosfolpidos que intervienen en la cascada de coagulacin, produciendo un estado procoagulante (inhibicin de protena C activada, AT y de la va fibrinoltica, aumento en la expresin de FT). Similar mecanismo para otras protenas: PC, PS, Anexina V. 4. Injuria oxidativa de clula endotelial vascular (dao endotelial secundario a la activacin de macrfagos).

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Manifestaciones clnicas La mayora de los reportes de Sndrome Antifosfolpido en nios indican que existe un predominio del sexo femenino, la edad de presentacin del primer evento clnico ha sido reportada entre los ocho meses y los 16 aos. Cerca de una tercera parte los pacientes presentan ms de un evento clnico. Los eventos trombticos afectan predominantemente al territorio venoso, pero, tambin se presentan eventos arteriales (fundamentalmente localizados en SNC) y con menor frecuencia que afecten a ambos territorios. La trombosis venosa profunda de miembros inferiores es la modalidad ms frecuente tanto en la poblacin peditrica como adulta. Estos eventos pueden localizarse al nivel de cualquier rgano y originan mltiples sndromes clnicos.

La mayor proporcin de pacientes presentaron SAF secundario, fundamentalmente asociado a LES, pero se han descripto casos de SAF primario en nios. Las manifestaciones clnicas no difieren en cuanto a incidencia, localizacin, etc. entre estas formas clnicas (SAF primario y secundario). Existen aislados reportes de pacientes peditricos con historia familiar de eventos clnicos asociados a Atc AFL.

Tabla N 2. Principales manifestaciones clnicas asociadas a Atc FL en pacientes peditricos (adaptado de RAVELLI y MARTINI, 2005)

Localizacin Venosa Extremidades Vena Cava

Manifestacin clnica Trombosis venosa profunda, tromboflebitis superficial. Trombosis de vena cava superior o inferior. Tromboembolismo pulmonar, hipertensin pulmonar Livedo reticularis. Trombosis de senos venosos cerebrales. Enfermedad de Addison. Sndrome de Budd-Chiari, hepatomegalia, aumento de enzimas hepticas. Trombosis de vena retiniana. Stroke, accidente isqumico transitorio. Corea. Trombosis de arteria renal, microangiopata trombtica renal. Isquemia, gangrena. Infarto agudo del miocardio. Infarto heptico. Trombosis de arteria mesentrica. Mielitis transversa.

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Pulmonar Piel Cerebro Adrenal Hgado Ojo Arterial Cerebro Rin Extremidades Corazn Hgado Intestino Mdula espinal

Diagnstico El diagnstico de SAF debe ser considerado en nios o adolescentes que presentan manifestaciones clnicas tales como: trombosis venosa y/ arterial sin causa aparente y deteccin positiva para Atc AFL. En 1998 se realiz un workshop internacional y se formularon los criterios diagnsticos preliminares para Sndrome Antifosfolpido (Criterios de Sapporo). Estos criterios se utilizan preferencialmente en estudios de investigacin clnica e involucran parmetros clnicos y de laboratorio. Debe existir al menos un criterio clnico y uno de laboratorio para establecer el diagnstico de Sndrome Antifosfolpido.

Criterios clnicos Trombosis vascular: uno o ms episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos en cualquier tejido u rgano. Este evento debe confirmarse por estudios de imgenes, Doppler o por histopatologa (excepcin en trombosis venosa superficial). Para la confirmacin histolgica debe demostrarse trombo en ausencia de inflamacin de la pared vascular. Morbilidad durante el embarazo: - Una o ms prdidas fetales ms all de la dcima semana de gestacin. La morfologa fetal normal debe ser demostrada por ecografa o por examen directo. - Uno o ms partos prematuros de neonatos morfolgicamente normales antes de la 34 semana de gestacin, debido a preeclampsia grave o eclampsia grave con insuficiencia placentaria. - Tres o ms abortos espontneos consecutivos antes de la dcima semana de gestacin, excluyendo normalidades anatmicas u hormonales en la madre. Se debe descartar patologa cromosmica.

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Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina: Isotipos IgG o IgM presentes en suero, a ttulos moderados o altos en dos o ms ocasiones, con un intervalo de mnimo 6 semanas, utilizando el mtodo de ELISA estandarizado para anticuerpos anticardiolipinas dependientes de 2GPI. Anticoagulante lpico: presente en el plasma en dos o ms ocasiones con un intervalo de mnimo seis semanas, de acuerdo con las Normas de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis. Debe considerarse (en especial en pediatra) que un nmero de pacientes no cumplen con los criterios de Sapporo pero tienen manifestaciones clnicas o criterios menores: livedo reticularis, corea, migraa, etc. en quienes eventualmente debera investigarse la presencia de Atc AFL.

Tratamiento La incidencia de trombosis en nios con Atc antifosfolpidos no est claramente establecida, adems no es infrecuente el hallazgo de estos Atcs en bajo ttulo y de evolucin transitoria. La frecuencia de otros factores de riesgo trombtico, tales como ateroesclerosis, tabaquismo, hipertensin, etc., son infrecuentes en este grupo etrio. Por estas razones, se considera que el riesgo de trombosis es menor en individuos asintomticos con presencia de anticuerpos AFL. Se sugiere no realizar tratamiento en aquellos nios sin sntomas y con deteccin de anticuerpos AFL. La conducta sugerida es evaluar su persistencia en estudios de laboratorio realizados cada 12 semanas. El uso profilctico de bajas dosis de AAS (100mg/da) en nios asintomticos con ttulos de Atcs AFL persistentemente positivos, es an controversial. En nios con ttulos elevados de Atcs AFL en forma persistente, puede considerar-

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se el uso profiltico de heparina cuando se encuentran expuestos a situaciones clnicas de riesgo para trombosis ejemplo: cirugas (de cadera, rodilla), inmovilizacin prolongada, uso de anticonceptivos en adolescentes, o si se detectara una trombofilia congnita asociada (dficit de protena C, etc.). No est an definida la conducta teraputica en pacientes con presencia de Atcs AFL positivos y manifestaciones clnicas menores (livedo reticularis, migraa, etc.). El tratamiento de la trombosis venosa profunda (miembros), trombosis de senos venosos, es similar al tratamiento de trombosis de otras etiologas. Se utiliza heparina en la fase aguda (cinco a siete das) asociada a anticoagulantes orales. La intensidad del tratamiento y la duracin del mismo an no estn claramente definidas. Se debe monitorear el tratamiento anticoagulante con una Razn Internacional Normalizada (RIN) de 2.0-3.0, durante seis meses. Se sugiere la suspensin del tratamiento anticoagulante del primer evento trombtico ante el hallazgo de al menos dos tests de laboratorio negativos para Atcs AFL, con diferencia de 12 semanas entre cada determinacin. Ante la recurrencia del evento trombtico durante la terapia anticoagulante, se sugiere tratamiento anticoagulante con RIN elevado (2.5-3.0 a 3.5-4.0) asociado a AAS. En la recurrencia fuera de tratamiento se indica terapia anticoagulante prolongada. Para las trombosis arteriales, el tratamiento es similar (heparina y anticoagulantes orales en la fase aguda) y AAS de por vida cuando el primer evento trombtico ocurri en vasos de pequeo o mediano calibre o ante la ocurrencia de factores desencadenantes pro-coagulantes tales como ciruga o parto. Para trombosis de arterias de mediano o gran calibre en ausencia de otros factores desencadenantes, se recomienda tratamiento anticoagulante, probablemente por tiempo prolongado. El uso concomitante de corticoides, imunosupresores (ciclofosfamida) y/o plasmafresis, est indicado para casos graves, con riesgo de vida (SAF catastrfico). Dada la baja incidencia de trombosis relacionada a SAF en pediatra, debe definirse una adecuada estrategia teraputica mediante estudios multicntricos, prospectivos, con un adecuado nmero de pacientes.

Fig. N 1. ACV isqumico (stroke) TAC sin contraste (localizacin hemisferio derecho). Fig. N 2. ACV isqumico (stroke) TAC con contraste (localizacin hemisferio derecho). Cortesa: Dr. Luis Aversa.

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Sndrome de Sjgren en edad peditrica (SS)

Dra. Mara del Pilar Gmez Mora

Definicin Es una enfermedad auto inmune que compromete las glndulas exocrinas provocando una respuesta inflamatoria que conduce a una hiposecrecin de las mismas. Clnicamente se manifiesta como ojo y boca secos, asociados a una gran variedad de sntomas y signos que pueden simular otras enfermedades autoinmunes. Puede ser primario o secundario a otras enfermedades auto inmunes.

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Epidemiologa Mientras que en poblacin adulta se considera una enfermedad prevalente, es de rara ocurrencia en la edad peditrica. Por lo general, en este grupo etreo, el SS es primario pero puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conectivo y dermatomiositis juvenil. Esta asociacin puede ocurrir en forma temprana o tarda. Se observa un franco predominio del sexo femenino sobre el masculino y la mayora de pacientes inician sus sntomas en la preadolescencia/ adolescencia pero su real incidencia y prevalencia en la poblacin peditrica es an desconocida.

Etiopatogenia Se considera como una desorden complejo en cuya etiopatogenia intervienen factores: inmunogenticos, hormonales y ambientales. En su etiopatogenia se han identificado factores de predisposicin gentica. Se ha reportado una frecuencia aumentada de HLA B8, DR3, pero no parece que

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exista asociacin entre su presencia y la edad de inicio o severidad de las manifestaciones clnicas. Es una enfermedad polignica. En la mayora de los estudios, en el SS primario existe una frecuencia aumentada de HLADRB1*0301, DRB3*00101 y DQB1*0201. El haplotipo HLA-DRB1*0301-DQB1*0201 se encuentra aumentado en la enfermedad y existe evidencia en relacin a su presencia y alteraciones en la respuesta inmune humoral y celular, progresin de la enfermedad y sntesis de auto anticuerpos. Tambin se han realizado estudios del polimorfismo de los genes TAP que juegan un papel importante en el transporte de pptidos antignicos unidos a las molculas HLA clase I y en el transporte endgeno de algunos pptidos presentados por el HLA clase II para ser presentados a los linfocitos T, pero los resultados no son concluyentes. En los infiltrados linfocticos provenientes de glndulas salivares de pacientes con SS primario se observa predominio de los linfocitos T y CD4, CD8, linfocitos B y macrfagos. Los linfocitos CD4 estn activados en la lesin dada su capacidad para activar las clulas B y promover la produccin de auto anticuerpos. Las clulas CD4 producen cantidades exageradas de interfern gamma que promueve un aumento en la expresin de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II en las clulas epiteliales. Se observa tambin un incremento significativo en la produccin de IL-10, IL-1, IL-2, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa, citoquinas que participan activamente en la respuesta inflamatoria, en el dao endotelial y tisular observados en el SS. Tambin existe un exagerado reclutamiento linfoctico que es mediado por las molculas de adhesin tipos VCAM-1, ICAM-1 y la ELAM-1. La respuesta inflamatoria que afecta las glndulas excrinas es probablemente desencadenada por alteraciones de la respuesta humoral que conduce a la formacin de auto anticuerpos, liberacin de mediadores de inflamacin y de la respuesta celular. la misma, se acompaa de un infiltrado linfoplasmocitario que es periductal y focal el cual, provoca aumento del volumen de las glndulas e hiposecrecin. Estos infiltrados presentan un franco predominio de clulas T y escaso nmero de clulas B y macrfagos. La deteccin de varios tipos de auto anticuerpos es caracterstico del SS. Los AAN se detectan en la gran mayora de pacientes, por lo general, a ttulos altos y los patrones ms frecuentes son el homogneo y moteado y en cerca de la mitad de los pacientes se detecta factor reumatoide. Los Atc anti Ro y anti LA tienen una positividad que flucta entre el 40-80% en los pacientes con SS primario y parecen tener una asociacin positiva con ciertas manifestaciones de la enfermedad tales como agrandamiento parotdeo, sialoadenitis linfoctica, compromiso articular, cutneo y algunas complicaciones neurolgicas. Existe evidencia de alteraciones en los mecanismos de apoptosis a nivel del epitelio de las glndulas excrinas, en especial las salivares y lagrimales. Esta alteracin permitira el reclutamiento y activacin de linfocitos en la lesin. Estos a su vez, promueven la destruccin glandular y disminucin de la produccin exocrina. Ciertos virus, entre ellos, el EBV pueden favorecer la apoptosis y la expresin de antgenos crpticos.

Manifestaciones clnicas Las manifestaciones clnicas se pueden clasificar como: El agrandamiento parotdeo es la manifestacin clnica ms frecuente del SS juvenil. En ms de la mitad de los casos reportados, el primer sntoma ha sido parotiditis. Boca seca: se caracteriza por sensacin de sequedad, sed y dificultad para masticar. Puede asociarse a hipogusia, cambios en la voz y dificultad para deglutir. Problemas asociados tales como caries dentales, gingivitis y enfermedad periodontal son ms frecuentes. Ojo seco: provoca sntomas como irritacin y sensacin de quemazn o cuerpo extrao en el ojo. Pruebas para detectar la produccin de lgrimas indican que hay hiposecrecin de las mismas. Otros sntomas secos son la xerodermia, vaginitis sicca, xeromicteria (sequedad de mucosa nasal), laringotraqueitis sicca, y esofagitis sicca. Manifestaciones sistmicas: las artralgias son frecuentes, fenmeno de Raynaud y fotosensiblidad tambin se presenta en estos pacientes. Las artralgias son ms frecuentes que la artritis y tienden a comprometer manos y rodillas. Cuando se asocian a artritis persistente, debe considerarse un SS secundario aunque la presencia de poliartritis aislada puede considerarse parte integral del SS primario. Los pacientes con SS juvenil pueden desarrollar fenmenos vasculticos al nivel de la piel. A nivel cutneo, la xerodermia es rara pero la vasculitis lecocitoclstica crnica manifestndose como prpura palpable no solo es relativamente comn sino adems bastante caracterstica de la enfermedad (prpura hiperglobulinmica). Otra manifestacin cutnea tpica del SS primario (observada tambin en lupus neonatal) es la ocurrencia de una lesin eritematosa gigante con centro violceo conocida como Eritema anular. Las manifestaciones hematolgicas ms frecuentes son anemia y leucopenia. Pueden detectarse linfadenopatas y esplenomegalia. En pacientes adultos se ha descrito una mayor frecuencia de linfomas, pero esto no se ha reportado en nios. Otras manifestaciones tales como gastritis atrfica, hepatitis auto inmune y pancreatitis se han reportado en poblacin adulta pero no en SS juvenil. Los exmenes paraclnicos de mayor valor diagnstico son: anticuerpos antinucleares, anti Ro y anti La y factor reumatoide. Es interesante observar que el factor reumatoideo en SS pediatrico es mas prevalente que en la artritis reumatoidea juvenil alcanzando frecuencias entre el 80 y 90% de los casos. Son tambin frecuentes la hipergamaglobulinemia policlonal y el incremento de reactantes de fase aguda. Anticuerpos antifosfolpidos se han detectado en algunos pacientes con SS juvenil.

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Diagnstico En poblacin adulta se dispone de criterios internacionales para la clasificacin del SS que incluyen:

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1. Sntomas oculares: se refieren la presencia de sntomas de ojo seco por ms de tres meses dada por la sensacin de arena en los ojos o por la necesidad de usar lgrimas artificiales por ms de tres meses. 2. Sntomas orales: sntomas de boca seca por ms de tres meses, la necesidad de ingesta de lquidos para facilitar la deglucin de alimentos slidos o la presencia de aumento de tamao de las glndulas salivares bien sea en forma recurrente o persistente. 3. Signos oculares: hiposecrecin lagrimal documentada por: prueba de Schirmer (menor a 5mm en 5 minutos) y/o prueba Rosa de Bengala (menor a cuatro). 4. Caractersticas histopatolgicas: en la biopsia de glndulas salivares accesorias se demuestran focos linfocticos adyacentes a acinos mucosos que contengan menor a 50 linfocitos por 4 mm2 de tejido glandular calculados por un puntaje que va de uno a 12, en este ltimo caso, el infiltrado ocupa la totalidad del campo. 5. Evidencia objetiva de compromiso salivar dada por resultado positivo de al menos una de tres de las siguientes pruebas: hipocaptacin en gamagrafa salivar, sialografa de partida que evidencia la presencia de sialectasias difusas en ausencia de obstruccin de los ductos mayores y disminucin del flujo salivar (menor a 1.5cc en 15 minutos). 6. Deteccin de auto anticuerpos: anti Ro y/o anti La Se realiza diagnstico: Con cuatro a seis criterios que incluyan histopatologa y/o serologa positivas Con cuatro a seis criterios que incluyan signos oculares, signos de compromiso de glndulas salivares, histopatologa o serologa. Los criterios diagnsticos de Vitali y sus colaboradores no han sido validados en nios y Bartunkova y col. reportaron que existen diferencias en la expresin clnica del SS en la poblacin peditrica por lo que propusieron criterios diagnsticos. Los sntomas sicca fueron observados en forma tarda en el SS de inicio temprano, la parotidomegalia es muy frecuente como sntoma de presentacin as como sntomas sistmicos (fiebre, fatigabilidad y artralgias). La presencia de ttulos altos de auto anticuerpos (AAN, anti Ro, anti La, y factor reumatoide) e hipergamaglobulinemia son hallazgos constantes en SS juvenil. La ausencia de otros marcadores serolgicos tales como anti DNA, ANCAS e hipocomplementemia permiten el diagnstico diferencial con otras enfermedades autoinmune. Los autores proponen modificar los criterios diagnsticos y aplicar los siguientes parmetros: Clnicos: - Oral: parotiditis recurrente, parotidomegalia. - Ocular: conjuntivitis recurrente no alrgica o infecciosa, keratoconjuntivitis sicca. - Otras mucosas: vaginitis recurrente. - Sntomas sistmicos: fiebre de origen desconocido, artralgias no inflamatorias, parlisis. hipokalmica, dolor abdominal.

Serolgicos: - Deteccin de uno o ms autoanticuerpos: anti Ro, Anti La, AAN a ttulos altos, factor reumatoide. Otras anormalidades: - Bioqumicos: incremento de amilasas. - Hematolgicos: leucopenia, elevacin de eritrosedimentacin globular. - Inmunolgicos: hipergamaglobulinemia policlonal. - Renales: acidosis tubular renal. - Histopatolgicos: infiltracin linfoctica de glndulas salivares u otros rganos. - Pruebas objetivas para ojo seco (Rojo de Bengala, prueba de Schrimer). - Pruebas objetivas para compromiso de glndulas salivares: sialografa. - Exclusin de otras enfermedades autoinmunes. Estos criterios diagnsticos no han sido tampoco validados en poblacin peditrica pero es importante mencionarlos para enfatizar que la presentacin clnica del SS vara en la poblacin peditrica y se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para la identificacin de casos.

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Diagnstico diferencial En el diagnstico diferencial del SS primario se deben incluir las enfermedades que provoquen compromiso parotdeo tales como la parotiditis recurrente del nio, parotiditis viral (fiebre hurleana, CMV, virus Epstein Barr, HIV), parotiditis bacteriana por Staphylococcus o Streptococcus, parotiditis tuberculosas o mictica. Otras enfermedades que provoquen parotidomegalia tales como la sarcoidosis o amiloidosis. En varones preadolescentes se observa la parotiditis recurrente juvenil, una enfermedad idioptica autolimitada, pero sin lugar a duda mucho ms comn que el SS como causa de agrandamiento parotdeo en este grupo etreo. La xerostoma puede ser secundaria a sialoadenitis crnica, a medicamentos (antihistamnicos, beta bloqueadores, atropina, antidepresivos, etc.) Debe diferenciarse de otras causas de ojo seco: conjuntivitis o blefaritis alrgica, dermatitis bulosa, fibrosis qustica, hipovitaminosis A.

Tratamiento La terapia de reemplazo para suplir el dficit de produccin de lgrimas y saliva constituyen lo central del tratamiento. Los caramelos de meticelulosa deben ser considerados. Es importante asegurar un adecuado control odontolgico peridico. La ciclosporina A tpica acta como un potente antiinflamatorio local y mejora la sintomatologa ocular. La pilocarpina oral es de utilidad para el manejo de los sntomas secos porque estimula la produccin lagrimal y salivar.

La utilidad de los corticoides sistmicos y de los antimalricos es controversial, estara justificada para el manejo de los problemas hematolgicos y el compromiso sintomtico de rganos blanco. Los inmunosupresores tipo ciclosporina, ciclofosfamida se reservan para el manejo de las complicaciones extra glandulares de la enfermedad. En realidad es poco lo que podemos ofrecer para evitar la insuficiencia glandular y sus consecuencias que resulta de los ataques recurrentes de sialoadenitis. El reumatlogo debe focalizarse en lo siguiente: - Asegurar dos visitas odontopeditricas anuales para tratamiento temprano de las caries, educacin sobre higiene dental y sellado. - Permitirle al nio mascar goma de mascar o consumir caramelos (sin contenido de azcar) durante sus clases y tener a mano una botella de agua para mantener la cavidad oral hmeda en forma permanente. - Asegurar seguimiento oftalmolgico y la adherencia al uso de lgrimas artificiales para evitar el dao en la crnea.

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Curso y pronstico Un estudio multicntrico reuni 40 casos de SS juvenil primario de inicio antes de los 16 aos. Se observ un franco predominio del sexo femenino (35/40) y la edad promedio de inicio fue 10.7 aos (9.3-12.4 aos). Los sntomas de presentacin ms comunes fueron: parotiditis recurrente, artralgias y artritis, fiebre, fatiga e inflamacin submandibular. Los sntomas de ojo /boca secos se evidenciaron durante el curso de la enfermedad. Complicaciones tales como eritema anular, candidiasis oral recurrente, compromiso neurolgico perifrico y central, acidosis tubular renal y tiroiditis de Hashimoto se detectaron en este grupo de pacientes. En el 85% se detectaron AAN, factor reumatoide y anti Ro y anti La en 75% de los casos. Las pruebas para detectar ojo seco (test de Schirmer) y boca seca (gamagrafa parotidea) fueron positivas en el 69% y 75% de los pacientes respectivamente. SS juvenil se caracteriza por un curso crnico con reactivaciones episdicas de los sntomas. Las complicaciones glandulares y extra glandulares observadas en adultos con SS tambin han sido reportadas en pacientes peditricos con SS. Entre ellas: complicaciones renales tales como acidosis tubular renal distal y nefritis intersticial. Tambin se ha reportado la asociacin con tiroiditis de Hashimoto y con complicaciones neurolgicas tales como: meningitis asptica y angetis de SNC. No existen guas universales para el seguimiento del SS peditrico. Adems del cuidado ocular y oral, el reumatlogo tiene que estar alerta a las complicaciones excrinas. Debe recordarse sin embargo que estas son raras por lo que no se justifica el uso de estudios invasivos o costosos para monitorear funcin renal, pancretica o respiratoria. Sin embargo un examen de orina peridico y un alto ndice de sospecha frente a la aparicin de abdomen agudo, sntomas de insuficiencia pancretica o enfermedad de la va area de pequeo calibre son imprescindibles.

Lecturas recomendadas ANAYA JM, OGOWA N y TALAL N. Sjogren syndrome in childhood. J Rheum. 1995; 22: 1152-8. ATHREYA BH, NORMAN ME, MYERS AR y SOUTH MA. Sjogrens syndrome in children. Pediatric. 1977; 59: 931-38. BARTUNKOVA J, SEDIVA A, VENCONSKY J y TESAR V. Primary Sjogren syndrome in children and adolescents: Proposal for diagnostic criteria. Clin Exp Rheumatol. 1999; 17: 381-86. BEESON PB. Age and sex associations of forty autoimmune diseases. Am J Med. 1994; 96: 457-62. CIMAZ R, CASADEI A, ROSE C et al. Primary Sjogren syndrome in the pediatric age: a multicentre survey. Eur J Pediatr. 2003; 162: 661-65. CORREA P y ANAYA JM. Inmunogentica del S. Sjogren en Sndrome de Sjogren, en Anaya JM, RAMOS M, GARCA M (eds.). Corporacin para investigaciones biolgicas. 1 ed. Medelln (Colombia): 2001; 104-12. CHUDWIN DS, DANIELS TE, WARA DW et al. Spectrum of Sjogren syndrome in children. J Pediatr: 1981; 98: 213-7. DEPRETTERE AJ, VAN ACKER KJ, DE CLERCK LS et al. Diagnosis of Sjogren Syndrome in children. Am J Dis Child. 1988; 142: 1185-87. DROSOS AA, TSIAKOU EK, TSIFETAKI N et al. Subgroups of primary Sjogrens syndrome. Sjogrens syndrome in males and pediatric Greek patients. Ann Rheum Dis. 1997; 56: 333-335. KRAUS A y ALARCN-SEGOVIA D. Primary Juvenile Sjogren S. J Rheumatol. 1988; 15: 803-06. HARA T, NAGFATA M. MIZUNO Y et al. Recurrent parotid swelling in children: clinical features useful for differential diagnosis of Sjogrens syndrome. Acta Paediatr. 1992; 81: 547-9. HEARTH-HOLMES M, BATHGE BA, ABREO F y WOLF RE. Autoimmune endocrinopathy presenting as recurrent parotiditis of childhood. Arch Otolaringol Head Neck Surg. 1993; 119: 347-9. JIMNEZ FM, CORREA PA y JM ANAYA. Fisiopatologa del S Sjogren, en ANAYA JM, RAMOS M, GARCA M (eds.). Corporacin para investigaciones biolgicas. 1 ed. Medelln (Colombia): 2001. 92-103.

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KOBAYASHI I, FURUTA H,TAME A et al. Complications of childhood Sjogren syndrome. Eur J Pediatr. 1996; 155: 890-94. MIYAGAWA S, TANAKA M, OKAMOTO S et al. Autoimmune thyroid disease in antiRo/SS-A positive children with annular erythema: report of two cases. Br J Dermatol. 2004; 150: 1005-08. MIZUNO Y, HARA T, HATAE K et al. Recurrent parotid gland enlargement as an initial manifestation of Sjogren syndrome in children. Eur J Pediatr. 1989; 148: 414-6. OHTSUKA T, SAITOY, HASEGAWA M et al. Central nervous system disease in a children with Primary Sjogrens syndome. J Pediatr: 1995; 127: 961-63. VITALI FB, BOMBARDIERI S, MOUTSOPOULOS HM et al. Classification criteria for Sjogrens syndrome: A revised version of European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 554-58.

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Captulo VI
Vasculitis en la infancia

Introduccin
Dra. Graciela Espada

El trmino vasculitis es un concepto anatomopatolgico que indica presencia de inflamacin de los vasos sanguneos y se emplea para denominar un grupo heterogneo de procesos anatomoclnicos cuyo componente patolgico esencial es la inflamacin de la pared vascular (presencia de infiltrado inflamatorio y necrosis con o sin formacin de granulomas). Se conocen como vasculitis idiopticas aquellas en que su evento desencadenante no ha sido identificado, vasculitis secundarias aquellas que ocurren en relacin con las infecciones, reacciones alrgicas, drogas, una enfermedad reumtica de base o a una neoplasia (enfermedades mielo y/o linfo proliferativas) En ocasiones, la manifestacin de vasculitis corresponde a la forma de presentacin de la enfermedad. Segn su evolucin, puede ser un fenmeno transitorio que auto limita sin dejar secuelas o adoptar un curso crnico que ocasiona lesiones en las paredes de los vasos (aneurismas, granulomas o estenosis) y puede asociarse o no a fenmenos trombticos. La epidemiologa de las vasculitis vara ampliamente segn los diferentes grupos etreos. Los lactantes y preescolares presentan con mayor frecuencia vasculitis asociadas a infecciones virales y pueden presentar vasculitis spticas en el curso de infecciones graves. El sndrome de Kawasaki es la primera causa de cardiopata adquirida en lactantes y preescolares. Las reacciones de hipersensibilidad a drogas son frecuentes en este grupo etreo. En escolares las vasculitis primarias y secundarias son comn observacin La prpura anafilactoide es la ms frecuente. La panarteritis nodosa es de menor prevalencia pero es de afeccin multisistmica y tiene un pronstico reservado. Ante una complicacin provocada por fenmeno vascultico, se debe descartar una enfermedad autoinmunes de base (ejemplo: LES). Se debe intentar establecer qu evento desencaden el fenmeno vascultico o/y determinar si es una vasculitis primaria o secundaria. En ocasiones, la relacin causa-efecto es muy obvia y el retirar el agente desencadenante es parte

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del tratamiento (ejemplo: drogas). En otras oportunidades, las infecciones desencadenantes son subclnicas, como la panarteritis nodosa desencadenada por estreptococo beta hemoltico Grupo A. En el diagnstico diferencial de vasculitis secundarias, se incluyen infecciones, reacciones a drogas, neoplasias tipo mielo o linfo proliferativo y enfermedades autoinmunes. Las entidades denominadas como pseudo vasculitis, deben ser siempre tenidas en cuenta al momento del planteo de diagnsticos diferenciales, ya que pueden ocasionar manifestaciones clnicas que las simulan. La sarcoidosis, policondritis recurrente, enfermedad de Weber-Christian, Sndrome de Sweet, Sndrome de Stevens-Johnson, mixoma atrial, sndrome antifosfolpido y Sndrome de Goodpasture pueden simular un cuadro vascultico. La clasificacin y nomenclatura de las vasculitis contina siendo tema de controversia. Si bien se han realizado intentos (consensos) para la misma, ninguno de ellos se ha ocupado del estudio especfico de las vasculitis en la infancia. Los mismos en su mayora han agrupado las diferentes entidades segn el tamao del vaso afectado (Tabla N 1).

Tabla N1. Vasculitis Sistmicas - Clasificacin segn tamao del vaso afectado*
Vasculitis de grandes vasos: - Arteritis de clulas gigantes. - Arteritis de Takayasu. Vasculitis de vasos de mediano calibre: - Poliarteritis nodosa. - Enfermedad de Kawasaki. Vasculitis de pequeos vasos: - Granulomatosis de Wegener. - Sndrome de Churg-Strauss. - Poliangiitis microscpica. - Prpura de Schnlein-Henoch. - Crioglobulinemia esencial. - Angiitis cutnea leucocitoclstica. *Consenso Internacional, Nomenclatura Vasculitis Sistmica, 1994.

El tipo de lesin histolgica, localizacin, tamao del vaso afectado y extensin de la injuria vascular, determinan la expresin clnica de estas enfermedades y su severidad. La importancia de las mismas radica en que alguna de ellas son patologas frecuentes en la infancia, y deben ser incluidas en el diagnstico diferencial de pacientes con los ms variados cuadros clnicos; por lo tanto, para ser reconocidas precozmente es esencial un alto ndice de sospecha y una metodologa diagnstica adecuada. Las situacin o problemas clnicos frecuentes en vasculitis sistmicas se observan en (Tabla N 2).

Tabla N 2. Problemas clnicos frecuentes en vasculitis

- Sndrome febril prolongado - Mononeuritis mltiple - Polineuropata. - Necrosis digital - lceras cutneas. - Prpura palpable - Infartos peringueales. - Glomerulonefritis pauciinmunmes. - Orquiepididimitis. - Infiltrados pulmonares-cavitacin pulmonar. - Inflamacin crnica de va area superior. - Infarto mesentrico.

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Tabla N 3. Diagnstico diferencial

Evento clnico Sndrome febril prolongado Entidades a considerar Sndrome de Kawasaki. Sndrome de Takayasu. Vasculitis 2 a enfermedad autoinmune. Vasculitis por drogas. Vasculitis sptica. Compromiso mucocutneo Perpura anafilactoide. Panarteritis nodosa. Sndrome de Kawasaki. Vasculitis por drogas. Vasculitis 2 a enfermedad autonimune. Compromiso musculoesqueltico Prpura anafilactoide. Vasculitis 2 a enfermedad autoinmune. Sndrome de Kawasaki.

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Compromiso renal

Pan arteritis nodosa. Sndrome de Takayasu. Prpura anafilactoide. Panarteritis nodosa. Sndrome de Takayasu. Granulomatosis de Wegener. Vasculitis 2 a drogas. Compromiso testicular Compromiso SNC Prpura anafilactoide. Panarteritis nodosa. Panarteritis nodosa. Sndrome de Kawasaki. Sndrome de Takayasu. Vasculitis 2 enfermedad autoinmune. Vasculitis aislada SNC. Neuropata perifrica Panarteritis nodosa. Granulomatosis de Wegener. Vasculitis 2 enfermedad autoinmune. Compromiso pulmonar Sndrome de Churgg Strauss. Granulomatosis de Wegener. Vasculitis 2 enfermedad autoinmune. Vasculitis 2 drogas. Compromiso tracto digestivo Prpura anafilactoide. Panarteritis nodosa. Vasculitis 2 a drogas (transaminitis). Sndrome de Churgg Strauss (hepatopata). Compromiso ocular Vasculitis 2 a enfermedad autoinmune. Panarteritis nodosa. Sndrome de Cogan. Compromiso ORL Granulomatosis de Wegener.

Dada su naturaleza multisistmica, esta rea de la medicina es compartida en cuanto a su diagnstico y tratamiento con otros especialistas dermatlogos, cardilogos y nefrlogos.

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Lecturas recomendadas CUTTICA RJ. Vasculitis, Kawasaki Disease and pesudovasculitis. Curr Opin in Rheumatol. 1997; 9: 448-57. ILAN Y, NAPARSTEK. Schonlein-Henoch Syndrome in adults and Children. Semin in Arthritis and Rheum.1991; 21: 103-09. LIE. JT and members and consultants of the ACR Sub Committee on Classification of Vasculitis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1074-1087. MERKEL PA. Drugs associated with Vasculitis. Curr Opin in Rheumatol. 1998;10: 45-50. RAIMER SS, SNCHEZ RL. Vasculitis in Children. Semin in Dermatol. 1992; 11: 48-56. ROTTEM M, FAUCI FA, HALLAGAN CW et al. Wegener Granulomatosis in Children and adolescents: Clinical presentation and outcome. J Pediatrics. 1993; 122: 26-31. SOMER T, FINEGOL D. Vascutilides associated with Infections, Immnizations and antimicrobial drugs. Clin Infect Diseases. 1995; 20: 1010-36. SORENSEN SF, SLOT O, TVEDE N y PETERSEN J. A prospective study of vasculitis patients collected in a five year period: evaluation of the Chapel Hill nomenclature. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 478-82.

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Prpura de Schnlein Henoch (PSH)

Dra. Graciela Espada
La PSH es la vasculitis sistmica ms comn en la infancia. Se caracteriza por la presencia de prpura no trombocitopnica, artritis, artralgias, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal y glomerulonefritis. La PSH es a menudo considerada como una forma especial de vasculitis alrgica, tambin llamada prpura anafilactoide.

Epidemiologa Su incidencia ha sido reportada entre el 13.5-22.1 x 1000.000 nios. Es una enfermedad de presentacin caracterstica de la infancia. Si bien ha sido reportada en pacientes desde seis meses hasta los 86 aos, en su mayora son nios con edad media al inicio de seis aos (75% de los pacientes menores a ocho aos y 90% menores a diez aos). Es ms frecuente en varones (1.5-2:1). Las manifestaciones clnicas suelen ser atpicas en los extremos etreos. En nios menores de dos aos la enfermedad tiende a ser leve; en adultos es una enfermedad ms seria con mayor prevalencia y severidad de nefritis. Su debut es ms frecuente en los meses de otoo e invierno y a menudo posterior a una infeccin de vas areas superiores. Una amplia variedad de patgenos han sido implicados en la etiologa de HSP que incluyen al estreptococo B, hemoltico Grupo A, virus de hepatitis B, herpes virus, Parvovirus B19, Coxsachie, helicobacter piloris y otros. Adems, su inicio ha sido tambin asociado a la ingestin de drogas, exposicin a agentes ambientales y dietas alergnicas. A pesar de los reportes y pocos estudios controlados, ningn agente patgeno ha surgido como el emergente etiolgico dominante de la PSH.

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Etiologa Su etiologa es an poco clara, existen en la literatura algunos reportes de asociacin de PSH con otras enfermedades en la infancia; ejemplo: con fiebre reumtica, se han identificado antgenos del Streptococo Grupo A en el glomrulo de algunos pacientes con nefritis. Se han descripto hermanos con PSH posterior a una infeccin por mononucleosis infecciosa planteando los autores una posible predisposicin gentica a padecer la enfermedad. Asociacin con tuberculosis, colitis y lesiones gastrointestinales has sido descriptas asociadas con PSH.

Se han descripto tambin mutaciones del gen de la pirina en pacientes con PSH de extraccin mediterrnea y su asociacin con fiebre meditarrnea familiar. La produccin de xido ntrico ha sido estudiada en nios con PSH, hallndose niveles elevados pero su significado clnico permanece an incierto. Los anticuerpos anticlula endotelial tambin han sido evaluados en los nios con PHS, aquellos de clase IgA (AEAS) indetectables en grupo control, han sido hallados en ttulos elevados en pacientes con PSH. Polimorfismos en el gen del receptor antagonista de la IL1 y su rol en PSH, tambin ha sido investigado. Suero de pacientes con PSH y vasculitis leucocitoclstica cutnea han sido examinados y hallandose asociacin de este polimorfismo con enfermedad renal. De igual manera, alelos HLA de Clase II podran jugar un rol en enfermedad renal y PSH. En aquellos con compromiso renal, ha sido observada una significativa frecuencia de HLA B35.

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Patogenia La Inmunoglobulina A tiene un rol pivotal en la patognesis de la PSH. Existen dos clases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA1 corresponde al 80-90% de la IgA srica. La PSH est claramente asociada con anormalidades que comprometen solamente a la IgA1. La razn de ello permanece an incierta. Especial atencin se ha prestado a la glicosilacin de IgA1 en HSP y en la nefropata asociada a IgA. Ambas entidades comparten en nmero de hallazgos clnicos e inmunolgicos. A pesar de ellos, los mecanismos aberrantes en la glicosilacin de la IgA1 en HSP y nefropata por IgA permanecen an poco claros. Un incremento en la remocin de clulas inflamatorias debido a apoptosis y subsequente fagocitosis, provocando de esta manera una down-regulation de la respuesta inflamatoria, previniendo la destruccin tisular, lo que explicara la naturaleza autolimitada de la enfermedad. En los ltimos aos, se ha demostrado en estudios in vitro que citoquinas como factor de crecimiento circulante, molecular de adhesin y otros marcadores de dao de la clula endotelial se hallan elevados en la fase aguda de la PSH.

Manifestaciones clnicas El comienzo de PSH es con frecuencia agudo, los sntomas aparecen en un perodo de das a semanas. Fiebre, sntomas constitucionales y malestar en general pueden ocurrir al inicio de la enfermedad. Los sntomas clnicos ms frecuentes se enumeran en Tabla N 1 y las complicaciones infrecuentes en la Tabla N 2.

Tabla N 1. Manifestaciones clnicas mayores en PSH en la infancia

% de pacientes - Prpura - Artritis - Dolor abdominal - Sangrado GI - Nefritis - Recurrencias 100 75 65 35 40 33

Tabla N 2. Complicaciones infrecuentes PSH en la infancia

- Cutneas - Musculosquelticas - Genitourinarias - Gastointestinal Lesiones bullosas Miositis Orquitis Cistitis hemorrgica Invaginacin Enteropata perdedora de protenas Colecistis Infarto inticial - Neurolgicos - Hemorragia pulmonar Convulsiones Sndrome de Guilln Barr

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Compromiso cutneo Su presencia es indispensable para el diagnstico de PSH. Las lesiones purpricas pueden ser precedidas por lesiones urticarianas o maculopapulares. El rash caracterstico consiste en brotes cutneos de prpura palpable de 2-10mm de dimetro. Entre dichas lesiones pueden observarse petequias y lesiones equimticas. La localizacin de las mismas se concentra en nalgas (regin gltea) y extremidades inferiores (Fig. N 1 y 2). Pueden observase tambin en brazos, ocasionalmente en cara y lbulo de las orejas (particularmente en menos de dos aos). Las lesiones desaparecen con los das, siendo reemplazadas por una lesin de pigmentacin amarronada. La prpura tiende a resolverse ms rpido con el reposo y reaparece con nuevos brotes frente a la deambulacin. Las lesiones bullosas o necrticas son de rara observacin en la infancia (Fig. N 3). Frente a la presencia de rash con esta caracterstica el diagnstico de PSH es preciso, a pesar de ello en un porcentaje de pacientes, la prpura puede ser precedida por sntomas articulares o abdominales an dos semanas previas a su aparicin. En nios pequeos, menores de cinco aos, el cuadro clnico dominante suele ser el edema subcutneo del cuero cabelludo, regin periorbitaria, dorso de manos, pies y escrotos.

Compromiso articular La artritis es la segunda manifestacin en orden de frecuencia, se observa en el 50 al 80% de los nios con PSH. compromete rodillas, tobillos, pies, carpos y pequeas articulaciones de las manos. Parece no tratarse de una verdadera sinovitis, sino lo ms frecuente de observar es la presencia de edema periarticular (tejidos blandos). A pesar de que este compromiso puede ser incapacitante es autolimitado y cura sin secuelas. Igual que la prpura, la artritis disminuye con reposo en cama y se exacerba con la deambulacin.

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Compromiso gastrointestinal Ocurre en el 50-75% de los pacientes, dentro del mes de inicio del rash. El dolor abdominal, clico, vmitos y sangrado son los hallazgos caratersticos. Hemorragia masiva ha sido reportada en el 2% de los nios. La invaginacin intestinal es la complicacin ms seria aunque su prevalencia es baja (4-5%). En contraste con la tpica localizacin de la invaginacin intestinal idioptica que es ileoclica; en la PSH la invaginacin suele ser ileoilial en un 70% de los casos e ileoclica en el 30% de los pacientes. Isquemia, infarto con perforacin intestinal, fistulizacin y posterior estenosis han sido descriptos asociados a dicha complicacin. La severidad del dolor abdominal y de esta complicacin han influenciado a muchos clnicos a tratar las manifestaciones gastrointestinales, an cuando las mismas pueden mejorar sin tratamiento especfico. Los sntomas gastrointestinales son producidos por edema de la pared intestinal y hemorragia. El estudio de eleccin para diagnosticar o excluir la invaginacin es la ecografa abdominal. Enemas con bao estn contraindicados frente a esta sospecha diagnstica. Cualquier manipulacin en un intestino inflamado y friable puede determinar su perforacin. Cuando estos sntomas gastrointestinales aparecen antes que el rash caracterstico, pueden simular otras enfermedades inflamatorias o quirrgicas del intestino y all ser necesarios entonces otros mtodos diagnsticos invasivos o an ciruga exploradora. La sospecha temprana de las complicaciones enumeradas y su tratamiento han mejorado sensiblemente el pronstico de la PSH.

Compromiso renal La nefritis ha sido reportada en el 20-50% de los pacientes. En contraste con la artritis y el dolor abdominal, es extremadamente raro que la misma preceda la aparicin de rash. El 80% de los pacientes manifiestan nefritis dentro de los primeros cuatro meses y el 95% dentro de los tres meses posterior al inicio de la enfermedad. El marcador clnico de la misma es la presencia de hematuria. La forma microscpica es el hallazgo constante, aunque ms de un 40% puede desarrollar hematuria macroscpica. Proteinuria en conjuncin con hematuria se observa en 2/3 de los pacientes, y ms raramente protenuria aislada. Esta es la nica manifestacin que puede evolucionar a la cronicidad. Aproximadamente un 30-50% de los pacientes tienen anormalidad urinarias persistentes en el tiempo, pero afortunadamente solo 1% de los pacientes progresan a la insuficiencia

renal crnica (IRC). Varios estudios han intentado correlacionar pronstico de nefritis con la severidad clnica y la histopatologa renal. En general, los pacientes con hematuria aislada con o sin proteinuria leve tienen buen pronstico. Pero, aquellos nios con nefritis y sndrome nefrtico asociado (50%) pueden evolucionar a IRC. Si bien la presentacin clnica ayuda a orientarse en el diagnstico, no es per se un determinante preciso de pronstico. La severidad de la enfermedad renal y su pronstico final correlaciona con cambios histopatolgicos en la biopsia renal. Pobre pronstico (proteinuria significativa, hipertensin, IR o IRC) se asocian con el desarrollo de semilunas que compromente ms del 50% del glomrulo. Independientemente de la presentacin clnica y cambios histolgicos, los nios con nefritis deben ser reevaluados (controlados) largo tiempo. Si bien numerosos estudios han intentado evaluar factores de riesgo asociados al desarrollo de IR terminal, solo dos de ellos intentan describir modelos asociados a su desarrollo; el primero que incluye la presencia de dolor abdominal severo, prpura persistente, disminucin en la actividad del factor XIII y el segundo rescata como modelo de riesgo asociado al desarrollo de enfermedad renal a la presencia de dolor abdominal severo, prpura persistente y edad mayor a cuatro aos. La mayora de los autores plantean un algoritmo de seguimiento de las nefritis: al inicio: anlisis de orina, creatinina srica y control tensin arterial. Repetir anlisis de orina cada siete das durante enfermedad actual, luego un anlisis cada tres meses hasta que todos las otras manifestaciones se hallan resuelto. Tambin el mismo laboratorio debe ser solicitado con cada recurrencia de la enfermedad. An posterior a su resolucin, tantos nios como mujeres deben tener monitoreo de proteinuria y tensin arterial, estas ltimas aun durante el embarazo. Pacientes con nefritis: sndrome nefrtico, hipertensin arterial o insuficiencia renal son candidatos a la biopsia renal para predecir pronstico con mayor precisin. Otras manifestaciones menos frecuentes han sido mencionadas en Tabla N 2. A pesar de que la PSH es considerada una vasculitis benigna, han sido documentadas complicaciones que amenazan la vida del paciente; ejemplo las hemorrgicas: hemorragia central, hemorragia pulmonar, hematomas subperisticos bilateral. El edema es una complicacin bien conocida en PSH, el desarrollo de priapismo ha sido reportado asociado con lesiones prpuricas en el pene; tambin el edema hemorrgico infantil en nios pequeos.

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Patologa La biopsia de piel confirma la presencia de vasculitis leucocitoclstica que afecta pequeos vasos (arteriolas y vasculas), la lesin histolgica caracterstica es la infiltracin neutrfila dentro y alrededor de vasos drmicos, a menudo acompaado de polvillo nuclear (fragmentacin nuclear) por la degeneracin de neutrfilos. Los estudios de inmunofluorescencia revelan la presencia de depsitos granulares de IgA, C3 y fibrina en las paredes de los vasos. Los cambios histolgicos en el rin varan desde cambios mnimos a la presencia de proliferacin focal o difusa que puede o no acompaarse de la formacin de semilunas.

En la inmunofluorescencia se observan depsitos difusos de IgA en el mesangio y paredes de capilares.

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Exmenes complementarios No hay estudios de laboratorios per se diagnstico de esta enfermedad, la mayora de los estudios solicitados son tiles para excluir otras enfermedades que simulen PSH. Recuento de glbulos blancos es normal o levemente elevados. Por definicin el diagnstico de esta entidad requiere de un recuento normal de plaquetas. Puede observarse anemia de tipo normocrmica relacionada con prdidas sanguneas por tubo digestivo. Complejos inmunes conteniendo IgA suelen estar presentes. Concentraciones sricas de IgA e IgM se observan aumentadas en casi el 50% de los pacientes en la fase aguda de la enfermedad. Ttulos elevados de ANCAs IgA han sido observados en algunos pacientes aunque el patrn de ANCA hallado con ms frecuencia es el atpico. La ecografa abdominal es til para confirmar afectacin intestinal y diagnstico de invaginacin. Este estudio ha demostrado tener alta sensibilidad y espicifidad en el diagnstico y seguimiento clnico de esta complicacin. el diagnstico de orquitis tambin puede ser confirmado a travs de una ecografa escrotal, observndose la presencia de edema cutneo y subcutneo, agrandamiento del epiddimo e hidrcele con flujo sanguneo testicular intacto.

Diagnstico En 1990, el Colegio Americano de Reumatologa public criterios de diagnstico de PSH. Los mismos incluyen: 1. Prpura palpable (lesiones hemorrgicas palpables, no relacionadas con trombocitopenia). 2. Edad menor a 20 aos al inicio. 3. Angina intestinal (dolor abdominal difuso, que empeora posterior a las comidas, o el diagnstico de isquemia intestinal que incluye diarrea sanguinolenta. 4. Infiltracin granuloctica de la pared vascular (arteriolas y vnulas). Para su clasificacin; un paciente ser portador de PSH si al menos dos de cuatro criterios estn presentes al diagnstico (con una sensibilidad del 87.1% y especificidad del 87.7%). La biopsia de piel no es necesaria, a excepcin que las lesiones cutneas sean atpicas. La mayora de los nios no requieren de una biopsia renal, salvo ante la presencia de niveles altos de proteinuria sndrome nefrtico, nefrtico o insuficiencia renal.

Diagnstico diferencial Las dos enfermedades asociadas con vasculitis leucocitoclstica en la infancia son la PSH y la vasculitis por hipersensibilidad. Tambin este tipo de vasculitis

puede ocurrir ocasionalmente en nios con enfermedad del tejido conectivo, Granulomatosis de Wegener y Sndrome de Churg Strauss. A su vez la vasculitis leucocitoclstica puede ser manifestacin de una infeccin o enfermedad maligna en curso. Otras entidades como las vasculitis urticarianas y crioglobulinemia son ms raras en nios.

Tratamiento El mismo consiste en medidas de soporte con especial atencin a mantener adecuada hidratacin, nutricin y balance electroltico. El control del dolor se realiza con analgsicos como acetaminofeno y de ser necesario control de la hipertensin arterial. El rol de los glucocorticoides es controvertido. Ellos mejoran significativamente los sntomas articulares, cutneos (y el dolor de la orquitis) an cuando no se necesitan usualmente para el manejo de estas manifestaciones clnicas. Los corticoides sistmicos estn indicados frente a hemorragia gastrointestinal severa, ya sea por va oral en dosis 1-2mg/kg/da durante una semana y luego reduccin gradual en dos a tres semanas o por va EV en forma de pulsos de metilprednisolona 300-600mg por m2/dosis durante tres das consecutivos, seguidos de dosis baja por va oral. A pesar de esto, estudios retrospectivos han demostrado que el dolor abdominal resuelve eventualmente con o sin esteroides, aunque este ltimo acelera su mejora. El rol de los glucocorticoides es prevenir el desarrollo de nefritis, permanece an poco claro y controversial. En la dcada del 90, dos estudios (uno retrospectivo y otro prospectivo) concluyen que el tratamiento esteroide inmediato previene la enfermedad renal y un tercero retrospectivo concluye que no. Al presente es imposible dar recomendaciones precisas al respecto frente al anlisis de esta data, es sin embargo mandatorio la realizacin de estudios clnicos randomizados y controlados para extraer conclusiones certeras. Nios con PSH y nefritis moderada a severa son tratados con corticoides con o sin drogas citotxicas. Han sido reportados como eficaces la administracin conjunta de prednisona y azatioprina; la administracin temprana de pulsos de metilprednisolona endovenosa en glomerulonefritis rpidamente evolutiva, y tambin hay cierta evidencia (en casos severos) que la administracin de prednisolona, ciclofosfamida, heparina y dipridamol ha demostrado beneficio clnico-histolgico en nefritis severas.

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Curso y pronstico Dos tercios de los pacientes con PSH presentan un curso de la enfermedad de aproximadamente un mes. Los nios ms pequeos experimentan cursos ms cortos y padecen menos recurrencias que los pacientes mayores. Entre el 16% y el 40% presenta al menos una recurrencia (a menudo rash y dolor abdominal). Si bien estos son ms frecuentes dentro de las primeras seis semanas de enfermedad, pueden ocurrir hasta dos aos posterior a su inicio. Las mismas pueden ocurrir espontneamente o estn asociadas con infecciones intercurrentes. El pronstico de PSH es muy bueno, Las causas de morbilidad son debidas al com-

promiso del tracto gastrointestinal en el corto tiempo y a la nefritis en el largo plazo de evolucin de la misma. Nios con compromiso renal en la fase aguda requieren de un seguimiento prolongado. Esto es especialmente importante si hay semilunas en la biopsia inicial. Estudios a largo plazo confirman que el fallo renal e hipertensin pueden desarrollarse hasta diez aos posterior al inicio de la prpura. Uno al 5% de los nios con PSH progresan a IRC. El trasplante renal suele ser exitoso. Hallazgos histolgicos pueden recurrir en un tercio de todos los pacientes, pero la recurrencia clnica o prdida del implante son la realidad poco comunes.

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Fig. N 1. Lesiones purpricas caractersticas de PSH en miembros inferiores.

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Fig. N 2. Lesiones bullosas en PSH (localizacin miembros inferiores). Fig. N 3. Lesiones purpricas, equimticas y rea de necrosis en PSH.

Lecturas recomendadas AGRAHARKAR M, GOKHALE S, LE Li et al. Cardiopulmonary manifestations of Henoch-Schnlein Purpura. Am J Kidney Dis: 2000; 35: 319-322.

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Enfermedad de Kawasaki
Dr. Rubn J. Cuttica

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Introduccin Entre las vasculitis que pueden observarse en la infancia, la Enfermedad de Kawasaki (EK) es la que reviste mayor importancia dado que si es diagnosticada precozmente, un tratamiento adecuado permite evitar el dao vascular. Descripta por primera vez por Tomisaku Kawasaki en 1967 en Japn, mltiples comunicaciones en todo el mundo, demostraron que esta enfermedad no es patrimonio de la raza japonesa. Esta vasculitis compromete a vasos de mediano calibre con particular predileccin por las arterias coronarias. Afecta principalmente a nios menores de cinco aos de edad, siendo particularmente grave en los lactantes y menores de un ao.

Epidemiologa De acuerdo con la edad, el pico de presentacin est entre los nueve y 11 meses, predomina en los varones y hay una fuerte predileccin por la raza japonesa. La incidencia promedio en Japn es mas de diez veces que la de cualquier otro pas estimndose en 80 a 100/100.000 nios menores de cinco aos de edad, mientras que en Estados Unidos es de 8/100.000 y en Europa tres a seis. En Japn, existe un Comit de EK que lleva a cabo cada dos aos, estudios epidemiolgicos nacionales; el ltimo de ellos se realiz en 1995. Fueron comunicados en dicho pas hasta Diciembre de 1992, un total de 116.848 pacientes (varones 67.815 y mujeres 49.003) con una relacin varn/mujer de 1.38. Dicho Comit, ha comunicado por lo menos tres epidemias de la enfermedad en los aos 1979, 1982 y 1986 llevando a pensar que la EK tendra un origen infeccioso. Desde entonces, se comunican aproximadamente 5000 casos por ao en forma endmica.

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En relacin con la incidencia estacional, la enfermedad se presenta con mayor frecuencia hacia fines del invierno y comienzos de primavera al igual que la mayora de las enfermedades exantemticas infecciosas de los nios y en general hay una historia de infeccin de vas areas superiores, rinitis o cuadro compatible con infeccin viral. Hasta el ao 1974, el promedio de mortalidad estaba en el 1% luego, sobre la base del tratamiento con altas dosis de g globulina EV, el mismo descendi al 0.04%. En los estudios nacionales de Japn, se observ que las recurrencias de la enfermedad eran mas frecuentes en nios menores de dos aos que recibieron g globulina como tratamiento del episodio inicial y dentro del primer ao de haber cursado la enfermedad En Argentina, sobre 238 pacientes, tambin hemos hallado una franca predominancia en varones (63%), con una edad promedio al comienzo de la enfermedad de 2.5 aos (menores de un mes, mximo 15 aos). Con relacin a la raza, cabe destacar que el 1% de los pacientes eran de origen japons; sta cifra es mucho mayor que la poblacin japonesa que vive en Argentina mostrando la predisposicin racial para esta enfermedad. Se observaron tambin tres picos epidmicos en los aos 1983, 1988 y 1991 (Hospital Pedro de Elizalde, Garrahan, Ricardo Gutirrez, y Sor Mara Ludovica), (datos no publicados). Tal como se fue mencionando, los factores predisponentes ms significativos, son la raza japonesa, edad menor de un ao y sexo masculino. El riesgo mas serio de la enfermedad es el compromiso cardaco siendo la proporcin de pacientes con aneurismas gigantes dos veces mayor en varones (1.5% varones, 0.6% nias). Considerando otros hallazgos tales como agrandamiento cardiaco, estrechamiento de la luz de las arterias coronarias, infarto de miocardio o lesin valvular la diferencia no fue tan marcada.

Etiopatogenia La etiologa de la enfermedad an no ha sido definida. Diversas infecciones fundamentalmente virales tales como Epstein Barr, sarampin y otras fueron consideradas pero ninguna tuvo una asociacin marcada. De cualquier forma, su aparicin en brotes epidmicos sugiere un origen infeccioso. La EK tiene muy baja frecuencia de recidivas; esto avalara an mas la teora de la etiologa infecciosa dado que puede pensarse en el desarrollo de una inmunidad tipo especfica. Aldahami y colaboradores comunicaron que un paciente con SIDA que desarroll EK, pudiendo estar relacionado con infeccin retroviral, reforzando as el concepto que tal vez no un solo agente infeccioso est involucrado como agente etiolgico. Ms recientemente, se la ha vinculado con superantgenos asociados a infecciones bacterianas como las estreptococcicas y estafilococcicas, productoras de toxinas; esto fue considerado por lo brusco del comienzo de la enfermedad y el tipo de manifestaciones sistmicas.

La patogenia de la enfermedad, tampoco aclarada an, estara relacionada con la induccin de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II en las clulas endoteliales de las lesiones vasculares, teniendo las citoquinas un rol fundamental. Hay un incremento en el nmero de clulas T activadas circulantes y monocitos as como tambin activacin policlonal de clulas B durante la fase aguda. Leung y sus colaboradores demostraron que los pacientes en dicha fase de la enfermedad, tienen marcada expansin de Vb2 y en menor grado de Vb8.1 regresando las clulas T a valores normales en la convalecencia. Dichos hallazgos no fueron observados en los sujetos normales ni en pacientes con otras enfermedades febriles. Los anticuerpos citotxicos dirigidos contra los antgenos celulares endoteliales vasculares, son inducidos por interleuquina 1, factor de necrosis tumoral a o interfern g. La gamaglobulina intravenosa a altas dosis y aspirina, reducen la activacin de clulas endoteliales y la produccin elevada de citoquinas, avalando la demostracin que en la etapa aguda de la enfermedad hay elevacin srica del factor de necrosis tumoral a e interleuquina 6.

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Caractersticas clnicas Los criterios de diagnstico elaborados por el Comit de EK de Japn, resumen los signos y sntomas mas destacados de la enfermedad denominados como sntomas principales, que se van sucediendo a lo largo de su evolucin (Tabla N 1). 1. Fiebre: el comienzo se caracteriza por fiebre alta, mayor de 38 a 39C de tipo continuo o en varios picos diarios. A esto se suma una gran irritabilidad y dolores generalizados; en algunos casos la rigidez de nuca hace pensar en la posibilidad de un cuadro menngeo. 2. Adenopata: la fiebre puede asociarse a la presencia de una adenopata submaxilar de gran tamao (menos de 1.5cm) que en general es interpretada como un adenoflemn. 3. Inyeccin conjuntival: entre los dos y los cuatro primeros das del comienzo puede observarse una marcada inyeccin conjuntival sin secrecin que la diferencia claramente de otras conjuntivis infecciosas o alrgicas y la que acompaa a otras enfermedades tales como el sarampin. 4. Compromiso de labios, mucosa oral y piel: el compromiso de los labios se caracteriza por la sequedad y fisuracin, a veces con sangrado, mientras que la mucosa oral se observa de un color rojo vinoso y la lengua depapilada con caractersticas escarlatiniformes. En el tronco puede aparecer un exantema de tipo polimorfo pero que puede adoptar caracterstica urticariana o escarlatiniforme (Fig. N 1). En las extremidades se presenta un edema de manos y pies que en los extremos de los dedos adopta la forma de escleredema y luego sobreviene una descamacin cutnea en dedo de guante. 5. Otros hallazgos clnicos: dado que esta es una enfermedad multisitmica, pueden encontrarse alteraciones en el sedimento urinario caracterizados por

leucocituria abacteriana, enterocolitis, compromiso de la vescula biliar que puede desarrollar un hidrops vesicular, etc. Puede observarse artritis que en general es de grandes articulaciones, autolimitada y cura sin secuelas. 6. Compromiso cardiovascular: como ya fue mencionado, el compromiso cardiovascular es el que marca el pronstico de la enfermedad y puede presentarse en forma de compromiso coronario con el desarrollo de aneurismas, pericarditis, miocarditis y valvulitis, ya sea aislados o asociados entre s; este proceso inflamatorio es autolimitado pudiendo dejar secuelas. Ciertas caractersticas clnicas permiten predecir el riesgo de padecer aneurismas coronarios, habindose desarrollado para ello el score de Asahi (Tabla N 2), siendo la fiebre persistente, edad menor de un ao, sexo masculino e hiperplaquetosis los factores condicionantes ms significativos. La inflamacin arterial atraviesa cuatro estados: Estado 1 (una a dos primeras semanas de la enfermedad): se observa una inflamacin perivascular de pequeas arterias y venas e inflamacin de las capas ntima y externa con edema e infiltracin leucocitaria. Estado 2 (segunda a cuarta semana de la enfermedad): hay menor inflamacin en la microvasculatura que en la etapa anterior pero aparece inflamacin de arterias de mediano calibre y muy raramente de grandes arterias, con edema infiltracin monocitaria, necrosis y granulacin con panvasculitis focal, pudiendo aparecer aneurismas con trombos y estenosis de arterias de mediano calibre. Estado 3 (cuarta a sexta semana de enfermedad): remisin de la inflamacin en la microvasculatura y granulacin en medianos vasos. Estado 4 (ms de siete semanas): cicatrizacin y engrosamiento de la ntima con aneurismas trombos y estenosis en medianos vasos que persisten en la vida adulta. Los aneurismas pueden ser de tamao variable pero si son mayores de 8mm, se los denomina aneurismas gigantes y son los que ms riesgo tienen de desarrollar trombosis e infarto de miocardio. Dado que la vasculitis no se limita a las arterias coronarias, en todo paciente con EK debern palparse cuidadosamente todas las arterias perifricas accesibles, en particular las axilares e inguinales para detectar la presencia de aneurismas perifricos. As como la arteritis coronaria puede producir aneurismas e infarto de miocardio, el compromiso de las arterias perifricas puede llevar a necrosis distal con amputacin de dedos o partes ms extensas de los miembros. La mayor causa de muerte en esta enfermedad es el infarto de miocardio que puede llevar a una muerte sbita; esta manifestacin ha disminuido en su incidencia debido al uso de la g globulina EV. En nuestra experiencia, en los cuatro hospitales peditricos de Buenos Aires, mas del 90% de los nios presentaron fiebre, exantema, compromiso de la mucosa oral y edema de manos y pies, inyeccin conjuntival en el 87% y linfadenopata en el 67% de los casos. En el 24% se observaron aneurismas y/o dilatacin de las arterias coronarias, 3% aneurismas de otras arterias perifricas, en

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el 2% necrosis distal y 2 pacientes (1%) presentaron infarto de miocardio, uno falleci (0.4%) luego de tres aos del brote de la enfermedad y el restante requiri ciruga de by-pass en coronarias y arteria renal (datos no publicados).

Estudios complementarios No existen desde el punto de vista del laboratorio estudios patognomnicos para el diagnstico de la enfermedad siendo importante realizar todas las pruebas destinadas a extremar el diagnstico diferencial, en particular con enfermedades infecciosas y evaluar el estado cardiolgico del paciente. Para ello es fundamental realizar policultivos y los estudios serolgicos para la deteccin de anticuerpos antivirales tales como Parvovirus B19, echovirus, coxackie, adenovirus y virus de Epstein Barr. La eritrosedimentacin se encuentra francamente acelerada, con valores superiores a 90 100mm en la primer hora, y en el hemograma puede observarse una hiperplaquetosis que puede marcar mayor riesgo de desarrollar aneurismas e infarto de miocardio. Puede haber una elevacin de transaminasas y bilirrubina demostrando un compromiso heptico y/o de vescula biliar dado que cuando esta ltima est comprometida, puede desarrollarse hidrops vesicular. En el examen de orina puede encontrarse leucocituria abacteriana. Dado que muchos de estos nios presentan llanto continuo y rigidez de columna, obligan con frecuencia a descartar meningitis en cuyo caso se impone el examen de lquido cefaloraqudeo cuyo cultivo es negativo y puede presentar ligera pleocitosis. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA) han sido descriptos inicialmente en glomerulonefritis necrotizante, luego se hall que eran un marcador para la Granulomatosis de Wegener y finalmente se encontr que estaban asociados a muchas vasculitis y diversas enfermedades. Nash y colaboradores, estudiaron esos anticuerpos en 58 nios con EK, 35 con fiebre e infeccin y 48 nios sanos. No se observaron diferencias en la incidencia, intensidad o patrn de la inmunofluorescencia indirecta entre el grupo con EK y el grupo de nios con fiebre. En EK estos autoanticuerpos son inespecficos y constituyan un epifenmeno asociado con activacin inmune generalizada mas que como agentes patognicos importantes en la EK. Furukawa y sus colaboradores comunicaron en pacientes con EK aguda, altos niveles de molculas de adhesin (ICAM1) con una correlacin positiva con el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Ellos tambin comunicaron que pacientes con lesiones coronarias, tenan niveles mas altos de ICAM1 sugiriendo que dichas molculas de adhesin podran correlacionarse con el grado de vasculitis. La L-selectina es una molcula de adhesin responsable de la adhesin leucocitaria al endotelio vascular daado, previo a la expresin de ICAM1; la Lselectina soluble puede inhibir esa reaccin. Kanekura y sus colaboradores comunicaron que en pacientes con EK aguda y lesiones coronarias, los niveles de sL-selectina fueron significativamente ms bajos que en aquellos sin compro-

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miso coronario y los autores sugieren que los niveles de sL-selectina pueden predecir significativamente el compromiso coronario y que usado como tratamiento podran prevenir el desarrollo de aneurismas. Estos ltimos estudios no pertenecen a la rutina de estos pacientes. En todo paciente sospechoso de padecer EK se debe solicitar un ecocardiograma bidimensional a los efectos de visualizar las arterias coronarias, se deber observar la mayor o menor ecogenicidad que puede estar relacionada con la inflamacin de la pared arterial, se medir el dimetro de las mismas que no debe ser mayor de 3mm un 15% del dimetro de la aorta para determinar la presencia de aneurismas (Fig. N.2). Adems, se evaluar tambin la funcin ventricular y el estado del aparato valvular. La angiografa, si bien permite visualizar tanto las arterias coronarias como el resto de los grandes vasos y arterias perifricas (Figs. N 3 y 4a-b), no tiene mayores indicaciones en la etapa aguda, dado que el ecocardiograma puede demostrar las lesiones coronarias en forma incruenta. An as, en el caso de presentar hipertensin arterial o algn otro signo de compromiso de otras arterias, podra tener indicacin. La angiografa est indicada en etapas ms tardas de la enfermedad a los efectos de evaluar la evolucin a estenosis coronaria en los pacientes que padecieron aneurismas. Otro estudio que puede tener indicacin en dichos casos, es el de perfusin miocrdica con talio y el Single Photon Emision Computed Tomography (SPECT). La resonancia nuclear magntica muestra claramente los aneurismas tanto coronarios como de otras arterias y cambios que demuestran la presencia de miocarditis pero no integra los estudios de rutina dado su alto costo.

Diagnstico El diagnstico de la enfermedad es clnico, basado en la exclusin de otras patologas que pueden tener un cuadro similar en esta etapa de la niez, bsicamente enfermedades exantemticas, no existiendo estudios complementarios que puedan definirlo. En Japn, el Kawasaki Disease Research Committee, estableci los criterios de diagnstico para la enfermedad y en 1990 la American Heart Association estableci la normativa actual para el diagnstico, requirindose la presencia de fiebre por cinco o mas das sin otra explicacin razonable y por lo menos cuatro de otros cinco criterios (Tabla N 1). En el caso de no cumplir con dichos criterios pero en presencia de alteraciones coronarias se denomina Kawasaki incompleto o atpico. Lo ms significativo en el aspecto diagnstico de la enfermedad es que debe ser definido lo mas pronto posible dado que el perodo til para actuar con la g-globulina EV es de diez das a partir del momento de iniciado el cuadro febril. Es por lo tanto fundamental que frente a un nio, en particular si es menor de tres aos de edad, febril y con exantema se piense en la EK desde el comienzo y si no se encuentra otra causa que justifique el cuadro clnico, sea tratado con g-globulina EV.

Manejo y pronstico de la enfermedad El pronstico es incierto sobre todo en la etapa aguda de la enfermedad y depende del compromiso coronario. En el caso de no presentarse el mismo, la enfermedad es autolimitada y cura sin secuelas. Caso contrario, puede producirse muerte sbita por infarto de miocardio o evolucionar a una cardiopata coronaria en edad juvenil. Al no conocerse la etiologa de la enfermedad tambin se carece de un tratamiento especfico. En las primeras descripciones, el uso de corticoesteroides era el tratamiento habitual pero luego se consider que podan facilitar el desarrollo de aneurismas coronarios y fueron abandonados, fundamentalmente a partir de las comunicaciones de excelentes resultados con el uso de g globulina EV, siendo este el tratamiento actual asociado a la aspirina. 1. Aspirina: si bien en la etapa febril de la enfermedad puede utilizarse aspirina a dosis de 100mg/kg de peso. Esta dosis debe utilizarse solo durante el perodo febril, dado que la aspirina tiene riesgos potenciales, pasando luego a dosis pequeas como antiagregante plaquetario (5 a 10mg/kg/da) y agregando drogas como paracetamol o ibuprofeno para el tratamiento de la fiebre y/o artritis. Matsubara comunic dos nios con EK que mostraron hemorragia gastrointestinal como efecto adverso del tratamiento con aspirina. Este efecto adverso puede obedecer a un binding srico reducido del salicilato por hipoalbuminemia, inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, posible rol de una infeccin por helicobacter pilori o efecto local sobre la superficie de la mucosa; este ultimo podra ser la causa del sangrado en estos dos pacientes. El autor sugiere que dado que los pacientes son dados de alta del hospital despus de recibir la g globulina EV, los padres deben ser advertidos acerca de los sntomas de toxicidad por aspirina para contactar inmediatamente con el mdico. 2. Globulina endovenosa: por lo antes mencionado en relacin con el uso de esteroides, el porcentaje de pacientes tratados con los mismos, disminuy de 52% en 1975 a 1.7% en 1990 mientras que los pacientes tratados con g globulina fue solo 0.6% en 1982 incrementndose a 82% en 1992. El hecho ms significativo surge con el uso de la g globulina EV a altas dosis, que aplicada dentro de los diez primeros das de comenzada la fiebre permite prevenir los aneurismas coronarios. Jane Newburger en un reciente comentario sobre tratamiento de la EK menciona un metaanlisis que sugiere que los nios en la fase aguda de la enfermedad deben ser tratados con g globulina EV en una dosis nica de 2gr/kg de peso; este agente teraputico, result ser muy importante para reducir el desarrollo de alteraciones coronarias del 23% al 8% a las dos semanas y del 15% a 4% a las siete semanas, an as, hay mltiples preguntas que quedan sin responder con este tratamiento. Suzuki y sus colaboradores estudiaron in vitro los efectos de la inmunoglobulina intacta y el interfern gama en pacientes con EK antes y despus del tratamiento con g globulina EV, la produccin de factor de necrosis tumoral a e interleukina 1b fue medida en monocitos de sangre perifrica. Los autores comunicaron que la produccin espontnea de TNFa

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e IL 1b antes y despus de la g globulina EV fue significativamente mayor que en los controles sanos. An cuando el mecanismo de la efectividad de la g globulina EV no es claro, la porcin Fc y el receptor Fc de la IgG puede jugar un rol importante induciendo en forma cruzada la rpida secrecin de TNFa por los monocitos humanos. Un estudio de Harada y col demostr que el tipo intacto de g globulina fue ms efectivo que una forma tratada con pepsina; otro estudio comunic que la g globulina tratada con plasmina que es rica en fragmentos Fc fue efectiva. Rosenfeld y sus colaboradores realizaron un estudio apareado retrospectivo de 45 pares de pacientes hospitalizados con EK para comparar la seguridad y eficacia de varios tipos de g globulina EV. Uno de cada par recibi una preparacin de inmunoglobulina no modificada (producto A), el otro recibi un producto tratado con tripsina (producto B). En relacin con la seguridad, se encontr una diferencia significativa en la incidencia de escalofros entre ambos grupos (A 18% - B 2%) an cuando no fue un efecto adverso serio y en ningn caso se debi suspender la medicacin por experiencias adversas. Los autores concluyeron que ambos productos eran similares en efectividad pero diferan en frecuencia de reacciones adversas ninguna de las cuales fue amenazante para la vida. 3. Resistencia al tratamiento: hay algunos pacientes que an tratados con g globulina EV tienen fiebre persistente o recidivante, alguno de ellos responden a una segunda dosis mientras que otros no. Wright y sus colaboradores realizaron un estudio en los no respondedores a dosis repetidas de g globulina EV que progresaron a dilatacin de las arterias coronarias y los trataron con metilprednisolona EV 30mg/kg con un perodo de perfusin de dos a tres horas, basados en que los cambios patolgicos de la EK son virtualmente indistinguibles de los de la poliarteritis nodosa para la cual los esteroides son la primera lnea de tratamiento. Los autores trataron cuatro pacientes con dicho tratamiento, dos de ellos mejoraron despus de una sola dosis, otro despus de la segunda y el paciente restante recibi tres dosis. Ninguno de los pacientes progres a lesiones coronarias as como tampoco desarrollaron aneurismas gigantes. Los autores concluyeron que las altas dosis de metilprednisona EV deben ser consideradas en los pacientes con EK que no responden por lo menos a dos dosis de g globulina EV y tienen factores de riesgo para el desarrollo de aneurismas tales como ser de sexo masculino y menores de un ao de edad. En un metaanlisis realizado por Oates-Whitehead y sus colaboradores que tuvo como objetivo evaluar la efectividad del tratamiento con g globulina EV en la EK, seleccionaron 59 estudios aleatorizados, controlados de los cuales solo 16 reunan criterios para su seleccin. Sus resultados muestran reduccin significativa en el desarrollo de nuevos aneurismas coronarios a favor de la g-globulina a los 30 das RR (95% CI) = 0.74 (0.61 -0.90). Un subgrupo de anlisis, excluyendo a nios con aneurismas coronarios en el reclutamiento, tambin encontr una reduccin significativa de nuevos aneurismas en nios que reciban g-globulina EV RR (95%) = 0.67 (0.46 -1.00). Al evaluar la comparacin de dosis, se observ una disminucin en el nmero de los mismos con el aumento de la dosis. El

metaanlisis de 400mg/kg/da por cinco das versus 2g/kg en dosis nica, mostr una reduccin estadsticamente significativa del nmero de aneurismas y la duracin de la fiebre RR(95%) = 4.47 (1.55 - 12.86). Como conclusin, todo nio que rena los criterios para EK debe ser tratado con 2g/kg de gglobulina EV dosis nica dentro de los diez das del comienzo de la enfermedad. Brogan y sus colaboradores en una reciente revisin sobre EK, elaboran una normativa para su manejo que puede verse en la Tabla N 3. Por lo tanto, la EK debe ser tenida en cuenta en el diagnstico diferencial de un nio, en especial si es menor de tres aos de edad que presenta un sndrome febril sin etiologa definida asociado a manifestaciones cutneo-mucosas dado que la definicin diagnstica deber ser lo ms rpida posible a los efectos de indicar el tratamiento adecuado para prevenir el desarrollo de aneurismas. Mconochie concluye en una revisin, que hay evidencias de una alteracin a largo plazo de la funcin endotelial an aos despus de la remisin de la enfermedad y considera que se debera monitorear a estos pacientes dado que el riesgo cardaco a largo plazo es an desconocido.

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Tabla N 1. Criterios de diagnstico de Enfermedad de Kawasaki
1. Fiebre no justificada por mas de cinco das. 2. Por lo menos cuatro de los signos siguientes. a. Inyeccin conjuntival sin secrecin. b. Uno de los cambios siguientes en la orofaringe: - Enantema. - Labios secos y fisurados. - Lengua aframbuesada. c. Cambios en las extremidades: - Eritema de palmas y plantas. - Induracin de manos y pies. - Descamacin periungueal. d. Eritema polimorfo. e. Adenopata aguda cervical no supurativa (uno o ms ganglios de por lo menos 1,5cm de dimetro).

Los pacientes con menos de cuatro de los cinco signos pueden ser diagnosticados como Enfermedad de Kawasaki incompleta si se observan anormalidades de las arterias coronarias.

Tabla N 2. Factores de riesgo de aneurismas coronarios en Enfermedad de Kawasaki*

2 Sexo Edad Fiebre (das) Fiebre bifsica Rash bifsico Hemoglobina < 10gr/dl Leucocitosis Eritrosedimentacin > Tiempo hasta normalizar ES Elevacin bifsica de ES Cardiomegalia Arritmias > 16 S S S > 30000 101 > 30 das S S S S S S 26 a 30000 60 a 100 1 Masculino < 1 ao 14 a 15 0 Femenino > 1 ao < 13 No No No < 26000 <60 <29 das No No No No No No

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Q/R 0.3 en II, III y VF Sntomas de infarto Recurrencia del sndrome

5 puntos: 6% de incidencia de aneurismas coronarios. 6 a 8 puntos: 27% de incidencia de aneurismas coronarios. 9 puntos: 44% de incidencia de aneurismas coronarios. *TAKAHSHI y colab. Circulation 68, 1983, N5, 1021-102.

Tabla N3. Recomendaciones para el manejo de la Enfermedad de Kawasaki.

Sospecha de diagnstico de EK tpico o incompleto Laboratorio Ecocardiograma bidimensional, Doppler color y ECG Diagnstico definido g-globulina EV 2g/kg, dosis nica a infundir en 12 hs Aspirina 80-100mg/kg/da dividida en cuatro dosis

Cuando cede la fiebre y reduce los valores de eritrosedimentacin, bajar dosis de aspirina a 5-10mg/kg/da como antiagregante plaquetario por un mnimo de seis semanas.

No cede la fiebre dentro de 48hs o recidiva dentro de las dos semanas considerar segunda dosis de ?- globulina EV 2 g/kg,. Si no hay respuesta considerar pulsos de metilprednisona EV600mg/m2 dos veces por da con reduccin progresiva suspendiendo en seis semanas.

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Repetir ecocardiograma y ECG a las dos y seis semanas de evolucin No aneurismas coronarios Aneurismas coronarios <8mm, no estenosis Suspender aspirina a la sexta semana -5mg/kg/da de por vida Continuar aspirina Aneurismas >8mm y/o estenosis Aspirina 2

Repetir ecocardiograma y ECG cada seis meses hasta completar el primer ao y luego de acuerdo a la presencia o no de aneurismas control a largo plazo. Considerar la posibilidad de angiografa y estudio de perfusin miocrdica para detectar estenosis coronaria. Minimizar factores de riesgo para el desarrollo de ateromas.

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Fig. N 1. Eritema polimorfo en enfermedad de Kawasaki en un lactante. Cortesa: Dra. Clara Malagn Gutirrez. Fig. N 2. Ecocardiograma bidimensional en el que se observan aneurismas coronarios y aumento de la ecogenicidad de la pared arterial (Hospital Elizalde, Seccin Reumatologa - Bs As).

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Fig. N 3. Angiografa coronaria poniendo en evidencia aneurismas gigantes de todas las ramas de las arterias coronarias.

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Fig. N 4a. Aneurismas en arteria axilar.

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Fig. N 4b. Aneurismas en arterias ilacas. (Hospital Elizalde, Seccin Reumatologa - Buenos Aires).

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Poliarteritis nodosa-poliangeitis microscpica

Dra. Stella Maris Garay y Dr. Giacomone Delfor

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Definicin Se denomina poliarteritis a dos entidades que forman parte de un mismo espectro, la Poliarteritis nodosa clsica (PAN) y a la Poliangeitis microscpica (PAM), que difieren en el tamao de los vasos comprometidos aunque comparten algunas caractersticas clnicas e histopatolgicas. La PAN es una vasculitis necrotizante que afecta a las arterias musculares de mediano y pequeo calibre, con exclusin de los vasos ms pequeos y no provoca glomerulonefritis. En la PAM se comprometen vasos pequeos (arteriolas, vnulas o capilares) con menor frecuencia afecta tambin vasos de mediano calibre, con escasa o nula presencia de inmunocomplejos. se caracteriza por presentar glomerulonefritis necrotizante, pudiendo asociarse, aunque raramente, a capilaritis pulmonar (Tabla N 1). La categorizacin de la PAM ha sido motivo de controversia debido a la dificultad para distinguirla clnicamente de la Granulomatosis de Wegener (GW).

Epidemiologia Son consideradas de rara presentacin en la poblacin infanto juvenil. Hasta 1976 se haban reportado en la literatura 150 casos; Ozen comunic 31 pacientes observados en 13 aos. Se desconoce su etiologa, aunque han sido relacionadas con el antgeno de la hepatitis B, infecciones estreptocccicas, otitis media serosa y con medicamentos

Fisiopatologa Las lesiones vasculares en forma caracterstica son segmentarias y adems se encuentran en diferentes estados evolutivos. Las lesiones tienden a ubicarse en las reas de bifurcacin de los vasos. La destruccin de la media y de la lmina elstica interna, con formacin de aneurismas es caracterstica. Tempranamente se observan infiltrados polimorfonucleares y luego se observa de destruccin de la elstica interna, infiltrados mononucleares y un patrn de inflamacin crnica. Los vasos afectados pueden cicatrizar, sufrir oclusin y provocar infartos hsticos o sufrir dilatacin aneurismtica.

Manifestaciones clnicas El comienzo es generalmente insidioso y con sntomas inespecficos como fiebre, decaimiento, prdida de peso, cefaleas, dolor abdominal, artralgias/artritis, mialgias y signos de compromiso neurolgico. La expresin clnica depende del tipo de rganos blanco comprometidos. Se observa exacerbacin peridica de los sntomas que en ocasiones se acompaa del compromiso de otros rganos blanco. El compromiso multiorgnico compromete seriamente la vida de los pacientes y puede conducir a la muerte. El cuadro clnico durante la evolucin es variado y depende de la localizacin de los vasos afectados. Las manifestaciones cutneas se presentan hasta en el 40% de los casos, siendo una erupcin mculo-papular, purprica o urticariana las ms comunes de observar; lvedo reticularis, ndulos subcutneos dolorosos, lceras y gangrenas son menos frecuentes y se presentan caractersticamente en la poliarteritis nodosa cutnea (Fig. N 1), la cual es ms comun en los nios y en la mayora de los casos relacionada con infeccin estreptocccica. El ataque del aparato digestivo se manifiesta por nuseas, vmitos y dolor abdominal de tipo clico, incluyendo un patrn de pancreatitis, pudiendo producirse infarto intestinal, colangitis y pancreatitis En la mitad de los casos se describe afectacin de nervios perifricos en forma de mononeuritis mltiple (Fig. N 2); el compromiso del SNC se traduce por cefalea, signos de encefalitis, stroke, convulsiones, hemorragia cerebral. La afectacin renal en la PAN se caracteriza por hipertensin, oliguria e insuficiencia renal, mientras que en la PAM se presenta proteinuria y hematuria como expresin de una glomerulonefritis necrotizante con rpida progresin al fallo renal. La biopsia renal puede ayudar a aclarar la naturaleza del proceso patolgico. Una grave complicacin en la PAN es la ruptura de un aneurisma de la arteria renal, que se manifiesta por dolor abdominal intenso y signos de hipovolemia. Miocarditis y ocasionalmente inflamacin de los vasos coronarios puede progresar a insuficiencia cardaca e infarto. El compromiso pulmonar se traduce por tos, disnea, pleuritis, neumopata intersticial, infiltrados pulmonares y hemorragia pulmonar. Tambin se ha evidenciado vasculitis de la arteria central de la retina, arterias coroideas y ciliares; orquitis y epididimitis constituyen otras manifestaciones.

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Tabla N 1. Manifestaciones clnicas segn rgano comprometido

rgano blanco Piel Manifestacin Prpura palpable. Livedo reticularis. Ppulo mculas. Linftico Articular Ndulos dolorosos. Adenomegalias. Artralgias. Artritis. Muscular SNC Mialgias. Ndulos musculares. Cefalea. Sndrome convulsivo. Psicosis. Sndrome nervioso perifrico Ojo Renal Polineuropata. Mononeuritis multiple. Vasculitis retiniana. Trombosis art. central retina. HTA renovascular. Infarto renal. Glomerulopata. Ruptura aneurisma. Gastrointestinal Sndrome nefrtico-nefrtico. Hematuria. Aneurisma art.renal. Sndrome dispptico. Angina intestinal. Testculo Pulmn Corazn Miocarditis. Arritmias. Ndulos. Infarto testicular. Esterilidad. Hipertensin pulmonar. Insuficiencia tricuspidea y/o mitral. Infarto miocrdico. Infarto intestinal. Pancreatitis. Hemorragia VDA. ACV. Encefalopata hipertensiva. Sndrome mental orgnico. Pie cado. Osteoartropata hipertrfica. Complicaciones lceras isqumicas.

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Diagnstico Se requiere un alto ndice de sospecha para identificar al paciente con Panarteritis nodosa. Debe incluirse esta patologa en el diagnstico diferencial de sndrome febril prolongado, hipertensin reno vascular, neuropata perifrica, en lesiones drmicas de prpura palpable o lesiones necrotizantes. Los reactantes de fase aguda estn caractersticamente elevados y anemia asociada a leucocitosis es otro hallazgo frecuente. En 1990, la American College of Rheumatology (ACR) estableci criterios de clasificacin para la PAN del adulto y stos son los corrientemente utilizados en pediatra, sin embargo ellos no permiten diferenciar la PAN de la PAM (Tabla N 2).

308

Las investigaciones de laboratorio pueden demostrar alteraciones inespecficas incluyendo anemia normoctica y normocrmica, leucocitosis, trombocitosis, aumento en la velocidad de sedimentacin globular (VSG), de la Protena C reactiva ( PCR) y de las inmunoglobulinas sricas. Alteraciones de la funcin renal pueden presentarse en ambas enfermedades. Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (AAN), factores reumatoideos (FR) y complejos inmunes circulantes (CIC). Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), dirigidos contra los constituyentes granulares de las clulas mieloides estn presentes sobre todo en la PAM con una distribucin de tipo perifrico a la inmunofluorescencia indirecta (ANCA-p), dirigidos contra el antgeno mieloperoxidasa (MPO). Su hallazgo est frecuentemente relacionado a la glomerulonefritis necrotizante con semilunas rpidamente progresiva de la PAM, asociada o no con vasculitis sistmica. La distincin entre GW y PAM puede ser particularmente difcil debido a que ambas comprometen vasculitis de pequeos vasos del pulmn, glomerulonefritis necrotizante y presencia de ANCA; en la GW el patrn de este Atc obsercado por IMF indirecta es citoplasmtico (ANCA-c) siendo este altamente sensible y especfico para el diagnstico de la enfermedad, por lo que puede ser de ayuda en el diagnstico diferencial de ambas entidades. El antgeno de la hepatitis B (HbsAg) puede estar presente en escasos pacientes con reciente comienzo de PAN sistmica. La biopsia de los rganos involucrados puede contribuir al diagnstico. La electromiografa brinda informacin acerca del compromiso muscular o de la presencia de mononeuritis mltiple y puede indicar el mejor sitio de eleccin para efectuar la biopsia de msculos o nervios perifricos. La centellografa renal con tecnecio-99 DMSA (cido dimercaptosuccnico) puede demostrar una zona de hipocaptacin del radioistopo, expresando un infarto renal secundario a la oclusin de arterias de mediano calibre. Los aneurismas o estenosis de las arterias renales, mesentrica o coronarias pueden ser diagnosticadas por demostracin angiogrfica. La angio-resonancia y el eco Doppler pueden individualizar el compromiso de vasos de amplio calibre, sin embargo, si el diagnstico no puede realizarse por procedimientos no invasivos, la alternativa contina siendo la arteriografa de las arterias renal y mesentrica (Fig. N 3). A pesar de lo proteiforme del cuadro clnico, el diagnstico debe ser establecido por el hallazgo de las lesiones patolgicas caractersticas o por los mtodos diagnsticos enunciados.

Curso y pronstico El pronstico de la PAN depende del grado y extensin del compromiso vascular sistmico, del diagnstico temprano y de la indicacin precoz del tratamiento inmunosupresor. La enfermedad librada a su evolucin natural tiene un curso progresivo e intempestivo con alto porcentaje de mortalidad; la supervivencia a cinco aos vara entre el 15% al 21%.

Fink ha reportado asociacin entre la PAN, infeccin por estreptococco B, hemoltico Grupo A y el valor de la profilaxis con penicilina benzatnica en este grupo de nios. En la PAM el pronstico est determinado por la ocurrencia de GMN rpidamente progresiva y de hemorragia pulmonar. Para las situaciones ms dramticas, el tratamiento se basa en la administracin de pulsos endovenosos de corticoesteroides y ciclofosfamida (CFM), continuando luego con tratamiento por vas oral (2mg/kg/dia de prednisona y CFM respectivamente). En algunos casos se ha utilizado plasmafrisis y gammaglobulina IV con dudosa eficacia. Los casos vinculados con el virus de hepatitis B, el tratamiento con agentes antivirales como vidarabina e interfern, han sido indicados. Respecto al pronstico, los pacientes abordados con esquemas de tratamiento agresivo han logrado alcanzar una sobrevida a cinco aos, del 80%.

Poliarteritis nodosa cutnea

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Es de evolucin crnica y curso recurrente, y se diferencia de la PAN clsica por la ausencia de compromiso visceral y su buen pronstico. La presencia de ndulos, lvedo reticularis y ulceraciones son las manifestaciones ms caractersticas, de localizacin predominante en miembros inferiores. Pueden asociarse artralgias y artritis, compromiso miognico y polineurtico. El diagnstico se establece con la biopsia de piel y msculo y la ausencia de compromiso sistmico. En el tratamiento se han utilizado AINES o dosis bajas de prednisona oral (0,5mg/kg/da), con resultados variables.

Tabla N 1. Chapel Hill Consensus Conference: definicin de poliarteritis nodosa, poliangeitis microscpica, Granulomatosis de Wegener y Sndrome de Churg Strauss
Poliarteritis nodosa (PAN clsica) Inflamacin necrotizante de las arterias de mediano o pequeo calibre sin GMN o vasculitis en arteriolas, capilares o vnulas. Vasculitis necrotizante con ausencia o pocos depsitos inmunes, que afecta a vasos pequeos (capilares, vnulas o arteriolas). Arteritis necrotizante de vasos de pequeo y mediano calibre pueden presentarse. GMN necrotizante es muy comn. Puede asociarse capilaritis pulmonar. Inflamacin granulomatosa que afecta el tracto respiratorio y vasculitis necrotizante de vasos de mediano y pequeo calibre (capilares, vnulas, arteriolas y arterias). Es comn la GMN necrotizante. Inflamacin granulomatosa rica en eosinfilos que afecta el tracto respiratorio; vasculitis necrotizante de vasos de pequeo y mediano calibre, asociado a asma y eosinofilia.

Poliangetis microscpica (poliarteritis microscpica)

Granulomatosis de Wegener

Sndrome de Churg-Strauss

Tabla N 2. Criterios para la clasificacin de poliarteritis nodosa (ACR, 1990)

Criterio 1. Prdida de peso igual o > 4kg 2.Livedo reticularis 3. Dolor o inflamacin testicular 4. Mialgias, debilidad, dolorimiento de piernas 5. Mononeuropata o polineuropata 6. Presin arterial diastlica > 90mm Hg

Definicin Prdida de peso de 4kg o ms desde el comienzo de la enfermedad, no causada por otros factores. Reticulado moteado de la piel de las extremidades o torso. Dolor o inflamacin de los testculos, no causado por infeccin, traumatismo u otras causas. Mialgias difusas (con exclusin de hombros y caderas) o debilidad o dolorimiento de msculos de las piernas. Desarrollo de mononeuropata, mononeuropata mltiple o polineuropata. Desarrollo de hipertensin con presin diastlica mayor de 90mm Hg. Elevacin de urea > 40mg/dl o de creatinina > 1,5mg/dl, no debida a deshidratacin u obstruccin. Presencia de antgeno de superficie para hepatitis B o anticuerpos sricos. Angiografa que muestra aneurismas u oclusiones de arterias viscerales, no debidos a arterioesclerosis, displasia fibromuscular u otras causas no inflamatorias.

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7. Urea o creatinina elevadas 8. Hepatitis B 9. Angiografa anormal

10. Biopsia de arterias de pequeo o mediano calibre

Cambios histolgicos que revelan la presencia de granulocitos o granulocitos y mononucleares en la pared arterial.

Para los propsitos de la clasificacin, se establecer el diagnstico de poliartritis si al menos tres de los diez criterios estn presentes. La presencia de cualquiera de tres o ms criterios arroja una sensibilidad del 82.2% y una especificidad del 86.6%.

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Fig. N 1. PAN sistmica. Necrosis digitales en vas de resolucin. Fig. N 2. PAN sistmica. Obsrvese cada de la mano debido a mononeuritis mltiple.

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Fig. N 3. PANs. Arteriografa renal con rea de isquemia en polo superior.

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Enfermedad de Takayasu
Dra. Clara Malagn Gutirrez

Introduccin Es una vasculitis de grandes vasos que se denomina tambin enfermedad sin pulso, afecta en forma predominante la aorta y sus ramas principales en forma segmentara. El compromiso inflamatorio provoca tres tipos de fenmenos: estenosis, dilataciones aneurismticas y fenmenos trombticos. La expresin clnica es muy variada al igual que su pronstico.

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Epidemiologa Es ms comn en nios y mujeres jvenes. La mayora de pacientes peditricos son adolescentes y su inicio es ms frecuente durante la segunda y tercera dcada de vida. Se observa variacin tnica y se ha reportado con ms frecuencia en orientales y en poblacin juda. Es ms frecuente en el sexo femenino dos: - Uno en poblacin peditrica. - 8:1 en adultos. La arteritis de Takasayu (AT) se ha reportada asociada a otras enfermedades tales como Sndrome de Wiscott Aldrich, inmunodeficiencia comn variable, Sndrome de Klinefelter, Sndrome de Sweet y artritis reumatoide juvenil.

Etiopatogenia Su etiologa no est plenamente esclarecida. La asociacin con tuberculosis se ha reportado en algunas poblaciones pero el papel del Mycobacterium tuberculosis en la patogenia de la enfermedad, an no est probado. Sin embargo, podra indi-

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car que el desarrollo de reacciones cruzadas mediadas por autoantgenos o por protenas de choque trmico podran explicar esta reaccin vascultica. Puede existir cierta predisposicin gentica, ya que se han reportado casos familiares y alta concordancia en gemelos monocigticos. Tambin se han reportado asociaciones HLA en diferentes poblaciones. Un aumento en la frecuencia de A11, B40, B51, B52, DR6, DR8 se ha reportado en hindes y en poblacin mexicana respectivamente. Fenmenos tales como la deteccin de hipergamaglobulinemia, complejos inmunes circulantes y algunos autoanticuerpos pueden reflejar una respuesta inmune humoral. Los anticuerpos antiendotelio podran considerarse como marcadores de actividad de la enfermedad. En algunos pacientes se ha detectado anticuerpos anticardiolipina pero se desconoce si juegan un papel en la etiopatogenia de la enfermedad. Tambin se ha postulado la participacin de factores hormonales en la patogenia de la enfermedad, lo que explicara el franco predominio del sexo femenino si los estrgenos juegan un papel modulador de la respuesta inmune. El compromiso segmentario de la aorta a diferentes niveles se caracteriza por la formacin de granulomas que en fase inicial evidencia componentes inflamatorios con presencia de clulas gigantes multinucleadas y se sigue de una fase esclertica que la que se observan con frecuencia fenmenos trombticos al nivel de las reas estenticas. Las lesiones suelen ser focales, hallazgo que tiene significancia ya que permite diferenciar la AT de aortitis sifiltica y de la panarteritis diseminada. El compromiso de los vasa vasorum y cambios degenerativos al nivel de la lmina elstica de la media, fibrosis y neovascularizacin se observan en fases tardas.

Manifestaciones clnicas En estados tempranos de la enfermedad, las manifestaciones clnicas dominan el cuadro clnico y son comunes la fiebre, fatiga y prdida de peso. Las artralgias y las lesiones nodulares tambin son comunes. En la fase inflamatoria, las manifestaciones clnicas variarn segn el segmento anatmico comprometido. La aortografa permite diferenciar cuatro tipos de compromiso: - Aorta ascendente, arcos artico y sus ramas. - Compromiso difuso de la aorta y sus ramas principales. - Aorta abdominal y ramas principales. - Aorta y arteria pulmonar. En la poblacin peditrica, el compromiso de arco artico, aorta torcica descendente, aorta torcica y abdominal y del arco artico y aorta abdominal son los tipos ms frecuente. El compromiso segmentario ms localizado se ha reportado con una menor frecuencia en poblacin peditrica. El compromiso de cartida y vasos cerebrales ocurre con baja frecuencia en nios.

Con frecuencia, los sntomas de presentacin de la enfermedad corresponden a falla cardiaca congestiva, hipertensin arterial o simula un cuadro de coartacin artica. Son frecuentes la insuficiencia valvular artica, aneurismas artico e hipertensin pulmonar. Con frecuencia, los sntomas de presentacin de la enfermedad en nios son: falla cardiaca congestiva, hipertensin arterial o sndrome que simula un cuadro de coartacin artica.

Tabla N 1. Manifestaciones clnicas segn rgano afectado

rgano blanco Msculo esqueltica Drmica Cardiaca Manifestaciones clnicas Artralgias. Artitis. Eritema nodoso. Soplos cardiacos. Hipertensin arterial. Miocarditis. Insuficiencia valvular artica. Hipertensin pulmonar. Cardiomiopatia dilatada. Angina. Infarto cardiaco. Vascular perifrico Fenmeno de Raynaud. Claudicacin intermitente. Ausencia de pulsos. Renal Gastrointestinal Neurolgico Hematuria. Diarrea. Dispepsia. Cefaleas. Sndrome convulsivo. Sncope. Vrtigo. Episodios de amaurosis. Ocular Anastomosis arteriovenosas retinianas. Microaneurismas de vasos retinianos. Neuritis ptica. Hemorragia vitrea. Uveitis. Isquemia cerebral transitoria. ACV. Vasculitis retiniana. Hipertensin renovascular. Angina intestinal. Insuficiencia vascular. Trombosis. lceras isqumicas. Pioderma gangrenoso. Complicaciones

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El fenmeno de claudicacin es frecuente tanto en las extremidades superiores como inferiores y puede preceder por largo tiempo a la desaparicin de los pulsos. La presencia de soplos al nivel de las arterias braquial, subclavia, aorta abdominal o cartidas es otro hallazgo frecuente. Dado que el compromiso de arterias renales es bastante frecuente (cerca del 75%), con frecuencia se presenta hipertensin reno vascular. Los fenmenos de estenosis al nivel de vasos carotdeos y vertebrales y la estenosis de la arteria subclavia son frecuentes en adultos, pero han sido reportados con baja frecuencia en poblacin peditrica.

Diagnstico El diagnstico parte de la sospecha clnica y se confirma con la aortografa. La ausencia de pulsos es altamente sugestiva pero puede ser tarda. En el diagnstico diferencial de hipertensin reno vascular debe incluirse la arteritis de Takayasu dada la alta frecuencia de compromiso de los vasos renales en la misma. Tambin debe considerarse esta posibilidad en presencia de cuadros neurolgicos recurrentes bizarros y ante vasculitis retiniana. Los hallazgos paraclnicos ms frecuentes son: anemia por inflamacin crnica. Los reactantes de fase aguda se encuentran elevados. En muy bajo porcentaje de pacientes se detectan auto anticuerpos tipo AAN, factor reumatoideo o ANCAS pero anticuerpos antiendotelio se pueden detectar con mayor frecuencia. En la radiografa de trax puede observarse cardiomegalia, irregularidades o dilatacin del contorno de arco artico o de aorta descendente. Pueden detectarse calcificaciones o dilataciones en zonas preestenticas. La ecocardiografa puede detectar las lesiones valvulares, demostrar turbulencia del flujo y alteraciones de la funcin ventricular. La ecografa ha surgido como una tcnica de utilidad en el diagnstico dado que pueden detectarse engrosamiento circunferencial de la pared vascular, caractersticamente segmentaria y homognea, hallazgo que se conoce como el signo del macarrn. Tambin puede detectar dilataciones aneurismticas y zonas de estenosis. Los estudios vasculares de ecodoppler color permiten identificar los fenmenos oclusivos vasculares y la aortografa, es un procedimiento invasivo que permite confirmar el diagnstico, clasificar la topografa del compromiso y definir su extensin aunque en fases tempranas puede no evidenciar cambios. Las dilataciones aneurismticas y estenosis segmentarias son frecuentes. La angiografa por RNM permite un diagnstico ms temprano ya que puede detectar engrosamiento y edema del vaso afectado as como las anormalidades perivasculares. Tambin se ha reportado como herramienta til para monitorizar actividad de la enfermedad y gua de la respuesta teraputica. Los criterios diagnsticos para Enfermedad de Takayasu son: - Edad de inicio menos de 40 aos. - Claudicacin de extremidades. - Disminucin del pulso de la arteria braquial. - Diferencia en la tensin arterial mayor a 10mm Hg entre los dos brazos. - Presencia de soplo sobre arteria subclavia o aorta abdominal. - Arteriografa anormal. La presencia de los seis criterios diagnsticos tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 98%. Debe establecerse un diagnstico diferencial con lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoidea juvenil, otras causas de vasculitis retiniana y de insuficiencia vascular perifrica o de cardiopatas adquiridas.

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Curso y pronstico El curso de la enfermedad es progresivo y con intermitentes exacerbaciones que resultan en deterioro circulatorio e insuficiencia vascular debido a la reaccin inflamatoria, estenosis de los vasos comprometidos y fenmenos isqumicos. La morbilidad depende del territorio vascular afectado, de la severidad del compromiso vascultico, de las complicaciones relacionadas con el debilitamiento de la pared de los vasos que es segmentaria y origina estenosis, aneurismas, esclerosis y fenmenos obstructivos, de la ruptura o diseccin de los mismos. Los casos fatales se asocian a insuficiencia cardiaca y a accidentes cerebro vascular. En estados tempranos de la enfermedad, el cuadro clnico es dominado por los sntomas constitucionales. A medida que progresan los fenmenos de insuficiencia vascular, la sintomatologa es ms definida dependiendo del territorio afectado y el desarrollo de eventos trombticos u otras complicaciones modifica la expresin clnica. El pronstico vara tambin dado que el compromiso vascultico tiende de a ser segmentario pero la hipertensin arterial, el compromiso valvular artico, la hipertensin arterial de difcil manejo y las complicaciones neurolgicas son factores que oscurecen el pronstico.

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Tratamiento Los glucocorticoides siguen siendo drogas de primera lnea. Ayudan a controlar los sntomas sistmicos y contribuyen a controlar en fenmeno vascultico temprano. La dosis alta inicial es alta y la posologa se grada de acuerdo a la respuesta clnica. Los inmunosupresores tipo metotrexate o ciclofosfamida son tiles para el manejo de complicaciones y para ahorrar esteroides. El tratamiento con metotrexate ha sido de utilidad para inducir remisin en un alto porcentaje de casos pero las recadas son tambin frecuentes. Los vasodilatadores estn indicados para el manejo de la hipertensin arterial y de la insuficiencia vascular perifrica. Las complicaciones trombticas indican el uso de anticoagulantes. Antiagregantes plaquetarios (ASA, dipiridamol) pueden tener alguna utilidad en la prevencin de trombosis. Diversos procedimientos de revascularizacin se utilizan para mejorar la deficiencia vascular, entre ellos las tcnicas de by-pass, colocacin de stem y angioplasta. Su indicacin depender del momento oportuno basado en grado de actividad de la enfermedad, localizacin o segmento anatmico comprometido y edad del paciente.

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Granulomatosis de Wegener
Dra. Mara Teresa Apaz

Definicin La Granulomatosis de Wegener (GW) es una enfermedad sistmica cuya caracterstica principal es la presencia es la presencia de vasculitis granulomatosa necrotizante que afecta principalmente el tracto respiratorio superior e inferior asociado con glomrulonefritis.

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Clasificacin En 1990 el American College of Rheumatology (ACR), establece los criterios para la clasificacin de GW (Tabla N 1).

Tabla N 1. Criterios para la clasificacin de Granulomatosis de Wegener (American College of Rheumatology, 1990)
Criterios Inflamacin nasal u oral RX de trax anormal Sedimento urinario Inflamacin Granulomatosa en la biopsia Definicin Desarrollo de lceras orales dolorosas o no, o secrecin nasal sanguinolenta. RX de trax mostrando la presencia de ndulos, infiltrados fijos o cavidades. Microhematuria (mayor de 5 hemates/campo o cilindros hemticos en el sedimento urinario). Cambios histolgicos mostrando inflamacin. Granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el rea perivascular o extravascular (arteria o arteriola).

Para los propsitos de clasificacin, un paciente tendr Granulomatosis de Wegener si por lo dos de los cuatro criterios estn presentes. La presencia de cualquiera de dos o ms criterios dan una sensibilidad de 88,2% y especificidad de 92%.

En 1994 en el Consenso de Chapell Hill sobre la nomenclatura de vasculitis sistmicas, se defini WG como una vasculitis de pequeos vasos donde el componente esencial es la inflamacin granulomatosa comprometiendo el tracto respiratorio y vasculitis necrotizante de vasos de mediano y de pequeo calibre (ejemplo: capilares, venas, arterias y arteriolas), con glomrulonefritis necrotizante como un componente comn pero no esencial. La trada clsica de WG de la enfermedad con afectacin de las vas areas superiores, inferiores, compromiso renal y vasculitis de pequeos vasos, no siempre estn presentes en nios. Si las lesiones son limitadas al tracto respiratorio superior con mnimas manifestaciones de vasculitis se la denomina GW localizada o granuloma de la lnea media. Esta forma limitada no incluye el compromiso renal.

Epidemiologa

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La enfermedad no es comn en nios, habitualmente se presenta entre los 25 y 50 aos, pero distintas comunicaciones demuestran que tambin puede presentarse en edad peditrica. En nios la edad media fue de seis aos con un comienzo de la enfermedad mas temprano a las dos semanas, otros datos en pediatra sugieren una edad media de 15 a 18 aos con un comienzo mas temprano a los nueve aos. Se presenta con igual frecuencia en hombres que en mujeres, aunque en nios no hay datos claros, algunas comunicaciones en pediatra informan una frecuencia de 1:3.25 en la relacin hombre-mujer. La prevalencia en Estados Unidos es de 3 x 100.000 habitantes. En diferentes series, la incidencia flucta entre los 0.1-3.2 x 100.000 habitantes. Se ha observado variacin estacional con aumento del nmero de casos nuevos en las estaciones de invierno y primavera, dato que para algunos puede sugerir una etiologa viral desencadenante.

Etiopatogenia La etiologa de la GW es desconocida. Han sido infructuosas las investigaciones dirigidas a demostrar un agente infeccioso, sin embargo, para algunos investigadores el proceso inicial puede estar relacionado con la presencia de un virus, que como el Parvovirus B19, podra inducir un cambio genmico y cambios fenotpicos en los neutrfilos y fagocitos mononucleares en el tracto respiratorio superior. Posteriormente, el proceso se prolonga y ampla a otras estructuras. Una observacin importante en GW es el hallazgo que entre el 60-70% de los pacientes son portadores crnicos en la mucosa nasal de S. aureus, estara relacionado con la mayor frecuencia de recadas. Un posible papel de organismos microbianos en esta enfermedad es tambin sugerido por las comunicaciones a cerca de los efectos benficos de sulfametoxasol/trimetropina. Tambin se ha

relacionado a los superantgenos con recadas de la enfermedad, hechos que an quedan por confirmar.

Manifestaciones clnicas Por lo general el paciente inicia su enfermedad con sntomas generales tales como fiebre, anorexia, prdida de peso, la mayora de los pacientes presentan afectacin del tracto respiratorio superior e inferior. El compromiso del tracto respiratorio superior se observ en el 87% de los nios como sntoma inicial y en el 91% durante el curso de la enfermedad. Sntomas iniciales como sinusitis fue observada en el 83% de nios. Enfermedad nasal como presentacin inicial de la enfermedad, incluye: descarga mucosa con obstruccin nasal, lceras nasales y perforaciones septales, descarga serosanguinolenta o epistaxis y deformidad nasal. Dao del cartlago nasal, caracterstico de la enfermedad de larga evolucin puede resultar en deformidad en silla de montar, se presenta dos veces ms en la poblacin peditrica, especulndose que sea debido al crecimiento del cartlago, el cual puede ser ms susceptible al dao inflamatorio. La enfermedad laringotraqueal puede ser asintomtica, pero la presentacin clnica va desde la ocurrencia de ronquera no significativa a estridor y obstruccin importante de la va area. La lesin ms caracterstica es la estenosis subgltica la cual ocurre en el 16% de los pacientes, en pacientes peditricos y adolescentes esta manifestacin afecta hasta el 48 % de ellos. La laringoscopia directa revela la mucosa eritematosa y friable. nicamente el 20% de las lesiones disminuyen con la terapia inmunosupresora, el 80% restante son irreversibles debido a fibrosis crnica. El compromiso pulmonar es muy frecuente. Los sntomas ms comunes incluyen tos, hemoptisis y pleuritis. Los hallazgos radiolgicos tales como infiltrados pulmonares y ndulos son habituales, los cuales son usualmente mltiples, bilaterales y pueden cavitarse. Otras complicaciones incluyen: efusin pleural sanguinolenta y hemoptisis relacionada con granulomas a nivel del rbol bronquial. La enfermedad renal ocurre en ms de mitad de los pacientes peditricos. La presencia o ausencia de enfermedad renal define los subgrupos de GW generalizada o limitada, respectivamente. Una vez presente, la enfermedad renal puede progresar de glomrulonefritis leve asintomtica a glomrulonefritis grave conduciendo a fallo renal. El compromiso ocular ocurre en los distintos compartimiento del ojo manifestndose como queratitis, conjuntivitis, escleritis, uvetis, dolor ocular, lceras corneales y proptosis, esta ltima es un hallazgo de ayuda diagnstica y un signo de pobre pronstico visual. Las manifestaciones cutneas han sido reportadas en el 9% de los pacientes al comienzo de la enfermedad, estas incluyen lceras, prpura palpable, ndulos subcutneos. Las lesiones cutneas activas son un marcador de enfermedad sistmica activa.

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Artralgias y/o artritis pueden presentarse en el 70% de los pacientes como manifestacin inicial de su enfermedad. La afectacin neurolgica es infrecuente al comienzo de la enfermedad, pero puede desarrollarse durante el curso de la misma, su frecuencia es elevada en adultos en hasta el 50%, en nios ha sido descripta en un 17%, como convulsiones, neuropata perifrica, siendo la mononeuritis mltiple el patrn clnico ms frecuente. El compromiso gastrointestinal es menos frecuente y variable, al igual que las manifestaciones cardiovasculares (Tabla N 2).

Tabla N 2. Compromiso sistmico en pacientes peditricos y adultos con WG*

Sistema Pacientes peditricos Pacientes Adultos BELOSTOTSKY et al n = 17 1:3.25 6 aos 2 semanas 87% 53% 58% 53% 53% 12% 53% ROTTEM et al n = 23 1:2.1 15.4 aos 9.3 aos 74% 61% 83% 78% 48% 17% 55% ROBERTI et al n = 33 2.3:1 ?? 11 aos 82% 79% 64% 42% 39% 16% 52% STEGMAYR et al n = 10 1:1 17.8 aos 11 aos 80% 100% 90% 50% ?? 20% 40% FAUCI et al n = 85 1:1 25-50 aos _____ 94% 85% 94% 67% 58% 22% 45%

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M/F Edad media de comienzo. Comienzo ms temprano Respiratorio Renal Nasal y senos Articular Ocular Sistema Nervioso Piel

*Modificado de BELOSTOTSKY VM, SHAH V y DILLON MJ. Clinical features in 17 paediatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol. 2002; 17: 754-761.

Diagnstico El diagnstico definitivo est determinado por la presencia de vasculitis y granulomas en el mismo ejemplar de biopsia. Una biopsia de pulmn a cielo abierto puede ser concluyente. Las biopsias de piel y rin tambin pueden suministrar datos, pero los mismos son inespecficos. El diagnstico diferencial debe realizarse con enfermedades infecciosas y enfermedades autoinmunes, que pueden determinar la presencia de granulomas y vasculitis.

Laboratorio Entre un 65% y 75% los pacientes con WG presentan grados variables de anemia normoctica normocrmica, un 40% tiene leucocitosis y/o trombocitosis. La velocidad de sedimentacin globular (VSG) se encuentra elevada al igual que la protena C reactiva (PCR), siendo estos indicadores de actividad. Niveles sri-

cos de inmunoglobulina A (IgA) pueden estar aumentados. El 60% de los casos tienen factor reumatoideo (FR) positivo, an en ttulos importantes. Los AAN de especificidad desconocida son poco comunes. Los niveles de citoquinas, IL-2, IL-2R y alfa-interfern se han notado elevadas en pacientes con GW, y se postula su posible papel como marcador de actividad. El aumento de urea y creatinina en sangre, indican la presencia de enfermedad renal significativa. El examen de orina muestra grados variables de hematuria, proteinuria, cilindruria principalmente de tipo hemtico en mas del 50% de los pacientes. Los anticuerpos mas importantes en WG son aquellos dirigidos contra protenas contenidas en los grnulos azurfilos citoplasmticos del neutrfilo (ANCAs). Los C-ANCAs, patrn clsico o citoplasmtico, reconocen a la PR3, una serinproteinasa neutra de 29 KD y los P-ANCAs, con patrn perinuclear, tienen como antgeno los grnulos con mieloperoxidasa fundamentalmente. Los C-ANCAs tienen una asociacin grande con la GW, aunque tambin se ha descripto en forma ocasional en enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, poliangiitis microscpica y Sndrome de Churg-Strauss. Esto anticuerpos constituyen en la actualidad una prueba til para apoyar el diagnstico de WG, con una sensibilidad del 66% y especificidad del 98%. Aunque la positividad de C-ANCA, est asociado habitualmente con recada, puede haber una discordancia entre C-ANCAs y actividad de la enfermedad, los ttulos de ANCAs no disminuyen necesariamente con el tratamiento. En ausencia de manifestaciones clnicas, ttulos de C-ANCAs solo pueden servir como una seal de alerta, pero no estara indicando que debe modificarse el tratamiento. Los P-ANCAs se presentan con frecuencia en poliangiitis microscpica, glomrulonefritis pauciinmune, rpidamente progresiva y uvetis idioptica, condiciones donde puede tener importancia clasificatoria. Con menor frecuencia y ttulos bajos los P-ANCAs se han encontrado en diferentes condiciones clnicas como son Panarteritis Nodosa, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoidea con vasculitis, hepatitis autoinmune, Enfermedad de Crohn, etc.

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Patologa La histologa se constituye en el pilar diagnstico de la enfermedad, principalmente lo observado en arterias de mediano calibre y venas, donde es evidente un compromiso granulomatoso necrotizante y la presencia de vasculitis. Las lesiones granulomatosas cursan por lo regular con necrosis central, y la presencia de las clulas gigantes de Langhans. Al nivel de los capilares, vnulas y arterias se encuentra necrosis fibrinoide con infiltrado mixto polimorfonuclear y linfocitario. El parnquima pulmonar adems de lo anterior, presenta reas de necrosis con bordes irregulares, donde se puede apreciar microabscesos y una reaccin inflamatoria extravascular inespecfica. En rin se observa una glomerulonefritis necrotizante segmentaria y focal en el

80% de los pacientes. En el 8% se pueden encontrar cambios vasculticos y en el 3% granulomas. Los estudios de inmunofluorescencia revelan pocos depsitos de inmunoglobulinas y de complemento (patrn pauciinmune). La biopsia renal es imprescindible para determinar la extensin de la enfermedad y su pronstico. Las lesiones de la piel consisten en vasculitis luecocitoclstica. Las tomas de sitios activos de la nasofaringe pueden demostrar la histopatologa caracterstica, menos frecuentemente las lesiones se pueden encontrar en el conducto auditivo, el tejido gingival o la regin retroorbitaria.

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Radiologa El hallazgo ms importante es la presencia de ndulos entre 1cm y 5cm de dimetro que se encuentran en los lbulos medio e inferior de ambos pulmones, pueden ser solitarias, bilaterales, los cuales pueden cavitarse. En un 20% de los casos puede observarse derrame pleural. Se aprecian infiltrados alveolares difuso en el contexto de una hemorragia pulmonar. Es importante tener en cuenta que aproximadamente un tercio de pacientes pueden tener anormalidades en la radiografa de trax, sin signos clnicos evidentes de compromiso pulmonar. La tomografa axial computada de trax define muy bien los hallazgos radiolgicos que con la radiologa convencional no son vistos, como la presencia de cavitacin en los ndulos u opacidades alveolares.

Tratamiento El curso de la GW ha mejorado dramticamente con los esquemas de tratamiento basados en el uso de corticoesteroides y ciclofosfamida oral. El protocolo de tratamiento siguiente ha inducido la remisin en el 90% de los pacientes. En el paciente crticamente enfermo se puede iniciar el tratamiento con metilprednisolona endovenosa seguido por dosis altas de corticoides y ciclofosfamida. Ciclofosfamida a una dosis de 2mg/kg/da va oral, con prednisona inicialmente a una dosis de 1mg/kg/da por cuatro semanas pasando a das alternos, indujo la remisin en el 97% de los pacientes. El uso de pulso de ciclofosfamida no ha demostrado ser superior a la ciclofosfamida oral, y se le adjudica un mayor nmero de recadas. Con la mejora clnica la dosis de esteroides se disminuye gradualmente y se administra en das alternos, hasta la suspensin de la droga, lo que se logra habitualmente en pocos meses. La dosis inicial de ciclofosfamida se mantiene por lo menos hasta un ao despus de la remisin completa de la enfermedad, en que se comienza a descender alrededor de 25mg cada dos meses si no hay recada. Un tratamiento alternativo puede ser el uso de Metrotexate conjuntamente con esteroides. Tambin se ha propuesto el uso de Azatioprina y varios trabajos han reportado la utilidad del uso de Trimetoprina/Sulfametoxazol (TS), principalmente para las formas limitada y el mantenimiento de la remisin, aunque el valor de esa ltima resulta controvertido.

En adultos con GW se ha utilizado Mofetil Micofenolato (MMF), inmunosupresor de la inmunidad celular de baja toxicidad, con respuesta adecuada en el mantenimiento de 11 pacientes con GW en un periodo de 15 meses. Luego de inducir la remisin con ciclofosfamida y esteroides (prednisona a 5mg por da). El 91% 10 pacientes, permaneci en remisin. El MMF en combinacin con dosis bajas de esteroides es bien tolerado, efectivo y con baja toxicidad. Siendo el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) un agente importante en la patognesis de las vasculitis, se ha estudiado el efecto de anticuerpos monoclonales quimricos Anti TNF (Infliximab) en casos refractarios al tratamiento standard, sugiriendo que Infliximab puede brindar un tratamiento efectivo y ms especfico. Adems, se ha propuesto tratamiento con leflunomide, gamma-globulina intravenosa y plasmafresis. Posibilidades adicionales como el clorambucil, ciclosporina y tacrolimus (FK506), fueron empleados en pequeos grupos de pacientes adultos; en pacientes con efectos txicos a la ciclofosfamida o bien en aquellos casos refractarios a la terapia convencional.

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Curso y pronstico La enfermedad y el tratamiento determinan la permanente morbilidad, incluyendo compromiso sinusal crnico, dolor e infeccin recurrente (48%), prdida de la audicin, anormalidades pulmonares en 13% de los pacientes. Las infecciones oportunista aumentan la morbi-mortalidad. Los grmenes que comnmente se presentan son: virus Varicela zoster, Pseudomonas, Staphylococcus, Aspergilius, Candidas, Haemophilus influenzae, P. carinni, Streptococcus, bacilo tuberculoso y las micobacterias atpicas. En la serie de Rottem y sus colaboradores el 50% de los pacientes tendrn alguna infeccin sera durante el curso de la enfermedad, la tasa de infecciones se duplic cuando los pacientes estaban con esteroides solamente, aumentando con el uso combinado de esteroides y ciclofosfamida. Otras co-morbilidades relacionadas con el tratamiento incluyen cistitis y esterilidad, no se observ enfermedades malignas en pacientes que fueron controlados durante un perodo medio de 8.7. Otro factor condicionante de morbi-mortalidad es que 1/3 de los pacientes desarrollan insuficiencia renal.

328

Fig. N 1. RX de Trax. Nia de 11 aos con Granulomatosis de Wegener. Se observa infiltrados pulmonares difusos e infiltrados en parches en ambos campos pulmonares. Fig. N 2. Biopsia de rin. Granulomatosis de Wegener. Glomeruloesclerosis total y focal con semi lunas.

Lecturas recomendadas ABDOU NI, KULLMAN GJ, HOFFMAN GS et al. Wegeners Grnulomatosi: Survey of 701 patients in North America. Changes in outcome en the 1990s. J Rheumatol. 2002; 29: 309-16. BELOSTOTSKY VM, SHAH V y DILLON MJ. Clinical features in 17 paediatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol. 2002; 17: 754-761. CARRINGTON CB y LIEBOW AA. Limited form of angiitis and granulomatosis of Wegeners type. Am J Med. 1968; 41: 497. COHEN TJW, POPA ER y BOS NA. The role superantigens in vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 999; 11:24-33. COTCH MF, HOFFMAN GS y YERG DE. The epidemiology of Wegeners granulomatosis. Estimates of five-year prevalence, annual mortality, and geogrphic distribution from population-based data sourse. Arthritis Rheum. 1996; 39: 87-92. DUNA G, GALPERI C y HOOFFMAN G. Wegeners Granulomatosis. Rheumatic Disease of North America. 1955; 21: 949-985. DUNA GF, COTH MF, GALPERIN C et al. Wegeners granulomatosis: Role of environmental exposures. Clin Exp Rheumatol. 1998; 16: 669-74. FINKEL TH, TOROK TJ, FERGUSON PJ et al. Chronic parvovirus B19 infection and systemic necrotising vasculitis: opportunistc infection or aetiological agent? Lancet: 1994; 343:1255-1258. GIRAREL T, MAHR A, NOEL H et al. Are neutrophil cytoplasmic antibodies a marker predictive of relapse in Wegeners Granulomatosis. A prospective study. Rheumatology. 2001; 40:147-151. GOTTLIEB BS, MILLER LC y ILOWITE NT. Methotrexate treatment of Wegener granulomatosis en nios. J Pediatr: 1996; 129:604-7. JENNETTE JC, FALK RJ, ANDRASSYK et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consesus conference. Arthritis Rheum. 1994; 37: 187-192. LAHITA RG. Tratado de Enfermedades Autoinmunes. McGraw-Hill, Interamericana: 2000. LAMPRECHT P, VOSWINKEL J y LILIENTHAL T. Effectiveness of TNF-a blockade with infliximab in refractory Wegeners granulomatosis. Rheumatology. 2002; 41:1303-1307.

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Sndrome de Churg Strauss

Dra. Mara Teresa Apaz

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Introduccin El Sndrome de Churg Strauss (SCS), es una vasculitis necrotizante sistmica que compromete vasos pequeos y con menor frecuencia vasos de tamao mediano; caracterizada por la presencia de asma, hipereosinofilia y granulomas eosinfilos extravasculares. Los tres principales hallazgos histolgicos encontrados en los exmenes patolgicos de pacientes con SCS son la presencia de granulomas extravasculares, eosinofilia tisular y vasculitis necrotizante.

Diagnstico Los criterios de diagnstico no han sido validados en gran nmero de pacientes, ninguno de los hallazgos clnicos y patolgicos son patognomnicos del sndrome. Sin embargo, para el propsito de estudios clnicos, en 1990 el Colegio Americano de Reumatologa ha desarrollado criterios de clasificacin Tabla N 1. En 1992 el Consenso de Chapel Hill determin su propia definicin. Tabla N 1. Criterios para la Clasificacin del Sndrome de Churg Strauss (American College of Rheumatology, 1990)
Asma. Eosinofilia mayor al 10%. Neuropata, mono o polineuritis. Infiltrados pulmonares no fijos. Anormalidades en senos paranasales. Eosinfilos extravasculares.

Para los propsitos de la clasificacin, un paciente tendr SCS, si por lo menos cuatro de seis criterios son positivos. La presencia de cuatro o ms de los seis criterios tiene una sensibilidad de 85% y especificidad de 99,7%.

Epidemiologa La incidencia anual de SCS en Inglaterra es de 2.4 (0.9-5.3) por milln de habitantes. Un reciente estudio epidemiolgico, realizado por autores alemanes, revela una incidencia de 1 caso por ao por un milln, comparado con 8 casos para la Granulomatosis de Wegener. Caractersticamente afecta a varones alrededor de los 40 aos y es rara en nios. Slo algunos casos han sido publicados en nios menores de 16 aos (Tabla N 2).

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Tabla N 2. Series reportadas de SCS en nios

Referencia CHURG y STRAUSS FAROOKI et al Sexo F M M Edad (aos) Manifestaciones clnicas 7 9 12 Asma, eosinofilia, neumonitis, hipertensin, ndulos y prpura, fallo cardaco, nefritis, muerte. Asma, eosinofilia, neumonitis, hipertensin, ndulos, prpura, fallo cardaco, nefritis, neuropata perifrica. PETTY et al M 16 Pericarditis, miocarditis, eosinofilia, muerte. Fiebre, asma, ndulos, neuropata perifrica, hipertensin, eosinofilia. FRAYHA et al TREITMAN et al HEINE et al RABUSIN et al F M F M 13 14 4 2 Fiebre, asma, neuropata perifrica, parestesias, eosinofilia, muerte. Asma, sinusitis, infiltrados pulmonares basales, cardiomegalia, eosinofilia, muerte. Fiebre, neumona, pseudotumor, eosinofilia. Asma, eosinofilia, alergia alimentaria, miocarditis eosinofilica, infiltrados eosinoflicos en piel, pulmn, muerte JESSURAN et al M 14 Tos, prdida de peso, lesiones en piel, eosinofilia, granulomas mediastnicos eosinoflicos con necrosis central MPOFU et al LIN et al M F 7 15 Fiebre, asma, eosinofilia, lesiones en piel, proteinuria, infiltrados pulmonares. Fiebre, disnea, prpura dolorosas, parestesias, asma, vasculitis gastrointestinal, muerte.

*Modificado de CASSIDY JT y PETTY R. Pediatric Rheumatology. 2001.

Etiologa Las causas que originan el SCS son desconocidas, probablemente sea multifactorial. Factores genticos pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad, pero no es habitual encontrar dos miembros de una familia afectados. Se han observado casos de SCS en enfermedades parasitarias (ascariasis, triquinosis), lo que podra sugerir una hiperreactividad a un estmulo antignico, tales como parsitos o alergenos. El SCS fue diagnosticados en pacientes con asma severo dependientes de esteroides en quienes se realiz una reduccin en la dosis de los esteroides sistmicos, sugiriendo que el descenso de los mismos acto como el factor que precipit el proceso vascultico. Recientemente se han publicado diversos trabajos en adultos en los que describen el desarrollo de SCS en pacientes tratados con Montelukast y Zafirlukast, nuevos miembros de la familia de bloqueadores del receptor de leucotrienos prescriptos para pacientes con asma. El principal mecanismo propuesto para explicarlo es el hecho que el uso de los mismos permiti reducir los esteroides poniendo en evidencia las manifestaciones clnicas de la enfermedad.

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Patofisiologa Originariamente se estableci que el depsito de inmuncomplejos era el mecanismo por el cual se desarrollaba la injuria vascular en SCS, pero estudios recientes no ponen en evidencia el depsito de protenas inmunes en la pared vascular. Actualmente se discute el rol de las protenas de los grnulos de eosinfilos tales como la protena catinica eosinoflica (EPC) y neurotoxina derivada de los eosinfilos (EDN), en el proceso patolgico subyacente.

Manifestaciones clnicas Se identifican tres fases de la enfermedad, un perodo prodrmico el cual puede permanecer por aos (ms de 30 aos), que consiste en manifestaciones alrgicas, rinitis alrgica y poliposis nasal, frecuentemente seguido por asma. La segunda fase de la enfermedad, caracterizada por la presencia de eosinofilia perifrica y tisular (con Sndrome de Loffler), neumona eosinoflica crnica o gastroenteritis eosinoflica. La enfermedad eosinoflica infiltrativa pude remitir y recurre luego de algunos aos antes que aparezca la vasculitis sistmica definiendo as, la tercera fase de la enfermedad. Estas tres fases no necesariamente se presentan en forma consecutiva. La vasculitis sistmica se desarrolla con un tiempo promedio de tres aos posterior al inicio del asma. Un corto periodo entre el comienzo del asma y la aparicin de la vasculitis, est asociado con pobre pronstico. La severidad y frecuencia de los ataques de asma habitualmente se incrementan hasta el comienzo de la vasculitis y la remisin dramtica del asma puede ocurrir cuando la vasculitis emerge.

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Sntomas generales, tales como fiebre o prdida de peso, estn presentes en muchos pacientes y su desarrollo en pacientes asmticos es sugestivo del diagnstico. Las manifestaciones en piel incluyen, prpura (vasculitis luecocitoclstica), rash mculopapular, ndulos cutneos (granulomas extravasculares), lvedo reticularis y lceras. El compromiso cardaco es importante en los pacientes descriptos por Churg Strauss, que incluy enfermedad granulomatosa pericrdica y miocarditis eosinoflica. Las manifestaciones cardacas se describieron hasta en 37.5% de los pacientes e incluyeron pericarditis aguda, miocarditis o ambas y miocardiopata isqumica. Arritmias fueron transitorias y aparecieron durante la fase vascultica de la enfermedad. Tradicionalmente, el compromiso renal en SCS ha sido comunicado como poco frecuente y de mediana intensidad, se ha reportado en un 26% la ocurrencia de proteinuria masiva, y en menor frecuencia insuficiencia renal y glomerulonefritis. Dolor abdominal, lceras gastrointestinales aparecen en la fase vascultica de la enfermedad, en algunas series ha sido una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con SCS. En algunos pacientes se observa compromiso ocular y la ocurrencia de pseudotumor cerebral. Neuropata perifrica, se presenta en forma de mononeuritis mltiple y es encontrada en un 64 a 75%. Poliartralgias y artritis ocurren frecuentemente durante la fase vascultica de la enfermedad, cualquier articulacin puede estar comprometida; las artralgias son a menudo migratorias. Tambin pueden ocurrir mialgias.

Tabla N 3. Sndrome de Churg-Strauss. Manifestaciones clnicas

rgano blanco Tracto respiratorio superior Tracto respiratorio inferior Hematolgico Rin Cardiaco Mucocutneo

Manifestacin clnica Rinitis alrgica crnica. Sinusitis. Asma.

Complicacin

Infiltrados parenquimatosos migratorios transitorios. Granulomas mediastinales.

Articular Neurolgico Tracto digestivo

Eosinofilia. Hematuria y/o proteinuria. Cardiomegalia. Hipertensin arterial. Prpura palpable. Ndulos. Lvedo reticularis. Artralgias. Dolor neuroptico. Dolor abdominal. Dispepsia.

Pericarditis. Miocarditis eosinoflica. lceras.

Artritis. Mononeuritis mltiple. Pseudotumor cerebri.

Laboratorio La eosinofilia es constante y mayor de 109 /L. La asociacin la misma con asma es altamente sugestivo del diagnstico de SCS. Un aumento en el recuento de eosinfilos usualmente precede la recada de la vasculitis. La ausencia de eosinofilia puede ser explicada por el tratamiento previo con esteroides para el asma. Un 75% de los pacientes presenta niveles elevados de IgE srica. Elevacin de los reactantes de fase aguda durante los perodos de actividad de la enfermedad. Los tests de funcin pulmonar demuestran pobre capacidad de difusin con baja PO2. Las radiografas de trax pueden revelar infiltrados pulmonares, en parches, sin distribucin lobar o segmentaria que son los ms tpicos, aunque el patrn infiltrativo intersticial difuso o infiltrados nodulares bilaterales masivos sin cavitacin pueden ocurrir.

Patologa Las lesiones esenciales en el diagnstico son angeitis y granulomas necrotizantes extravasculares con infiltrado eosinoflico. La vasculitis puede ser granulomatosa o no granulomatosa, y caractersticamente involucran ambas arterias y venas, tambin como vasos sistmicos y pulmonares. Los granulomas son tpicamente de 1mm o ms de dimetro y estn localizados cerca de arterias y venas pequeas. Se caracterizan por histiocitos epiteloides en empalizada, rodeando una zona central necrtica en la cual los eosinfilos son prominentes. En el pulmn, los hallazgos histolgicos resultan de la combinacin de vasculitis necrotizante y reas semejando neumona eosinoflica. Lesiones extrapulmonares son mas comnmente encontradas en el tracto gastrointestinal, bazo y corazn que en rin.

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Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe hacerse con otras formas de vasculitis tales como Granulomatosis de Wegener, PAN, prpura de Henoch-Shnlein. Desrdenes que determinan la presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia en nios, tales como neumona eosinoflica aguda, inducidos por drogas, parasitosis e infiltrados pulmonares con eosinofilia atpicos crnicos, tambin deben ser incluidos en los diagnsticos diferenciales de la enfermedad.

Tratamiento En general se observa una buena respuesta a altas dosis de esteroides, pero habitualmente es necesario el uso de inmunosupresores, tales como ciclofosfamida y Metrotexate.

Curso de la enfermedad y pronstico La serie de Guillevin y sus colaboradores, sobre 96 pacientes tiene una mortalidad del 24%, los factores de pobre pronstico fueron el compromiso gastrointestinal severo y el compromiso cardaco. Sin embargo, el curso de la enfermedad es a menudo prolongado.

Conclusiones Sin bien el SCS en una patologa de presentacin poco frecuente en nios, es importante tener a esta entidad presente dentro de los diagnsticos diferenciales en pacientes con vasculitis, hipereosinofa, la presencia de infiltrados pulmonares, y el antecedente de asma. Nuestra intervencin temprana asegurar una mejor evolucin de los pacientes.

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Lecturas recomendadas CASSY JT, PETTY RE. Texbook of Pediatric Rheumatology. WB Saunder Company: 2001. CHUR J y STRAUSS L. Case 46-1980: intrestitisl eosinophilic pneumonitis, pleuritis and angiitis. N Engl J Med. 1981; 304: 611. CLUTTERBUCK EJ, EVANS DJ y PUSEY CD. Renal involvement in Churg-Staues syndrome. Nephrol Dial Transplant. 5: 161-167. CURY D, BRAEKLEY AS y PAYNE BF. Allergic granulomatous angiitis associated with posterior uveitis and papilloedema, Arch phthamol. 1956, 55: 261. DELLA ROSSA A, BALDINI C et al. Churg-Strauss sndrome: clinical and serological features of 19 patients from a single Italian centre. Rheumatology. 2002; 41: 1286-1294. GROSS WL. Churg-Strauss syndrome: update on recent developments. Curr Opin Rheumatol 2002, 14: 11-14. GUILLEVIN L, COHEN P, GAYRAUD M et al. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term folow-up of 96 patients. Baltimore: Medicine, 1999; 78: 26-37. GUILPAIN P, VIALLARD F, LAGARDE P et al. Churg-Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology. 2002; 41: 535-539. HATTORI N et al. Clinicopathologic features of Churg-Straus Syndrome. Brain: 1999; 122: 427-439. JENNETTE JC, FALK RJ, ANDRASSY K et al. Nomenclature of systemic vasculitis: proposal of an International Consensus Conference. Arthrtitis Rheum. 1994, 37: 187-192. KATZ RS y PAPERNICK M. Zafilukast and Churg-Straus Syndrome. J Am Med Assoc 1998; 279: 1949. MASI AT, HUNDER GG, LIEJ T et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the clasification of Churg-Strauss Sndrome (allerggic Granulomatosis and angitis). Artritis and Rheum. 1990, 33: 1094. OERMANN CM, PANESAR KS, LANGSTON C et al. Pulmonary infiltrates with eosinophilia syndrome in children. Journal of Pediatric. 2000; 136: 351-8. OLANS R et al. Churg-Strauss syndrome: outcome and long-term follow-up of 32

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Enfermedad de Behet
Dra. Clara Malagn Gutirrez
La Enfermedad de Behet (EB) es una vasculitis de difcil definicin clnica caracterizada por la trada de estomatitis aftosa, lceras genitales y uvetis. Otros rganos tales como articulaciones y sistema nervioso central pueden afectarse en el curso de la enfermedad. Es una entidad de rara ocurrencia pero debe incluirse en el diagnstisco diferencial de varios sndromes clnicos: uvetis, espondiloartropatas, y enfermedad mucocutnea.

Epidemiologa Es una entidad de rara ocurrencia y el inicio de las manifestaciones clnicas en la edad peditrica corresponde a menos del 10% de todos los casos. Es ms frecuente en pases mediterrneos, Japn, Turqua y pases del medio oriente. A diferencia de los adultos, en la edad peditrica presenta una distribucin similar en ambos sexos. La mayora de los casos inician en la edad escolar pero se han reportado casos en recin nacidos de madres con Enfermedad de Behet. Se han reportado varios casos en una misma familia y en hermanos.

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Etiopatogenia La etiologa es an desconocida. Se ha reportado aumento en la frecuencia de varios antgenos HLA en poblaciones con Enfermedad de Behet. Los HLAB5 y HLA B51 se encuentran aumentados y se calcula que el riesgo relativo para HLAB51 confiere un riesgo relativo de 6.3 a 6.44 en especial en pacientes con historia familiar positiva. Varios agentes infecciosos han sido implicados como factores desencadenantes de la Enfermedad de Behet. Entre ellos: herpes simple tipo 1, parvovirus B19 y estreptococo. Sin embargo, los estudios microbiolgicos han sido negativos. Otros estudios implican a protenas de choque trmico microbianas que presentan cierta homologa con la protena de choque trmico humana 65 kD mitocondrial y este factor podra jugar un papel en la patognesis de la enfermedad. Estudios de perfil de citoquinas han revelado incremento de los niveles sricos de IL2, factor de necrosis tumoral, IL12. y de IL10. Parece existir un defecto en los mecanismos inmunoreguladores, probablemente desencadenado por un agente infeccioso en individuos genticamente sus-

ceptibles. Adicionalmente, se ha documentado la existencia de una hiperreactividad de los neutro filos relacionados con la presencia de HLA B51 y explicara el incremento de monocitos y de citoquinas derivadas de clulas T que se detectan en EB activa. Se detecta una exagerada respuesta celular y humoral a protenas de choque trmico y incluso, se ha desarrollado un modelo animal de la enfermedad en ratones transgnicos HLA B51(+).

Manifestaciones clnicas Con frecuencia, los pacientes con EB desarrollan las manifestaciones clnicas en el curso de varios aos, lo cual puede dificultar la confirmacin diagnstica. El compromiso muco cutneo est presente en todos los pacientes y puede estar presente desde el debut de la enfermedad. Episodios recurrentes de lesiones vesiculares exquisitamente dolorosas localizadas al nivel de labios, lengua, paladar y tracto digestivo son el signo de presentacin ms frecuente. Resuelven en forma espontnea sin dejar cicatriz. Algunos pacientes desarrollan lesiones a nivel del colon que puede ser indistinguibles de Enfermedad de Crohn. Al nivel de los genitales (vulva, vagina, glande y pene), tambin aparecen en forma episdica lceras dolorosas que dejan cicatriz. Episodios recurrentes de epididimitis tambin han sido reportados. El fenmeno de patergia es otro hallazgo frecuente y muy caracterstico de EB aunque no patognomnico. La puncin de piel con una aguja, se sigue de la aparicin de lesiones pustulares despus de 24-48 horas. Otros tipos de lesiones drmicas observadas en pacientes con Enfermedad de Behet son: eritema nodoso, eritema multiforme y psoriasis. El compromiso ocular es tambin frecuente, en especial en nios. Consiste en una panuvetis, por lo general, bilateral que provoca significativas complicaciones derivadas de inflamacin intraocular persistente: hipopin, vasculitis retiniana, glaucoma, lceras corneales y ceguera. Las complicaciones neurolgicas se clasifican en cuatro tipos: meningitis asptica, encefalomielitis, pseudotumor cerebri y sndrome mental orgnico. Otras complicaciones neurolgicas reportadas incluyen: sndromes episdicos que recuerdan una esclerosis mltiple, mielitis transversa, trombosis de senos venosos. El compromiso neurolgico ocurre con baja frecuencia en los pacientes peditricos pero puede determinar significativa morbilidad. En cerca de la mitad de los pacientes, se observa artropata inflamatoria que afecta de predominio articulaciones de mediano y gran tamao y adopta un patrn oligoarticular. Otros tipos de compromiso msculo esqueltico tales como poliartritis, sacroiliitis o miositis son menos frecuentes. El compromiso vascultico, puede afectar cualquier tipo de vaso y caractersticamente no se detectan inmunocomplejos y la serologa para ANCAS es negativa. Se observa un incremento en la tendencia a tromboflebitis superficial y profun-

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da y puede afectar vasos de las extremidades y tambin rganos internos (hgado, cerebro, etc.). Las complicaciones derivadas del compromiso de los vasos arteriales, usualmente ocurren en fases ms avanzadas de la enfermedad y consisten en arteritis y aneurismas arteriales. Pueden afectar los vasos pulmonares, coronarios y cerebrales. La hemoptisis puede indicar bien un trombo embolismo pulmonar o una ruptura de un aneurisma de vasos pulmonares y esta complicacin presenta una alta mortalidad. Otras complicaciones inusuales incluyen: glomrulo nefritis, hemorragia pulmonar, pericarditis, miocarditis y endocarditis.

Tabla N 1. Enfermedad de Behet. Manifestaciones clnicas

rgano blanco Ocular Manifestacin clnica Ojo rojo doloroso. Uvetis. Complicacin Hipopin. Ulceras corneales. Degeneracin macular. Neuritis retrobulbar. Ceguera. Mucocutneo lceras orales dolorosas. lceras genitales. lceras perianales. Eritema nodoso. Eritema multiforme. Patergia. Articular Cardiaco Artralgia. Dolor torcico. Arritmias. Pulmonar Tos. Disnea. Hemoptisis. Neurolgico Cefalea. Convulsiones. Sndrome menngeo. Psicosis. Tracto digestivo Rin Otros Dolor abdominal. Diarrea. Hematuria/Proteinuria. Trombosis venosa profunda. Tromboembolismo pulmonar. Meningitis asptica. Pseudotumor cerebri. Encefalomielitis. Sndrome mental orgnico. Ulceraciones coln. Oligoartritis. Poliartritis. Pericarditis. Miocarditis. Endocarditis. Hemorragia pulmonar.

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Diagnstico Se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para la identificacin de los casos, en especial porque la afeccin de los rganos blanco tpicos puede tomar varios aos. Los reactantes de fase aguda estn elevados en fases activas de enfermedad. La deteccin de auto anticuerpos es inusual. En varias oportunidades se han propuesto criterios diagnsticos para Enfermedad de Behet. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad no ha sido satisfactorias. Los criterios de Mason y Barnes y los del Grupo de Estudio Internacional para Enfermedad de Behcet son los que ms se usan en la actualidad.

Tabla N 2. Criterios diagnsticos EB. Grupo Internacional de diagnstico

lceras orales recurrentes

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Aftas menores o mayores o ulceracin herpetiforme, al menos tres veces en un lapso de un ao, observada por mdico o paciente. Y al menos dos otros criterios: - lceras genitales recurrentes. Lesiones aftosas o cicatrices observadas por mdico o paciente. - Lesiones oculares. Uvetis anterior o posterior al examen lmpara de hendidura o vasculitis retiniana. - Lesiones drmicas. Lesiones seudo foliculitis, ppulo pustulares o eritema nodoso observadas por mdico o paciente sin tratamiento corticoide. - Patergia Reaccin cutnea, lectura 24-48 horas.

Tabla N 3. Criterios de Mason y Barnes para EB

Criterios mayores: - lceras orales. - lceras genitales. - Lesiones oculares. - Lesiones drmicas. Criterios menores: - Lesiones tracto gastrointestinal. - Tromboflebitis. - Lesiones cardiovasculares. - Artritis. - Lesiones sistema nervioso central. - Historia familiar de Enfermedad de Behet. Diagnstico: - Tres criterios mayores o dos criterios mayores y dos criterios menores.

El anlisis del lquido sinovial en pacientes con compromiso articular es compatible con lquido sinovial inflamatorio estril. Los hallazgos histopatolgicos de las lesiones drmicas y oculares tampoco son especficos. Vasculitis leucocitoclstica o vasculitis neutroflica pueden observarse al nivel de la lesin de patergia. Las lesiones oculares tambin reflejan un prominente infiltrado de neutrfilos.

Tratamiento Los corticoides siguen siendo la droga de primera lnea. Las lesiones drmicas y mucosas responden a corticoide oral o tpico. La colchicina tambin puede ser de utilidad. En pacientes con enfermedad limitada a piel y mucosas, se puede considerar el uso de talidomida a dosis bajas. Aunque la mayora de pacientes responden a los corticoides, en pacientes con uvetis severa o con complicaciones neurolgicas, la respuesta a los corticoides puede ser parcial y se justifica la asociacin con un inmunosupresor ciclosporina, metotrexate, azatioprina o clorambucil. Este ltimo se reserva para casos refractarios al tratamiento dada su alta toxicidad. Estudios clnicos controlados corroboran la eficacia del tratamiento con ciclosporina y con azatriopina en el tratamiento de la uvetis y complicaciones extra oculares, lo que podra indicar su uso antes de la aparicin de complicaciones serias. La aplicacin de ciclofosfamida asociada a dosis altas de corticoides puede ser de utilidad en el manejo de complicaciones neurolgicas serias

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Pronstico El curso de la enfermedad consiste en episodios recurrentes de actividad que alternan con remisiones de duracin variable. Las manifestaciones clnicas pueden ser limitadas en la edad escolar y hacerse ms extensas despus de la adolescencia. La uvetis tiende a ser muy crnica y refractaria al tratamiento y provocar significativas secuelas e incluso, ceguera. El pronstico parece ser peor en pacientes del sexo masculino porque presentan ms uvetis y tienden a presentar ms complicaciones neurolgicas. Las lesiones vasculticas que dan lugar a formacin de aneurismas al nivel de vasos de sistema nervioso central, cardiacos o pulmonares pueden ser potencialmente fatales.

Lecturas recomendadas AMMANN AJ, JOHNSON A, FYLE G et al. Behcets syndrome. J Pediatr: 1985; 107: 41-45. BAHABRI SA et al. Behcets disease in Arab children. Clin Exp rheum. 1996; 14: 331-35. CHAMBERLAIN MA y ROBERTSON RJ. A controlled study of sacroiliitis in Behcets disease. Br J Rheumatol. 1993; 32; 693-96. ELDEM B, ONUR C y OZEN S. Clinical features of pediatric Behcets disease. J Pediatr Opthalmol Strabismus. 1998; 35: 159-62. HAMURYUDAN V, OZDOGAN H y YAZICI H. Other forms of vasculitis and pseudo vasculitis. Bailliere Clin Rheumatol. 1997; 11: 2: 335-355.

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Sndromes que simulan vasculitis primarias

Dra. Clara Malagn Gutirrez

Agrupan una serie de entidades que pueden provocar manifestaciones clnicas que remedan caractersticas clnicas observadas en algunos sndromes vasculticos, pudiendo provocar isquemia o trombosis como fenmeno final de las mismas y simular por esta razn una enfermedad vascultica de base. Las condiciones que pueden provocar pseudo vasculitis, son poco frecuentes en la edad peditrica pero deben considerarse antes sndromes bizarros, por lo general multisistmicos que bien por su carcter recurrente, por el tipo de rganos blanco comprometidos o por la aparicin de complicaciones trombticas o emblicas que con frecuencia las acompaan pueden simular un sndrome vascultico. Existen tres mecanismos por los cuales los sndromes seudo vasculitos pueden originar complicaciones que simulan o provocan manifestaciones clnicas que evocan vasculitis: 1. Fenmenos emblicos: mixoma atrial, embolismo graso de colesterol, endocarditis infecciosa. 2. Trombosis: fenmeno que tambin se observa a en condiciones, tales como sndrome antifosfolipido, anemia falciforme, prpura trombtica tromobocitopnica. 3. Patologa no inflamatoria de la pared de los vasos: calcifilaxis, amiloidosis. Tambin deben considerarse en el diagnstico diferencial de las vasculitis primarias, las vasculitis secundarias a infecciones, a drogas y aquellas asociadas a tumores ocultos. Las complicaciones vasculticas inducidas por infecciones se asocian a infecciones por grmenes capsulados y a ciertos virus y por lo general, se presentan en la fase de estado de la enfermedad y ensombrecen el pronstico de la infeccin.

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Tabla N 1. Causas de pseudo vasculitis y sus manifestaciones clnicas

Entidad Mixoma cardiaco Sndrome Goodpasture Etiologa Tumor benigno. Desconocida. Clnica Fenmenos emblicos. Sndrome pulmn-rin. Complicaciones Trombosis recurrente. Hemorragia pulmonar. Glomerulonefritis crescntica. Insuficiencia renal. Insuficiencia respiratoa. POLICONDRITIS Recidivante Desconocida. Condritis multifocal recurrente. Uvetis. Compromiso tico. Artritis. Sndrome de Sweet Desconocida. Sndrome febril. Lesiones vesculo-eriteSndrome de Weber Christian Desconocida. Paniculitis de tipo recurrente: ndulos dolorosos. Sndrome febril. Sndrome de Stevens Jhonson Posinfecciosa. Alergia a drogas. Sndrome febril. y mucosas. Flictenas. Afeccin del tracto resCompromiso del tracto digestivo. Lesin ocular severa. Periartritis. Endocarditis subaguda Bacteriana. Hongos. Sndrome febril. mico: mucocutneo, SNC, bazo, rin. Amiloidosis primaria Idiomtica. pulmonar, renal, muscular, neurolgico. Calcifilaxis Reaccin de hipersensibilidad en presencia de paratohormona, Vitamina D e hipercalcemia en pacientes insufiencia renal crnica. IRC. mbolos spticos. Glomerulonefritis por complejos inmunes. intermitente. Debilidad muscular. Glomeulopata. Necrosis piel. Gangrena extremidades. Infarto cardiaco. Compromiso multisist- Aneurismas micticos. Vesiculoppulas en piel piratorio. Obstruccin del tracto respiratorio. Secuelas oculares. Sordera. Artritis. Miositis. Compromiso multisistmico: pulmn, corazn, rin, bazo, etc.

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matosas muy dolorosas. Osteomielitis multifocal.

Multisistmico: drmico, Claudicacin

Las vasculitis inducidas por drogas se asocian a mltiples medicamentos y pueden ser benignas y transitorias o severas por la afeccin de rganos blanco. En la edad peditrica, los antibiticos, sulfas y anticonvulsivantes son los medicamentos ms frecuentemente implicados. Tambin se han descripto reacciones vasculticas secundarias a la aplicacin de vacunas, pero su frecuencia es rara. Otra causa de vasculitis secundarias son los tumores ocultos pueden ser la forma de presentacin de la enfermedad. En la edad peditrica, por lo general, se asocian a sndromes mielo proliferativos o linfoproliferativos. Las complicaciones asociadas a vasculitis en enfermedades autoinmunes son bien conocidas. Las ms frecuentes en la edad peditrica son las relacionadas con lupus eritematoso sistmico y dermatomiositis.

347

Lecturas recomendadas EDELL DS, DAVIDSON JJ, MUELENAER AA et al. Unusual manifestations of StevensJohnson syndrome involving the respiratory and gastrointestinal tract. Pediatrics. 1992; 89: 429-31. GILVARRY J, DOYLE GF y GILLD G. Good outcome in anti-glomerular basement membrane nephritis. Pediatr Nephrol. 1992; 6: 244-48. HAMURYUDAN V, OZDOGAN H y YAZICI H. Other forms of vasculitis and pseudovasculitis. Bailliere Clin Rheumatol. 1997; 11: 2: 335-355. HARRITY P, GILBERT-BARNESS E, CABAKA A et al. Isolated pulmonary Goodpasture syndrome. Pediatr Pathol. 1991; 11: 635-39. PARK JM, GARCA RR, PATRICK JK et al. Right atrial mixoma with a non embolic intestinal manifestation. Pediatr Cardiol. 1990; 11: 164-68. PRENDVILLE JS, HERBERT AA, GREEWALD MJ et al. Management of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. J Pediatr: 1989; 115: 881-85.

348

Captulo VII
Reumatismo no articular

Introduccin
Dra. Clara Malagn Gutirrez

351
La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un dao tisular potencial o real. El dolor msculo esqueltico tiene mltiples causas en la edad peditrica y en el diagnstico diferencial del mismo deben incluirse patologas reumticas de diversos orgenes. Entre ellas: infecciones osteoarticulares, artropatas inflamatorias, miopatas o lesiones tumorales. El dolor es comn en entidades ortopdicas tales como osteonecrosis, displasias seas, sndromes de osteolisis y en las lesiones tumorales. Sin embargo, enfermedades endocrinas, metablicas, enfermedades hematolgicas y neoplsicas tambin pueden provocar dolor msculo esqueltico. El dolor agudo es un signo de alarma y debe alertar al clnico a investigar su origen y determinar un diagnstico oportuno. El dolor crnico que acompaa patologas inflamatorias al nivel articular o de tejidos blandos es usado como un ndice de actividad y/o de respuesta al tratamiento. Sin embargo, existen dolores msculo esquelticos crnicos que no tienen una causa aparente o la intensidad el dolor no est en proporcin con la patologa de base y que constituyen un grupo no homogneo de entidades de difcil clasificacin.

Nomenclatura Los desrdenes dolorosos msculo esquelticos han recibido numerosos nombres en diversos intentos de unificar la nomenclatura para asignarlos. La presencia o ausencia de signos de disautonoma del simptico, la presencia o ausencia de puntos sensibles o la asociacin con estados emocionales de

352

hipervigilancia son algunos de los parmetros ms frecuentemente usados para clasificarlos. Otros autores utilizan la denominacin de sndromes de amplificacin dolorosa ya que existe una desproporcin entre la intensidad del dolor reportada por el paciente y los hallazgos clnicos y paraclnicos observados en estos pacientes. Ninguna de las clasificaciones es del todo satisfactoria ya que con frecuencia existe una superposicin de caractersticas clnicas. Por ejemplo, un paciente con distrofia simptica refleja puede tener o no signos de disautonoma segn el estadio evolutivo del problema pero tambin puede presentar un estado de bajo umbral al dolor y problemas psicosomticos. De otro lado, las definiciones usadas para clasificar el dolor crnico en adultos no son del todo satisfactorias en la poblacin peditrica ya que con frecuencia, presentan diferentes factores desencadenantes, existen variaciones en el tipo de factores moduladores del dolor y el pronstico tambin puede ser diferente. Los pacientes que presentan dolor de causa desconocida pueden presentar lo que se denomina un desorden doloroso. La Asociacin Americana de Psiquiatra formul los siguientes parmetros diagnsticos: 1. Dolor en uno o ms sitios anatmicos que constituye el sntoma cardinal y tiene una intensidad suficiente para motivar atencin clnica. 2. La intensidad del dolor afecta la funcionalidad del paciente y provoca distress emocional y social as como interfiere en sus ocupaciones. 3. Se identifican factores emocionales importantes que desencadenan, exacerban o perpetan el dolor. 4. El dolor no es provocado o facticio. 5. El dolor no resulta de desrdenes psicticos, ansiedad, dispareunia u otros disturbios emocionales. Si este tiene una duracin a seis meses, se denomina desorden doloroso agudo y crnico si su duracin sobrepasa ese lapso de tiempo.

Diagnstico diferencial El dolor msculo esqueltico es un motivo frecuente de consulta en las clnicas de reumatologa peditrica. La prevalencia de dolor msculo esqueltico de intensidad no proporcional se calcula que flucta entre el 5-15% segn las diferentes series. La fibromialgia juvenil es causa frecuente de dolores generalizados mientras que los mal denominados dolores de crecimiento son la primera causa de dolores en las extremidades y la distrofia simptica refleja, causa de dolor regional asociado a disautonoma simptica. Los sndromes miofasciales provocan dolor localizado que se ubica en el territorio del msculo comprometido. La ubicacin de un punto gatillo en ste, reproduce el dolor que se irradia al rea del msculo. Con frecuencia, existe el antecedente de un trauma local o un antecedente de sobreuso. Los msculos que con mayor frecuencia se afectan son los cervicales, trapecios y los espinales altos.

Los sndromes de hiperlaxitud articular, con frecuencia cursan con dolores recurrentes posejercicio, el mismo suele ser de predominio nocturno. El sndrome de las piernas cansadas se presenta sobre todo en adolescentes y consiste en dolor y cansancio vesperal al nivel de las piernas (en especial al nivel de pantorrillas). Puede asociarse a insomnio, parestesias y a movimientos peridicos fugaces de las piernas durante el sueo. Otras patologas que afectan el sistema msculo esqueltico pueden causar tambin dolor crnico, entre ellas: osteomielitis multifocal recurrente, displasias seas, osteoporosis transitoria migratoria, sndromes de osteolsis o sndromes compartimntales crnicos que presentan algunos atletas de alto rendimiento. El dolor crnico de extremidades tambin puede resultar de neuropatas perifricas secundarias a sndromes de atrapamiento de nervios perifricos o en lesiones irritativas y pueden asociarse a alodinia y signos de disautonoma. En el diagnstico diferencial de estos sndromes de dolor crnico tambin se deben incluir desrdenes de somatizacin, conversivos, hipocondra y los desrdenes de somatizacin mal diferenciados segn la clasificacin de la IASP y de la Asociacin Americana de Psiquiatra. Adicionalmente, pacientes con enfermedades sistmicas pueden desarrollar sndromes dolorosos a nivel msculo esqueltico caracterizados por amplificacin de la respuesta dolorosa. Entre otros: artritis crnicas, sndromes de entesitis, parlisis cerebral, fibrosis qustica, distrofia muscular o depresin. Es muy importante excluir otras enfermedades o condiciones que tambin pueden motivar dolor msculo esqueltico, entre ellas: neoplasias. Las leucemias por su efecto infiltrativo y los tumores primarios de hueso o msculo tambin provocan dolor por el efecto expansivo hacia tejidos vecinos o por infiltracin peristica. Las lesiones infiltrativas o metastsicas que se observan en tumores tales como neuroblastoma, lnfomas, etc. pueden manifestarse como sndromes dolorosos que preceden a otras manifestaciones hematolgicas o signos tpicos de la lesin neoplsica como tal. Mecanismos vasomotores pueden causar dolor en extremidades, tal es el caso del fenmeno de Raynaud, eritema pernio y la eritromelalgia que provoca episodios de dolor quemante asociado a edema de manos o pies. En resumen, los dolores msculo-esquelticos son una importante causa de consulta en la poblacin peditrica. En algunos casos, el dolor es el sntoma cardinal y se establece la patologa de base. En otros casos, el dolor se asocia a otros sntomas, muchos de los cuales son de origen psicosomtico y existe una desproporcin entre los hallazgos al examen fsico y la intensidad del dolor referida por el paciente. La presencia o ausencia de signos de disautonoma pueden ayudar a clasificar los sndromes dolorosos. Es muy importante efectuar una adecuada investigacin diagnstica para establecer la causa del dolor crnico ya que este puede ser causado tambin por patologas orgnicas de diversos orgenes, entre ellos neoplasias, problemas ortopdicos y otras. Dado que con frecuencia, estos pacientes presentan antecedentes o sintomatologa de tipo psicosomtico es difcil diferenciarlos de quienes padecen desrdenes psiquitricos puros y este debe ser tambin un diagnstico etiolgico. Muchas veces, el seguimiento del paciente permite aclarar el diagnstico.

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Lecturas recomendadas AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4 ed. APA: Washington DC, 1994. CABRAL DA y TUCKER LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complains. J Pediatr: 199; 134: 53-7. FINE PG. Myofascial trigger point in children. J Pediatr: 1987; 111: 241-45. GEDALIA A y PRESS J. Articular sypmtoms in hypermobile schoolchildren: a prospective study. J Pediatr: 1991; 119: 944-46. GOODMAN JE.; MCGRAFT PJ. The epidemiology of pain in children and adolescents: A review. Pain: 1991; 46: 247-64.

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Dolores de crecimiento
Dr. Breno lvarez

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Introduccin Es un trmino que agrupa a nios que refieren dolores en las extremidades con caractersticas clnicas especficas. El trmino de dolores de crecimiento (DC) es motivo de controversia, pues el crecimiento fisiolgico no provoca el dolor, ni parece participar de su patogenia. Sin embargo, es importante conocer las caractersticas clnicas del mismo y las bases para el diagnstico diferencial con patologas que tambin provocan dolor en las extremidades. Es una entidad de carcter benigno y no se acompaa de seales constitucionales ni de hallazgos caractersticos al examen fsico y en los perodos nter crticos el paciente se encuentra asintomtico.

Epidemiologa Se estima que el DC tiene alta prevalencia. Afecta entre el 5% al 20% de los nios entre las edades de tres y doce aos, grupo de edad en el que es ms frecuente.

Etiopatogenia Los mecanismos etiopatognicos no estn esclarecidos. Con frecuencia, estos pacientes presentan antecedentes de otros dolores recurrentes tales como dolor abdominal recurrente o cefalea de etiologa indeterminada. Se observan con ms frecuencia en nios que estn viviendo situaciones particulares de estrs psicosocial (separacin de los padres, dificultades escolares, nacimiento de un hermano menor, familiares con enfermedades crnicas o severas, etc.). Adicionalmente, est reportada una fuerte asociacin con disfunciones

psicosociales de severidad variables, as como ocurre con otros sndromes de amplificacin del dolor, como la fibromialgia y la distrofia simptica refleja. En la literatura se encuentran muchas descripciones anecdticas e impresiones clnicas personales pero pocos estudios con informacin slida. Oberklaid y sus colaboradores reportaron un elegante estudio transversal realizado con los padres de 183 nios con diagnstico de DC que respondieron a un cuestionario cuyo anlisis determin que sus hijos presentaban perfil de comportamiento y temperamento diferentes de los controles.

Cuadro clnico El dolor es el principal sntoma y est en desproporcin con los hallazgos clnicos. Las caractersticas del dolor constituyen la herramienta diagnstica ms valiosa. Los sntomas que el nio presenta son tan (o hasta menos) importantes como los que no debe presentar. El dolor es episdico, con una periodicidad variable: todos los das, tres veces por semana, semanal o quincenal. La intensidad flucta de leve a moderada, con frecuencia, estas caractersticas motivan que los padres no consulten o lo hagan en forma tarda. El dolor se presenta con mayor frecuencia al final de la tarde o la noche y con frecuencia, provocan que el nio se despierte. Se localizan en los miembros inferiores en la mayora de las veces y ocasionalmente, los miembros superiores tambin son afectados. No tiene localizacin precisa pero es simtrico y puede variar de un episodio a otro. Tampoco tiene una duracin precisa, pero es raro que sobrepasen perodos mayores de una hora. Desaparecen en forma espontnea y factores como masajes, calor local o analgsicos an en posologas subclnicas alivian el dolor. La asociacin con ciertos sntomas negativos hace que el diagnstico de DC sea improbable y deben alertar al mdico sobre la posibilidad de otras patologas. Un dolor episdico pero unilateral o de localizacin fija (articular o periarticular, por ejemplo) debe ser interpretado con precaucin. De la igual forma deben despertar sospecha los dolores lancinantes o que causen limitaciones funcionales (claudicacin, disminucin de amplitud de movimientos, etc.).

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Diagnstico Aunque debe considerarse que DC ante los pacientes de tres a doce aos de edad que consultan por dolores en miembros inferiores que son episdicos crnicos, difusos y de corta duracin. Sin embargo, el diagnstico de DC debe ser un diagnstico temporal y de exclusin. Temporal puesto que un dolor difuso puede ser la causa inicial de un sin nmero de enfermedades reumticas o no que muchas veces llevan aos para manifestarse de forma completa y permitir su identificacin. Tambin es un diagnstico de exclusin, pues otras enfermedades que causan cuadro clnico semejante.

Tabla N 1. Parmetros clnicos importantes en DC

Positivas: - Edad 3/12 aos. - Larga duracin. - Episdico. - Bilateral. - Predominio nocturno. - Masaje y/o calor alivian dolor. Negativas: - Provoca discapacidad. - Sntomas constitucionales. - Evidencia de sinovitis. - Laboratorio anormal.

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Por lo tanto, es necesario una investigacin minuciosa y una revisin peridica del paciente para evitar diagnsticos etiolgicos tardos que en algunas ocasiones, obscurecen el pronstico final del paciente.

Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe comprender entidades como sndrome de hipermovilidad: aqu el dolor tambin es de presentacin nocturna, pero, habitualmente localizado en articulaciones y raramente despierta al nio; sndromes dolorosos patelo-femorales: aqu el dolor es referido en la regin media de la patela y se exacerba al subir escaleras; osteoma osteoide: la presencia de dolor en esta entidad es usualmente unilateral y exquisitamente sensible al uso de salicilatos, otro diagnstico diferencial es con la fibromialgia juvenil. Tabla N 2. Diagnstico diferencial entre FMJ y dolores de crecimiento
Caracterstica Dolor Periodicidad Sueo Trastornos psicolgicos Limitacin funcional Perodo intercrtico Fibromialgia Difuso: cuatro cuadrantes del e cuerpo; tender points. Todo el da. Frecuentemente alterado. Trastornos afectivos. Presente. Intensidad variable. Raro. Patrn sueo alterado. Tender points. Tratamiento crnico. Benigna. Adecuado tratamiento. Primaria - Secundaria. Dolor de crecimiento Miembros. Predominan en MMII. Nocturna. Normal. Disfunciones psico-sociales. Ausente. Nio asintomtico. Examen fsico normal.

Manejo del dolor Evolucin Enfermedad de base

Alivio rpido con masajes y calor local. Benigna. No requiere medicacin. Necesariamente ausente.

Las dos entidades comparten determinadas caractersticas tales como dolor musculoesqueltico, difuso y factores psico-sociales que con frecuencia, se reportan en ambas entidades. Otras enfermedades que pueden simular DC son: hemoglobinopatas, leucemias, hipotiroidismo, miositis y condiciones que alteran la mecnica msculo esqueltica.

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Tratamiento La confirmacin diagnstica una vez, se haya excluido otras patologas es el primer y ms importante paso en el tratamiento del DC. Puede estar indicado el apoyo psicolgico cuando existen factores psico-sociales desencadenante o ante situaciones de estrs. Para el manejo de los episodios lgidos se recomienda el uso racional de analgsicos. Debe orientarse a los padres para que mantengan una actitud vigilante, pero que se manifieste al nio excesiva preocupacin. Se les indica que ante cualquier manifestacin clnica de una enfermedad incipiente deben solicitar una nueva evaluacin mdica. Ejercicios de elongacin estn indicados en este grupo de nios, sobre todo en aquellos que padecen estas crisis dolorosas posejercicio o actividad fsica.

Pronstico Los DC tienen invariablemente una evolucin benigna y desaparecen en la mayora de los pacientes despus de un ao de visita mdica inicial.

Lecturas recomendadas APLEY J. A common denomination in the recurrent pains of childhood. Proc Roy Soc Med. 1958; 51: 1023. APLEY J. Limb pains with no organic disease. Rheum Dis Clin. 1976; 2: 487- 491. BAXTER MP y DULBERG C. Growing pains in childhood-a proposal for treatment. J Pediatr Orth. 1988; 8: 402. BOWYER SL y HOLLISTER JR. Limb pain in childhood. Pediatr Clin North Am. 1984; 31:103-106. MANNERS P. Are growing pains a myth. Aust Fam Physician. 1999; 28: 124-127. OBERKLAID F, AMOS D, LIU C et al. Growing pains: clinical and behavioral correlates in a community sample. J Dev Behav Pediatr. 1997; 18: 102-105. OSTER J y NIELSEN A. Growing pains-a clinical investigation of a school population. Acta Pediatr Scand. 1972; 61: 329. PEREIRA BAF. Seria a fibromialgia juvenil a soluo definitiva para o complexo diagnstico das sndromes dolorosas em crianas?. Rev Bras Reumatol. 1998; 38: 1.

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Sndrome de hipermovilidad articular

Dr. Claudio Arnaldo Len

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Introduccin La hipermovilidad articular, tambin conocida como elasticidad o hiperlaxitud articular, se caracteriza por el aumento de la amplitud del movimiento articular en individuos normales. Se distinguen dos grandes grupos de pacientes con sndrome de hipermovilidad articular (SHA). Pacientes en los que la hipermovilidad es una condicin aislada, que en algunos pacientes provoca dolores msculo esquelticos y denomina sndrome de hipermovilidad articular benigna. En un segundo grupo, la hipermovilidad articular forma parte del espectro de manifestaciones clnicas de enfermedades congnitas y hereditarias, en las que la hipermovilidad articular se acompaa de excesiva laxitud al nivel de otros tejidos tales como: piel (cutis laxa), ojo (subluxacin del cristalino), corazn (prolapso de vlvula mitral), etc. Es muy importante distinguir las dos entidades ya que el pronstico es diferente y el enfoque diagnstico y teraputico varan.

Epidemiologa La prevalencia del SHA es variable segn determinados factores tales como: sexo, edad, grupo racial y tambin segn los criterios utilizados para su diagnstico. Arroyo y sus colaboradores valoraron 192 nios y adolescentes americanos sanos y observaron hipermovilidad en 34%, un 50% de ellos reportaban artralgias. En un estudio con 997 escolares egpcios, El Graf y sus colaboradores observaron hipermovilidad en el 16,1%, con discreto predominio del sexo femenino. Otros autores tambin han reportado mayor frecuencia en el sexo femenino. Decoster y sus colaboradores documentaron hipermovilidad articular en

34/264 adolescentes atletas (12,9%) 73.5% de ellos eran del sexo femenino. La frecuencia de la hipermovilidad articular disminuye con el paso de los aos siendo menos frecuente en adultos y ancianos. En un estudio con 1005 escolares de cinco a diecisiete aos de la ciudad de San Pablo (Brasil), Forleo e Hilario reportaron que la frecuencia de SHA disminua con la edad y no se observ diferencias en los diferentes grupos raciales ni predomonio del sexo femenino.

Patogenia La etiopatogenia del SHA no est del todo esclarecida. Puede existir predisposicin familiar ya que es comn observar varios individuos con SHA en una misma familia. Tambin se pueden documentar diversos tipos de mutaciones genticas en los pacientes con SHA. Tal es el caso de la SHA observada en individuos con osteognesis imperfecta quienes tienen alteraciones en la sntesis de colgeno, pero estas alteraciones no se encuentran en individuos con SHA benigna. Las alteraciones genticas encontradas en pacientes con Sndrome de Ehlers-Danlos tipo 6, caracterizada por una marcada elasticidad ligamentaria, son secundarias a una deficiencia de la enzima lisil-hidroxilasa, que resulta en una sntesis anormal del colgeno. Estas evidencias sugieren que pueden existir alteraciones de la sntesis del colgeno o en alguna otra protena del tejido conectivo en los individuos normales con hipermovilidad articular.

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Manifestaciones clnicas Pese al carcter benigno de la hipermovilidad articular, ste puede asociarse a algunas manifestaciones clnicas indeseables tales como: artralgias, artritis, esguinces recurrentes, ruptura de ligamentos, luxacin congnita de cadera, escoliosis idioptica, subluxacin de rtula o de hombro, pornacin dolorosa de tobillos. El dolor osteoarticular es el sntoma ms comn en individuos sanos con SHA. En 1967, Kirk y sus colaboradores definieron el sndrome de hipermotilidad, caracterizado por dolor musculoesqueltico asociado a hipermovilidad articular en individuos sanos. En 1992 Bird y sus colaboradores Restringieron el uso del trmino a los casos de hipermovilidad articular que se asocia a dolor intermitente por un perodo mnimo de tres meses. En el estudio de Forleo e Hilario 5,6% de los nios con SHA presentaban historia de dolor msculo-esqueltico. Terreri y sus colaboradores evaluaron la densidad mineral sea en 85 escolares (de cinco a diez aos) y hallaron una disminucin significativa de la misma en pacientes con SHA.

Diagnstico El diagnstico de hipermovilidad articular es clnico y se basa en los criterios descriptos por Carter y Wilkinson en 1964. Sin embargo, se observaron divergencias y dificultades para la aplicacin de estos parmetros y en 1969, fueron modificados por Beighton y Horan.

Tabla N 1. Criterios Diagnsticos de Carter y Wikilson

1. Aproximacin pasiva de los pulgares sobre la regin ventral del antebrazo. 2. Hiperextensin de los dedos de las manos, hasta que los mismos queden paralelos al regin dorsal del antebrazo. 3. Extensin de los codos en un ngulo mayor de 10. 4. Extensin de las rodillas en un ngulo mayor de 10. 5. Dorsiflexin excesiva de los tobillos y eversin de los pies.

Diagnstico: presencia de 3/5 criterios.

Tabla N 2. Criterios Diagnsticos de Beigton y Horan

1. Aproximacin pasiva de los pulgares sobre la regin ventral del antebrazo. 2. Hiperextensin del quinto dedo de las manos hasta que los mismos queden paralelos a la regin dorsal del antebrazo 3. Hiperextensin de los codos formando un ngulo mayor de 10. 4. Hiperextensin de las rodillas formando un ngulo mayor de 10. 5. Flexin del tronco manteniendo la extensin de las rodillas hasta colocar las palmas de las manos sobre el piso.

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Diagnstico: presencia de 5/9 criterios.

Claves diagnsticas importantes en SHA Asintomtico. Artralgias episdicas. Episodios autolimitados de sinovitis. Historia de esguinces recurrentes. Presencia o ausencia de rasgos dismorficos o de compromiso extra articular diferencia SHA benigna de otros sndromes.

Tratamiento El tratamiento del sndrome de hipermovilidad articular es conservador. Se debe informar a padres y pacientes acerca del carcter benigno de la entidad. En caso de dolor, se pueden administrar analgsicos y se debe instaurar un programa de fisioterapia orientado a fortalecer los grupos extensores de antebrazos, quadrceps y abdominales. Es recomendable la prctica de deportes de bajo impacto, como la natacin y la gimnasia. Deportes como el voleibol, bsquet o ballet estn contraindicados.

Fig. N 1. HLL. Dorsiflexin del pulgar. Fig. N 2. HLL. Genu recurvatum.

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Lecturas recomendadas ARROYO IL, BREWER EJ y GIANNINI EH. Arthritis, arthralgia and hypermobility of the joints in school children. J Rheumatol. 1988; 15: 978-980. BEIGHTON P, DE PAEPE A y HALL JG. Molecular nosology of heritable disorders of connective tissue. Am J Med Genet. 1992; 42: 431-448. BEIGHTON P y HORAN F. Orthopaedic aspects of the Ehlers-Danlos syndrome. J Bone Joint Surg Br: 1969; 51: 444-453. BIRD HA. Joint hypermobility. Reports from Special Interest Groups of the Annual General Meeting of the British Society for Rheumatology. Br J Rheumatol. 1992; 31: 205-208. BYERS PH, WALLIS GA, WILLING MC. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype. J Med Genet. 1991; 28: 433-442. CARTER CO y WILKINSON JA. Peristent joint laxity and congenital dislocation of the hip. J Bone Joint Surg: 1964; 40B: 40-51. DECOSTER LC, VAILAS JC, LINDSAY RH y WILLIAMS GR. Prevalence and features of joint hypermobility among adolescent athlete. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997; 151: 989-992. EL GRAF AK, MAHMOUD GA y MAHGOUB EH. Hypermobility among egyptian children: prevalence and features. J Rheumatol. 1998; 25: 1003-1005.

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366

Fibromialgia juvenil
Dr. Clovis Artur Almeida da Silva

367
Introduccin La fibromialgia juvenil (FMJ) forma parte de los sndromes de amplificacin dolorosa. Provoca dolores musculoesquelticos crnicos y puede asociarse a otros tipos de dolor crnico tales como cefalea y dolor abdominal recurrente. La fatiga y el trastorno de sueo son manifestaciones clnicas comunes en esta entidad. Puede simular enfermedades infecciosas crnicas, endocrinopatas y debe ser considerada un diagnstico de exclusin. Se clasifica en FMJ primaria cuando no se asocia a ninguna patologa de base y FMJ secundaria cuando existe una enfermedad de base: artropata inflamatoria, hipotiroidismo y reactiva, cuando la misma se presenta asociada a infecciones tales como el HIV o mononucleosis infecciosa.

Epidemiologa Los dolores crnicos idiopticos en la infancia y adolescencia ocurren en 4,2 a 15,5% de los pacientes. En los servicios de reumatologa 26% de los pacientes atendidos refieren dolores musculares localizados o difusos y en un alto porcentaje (70-88%), estos pacientes cumplen criterios para FMJ. Es ms frecuente en el sexo femenino 2-3:1 y por lo general, se inicia en la preadolescencia y adolescencia.

Etiopatogenia La etiologa es desconocida pero se considera que en su patogenia participan un conjunto de factores biopsicosociales que interactan y condicionan el dolor cr-

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nico y lo perpetan. Hay evidencia de que participan en la etiopatogenia de la FMJ factores: genticos, psicolgicos, disturbios del sueo y factores ambientales. La ocurrencia familiar de fibromialgia juvenil ha sido estudiada por varios autores. Buskila y col. 1996 estudiaron 58 hijos de madres con fibromialgia y encontraron que 28% de ellos, desarrollaron FMJ. Al contrario, en una poblacin peditrica, Roizenblatt y sus colaboradores estudiaron 34 nios con fibromialgia y evidenciaron un predominio de 71% de fibromialgia en sus madres. En pacientes con FMJ, con frecuencia se detectan conflictos psicosociales. Los ms frecuentes son: disfuncin familiar, separacin familiar, dificultad de aprendizaje o antecedentes de abuso sexual. Diversas alteraciones neuroendcrinas se documentan en estos pacientes. Una disminucin de la serotonina, triptofano y somatomedina C y elevacin de la substancia P en el lquido cefalorraqudeo se ha documentado en pacientes con fibromialgia. Tambin se han demostrado alteraciones de los nociceptores, lo que sugiere que participa un mecanismo neuropatognico. Estos pacientes presentan alteraciones del sueo. Entre ellas, sueo interrumpido, reduccin del sueo REM (rapid eyes movement) y aumento del sueo de ondas lentas. La presencia de sueo superficial y no reparador ocurre en 40% de estos jvenes.

Manifestaciones clnicas El sntoma cardinal de la FMJ es el dolor. Este afecta varias regiones anatmicas y es bilateral y caractersticamente es fluctuante. En muchos pacientes se pueden identificar factores que modulan el dolor. Tiende a empeorar con el fro, cambios baromtricos, condiciones de estrs emocional y/o despus de ejercicio. Factores como reposo, masajes y calor local tienden a aliviar el dolor. Otra caracterstica importante del dolor es que el paciente lo califica como intenso y a pesar de ello, est en desproporcin con los hallazgos al examen fsico, lo que condiciona que con frecuencia, estos pacientes sean diagnosticados como un sndrome conversivo. Los sntomas que con mayor frecuencia se asocian al dolor son: alteraciones del sueo (67-96%), cefalea (54-71%), fatiga generalizada (62-91%), rigidez matinal (53-79%), depresin (43-55%), edema articular subjetivo (40-61%), sndrome del colon irritable (27-38%), parestesias (24-36%), ansiedad (22%) y fenmeno de Raynaud (13%). Al examen fsico los hallazgos objetivos son escasos. En pacientes con FMJ se encuentran puntos dolorosos a la digitopresin (realizando una fuerza digital de 4kg) en reas anatmicas fijas. Los mismos son de localizacin simtrica y se denominan puntos sensibles. Se ubican al nivel de: occipitales (en la insercin de los msculos suboccipitales), cervicales inferiores (al nivel de los espacios entre las apfisis transversas de C5-C7), trapezios (en los puntos medios de los bordes superiores), supraescapulares (encima de las espinas escapulares,

cerca de los bordes mediales), segundos arcos costales (articulaciones costocondrales), epicndilos laterales de los codos (2cm distal), glteos (cuadrante superior-exterior), trocnteres mayores (posteriores a las prominencias trocantricas), rodillas (parapatelar en relacin con las interlineas articulares). Los puntos dolorosos ms frecuentes son los puntos occipitales, trapezios, cervicales y rodillas (Fig. N 1). En ocasiones, los pacientes con FMJ, presentan hiperlaxitud articular. Gedalia y sus colaboradores encontraron en esta poblacin la presencia de hipermovilidad articular en 13% de los pacientes. Aunque con frecuencia estos reportan inflamacin articular subjetiva, al examen no se encuentran signos de sinovitis ni de debilidad muscular.

Diagnstico El diagnstico de fibromialgia es clnico y el Colegio Americano de Reumatologa describi Criterios Diagnsticos en 1990 que son de utilidad para la identificacin de pacientes con dolores msculo esquelticos crnicos. Sin embargo, cabe destacar que se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para identificar estos pacientes y efectuar un cuidadoso interrogatorio y examen fsico orientado. Los exmenes paraclnicos son de utilidad para descartar otras patologas. En la FMJ, el hemograma y los reactantes de fase aguda se encuentran en el rango normal, las enzimas musculares tambin lo estn. Pruebas como el factor reumatoideo y los anticuerpos antinucleares son negativos. Las pruebas funcionales tiroideas se encuentran en rango normal. Estudios radiogrficos y gamagrficos son tambin normales. - Dolor musculoesqueltico difuso en los cuatro segmentos corporales (hemicuerpo derecho e izquierdo, regin supraumbilical e infraumbilical) y en el esqueleto axial - Duracin superior a tres meses. - Presencia de 11 de los 18 puntos dolorosos.

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Tabla N 1. Criterios diagnsticos para fibromialgia (ACR 1990), (ver Captulo XIX)
Diagnstico diferencial En el diagnstico diferencial de fibromialgia juvenil deben incluirse otras causas de dolor msculo esqueltico crnico tales como artropatas inflamatorias, miopatas o lesiones tumorales. Otras causas de fatiga deben tambin descartarse: hipotiroidismo, sndrome de fatiga crnica, infecciones virales crnicas tales como mononucleosis infecciosa, Citomegalovirus e infeccin por VIH. La presencia de ansiedad o depresin, no descartan la enfermedad y por el contrario, forman parte del espectro de manifestaciones clnicas.

Claves diagnsticas importantes en FMJ Incluirla en diagnstico diferencial de dolor msculo esqueltico generalizado. Factores moduladores del dolor. Desproporcin entre intensidad de sntomas y hallazgos examen fsico. Buscar puntos sensibles. Ausencia signos objetivos de sinovitis o de debilidad muscular. Hiperlaxitud articular es un hallazgo frecuente. Los exmenes paraclnicos son normales en FMJ primaria. FMJ secundaria puede asociarse a otras enfermedades reumticas.

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Tratamiento El tratamiento incluye un enfoque interdisciplinario que est orientado a: alivio del dolor, mantener la funcionalidad, manejar los factores que condicionan estrs emocional y mejorar el patrn de sueo. El uso de analgsicos tipo paracetamol as como antidepresivos tricclicos puede ser de utilidad para el alivio del dolor y normalizacin del patrn de sueo. La ingestin de ciclobenzaprina asociada a un programa de ejercicios, report mejora sintomtica en el 73% de pacientes con FMJ. Sin embargo, son necesarios estudios teraputicos prospectivos controlados en la edad peditrica. No se ha demostrado utilidad de los corticoides en estos pacientes. El abordaje psicolgico y la teraputica cognitiva presentan resultados benficos en muchos paciente. El mantener una adecuada condicin fsica es importante en estos pacientes, adems se ha demostrado que el ejercicio moderado provoca la liberacin de endorfinas que alivian en dolor. Programas de ejercicio aerbicos, de intensidad progresiva de acuerdo a la tolerancia son de utilidad en estos pacientes.

Pronstico El pronstico de la fibromialgia juvenil es habitualmente bueno, con mejora de la sintomatologa alrededor de dos a tres aos de seguimiento. Sin embargo, en algunos pacientes los dolores pueden ocurrir de forma fluctuante y persistente crnicamente. El pronstico a largo plazo es desconocido. La FMJ puede provocar alteraciones de las actividades de vida diaria, reduccin de la sociabilidad y ausentismo escolar. Los pediatras y reumatlogos deben estar atentos al diagnstico precoz, disminuyendo as su morbilidad a medio y largo plazo.

Fig. N 1. Figura humana con puntos sensibles marcados.

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Lecturas recomendadas BUSKILA D, PRESS J, GEDALIA A et al. Assessment of nonarticular tenderness and prevalence of fibromyalgia in children. J Rheumatol. 1993; 20: 368-70. BUSKILA D, NEUMAN L, HERSHMAN E et al. Fibromyalgia syndrome in children-an outcome study. J Rheumatol. 1995; 22: 525-28. BUSKILA D, NEUMANN L, HAZANOV I y CARMI R. Familial aggregation in the fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum. 1996; 37: 605-11. CONTE PM, WALCO GA y KIMURA Y. Temperament and stress response in children with juvenile primary fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum. 2003; 48: 2923-2930. GEDALIA A, PRESS J, KLEIN M y BUSKILA D. Joint hipermobility and fibromyalgia in schoolchildren. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 494-96.

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Distrofia simptica refleja

Dra. Clara Malagn Gutirrez

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Introduccin Entidad que forma parte de los Sndromes Dolorosos Regionales Complejos (SDRC) segn definicin de la Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP / AIED) corresponde a los SDRC tipo 1. El dolor es de tipo crnico pero no se detecta ninguna lesin neural progresiva.

Epidemiologa La DSR es una causa poco comn de dolor regional crnico en la edad peditrica. Se ha reportado con mayor frecuencia en la edad escolar y en adolescentes. Predomina en el sexo femenino y los miembros inferiores son la localizacin ms frecuente. A diferencia del adulto, no se asocia a neoplasias ocultas y el antecedente de trauma previo es raro.

Etiopatogenia La etiologa de la entidad no se ha dilucidado del todo an. A diferencia de lo observado en la DSR del adulto, el antecedente de trauma previo se encuentra en un bajo porcentaje de casos. Con mayor frecuencia, se documentan diferentes tipos de disfuncin psico-social y probablemente se desarrolla un crculo vicioso de eventos que desencadenan y perpetan el dolor crnico. La asociacin de dolor con la presencia de alteraciones vasomotoras y el efecto de los bloqueos simpticos sobre los sntomas se consideran evidencia de compromiso del sistema simptico en estos pacientes. Los bloqueos ganglionares simpticos pueden provocar o no mejora sintomtica, lo que permite clasifi-

car la DSR como dolor mantenido por el simptico (DMS) y dolor independiente del simptico (DIS). De cualquier modo, un evento doloroso o psicolgico inicial llevara a una alteracin funcional circulatoria y a un estado de hiperexcitacin de los receptores aferentes

Manifestaciones clnicas La DSR es un sndrome clnico poco comn en la infancia y se caracteriza por la presencia del dolor en extremidades que se asocia a hiperestesia, alteraciones vasomotoras y a cambios trficos de aparicin tarda. No se detecta lesin neural mediante electromiografa (EMG). La localizacin distal del dolor es una caracterstica tpica aunque se han reportado casos de DSR en regiones no dstales tales como caderas o rodillas. El dolor es intenso y mal localizado. Con frecuencia el paciente reporta dolor a lo largo de toda la parte distal de la extremidad afectada. La alodinia (dolor al ms leve estmulo) y la hiperalgesia (dolor retartado y desproporcional al estmulo en intensidad) son frecuentes. Los sntomas de disautonoma incluyen edema y alteraciones de flujo sanguneo cutneo, cambios en la temperatura local y de la sudoracin, la temperatura y el sudor siendo mayor o menor intensidad segn el estado evolutivo. En forma tarda se observan cambios trficos que incluyen atrofias, trastornos de crecimiento en las faneras, fibrosis palmar y/o plantar e hiperqueratosis (Fig. N 1). En fases tardas tambin se observan posturas antlgicas que se asocian a hipotrofia de la musculatura local y retracciones tendinosas que provocan limitacin funcional importante.

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Diagnstico El diagnstico es bsicamente clnico ya que no hay ningn examen paraclnico especfico para DSR. Los reactantes de fase aguda son normales. Los cambios radiogrficos: osteopenia moteda son tardos. Puede observarse osteopenia por desuso a nivel del miembro afectado. Su aparicin precoz indica una osteoporosis aguda transitoria, considerada por algunos como una variante de la DSR clsica. La realizacin de una gammagrafa sea con pool vascular puede evidenciar cambios tempranos de hipo o hipercaptacin, frente a la sospecha diagnstica de esta patologa (Fig. N 2). Los exmenes sensoriales cuantitativos proporcionan datos sobre el estado funcional de fibras aferentes a travs de exmenes psicofsicos de sensibilidad trmica y termo dolorosa.

Tratamiento El tratamiento est orientado a obtener control del dolor y a mantener la movili-

dad de la extremidad afectada. Los resultados de analgsicos tipo Aines, antidepresivos, opioides son ampliamente variables en cuanto a efectividad y duracin del beneficio teraputico. Los corticoides sistmicos tampoco tienen un efecto significativo. La movilizacin precoz de la extremidad es til para prevenir retracciones y mantener la funcionalidad del paciente. La psicoterapia orientada al paciente y su familia est indicada y puede ser de utilidad para el manejo de los problemas psicosociales que contribuyeron a desencadenar la DSR y para el manejo del dolor crnico. En casos refractarios, se puede considerar realizar un bloqueo simptico. Mltiples drogas han evidenciado beneficio, entre ellas la guanetidina, reserpina, ismelina y hasta un barredor de radicales hidroxilo o dimetil sulfoxideo. Cuando el dolor est siendo mantenido por persistencia de estmulo simptico hay buen efecto analgsico y mejora de las manifestaciones vasomotoras.

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Fig. N 1. DSR. Manos cara palmar y dorsal. Cambios de coloracin, aumento de sudoracin y trastornos de pigmentacin en mano izquierda. Cortesa: Dra. Graciela Espada.

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Fig. N 2. DSR. Centellografa sea fase tarda y pool vascular: hipocaptacin mano izquierda. Cortesa: Dra. Graciela Espada.

Lecturas recomendadas EGLE UT y HOFMAN SO. Psychosomatic correlations of sympathetic reflex dystrophy (Sudecks disease). Review of the literature and initial clinical results. Psychoter Psychosom Med Psychol. 1990; 40: 123. FIALKA V, SCHIMERI S, SCHURAWITZKI H, SCHNEIDER B y UHER E. Comparative clinical, roentgenologic, scintigraphic and nuclear magnetic resonance tomography studies in sympathetic reflex dystrophy. Wien Med Wochenschr. 1991; 141: 383. GEERTZEN JH, DE BRUIJN H, DE BRUIJN-KOFMAN AT y ARENDZEN JH. Reflex sympathetic dystrophy: early treatment and psychological aspects. Arch Phys Med Rehabil. 1994; 75: 442. KOZIN F, SOIN JS, RYAN LM et al. Bone scintigraphy in the reflex sympathetic dystrophy syndrome. Radiology. 1981; 138: 437.

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Captulo VIII
Enfermedades seas en pediatra

Introduccin
Dr. Carlos Daniel Ros

383
El inters por las osteopatas metablicas para el reumatlogo pediatra se origina en tres vertientes: 1. Clnicamente las manifestaciones de presentacin de las osteopatas metablicas (dolor seo, trastorno de la marcha, deformidades) pueden, por su similitud con la patologa reumtica, llegar al reumatlogo como motivo de consulta. 2. Debido al tratamiento como a la enfermedad en s, nuestros pacientes portadores de enfermedades inflamatorias crnicas como la enfermedad de Crohns, dermatomiositis, lupus y artritis juvenil padecen de osteoporosis y la misma es una de las complicaciones ms frecuentes. El reumatlogo debe estar familiarizado con sus manifestaciones, conocer protocolos de tratamiento, detectarla en su prctica diaria y promover su prevencin de la mano con todos los esfuerzos por contener la sobreregulacin inflamatoria de la enfermedad de base. Numerosas veces el control exitoso de la artritis es opacado por la morbilidad que ocasiona una fractura patolgica perifrica o vertebral, an ms severa que la ocasionada por la propia enfermedad de base. Aunque esta evolucin es a veces inevitable, sera paradjico que las complicaciones ocurran por descuido de nuestra responsabilidad como mdicos tratantes. 3. La biologa, el tratamiento y el diagnstico de las osteopatas metablicas han despertado la fascinacin de cuantiosos reumatlogos que hoy en da junto con nefrlogos y endocrinlogos constituyen el cuerpo de expertos que llevar adelante la investigacin y el progreso en la conquista de estas enfermedades en los prximos aos. En esta seccin se discuten brevemente las presentaciones clnicas, mtodos diagnsticos, fisiopatologas y principios teraputicos de las principales enfermedades seas peditricas que incluyen: a. En sus formas nutricionales, renales, por defectos metablicos y endcrinos. b. Osteoporosis y osteomalacia.

Osteomalacia y raquitismo
Dr. Rolando Cimaz

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El raquitismo es una afeccin que se origina en una deficiencia en Vitamina D. Esta deficiencia puede ser el resultado de la falta de exposicin a luz ultravioleta, insuficiente ingesta o trastornos hepticos o renales. El mecanismo bsico en el raquitismo es la insuficiente disponibilidad de calcio y fosfato para mineralizar la matriz sea orgnica (tejido osteoide) adecuadamente. El raquitismo es una enfermedad del hueso en crecimiento, que compromete las epfisis del hueso recin formado. La osteomalacia tiene lugar en el hueso que ya ha dejado de crecer y por lo tanto no compromete el cartlago de crecimiento. La Vitamina D desempea un papel importante en el proceso de mineralizacin a lo largo de la vida. Este nutriente puede introducirse a travs de la dieta o puede ser sintetizado a partir del 7-hidroxicolesterol al nivel de la piel y convertido subsecuentemente en 25-hidroxivitamina D[(25(OH)D] en el hgado. El tbulo contorneado proximal es el sitio donde tiene lugar el paso final de activacin con la hidroxilacin en posicin 1-alfa del 25(OH)D. Es as como las enfermedades renales pueden afectar severamente el metabolismo de la Vitamina D reduciendo la disponibilidad del metabolito biolgicamente ms activo de la Vitamina D, el 1-25 dihidroxi Vitamina D [1,25(OH)2D]. Lo que sigue es un resumen de las caractersticas clnicas ms comunes de los trastornos de mineralizacin sea en la edad peditrica.

Formas clnicas Raquitismo nutricional Esta entidad clnica se produce por el dficit nutricional de Vitamina D. Debe ser sospechado frente a la presencia de: - Nios que viven en ambientes cerrados por perodos extendidos (pacientes con discapacidad fsica).

- Nios que deben limitar la exposicin a la luz debido a ciertas enfermedades dermatolgicas. - Nios que por motivos religiosos usan vestimenta que los cubren permanentemente. - Hbitos alimentarios que se basan puramente en leche materna o dietas que excluyen sistemticamente la leche de vaca. La historia clnica y los estudios de laboratorio (calcio y fosfato reducidos y elevacin de la paratohormona y de la fosfatasa alcalina) son tiles en el diagnstico. La fosfatasa alcalina est elevada como resultado del aumento del recambio seo mientras que la hipocalcemia provoca el incremento de la paratohormona. Los niveles sricos de 1,25(OH)2D pueden parecer normales (20-60pg/ml) pero en realidad representan un valor bajo en el contexto de disminucin del calcio y fosfato y paratohormona elevada. Ms an, a pesar de la normalidad del valor de 1,25(OH)2D, el calcio de la dieta no es suficiente para mantener valores normales de calcio y un proceso de mineralizacin normal. El tratamiento consiste en el suministro de Vitamina D (ejemplo: 800 UI/da).

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Osteomalacia por dficit de calcio Esta rara entidad es el resultado de una dieta disbalanceada, y debe sospecharse en nios que padecieron abuso; puede presentarse con sntomas de osteomalacia o mineralizacin reducida ms que como raquitismo. Se observa hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperparatiroidismo secundario, 25(OH)D normal y elevacin de 1,25(OH)2D resultantes de hipocalcemia e hipersecrecin de paratohormona.

Osteodistrofia renal El papel fundamental de rin en la formacin de los metabolitos ms activos de la vitamina D explica porque en la presencia de insuficiencia renal se ve una alteracin sea tan importante. Cuando la filtracin glomerular disminuye un 50%, las concentraciones de 1,25(OH)2D empiezan a disminuir, llegando a niveles tan bajos como 5pg/ml cuando el clearance de creatinina llega a 15/ml/min/1.73m2 de superficie corporal. La reduccin en la produccin absoluta y relativa de 1,25(OH)2D es el paso fundamental en el mecanismo, ya que este a su vez induce una reduccin de la absorcin intestinal de calcio e hipocalcemia. Se sabe que las clulas paratiroideas tienen receptores de membrana sensibles a los cambios del nivel de calcio inico extracelular; su reduccin conlleva un aumento en la produccin de paratohormona (PAH). Mas an a medida que la funcin renal empeora, los niveles plasmticos de fosfato se incrementan contribuyendo a estimular an ms, la produccin de PAH. Si esta estimulacin paratiroidea es prolongada se produce la formacin de ndulos paratiroideos, que al perder ciertos receptores de membrana, se transforman en resistentes al tratamiento far-

macolgico. Los datos de laboratorio incluyen hipocalcemia, hiperfosfatemia (por reduccin en la excrecin), elevacin de la fosfatasa alcalina y elevacin severa del nivel de PAH. La nica excepcin para la elevacin exagerada de la PAH se observa en ciertos pacientes renales de larga data, con la llamada osteopata adinmica. En este caso el diagnstico se hace midiendo otros marcadores de recambio seo (fosfatasa alcalina sea, pirinidolina plasmtica, etc.). Clnicamente la osteodistrofia renal incluye ostetis fibrosa, osteomalacia secundaria a una disminucin de depsito mineral seo, y osteoesclerosis debido a los altos niveles de PAH. Al comienzo de la deambulacin se observa el clsico arqueado de las piernas. Si consideramos los principales procesos patognicos, es decir, la reduccin en la produccin de 1,25(OH)2D y los altos niveles de fosfato podemos predecir que las bases del tratamiento son: - Administracin de carbonato de calcio, un quelante del fosfato que en la edad peditrica ha reemplazado al uso de quelantes basado en aluminio, considerado responsable de defectos de mineralizacin y neurolgicos. El Carbonato de Calcio se da a 100-300 mg/kg/da, en tres dosis divididas. - Administracin de Vitamina D, inicialmente en forma activada (para contrarrestar el balance negativo de calcio), subsecuentemente en la forma 1-hidroxilada en dosis variables de acuerdo al protocolo elegido. A pesar de los avances recientes en el diagnstico y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario, esta complicacin continua siendo uno de los problemas ms importantes en nios con insuficiencia renal.

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Raquitismo neonatal La mayor parte del fsforo y calcio adquirido por el esqueleto fetal ocurre durante el tercer trimestre del embarazo; la prematurez se asocia con una perdida del transporte activo de calcio y fsforo transplacentario. As los recin nacidos entre 26 y 30 semanas de gestacin se hallan a riesgo de sufrir defectos de mineralizacin. El laboratorio muestra hipocalcemia e hipofosfatemia leves, elevacin de la fosfatasa alcalina, y aunque los niveles de Vitamina D y de 25(OH)D son normales los valores de 1,25(OH)2D estn ms elevados que en los recin nacidos de mayor edad gestacional. El tratamiento consiste en la suplementacin de calcio y fosfato en la leche; y si el neonato esta recibiendo alimentacin parenteral la misma, puede hacerse por va intravenosa.

Osteomalacia iatrognica Tanto el fenobarbital como la difenilhidantona pueden convertir 25(OH)D en un metabolito inactivo disminuyendo la cantidad de substrato para producir 1,25(OH)2D. Los nios que se encuentran bajo tratamiento con esas drogas por tiempo pro-

longado estn en riesgo de sufrir osteomalacia, con niveles bajos de 25(OH)D, hipocalcemia, hipofosfatemia y niveles elevados de fosfatasa alcalina. El tratamiento consiste en suplementar la dieta con 800-1000 UI de Vitamina D.

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Raquitismo dependiente de Vitamina D Tipo 1: transmitido en forma autosmica recesiva, se manifiesta en los primeros meses de vida con el cuadro raqutico clsico (hipocalcemia, hipofosfatemia, elevacin de la fosfatasa alcalina, hiperparatiroidismo y aminoaciduria). Es causada por un defecto en la conversin de 25(OH)D a 1,25(OH)2D. Esta forma no responde a dosis convencionales de vitamina D ni a dosis masivas de la misma pero responde a la administracin de 1,25(OH)2D a una dosis de 0.5-1.5ng/da. Tipo 2: es causada por un defecto en el receptor para 1,25 (OH)2D en los rganos blanco, provocando un incremento de esta ultima en el suero de los individuos afectados. Es frecuente la consanguineidad y adems de raquitismo se puede observar alopecia. A veces estos pacientes responden a altas dosis de 1,25 (OH)2D (6-25ng/da).

Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo El diagnstico de hipoparatiroidismo puede establecerse sobre la base del nivel plasmtico de PAH, que esta prcticamente ausente a pesar de la presencia de hipocalcemia, y que determina una reduccin en la conversin de 25(OH)D a 1,25(OH)2D. La disminucin de la secrecin de PAH puede ser secundaria a mecanismos congnitos o familiares, enfermedad autoinmune, complicacin de ciruga tiroidea o parte de la secuencia de Di George (que incluye aplasia paratiroidea). La presentacin clnica depende del grado de hipocalcemia y puede variar desde calambres musculares simples hasta convulsiones con perdida de la conciencia. Es por esto, que la epilepsia debe considerarse entre los diagnsticos diferenciales de la hipocalcemia. En pacientes hipocalcmicos se debe adems medir el nivel de magnesemia ya que a veces la hipocalcemia puede ser el resultado de hipomagnesemia. El tratamiento de la hipocalcemia se basa en la correccin de la misma durante la fase aguda y la administracin de 1,25(OH)2D (1-2ng/da) adems de una dieta reducida en fosfato. El pseudohipoparatiroidismo (osteodistrofa hereditaria o Sndrome de Albright) puede presentarse en forma similar que el hipoparatiroidismo excepto que los niveles de PAH estn elevados. Estos pacientes tienen un fenotipo caracterstico que incluye estatura corta, cara redondeada, retraso del desarrollo, acortamiento del cuarto o quinto metacarpiano y/o metatarsiano y calcificaciones subcutneas. Algunos de estos pacientes presentan cuadro raqutico y los defectos genticos subyacentes son variados.

Hiperparatiroidismo primario Este sndrome es raro en la edad peditrica y se caracteriza por la presencia de hipercalcemia, hipercalciuria e hipofosfatemia asociados con niveles altos de PAH y 1,25(OH)2D. El cuadro clnico incluye elementos de la hipercalcemia (nausea, vmitos, poliuria) y osteitis fibrosa. La ciruga esta indicada.

Fosfaturia El raquitismo no solo se relaciona con deficiencia clcica sino que tambin puede deberse a hipofosfatemia. Ciertas situaciones clnicas asociadas con fosfaturia pueden presentar un cuadro raqutico u osteomalacia.

Raquitismo hipofosfatmico asociado al cromosoma X (resistente a Vitamina D) En este cuadro clnico la perdida renal de fosfato se traduce en hipofosfatemia, es el resultado de un defecto gentico dominante ligado al X y representa una causa comn de raquitismo en la edad peditrica. Los elementos caractersticos son normocalcemia, hipofosfatemia, elevacin de la fosfatasa alcalina y arqueamiento de las piernas. Los niveles sricos de 1,25(OH)2D son generalmente bajos a pesar de una secrecin normal de PAH debido a un defecto del metabolismo de la Vitamina D. La fosfaturia es masiva y la reabsorcin tubular de fosfato es baja a pesar de la hipofosfatemia. Aqu tambin se puede ver estatura corta y arqueamiento de las piernas. El tratamiento se basa en la administracin de fsforo asociado a 1,25(OH)2D ya que el fosfato por boca puede interferir con la absorcin intestinal de calcio.

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Tabla N 1. Caractersticas de laboratorio en diferentes trastornos de la mineralizacin en la edad peditrica

Parmetro Calcemia Fosfatemia Fosfatasa Alc. Calciuria Fosfaturia Osteoporosis Normal Normal Normal Normal Normal Osteomalacia Disminucin Disminucin Incremento Disminucin Incremento Hiper-PAH Incremento Disminucin Incremento Norm./ Increm. Incremento Hipo-PAH Disminucin Incremento Normal Norm./ Dismin. Disminucin

Osteoporosis en la infancia
Dr. Rolando Cimaz

Introduccin Se conoce como osteoporosis al proceso por el cual ocurre una prdida paralela de mineral y matriz sea. Normalmente, la masa sea es acumulada durante la primera y la segunda infancia y probablemente llega a su pico alrededor de los 20 aos de edad. Normalmente se observa rpida adquisicin de masa sea durante el perodo intrauterino e infancia temprana, seguidos de una progresin lineal durante el resto de la infancia. El periodo puberal se distingue por una rpida maduracin sea y este crecimiento representa una proporcin significativa de la masa sea total alcanzada en la edad adulta. El llamado pico de masa sea (el mximo nivel de masa sea adquirido a travs del desarrollo normal) es el resultado de la interaccin de factores endgenos y exgenos. Se considera al pico de masa sea como un banco seo para el futuro, ya que despus de logrado ese pico, lo que se observa es una lenta pero continua prdida de masa sea. Pequeas incrementos o prdidas de masa sea durante el periodo de adquisicin de la masa sea pico pueden tener un efecto profundo en el riesgo de fracturas osteoporticas durante la madurez. Muchas enfermedades de la infancia y adolescencia se asocian con perdida de masa sea. Si la masa sea predeterminada no llega a establecerse durante el periodo de maduracin esqueltico, el individuo puede entrar en la adultez con una masa sea subptima; y si no estn ya osteoporticos al menos tendrn un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis en la madurez en comparacin con la poblacin normal.

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Definicin El grado de osteoporosis se mide en trminos de la densidad mineral sea. Osteoporosis y osteopenia del adulto se definen por comparacin con la pobla-

cin normal de adultos jvenes. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) desarroll criterios para el diagnstico de osteoporosis en 1994. Estos criterios usan la masa sea pico y evalan el riesgo de osteoporosis por el nmero de desviaciones estndar entre la densidad sea medida y la masa sea pico (score T), medida utilizando DXA en cualquier sitio del esqueleto. Se considera densidad sea normal a un valor de T entre 0 y 1, osteopenia entre 1 y 2,5 y osteoporosis cuando es inferior a 2,5. Por el momento no existen definiciones aceptadas para osteopenia y osteoporosis en la infancia ya que la OMS estableci la definicin con el score T (basado en adultos jvenes) y no el score Z (obtenido a travs de correccin para edad y sexo). En nios y adolescentes que aun no han llegado a la masa sea pico, la densidad sea se informa como es lgico, a travs del score Z. El mismo se obtiene con la frmula: densidad sea mineral del paciente-densidad sea control/desviacin estndar del grupo control. Desafortunadamente aun no existen estudios que identifiquen el llamado umbral de fractura para un determinado valor de Z en la infancia.

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Gentica Ciertos factores genticos son determinantes en la patogenia de la osteoporosis. Estudios realizados en familias han establecido que por lo menos el 75% de la varianza en densidad mineral sea se halla bajo control gentico. Los efectos de la herencia en el riesgo de fracturas parecen ir ms all de las observaciones en densidad sea mineral, ya que la historia familiar de fractura de cadera determina un riesgo independiente de los valores de densidad mineral sea. Por el momento no se conocen los genes ni los mecanismos de interaccin entre ellos para determinar riesgo de osteoporosis. Entre los genes candidatos el gen que codifica el receptor de Vitamina D es uno de los ms estudiados, sin embargo polimorfismos en otros genes (ejemplo: receptores de IL-6, calcitonina y osteopontina, y colgeno tipo 1) pueden estar asociados con densidad mineral sea baja y/o fracturas osteoporticas. La osteoprotegerina y su ligando son mediadores importantes del metabolismo seo y estn siendo estudiados en relacin con su efecto en la disminucin de la densidad sea mineral en enfermedades reumticas de la infancia. Pacientes con ciertos genotipos de receptor de Vitamina D y de calitonina podran estar en riesgo de desarrollar prdida de masa sea. Adems de los factores genticos, el sexo, la raza, la ingesta en la dieta de Vitamina D, calcio y protena o la presencia de enfermedades crnicas o drogas prescriptas tambin son determinantes de prdida de masa sea. Vamos ahora a dirigir nuestra atencin a las principales formas de osteoporosis secundaria especialmente las que resultan del padecimiento de enfermedades del tejido conectivo.

Osteoporosis secundaria a enfermedades reumticas Las enfermedades inflamatorias crnicas pueden tener un efecto detrimental en la densidad sea mineral. En la artritis idioptica juvenil (AIJ) existen mltiples factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis (Tabla N 1) y se han realizado muchos estudios sobre este tema. La artritis activa tiene un efecto osteopnico no solo adyacente a la articulacin afectada sino tambin sistmico. Esto ultimo como resultado final de la interaccin, aun no dilucidada completamente, de citoquinas proinflamatorias. Es as como existe una relacin muy directa entre el control de la actividad de la enfermedad y el desarrollo de osteoporosis, dando lugar a la esperanza de que con las nuevas opciones teraputicas existentes la frecuencia de esta complicacin disminuya. Uno de los ms serios efectos colaterales de la corticoterapia es el dao de la masa sea que conduce a osteoporosis. Los corticoesteroides no solo disminuyen la produccin sea sino tambin favorecen su reabsorcin. La reduccin en la formacin de hueso, se cree que se debe a un efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos, la reabsorcin por otra parte podra deberse a mltiples factores. Los nios y los adolescentes con lupus eritemtoso sistmico (LES), dermatomiositis juvenil (DMJ) y vasculitis sistmicas se hallan en riesgo de padecer osteopenia y/o osteoporosis tanto por la enfermedad en si misma como por el tratamiento. La corticoterapia, frecuentemente en altas dosis y por periodos prolongados es aun la base del tratamiento para estas enfermedades, una situacin distinta de la que ocurre en AIJ donde su uso se limita a situaciones especiales. En el lupus, la necesidad de evitar exposicin al sol y en la dermatomiositis la falta de movilidad, contribuyen a un detrimento de la mineralizacin sea. As la incidencia de osteopenia podra ser incluso mayor en LES y en DMJ que en AIJ, y es obvio que se requieren estudios al respecto.

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Otras formas de osteoporosis El proceso normal de adquisicin de hueso puede hallarse comprometido en una variedad de situaciones clnicas. La osteopenia puede verse en variadas circunstancias comenzando por el periodo neonatal. Los recin nacidos prematuros nacen osteopnicos porque se vieron privados del efecto osteognico del tercer trimestre del embarazo. En estos pacientes la mineralizacin se compromete an ms por la necesidad de uso de corticoesteroides, diurticos, falta de ingesta de Vitamina D, calcio y los efectos debilitantes de la enfermedad pulmonar crnica. De no existir estos ltimos factores agravantes, la densidad mineral sea se alcanza en estos nios alrededor del primer y segundo ao de vida. Otras enfermedades crnicas asociadas con una disminucin de la mineralizacin sea en la edad peditrica incluyen, parlisis cerebral, transplante de rganos, enfermedad heptica, insuficiencia renal, leucemia, anorexia nerviosa, Sndrome de Turner, retraso puberal, enfermedad de Cushing, deficiencia de hormona de crecimiento, diabetes, hipertiroidismo, enfermedad inflamatoria

intestinal, fibrosis qustica, y la administracin de corticoesteroides (asma), anticonvulsivantes y heparina. Es, por lo tanto, crucial el reconocimiento de la deficiencia en la adquisicin de mineral seo antes de la edad de masa sea pico. El seguimiento del estado seo de nios y adolescentes con las enfermedades listadas arriba debe ser cuidadoso.

Instrumentos diagnsticos Para prevenir y tratar la osteoporosis se necesita una correcta medicin de la masa sea o de la densidad mineral sea (DMO). Actualmente se considera la absorsiometra dual de rayos X (DXA) como el estndar. Se la prefiere sobre la absorsiometra simple o dual de fotones debido a su mayor precisin, confiabilidad, baja radiacin y mayor rapidez. Sin embargo su costo mayor limita el acceso a estos estudios a los centros de referencia. La medicin de la DMO, involucra ciertos problemas en la edad peditrica, problemas de tipo general asociados a la edad y particular de la medicin misma. Es importante entender que DXA produce informacin bidimensional (monoplanar del hueso), esto es que la superficie medida no es en realidad una medicin de masa, que debera ser tridimensional. Como consecuencia la comparacin de dos huesos de diferente tamao pero igual densidad sea produce una diferencia en la medicin que es esprea. Adems la DMO monoplanar debe corregirse no solo para edad sino tambin altura y peso del paciente. Desgraciadamente existen pocas publicaciones con estndares peditricos de DMO, siendo difcil la interpretacin de datos en el paciente individual. Finalmente, el crecimiento y el estado de desarrollo puberal, frecuentemente atrasados en pacientes con enfermedades reumticas son fundamentales en el proceso de mineralizacin sea y deben ser tenidos en cuenta al comparar la informacin obtenida en los enfermos con la de los controles. Muy pocos sistemas de medicin son capaces de medir la verdadera densidad sea, es decir contenido mineral en la unidad de volumen en lugar de por unidad de superficie. La tomografa computada cuantitativa es uno de esos sistemas, sin embargo la medicin no es demasiado precisa, la dosis de radiacin es mayor que con DXA y existen pocos aparatos disponibles. La tcnica de ultrasonido es un sistema libre de radiacin que mide la transmisin de ondas sonoras a travs del hueso, por ejemplo del taln. Con esta tcnica se pueden medir tanto la velocidad de la onda de ultasonido como la atenuacin de banda ancha (AUBA o BUA). Actualmente se estn realizando estudios peditricos de normalizacin de valores.

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Prevencin La prevencin de la osteopenia y la osteoporosis durante los perodos crticos de desarrollo seo son fundamentales para disminuir el riesgo de fractura en la edad adulta. Una adecuada ingesta de calcio es muy importante ya que esta

variable puede explicar entre un 5% y un 10% de la variacin del contenido seo mineral pico. De acuerdo con recomendaciones publicadas todos los nios deben ingerir una cantidad establecida de calcio de acuerdo a la edad (800mg/da entre uno y cinco aos; 1200mg/da entre seis y diez aos y 1500mg/da entre 11 y 24 aos). Aquellos pacientes peditricos que reciben corticosesteroides podran necesitar una mayor dosis De la misma manera, la ingesta de vitamina D debe ser maximizada al menos a 400U por da y en los casos en que no existe contraindicacin especfica, se recomienda suficiente exposicin solar para facilitar la sntesis de Vitamina D. Otros determinantes de adquisicin de hueso son el control efectivo de la enfermedad de base, una nutricin adecuada y tiempo suficiente en posicin vertical (bipedestacin) o de marcha. Recientemente el Colegio Americano de Reumatologa (ACR) public recomendaciones para la prevencin de la osteoporosis en adultos que reciben corticoterapia. Estas recomendaciones son tambin validas para la edad peditrica. Entre ellas se encuentran, modificacin de estilo de vida fomentando, marcha, ejercicio, ingesta de calcio, suplementacin de Vitamina D, evitar o reducir el consumo de tabaco y alcohol y mediciones peridicas de densidad mineral sea. Se recomienda una densitometra basal de la columna lumbar en aquellos que han de recibir tratamiento corticoesteroide prolongado (mayor de seis meses) seguido de mediciones peridicas de hasta una vez cada 12 meses durante el curso del tratamiento.

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Tratamiento Los estudios relacionados con farmacoterapia para osteoporosis en nios son relativamente nuevos. En los casos leves, suplementacin de calcio y Vitamina D podra ser suficiente, pero para casos ms severos se requieren tratamientos ms potentes. De hecho hay escasez de estudios controlados con suplemento de calcio/Vitamina D en enfermedades reumticas peditricas y los datos sobre intervencin farmacolgica con Vitamina D arrojaron resultados dispares. Entre los intentos mas nuevos y promisorios de intervencin farmacolgica para la osteoporosis juvenil se encuentran el uso de hormona de crecimiento, calcitonina y especialmente bifosfonatos (BFs). Los primeros estudios con BFs en humanos fueron para la enfermedad de Paget, desde entonces los BFs se han usado con xito en adultos para el tratamiento de otras condiciones clnicas como la osteoporosis y la hipercalcemia. Hasta hace poco tiempo exista bastante resistencia para el uso de BFs en nios debido a sus posibles efectos adversos en el esqueleto en maduracin, su potencial teratognico en jvenes adolescentes en edad de procrear y su lenta eliminacin. Ms recientemente se ha podido probar que los BFs son seguros en la edad peditrica al menos en el corto plazo y su uso en nios se ha expandido. Las indicaciones peditricas de BFs se dividen en cuatro categoras: 1. Defectos primarios de mineralizacin sea (osteopeorosis idioptica juvenil). 2. Anormalidades de la matriz sea (osteognesis imperfecta). 3. Anormalidades seas secundarias a enfermedades sistmicas y su tratamiento. 4. Calcificacin anormal de tejidos blandos (calcinosis).

No se han visto reacciones adversas con mayor frecuencia que en los adultos. En suma los BFs son efectivos y aparentemente seguros en el corto y mediano plazo en nios.

Tabla N 1. Factores de riesgo de osteoporosis en nios con artritis idioptica juvenil

- Enfermedad inflamatoria activa - Disminucin de la movilidad. - Corticoterapia. - Tratamiento inmunosupresor. - Desnutricin calrico-proteica. - Insuficiente ingesta de Vitamina D y calcio. - Insuficiente exposicin solar. - Bajo peso y estatura.

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- Retraso puberal.

Tabla N 2. Efectos adversos de bifosfonatos en la edad peditrica

Observados: - Aumento de la temperatura corporal siguiendo a la infusin intravenosa acompaado de malestar general. - Nausea, dispepsia, esofagitis, dolor abdominal, diarrea y constipacin. - Linfopenia transitoria. - Iritis, uvetis, conjuntivitis y escleritis. - Defectos de mineralizacin (con etidronato, dolor seo transitorio, esclerosis metafisiaria y epifisisaria transitorias). Temidos pero no documentados: - Efectos permanentes e irreversibles de remodelamiento seo. - Defectos de cierre de heridas y pseudoartrosis. - Dao en el cartlago de crecimiento y retraso del crecimiento.

Lecturas recomendadas AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY AD HOC COMMITTEE ON GLUCOCORTICOID-INDUCED Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. 2001 Update. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1496-1503. BIANCHI ML, CIMAZ R, BARDARE M et al. Efficacy and safety of alendronate for the treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children. Arthritis Rheum. 2000; 43: 1960-1966. CASSIDY JT. Osteopenia and osteoporosis in children. Clin Exp Rheumatol. 1999; 17: 245-250. CIMAZ R y BIGGIOGGERO M. Osteoporosis. Curr Rheum Reports. 2001; 3: 365370. CIMAZ R. Osteoporosis in childhood rheumatic diseases: prevention and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002; 16(3): 397-409. ELLIS KJ, SHYPAILO RJ, HARDIN DS et al. Z-score prediction model for assessment of bone mineral content in pediatric diseases. J Bone Miner Res. 2001; 16: 1658-1664. FALCINI F, BINDI G, ERMINI M et al. Comparison of quantitative calcaneal ultrasound and dual energy x-ray absorptiometry in the evaluation of osteoporotic risk in children with chronic rheumatic diseases. Calcified Tissue Int. 2000; 67: 1923. GLORIEUX FH, BISHOP NJ, PLOTKIN H et al. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 1998; 339: 947952. KANIS JA, MELTON LJ, CHRISTIANSEN C et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res. 1994; 9: 1137-1140. LEONARD MB, PROPERT KJ, ZEMEL BS et al. Discrepancies in pediatric bone mineral density reference data: potential for misdiagnosis of osteopenia. J Pediatr: 1999; 135: 182-188. PEPMUELLER PH, CASSIDY JT, ALLEN SH y HILLMAN LS. Bone mineralization and bone mineral metabolism in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39: 746-757. RABINOVICH EC. Bone mineral status in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000; 27 (supl. 58): 34-37. RALSTON SH. The genetics of osteoporosis. Bone: 1999 ; 25: 85-86. SAWYER A, MOORE S, FIELDING KT et al. Calcaneus ultrasound measurements in a convenience sample of healthy youth. J Clin Densitom. 2001; 4: 111-120.

OSTEOPOROSIS.

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Captulo IX
Manifestaciones reumticas de enfermedades no reumticas

Manifestaciones reumticas de enfermedades no reumticas

Dra. Clara Malagn Gutirrez

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Introduccin Diversas enfermedades sistmicas pueden originar una variedad de sntomas reumticos. Estos a su vez, pueden simular artropatas o miopatas inflamatorias y, por lo tanto, deben formar parte del diagnstico diferencial de diversas enfermedades reumticas. En algunos casos, los sntomas reumticos preceden al debut de la enfermedad sistmica propiamente dicha. Por ejemplo, la ocurrencia de artromialgias y/o poliartralgias puede corresponder al debut de un hipotiroidismo o una monoartritis que sigue a un trauma menor puede ser la presentacin clnica de una hemofilia. Algunos pacientes con enfermedades sistmicas pueden desarrollar diversos tipos de complicaciones a nivel msculo esqueltico. Tal es el caso de un cuadro agudo de dolor seo en un paciente con anemia drepanoctica que puede corresponder a la presentacin clnica de un infarto seo o al debut de una osteomielitis. Las manifestaciones reumticas de las enfermedades sistmicas provocan una amplia gama de complicaciones a nivel msculo esqueltico y simulan enfermedades reumticas, conocerlas ampla el espectro del ejercicio diagnstico y permite ofrecerle al paciente un adecuado enfoque teraputico.

Manifestaciones reumticas de las endocrinopatas juveniles

Dra. Clara Malagn Gutirrez

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Diabetes mellitus Tipo 1 En la edad peditrica, la mayora de casos corresponden a diabetes juvenil insulino dependiente que resulta de una produccin insuficiente de insulina por dao tisular al nivel de los islotes de Langerhans. Cada da se reportan con mayor frecuencia casos de diabetes resultante de agotamiento de la produccin de insulina en adolescentes con obesidad mrbida. Aunque no son insulino dependientes, la hiperglucemia condiciona diversos desrdenes metablicos y manifestaciones reumticas, usualmente de inicio ms tardo. Las manifestaciones reumticas en pacientes con diabetes juvenil son ms comunes en diabetes de largo tiempo de evolucin. Cerca de una cuarta parte de los pacientes desarrolla queiroartropata diabtica y su frecuencia aumenta al 50% en pacientes con enfermedad sostenida ms all de una dcada. Esta es la ms caracterstica de las complicaciones reumticas observadas en pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (DMID). Existe asociacin entre el desarrollo de esta complicacin y el inadecuado control de la hiperglucemia. Est documentada la existencia de una positiva asociacin entre queiroartropata y complicaciones relacionadas con complicaciones resultantes del dao de la microvasculatura al nivel de retina y renal. Por esta razn, algunos autores la consideran como un marcador de mal pronstico. Se manifiesta por limitacin funcional de las articulaciones de los dedos de las manos, se asocia a un acartonamiento progresivo de la piel y provoca una deformidad caracterstica en la que existe limitacin para la extensin de articulaciones MTCF, IFP e IFD que es ms evidente cuando se oponen ambas manos (signo del predicador). En un bajo porcentaje de casos, estos cambios se pueden observar al nivel de otras articulaciones: muecas, codos, dedos de los pies, cuello y rodillas. El diagnstico de la queroartropata es bsicamente clnico. En algunos pacien-

tes el grado de acartonamiento de la piel es tan marcado que recuerda una escleroderma, pero la enfermedad de base y la ausencia de los cambios histolgicos tpicos permiten diferenciar las dos entidades. El Sndrome de Rosembloom consiste en la asociacin de diabetes, talla corta y queiroartropata. Tambin se ha reportado el desarrollo de tenosinovitis de flexores de manos que condiciona el fenmeno del dedo en gatillo y que a diferencia de la queiroartropata no se asocia a diabetes Tipo 1 de difcil control. Se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino y afecta con mayor frecuencia en los dedos primero, tercero y cuarto. Al nivel de las manos, algunos pacientes desarrollan contracturas de todos los dedos de las manos pero sin atrofia muscular asociados al desarrollo de calcificaciones al nivel de la vasculatura arterial y a esclerodactilia denominado sndrome de la mano rgida. Se clasifica como leve, moderado y severo segn su extensin y grado de deformidad que determine. Tambin se han reportado en pacientes con DMID otras complicaciones tales como el Sndrome del Tnel del Carpo por compresin del nervio mediano y distrofia simptica refleja, que en cerca de la mitad de los casos puede ser bilateral. Otras manifestaciones reumticas que son comunes en adultos diabticos tales como la contractura de Dupuytren y la hemocromatosis ocurren con baja frecuencia en diabetes juvenil.

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Tabla N 1. Manifestaciones reumticas al nivel de las manos en pacientes peditricos con DMID
- Queiroartropata diabtica. - Tenosinovitis flexores dedos. - Esclerodactilia. - Sndrome Tnel del Carpo. - Distrofia simptica refleja. - Contractura de Dupuytren.

En los pacientes con DMID se documentan grados variables de disminucin de la mineralizacin sea, en especial, en pacientes con DMID de largo tiempo de evolucin, pero la mayora de los estudios no han documentado una positiva asociacin entre esta complicacin y un adecuado o inadecuado control de la diabetes. El mecanismo patognico de la osteopenia en la DMID no est del todo esclarecido. Los pacientes con DMID tienen una mayor incidencia de asociacin con artritis reumatoide juvenil y de hipotiroidismo auto inmune. La DMID puede hacer parte del espectro clnico de una endocrinopata mltiple autoinmune. Tambin se ha reportado asociada a anemia perniciosa, tiroiditis, hipoparatiroidismo y a compromiso de glndulas suprarrenales.

Hipertiroidismo El hipertiroidismo en la edad peditrica es de rara ocurrencia y por lo general se asocia a Enfermedad de Graves. Presenta un franco predominio del sexo femenino (F5:M1) y, por lo general, se inicia en la adolescencia en forma insidiosa. En ms del 90% de los pacientes se detecta bocio. La prdida de peso, nerviosismo, problemas del sueo, taquicardia e hipertensin arterial, temblor y exoftalmos son los hallazgos ms comunes. En estos pacientes se detectan ttulos altos de anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulina. Un tipo de artropata que compromete las articulaciones distales de manos y pies y que se asocia a mixedema pretibial, exoftalmos e hipocratismo digital, se conoce con el nombre de acropata tiroidea. Una complicacin subclnica pero que es importante de rastrear en pacientes con hipertiroidismo es la osteoporosis y descartarlo es imperativo cuando se est estudiando la etiologa de la osteoporosis en un paciente peditrico. Los pacientes con hipertiroidismo presentan aceleracin del crecimiento linear y aceleracin de la maduracin sea con cierre epifisiario ms temprano.

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Hipotiroidismo La causa ms frecuente de hipotiroidismo en escolares y adolescentes es la tiroiditis de Hashimoto. Entidad de etiologa auto inmune que puede ser aislada o hacer parte del espectro de rganos blancos comprometidos en enfermedades auto inmunes multisistmicas tales como el LES o la diabetes mellitus. Es ms frecuente en el sexo femenino (F2: M1) y una tercera parte de los pacientes tiene historia familiar positiva para desrdenes del tiroides. Otras causas menos comunes de hipotiroidismo adquirido en la edad peditrica son la Tiroiditis subaguda de De Quervain, bocio endmico, hipotiroidismo secundario a drogas y los sndromes poliglandulares autoinmunes (I, II, III, en los que se observa tiroiditis con una frecuencia del 10, 70 y 100% respectivamente). La manifestacin ms frecuente es la ocurrencia de un bocio no doloroso que precede a la sintomatologa resultante de una funcin tiroidea deficiente. Los pacientes presentan sobrepeso, retraso en el crecimiento linear, puberal y retraso en la edad sea. Las manifestaciones reumticas del hipotiroidismo incluyen: mialgias y fatiga que pueden simular una fibromialgia y algunos pacientes desarrollan verdadera miopata. La miopata del hipotiroidismo se caracteriza por debilidad muscular, elevacin de las enzimas musculares y cambios electromiogrficos compatibles con una miopata inflamatoria. Las artralgias son tambin un sntoma frecuente en pacientes con hipotiroidismo y pueden simular una artritis crnica. En adultos se ha reportado verdadera oligoartritis.

El deslizamiento epifisiario de la cabeza femoral es una complicacin grave reportada en pacientes obesos con hipotiroidismo. Cerca del 40% de los pacientes con deslizamiento epifisiario presentan hipotiroidismo, por lo tanto, en estos pacientes est indicado realizar pruebas de funcin tiroidea. Sndrome del Tnel del Carpo se observa con frecuencia en pacientes jvenes con hipotiroidismo.

Tabla N 2. Manifestaciones reumticas en hipotiroidismo

- Fatiga fcil. - Mialgias. - Artralgias. - Miopata. - Oligoartralgias. - Sndrome del Tnel del Carpo.

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- Deslizamiento epifisiario. - Retardo maduracin sea.

Debe investigarse la presencia de hipotiroidismo en pacientes con miopata, fibromialgia, deslizamientos epifisiarios, Sndrome del Tnel carpiano y en aquellos con artromialgias en quienes no se ha logrado documentar una artropata inflamatoria. La deteccin de anticuerpos antitiroideos y alteraciones de la funcin tiroidea apoyan el diagnstico de hipotiroidismo. La adecuada suplencia de hormona tiroidea alivia los sntomas reumticos.

Hiperparatiroidismo El hiperparatiroidismo es de rara ocurrencia en la edad peditrica. Cualquiera que sea su etiologa, condiciona alteraciones del metabolismo calcio fsforo y altera el proceso de mineralizacin sea. Las manifestaciones ms frecuentes son dolor msculo esqueltico y osteoporosis. Los cambios radiolgicos ms comunes son: osteopenia, estras verticales en los cuerpos vertebrales, signos de resorcin subperistica localizadas en el aspecto medial de falanges, radio, hmero, tibia y al nivel del cuello femoral. Complicaciones tales como fracturas patolgicas al nivel de los cuerpos vertebrales y huesos largos, deslizamiento epifisiario y osteonecrosis pueden hallarse en pacientes peditricos con hiperparatiroidismo. Los estudios de densitometra sea confirman grados variables de disminucin de la densidad mineral sea.

Tabla N 3. Hiperparatiroidismo en la edad peditrica: etiologas

Hiperparatiroidismo primario - Hiperplasia. - Tumor. - Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 y 2. - Hiperparatiroidismo familiar aislado. - Hiperparatiroidismo neonatal primario. Hiperparatiroidismo secundario - Inmovilizacin crnica. - Hipercalcemia hipocalciurica familiar. - Hipertiroidismo. - Insuficiencia renal. - Raquitismo hipofosfatmico resistente a Vitamina D. - Estados crnicos de deficiencia Vitamina D. - Cirrosis biliar primaria.

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Artropatas por cristales

Dra. Clara Malagn Gutirrez

Gota Resulta de la asociacin de hiperuricemia y depsito tisular de cristales de urato monosdico. Al nivel sinovial provoca episodios de artritis monoarticular muy dolorosa que tiene predileccin por la primera articulacin metatarso falngica (podagra) o cursa como una artritis erosiva relacionada con el depsito periarticular de cristales. Al nivel renal, puede provocar nefrocalcinosis y en piel, se asocia a la aparicin de tofos. La artropata gotosa es muy rara en nios. Puede asociarse a diversos sndromes congnitos que condicionan alteraciones del metabolismo del cido rico o como complicacin de enfermedades caracterizadas por una insuficiente excrecin de uratos, tal como sucede en la insuficiencia renal de diversa etiologa, pacientes con tumores malignos, sndromes hemolticos, etc. La Enfermedad de Lesh Nyhan es un desorden recesivo ligado a X que se caracteriza por grados variables de dficit de la enzima hipoxantina-guanina-bifosforil transferasa que condiciona hipeuricemia, cristaluria, coreoatetosis, retardo mental y auto mutilaciones. La artropata gotosa se presenta en forma tarda. El Sndrome de Becker se caracteriza por mutaciones que condicionan actividad excesiva de la enzima fosforibosil pirofosfato sintetasa y provocan hiperuricemia por exagerada produccin de purinas. Sus manifestaciones clnicas son: sordera neurosensorial, dficit neurolgicos y gota. Las manifestaciones articulares de gota pueden observarse desde la infancia o iniciarse en el adulto joven. El Sndrome de von Gierke, se caracteriza por deficiencia de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y condiciona incremento del catabolismo adenosina trifosfato y disminucin de la excrecin de uratos asociados a hipoglucemia. Las manifestaciones clnicas son hepatoesplenomegalia, gota y deterioro neurolgico progresivo. La nefropata juvenil familiar gotosa es un desorden autosmico dominante que

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se caracteriza por hiperuricemia secundaria a disminucin de la excrecin renal de uratos, artritis gotosa y enfermedad renal progresiva que evoluciona en forma temprana a insuficiencia renal. Puede asociarse a diabetes inspida nefrognica. La podagra es la manifestacin clnica prominente. La identificacin de cristales de urato monosdico en el lquido sinovial al microscopio de luz polarizada es la prueba diagnstica confirmatoria de artropata gotosa. Los cambios radiolgicos de la artritis gotosa son tardos. Inicialmente, slo se evidencia aumento de los tejidos blandos. Tardamente, aparecen las lesiones seas secundarias a los ataques recurrentes de gota: erosiones seas yuxtaarticulares pequeas con un borde esclertico. En fases ms avanzadas, las erosiones se localizan en la regin subarticular y se asocia a signos de fractura subcondral, signos de destruccin del cartlago y disminucin del espacio articular. El manejo del ataque agudo de gota incluye el uso de drogas tipo AINE y colchicina que inhibe la migracin leucocitaria al foco de inflamacin. El allopurinol es de utilidad para el control de la hiperuricemia

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Pseudogota El depsito de cristales de pirofosfato a nivel del cartlago hialino y del fibrocartlago provoca tres condiciones clnicas: pseudogota aguda, condrocalcinosis y la artropata por pirofosfatos. La pseudogota es muy rara en la edad peditrica. Se ha identificado que existe una forma familiar autosmica dominante. Varios estudios de las familias afectadas con prolongados seguimientos ha permitido definir que existen dos subtipos segn su edad de inicio. Un inicio temprano que se caracteriza por una florida poliartropata de curso ampliamente variable y una forma de inicio tardo caracterizada por oligoartritis que afecta rodillas y que simula las formas no familiares de pseudogota. Puede asociarse a displasia espndilo-epifisiaria, camptodactilia o braquidactilia. Otras condiciones pueden favorecer el desarrollo de pseudogota en pacientes jvenes. Se ha reportado en asociacin con sarcoidosis, hiperparatiroidismo, hipotiroidismo, hipofosfatasia, Enfermedad de Wilson, hemocromatosis e insuficiencia renal. Puede provocar podragra y dolor crnico al nivel del hombro que se acompaan de aparicin tarda de calcificacin periarticular. En la forma crnica, cursa como una poliartritis aguda episdica que compromete hombros, rodillas, muecas y tobillos. La presencia de calcificaciones lineares al nivel de los meniscos de rodillas, cartlago triangular de mueca, discos intervertebrales y anquilosis de articulaciones grandes y de las sacroiliacas, sugieren el diagnstico. Pacientes con artropata de inicio tardo desarrollan oligoartritis ms benigna. Se pueden detectar cristales no birrefringentes en el lquido sinovial.

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Manifestaciones reumticas asociadas a las dislipoproteinemias

Dra. Clara Malagn Gutirrez

Varios tipos de dislipoproteinemias primarias inician manifestaciones clnicas en la edad peditrica. La tipo II A es la que es ms frecuente en nios y adolescentes. Los pacientes con disliproteinemias desarrollan varios tipos de manifestaciones reumticas y adicionalmente, algunos hipolipemiantes pueden provocar miopatas y lupus inducido por drogas. Los pacientes con hiperlipidemias primarias tienen riesgo elevado para el desarrollo de arterioesclerosis temprana, formacin de xantomas en tendones y/o tejido subcutneo y pancreatitis. La hiperlipidemia Tipo II es la ms frecuente. Los pacientes homocigotos presentan una poliartritis transitoria, con frecuencia de curso febril que simula una fiebre reumtica y puede presentarse hasta en un tercio de los casos.

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Tabla N 1. Manifestaciones reumticas de las dislipoproteinemias

Tipo I II A Lipoprotena elevada Quilomicrones. LDL. Lpido elevado Triglicridos. Colesterol Prevalencia edad peditrica Rara. Comn Poliartritis transitoria. Xantomas tendinosos. Dolor Tendinitis de Aquiles. Osteoartritis. II B LDL, VLDL. Colesterol. Infrecuente. Poliartritis transitoria. Oligo/monoartritis recurrente. Tenosinovitis Tendinitis de Aquiles. Sndrome de Sicca-like. III IV Quilomicrones, LDL. IDL. Triglicridos y colesterol. V VLDL, quilomicrones. Triglicridos. Muy rara. Rara. Triglicridos. Muy rara. Xantomas tuberosos periarticulares. Xantomas palmares Poliartritis. Gota Pancreatitis + Artritis. Sndrome de Sicca-like. Sndrome de Sicca-like. Manifestacin reumtica

Con menor frecuencia, estos pacientes desarrollan oligoartritis transitoria. La tendinitis de Aquiles es episdica y muy dolorosa y con frecuencia se asocia a xantomas. Estos no siempre estn presentes en el ataque inicial pero aparecen durante el curso de la enfermedad. Segn su localizacin se clasifican como xantomas palmares, tendinosos, xantelasmas y tuberosos. Algunos pacientes con enfermedades reumticas desarrollan dislipoproteinemias secundarias. Pacientes peditricos con Lupus eritematoso sistmico, diabetes insulinodependiente y en pacientes bajo corticoterapia prolongada se documenta con frecuencia, hiperlipidemia secundaria. Dado que estos pacientes tambin desarrollan ateroesclerosis temprana, esta complicacin es seria y deben adoptarse las medidas profilcticas y de control pertinentes.

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Manifestaciones reumticas asociadas a las enfermedades hematolgicas

Dra. Clara Malagn Gutirrez

Hemofilia La hemofilia es una coagulopata congnita determinada por un gen recesivo ligado a X caracterizada por dficit variable del factor VIII de la coagulacin (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B). La expresin clnica ms frecuente es el sangrado y dado que este puede ocurrir al nivel de cualquiera de las estructuras del sistema msculo esqueltico, provoca diversas complicaciones que simulan problemas reumticos. La hemartrosis es la complicacin msculo esqueltica ms caracterstica y frecuente. Puede ser recurrente y afecta de preferencia las articulaciones de rodilla, tobillo, codo. Con menor frecuencia compromete cadera, hombro y pequeas articulaciones. El sangrado intraarticular conduce a una reaccin inflamatoria. La degradacin de los productos de la hemoglobina provoca la liberacin de enzimas proteolticas que lesionan el cartlago y promueven la formacin de erosiones focales, pseudo quistes y erosiones seas. Existe osteopenia periarticular que empeora con la inmovilizacin y el desuso. La sobreestimulacin de la metfisis vecina puede promover alteraciones locales de crecimiento. Los cambios radiolgicos de la artropata reflejan el proceso evolutivo de destruccin articular. En la fase aguda slo se evidencia edema de tejidos blandos o aumento del espacio articular. En la etapa subaguda de la hemartrosis, se evidencian cambios de osteopenia, esclerosis sea y sobrecrecimiento epifisiario. En fases avanzadas, aparecen los quistes subcondrales y cambios indicativos de destruccin articular con disminucin del espacio articular, prdida de las relaciones articulares y anquilosis sea. El aumento del espacio intercondilar es muy caracterstico de la artropata hemoflica de rodilla. La artropata hemoflica provoca prdida funcional progresiva y condiciona el desarrollo de contracturas articulares que son deformantes y determinan importante discapacidad en el paciente, en especial, cuando sucede al nivel de varias articulaciones.

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La prevencin de traumas, el oportuno control del sangrado intraarticular administrando factor VIII son las medidas ms eficaces para la prevencin de la artropata hemoflica. La intervencin oportuna del equipo de rehabilitacin puede disminuir la prdida funcional de la articulacin afectada. Procedimientos tales como la sinoviortesis qumica con cido smico o con radioistopos pueden ser de utilidad para controlar la progresin de la artropata hemoflica. La sinovectoma quirrgica, artrodesis y artroplastas se reservan para pacientes con secuelas graves pero pueden determinar una importante recuperacin funcional en pacientes con graves secuelas. Otras complicaciones osteoarticulares observadas en pacientes hemoflicos incluyen: pseudotumores seos secundarios a sangrados que provocan gran destruccin tisular y pueden condicionar fracturas patolgicas. Se localizan de preferencia al nivel de la pelvis, fmur y en huesos de la mano o del pie. Complicaciones derivadas de sangrado muscular, que por lo general, sigue a un trauma que puede ser menor, pueden asociarse al desarrollo de osificaciones ectpicas. Cuando suceden al nivel de la pelvis, la subsecuente osificacin puede provocar importante anquilosis de cadera. Estos sangrados intramusculares tambin pueden conducir al desarrollo de sndromes compartimentales que son una grave emergencia en pacientes hemoflicos dado que pueden provocar graves secuelas si no reciben en forma oportuna el adecuado tratamiento. Complicaciones como la Contractura isqumica de Volkman al nivel del antebrazo o contractura isqumica al nivel de las piernas pueden seguir a sangrados o fracturas a estos niveles y determinan importante discapacidad.

Tabla N 1. Complicaciones msculoesquelticas en pacientes hemoflicos

Complicaciones seas: - Pseudotumores seos. - Fracturas patolgicas. - Osteonecrosis. - Deslizamientos epifisiarios. Complicaciones articulares: - Hematrosis. - Artropata hemoflica. - Artritis sptica. Complicaciones musculares: - Hematomas musculares. - Sndromes compartimentales. - Contractura isquemica de Volkman. Manifestaciones reumticas de infecciones: - Artritis sptica. - Postransfusionales (infecciones por HIV, VHB, VHC).

Otras complicaciones ortopdicas observadas en pacientes hemoflicos incluyen: osteonecrosis, deslizamiento epifisiario y fracturas patolgicas. Las infecciones originan tambin complicaciones en pacientes hemoflicos. Infecciones por HIV, virus de hepatitis B y C adquiridas por trasfusiones fueron muy frecuentes en pasadas dcadas cuando no se realizaban las serologas correspondientes a los donantes. Los pacientes hemoflicos pueden presentar tambin artritis sptica y debe hacer parte del diagnstico diferencial de monoartritis aguda febril. El diagnstico de hemofilia se basa en los antecedentes familiares y las pruebas hematolgicas para cuantificar los factores de coagulacin. La adecuada terapia de sustitucin, la prevencin de traumas y el adecuado manejo de las complicaciones hemorrgicas son importantes en la prevencin y tratamiento de las complicaciones msculo esquelticas. Los avances en los procedimientos quirrgicos y no quirrgicos (sinoviortesis qumicas y con radioistopos) as como un mejor programa de rehabilitacin han permitido que el pronstico de estos pacientes sea mejor en la actualidad.

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Hemoglobinopatas congnitas Las hemoglobinopatas pueden provocar diversas complicaciones al nivel del msculo, articulaciones y hueso. Tienen una incidencia aumentada de infecciones osteoarticulares y adems pueden presentar complicaciones ortopdicas tales como infartos seos y deslizamientos epifisiarios.

Anemia drepanoctica La anemia drepanoctica es un desorden autosmico recesivo que presenta importantes variaciones tnicas y raciales en cuanto a su prevalencia y expresin clnica. Se caracteriza la presencia de una protena S anmala que provoca alteraciones en la morfologa y vida media de los eritrocitos. Como consecuencia de la deformacin eritroctica se producen hemlisis y crisis vaso-oclusivas que son recurrentes y pueden provocar dao tisular y falla multisistmica. La hiperplasia de la medula sea hematopoytica y las crisis oclusivas son los mecanismos responsables del compromiso msculo esqueltico.

Tabla N 2
Complicaciones seas: - Infartos seos. - Osteonecrosis. - Crneo en cepillo. - Trastornos de crecimiento. - Osteomielitis por Salmonella. Complicaciones articulares: - Sndrome mano-pie. - Artritis spticas. - Poliartritis crnica no erosiva. Complicaciones musculares: - Infartos musculares.

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El Sndrome mano-pie se presenta a edades tempranas. Se caracteriza por una dactilitis simtrica dolorosa asociada a fiebre y leucocitosis que autolimita en dos o tres semanas. Se considera que resulta de infartos al nivel de los huesos de las manos y del pie. Algunos pacientes desarrollan una poliartritis no erosiva que afecta articulaciones pequeas y medianas. Las infecciones osteoarticulares son otras complicaciones frecuentes en pacientes por anemia drepanoctica. Tanto la osteomielitis como la artritis sptica son frecuentes y los grmenes causales que con mayor frecuencia se aslan son: Salmonella, pseudomona y otros Gram negativos. Los infartos seos son una complicacin grave y frecuente en la anemia drepanoctica. Necrosis sea avascular puede ser mltiple y cuando afecta la cabeza femoral determina serias secuelas. La incidencia de necrosis sea avascular de la cabeza femoral flucta entre el 030% segn las diferentes series. El sntoma cardinal es el dolor. Los cambios radiolgicos pueden ser tardos y la gamagrafa sea y la resonancia nuclear magntica tienen una mayor sensibilidad para detectar en forma temprana la osteonecrosis. Esta complicacin tiende a presentarse en pacientes de corta edad y puede determinar severas secuelas en cerca de 2/3 partes de los casos (cojera, rigidez articular, discrepancia longitud miembros inferiores). Cambios degenerativos y alteraciones del crecimiento de la cabeza y cuello femorales son frecuentes: aplanamiento de la cabeza femoral coxa plana, coxa magna, cierre fisiario temprano y osteoartrosis secundaria. Avances en el diagnstico temprano y en el tratamiento han mejorado el pronstico de los pacientes con anemia drepanoctica. La profilaxis antibitica disminuye la tasa de infecciones, la hidroxiurea y la terapia transfusional adecuada son tiles para prevenir las crisis hemolticas y fenmenos vaso-oclusivos.

Talasemias Son desrdenes congnitos caracterizados por la produccin anormal de hemoglobina A. Se clasifican como talasemia mayor o anemia de Coley y la talasemia menor. Las alteraciones esquelticas resultan de la hiperplasia medular eritropoytica, hipoxia y de la sobrecarga de hierro liberado en las crisis hemolticas. En pacientes peditricos, los cambios ms notorios se localizan en los huesos. Al nivel del crneo hay expansin del diploe y adelgazamiento de la tabla externa (crneo en cepillo) que es muy caracterstica. Al nivel de los huesos largos se observa osteopenia y deformidades epifisiarias.

Tabla N 3. Complicaciones msculo-esquelticas en pacientes talasmicos

Complicaciones seas: - Infartos seos. - Crneo en cepillo. - Facies de Coley. - Trastornos crecimiento y deformidades angulares. - Diafisis seas ensanchadas. - Adelgazamiento cortical. - Fracturas de stress. - Fracturas patolgicas. - Rarefaccin sea y osteoporosis. - Protrusio acetabuli. Protusin acetabular. - Osteomielitis. - Cierre fisiario prematuro. Complicaciones articulares: - Artropata de tobillos con microfracturas. - Artritis sptica. - Artropata por hemocromatosis (2-3 mtcf). - Artritis gotosa.

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El protrusin acetabular es una complicacin resultante del adelgazamiento del techo acetabular. La incidencia de infecciones osteoarticulares se encuentra aumentada y tambin son provocadas por grmenes no habituales. Los pacientes talasmicos que desarrollan hemocromatosis tambin desarrollan una artropata crnica. Dado que las crisis hemolticas recurrentes provocan hiperuricemia, estos pacientes pueden desarrollar gota.

Leucemias Las leucemias son los tumores malignos ms frecuentes en la edad peditrica y son tambin la primera causa de dolor musculoesqueltico de origen tumoral. Diversos estudios han determinado que cerca de la mitad de los pacientes leucmicos presentan dolores reumticos y que en muchos casos, stos preceden por semanas o meses a los cambios hematolgicos caractersticos. Dolores osteoarticulares difusos, que se localizan de manera preferente al nivel de metfisis y de intensidad no proporcional a los hallazgos al examen fsico, son la manifestacin reumtica ms comn. Al examen articular, los pacientes reportan dolor pero con frecuencia, no existen inflamacin articular o se detectan slo signos de periartritis leve. Otros pacientes debutan con cojera que simula una sinovitis transitoria de cadera. Algunos pacientes desarrollan verdadera sinovitis, generalmente poliarticular y con frecuencia, asociada a sndrome febril prolongado, lo que la hace indiferenciable de la forma sistmica de la Artritis Reumatoide Juvenil. Por lo tanto, el diagnstico de Enfermedad de Still es un diagnstico de exclusin y en fases iniciales puede ser muy difcil de establecer el diagnstico diferencial ya que en ambas entidades se detectan visceromegalias, anemia, leucocitosis y los reactantes de fase aguda son positivos. La presencia de trombocitosis y una deshidrogenasa lctica muy elevada son parmetros que deben alertar al clnico acerca de la posibilidad de una leucemia. En ocasiones, la nica manera de identificar las clulas leucmicas es mediante la realizacin de un aspirado o biopsia de mdula sea. Los cambios radiolgicos ms frecuentes son: presencia de bandas de rarefaccin sea al nivel de metfisis, periostitis o lesiones osteolticas. La gamagrafa sea puede detectar lesiones infiltrativas que preceden a la aparicin de los cambios radiogrficos. Otros hallazgos son: osteopenia y fracturas patolgicas.

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Tabla N 4. Manifestaciones musculoesquelticas en leucemias en la infancia

Compromiso seo: - Ostealgias. - Bandas metafisarisas radiolcidas. - Lesiones osteolticas. - Periostitis. - Osteopenia. - Osteoesclerosis. - Lesiones infiltrativas (gamagrafa sea). - Fracturas patolgicas. Compromiso articular: - Artralgias. - Sinovitis leucmica. - Sndrome febril prolongado con artritis. Vasculitis: - Simulan Sndrome de Kawasaki u otras vasculitis. Simulacin de enfermedad autoinmune AAN (+): - LES, dermatomiostis, otras.

La resonancia nuclear magntica permite diferenciar el edema de mdula sea de la infiltracin leucmica con hematopoyesis exagerada. Esta infiltracin tiende a ser generalizada mientras que la que ocurre en los linfomas y en el neuroblastoma tiende a ser ms localizada. Algunos pacientes con leucemia, debutan con sntomas reumticos que simulan una enfermedad autoinmune tipo lupus eritematoso, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo an asociados a la presencia de autoanticuerpos tipo AAN. Casos de vasculitis limitada a piel o tipo Kawasaki tambin han sido reportados como la forma de presentacin de diversos tipos de leucemia.

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Fig. N 1. Nia con LLA: metfisis tibial tumefacta. Corstesia: Dra. Graciela Espada.

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Fig. N 2. LLA: RX de rodillas: tumefaccin partes blandas. Periostitis a lo largo del fmur. Banda radiolcida regin metafisaria de tibias. Cortesa: Dra. Graciela Espada Fig. N 3. LLA: RX de carpo. Osteopenia generalizada. Banda amplia radiolcida en radio. Cortesa: Dra. Graciela Espada.

Captulo X
Desrdenes ortopdicos que simulan enfermedades reumticas

Introduccin
Dr. Carlos Daniel Ros

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Dependiendo del marco en que el reumatlogo desarrolle su prctica clnica, se ver ms o menos involucrado en el manejo de patologa ortopdica. Cuando existe dolor articular, seo o muscular o trastornos de la marcha es comn que el pediatra utilice a su reumatlogo de consulta como primera lnea de consulta. Es por eso que es importante que nos encontremos familiarizados con los diagnsticos diferenciales ms importantes del sistema musculoesqueltico relacionados con problemas no inflamatorios. En este captulo describimos las caractersticas clnicas y los mtodos iniciales de diagnstico para un grupo de entidades nosolgicas que presentan, ya sea dolor generalizado (dolores de crecimiento y sndrome de hipermovilidad) y un conjunto de patologas regionales que pueden aparecen en nuestro consultorio. Este captulo no pretende ser un tratado de ortopedia, sino abarcar el ms amplio abanico posible de diagnsticos, evitando los detalles en especial para que el reumatlogo no caiga en el error de atribuir sntomas esquelticos a patologa reumtica, lo que puede llevar a retraso en el diagnstico y abordaje de tratamiento correcto de entidades ortopdicas, con la correspondiente morbilidad del error diagnstico.

Sndromes dolorosos crnicos no inflamatorios del nio

Dr. Carlos Daniel Ros

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Sndrome de hipermovilidad La prevalencia de hipermovilidad, excesivo rango de movimiento de las articulaciones, vara segn los estudios y la constitucin racial. Normalmente el rango de movimiento es mximo en el neonato y disminuye con la edad. Los criterios de Carter y Wilkinson son los mas usados y estn listados en la Tabla1.

Tabla N 1. Criterios de Carter y Wilkinson de hipermovilidad

- Contacto del pulgar con la superficie de flexin del antebrazo con flexin pasiva a nivel metacarpofalngico y la mueca en flexin mxima. - La extensin pasiva a nivel metatcarpofalngica con la mueca a su vez en extensin mxima coloca los dedos paralelos al antebrazo. - Hiperextensin pasiva de la rodilla por encima de 10. - Hiperextensin pasiva del codo por encima de 10. - Contacto completo de las palmas con el piso al flexionar la columna lumbar con rodillas extendidas.

Muy ocasionalmente los nios con hipermovilidad pueden presentarse con derrame articular transitorio en la rodilla, pero este no dura mas de 24 horas. El dolor articular es la manifestacin mas comn pero a diferencia de los dolores de crecimiento (vide infra) el dolor de hipermovilidad puede afectar las extremidades superiores as como en general las articulaciones pequeas de manos y pies. Algunos clnicos utilizan el nombre de Sndrome de Ehlers Danlos tipo III (benigno) para referirse a este diagnostico. Es preferible referirse a hipermovilidad con el fin de evitar la preocupacin de los padres y la excesiva medicalizacin del problema. Es posible que los nios con hipermovilidad tengan incre-

mento de frecuencia de lesiones de tejidos blandos como esguince de tobillo, o deformidades como el pie plano valgo, pero en honor a la verdad debe reconocerse que este fenotipo puede tambin darles destreza en expresin corporal y talento musical o gimnstico. Algunos han notado desarrollo de osteoartritis prematura y tambin asociacin con fibromialgia en la edad adulta. No hay tratamiento especifico mas que el manejo sintomtico del dolor y libertad para las actividades fisicas con el objeto de promover destreza y desarrollo muscular. En el capitulo de artropatias geneticas listamos un grupo de enfermedades asociadas con hipermovilidad. En ese mismo capitulo tambien hacemos referencias a los sindromes de contracturas congenitas. Ambos grupos son quizas la causa mas comun por la que el reumatologo infantil es consultado en las unidades neonatales.

Dolores de crecimiento

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Un concepto a veces difcil de aceptar para los padres de nios en edad escolar que noche tras noche ven interrumpir su sueo debido a episodios agudos de dolor de piernas. El dolor es intenso, de aparicin aguda y ocurre preferentemente antes de acostarse. Si ocurre durante el sueo tiende a aparecer en general en la primera mitad de la noche. La localizacin ms comn es el muslo distal anterior, regin pretibial y porcin anterior de la articulacin tibiotarsiana y dorso del pie. A veces la regin poplitea y la pantorrilla pueden ser el epicentro. La descripcin es de dolor profundo o calambre. Aqu es importante destacar la importancia de establecer la presencia de contractura muscular objetiva o bulto muscular, que nos debe hacer pensar en miopatas metablicas o miotona. El dolor mejora con analgsicos y masaje o baos calidos de inmersin. Los episodios tienden a concentrarse por periodos de semanas o meses, con frecuencias que van desde diarias a una vez por semana o por mes. El dolor puede ser bilateral o alternante, ms intenso en el lado dominante pero no consistentemente unilateral. El episodio tiende a mostrar un patrn estable a lo largo del tiempo. Suele no haber rengueo pero a veces los nios pueden negarse a caminar. El examen fsico es negativo aunque hasta 2/3 de los afectados cumplen criterios de hipermovilidad. El manejo es sintomtico, pero dependiendo de la intensidad pueden utilizarse analgesicos comunes como paracetamol al comienzo del episodio o durante periodos de dolor diario, como medida preventiva antes de acostarse. Se aconseja a los padres una respuesta sobria frente al episodio y evitar en lo posible el masaje y el bao caliente ya que esto puede alimentar un trastorno del sueo y transformarse en una rutina y disrupcin permanente del descanso nocturno para la familia. Los das de intensa actividad fsica en que los padres pueden anticipar una noche sin descanso son ideales para el uso preventivo de analgsicos como el paracetamol o ibuprofeno al acostarse. El pronstico es excelente aunque algunos continan con dolor hasta la edad adulta.

Sndromes dolorosos de la rodilla La rodilla es la articulacin que con mas frecuencia ocupa al reumatlogo y ortopedista infantiles. La intencin aqu es la de recordarle al clnico las causas de dolor no traumtico-no reumtico ms frecuentes. Al tomar la historia es importante recordar que la parte superior de la rodilla (en realidad el muslo distal) puede ser el sitio de dolor irradiado proveniente de la cadera en especial cuando la lesin es la epifisiolisis de cadera. Es importante establecer la presencia de chasquidos (clicks) y episodios de bloqueo. Estos ltimos son comunes en los nios en edad escolar en quienes se produce un estado de flexin con total ausencia de rango de movimiento. El dolor es intenso al intentar el rango de movimiento pero no tanto al apoyar. Estas situaciones en especial si son recurrentes y sin derrame nos debe hacer pensar en plica, engrosamiento localizado de la membrana sinovial y en lesiones meniscales en especial el menisco discoide congnito (Fig. N 1) que es fcil de reconocer en la resonancia magntica. La joven atleta con dolor medial o lateral, episodios de bloqueo y mnimo derrame puede padecer de osteocondritis disecante, una lesin con separacin del una porcin circular de cartlago articular y el hueso subcondral subyacente en forma de cono truncado, ya sea en el cndilo femoral o en el platillo tibial (Fig. N 2). Tambin puede ocurrir en el domo del astrgalo. La radiografa la muestra como una muesca con reborde esclertico al menos que sea alta en la superficie del cartlago femoral en cuyo caso puede documentarse con resonancia magntica. Tambin debe tenerse presentes la osteonecrosis del cndilo femoral, que es extremadamente rara. El manejo es ortopdico. En el Sndrome Patelofemoral a veces conocido tambin como condromalacia patelar (denominacin anatomopatolgica) es la causa ms comn de dolor de rodilla en mujeres preadolescentes y adolescentes. Se suele referir a la regin peripatelar, agravado al caminar y al bajar o subir escaleras, puede presentar ligero derrame y ligera atrofia del vasto lateral en la inspeccin. Las maniobras retropatelares como el test de aprensin, lateralizacin forzada de la rotula y compresin patelar son positivas y la confirmacin en casos severos puede mostrar irregularidad y asimetra del espacio retropatelar en la radiografa axial. A veces se requiere resonancia y el manejo es casi siempre fisioteraputico. La subluxacin recurrente de rotula debe buscarse especficamente as como sus factores predisponentes como la rotula alta. Los episodios pueden ser seguidos de derrame y se asocian a colapso y bloqueo. A veces se requiere ciruga artroscpica con retinaculoplastia. Ya mencionaremos las osteocondrosis de la rodilla solo nos queda recordar que la metfisis femoral es uno de los sitios predilectos del sarcoma osteognico y la tibia suele ser asiento de tumores y periostitis de diversas causas como la osteoartropatia hipertrfica. Mltiples lesiones del joven atleta pueden buscarse en textos ortopdicos, recordemos aqu las fracturas de sobreuso y la entesitis del insercin proximal del tibial posterior en corredores de distancia. El fmur distal y la tibia proximal ser origen de osteomielitis sptica o crnica multifocal recurrente y de tumores seos benignos dolorosos como el osteoblastoma y el osteoma osteoide (Fig. N 3).

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Entre las causas de derrame no artrtico de rodilla citamos el hemangioma, linfangioma y la sinovitis villonodular que se sospechan por la presencia de derrame prcticamente indoloro, recurrente y que muestra sangre roja no coagulable o derrame quiloso. La resonancia suele ser diagnstica.

Sndromes dolorosos de tobillo y piernas Aunque menos frecuente que la rodilla, el tobillo tambin es fuente comn de dolor crnico. Puede ser sitio de osteocondrosis (vide infra) y tambin de muchas de las lesiones seas tumorales o infecciosas ya citadas. La tibia distal, por ejemplo es un sitio comn de osteomielitis. Ya citamos la osteocondritis disecante del domo del astrgalo. Aqu recordaremos al clnico del sndrome congnito de colisin del tarso con pie plano doloroso y rgido, que muestra en la tomografa axial computada puentes fibrosos o cartilaginosos entre los huesos del tarso. La resonancia puede ser dificultosa de interpretar y la radiografa simple puede o no mostrar esclerosis localizada. El tobillo puede ser la clave del diagnostico del Sndrome de Charcot-Marie-Tooth en donde el dolor del retropie se combina con metatarsalgia, pie cavo y debilidad de msculos peroneales y tibiales. Ocasionalmente un caso de paralisis cerebral espstica mono o diplgica podr presentarse al reumatlogo aunque ms por el rengueo que por el dolor. El tobillo, el pie y la pierna pueden presentarse con dolor en las fases tempranas (preparalticas) del Sndrome de Guillain-Barre o en otras neuropatas como las de insuficiencia vitamnicas o toxicidad por vincristina. Recordemos las enfermedades malignas incluyendo las hematolgicas y las miositis especialmente por virus influenza (cruralgia epidmica) extremadamente comunes durante el invierno y el otoo.

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Cadera dolorosa La cadera es una articulacin sumamente complicada, por la dificultad que los nios pequeos tienen par localizar el dolor y por su localizacin anatmica profunda lo que impide la visualizacin de los signos cardinales de inflamacinedema, calor y rubor. Debe recordarse que la cadera es la articulacin que ms frecuentemente esta involucrada en episodios agudos de renguera en salas de emergencia con atencin peditrica. Antes de establecer que un sndrome coxtico es realmente artritis de cadera debemos recordar tres estructuras anatmicas que pueden simular cadera dolorosa: - El msculo psoas y rara vez el cuadriceps crural - Los huesos de la pelvis especialmente el rea supra-acetabular del iliaco, as como tambin la tuberosidad isquitica y la regin sacroiliaca y la metfisis proximal del fmur. El trocnter mayor al ser palpable lateralmente es un problema diagnostico menor. - Los rganos pelvianos, en especias de la regin presacra y el piso pelviano.

De todos estos el sndrome del psoas (asociado o no a osteomielitis vertebral o patologa retroperitoneal) y la osteomielitis supra-acetabular son los que ms confusin generan con la cadera. En todos ellos la clave es la presencia de dolor referido a la cadera, con severa impotencia funcional pero relativa preservacin del rango de movimiento. Uno de los usos del ultrasonido es precisamente la documentacin de derrame articular lo que nos dirige al diagnostico de coxitis y en parte elimina el laberinto pelviano. Entre las coxitis donde existe clara limitacin de las rotaciones de la cadera tenemos en cuenta primero las artritis spticas de cadera en especial neonatales y de la infancia temprana, las infecciones articulares por agentes bacteriones no piognicos como Brucella, Borrelia burdorferi y Micobacteria y las coxitis virales (sinovitis toxica). Ms detalles en los captulos de enfermedades reumticas de origen infeccioso y osteomielitis (Captulo XII). En los nios de edad escolar la necrosis asptica del centro de osificacin de la cadera es uno de los cuadros ortopdicos clsicos, la Enfermedad de LeggClave-Perhes. Deber sospecharse en toda situacin en donde una sinovitis toxica tarde en resolverse. La atrofia gltea y la limitacin de las rotaciones son clsicas. En las fases tempranas donde la cabeza femoral aun no colapso, se documentan con un centellograma seo interpretado por un radilogo con experiencia peditrica (el rea fotopnica es a veces pequea y se necesita buena colimacin). La resonancia es un mtodo excelente de diagnostico y evaluacin de extensin de esta enfermedad, que en un 15% es bilateral. La epifisiolisis subaguda (no traumtica) ocurre a los 14-16 aos cuando el cartlago de crecimiento femoral esta aun abierto y el momento de fuerza para la separacin es mximo. Hay correlacin con obesidad, retraso de maduracin sea e hipofuncin tiroidea subclinica. Tambin puede verse en nios pequeos de cuatro a ocho aos (preepifisiolisis) en donde no existe separacin obvia radiolgicamente. La epifisiolisis subaguda puede ser bilateral hasta en un 20% de los casos. La clave es la combinacin de marcha de Trendelemburg, atrofia gltea, dolor de rodilla y limitacin de la rotacin externa. Radiolgicamente se debe solicitar la radiografa posteroanterior y el perfil relativo (cadera en abeduccin y rotacin externa) para poner de manifiesto el desplazamiento (luxacin) del centro de osificacin. Finalmente, en especial en adolescentes delgados se puede observar un cuadro de limitacin de cadera severo, con pinzamiento radiogrfico temprano del espacio articular debido a una alteracin primaria del cartlago articular. Este sndrome se conoce como condrlisis idioptica de cadera (Fig. N 4). Su tratamiento requiere terapia fsica intensa y sostenida.

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Sndromes dolorosos asociados a lumbalgia Sin duda la causa ms comn de dolor lumbar en el paciente peditrico es el sobreuso, y la mala postura prolongada. Las mochilas con pesos superiores al 10% del peso corporal producen sndromes miofaciales interescapulares, y dolor de miembro superior por atrapamiento del plexo braquial. Las infecciones disca-

les y vertebrales se discuten en el capitulo correspondiente a osteomielitis (Captulo XII). La espondilolisis con o sin listesis se debe a hipoplasia de la pars interarticular de lumbar 5, se sospechan por la limitacin de flexin y si hay listesis por un escaln en la palpacin lumbosacra. La radiografa oblicua, el centellograma con reconstruccin computarizada y la tomografa axial computada pueden utilizarse para definir su presencia. Una de las osteocondrosis, la Enfermedad de Sheuerman se debe al colapso del cartlago de crecimiento vertebral con impactamiento del disco. La localizacin torcica es mas frecuente y en su mayora asociada a deformacin ciftica mientras que la lumbar es dolorosa. La columna es asiento de osteoma osteoide, granulama eosinofilo, osteoblastoma y neuroblastoma metastsico.

Sndromes dolorosos de la caja torcica En las muchachas adolescentes es muy comn la osteocondritis del segundo al cuarto cartlago costal en la unin condrocostal. El dolor puede ser exquisito en la palpacin y se suele confundir con sersitis pericrdica o pleural. El serrato mayor y el romboides producen sntomas de dolor en la caja torcica y resultan de esfuerzo repetido especialmente en el trabajo. Las costillas pueden ser asiento de fracturas y lesiones seas de tipo variado.

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Sndromes dolorosos del miembro superior En especial jvenes que realizan esfuerzos atlticos como levantamiento de pesas o practica de volleyball puede conducir a hipertrofia del escaleno con sntomas compresivos del plexo braquial y sndromes vasomotores variados. Esta situacin clnica se conoce como sndrome del vrtice torcico. La maniobra de Adson y su equivalente radiolgico, el Doppler en abeduccin son confirmatorios. Ocasionalmente una costilla vertebral puede ser la causa del problema. El manejo es en general fisioteraputico.

Abuso fsico Debe sospecharse en situaciones de fracturas no explicables y perisotitis del tarso o de los metacarpianos. Muchas veces los cuadros ortopdicos son de automutilacin como traumatismo repetido con objeto romo que produce miositis hemorrgica o torniquetes que simulan trombosis axilar.

Osteocondrosis La inmadurez del esqueleto del paciente peditrico determina una serie de con-

diciones clnicas relacionadas con traumatismo repetido o sobreuso que no se ven en el adulto y que por ser crnicas se presentan a menudo en el consultorio del reumatlogo infantil. Las osteocondrosis tienen como caractersticas comunes: - Curso crnico con sintomatologa vespertina y nocturna en lugar de matinal, sugiriendo mecanismos no inflamatorios o con inflamacin leve. - En general tienen poca evidencia de sinovitis (hay excepciones) y son silentes en relacin con reactantes de fase aguda. - La radiologa simple suele ser diagnstica. Es conveniente conceptualizarlas en dos tipos: apofisiarias (en relacin a inserciones tendinosas) y epifisiarias (muchas veces con un componente de devascularizacin). La Tabla N 2 lista las osteocondrosis apofisarias ms comunes y la Tabla N 3, las osteocondrosis epifsiarias (centros secundarios de osificacin). Las osteocondrosis apofisiarias en general se diagnostican a travs del examen clnico principalmente con maniobras de distraccin tendinosa y compresin digital dolorosa del rea de insercin. En general los hallazgos radiolgicos son de poco valor. Las osteocondrosis epifisiarias son de mayor identidad radiolgica, pueden ser severas como la enfermedad de Perthes y requieren a veces intervenciones ortopdicas de mayor magnitud.

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Tabla N 2. Osteocondrosis apofisiarias

Nombre Sinding-Larsen Osgood-Schlatter Mandl Buchman Pierson Severs Panner Sitio Centro rotuliano secundario/tendn del cuadriceps Tubrculo tibial/tendn del cuadriceps Trocanter mayor/pelvitrocantricos Cresta iliaca Snfisis pubiana Insercin de la facia plantar en el osculo calcneo Insercin del trceps braquial en el cndilo humeral

Tabla N 3. Osteocondrosis epifisiarias

Nombre Escafoides carpiano Escafoides tarsiano Epfisis proximal de la tibia Epfisis proximal femoral Cuerpo vertebral Epfisis metacarpiana Sitio Kienbock Kohler Blount Perthes Sheuermann Thieman

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Fig. N 1. Menisco discoide Fig. N 2. Osteoma osteoide

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Fig. N 3. Osteocondritis Fig. N 4. Condrolisis de cadera

Lecturas recomendadas GEDALIA A, PERSON DA, BREWER EJ y GIANNINI EH. Hypermobility of the joints in juvenile episodic arthritis/arthralgia. J Pediatr. 1985; 107: 873-6. SHERRY DD y MALLESON PN. Nonrheumatic Musculoskeletal pain, en CASSIDY J y PETTY R (eds.). Textbook of Pediatric Rheumatology. 4 ed. Phioladelphia: WB Saunders C, Publishers, 2001. SULLIVAN A y GRANA W (eds.). The pediatric Athlete, American Academy of Orthopedic Surgeons. American Academy of Orthopedic Surgeons, publishers, Park Ridge, IL 1988.

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Captulo XI
Sndromes febriles

Introduccin
Dra. Graciela Espada

Como pediatras nos enfrentamos da a da, con nios que presentan sntomas tales como dolor musculoesqueltico, artralgias y fiebre, donde permanentemente debemos evaluar y decidir quien de ellos requieren un mayor tiempo de observacin para obtener el diagnstico correcto, de aquel que padece una enfermedad autolimitada. El reconocimiento temprano de las enfermedades reumticas (ER) y sus diagnsticos diferenciales constituyen uno de esos desafos. Por lo tanto el pediatra debe ser hbil en el reconocimiento de estas enfermedades. La mayora de las ER se asocian a fiebre, ya sea al debut de la enfermedad (fiebre como forma de presentacin de una ER) o en el curso de las mismas debido a intercurrencias infeccionas, reactivacin de la enfermedad de base, secundaria al uso de drogas o debida ms raramente al desarrollo de neoplasias secundarias. En este capitulo se discute el abordaje del nio con sndrome febril prolongado haciendo hincapi en el estudio de las ER y sus diagnsticos diferenciales, y otras enfermedades de ms rara observacin por el pediatra, denominadas autoinflamatorias que se caracterizan por presentar entre otros sntomas y signos, sndrome febril con un patrn caracterstico conocido como peridico o recurrente.

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Sndrome febril prolongado (SFP)

Dra. Dra. Ivonne Arroyo y Dra. Clara Malagn Gutirrez

Introduccin El sndrome febril prolongado agrupa una gran cantidad de enfermedades que debutan como fiebre de ms de dos semanas de evolucin y el diagnstico de la patologa de base constituye uno de los mayores retos a los que se pueda enfrentar un clnico. En la identificacin de la enfermedad de base deben descartarse mltiples enfermedades: infecciosas, reumticas, neoplsicas y adems una serie de enfermedades de diferentes etiologas que se agrupan bajo la denominacin de causas miscelneas de SFP. Las enfermedades reumticas constituyen la segunda causa ms frecuente de SFP en la edad peditrica y su exclusin requiere un juicioso estudio clnico y una razonable utilizacin de exmenes paraclnicos que ayuden a sustentar la sospecha clnica de enfermedad reumtica de base. Con frecuencia, tanto las enfermedades infecciosas como las enfermedades neoplsicas se manifiestan con sntomas musculoesquelticos, evento que dificulta el diagnstico diferencial. El sndrome febril prolongado es uno de los desafos diagnsticos en pediatra. En hasta un 40% de los casos puede ser la manifestacin de una enfermedad seria con una mortalidad descripta entre un 9-17%. El diagnstico diferencial es extenso, incluyendo desde infecciones comunes hasta enfermedades raras tales como Sndrome de Behet. Sin embargo, en la mayora de los casos se trata de manifestaciones atpicas de enfermedades comunes con slo un 3% de prevalencia de enfermedades raras.

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Generalidades Con base en el anlisis retrospectivo de muchas series de casos de pacientes

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con SFP, Feigin ha desarrollado varios postulados en relacin con este sndrome en la poblacin peditrica: - La mayora de los nios con SFP presentan una enfermedad frecuente pero con caractersticas atpicas en su presentacin. - Otros pacientes presentan SFP como parte de los sntomas caractersticos del inicio de la enfermedad, pero a este diagnstico se arriba despus de haber efectuado un ejercicio diagnstico muy juicioso en el cual se han excluido mltiples enfermedades, es el caso tpico de la Enfermedad de Still ya que no existe ningn paraclnico que permita determinar que sta es la enfermedad causal del sndrome. - Las enfermedades infecciosas y reumticas son las causas ms frecuentes de SFP. Con menor frecuencia, una neoplasia es la patologa de base. - Cuando se compara con series de adultos con SFP, los pacientes peditricos tienen un mejor pronstico. An en casos en los que no se logra establecer el diagnstico etiolgico de base, en la mayora de los nios, este resuelve en forma espontnea. - La observacin intrahospitalaria del paciente es mandatoria para constatar y observar la curva febril, su asociacin con sntomas y signos que orienten el diagnstico etiolgico y adems se puedan efectuar en forma rpida y racional los estudios paraclnicos pertinentes. Los padres deben estar enterados de la indicacin de stos y de sus resultados. La hospitalizacin adems de acelerar la evaluacin permite repasar la historia clnica y facilita la observacin constante a travs de exmenes fsicos seriados. Cabe sealar que la observacin seriada aporta ms datos en la bsqueda de la etiologa de la fiebre, que un sin nmero de pruebas de laboratorios o de estudios radiolgicos - Debe descartarse fiebre facticia, entonces es indispensable documentar objetivamente la presencia de fiebre persistente. Puede ser extremadamente difcil de documentar. La ausencia de la fiebre en el hospital y/o la evidencia de una relacin paterno-filial aberrante sugiere esta posibilidad. Frente a la posibilidad de un ciclo circadiano exagerado, el nio no est enfermo; se trata de una elevacin fisiolgica de la temperatura a 37.5 38 C la cual ocurre diariamente al comenzar la noche. - La fiebre relacionada a drogas presenta un patrn de elevacin constante de la temperatura, el cual desaparece en las primeras 72 horas despus de descontinuar el uso del medicamento en cuestin. La ms exhautiva investigacin puede fracasar en establecer un diagnstico especifico en hasta en un 20% de los casos. A pesar de esto, la mayora de los nios en los cuales la etiologa de su fiebre prolongada no fue identificada sigue un curso benigno con resolucin espontnea. La causa ms comn de SFP en todas las edades es infeccin (50%). Las condiciones reumticas suceden a las enfermedades infecciosas y menos comn, las neoplasias. Estos tres grupos de enfermedades, tambin son las causas ms comunes del sndrome febril prolongado en adultos. Las entidades reum-

ticas ocurren con aproximadamente la misma frecuencia en nios y adultos. En cambio, las enfermedades infecciosas son ms comunes en nios que en adultos y las neoplasias son menos frecuentes en las series peditricas. As pues, el pronstico del sndrome febril prolongado en nios habitualmente es mejor que en adultos. En adicin a las categoras etiolgicas mencionadas se encuentra el grupo de miscelneas. Entre estas se destacan la enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, fiebre por drogas, fiebre ficticia y un ciclo circadiano exagerado.

Enfoque diagnstico Las claves diagnsticas ms valiosas surgen a travs de la realizacin de una historia clnica detallada y un examen fsico minucioso. Con ambos elementos se alcanza el diagnstico final en 62% de los casos. La informacin demogrfica sobre edad y sexo es esencial. La edad ayuda a reconocer la prevalencia de ciertas infecciones. Los neonatos e infantes son ms susceptibles a ciertos organismos tales como Listeria monocytogenes y estreptococo grupo B, mientras que en adolescentes la Neisseria gonorrea debe ser considerada en el diagnstico diferencial. En este ltimo grupo, los procesos auto-inmunes, enfermedad inflamatoria del intestino y linfoma son ms prevalentes. Las enfermedades reumticas como etiologa para el sndrome febril prolongado son aproximadamente cuatro veces ms comunes en nios mayores de seis aos que en los menores de esa edad con excepcin de Kawasaki. En general, las enfermedades reumticas son ms comunes en nias que en varones. Otros antecedentes que deben investigarse en los pacientes con SFP se relacionan con: exposicin a animales domsticos o salvajes, ingesta de alimentos no pasteurizados y/o carne cruda o medio cocida, hbito de pica, historia de viajes o visitas de familiares procedentes de otros pases, ingesta o exposicin a medicamentos y antecedentes genticos. Los perros pueden transmitir Leptospira y los gatos son vectores para Toxoplasma y Bartonella henselae. La exposicin a tortugas puede sugerir Salmonellosis. La ingesta de carne de conejos o ardillas puede alertar a la posibilidad de Tularemia. La ingesta de leche sin pasteurizar se asocia a Brucelosis. Toxocara y Toxoplasma se deben sospechar en casos de pica. El historial de una picadura de garrapata debe ser identificado, y esto debe evaluarse en el contexto geogrfico. Los viajes a reas endmicas para malaria, histoplasma o coccidiomicosis debe alertar sobre la posibilidad de alguna de estas infecciones. Familiares procedentes de reas endmicas, tambin, pueden transportar estos organismos en regalos poco usuales. El historial de viajes, exposiciones a animales y el historial de pica deben remontarse hasta 6 meses a un ao antes del comienzo de la fiebre. La clave para diagnosticar fiebre inducida por atropina es obtener la historia de la ingesta sistmica o la exposicin tpica en gotas oftlmicas.

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Los antecedentes genticos familiares pueden sugerir la posibilidad de ciertas etiologas del sndrome febril prolongado por ejemplo la diabetes inspida nefrognica es comn en los Ulster Scots y las vasculopatas son ms prevalentes en personas de extraccin oriental. Un historial familiar positivo para lupus sistmico eritematoso en una adolescente con sndrome febril prolongado convierte esa posibilidad en una consideracin diagnstica prioritaria. El examen fsico debe ser completo, minucioso y seriado. Ninguna observacin debe ser subestimada. Cuando la consideracin principal es una enfermedad reumtica o autoinmune se debe hacer mayor nfasis en el examen de los ojos, la piel y el sistema msculoesqueletico. Las manifestaciones cutneas son muy comunes en las enfermedades reumticas. La erupcin reumatoide clsica consiste en unas mculas discretas, pequeas las cuales alcanzan un tamao promedio entre 2 a 5mm, exhiben un color salmn o eritematosas, son caractersticamente evanescentes y ms evidentes durante los periodos febriles y se observa fenmeno de Koebner. Las lesiones drmicas del lupus sistmico eritematoso y de la dermatomiositis juvenil son polimorfas y tienen dos mecanismos patognicos bsicos. Son fotosensibles y/o asociadas a vascultis. Afectan zonas expuestas a la luz solar, no respetan regin palmo plantar pero no afectan el pliegue nasolabial. La presencia de prpura palpable debe sugerir la posibilidad de una vasculitis como etiologa para un sndrome febril prolongado. El exantema en la enfermedad de Kawasaki es pleomrfico, no es ni vesicular ni bulloso. La localizacin tpica es en el tronco y se puede extender a la cara, las extremidades y el perineo. El examen msculoesqueletico detallado permitir distinguir la presencia de mialgia, miositis, tendinitis y artralgia de artritis. La artritis por definicin requiere el observar hinchazn o limitacin lo cual puede o no estar acompaado de dolor a la palpacin, rubor, calor localizado o dolor al movimiento. La mayora de los nios con enfermedades reumticas presentan artritis ms que artralgias. Sin embargo, no todo nio con sndrome febril prolongado y artritis tiene una enfermedad reumtica. En presencia de una artritis monoarticular y fiebre prolongada la primera consideracin es una infeccin localizada tal como artritis sptica y/o osteomielitis. En los casos de fiebre prolongada y poliartritis, ciertas infecciones sistmicas tales como lo son: endocarditis bacteriana, gonorrea, estafilococo diseminado o H. influenza en nios no vacunados deben ser consideradas con prioridad a las enfermedades reumticas. Dolor a la palpacin sea debe alertar a la posibilidad de osteomielitis o invasin a mdula sea por neoplasia. Dolor difuso en la palpacin muscular sugiere triquinosis, infecciones por arbovirus, por ejemplo: dengue; dermatomiositis, polimositis, poliarteritis y Kawasaki. Dolor a la palpacin del msculo trapecio puede ser el nico hallazgo fsico de un abceso subfrnico.

Apoyo paraclnico En la mayora de los casos, la evaluacin clnica inicial ha sealado claves que orientan a una categora etiolgica del sndrome febril prolongado y las pruebas de laboratorio sencillamente validan esa impresin diagnstica. Las pruebas que se consideran bsicas en todo nio con sndrome febril prolongado son: hemograma completo, reactantes fase aguda, examen general de orina, pruebas de funcin renal y hepticas, cultivo aerbico de sangre, cultivo de orina, prueba de tuberculina, prueba para el virus de inmunodeficiencia humana (HIV / VIH) y la radiografa de trax. Hemocultivos seriados son necesarios para diagnosticar osteomielitis o endocarditis. Los estudios adicionales indicados dependern de los hallazgos en la historia clnica y el examen fsico. Ciertas pruebas serolgicas pueden ayudar a confirmar el diagnstico de varias infecciones incluyendo toxoplasmosis, salmonelosis, tularemia, brucelosis, leptospirosis, mononucleosis infecciosa, infeccin por citomegalovirus, Enfermedad de Lyme, entre otras. El rastreo de auto anticuerpos est indicado cuando se sospecha una enfermedad auto inmune pero su valor diagnstico vara segn la patologa de base. Mientras que el 95% de los LES son AAN (+), son detectables en menos del 10% de los pacientes con Enfermedad de Still. El factor reumatoideo se puede detectar en otras enfermedades reumticas incluyendo lupus y escleroderma as como en ciertas infecciones particularmente endocarditis bacteriana, hepatitis B, hepatitis C, Parvovirus B19 y tambin en leucemia. En 5-15% de los nios sanos se pueden detectar AAN. La deteccin de hipocomplementemia y otros autoanticuerpos, entre ellos: anticuerpos contra el cido deoxiribonuclico de cadena doble y contra el antgeno Smith son hallazgos indicativos de lupus activo. El anticuerpo contra el cido deoxiribonuclico de cadena doble se considera altamente sugestivo de lupus. Cuando se contempla la posibilidad de una vasculitis sistmica como la etiologa del sndrome febril prolongado est indicado la prueba para la deteccin de anticuerpos anticitoplasmticos de neutrfilos (ANCA). El patrn citoplsmico conocido como c-ANCA es especfico para la granulomatosis de Wegener. El patrn perinuclear (p-ANCA) es positivo frecuentemente en la poliangiitis microscpica, pero tambin puede ser positivo en enfermedad inflamatoria del intestino, poliarteritis nodosa y Kawasaki. Estudios de imgenes no invasivos como lo son el sonograma abdominoplvico, la tomografa computarizada y la gamagrafa con galio son de gran ayuda en la deteccin de abcesos o tumores. El examen de la medula sea debe ser considerado en pacientes con anormalidades significativas en el hemograma. Este procedimiento puede establecer el diagnstico de leucemia, metstasis, histiocitosis o hemofagocitosis. Rara vez tambin puede revelar infecciones por bacterias, micobacterias, hongos y parsitos, razn por la cual si se aspira la mdula sea se deben obtener cultivos para estos organismos.

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Biopsia de un ndulo linftico o de hgado deben reservarse para casos especficos altamente seleccionados. La agresividad en la evaluacin diagnstica la determina la condicin general del paciente. La norma ha de ser elegir las pruebas ms sencillas y menos invasivas. Si el paciente luce bien y no est deteriorado, la observacin por varias semanas puede hacer el diagnstico evidente. El sndrome hemofagoctico o sndrome de activacin de macrfagos, adems, de ser una consideracin etiolgica en el sndrome febril prolongado, tambin, puede ser una complicacin observada en la forma sistmica de la artritis crnica juvenil. Este sndrome aunque raro, est asociado a una alta morbi-mortalidad. El paciente permanece febril (habitualmente cambia el patrn de su fiebre) y presenta adems linfadenopatas, visceromegalia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, una coagulopata de consumo, fallo heptico y renal. La mdula sea demuestra fagocitosis activa por macrfagos e histiocitos. En resumen, en todo nio con sndrome febril prolongado, una vez descartada una infeccin, se deben considerar las enfermedades reumticas, particularmente en nios mayores de 6 aos con erupciones cutneas o sntomas articulares.

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Tabla N 1. FUO. Diferentes etiologas

- Infeccin (bacterianas, virales, clamidias, rickettsias, fngicas, parasitarias). - Enfermedades del tejido conectivo (ACJ, LES, PAN, FR, vasculitis). - Enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa, Crohn). - Neoplasias (leucemias, linfomas, neuroblastoma, mixoma auricular). - Enfermedades granulomatosas (Sarcoidosis). - Enfermedades Peridicas (FMF, TRAPS, Sndrome de Hiper IgD). - Medicamentos. - Inmunodeficiencias primarias.

Tabla N 2. Infecciones que provocan SFP

Generalizada Tuberculosis Brucelosis Tularemia Salmonellosis Fiebre tifoidea Endocarditis bacteriana Mononucleosis infecciosa Citomegalovirus Hepatitis viral VIH Leptospirosis Sfilis Enfermedad de Lyme Coccidiomicosis Histoplasmosis Malaria Toxoplasmosis Psitacosis Toxocara Localizada Sinusitis crnica. Mastoiditis. Infecciones tracto urinario. Osteomielitis. Abceso heptico. Absceso esplnico. Absceso subfrnico, Absceso plvico. Absceso cerebral. Absceso rectal. Colangitis.

Tabla N 3. Enfermedades reumticas que causan SFP

Autoinmunes Lupus eritematoso sistmico Enfermedad de Still Dermatomiositis juvenil Enfermedad inflamatoria intestinal Sndrome de sobreposicin Vasculitis Sndrome de Kawasaki Panarteritis nodosa Sndrome de Takayasu Enfermedad de Behet No clasificadas Sarcoidosis Enfermedad de Whipple

Tabla N 4. Neoplasias que pueden provocar SFP

Tipo Enfermedad mieloproliferativas Enfermedad linfoproliferativas Otras neoplasias Enfermedad Leucemia linfoide aguda. Leucemia mieloide. Linfomas Hodgkin. Linfomas no Hodkin. Neuroblastoma. Otros.

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Tabla N 5. Causas miscelneas de SFP

- Sndrome Hemofagoctico. - Fiebre por drogas. - Fiebre fcticia. - Ciclo circadiano exagerado. - Diabetes inspida nefrognica. - Ictiosis lamelar.

Tabla N 6. Pilares diagnsticos en SFP

Pilar diagnstico Antecedentes Tipo - Contactos enfermedad infecciosa en ncleo familiar/escolar. - Visita a zonas endmicas. - Ingesta leche cruda. - Transfusiones. - Historia familiar en enfermedades autoinmunes. - Revisin por sistemas detallada. Examen fsico - Estado nutricional. - Aspecto txico. - Ojo rojo. - Focos spticos dentales. - Parotidomegalia. - Dolor a digitopresin senos paranasales o mastoides. - Soplo cardiaco.

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- Frote pericrdico. - Ruidos pulmonares agregados. - Visceromegalias. - Masas abdominales. - Orquitis. - Sinovitis. - Signos debilidad muscular. - Dficit neurolgico focalizado. - Signos menngeos. - Lesiones drmicas y de faneras. - Alopecia. Paraclnicos - Hemograma. - Reactantes fase aguda. - Perfil heptico. - Perfil renal. - Cultivos. - Pruebas serolgicas. - Pruebas intradrmicas. - Auto anticuerpos. - Complemento srico. - Dosificacin Igs sricas. - Mielograma-mielocultivo. - Biopsias. - Gamagrafa sea. - TAC cerebal. - TAC de trax. - TAC abdominal. - Otras imgenes diagnsticas.

Lecturas recomendadas LISTERNICK R. A child with a fever of unknown origin. Pediatr Ann. 2002 Jun.; 31(6): 342-7. MARTIN K, DAVIES EG y AXFORD JS. Fever of unknown origin in childhood: difficulties in diagnosis. Ann Rheum Dis. 1994 Jul.; 53(7): 429-33. MILLER LC, SISSON BA, TUCKER LB y SCHALLER JG. Prolonged fevers of unknown origin in children: Patterns of presentation and outcome. J Pediatr. 1996 Sept.; 129(3): 419-23. MILLER ML, SZER I, YOGER R y BERNSTEIN B. Fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am. 1995 Oct.; 42(5): 999-1015. PIZZO PA, LOVEJOY FH y SMITH DH. Prolonged fever in children: Review of 100 cases. Pediatrics. 1975; 55: 468-73. POWELL KR. Fever without a focus, en BEHRMAN, KLIEGMAN y JENSON (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics. WB Saunders: 2002; 843-46.

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Enfermedades sistmicas autoinflamatorias

Dra. Silvia Mnica Meiorin y Dr. Carlos Daniel Ros
Los sndromes peridicos a menudo confunden, pero recordar su existencia puede evitar una extensa investigacin.

Enfermedades Peridicas en Nios Los sndromes peridicos son un grupo de desrdenes caracterizados por perodos limitados de enfermedad que recurren regularmente por aos en individuos por otra parte sanos. Reimann, el primero en describir varias formas de enfermedad peridica, encontr varias caractersticas que los desrdenes peridicos tenan en comn: ciclos de duracin similar, un curso generalmente benigno y un debut en la infancia con persistencia por aos. Sumndose a los sndromes reportados por Reimann, otros sndromes peridicos han emergido como entidades distintivas con caractersticas clnicas y de laboratorio bien definidas.

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Fiebres recurrentes hereditarias Las fiebres hereditarias peridicas comprenden un grupo de desrdenes raros heredados (formas autonmicas o recesivas), caracterizados por episodios inflamatorios recurrentes y autolimitados con fiebre, inflamacin de serosas y sinovial, rashes, conjuntivitis y el desarrollo de amiloidosis en un porcentaje de casos. Si bien hay similitudes clnicas entre todas las enfermedades de esta categora, tambin hay una clara distincin en el modo de herencia de ellas. - Fiebre mediterrnea familiar (FMF). - Sndrome de Hiperimmunoglobulinemia D (HIDS). - Sndrome peridico asociado al Receptor de Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS). - Sndrome de Muckle-Wells. - Urticaria fra familiar. Se los define como sndromes autoinflamatorios, caracterizados por ataques espontneos de inflamacin sistmica, sin una base autoinmune aparente. El trmino autoinflamatorio es preferido, puesto que los autoanticuerpos o las clulas T antgeno especficas no son una caracterstica general de estos desrdenes, aunque posteriores investigaciones son necesarias para confirmar esta posibilidad.

Fiebre recurrente no hereditaria Hay ciertos desrdenes inflamatorios en los cules no hay seales de infeccin, o causas autoinmunes o hereditarias hasta el momento. Pueden ser definidos como enfermedades autoinflamatorias no hereditarias. - Fiebre peridica, Estomatitis Aftosa, Faringitis, Adenitis (PFAPA)

Fiebre mediterrnea familiar La fiebre mediterrnea familiar (FMF), tambin conocida como poliserositis recurrente hereditaria, es un desorden de herencia autonmico recesivo.
A pesar del notorio patrn de sntomas, la FMF fue descripta como una entidad recin en 1945. La primera generacin de investigadores de FMF trat con la definicin y caracterizacin de las manifestaciones clnicas. La segunda generacin, desde 1972, estudi el efecto de la colchicina en el tratamiento de la FMF y una nueva era se abri en 1997 con la clonacin del gen mutado responsable de esta enfermedad. Existen tres razones para el inters creciente en FMF: 1. Es la primera enfermedad reumatolgica en la que el gen causal ha sido identificado 2. La protena codificada por este gen permiti entender la patognesis de la inflamacin 3. El haplotipo y el anlisis mutacional permiti trazar los ancestros y relaciones entre varios grupos tnicos. Los criterios diagnsticos ms frecuentemente usados: Criterios mayores: - Episodios febriles recurrentes acompaados por peritonitis, sinovitis o pleuritis. - Amiloidosis del tipo AA sin enfermedad predisponente. - Respuesta favorable al tratamiento continuo con colchicina. Criterios menores: - Episodios febriles recurrentes. - Eritema erisipela-like. FMF en un pariente en primer grado. Definida FMF: dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores. Probable FMF: un criterio mayor y uno menor.

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Epidemiologa El origen de la enfermedad se remonta a los tiempos bblicos y se ha originado en pueblos del Este Mediterrneo. La mutacin M694V migr a Irak, Turqua, Armenia y Espaa, y desde all en 1942 hacia el norte de frica, con la expulsin de los judos sefarades.

La mutacin V726A migr a Turqua, Armenia y Europa. FMF es comn en pases que bordean el este Mediterrneo y es particularmente frecuente en judos sefarades e iraques, armenios y rabes levantinos. Es raro en la mayora de las reas de Norteamrica y europeos del Norte. La enfermedad es levemente ms comn en varones que en mujeres. Los sntomas comienzan en la primera dcada de vida en cerca del 50% de los pacientes, y antes de la edad de 20 en el 90% de los casos. La edad media al debut de la enfermedad es cuatro aos.

Gentica y etiologa FMF es fuertemente familiar, y la herencia es autosmica recesiva. Estimaciones de la frecuencia de los portadores en la poblacin mediterrnea vara de uno en cinco, a uno en 16. Frecuencia de portadores (prevalencia): - Judos no askhenazi 1/5 (1/256-1/500) - Judos askhenazi 1/5 - Turcos 1/6 (1/1075) - Armenios 1/3 El gen responsable (MEFV) de esta enfermedad est localizado en el cromosoma 16 (16p13.3). El gen tiene un largo de 10 kilobases, y consiste de 10 exones. El gen codifica una protena llamada marenostrina por el grupo francs, referida a mare nostrum, el nombre latino del Mar Mediterrneo y pyrina por el grupo americano, referente a pyros, la palabra griega para fiebre.

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Manifestaciones clnicas Los episodios tpicos de FMF son caracterizados por fiebre, dolor abdominal o pericrdico, artritis o eritema cutneo en los tobillos. Durante el episodio los pacientes lucen muy enfermos, plidos y decados. Un ataque comienza abruptamente y dura de 12 a 72 horas, antes que desaparezca lentamente. Estos episodios ocurren a intervalos de das o meses. En la mayora de los casos la frecuencia vara entre dos episodios cada dos semanas y uno cada dos meses. Entre los ataques, los pacientes estn asintomticos.

Fiebre Debe estar presente para el diagnstico, aunque puede no ocurrir durante cada ataque agudo. En Kuwait y Armenia la fiebre es habitualmente de bajo grado, mientras que en Israel, se report fiebre alta precedida por escalofros. La fiebre usualmente dura de dos a tres das y desaparece entre los ataques.

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Dolor abdominal El dolor abdominal causado por inflamacin del peritoneo, es la segunda manifestacin ms comn luego de la fiebre. Ocurre en el 85% a 90% de los pacientes durante los episodios agudos. Patolgicamente, el peritoneo muestra signos de inflamacin aguda consistentes con exudado estril, conteniendo fibrina y clulas PMN en la cavidad peritoneal. La organizacin de este exudado podra resultar en adhesiones primarias peritoneales, las cuales pueden causar obstruccin adhesiva del intestino delgado. Vara en intensidad desde un dolor generalizado o localizado, a una severa peritonitis e leo paraltico. Nauseas, vmitos y constipacin son sntomas adicionales. El dolor abdominal usualmente desaparece en 24 a 72 horas, pudiendo mimetizar un abdomen agudo. En el pasado, los pacientes eran advertidos de realizar una apendicectoma electiva, para que la apendicitis aguda no enmascarara los sntomas agudos de la enfermedad. La laparotoma durante un ataque de FMF (para descartar apendicitis y peritonitis purulenta) es desaconsejable y podra provocar un brote de la enfermedad. Tambin es importante diferenciar entre ataques abdominales agudos y obstruccin adhesiva del intestino delgado. Esta emergencia quirrgica fue reportada en 3% de los nios. Mientras la mejora gradual ocurre durante un ataque no complicado, hay un deterioro continuo cuando ocurre una obstruccin del intestino, a medida que la condicin progresa a una estrangulacin. Aunque la colchicina disminuye la frecuencia y severidad de los ataques, no reduce la incidencia de obstruccin intestinal. Ocasionalmente, la inflamacin de la tnica vaginalis resulta en dolor e inflamacin del escroto, que puede ser errneamente diagnosticada como torsin testicular. Hay dolor a la palpacin unilateral del escroto, inflamacin y edema. El dolor es de debut gradual y se asocia con fiebre alta. El ataque es autolimitado, durando de 24 a 72 horas, y usualmente seguido de una recuperacin completa. El principal objetivo es distinguir esta situacin de la torsin testicular, que es una emergencia quirrgica. El centellograma puede ayudar en las dudas diagnsticas. El escroto agudo puede manifestarse solo o en conjunto con peritonitis, pero dado que el compromiso peritoneal durante el ataque de dolor escrotal es raro, se supone que la condicin es local y no una reaccin peritoneal generalizada. El tratamiento del compromiso escrotal es conservador.

Dolor pleuropericrdico La pleuritis se encuentra en el 23 al 33% de los pacientes. Inicialmente, causa fiebre y dolor torcico, la cul puede preceder o seguir a la peritonitis. El dolor torcico es usualmente menos severo y de relativa menor duracin que el dolor abdominal. Hay usualmente dolor a la palpacin torcica, y con la respiracin. La disminucin del murmullo vesicular es comn, pero un frote pleural esta raramente presente. Las radiografas pueden proveer evidencia de efusin pleural. La aspiracin del fluido revela que es amarillo y turbio, estril y rico en leucocitos, principalmente PMN. En pocas instancias, atelectasias recurrentes pulmo-

nares pueden ser el nico signo de FMF. Una disminuida incidencia de asma ha sido reportada en estos pacientes. La pericarditis clnicamente evidente es rara, aunque cuando ocurre puede complicarse por taponamiento. La evidencia ecocardiogrfica de pericarditis ha sido notada en 25% de los pacientes aproximadamente.

Artritis La artritis est presente en 50% al 70 % de los pacientes y usualmente envuelve las articulaciones grandes. Es ms comn en rabes y judos sefarades, que en ashkenazi y armenios. Los nios se comprometen ms frecuentemente que los adultos. La artritis es usualmente monoarticular, y menos comnmente poliarticular, no migratriz. En la forma monoarticular, el dolor, calor local y dolor a la palpacin, con limitacin de los movimientos es ms comn en las primeras 24 horas, pero, todo ello disminuye y desaparece rpidamente en una semana. Esta forma de artritis debe distinguirse de la artritis sptica. La forma poliarticular tiene caractersticas clnicas variables y puede mimetizar una fiebre reumtica aguda o ARJ. Es rara en nios y ha sido reportada principalmente en adultos. Las articulaciones sacroilacas (usualmente HLA-B27 negativa), esternoclavicular, metatarsofalngicas y temporomandibular son espordicamente envueltas, pero las pequeas articulaciones pueden ser la nica articulacin comprometida en pacientes con FMF. La recuperacin completa es usual, pero la artritis prolongada se observa en 5% de los pacientes. El dao residual es ms serio en las caderas, donde puede desarrollarse una artritis degenerativa secundaria. Como regla general las radiografas muestran osteoporosis yuxtaarticular sin evidencia de enfermedad erosiva. Los ataques agudos de fiebre y mialgia pueden ocurrir en FMF. La mialgia es usualmente generalizada, leve o severa, y autolimitada. La mialgia febril prolongada, con enzimas musculares normales, biopsia muscular y electromiograma es poco comn y requiere tratamiento con esteroides, que reducen la morbilidad. Tabla N 1. Patrones clnicos de mialgia
Frecuencia (%) Espontneo Inducido por ejercicio Sndrome de mialgia febril prolongada 8 81 11 Fiebre Ausente Moderada Alta Dolor Leve-moderado. Moderado-severo. Muy severo. Duracin Pocas horas. 8 horas-3 das 4-6 semanas

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Lesiones cutneas Una altamente caracterstica lesin de tipo erisipela-like, se desarrolla en 20% de los nios con FMF. Estas son lesiones eritematosas, tumefactas, dolorosas y bien demarcadas, que varan en dimetro de 5 a 15cm y ocurren ms frecuentemente en el tobillo o en el dorso del pie. La prpura y otros tipos de lesiones tambin han sido reportadas.

Otras condiciones no especficas incluyen rash maculopapular, edema angioneurtico, fenmeno de Raynaud y ndulos subcutneos.

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Vasculitis En las series iniciales se sostena que la frecuencia incrementada de vasculitis en FMF era una asociacin, sin embargo actualmente es aceptado que la vasculitis es una caracterstica de la FMF per se. La prevalencia de Prpura de Schnlein-Henoch (PSH) asociada es mayor en los pacientes con FMF (7.2%). Por ello, especialmente en poblaciones de riesgo, los nios que presenten PSH deben ser interrogados acerca de caractersticas clnicas y familiares de FMF. En general no hay diferencias significativas en los hallazgos clnicos de pacientes con FMF con o sin PSH. Pero es de considerar que el primer grupo es considerablemente ms joven al inicio de la enfermedad. La prevalencia de Panarteritis Nodosa (PAN) en el grupo de pacientes con FMF alcanza al 1%. En general, PAN es ms prevalerte en el sexo masculino y es ms frecuente entre la 4 y 5 dcadas de vida, mientras que la edad media del inicio de PAN en coexistencia con FMF ha sido reportado en los 20.8 aos. Por esta razn, cuando PAN es diagnosticada en un varn joven, FMF debe ser considerada en el diagnstico diferencial. Los hematomas perirrenales han sido reportados en casi la mitad de los pacientes con FMF que desarrollan PAN. La hematuria durante un ataque de FMF es una caracterstica bien reconocida. Recientemente se ha reportado tambin la presencia de sangre oculta en materia fecal hasta en el 47% de los pacientes durante la semana inicial del ataque sugiriendo el hallazgo de vasculitis intestinal. La prevalencia de Enfermedad de Behet (EB) fue mayor en pacientes con FMF, que en poblaciones con alta incidencia de EB. La frecuencia de HLA-B5 vara entre 10-20%, pudiendo llegar en algunas series al 53%.

Compromiso neurolgico En nios es relativamente poco comn y raramente descripta en la literatura peditrica (13% en una de las series). La mayora de ellos tienen cefaleas durante los episodios agudos de fiebre. Los desrdenes convulsivos resistentes a las drogas antiepilpticas y tratadas con colchicina tambin son raras.

Anomalas tiroideas Fue descripta en 19% de nios con FMF y son ms frecuentes entre las nias. Un test positivo para anticuerpos antitiroglobulina fue encontrada en varios pacientes, pero tambin se encuentran depsitos de amiloide.

Amiloidosis Una caracterstica asociada y fatal complicacin de FMF es la amiloidosis sistmica del tipo AA causando la muerte por falla renal.

Existen dos fenotipos: 1. Se presenta con los tpicos ataques de fiebre y entonces progresa a amiloidosis (fenotipo I) 2. El desarrollo de amiloidosis del tipo AA precede al ataque (fenotipo II) La incidencia de amiloidosis se relaciona al origen tnico, siendo ms prevalente y severa entre los judos sefarades. El debut de la nefropata amiloide en judos del norte de frica puede ocurrir tan precozmente como a los seis aos de edad, con 24% de muerte ocurriendo a una media de 22.8 aos. En Turqua la frecuencia de amiloidosis peditrica fue 34%, mientras que en rabes fue reportada una frecuencia del 2%. La amiloidosis no se asocia con la frecuencia o severidad de los ataques peridicos de FMF, no hay asociacin directa con la respuesta prolongada de fase aguda. Los estudios genticos muestran que el locus para FMF se halla en el cromosoma 16, mientras que cluster del gen para el amiloide srico A est en el cromosoma 11p. La amiloidosis asociada con FMF es predominantemente nefroptica. La esplenomegalia tambin es comn, mientras que el compromiso sintomtico gastrointestinal, cardaco o adrenal es raro. Los pacientes afectados van de un estado preclnico, que puede ser diagnosticado por biopsia tisular, a un estado de proteinuria, sndrome nefrtico y falla renal terminal. En el pasado la progresin de proteinuria a uremia tomaba siete aos en promedio, pero los nios mueren de falla renal dentro de los cinco aos de inicio del sndrome nefrtico. El proceso ha sido cambiado desde el advenimiento de la colchicina. Una biopsia rectal es el procedimiento de eleccin para detectar protena AA y es usualmente positiva en la mayora de los casos de nios con FMF y amiloidosis. La mutacin M694V fue altamente asociada con amiloidosis. Un nuevo e importante resultado es la identificacin de factores genticos modificados independientes de MEFV. La protena srica amiloide asociada (SAA) a un genotipo 1/, ha mostrado que se asocia con un incremento de siete veces en el riesgo de amiloidosis renal comparado con otros alelos SAA 1. Esto es independiente del gen MEFV, aunque es especialmente marcador en pacientes homozigotas para la mutacin M694V. No hay asociacin de amiloidosis con SAA 2 u otros alelos. El sexo del paciente est tambin sealado como un factor, desde que el riesgo de amiloidosis renal es cuatro veces mayor en hombres que en mujeres, independientemente de SAA 1 o variaciones allicas. Factores de alto riesgo para AA: - Historia familiar de AA (OR 3.15). - Sexo masculino. - Polimorfismo SAA. - M694V (en varios estudios).

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Patologa y exmenes de laboratorio Los ndices de inflamacin estn elevados. Los autoanticuerpos estn ausentes. El laboratorio es normal entre los ataques. Las clulas inflamatorias en el tejido sinovial, lesiones cutneas y viscerales son caractersticamente PMN. Similarmente, el recuento de clulas del fluido sinovial puede variar desde unos pocos cientos al milln de clulas/mm3, dependiendo de la severidad del ataque. Este recuento consiste de neutrfilos. Se observ aumento srico de IL1 y TNF-a.

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Tratamiento La Colchicina fue introducida por primera vez para el manejo de FMF por Goldfinger en 1972. Es efectiva en tratar o abortar las exacerbaciones agudas y recurrentes de la enfermedad y en prevenir la amiloidosis. La colchicina es administrada durante toda la vida, en una dosis de 1 a 2 mg/da, independientemente del peso o la edad (generalmente una vez por da). Zemer et al report a 350 nios, los cuales recibieron tratamiento profilctico durante seis a 13 aos. La remisin completa de los ataques febriles fue alcanzada en 64% de los pacientes y en forma parcial en 31% (pero disminuyeron el nmero y severidad de los ataques). Hay un 5-10% de los pacientes, que no responden, pero generalmente esto se debe a baja compliance al tratamiento. Aunque la diarrea, naseas, supresin de mdula sea, malaabsorcin, miopata, neuropata, alopeca, azoopermia, y otras complicaciones a corto plazo relacionadas con la dosis, ellas pueden ocurrir. Las secuelas significativas a largo plazo, con la terapia crnica con colchicina parecen ser raras. El mecanismo de accin de la colchicina en FMF no es del todo claro. El efecto ms potente de la colchicina es sobre la quimiotaxis de leucocitos. A nivel celular, parece inhibir la accin de los microtbulos e influenciar el movimiento de las organelas intracelulares. Adems causara una up-regulation de la expresin del gen MEFV. Debido al llamativo efecto de la colchicina en suprimir la mitosis en la metafase, se ha sospechado un posible rol en anomalas cromosmicas del desarrollo en nios. En el pasado, las mujeres con FMF fueron aconsejadas de evitar el uso de esta droga durante 3 meses previa a la concepcin y durante el embarazo. Sin embargo, las mujeres que no fueron tratados durante el embarazo tenan ataques, y varias abortaron sus fetos durante un ataque por las contracciones prematuras uterinas. Esta recomendacin no fue duradera, puesto que los datos mostraron que la terapia con colchicina no agrega riesgo obsttrico subyacente a las mujeres con FMF. Ehrenfeld et al reportaron que los 16 nios que nacieron de madres tomando colchicina durante el embarazo, se encontraban sanos. El protocolo corriente es no discontinuar la colchicina antes y durante el embarazo, aunque la amniocentesis para la deteccin de anomalas cromosmicas es realizada rutinariamente. Tambin es posible el amamantamiento durante el tratamiento. El seguimiento a largo plazo no revela efectos adversos en el crecimien-

to y desarrollo de los nios. Es ms, parece que el crecimiento es acelerado en nios, porque los ataques son prevenidos por la terapia con colchicina.

Curso de la enfermedad y pronstico El pronstico de la FMF es determinado ampliamente por la ocurrencia de amiloidosis, la cul en parte est relacionada al origen tnico (judos sefarades son ms susceptibles), gentico y al tratamiento inadecuado con colchicina. En los pacientes tratados con colchicina, sin embargo, la incidencia de amiloidosis es baja (2-3%). En una serie turca, la amiloidosis ocurri en 32 nios y fue ms comn en varones que en nias. La amiloidosis acompaando FMF en nios es rara en Estados Unidos. En pacientes que no desarrollan amiloidosis, la expectativa de vida es la de la poblacin general.

Sndrome de Hiper-IgD (fiebre recurrente con IgD Elevada o fiebre peridica de tipo holands) Los primeros reportes de nios con ataques de fiebre recurrente en la presencia de concentraciones anormalmente elevadas de IgD fueron publicadas en 1984. La primera descripcin detallada de este desorden, fue publicada por van der Meer y colaboradores, quien introdujo el trmino Hiperinmunoglobulinemia D y Sndrome de Fiebre Peridica (HIDS). La mayora de los pacientes han sido de origen holands, aunque se han reportado casos en todo el mundo. A raz de ello, la enfermedad tambin es conocida como fiebre peridica de tipo holands.

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Epidemiologa Al menos 144 pacientes han sido diagnosticados con HIDS en todo el mundo. La mayora de ellos son de Europa, en la mayor parte holandeses (55%) y franceses (25%), con un pequeo nmero de casos de Suecia, Alemania, Repblica Checa, Reino Unido, Blgica, Italia y Espaa. Tambin se han reportado casos de Turqua, Japn y Estados Unidos. Aunque la incidencia exacta de HIDS es desconocida, su prevalencia en pases nrdicos se estima en cinco a seis casos por milln de la poblacin total. El estudio colaborativo de HIDS document una fuerte asociacin entre inmunizaciones y desarrollo de episodios febriles subsecuentes, que ellos definieron como un fenmeno caracterstico. Ms de la mitad de los pacientes con HIDS recaen con un episodio febril despus de un evento de inmunizacin. Las vacunas relacionadas incluyen: difteria-toxoide tetnico, toxoide-pertussis y triple viral. Ellos tambin implicaron infecciones agudas virales no especficas como un evento precipitante para la fiebre alta. Sin embargo, en la mayora de los episodios febriles, no se pudo identificar un factor precipitante.

Background gentico En algunas familias, varios hermanos estn afectados, indicando un modo de herencia autosmico recesivo. Varones y mujeres son afectados con igual frecuencia.

Biologa Molecular La causa de la DPF fue independientemente identificada en 1999 por un grupo de investigadores holandeses y un consorcio holando-francs. Ambos grupos finalizaron hallando el mismo gen, MVK, codificando para la enzima mevalonato kinasa (MK). La mutacin responsable del defecto enzimtico ocurre en el cromosoma 12q24.

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Bioqumica La MK es la primera enzima que sigue a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-Coa reductasa) en la va del mevalonato y convierte a ste en 5-fosfomevalonato. La va del mevalonato provee isoprenoides a las clulas que son esenciales para diversos procesos celulares. Los principales productos finales incluyen ubiquinona-10 y haem A, ambos necesarios para el transporte de electrones, RNAt isopentenilo, dolicol y los grupos farnesil y geranilgeranil, usados para la isoprenilacin de las protenas envueltas en la proliferacin y diferenciacin celular. Los niveles de MK son del 1 al 7% de los niveles normales en fibroblastos y leucocitos, de pacientes con DPF. Como resultado de la deficiencia enzimtica, los niveles de cido mevalnico estn incrementados en la orina, especialmente durante los episodios febriles. En DPF la excrecin de cido mevalnico es moderada (4-28 mmol/mol creatinina) y puede ser normal entre las crisis febriles. La identificacin de la deficiencia de MK como la causa de DPF une a este sndrome a la aciduria mevalnica (MA). En MA la actividad enzimtica de MK es usualmente ausente cuando se miden en cultivos de piel de fibroblastos o de linfoblastos de pacientes (0 a 4% de los controles medios). An no se ha descubierto la relacin entre la va del cido mevalnico y el desarrollo de un sndrome febril recurrente.

IgD Es una inmunoglobulina pesada glicosilada. Su rol fisiolgico es ampliamente desconocido, tanto como su rol en la patognesis de HIDS. Normalmente las concentraciones sricas de IgD estn por debajo de los 100 IU/ml, pero pueden elevarse durante las infecciones y las enfermedades inflamatorias no infecciosas. La hiper IgD puede tambin ocurrir en otras condiciones como las deficiencias inmunes, durante la quimioterapia para el cncer, en la Enfermedad de Hodgkin, Sarcoidosis y Tuberculosis, y an en sujetos sanos.

Los niveles de IgD no se correlacionan con la intensidad de la enfermedad clnica. En nios pequeos los sntomas pueden existir tan prolongadamente como 3 aos antes de que se eleven las IgD en suero. Con la identificacin de la deficiencia de la mevalonato kinasa (MK), ha sido posible reconocer DPF en pacientes con niveles de IgD persistentemente normales. El mecanismo que conduce a este incremento de la sntesis de IgD en HIDS es desconocido.

Manifestaciones Clnicas La mayora de los pacientes son de ancestros europeos. Los primeros sntomas son reconocidos en nios antes de los diez aos de edad, en 2/3 de los pacientes, los sntomas ocurren durante el primer ao de vida, y la mayora de ellos tienen ataques cada 4-8 semanas, durando cada uno en promedio de tres a siete das. Los sntomas premonitorios de faringitis, cefaleas, fatiga, vrtigo, congestin nasal e irritabilidad son frecuentes. La fiebre comienza abruptamente, a menudo acompaado de escalofros, alcanzando los 40C en pocas horas, y permanece elevada de tres a siete das. La fiebre es continua, con defervescencia gradual. En la mitad de los casos, un ataque febril es disparado por una estimulacin antignica como vacunacin, infeccin viral, o administracin de inmunoglobulinas. Durante el perodo febril, las artralgias son comunes (70-80%), en 2/3 de los pacientes, puede observarse artritis transitoria no destructiva con inflamacin. Linfadenopatas, que son inusuales en FMF, es un signo fsico mayor durante los ataques y puede ser extensa, con compromiso de otros linfonodos adems de los cervicales. La hepatoesplenomegalia es ms pronunciada en el grupo menor. El dolor abdominal con diarrea y vmitos son frecuentes. La severidad de las manifestaciones abdominales, junto a la presencia de fiebre, que ha conducido a la laparotoma en algunos pacientes, documenta la presencia de linfadenopatas y adhesiones, que pueden ser el resultado de inflamacin peritoneal. Se asume que los sntomas peritoneales en HIDS provienen de inflamacin del tejido linfoideo intestinal, y no de inflamacin de las serosas. Las manifestaciones cutneas son frecuentes durante los ataques (79% a 82%). Pueden hallarse mculas eritematosas y ppulas, lesiones urticarianas, petequias, prpura y lesiones nodulares. Histolgicamente, las lesiones de piel varan de infiltracin neutroflica de la piel a vasculitis leucocitoclstica. La presencia de depsitos de IgD no ha sido consistentemente identificado en los especimenes de biopsia.

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Exmenes de laboratorio Durante un ataque, la evidencia de inflamacin es documentada por un incremento de la ERS, leucocitosis, trombocitosis, y reactantes de fase aguda elevados. Entre los ataques, estas anomalas desaparecen. No hay autoanticuerpos conocidos, los niveles de complemento son normales, y no se han identificado inmunodeficiencias.

Cerca del 16% de los pacientes tienen hematuria microscpica durante los ataques, pero la peora de la funcin renal es muy rara.

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Pronstico y tratamiento Los ataques generalmente disminuyen en intensidad con el tiempo; sin embargo, el intervalo entre los ataques vara de paciente a paciente. Los nios con fiebre recurrente e IgD srica elevada, pero con actividad enzimtica normal era ms probable que llegaran a una remisin a largo plazo. La frecuencia de ataques disminuye durante el embarazo y el progreso de las mujeres afectadas es normal. Los intentos teraputicos son decepcionantes. En algunos casos, dosis bajas de esteroides pueden reducir los sntomas clnicos, particularmente artritis. Inmunoglobulinas no tienen efecto. La modulacin farmacolgica de citoquinas parece ser satisfactoria. Tres pacientes desarrollaron adhesiones peritoneales, posiblemente como una consecuencia de serositis. La amiloidosis fue descripta en un paciente y un nio desarroll falla renal terminal debido a una glomerulonefritis con semilunas. Entre los pacientes del registro HIDS se reportaron dos muertes, uno por suicidio y otro por stroke. Es dudoso que estas complicaciones estn relacionadas a HIDS.

Sndrome peridico asociado al Receptor de Necrosis Tumoral (TRAPS) Sindrome peridico asociado al Receptor de Necrosis Tumoral (TRAPS) es un desorden caracterizado por episodios prolongados de fiebre y de inflamacin local, causado por mutaciones heredadas con un patrn dominante en TNFRSF1A, el gen que codifica el receptor de 55-kDa para el Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Esta nomenclatura rene varios viejos diagnsticos, incluyendo fiebre hiberniana familiar (FHF), fiebre peridica familiar benigna autosmica dominante y fiebre peridica autonmica dominante con amiloidosis, todos los cules comparten una base molecular en comn. La FHF fue descripta primero en 1982 en una gran familia irlandesa, adoptando el nombre de Hiberniana. En esta familia, 16 miembros de tres generaciones exhibieron fiebre peridica, mialgias, y eritema doloroso heredado con un patrn dominante. En 1997, McDermott y sus colaboradores reexaminaron la familia original descripta por Willianson y sus colaboradores, y encontraron que adems de los episodios febriles, el dolor abdominal y la mialgia localizada estaban presentes frecuentemente. Los parches eritematosos, conjuntivitis, y el edema periorbitario tambin son caractersticas distintivas en estos pacientes. Varias familias de diferentes orgenes raciales y tnicos han sido descriptos que tenan hallazgos clnicos similares. En 1998, Mulley y colaboradores caracterizaron una familia grande australiana

de ancestros escoceses con caractersticas similares de FHF. Pequeas familias de descendencia finlandesa, holandesa, portorriquea y mezclas de ingleses, irlandeses y Alemanes tambin fueron descriptos. Aunque todas estas familias tenan ataques prolongados (menor a una semana) y pobre respuesta al tratamiento con colchicina, haba diferencias clnicas entre las familias, ms notablemente la presencia o ausencia de amiloidosis y de la erupcin cutnea. En 1999, se observ que varias de estas familias tenan mutaciones en TNFRSF1A. McDermott y sus colaboradores encontraron siete familias afectadas con seis mutaciones missense diferentes en TNFRSF1A. TRAPS es heredada con un patrn autosmico dominante. Cada desorden es causado por una mutacin en un gen diferente. La susceptibilidad gentica para TRAPS fue inicialmente mapeada en el cromosoma 12p13, y subsecuentemente fue hallado ser TNFRSF1A, el gen que codifica el receptor de 55 kDa para TNF. Este receptor consta de una protena de membrana de tipo I, con 4 subdominios extracelulares ricos en cistina, un dominio transmembrana y un dominio de muerte intracelular, envuelto en las seales de transduccin.

469
Gentica y bioqumica El TNFRSF1A tiene un cdigo de secuencia de 2 kilobases (kb) y est compuesto de 10 exones. La perturbacin de la homeostasis entre TNFRSF1A soluble y de membrana, y el empeoramiento del clivaje de citoquinas asociadas al receptor, establecen un nuevo mecanismo patognico en respuesta al TNF, que conducen a un sndrome autoinflamatorio. Los homotrmeros de TNF inducen sealizacin por agregacin en los receptores de membrana. El clivaje de los dominios extracelulares de TNFR1 por una metaloproteinasa, puede contribuir al clearance de TNFRSF1A desde la membrana, y ello produce un pool de receptores solubles que compiten con la forma de membrana. Se observ que los niveles en plasma de TNFRSF1A soluble, eran aproximadamente la mitad de lo normal. Los leucocitos que poseen una mutacin C52F, muestran disminucin del aclaramiento del receptor TNF de 55kd desde la superficie celular sobre la activacin, y reducen marcadamente la liberacin de p55 en los sobrenadantes con relacin a los controles. El fenotipo autoinflamatorio puede entonces resultar por una down regulation deteriorada de TNFRSF1A de la membrana y disminucin del desprendimiento del receptor soluble.

Epidemiologa Los individuos con TRAPS tienen diversos antecedentes genticos; sin embargo, los pacientes de Irlanda y Escocia estn sobrepresentados. Los pacientes con TRAPS pueden tener intervalos libres de enfermedad de meses a aos, sugiriendo que la protena mutada, funciona adecuadamente

470

bastante tiempo y requiere de un disparador ambiental importante para expresar la enfermedad. En algunos casos los factores asociados con ataques se entienden bien dentro de las vas comprensibles del TNF, tales como las infecciones leves o el trauma localizado, que provocan un episodio inflamatorio sistmico prolongado. Para otros factores incitantes(stress psicolgico y el esfuerzo fsico), u otros protectores (embarazo), la conexin con TNF est menos establecida. Las caractersticas clnicas son hetrogneas entre los miembros de la misma familia. La duracin de los ataques tambin vara considerablemente, entre los miembros de la familia y dentro del mismo individuo. La edad al debut es variable, pero la mayora de los casos comienzan en la lactancia o infancia. Ocasionalmente, los sntomas pueden desarrollarse en la vida tarda en relacin con un evento estresante (ejemplo: trauma). Los pacientes con TRAPS tienden a tener los ataques ms prolongados, con muchos episodios durando ms de una semana. No es poco comn que los pacientes tengan episodios de ms de un mes de duracin y que exhiban inflamacin continua.

Caractersticas clnicas Fiebre Es ms prominente en los ataques de nios con FHF y puede ser variable en duracin. Comienza temprano durante el ataque en solamente el 46.7%, y continua por un perodo variable. Puede no estar presente en cada episodio. Los pacientes mayores podran tener sntomas sin fiebre asociada.

Manifestaciones abdominales El dolor abdominal como manifestacin de FHF ocurre en el 94% de los pacientes. Adhesiones intraabdominales han ocurrido en varios miembros de familia antes de realizar procedimientos quirrgicos. El dolor testicular, ocurre en 50% de los varones con FHF, a menudo es asociado con inflamacin localizada y linfadenopatas inguinales. En una familia estudiada, hernias inguinales ocurrieron en ocho de diez miembros varones de la familia afectada, en comparacin con 1 de 21 varones de la familia, no afectados por la enfermedad. La mayora de las hernias ocurren durante la niez y la adultez temprana.

Manifestaciones oculares La inyeccin conjuntival es una caracterstica frecuente (81%) y a menudo es asociada con picazn u ojos dolorosos. Una intriga es el desarrollo de edema periorbitario unilateral durante un ataque, que puede ser asociado con inyeccin conjuntival leve.

Manifestaciones musculoesquelticas La mialgia pronunciada localizada y rigidez afectando un grupo de msculos ocurre en casi todos los pacientes con FHF (94%). Los pacientes se quejan de tirantez o tensin de los grupos musculares. La migracin distal durante el curso de un ataque ha sido ya enfatizado. La artritis verdadera es rara y ocurre predominantemente en nios, pero la oligoartralgia afectando a las articulaciones grandes es un sntoma frecuente. No se ha detectado dao articular residual.

Dolor Torcico El dolor torcico pleurtico y no pleurtico puede ocurrir, pero usualmente es atribuible a la musculatura afectada del trax ms que a enfermedad primaria pulmonar. La tirantez torcica es una queja comn durante un ataque de FHF pero es probable que sea de origen muscular porque se asocia con un pico flujo normal y sonidos normales en la auscultacin.

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Linfadenopatas Linfadenopatas cervicales, axilares e inguinales son comunes. Amiloidosis La amiloidosis sistmica ha sido descripta en cuatro de las primeras siete familias con TRAPS. La prevalencia de amiloidosis entre los pacientes con TRAPS es significativamente ms alta que lo previamente reconocido (14%). Es debido al depsito de amiloide srico A y puede conducir a falla renal o heptica.

Manifestaciones cutneas Las lesiones de la piel ocurren durante los episodios febriles, indicando que son parte de este sndrome. Las manifestaciones cutneas usualmente duran de cuatro a 21 das, con una duracin media de 13 das. El sitio ms comn es una extremidad, donde las lesiones comienzan proximalmente y se mueven distalmente durante el ataque. En 1997, McDermott y sus colaboradores reportaron erupciones de piel en 69% de los pacientes. Las lesiones cutneas fueron comnmente asociadas con mialgia subyacente. La mialgia desciende la extremidad en conjunto con las lesiones de piel, afectando diferentes grupos musculares y movimientos articulares limitados durante el progreso del ataque. Las lesiones tempranas consisten de mculas y placas solitarias o en grupos. A medida que estas lesiones progresan, se expanden a la periferia, coalesciendo en grandes parches o placas. Este hallazgo de grandes placas y parches migrando asociadas con mialgia subyacente difiere del HIDS. Tambin ha sido descripto equimosis y lesiones purpricas. En un paciente las lesiones fueron descriptas como prpura anafilactoide y rash purprico. Los hallazgos cutneos histolgicos de TRAPS no son especficos. Los espec-

menes de biopsias muestran un infiltrado perivascular superficial y profundo de linfocitos y monocitos. La inmunofluorescencia muestran un depsito difuso de IgA, IgG y C3; fibringeno a todo lo largo de la dermis superior y depsitos granulares finos de IgM y C3en toda la extensin de la unin dermoepidrmica. Fueron positivos para CD3, un marcador celular pan-T, y CD4 y CD8.

Problemas del desarrollo Todos los nios afectados parecen tener un desarrollo normal, a excepcin de uno de ellos en una familia.

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Laboratorio Durante un ataque tpico, las investigaciones revelaron una respuesta de fase aguda incrementada y activacin del complemento. Hay niveles incrementados de inmunoglobulinas policlonales, particularmente IgA. Todos los miembros afectados tienen resultados normales de anlisis de orina durante el ataque y fuera de ste. Los resultados de la funcin heptica fueron normales en todos los pacientes, salvo en dos con depsitos de amiloide heptico. Aproximadamente del 10% al 13% de los pacientes con TRAPS tienen niveles elevados de IgD.

Tratamiento Los sntomas en la mayora de los pacientes con TRAPS responden rpidamente al uso de esteroides. Los DAINES son efectivos en los ataques leves. Etanercept, es un novel tratamiento prometedor para TRAPS. Un paciente con sustitucin P46L ha mostrado una respuesta favorable a la terapia anti TNF.

Sndrome de Muckle-Wells El Sndrome de Muckle-Wells fue descripto por primera vez en 1962, como un desorden hereditario raro con un modo de herencia autosmico dominante. Desde ese momento, la mayora de los estudios publicados han focalizado en familias originadas en el Norte de Europa. Comnmente se manifiestan en la infancia y se caracteriza por episodios agudos febriles inflamatorios. Incluye dolor abdominal, artritis en articulaciones grandes(frecuentemente de tipo oligoarticular), mialgia, urticaria y conjuntivitis. Estos episodios duran de 24-48 horas. Tardamente en el curso de la enfermedad, ocurre sordera de tipo sensorial. Despus de varios aos, la condicin inflamatoria se complica por el desarrollo de amiloidosis de tipo AA, que puede envolver la mayora de los rganos y tejidos, especialmente el rin. Veintisis por ciento de los pacientes tienen amiloidosis renal que se revela por proteinuria, conducien-

do a sndrome nefrtico, y desarrolla falla renal terminal, la cual antes de la era de la hemodilisis era fatal. Amiloidosis no ocurre en todas las familias. Durante los episodios clnicos, el laboratorio muestra una respuesta de fase aguda con eritrosedimentacin elevada, altos recuentos de leucocitos e hipergammaglobulinemia. La colchicina present un efecto favorable en la intensidad y recurrencia de los episodios febriles. En otros pacientes se han utilizado altas dosis de esteroides. La rareza de la enfermedad y la falta de observacin a largo plazo an mantiene sin resolver el tema de la prevencin del desarrollo de amiloidosis con el tratamiento prolongado con colchicina.

Urticaria fra familiar El sndrome autoinflamatorio de urticaria familiar, comnmente conocido como urticaria fra familiar, es una enfermedad sistmica inflamatoria de herencia autonmica dominante caracterizada por episodios intermitentes de rash, artralgias, fiebre y conjuntivitis despus de una exposicin generalizada al fro. Fue previamente mapeada en el cromosoma 1q44, en la regin 10-cM. El gen denominado CIAS1 se expresa en leucocitos de sangre perifrica y codifica una protena llamada criopirina con un dominio pirina, un sitio central de unin a nucletidos (NBS, subfamilia NACHT) y una regin (c-terminal) de repeticiones ricas en leucina (LRR), sugiriendo un rol en la regulacin de la inflamacin y la apoptosis. Est formada por 920 aminocidos con un tamao de 105.7kD. Las mutaciones en CIAS1 resultan en desrdenes de fiebre peridica fenotpicamente similares, pero distintos: MW y UFF. La variacin fenotpica entre las dos condiciones con la misma aparente base gentica refleja sutiles diferencias en los efectos de diferentes mutaciones o podra ser el resultado de diferentes backgrounds genticos o factores ambientales. Mayores anlisis son necesarios para determinar los mecanismos que llevan a sensibilidad al fro en UFF y a la sordera en MW.

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Fiebre peridica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (Sndrome PFAPA) En 1987, Marshall y sus colaboradores describieron un grupo de 12 nios con fiebre peridica inexplicada, faringitis, adenitis cervical y estomatitis aftosa. Despus de este artculo inicial, otros reportaron pacientes con este sndrome, y en 1989 Edwards y sus colaboradores, acuaron el acrnimo PFAPA (fiebre peridica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical) para describir esta entidad. La etiologa es desconocida, y la patognesis oscura. Este sndrome no parece ser de origen infeccioso. Los pacientes fueron identificados de varios pases, sugiriendo que la enfermedad no es tan rara. La mayora de los nios son caucsicos, con una diversa

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representacin de antecedentes genticos que incluyen: alemanes, ingleses, irlandeses, italianos, franceses, judos e indoamericanos. Los sntomas usualmente comienzan antes de la edad de cinco aos, con episodios tornndose menos frecuentes con el tiempo. Los ataques ocurren a intervalos de cuatro a seis semanas, durante un ao a 15 aos. Todos los signos y sntomas desaparecen entre los ataques. Cada uno de ellos, resuelve espontneamente en cuatro a cinco das. La fiebre peridica es el rasgo ms caracterstico, mientras que los sntomas asociados son ligeramente ms variables. En una serie de 94 nios, prdromos como estomatitis aftosa, malestar, fatiga, irritabilidad o cefaleas ocurriendo 24 horas o antes del debut de la fiebre, se describieron en el 78% de los pacientes. Durante los episodios la fiebre permanece en los 38.9C a 41.1C, durante un lapso medio de 3.8 das. En la mitad de los pacientes la fiebre finaliza abruptamente, mientras que en el resto, resuelven en un perodo de 24 a 48 horas. El dolor abdominal con vmitos, y asociado a fiebre fue usualmente leve y nunca requiri consultas quirrgicas. Ningn paciente document infecciones pigenas recurrentes. Artralgias son reportadas en una minora de pacientes en algunas series, pero no han sido notadas en otras. Los pacientes no tienen signos de infeccin del tracto respiratorio, conjuntivitis, lesiones genitales o sntomas neurolgicos. El crecimiento y desarrollo no fueron afectados, no ocurrieron secuelas a largo plazo, y no hubo grupos familiares con el sndrome. Todos los nios fueron descriptos como sanos, y subsecuentemente en ninguno se diagnostic malignidad, desrdenes autoinmunes o enfermedades infecciosas crnicas. Trastornos del carcter se presentaron en 4 de 94 pacientes, una prevalencia probablemente no diferente de la poblacin general de nios. Durante los ataques, los estudios de laboratorio muestran ERS elevada y leucocitosis. Los estudios inmunolgicos son normales y los cultivos bacterianos y virales son negativos. Los padres de estos nios no tienen dificultades en distinguir los ataques de PFAPA de otras infecciones comunes que causan fiebre en nios pequeos, y anticipan correctamente cuando ocurrir el episodio. Varias madres han comentado que los episodios recurren tan regularmente como los ciclos menstruales, y las familias a menudo hacen planes basndose en las fechas anticipadas de los episodios febriles. La remisin parece estar precedida por un perodo durante el cul los ataques ocurren con menor frecuencia. Estos criterios diagnsticos han sido propuestos: 1. Debut de la enfermedad en la infancia temprana, generalmente antes de los cinco aos. 2. Episodios abruptos de fiebre de recurrencia regular, durando cinco das aproximadamente y asociada con sntomas constitucionales; y dos de los siguientes: estomatitis aftosa y/o faringitis (con o sin adenitis cervical) en la ausencia de otros signos de infeccin respiratoria, y marcadores de inflamacin aguda como leucocitosis o ESR elevada.

3. Perodos completamente asintomticos (generalmente durando menos de diez semanas), curso benigno a largo plazo, parmetros de crecimiento normal, y la ausencia distintiva de secuelas. 4. Exclusin de neutropenia cclica por recuentos seriados de neutrfilos antes, durante y despus de los episodios sintomticos. 5. Exclusin de otros sndromes episdicos (FMF, TRAPS, HIDS, Enfermedad de Behet) por historia familiar y la ausencia de caractersticas clnicas tpicas y de laboratorio 6. Ausencia de evidencia clnica y de laboratorio de inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes e infecciones crnicas.

Tratamiento Una variedad de tratamientos ha sido usada. Acetaminofeno, antibiticos y DAINES fueron reportados con un modesto efecto teraputico. El acyclovir y la colchicina no son efectivos. Los corticoides abortan los sntomas remarcablemente bien en la mayora de los pacientes. Aunque una dosis nica de prednisona de 1 a 2mg/kg o su equivalente fue a menudo suficiente para detener el episodio, en algunos pacientes la defervescencia se logr luego de un curso prolongado. La cimetidina fue sugerida como un tratamiento profilctico para PFAPA en 1992. Aunque toda la eficacia reportada de esta droga en el seguimiento de una serie de pacientes fue solamente del 29%, parece ser altamente efectiva en prevenir los ataques en algunos pacientes. Algunas veces el tratamiento con cimetidina, resulta en remisin sin recurrencias luego que es discontinuada. Esta droga acta no solamente como antagonista H2, sino tambin como un agente inmunomodulador. Al presente es la droga de eleccin para PFAPA. De especial inters fue la observacin de la interrupcin de los episodios de PFAPA luego de la tonsilectoma (con o sin adenoidectoma) en siete de 11 pacientes que sufrieron este procedimiento. En su presentacin clnica y en la respuesta a esteroides, este sndrome semeja a la neutropenia cclica

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Tabla N 2. Diferencias clnicas entre PFAPA y neutropenia cclica

Caractersticas Periodicidad Sntomas Neutropenia cclica Fijo (20-22 das). Fiebre, estomatitis, faringitis, infecciones cutneas y subcutneas. Susceptibilidad a infecciones Laboratorio Tratamiento Secuelas + Neutropenia cclica. G-CSF. Sepsis, perforacin intestinal. Funcin inmune indemne. Cimetidina. No reportadas. PFAPA No fijo. Fiebre alta, faringitis, linfadenopatas, esplenomegalia.

Tabla N 3. Caractersticas de los sndromes de fiebre intermitente (ms frecuentes en pediatra)

FMF Debut menor a cinco aos de edad Duracin del episodio febril Intervalo entre los episodios febriles Sntomas asociados Pleuritis, peritonitis Dolorosas. Etnicidad/Geografa Mediterrneo Artralgias, dolor esplenomegalia, rash. Holands vada de IgD srica Anlisis gentico. Secuelas Amiloidosis. Ninguna. Amiloidosis 14%. Ninguna. Irlands Ninguno. Anlisis gentico Ninguno. Rash, mialgias, abdominal, diarrea, artritis. No peridicos No peridicos No peridicos De dos a ocho semanas. Estomatitis aftosa, faringitis, adenitis. Dos das. Cuatro das. Das a semanas. Cuatro das. Inusual. Hiper IgD Comn. TRAPS No comn. PFAPA Comn.

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Tests especiales de Anlisis gentico. Concentracin elelaboratorio

Lecturas recomendadas AKSENTIJEVICH I, GALON J, SOARES M et al. The tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies and evidence for further genetic heterogeneity of periodics fevers. Am J Hum Genet. 2001, 69: 301-314. CASSIDY J y PETTY R. Textbook of Pediatric Rheumatology, en PRIEUR AM y PETTY R. Uncommon chronic systemic inflammatory diseases. 4 ed. 553-563. DRENTH J, CUISSET L, GRATEAU G et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. Nature Gen: 1999; 22: 178-181. FEDER H y BIALECKI C. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Correspondence. Pediatr Infect Dis. 1989, 8: 186-187. FEDER H. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 318-321. FRENKEL J, HOUTEN SM, WATERHAM HR et al. Mevalonate kinase deficiency and Dutch type periodic fever. Clin Exp Rheumatol. 2000; 18: 525-532. GRATEAU G, DRENTH J, DELPECH M. Hereditary fevers. Curr Opin Rheumatol. 1999; 11: 75-78. HOUTEN S, KUIS W, DURAN M et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nature Gen: 1999; 22: 175-177. LONG S. Syndroem of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis (PFAPA)- What it isnt. What is it? J Pediatr: 1999; 135: 1-5. MARSHALL G, EDWARDS K, BUTLER J et al. Syndroem of periodic fever, pharyngitis and aphthous stomatitis. J Pediatr: 1987; 110: 43-46. MCDERMOTT E, SMILLIE D y POWELL R. Clinical spectrum of Familial Hibernian Fever: a 14 year follow-up study of the index case and extended family. Mayo Clin Proc: 1997; 72: 806-817. MCDERMOTT M, AKSENTIJEVICH I, GALON J et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell: 1999; 97: 133-144. PADEH S, BREZNIAK N, ZEMER D et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr. 1999; 135:98-101. RUBIN L, KAMANI N. Sndrome of periodic fever and pharyngitis: Editorial correspondence. J Pediatr. 1987; 111:307.

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Captulo XII
Artritis asociadas a infeccin

Introduccin
Dra. Clara Malagn Gutirrez

Las infecciones son muy comunes en la edad peditrica y con frecuencia provocan manifestaciones reumticas. Existen tres principales tipos de artritis relacionadas con infeccin: sptica, reactiva y viral. Las articulaciones, los msculos, los tejidos periarticulares y an el hueso pueden ser asiento de infecciones. Las infecciones son tambin frecuentes desencadenantes de reacciones vasculticas y se consideran como potenciales desencadenantes de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la asociacin artritis e infeccin es comn y presenta un amplsimo espectro de manifestaciones clnicas. Las infecciones spticas articulares son comunes en la primera dcada de la vida y son consideradas una urgencia diagnstica por la rpida destruccin articular y complicaciones derivadas de la infeccin diseminada que provocan. Se observa variacin en la frecuencia y tipo de agentes infecciosos segn los diferentes grupos etreos. En pacientes con hemoglobinopatias o inmunodeficiencias se debe adems, considerar la posibilidad de infecciones por grmenes no habituales. Las artritis reactivas son tambin frecuentes en la edad peditrica. Diversas enterobacterias y Clamydias provocan infecciones comnmente asociadas con manifestaciones articulares. Provocan oligoartritis transitorias aunque en algunos casos son eventos desencadenantes de espndiloartropatas o provocan cuadros floridos de Sndrome de Reiter. Este es tambin el mecanismo patognico de la fiebre reumtica, an frecuente en muchos pases y considerada la primera causa de cardiopata adquirida en escolares y adolescentes. Infecciones bacterianas crnicas que presentan una tendencia menor a provocar compromiso articular deben tambin considerarse en el diagnstico diferencial de artritis en pacientes peditricos. El tipo de manifestacin clnica vara si se presenta en la fase aguda o durante la fase de infeccin crnica. En este grupo se encuentran infecciones desencadenadas por T. Pallidum, B burgdorferi y las micobacterias. Diversos virus pueden desencadenar artritis. Afectan todos los grupos etreos y aunque tiene una presentacin clnica dramtica tienden a ser transitorios. Tambin se han reportado artritis posvacunales. Prcticamente cualquier microorganismo puede desencadenar artritis. Las infecciones por micoplasma, parsitos y hongos tambin pueden cursar con manifestaciones reumticas.

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Seccin 1 Artritis sptica

Dr. Jos Goldenberg y Dra. Alexandra Bruns

Corresponde a una reaccin inflamatoria articular provocada por invasin directa de microorganismos en la cavidad articular. Dada su alta morbi-mortalidad, debe considerarse como una emergencia ya que su oportuno diagnstico y apropiado tratamiento mejora el pronstico.

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Epidemiologa Las artritis spticas son ms comunes en edades extremas de la vida. En la infancia, las mismas ocurren con una prevalencia del 55 al 60%, observndose un leve predominio en el sexo masculino.

Etiopatogenia La siembra hematgena a partir de un foco distante: pulmn, piel, tracto gastrointestinal o genitourinario es el mecanismo patognico ms comn. En otras ocasiones, es el resultado de inoculacin directa o de extensin a partir de un foco adyacente de osteomielitis. La presencia de microorganismos dentro de una articulacin desencadena una prominente respuesta inflamatoria caracterizada por la presencia de polimorfonucleares y fagotitos, liberacin de gran cantidad de citoquinas proinflamatorias y enzimas proteolticas provocan destruccin del cartlago articular, necrosis sinovial e inclusive, compromiso sptico del hueso vecino y osteonecrosis. El tipo de microorganismos que provocan artritis sptica es diferente segn el grupo etreo. En los recin nacidos, los agentes causales ms comunes son el Staphilococcus Aureus (40-50%), STP Grupo B (20-25%). Deben tambin mencionarse las infecciones por enterobacterias, Gonococos y

Candida sp. En menores de dos aos de edad, el Hemophilus Influenzae tipo B es una frecuente causa de artritis sptica. A partir de esta edad y hasta la adolescencia, el Staphilococcus Aureus y el Streptococcus Pneumonie son los grmenes ms comunes. En los adolescentes, la Neisseria Gonorreae debe investigarse de rutina, an en ausencia de sntomas sugestivos de enfermedad inflamatoria plvica o uretritis. En pacientes con hemoglobinopatas o pacientes inmunosuprimidos otras bacterias causan artritis sptica: Salmonella sp, Pseudomonas sp u otras enterobacterias. Las infecciones por anaerobios son de muy rara ocurrencia en la edad peditrica. Debe de tenerse en cuenta la variacin etrea observada en la etiologa de la artritis sptica ya que estas diferencias, son el parmetro para la eleccin inicial del antibitico y segn el reporte del cultivo y antibiograma se definir el antibitico de eleccin.

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Tabla N 1. Etiologa artritis sptica - Variacin etrea

Recin nacidos Menores de 2 aos De 2 a 10 aos Mayores de 10 aos

Staphilococcus Aureus Staphilococcus Aureus STP Grupo B Enterobacterias Candida SP Hemophilus Influenzae
tipo B

Staphilococcus Aureus Staphilococcus Aureus STP Grupo A Enterobacterias Neisseria Gonorreae STP Grupo A Enterobacterias

STP Neumoniae Enterobacterias

Manifestaciones clnicas El estado general del paciente se encuentra comprometido. Generalmente, el paciente se encuentra febril y evidencia signos de estado txico. Los pacientes inmunosuprimidos o neonatos pueden evolucionar rpidamente a una sepsis y no presentar signos locales claros. Toda monoartritis aguda febril debe considerarse como sptica hasta que se demuestre lo contrario. La rodilla, cadera, tobillo y codo son las articulaciones que con mayor frecuencia se afectan, representando el 90% de todas las articulaciones afectadas. Puede tambin ocurrir compromiso infeccioso de la articulacin sacroilaca. En forma ocasional, la artritis sptica puede adoptar un patrn oligoarticular o poliarticular. Adems de la fiebre, el dolor es el sntoma que domina el cuadro clnico. El dolor es de inicio agudo y de gran intensidad. Provoca gran discapacidad y observa importante reduccin del arco de movimiento articular. La movilizacin pasiva de la articulacin es exquisitamente dolorosa. El dolor a la palpacin de la metfisis del hueso vecino puede indicar osteomielitis asociada y sta es una complicacin de frecuente observacin. De igual manera debe recordarse que un foco de osteomielitis puede complicarse con infeccin pigena de la articulacin vecina.

Cuando la artritis sptica es oligo o poliarticular generalmente es provocada por grmenes altamente patgenos y pueden llevar rpidamente al paciente a una sepsis con compromiso cardiopulmonar, renal, coagulacin intravascular diseminada y falla multisistmica y se observa una alta mortalidad. Ciertas inmunodeficiencias como la enfermedad granulomatosa crnica o el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) pueden predisponer a artritis sptica poliarticulares. El acmulo de pus intraarticular puede provocar destruccin rpida de las superficies articulares, extensin de la infeccin al hueso vecino, deslizamiento epifisiario, subluxacin y sepsis. Estas complicaciones pueden suceder en el lapso de horas y determinar una importante morbimortalidad. Se ha determinado que el diagnstico tardo, la osteomielitis concomitante del hueso vecino y el aislamiento de Staph Aureus, son factores de mal pronstico en artritis sptica de cadera en nios. La infeccin por Neisseria Gonorreae debe descartarse de rutina en adolescentes y en nios vctimas de abuso sexual. Existen tres tipos clnicos de infeccin gonoccica. La infeccin gonoccica diseminada se caracteriza por tenosinovitis, poliartralgias migratorias y poliartritis que afecta articulaciones de las manos, rodillas o tobillos y ocurre en cerca del 50% de los pacientes. Se asocia a bacteremia que provoca manifestaciones sistmicas tales como: fiebre, dermatitis (rash vesiculopustular) y transaminitis. Con alta frecuencia los hemocultivos son positivos pero el cultivo de lquido sinovial es negativo en ms del 70% de los casos. En el segundo tipo, las manifestaciones sistmicas son menos importantes pero se caracterizan por un cuadro mono o oligoarticular muy agudo. La rodilla es la articulacin que se compromete con mayor frecuencia. El aislamiento del germen se obtiene a partir del lquido sinovial pero los hemocultivos son negativos. En el tercer tipo de presentacin clnica, coexisten caractersticas de los dos cuadros clnicos mencionados anteriormente, y puede corresponder a una fase transicional.

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Diagnstico La presentacin clnica ms comn es la de una artritis de inicio agudo y curso febril. El dolor es un sntoma casi constante y el paciente evita mover su extremidad y adopta una posicin antlgica. La movilizacin pasiva de la articulacin es exquisitamente dolorosa y hay significativa disminucin del arco de movimiento por dolor. La fiebre se presenta en pacientes lactantes y escolares pero puede estar ausente en los recin nacidos y en pacientes inmunosuprimidos. El hemograma generalmente evidencia leucocitosis con neutrofilia y los reactantes de fase aguda son positivos pero no son especficos. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que la asociacin de fiebre y velocidad de sedimentacin globular (VSG) mayor a 20mm/hora puede identificar un 97% de los pacientes con artritis sptica.

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Deben realizarse hemocultivos y otros cultivos si existen focos distantes de infeccin. Adems de los hemocultivos, estn indicados: cultivo de lquido sinovial, de secrecin vaginal o uretral, hisopado farngeo y rectal, y cultivo de lquido de vesicular. La prueba diagnstica de mayor utilidad es el anlisis y cultivo del lquido sinovia y debe realizarse en todo paciente en quien se sospeche artritis sptica. La artrocentesis, se debe realizar antes del inicio de antibiticos, ya que la positividad de las pruebas microbiolgicas puede falsearse si el paciente ha recibido antibitico previamente. La obtencin de pus o el reporte de un lquido sinovial de tipo sptico debern considerarse confirmatorios del diagnstico. El drenaje articular temprano puede prevenir la mayora de las secuelas. La artritis sptica es una urgencia quirrgica ya que puede provocar rpida destruccin articular. El lquido sinovial es turbio y denso o francamente purulento y el cogulo de mucina es pobre. Evidencia un recuento leucocitario mayor a 50.000 x mm3 con predominio de polimorfonucleares (mayor al 75%) y reduccin de los niveles de glucosa. La coloracin de gram orienta el diagnstico etiolgico y el cultivo lo confirma. Sin embargo, la tasa de aislamiento no es del 100% y pueden presentarse falsos negativos en los cultivos de lquido sinovial, en especial en pacientes que estn recibiendo antibiticos. La tasa de aislamiento aumenta cuando se realizan siembras de lquido sinovial en botellas para hemocultivo, hemocultivos seriados y cultivo tisular de los detritus obtenidos en la artrotoma. Cuando se sospeche Neisseria Gonorreae o Salmonella, debe advertirse al laboratorio que se utilicen medios de cultivo enriquecidos que permitan mejorar la tasa de aislamiento. El antibiograma determinar el antibitico definitivo. La informacin brindada por los rayos X en fases iniciales es muy pobre e inespecfica. En fases tardas, revela los signos de destruccin articular y osteonecrosis. La ecografa articular muestra la presencia de lquido intraarticular, hallazgo que apoya la necesidad de efectuar una artrocentesis. La ecogenicidad del lquido puede permitir diferenciar la presencia de pus intraarticular de una hemartrosis. Algunos autores utilizan la aspiracin articular guiada por ecografa. La gamagrafa sea con Tc 99 puede detectar focos de infeccin activa que afectan ambas superficies articulares. En las fases tardas se pueden detectar focos de hipercaptacin no visualizados en fases tempranas. Tambin puede detectar siembras a distancia y compromiso del hueso vecino pero no siempre permite diferenciar una artritis sptica de una osteomielitis. Usando Galio 67 o Indium 111 con leucocitos marcados la sensibilidad de esta prueba es mayor para detectar focos de infeccin al nivel articular. La resonancia nuclear magntica brinda mayor detalle anatmico de las articulaciones afectadas y de los tejidos periarticulares. La presencia derrame articular con detritus puede detectarse en forma ms temprana y complicaciones tales como la subluxacin o focos de osteomielitis pueden identificarse.

Tabla N 2. Claves diagnsticas importantes en artritis sptica

- Urgencia diagnstica. - Paciente de corta edad. - Inicio agudo. - Curso febril. - Estado txico. - Compromiso monoarticular, raro oligoarticular. - Pseudoparlisis por dolor. - Artrocentsis diagnstica. - Reactantes de fase aguda positivos. - Policultivar. - Radiografas no brindan informacin temprana. - Signos radiolgicos son tardos. - Diferencias etreas diferentes agentes etiolgicos. - Oportunidad diagnstica afecta el pronstico.

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Diagnstico diferencial Otros tipos de artritis relacionadas con infeccin deben incluirse en el diagnstico diferencial de la artritis sptica. Puede ser difcil diferenciar en forma temprana una sinovitis transitoria de cadera y una artritis sptica a este nivel ya que tienen una presentacin clnica similar. El estado general del paciente es mejor, el lquido sinovial es inflamatorio pero los cultivos son negativos. Las artritis reactivas tipo Sndrome de Reiter o fiebre reumtica son tambin de inicio agudo y curso febril. Tambin se asocian con leucocitosis y los reactantes de fase aguda son positivos. El lquido sinovial es de tipo inflamatorio, pero estril. El adecuado enfoque diagnstico y el uso racional de antibiticos contribuirn a evitar que pacientes con estas patologas sean sometidos a artrotomas innecesarias y a antibioticoterapia prolongada. Otras infecciones spticas del sistema msculesqueltico tales como piomiositis, absceso del psoas y la osteomielitis pueden simular tambin una artritis sptica. La osteomielitis es tambin una complicacin frecuente en infecciones articulares spticas diagnosticadas en fases tardas o tratadas en forma inadecuada. La Enfermedad de Lyme puede tener un inicio agudo pero el patrn oligoarticular es ms frecuente. La asociacin con eritema migrans y otros sntomas sistmicos y el dato epidemiolgico de visita a zonas endmicas son de ayuda. Las pruebas serolgicas identifican la presencia de anticuerpos especficos en estos pacientes.

Tratamiento El drenaje articular y la terapia antibitica son las bases del tratamiento. Si en la artrocentesis se encuentra pus o el anlisis del lquido sugieren artritis sptica, se proceder al drenaje quirrgico inmediato asociado a profuso lavado articu-

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lar. Esto permite una rpida descompresin de la articulacin, drenaje de pus y la remocin de detritus intraarticulares y en algunos casos, hasta sinovectoma. Otros autores, utilizan la artroscopia en articulaciones grandes para descomprimir, lavar y remover detritus de la articulacin con ciertas ventajas sobre la tradicional artrotomia ya que la cicatriz quirrgica es de menor tamao y el tratamiento de rehabilitacin se puede iniciar e forma ms rpida. No se recomiendan las artrocentesis repetidas para el tratamiento de artritis sptica por el riesgo de inadecuado control del proceso infeccioso intraarticular y la dificultad para remover detritus tisulares contaminados. Las diferencias etreas en cuanto a agentes causales ms comunes, marcar la pauta para el antibitico inicial. La antibiticoterapia emprica se inicia en recin nacidos con oxacilina o nafcilina-cefotaxime o gentamicina. En lactantes se usa oxacilina o nafcilina asociada a cefotaxime o ceftriaxona. En escolares se inicia nafcilina u oxacilina. Si se sospecha Neisseria Gonorreae se debe iniciar ceftriaxona o Penicilina G. Los cultivos y antibiograma determinarn el antibitico de eleccin. La vancomicina se reserva para cepas meticilino-resistentes de Staphilococcus Aureus o Strept Pneumonie. Para enterobacterias, los antibiticos de eleccin son el ceftriaxona o gentamicina. La antibiticoterapia debe instaurarse por tres o cuatro semanas en promedio. Los reactantes de fase aguda deben ser monitoreados cada semana. Para cambiar a antibitico oral, es recomendable establecer dosis altas (2-3 veces lo recomendado para infecciones leves). En el posoperatorio, es importante brindar adecuada analgesia porque el dolor puede favorecer inmovilizacin prolongada y discapacidad residual, especialmente contracturas en flexin.

Pronstico El marcador pronstico ms importante en la artritis spticas es el oportuno tratamiento, ya que el diagnstico tardo favorece una mayor destruccin articular, mayor riesgo de osteomielitis y sepsis. Como factores de mal pronstico para artritis sptica de cadera se han identificado los siguientes factores: edad menor a seis meses, infeccin por Staphilococcus Aureus, inicio del tratamiento despus de cuatro das de evolucin de la infeccin y osteomielitis asociada. El pronstico es tambin peor en las articulaciones que descargan peso. Las secuelas ms comunes de artritis pigena son: cierre prematuro de la fisis proximal a la articulacin afectada, subluxacin y dislocacin. Al nivel de cadera puede ocurrir adems osteonecrosis de la cabeza femoral, cierre prematuro del cartlago trirradiado, pseudoartrosis del cuello femoral hasta destruccin completa de la cabeza femoral, displasia acetabular y discrepancia de longitud de miembros inferiores.

Osteomielitis
Dr. Jos Glodenberg y Dra. Alexandra Bruns

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Infeccin sea pigena que segn su tiempo de evolucin se clasifica en aguda, subaguda o crnica. La osteomielitis aguda, resulta por lo general de siembras durante una bacteremia. Con menor frecuencia, puede ser secundaria a inoculacin directa de fracturas abiertas o heridas punzantes. La osteomielitis subaguda es causada por grmenes de baja patogenicidad y tiene un curso ms prolongado. El tipo crnico es secuela de una infeccin sea aguda tratada en forma inadecuada y se caracteriza por fenmenos de necrosis y secuestro seo. En todas las edades, el germen causal ms frecuente es el Staphilococcus Aureus. En la mayora de los casos, la infeccin es monosttica pero puede ser poliosttica. En este ltimo caso, debe diferenciarse de la osteomielitis multifocal recurrente. Afecta con mayor frecuencia al sexo masculino (2:1). Aunque compromete todos los grupos etreos, es ms frecuente en escolares. Es una complicacin comn de la artritis sptica, especialmente en lactantes y neonatos. Tambin puede resultar de contaminacin de una fractura abierta. Otros factores predisponentes son: inmunodeficiencias congnitas, SIDA, asplenia y hemoglobinopatas. En cerca del 80% de los casos, el germen aislado es el Staphilococcus Aureus, seguido por el Strept Pneumonie (5% a 10%). Las enterobacterias tipo Salmonella o Pseudomona se aislan con mayor frecuencia en osteomielitis subaguda. En el recin nacido, el Staphilococcus Aureus, Streptococcus del Grupo B, grmenes gram negativos y Candida sp son los grmenes causales de infeccin sea. En la osteomielitis aguda los sntomas ms frecuentes son la fiebre y el dolor seo localizado. Con frecuencia, existe el antecedente de un trauma local o un foco distante de infeccin y la infeccin sea result de una siembra bacterimica. Con frecuencia, se encuentra dolor sobre la superficie sea y puede palparse una zona dolorosa de tumefaccin local en huesos superficiales. Algunos pacientes presentan una reaccin inflamatoria estril en la articulacin vecina.

En neonatos y lactantes el signo clnico ms constante es la pseudoparlisis de la extremidad comprometida. La localizacin del foco de infeccin es de preferencia metafisiario y compromete con mayor frecuencia los huesos largos, en especial los de la extremidad inferior (60%-70% de los casos). En orden descendente, los huesos que con mayor frecuencia se afectan son: fmur, tibia, hmero, huesos del antebrazo, los de la mano y el pie. La osteomielitis de los huesos de la pelvis, crneo, cara y vrtebras, son menos frecuentes (menor al 10%). Las artritis spticas de cadera, rodilla y tobillo son las que con mayor frecuencia cursan con osteomielitis de los huesos vecinos, ya que las metfisis son intracapsulares.

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Diagnstico Los sntomas clnicos no son especficos y se requiere un alto ndice de sospecha diagnstica para identificar al paciente con osteomielitis. El hemograma evidencia grados variables de leucocitosis y neutrofilia. Los reactantes de fase aguda se encuentran positivos. Los hemocultivos son por lo general, positivos en fases tempranas. En la primera semana de evolucin, las radiografas pueden ser normales o evidenciar solamente edema de tejidos blandos. A partir de la segunda semana, aparece reaccin peristica y puede evidenciarse una lesin sea metafisiaria denominada Absceso de Brodie. Consiste en una lesin ltica sea que se observa en la osteomielitis subaguda, en especial ocasionada por Staphilococcus Aureus. El rea de lisis sea (secuestro), se rodea de una zona de esclerosis y la reaccin peristica es ms evidente. El secuestro puede contener detritus seos rodeados de tejido de granulacin (involucrum). La gamagrafa sea detecta en forma ms temprana el foco de infeccin sea pero puede ser difcil de diferenciar de una artritis sptica si la localizacin de la infeccin es metafisiaria o si afecta huesos planos de la mano o del pie. Se considera tiene una sensibilidad del 90-95% pero su especificidad es del orden del 60-70%. La gamagrafa con leucocitos marcados tiene una mayor sensibilidad. La ecografa puede evidenciar absceso subperistico y edema difuso de tejidos blandos vecinos al foco de infeccin sea. La tomografa axial no es de gran utilidad en la osteomielitis aguda pero puede detectar secuestros y la presencia de gas intraseo en fases avanzadas de la enfermedad. La resonancia nuclear magntica tiene una sensibilidad del 88100% con una especificidad del 75-100% para el diagnstico de osteomielitis. Puede detectar edema de medula sea, exudado, zonas de isquemia, tambin identificar el grado de extensin de la infeccin al hueso cortical, la presencia de fracturas y absceso subperistico evidenciadas por seales de baja intensidad en T1 y de alta intensidad en T2. Cuando el foco de osteomielitis tiene ubicacin diafisiaria, la resonancia nuclear magntica (RNM) es de utilidad para diferenciar estos focos infecciosos de lesiones tumorales. En osteomielitis crnica permite determinar la extensin del foco infeccioso y la presencia de complicaciones

tales como piomiositis, formacin de tractos fistulosos, flemones y celulitis. La administracin de gadolinium es de utilidad para identificar la presencia de abscesos intra y extraseos.

Tabla N 3. Claves diagnsticas importantes en osteomielitis

- Inicio agudo. - Dolor seo localizado. - Curso febril. - Tumefaccin local. - Policultivos. - Reactantes fase aguda positivos. - Signos radiolgicos tardos. - Gamagrafa sea para diagnstico temprano. - RNM indicada para deteccin complicaciones.

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La seleccin del antibitico est determinada por el resultado de cultivos. Al inicio, la oxacilina es el antibitico de eleccin. Sin embargo, para cepas resistentes de Staphilococcus Aureus, la vancomicina es una buena alternativa. El tratamiento mnimo es de cuatro a seis semanas va parenteral. La evolucin del paciente y el monitoreo de los reactantes de fase aguda determinarn la duracin de la antibitico terapia oral. En osteomielitis aguda, est indicado el drenaje del absceso subperistico. El pronstico de la osteomielitis depende en gran parte de la oportunidad del diagnstico, siendo ms reservado cuando se establece en fase subaguda o en la crnica. Las cepas resistentes del Staphilococcus Aureus pueden ser difciles de erradicar y el paciente requierir una antibiticoterapia ms prolongada.

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Seccin II Artritis reactivas

Definicin Corresponde a una artritis inflamatoria de inicio agudo y generalmente transitoria que se presenta despus de episodio de infeccin en un sitio distante. Inicialmente se consideraba como sinovitis estriles pero ms recientemente se ha demostrado a nivel sinovial la presencia de algunos antgenos microbianos, material gentico microbiano o formas viables no replicativas de los mismos.

Epidemiologa La incidencia y prevalencia de la artritis reactiva en la infancia son desconocidas. Son muchos los microorganismos incriminados y puede presentar o no asociacin con el HLAB27.

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Etiopatogenia Son numerosos los microorganismos que pueden desencadenar artritis reactiva. El 60-80% de los pacientes con artritis reactiva posentrica o posvenrea son positivos para el HLA B27 que juega un importante papel en la presentacin antignica. Los tipos ms comunes de artritis reactivas en nios son los relacionados con infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto gastrointestinal (posentrica). En adolescentes, deben excluirse las relacionadas con infecciones de transmisin sexual (posvenreas). El Sndrome de Reiter, se caracteriza por la triada de artritis, conjuntivitis y uretritis. En la edad peditrica se asocia con mayor frecuencia a infecciones por enterobacterias tipo Shigella, Salmonella, Yersinia y Campylobacter. Con menor frecuencia, se asocia a infecciones por Chlamydia Tracomatis. Despus de la infeccin, existira una diseminacin de material del microorganismo si el sistema inmune del husped no logra eliminarlo. Algunos ensayos asocian este fenmeno a la presencia del HLA B27 y algunos de sus subtipos (HLAB27*02, *04, *05, *07), que varan segn la poblacin estudiada y que determinaran en el husped susceptibilidad a desarrollar la artritis reactiva. Modelos animales de artritis reactiva han contribuido al esclarecimiento de la etiopatogenia de este tipo de artritis. Ratones transgnicos positivos para HLA B27 infectados con Chlamydia tracomatis o Yersinia enterocoltica desarrollan artritis inflamatoria estril. Estudios recientes muestran una positiva asociacin entre HLAB27 y artritis reactiva que flucta entre el 50-80% para las artritis des-

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encadenadas por Shigella y Yersinia y para las desencadenadas por Salmonella, Campylobacter o Chlamydia esta asociacin es del 80%. La frecuencia de los subtipos de HLAB27 vara de acuerdo a la poblacin estudiada. Otros estudios demuestran una asociacin positiva entre la presencia de este gen y la severidad y cronicidad de la artritis reactiva. Otros genes pueden participar tambin en la etiopatognesis de la artritis reactivas, entre ellos genes transportadores de pptidos (TAP) generados a partir de virus o bacterias intracelulares. Estos se ligan a la molcula clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (HLAB27) formando un complejo inestable en el retculo endoesplnico desencadenando una reaccin inflamatoria. Otra hiptesis postula un mecanismo de mimetismo molecular para explicar la asociacin entre HLA-B27 y desarrollo de artritis reactiva desencadenada por ciertas bacterias o parsitos. Si las dos estructuras (bacteria y husped) poseen una secuencia similar de aminocidos, se favorece una reaccin cruzada. Una tercera hiptesis, se relaciona con el disbalance de citoquinas. Estudios en modelos animales, evidencian que citoquinas tales como IL-12, IFN gama y son importantes en la eliminacin de esas bacterias. De otro lado, la elevada produccin de citoquinas Th2/Th3, especialmente IL10 inhiben la eliminacin de ciertos patgenos intracelulares que inducen artritis y favorecen la persistencia de antgenos bacterianos a nivel intraarticular. Disminucin de la produccin de TNF, determinada en parte por genes, podra reflejar un estado relativo de inmunodeficiencia. La persistencia secundaria de antgenos bacterianos, favorecera el desarrollo de artritis reactiva. Por lo tanto, los mecanismos que participan en la etiopatogenia de la artritis reactiva son diversos y el papel de cada uno de stos, no est an completamente establecido.

Tabla N 1. Agentes etiolgicos en artritis reactiva

Tracto gastrointestinal: - Salmonella sp. - Shigella sp. - Campylobacter Yeyuni. - Yersinia sp. - Clostridium Difficile. - Helicobacter Pylori. - E Coli. - Giardia Lamblia. Tracto genitourinario: - Chlamidya Trachomatis - Neisseria Gonorreae - Ureoplasma sp Focos miscelneos: - Strept Beta Hemolit Grupo A.

- Strept Pneumonie. - Staphilococcus Aureus. - Hemophilus Influenzae b. - Mycoplasma sp. - Chlamydia Pneumonie. - Borrelia Burgdorferi. - Brucella Abortus. - Lepktospira. - Bartonella. - Gardenella Vaginalis. - B. Calmette Guerin. - Trophyema Whipeppeli. - Propiobibacterium Acnes. HLA B 27 relacionados: - Salmonella. - Shigella. - Campilobacter. - Yersinia. - Clamydia. - Neisseria. - Ureoplasma.

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Manifestaciones clnicas El antecedente de infeccin dos a cuatro semanas antes del inicio agudo de una artritis habitualmente oligoarticular asimtrica, de tipo aditivo y que puede asociarse o no a entesitis sugieren el diagnstico de una artritis reactiva. En las artritis posentricas es ms frecuente el compromiso de articulaciones axiales y se presenta como una sacroilitis aguda asociada o no a una oligoartritis seronegativa con entesitis. Las artritis reactivas provocan dolor pero ste es de menor intensidad que el observado en las artritis spticas. Se asocia a signos inflamatorios que comprometen la articulacin y las estructuras periarticulares (entesitis) y generalmente, se observa una buena respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). La mayora de los pacientes desarrolla una artritis que resuelve generalmente antes de dos meses. Se calcula que un 20% de los pacientes evolucionan a artritis crnica o espndilo artropata seronegativa. Existen manifestaciones sistmicas y extraarticulares que varan segn el tipo de bacteria desencadenante y se observan ms frecuentemente en las artritis posentricas. El paciente puede estar febril pero no se observa el estado txico que caracteriza la artritis sptica. El compromiso ocular (conjuntivitis y uvetis) es ms frecuente y prominente en pacientes peditricos con artritis reactiva. Mientras que, las manifestaciones drmicas son ms benignas y transitorias que las observadas en adultos. Est demostrado que bacterias tales como el Hemophilus influenzae tipo B, el

Streptococo pneumonie, la Neisseria meningitidis e inclusive algunas cepas de Stafilococcus Aureus provocan artritis reactivas en nios. No existe asociacin con el HLA B27 pero es causa de oligoartritis de inicio agudo, tipo aditivo en las que no se logra el aislamiento bacteriano a partir del lquido sinovial y que no requieren drenaje quirrgico ni antibiticoterapia sistmica.

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Diagnstico Es bsicamente clnico. En la mayora de los pacientes, existe el antecedente de infeccin reciente seguido de un perodo de latencia (2-4 semanas). La presentacin clnica ms comn es la de una oligoartritis asimtrica de inicio agudo asociada o no a entesitis y a manifestaciones extraarticulares. La ocurrencia de sacroiletis indica compromiso axial y puede asociarse o no a artritis perifrica. El hemograma revela grados variables de leucocitosis con neutrofilia y los reactantes de fase aguda son positivos. Con frecuencia no se logra recuperar el germen desencadenante a partir de heces, secreciones genitourinarias o del tracto respiratorio y su negatividad no descarta una artritis reactiva. Las pruebas serolgicas deben interpretarse en forma prudente dado que el intervalo de tiempo transcurrido entre la infeccin desencadenante y las manifestaciones clnicas de artritis reactiva es ampliamente variable y la curva de anticuerpos flucta de semana a semana. La artrocentesis est indicada para diferenciar artritis sptica y artritis reactiva. El lquido sinovial es de tipo inflamatorio estril y los cultivos son negativos. Los hallazgos radiolgicos son tardos e inespecficos. La gamagrafa sea revela hipercaptacin al nivel de las articulaciones comprometidas y en los sitios de entesitis. Debe investigarse si el paciente es portador del HLA B27 en todo paciente con artritis reactiva posentrica o posvenrea. Aunque su negatividad no descarta el diagnstico de artritis reactiva, s lo apoya cuando es positivo y adems tiene valor pronstico dado su asociacin con evolucin a la cronicidad No se han logrado unificar los criterios diagnsticos para artritis reactiva. Varios grupos de estudio utilizan diferentes criterios tales como los propuestos en el Third International Workshop on Reactive Artritis o los propuestos por PachecoTena y colaboradores. El valor de cada criterio no est del todo establecido y no han sido validados en pacientes peditricos.

Diagnstico diferencial Las artritis reactivas forman parte del diagnstico diferencial de toda artritis de inicio agudo o sacriliitis. Si el compromiso es monoarticular, puede confundirse con artritis sptica. Artritis alrgicas o artritis virales pueden simular una artritis reactiva porque son tambin oligoartritis de inicio agudo. Artritis reumatoide juvenil o artritis que acompaan a otras enfermedades autoinmunes cuando son de inicio muy agudo pueden confundirse inicialmente con artritis reactivas pero el seguimiento del paciente permitir aclarar el diagnstico.

Tabla N 2. Claves diagnsticas importantes en artritis reactiva

- Antecedente de infeccin extraarticular. - Perodo de latencia (2-4 semanas). - Inicio agudo. - Oligoartritis aditiva. - Asociacin con entesitis. - Asociacin con compromiso axial. - Reactantes fase aguda positivos. - Lquido inflamatorio estril. - Resultados variables cultivos foco primario. - Hallazgos radiolgicos ausentes o inespecficos. - Serologa HIV en casos refractarios.

Tratamiento Se orienta bsicamente a controlar el proceso inflamatorio y la mayora de pacientes responde adecuadamente a los AINEs. Existe controversia sobre la utilidad real de los antibiticos para acortar el curso clnico de las artritis reactivas y el consenso actual es que no son de utilidad. Slo estn indicados para tratar artritis reactivas posinfecciones por Chlamydia Tracomatis que cursen con cervicitis/uretritis. La sulfasalazina puede ser til en el control de formas persistentes de artritis reactiva posentrica o posvenrea. Los corticoides sistmicos estn indicados para el manejo de complicaciones del tipo serositis. La inyeccin intraarticular de esteroides puede acelerar el control del proceso inflamatorio articular en casos de pobre respuesta a AINEs.

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Pronstico El pronstico es bueno en la mayora de los casos. Algunos pacientes desarrollan un curso ms prolongado o evolucionan a espndilo artropatas seronegativas. El HLA B27 es un gen de riesgo para presentar este tipo de evolucin.

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Fiebre reumtica
Dra. Mara Teresa Ramos Ascensao Terreri

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Se define como una secuela inflamatoria tarda, no supurativa de una infeccin farngea por estreptococo beta hemoltico del Grupo A. Aparece de una a tres semanas despus de la infeccin faringea que es sintomtica en el 60% de los casos. En forma caracterstica provoca manifestaciones extraarticulares, las cuales pueden dominar el cuadro clnico y no siempre se asocian a artritis. Las reinfecciones por el germen causal se asocian a reactivaciones de la enfermedad. Es multisistmica ya que compromete las articulaciones, corazn, sistema nervioso central, tejido celular subcutneo y piel. Con excepcin del corazn, los dems rganos se afectan en forma transitoria. La carditis reumtica es la cardiopata adquirida ms frecuente en escolares y adolescentes.

Epidemiologa Es una enfermedad universal que es rara antes de los cinco aos y despus de los 25 aos, su mayor incidencia es observada en nios entre cinco y quince aos de edad. Afecta predominantemente a escolares, adolescentes y adultos jvenes. Ocurre en forma excepcional en nios preescolares y lactantes. Existe un ligero predominio en el sexo femenino y una mayor frecuencia de corea entre las nias. Se presenta en pequeas epidemias. Los individuos que viven en condiciones de hacinamiento o en poblaciones cerradas son ms susceptibles de desarrollar fiebre reumtica. Se considera que aproximadamente un 0.3 a 3% de los pacientes con infeccin farngea estreptoccica desarrollan fiebre reumtica. Su incidencia y prevalencia muestran variaciones geogrficas importantes. Esto podra explicarse por la presencia de condiciones socioeconmicas desfavorables que promueven el hacinamiento, la desnutricin y la dificultad para tener acceso a los servicios mdicos .Su prevalencia es todava alta en pases en vas de desarrollo y representa un serio problema de salud pblica.

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Etiopatogenia Pese a que hace mucho tiempo se estableci la etiologa de la fiebre reumtica (FR), su patogenia no est del todo esclarecida. Las estructuras antignicas del Streptococo Beta hemoltico del grupo A ms importantes se encuentran en la cpsula y pared celular y son las protenas M, R, y T. La protena M tiene diferentes serotipos y los M1, M3, M5, M6, M14, M18, M19 e M24 estn asociados con el desarrollo de FR. Los pacientes con fiebre reumtica aguda presentan ttulos altos de anticuerpos contra la protena M, la cual tiene propiedades de superantgeno y puede provocar respuestas inmunes exageradas. Diferencias en el tropismo de algunas cepas del estreptococo beta hemoltico del grupo A por algunos rganos podran explicar las diferencias en la presentacin de la fiebre reumtica. Las cepas que expresan altas concentraciones de eptopes M1, 3, 5, 6 y 18 de protena M parecen ser ms reumatognicas. Numerosos trabajos demuestran una mayor susceptibilidad gentica para el desarrollo de FR. No se conoce un patrn de herencia En la dcada de los 80 e inicio de los 90, algunos autores descubrieron la presencia de aloantgenos (no del tipo HLA) en la superficie de las clulas B, denominados 833 y D8/17, detectados en 72% a 100% en los individuos con FR mientras que en individuos normales, se identificaron estos genes en menos del l4%. El marcador D8/17 tambin est presente con mayor frecuencia en individuos con trastornos obsesivo compulsivos y en corea de Sydenham que en controles normales. Ms recientemente, se ha investigado una posible asociacin entre FR y genes HLA pero los resultados son divergentes y no hay an ningn marcador plenamente identificado. La patognesis de la FR est relacionada con una respuesta inmune anormal (tanto humoral como celular) en un husped genticamente susceptible a antgenos estreptoccicos y la enfermedad resulta de la interaccin entre los antgenos bacterianos y los anticuerpos producidos por el husped. Un mecanismo de mimetismo molecular favorecido por la similitud entre las secuencia de aminocidos de algunas estructuras antignicas del germen y algunos tejidos del husped tales como vlvulas cardacas (glicoprotena), la membrana sinovial (cido hialurnico) y ganglios basales del cerebro. Segn esta teora, estos eptopes comunes afectaran la habilidad del sistema inmune para distinguir lo propio de lo ajeno.

Tabla N 1. Reacciones antignicas cruzadas entre componentes del estreptococo y tejidos humanos
Antgeno Streptocccico cido hialurnico Protena M Estructura del Streptoccoco Cpsula. Pared celular. Estructuras tejidos humanos Tejido sinovial y cartlago. Tropomiosina/miosina y sarcolema miocrdico. Articulaciones y tejido neuronal. Epitopes Cel T. Carbohidrato Grupo A Protenas /lpidos/glucosa Protena 67 K-Da Pared celular. Membrana protoplstica. Glicoprotena valvular. Sarcolema miocrdico. Ncleos subtalmico y caudado. Miosina y HLA clase II.

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Artritis reactiva posentrica

Las artritis reactivas posentricas se relacionan con infecciones por Salmonella, Shigella o Yersinia pero pueden complicar forma tarda infecciones por cualquier enterobacteria. El tiempo de latencia puede ser muy variable. En algunos casos, el coprocultivo puede seguir siendo positivo despus de dos semanas de la infeccin entrica cuando esta se manifiesta como colitis autolimitada. Salmonella enteritidis y tiphymurinun son desencadenantes frecuentes de artritis reactiva posentrica pero tambin pueden provocar artritis sptica uosteomielitis. Con frecuencia variable provocan otras manifestaciones extraintestinales. La artritis es habitualmente de tipo oligoarticular asimtrica. Las articulaciones que con mayor frecuencia se comprometen son rodilla, tobillo y mueca. La duracin promedio de la artritis es dos a seis meses pero en huespedes HLAB27(+) tiende a ser mas prolongada o desencadenar un Sndrome de Reiter florido. La artritis postentrica desencadenada por Shigella o Campylobacter es similar a la desencadenada por Salmonella. Las infecciones por Shigella tambin estn reportadas entre los desencadenantes de Sndrome de Reiter juvenil. Las infecciones por Yersinia enterocolitica se manifiestan como una colitis disentrica, ileiits o adenitis mesentrica y tienden a provocar manifestaciones del tipo carditis, eritema nodoso, miocarditis, uvetis o epiescleritis y un brote maculopapular transitorio, que son menos frecuentes en los pacientes de ms corta edad. La Yersinia pseudotuberculosis tiene un alto potencial artritognico, en especial en pacientes HLAB27 (+). Provocan oligoartritis asimtrica que tiene predileccin por articulaciones de los miembros inferiores y se asocia a entesitis. La articulacin afectada con mayor frecuencia es la rodilla. Puede provocar tambin sacroiliitis o formas floridas de Sndrome de Reiter juvenil. La artritis es de tipo agudo en la gran mayora de los pacientes, pero pueden presentar recurrencias o un curso ms crnico, especialmente en sujetos HLA B27 (+). Otras enterobacterias pueden causar tambin artritis reactiva posenterica en nios. Poliartritis transitorias desencadenadas por Clostridium difficile o el Vibrio parahaemolyticus han sido reportado en pacientes peditricos. Son de inicio muy agudo, con frecuencia poliarticulares pero presentan un curso benigno y excelente respuesta a los AINES.

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Artritis reactivas posvenreas

Las artritis reactivas posvenreas deben considerarse en el diagnstico diferencial de toda oligoartritis seronegativa de adolescentes o en nios que han sido objeto de abuso sexual. El agente causal ms frecuente es la Chlamydia tracomatis. La Neisseria Gonorreae tambin puede provocar artritis reactiva posvenrea. La infeccin genital puede ser subclnica pero en ocasiones el adolescente oculta este antecedente en forma deliberada. En muchachos, se manifiesta por uretritis. Las jovencitas pueden presentar leucorrea aislada o cuadros floridos de enfermedad inflamatoria plvica. Deben realizarse las pruebas serolgicas y cultivos correspondientes para excluir infecciones por Neisseria Gonorreae o Chlamydia tracomatis. Esta ltima es un germen de crecimiento lento y difcil de cultivar. Estudios de amplificacin del ADN pueden permitir la identificacin de la Chlamydia tracomatis a partir del lquido sinovial. Los AINES suelen ser suficientes para el control de la artritis pero algunos pacientes desarrollan formas crnicas de enfermedad y pueden estar indicados la sulfasalazina o el metotrexate.

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Sndrome de Reiter juvenil

Dra. Clara Maragn Gutirrez

Epidemiologa El Sndrome de Reiter afecta en forma predominante a adolescentes y adulto joven, es raro en escolares. Se observa predominio en el sexo masculino aunque no tan marcado como en el adulto (4-5:1 versus 10:1) y la mayora de los pacientes es HLA B27(+).

Etiopatogenia En la edad peditrica, la mayora de los casos son de tipo posentrico mientras que en adultos es de tipo posvenreo. La asociacin con HLAB27 se observa en la mayora de los pacientes. Tambin se han reportado casos de Sndrome de Reiter desencadenados por infecciones por Neisseria Gonorreae y como manifestacin reumtica en SIDA. En pacientes con FR aguda se ha documentado la presencia de niveles altos de inmunocomplejos en suero y lquido sinovial, niveles altos de CD4 e incremento de IL 6-8 y factor de necrosis tumoral. Se observa tambin un incremento de linfocitos (principalmente clulas CD4 positivas) y macrfagos a nivel de las lesiones de carditis reumtica (ndulos de Aschoff).

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Manifestaciones clnicas El compromiso cardiaco es la complicacin ms temida y la nica que puede dejar secuelas permanentes. Ocurre en cerca del 40-50% de pacientes en el primer episodio pero en las recadas de la fiebre reumtica se observa un patrn ascendente en la frecuencia del compromiso cardiaco. La lesin puede limitarse a pericardio, endocardio, localizarse en las vlvulas o comprometer todas las estructuras (pancarditis) y puede ser subclnico. La carditis puede presentarse hasta la sexta semana de inicio de la enfermedad. Estudios ecocardiogrficos han demostrado compromiso valvular y miocrdico en pacientes que no presentaban soplo cardiaco, arritmias ni signos de falla cardiaca congestiva. La miocarditis que ocurre en le 10% de los pacientes, es la manifestacin ms grave porque puede provocar insuficiencia cardaca, arritmias e inclusive, muerte y con rara frecuencia se presenta como miocarditis aislada. La pericarditis raramente ocurre como manifestacin aislada de FR, cuando esto ocurre hay que considerar otros diagnsticos tales como artritis reumatoidea juvenil (ARJ) y enfermedades virales. La pericarditis se manifiesta por dolor torcico, los ruidos cardiacos pueden estar velados y detectarse frote pericrdico. Raramente ocurre taponamiento cardaco. Alteraciones electrocardiogrficas tales como complejos QRS de baja amplitud y alteraciones del segmento ST y la presencia de cardiomegalia en la radiografa de trax pueden indicar la presencia de pericarditis. El ecocardiograma confirma el compromiso pericrdico. La endocarditis es la manifestacin ms comn. Puede provocar o no soplos car

diacos. La presencia de un soplo sistlico apical y/o soplo diastlico basal indican la existencia de regurgitacin mitral y/o artica. En orden de frecuencia las vlvulas ms comprometidas son: mitral, artica, tricuspdea y pulmonar. En cerca de la mitad de los casos, el compromiso valvular provoca disfuncin permanente. La insuficiencia es la secuela mas frecuente. La vlvula mitral puede presentar insuficiencia y/o estenosis, en este ltimo caso, se denomina doble lesin mitral. La realizacin de un ecocardiograma doppler en pacientes con artritis migratorias de inicio agudo es mandatoria. La artritis es la manifestacin clnica ms frecuente aunque la menos especfica. Se observa en el 60-80 % de los pacientes. Es de inicio agudo, migratoria y muy dolorosa. La duracin promedio es de tres das, cede antes de tres a seis semanas y no es deformante. Responde rpidamente a dosis antiinflamatorias de cido acetilsaliclico (AAS). Las articulaciones ms comprometidas son en frecuencia descendente las rodillas, tobillos, codos y muecas. En las recadas, tiende a observarse reactivacin de la artritis. Los sntomas articulares estn ausentes en muchos pacientes que presentan corea y/o carditis severas. Artralgias sin artritis son tambin comunes. Pueden observarse manifestaciones atpicas del compromiso articular: compromiso monarticular, patrn aditivo, curso mayor de seis semanas o compromiso de articulaciones de cadera o de columna cervical. La corea reumtica (Corea de Sydenham) es ms frecuente en la edad peditrica que en adultos. Presenta predominio por el sexo femenino. Puede presentarse aislada o asociada a carditis y ser de aparicin tarda (1-6 meses despus del episodio de faringitis). El inicio es insidioso, su severidad es variable y puede afectar un solo hemisferio (hemicorea) y resuelve sin secuelas. Se observa tendencia a presentar corea durante las recadas si el paciente la present durante el primer episodio. La corea se caracteriza por: movimientos involuntarios en las extremidades y gestos faciales, que se incrementan con la ansiedad y disminuyen durante el sueo. Tambin se observa labilidad emocional y alteraciones del lenguaje (palabra escndida). Es autolimitada y dura en promedio de dos a tres meses pero puede durar hasta un ao. Una vez resuelve, no deja secuelas neurolgicas. Es autolimitada y dura en promedio de dos a tres meses pero puede durar hasta un ao. En otros pacientes, se presenta corea aislada y dado que es una complicacin tarda de la fiebre reumtica, los reactantes de fase aguda y las pruebas serolgicas que indican infeccin estreptoccica reciente son negativos. La corea reumtica puede asociarse a la ocurrencia de regurgitacin mitral subclnica, detectada por ecocardiograma doppler y a desrdenes neuropsquitricos obsesivo-compulsivos. El eritema marginado y los ndulos son las manifestaciones menos comunes de la fiebre reumtica en la edad peditrica. El eritema se caracteriza por ser rosado, evanescente, no pruriginoso afectando tronco y parte proximal de las extremidades con respeto de la cara. Las lesiones tienen un margen bien definido que

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forma como un anillo alrededor de la lesin central. Aparece en las fases tempranas de la enfermedad y en el curso de un mismo da puede aparecer y desaparecer. Usualmente se asocia a compromiso cardiaco. Los ndulos subcutneos son lesiones redondeadas, firmes e indoloras que se localizan sobre las prominencias seas y tienden a ser simtricos. Se presentan en la fase aguda de la fiebre reumtica y al igual que el eritema marginado, se asocian a carditis y desaparecen en forma espontnea despus de un promedio de cuatro semanas. Ocurren con una frecuencia baja (0-8%). La fiebre se presenta slo en la fase aguda, puede ser alta y ceder en forma espontnea. Otras manifestaciones como dolor abdominal, epistaxis y neumona reumtica son menos comunes. La neumona reumtica se presenta durante la fase aguda de la carditis. El aspecto radiolgico puede ser difcil de diferenciar del edema pulmonar u otras causas de alveolitis. El compromiso renal en la fase aguda de la fiebre reumtica es raro. Sin embargo, pueden detectarse hematuria proteinuria o cilindruria durante la fase aguda de la enfermedad. La asociacin con el clsico sndrome de glomerulonefritis postreptoccica es muy rara.

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Diagnstico Es bsicamente clnico. Los criterios descritos por Jones en 1944 fueron revisados por ltima vez en 1992 y se incluyen los siguientes parmetros:

Tabla N 2. Criterios de Jones. Diagnstico de fiebre reumtica

Criterios mayores: - Carditis. - Artritis migratoria. - Corea. - Eritema marginado. - Ndulos subcutneos. Criterios menores: - Artralgia. - Fiebre. - Prolongacin del intervalo PR. - Reactantes de fase aguda positivo. Evidencia de infeccin estreptoccica: - Cultivo faringeo. - Pruebas de deteccin rpida de antigenos. - ASTOS o otros anticuerpos antiestreptococcicos. - Antecedente reciente de escarlatina.

La presencia de dos criterios mayores o uno mayor y dos menores ante evidencia de infeccin estreptoccica reciente permiten establecer el diagnstico en la mayora de los pacientes. No todos los pacientes llenan estos criterios diagnsticos y en ocasiones, no se logra documentar la infeccin estreptoccica reciente. Estos criterios son de mayor utilidad para identificar el primer episodio de fiebre reumtica pero tiene limitado valor para identificar el paciente en recada. Aunque los hallazgos ecocardiogrficos no constituyen un criterio diagnstico de FR, su valor es indiscutible porque permiten detectar carditis subclnica.

Tabla N 3. Frecuencia de manifestaciones clnicas segn sexo, edad de inicio, manifestaciones aisladas y recadas de FR (O. Hilario, 2000)
Artritis Compromiso (n = 128) 9,5 60 (46,8%) 15 (11,7%) Carditis (n = 87) 58 (66,7%) 9,8 8 (9,2%) 5 (5,7%) Corea (n = 69) 50 (72,5%) 9,9 35 (50,7%) 15 (21,7%) Eritema (n = 5) 5 (100%) 11,6 0 1 (20%) Ndulos (n = 5) 4 (80%) 11,1 0 0 Ndulos (n = 5) 4 (80%) 11,1 0 0

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Sexo femenino (%) 69 (53,9%) Inicio (aos) Aislada (%) Recada (%)

Ningn examen es patognomnico de fiebre reumtica. El hemograma reporta grados variables de leucocitosis con neutrofilia. Se observa anemia marcada asociada a carditis severa. Los reactantes de fase aguda como la protena c reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentacin globular (VSG) se encuentran positivos y son buenos indicadores de la intensidad de la actividad inflamatoria. El lquido sinovial es de tipo inflamatorio estril. El cultivo faringeo para aislar el Streptococo Beta Hemoltico del Grupo A tiene una sensibilidad que es baja (15-20%). Pruebas para identificacin rpida del micoorganismo, tienen buena especificidad y sensibilidad durante la faringitis aguda. Para el diagnstico serolgico de una infeccin estreptoccica reciente, se utiliza la titulacin de antiestreptolisinas (ASTOS). La elevacin del ttulo se observa despus de 7-10 das de la infeccin y contina en ascenso hasta obtener un pico hacia la cuarta semana, pudiendo permanecer elevados por ms de seis meses. Ttulos ascendentes de ASTOS (con intervalos de dos semanas) sugieren infeccin estreptocccica reciente. Los ASTOS no son especficos para Stp B hemolitico del grupo A, ya que otras infecciones estreptocccicas tambin pueden ocasionar incremento de sus ttulos. Aproximadamente 20% de los pacientes con fiebre reumtica aguda no presentan elevacin de ASTOS. En estos casos, la medicin de anticuerpos antihialuronidasa y/o desoxiribonucleasa B o estreptoquinasa puede ser decisiva para documentar infeccin reciente. La radiografa de trax puede ser normal, evidenciar signos de pericarditis o identificar complicaciones como falla cardiaca congestiva, edema pulmonar o neumona reumtica.

En el pasado, se le asignaba gran valor diagnstico a los cambios en el electrocardiograma. En la actualidad, se sabe que slo cerca del 30% de los pacientes con carditis aguda los presentan. El EKG es de utilidad para identificar y clasificar las arritmias que pueden complicar la carditis reumtica. Los hallazgos ecocardiogrficos ms frecuentes en la fase aguda de la carditis reumtica son: inflamacin del borde libre de las valvas de la vlvula mitral principalmente ndulos que se ubican en las valvas y que siguen el movimiento valvular , ingurgitacin valvular y prolapso de la vlvula mitral. Los episodios de regurgitacin mitral son los hallazgos ms caractersticos en la carditis aguda y en las recurrencias. Los jets de regurgitacin dependen del grado de restriccin del movimiento del borde libre de la valva comprometida. Dilatacin del anillo valvular y dilatacin ventricular pueden favorecer tambin regurgitacin valvular. Otros hallazgos son el derrame pericrdico y la dilatacin ventricular. Diversos estudios han demostrado que el ecocardiograma es un mtodo sensible para la identificacin y seguimiento de pacientes con fiebre reumtica. Se ha demostrado tambin que es de utilidad para identificar signos de compromiso cardiaco en pacientes sin evidencia clnica de carditis. En 14/22 pacientes con fiebre reumtica aguda sin evidencia clnica de carditis, se demostr evidencia ecocardiogrfica de compromiso cardiaco.

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Tabla N 4. Claves diagnsticas importantes en fiebre reumtica

- No todos los pacientes cumplen Criterios de Jones. - Manifestaciones aisladas son comunes. - Artritis es aguda, muy dolorosa pero transitoria. - Carditis puede ser subclnica. - Debe rastrearse de rutina el compromiso cardiaco. - Corea es tarda y con frecuencia aislada. - E. marginado y ndulos son raros pero se asocian a carditis. - Las manifestaciones clnica son asincrnicas. - ASTOS elevados no son patognomnicos. - Reactantes de fase aguda son positivos - Pruebas identificacin rpida son ms sensibles que cultivo faringeo. - Ecocardiograma es el examen de eleccin para documentar compromiso cardiaco.

Diagnstico diferencial El compromiso articular observado en fiebre reumtica puede ser similar al observado en otras formas de artritis reactiva. De hecho, el mismo Streptococo Beta Hemoltico del Grupo A puede causar compromiso articular aislado sin evidencia de afeccin extraarticular. Infecciones por micoplasma y por algunos virus tambin pueden provocar poliartritis migratoria de inicio agudo y en algunos casos, asociarse con miocarditis. El compromiso cardiaco de la fiebre reumtica debe diferenciarse de los soplos

funcionales y de otras cardiopatas congnitas. La Corea de Syndenham debe diferenciarse de la corea observada en las infecciones de sistema nervioso central, lupus eritematoso sistmico, Sndrome antifosfolpido, policitemia y corea familiar benigna.

Tratamiento El tratamiento consiste en la erradicacin del foco estreptocccico, manejo de las manifestaciones cardiacas y extracardiacas y la profilaxis secundaria.

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Erradicacin del STP Una dosis de penicilina benzatnica intramuscular es suficiente para erradicar la infeccin estreptococcica. Presentaciones orales de penicilina, macrlidos u otros antibiticos orales tambin son efectivos pero son de mayor costo y las variaciones en su absorcin oral o una inadecuada adherencia al tratamiento pueden disminuir su tasa de efectividad. En la fase aguda est indicada la erradicacin del agente causal para frenar el estmulo antignico causante de la respuesta inflamatoria. Tratamiento de la artritis El cido acetilsaliclico (80-100mg/kg/d) es til para el control de la fiebre y artritis. Tratamiento de la carditis severa (falla de bomba, pancarditis o compromiso valvular severo) Los esteroides controlan mejor la respuesta inflamatoria al nivel cardiaco y pueden reducir el riesgo de falla cardiaca. Si bien los esteroides son utilizados en todos los grados de carditis, el efecto de los mismos en la prevencin de secuela valvular es an controvertido. Se administra prednisona o prednisolona en dosis de 1 a 2mg/kg/da, divididos en dos o tres dosis la primera semana y como nica dosis en adelante. La prednisona se mantiene por dos a tres semanas hasta obtener mejora clnica y de laboratorio. Una reduccin de la dosis debe ser completada en ocho a doce semanas para evitar rebote de la actividad reumtica. Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o arritmias estn indicados los diurticos, soporte inotrpico y vasodilatadores. En bloqueos AV de tercer grado puede estar indicado el marcapasos. El reposo es obligatorio en casos de carditis. Tratamiento de la corea
Se puede utilizar halopidol en dosis inicial de 1-2mg/kg/da, incrementandolo segn la respuesta 4-5mg/kg/da o anticonvulsivantes del tipo cido valproico (30-40mg/kg/da). Los barbitricos y la pimozida (1-6mg/da) son alternativas teraputicas para controlar los movimientos coreicos. Un estudio comparativo evidenci beneficio similar con halopidol y con cido valporico para el control de la corea en 75 pacientes pero 8/47 pacientes en halopidol presentaron efectos secundarios al nivel del sistema nervioso central.

La amigdalectoma no est indicada ya que no modifica la evolucin de la enfermedad ni altera las tasas de recurrencia.

Profilaxis La profilaxis con penicilina benzatnica es indispensable para prevenir las recadas y el dao valvular acumulativo. Se debe aplicar con intervalos de veintin das ya que durante este lapso es que los niveles sricos del antibitico brindan suficiente proteccin. Un estudio realizado en pacientes en profilaxis demostr que despus del da 21, las concentraciones inhibitorias mnimas no logran un adecuado nivel de proteccin al paciente. Las recadas suceden en la mayora de los casos, entre el primer y tercer ao despus del primer episodio. La aparicin tarda de recadas en pacientes que han presentado fiebre reumtica indica que la profilaxis secundaria debe ser permanente para el paciente que present carditis y hasta los 18 aos si no se ha presentado compromiso cardiaco. En pacientes que no han presentado compromiso cardiaco o este ha sido transitorio, se recomienda profilaxis por mnimo cinco aos despus del primer episodio. Los pacientes que presentaron carditis sin secuelas, deben recibir profilaxis hasta los 25 aos y en pacientes con secuelas de carditis la profilaxis debe ser permanente y adems deben recibir profilaxis para endocarditis cuando se sometan a procedimientos que provocan bacteremia.

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Pronstico En general, el pronstico es bueno ya que la nica complicacin que puede dejar secuelas permanentes es la valvulopata. En la fase aguda, la carditis puede provocar complicaciones relacionadas con falla cardiaca congestiva, taquiarritmias y bloqueos cardiacos. Las complicaciones tardas dependen del grado de disfuncin valvular y de la miocardiopata secundaria. El adecuado manejo de las infecciones estreptoccicas es indispensable en la profilaxis primaria de la fiebre reumtica y la profilaxis secundaria con penicilina benzatnica est indicada para prevenir reactivaciones. Si la carditis provoc secuelas o el paciente ha presentado recadas, sta debe prolongarse hasta la edad adulta. Est demostrado que despus del da 21 de aplicacin de la penicilina benzatnica, las concentraciones inhibitorias mnimas del antibitico, se encuentran en niveles que no brindan la suficiente proteccin, por lo cual se recomienda su aplicacin cada 21 das.

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Fig. N 1. Ecocardiograma: insuficiencia valvular mitral en FR.

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Seccin III Enfermedad de Lyme

Dr. Carlos Daniel Ros

El cinturn boscoso del hemisferio norte incluyendo la costa este y oeste de los Estados Unidos, norte de Espaa, Francia, Austria, Europa Oriental, Rusia y Japn constituye la regin donde la Enfermedad de Lyme es endmica. A su vez una de las ms comunes de las enfermedades infecciosas transmitidas por garrapatas. Para los reumatlogos, su inters radica en que el 60% de los infectados no tratados, desarrolla una forma de artritis oligoarticular potencialmente prolongada y en un 10% destructiva. Su etiologa fue descubierta en los aos 80 por un reumatlogo, Allen Steere en ese entonces trabajando para el Centro de Control de Enfermedades (CDC) en el estado de Connecticut en colaboracin con Barbour y otros especialistas en enfermedades transmitidas por garrapatas. La Enfermedad de Lyme (por Old Lyme, Connecticut) cuyas manifestaciones no reumticas se conocan desde principios de siglo adquiri gracias a un excelente trabajo de laboratorio y epidemiolgico, un agente causal, Borrelia burgdorferi, un vector Ixodes scapularis (garrapata parda), un test diagnstico (por inmunofluorescencia) y un tratamiento efectivo. Todo en menos de cinco aos.

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Etiologa

Borrelia burgdorferi senso lato es una espiroqueta taxonmicamente relacionada con el Treponema palidum de la que se conocen tres genoespecies, Garini, Burgdorferi sensu stricto y Aszfeli. La primera y la ltima se observan solo en Europa y podran ser ms neurotrpicas que Burgdorferi senso stricto. La enfermedad es un tipo de zoonosis, y el humano es un huesped casual como lo son los animales domsticos. La enfermedad es transmitida por la mordedura de la garrapata (ixodes), cuya prevalencia determina la frecuencia de la enfermedad humana. La garrapata Ixodes scapulairs es el vector ms comn y el nico en la Costa Este de los Estados Unidos. En la zona boscosa de California es el Ixodes paci-

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ficus, en Europa Ixodes ricinus y Asia Ixodes japonicum. El ciclo biolgico de la garrapata es complejo y determinante de la variacin estacional de la enfermedad. En breve, la larva hematfaga se infecta con Borrelia al picar al ratn de patas blancas (Leukopus) que presenta borreliemia crnica pero que al gozar de rsistencia natural a la enfermedad constituye el reservorio natural de la Enfermedad de Lyme. La larva permanece en latencia por un ao durante el invierno y en la primavera como ninfa se alimenta de mamferos pequeos y de humanos a quienes transmiten la enfermedad (humanos y caninos). La bacteria se aloja en el intestino medio de la garrapata que la regurgita en la dermis al finalizar su proceso hematofgico que dura 48 horas. Ciertos componentes qumicos de la saliva de la garrapata hacen que la mordedura no se sienta. La ninfa es el vector en el 85% de los casos. La garrapata adulta se reproduce en el ciervo, cuya existencia es indispensable para el ciclo biolgico, y transmite la enfermedad al humano en el 15% de los casos. La hembra muere despus de desovar en la primavera temprana del segundo ao del ciclo. Borrelia es un esprilo con ms de 100 protenas cuya expresin varia dependiendo del husped (garrapata o mamfero) lo que adems determina el perfil de la respuesta inmune. Los determinantes serolgicos principales son la protena flagelar (41kD), las de superficie exterior (Osp A, B y C), las proteina de Heat Shock (~60kD) y las protenas pesadas (96 kD). La bacteria es altamente sensible a penicilina y a teraciclina in vitro y es altamente mvil dentro de fibras colgenas gracias a su carcter flagelar.

Patogenia Uno de cada diez mordeduras de garrapata infectada transmite la enfermedad con xito, de all que la incidencia de la Enfermedad de Lyme sea dependiente del porcentaje de garrapatas infectadas en una determinada comunidad. Por ejemplo en los Estados Atlnticos existe un 10-20% de infestacin mientras que en ciertas zonas de Nueva Inglaterra es del 60% al 100% (Nantucket Island). Una vez en la dermis humana, la bacteria migra en la dermis profunda creando una reaccin inflamatoria y el caracterstico exantema denominado Eritema Migrans. De all penetra el endotelio y a travs de la circulacin (fase espiroquetmica) llega a los tejidos blancos. Durante la fase bacteriemica se producen lesiones cutneas mltiples (fase diseminada tarda), meningitis, encephalitis, neuritis cranial, radiculitis, arthritis transitoria (a veces migratoria) y carditis. Finalmente la bacteria se aloja en el tejido subsinovial (88% en la rodilla) produciendo la clsica oligo o monoartritis intermitente (fase diseminada tarda) o en el sistema nervioso central produciendo una encefalitis crnica predominantemente de sustancia blanca (leucoencefalitis) emparentada clnicamente aunque diferente con la neurosfilis. No todas las manifestaciones de la enfermedad son el resultado de lesiones habitadas. Existen elementos posinfecciosos (inmunes) entre los que se encuentran:

1. 2. 3. 4.

Eritema migrans mltiple. Parlisis facial perifrica. Artritis crnica. Algunas formas de encefalopata crnica.

Epidemiologa En los Estados Unidos la enfermedad es de denuncia obligatoria aunque se supone que los 15,000 a 17,000 casos anuales son una subestimacin. La enfermedad afecta dos picos etrios, nios de cuatro a 18 aos y adultos jvenes. Afecta a ambos sexos por igual y es especialmente comn en localidades suburbanas en las regiones boscosas donde la poblacin de ciervo virginiano se octuplic en los ltimos 20 aos. Nuevos ecosistemas se infestan debido a la diseminacin de garrapatas en las plumas de aves migratorias. La enfermedad se ha buscado en Amrica del Sur, Centroamrica y regin Mediterrnea pero se han encontrado muy pocos casos autctonos. Es por ello que la historia clnica es fundamental ya que con el incremento de viajes transcontinentales los casos importados son cada vez ms comunes y los reumatlogos deben estar al tanto de la enfermedad donde sea que desarrollen su practica clnica ya que las zonas endmicas son destinos tursticos y de negocios muy visitados.

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Manifestaciones tempranas Eritema migrans localizado Es la lesin caracterstica de esta fase. Consiste en un exantema circular que ocurre alrededor del rea de inoculacin y se expande en forma centrifuga (hasta 17cm por da). El exantema tiende a la curacin central (la biopsia de piel es solo positiva por PCR o cultivo directo) en el borde de avance de la lesin. En los primeros cinco das cuando todava existe el eritema central de la mordedura la lesin simula un blanco de tiro (target lesin). En unos siete o diez das el exantema desaparece espontneamente aunque raramente persiste como una lesin purprica circular por meses. La lesin tiene que tener al menos 5cm para considerarse presente ya que se puede confundir con la dermatitis inespecfica inducida por las protenas salivales de la garrapata. Durante esta fase localizada puede haber mnima febrcula y malestar pero lo ms comn es el exantema aislado. Los sitios de picadura ms usuales en los nios son, retroauricular, inguinal, umbilical, axilar, glutea y poplitea lo que determina que estos sean los sitios ms comunes del exantema. El exantema aparece entre las 48 horas y los siete das de la picadura. Eritema migrans mltiple y forma diseminada temprana (hasta 20 semanas de la inoculacin): El eritema migrans mltiple es de forma anular sin lesin central ya que resulta de una reaccin inmunolgica y no de picaduras mltiples y representa obligadamente diseminacin hematogena (espiroquetemia). Pueden presentarse entre

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dos y 20 anillos de tamao variable predominantemente en el tronco y a veces muy tenues requiriendo cuidadoso examen para la deteccin. Aunque 1/3 de los pacientes se hallan asintomticos o mnimamente febriles, es en esta fase (da diez a 30 de la inoculacin) donde se ven las manifestaciones sistmicas severas. Adems del eritema migrans mltiple se ve la parlisis facial perifrica (Parlisis de Bell) que es la mas temprana de las manifestaciones neurolgicas, dura un promedio de ocho semanas y desaparece sin secuela en la mayora de los casos, tratados o no. La meningitis asptica es caractersticamente de severidad moderada, se asocia con fiebre, rigidez de nuca intense cefalea, proteinorraquia e hipercelularidad a predominio linfoctico con un promedio de recuento de 100-200 clulas nucleadas por mm3. Puede estar asociada con una encefalitis aguda similar a las virales. Ms comnmente en adultos pero bastante especifico de esta enfermedad es la radiculoneuritis de miembros inferiores (Sndrome de Backweth) caracterizado por dolor radicular y a veces sndrome de cola de caballo. Su diagnstico es sobre la base del anlisis de lquido cefalorraqudeo, resonancia magntica (T2W) y estudios de velocidad de conduccin. Adems del VII par craneal se pueden ver afectados los pares VIII, VI y raramente otros oculomotores. La manifestacin cardiaca ms comn es el bloqueo A-V de primer grado (8% de los nios) y rara vez de segundo grado. Menos comnmente se han descripto miositis, ostetis y miocarditis. Una de las complicaciones temidas y comunes de la Enfermedad de Lyme es el seudotumor cerebral, complicacin quizs de la meningitis asptica y puede llevar a ceguera neuro-ptica debido a hipertensin endocraniana. Debe tenerse presente esta complicacin en todos los casos (con o sin historia de meningitis demostrada) en que se presenta cefalea diaria, matinal y de decbito acompaada de vmitos. El examen fundoscpico es crucial.

Manifestaciones reumticas Adems de la artarlgia y mialgia a veces incluso artritis migratoria reminiscente de fiebre reumtica, la manifestacin artrtica ms tpica es la artritis crnica monoarticular intermitente que tiene lugar a los tres meses de la inoculacin y puede durar aos en especial si no es tratada. La artritis de Lyme ocurre predominantemente en la rodilla. Es comnmente monoarticular y afecta la rodilla en el 90% de los casos. En realidad la sinovitis masiva de una rodilla hace que se descuide el examen de la articulacin contralateral que en general tiene una sinovitis leve. La forma llamada clsica, que se ve en 50% de los nios consiste en episodios de sinovitis de duracin tres a cinco dais separados por una a cuatro semanas. Muchas veces atribuidas a trauma, es el tercer o cuarto episodio el que conduce al paciente a consultar al reumatlogo ya sea porque es mas severa o duradera o por su repeticin (no siempre en la misma rodilla). Adems de la rodilla, la artritis de Lyme se ve en la articulacin temporomandibular (unilateral) y la del codo. Otras articulaciones se afectan rara vez. Lo ms caracterstico de la sinovitis es su masividad. Este autor en una oportu-

nidad dreno 300cc en una rodilla afectada. Lo llamativo es que la artritis es proporcionalmente poco dolorosa, no muy hipertermica y con contractura en flexin mnima dada la intensidad de la sinovitis. En promedio el recuento es de 20,000 clulas con 50-70% de plimorfonucleares. Los nios, especialmente los ms pequeos, pueden presentar una forma de artritis hipergauda que representa alrededor del 25% de los casos. A esta forma la llamamos pseudosptica ya que la contractura, el dolor, el eritema son severos y simulan una artritis piognica. Recuentos de mas de 100,000 clulas fueron documentados por el autor. Los pacientes suelen aparecer febriles. Otras formas descriptas son sinovitis txica de cadera, oligoartritis crnica y poliartritis. El clnico en presencia de una artritis monoarticular no debe sobrestimar los elementos clnicos de la historia reciente. En zonas endmicas los pacientes que se presentan con monoartirtis de Lyme clsica tendrn antecedentes orientadores en las siguientes frecuencias: - Picadura de garrapata 10%. - Eritema migrans 10%. - Enfermedad febril remota 40%. - Neuroborreliosis raramente.

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Enfermedad de Lyme crnica La encefalopatia crnica es compleja y ms adecuada para un texto de neurologa. Aqu nos concentraremos en la artritis de Lyme persistente. Aproximadamente el 60% de los pacientes resuelven la artritis dentro de los tres meses de la iniciacin de la antibioticoterapia. Un 30 % tiene artritis persistente (seis meses o ms) en la misma articulacin y un 10% tiene artritis persistente por ms de 12 meses. En la inmensa mayora, con un nico curso de tratamiento la artritis desaparece a los 18 meses. Secuelas erosivas se ven en un 10% de los adultos. Los nios muestran las mismas caractersticas que los pacientes con artritis idioptica juvenil (AIJ), elongacin de miembro afectado, hipertrofia del cndilo femoral y contractura en flexin con atrofia de cuadriceps. Se puede ver tambin pseudotromboflebitis por ruptura capsular posterior con edema de pantorrilla. Una de las diferencias con la artritis de Lyme pretratamiento es que en lugar de intermitente la forma crnica es persistente. El mecanismo es desconocido. Histolgicamente la membrana sinovial es indistinguible de la sinovitis reumatoidea. No se halla evidencia de microorganismos (el lquido sinovial es negativo por cultivo y PCR) y existen teoras de persistencia de antgeno bacteriano y mimetismo autoimmune.

Mtodos diagnsticos para la artritis de Lyme El diagnstico de Enfermedad de Lyme en la fase reumtica es muy simple de confirmar. En el 100% de los casos la serologa es positiva. Un ttulo alto de ELISA es suficiente y til ya que puede ser utilizado para seguimiento de la res-

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puesta seis a doce meses despus. El inmunoblot es diagnstico de confirmacin en casos de ttulos bajos de ELISA, ya que este ensayo puede tener falsos positivos (a bajo ttulo) en enfermedades reumticas y autoinmunes. El inmunoblot comercial tiene poca utilidad para seguimiento, ya que las bandas reactivas se siguen detectando hasta diez aos despus de la resolucin de la infeccin. Su valor es solo diagnstico en casos de bajo ttulo de ELISA. El inmunoblot para clase IgM (positivo a las cuatro semanas de la inoculacin) es de utilidad para neuroborreliosis y otras manifestaciones tempranas. Es comn que en los casos de artritis contine positivo indefinidamente, una aberracin inmune observada por muchos expertos, pero que no tiene valor clnico en cuanto al establecimiento de infeccin persistente. Para el reumatlogo que debe enfrentarse con situaciones en donde la enfermedad tiene ya tres meses la serologa por IgG es suficiente. Los criterios de Dearborn para la interpretacin del inmunoblot han sido tiles para los laboratorios comerciales ya que limita las bandas de importancia clnica a diez y requiere cinco de ellas positivas para considerar el inmunoblot positivo Un estudio serolgico de valor prctico es el dot-blot difundido en Europa, que combina la riqueza de informacin del inmunoblot con la reproducibilidad en laboratorios comerciales. Las tiras de inmunoblot requieren entrenamiento para su interpretacin y el dot-blot simplemente provee una placa con discos embebidos de antgeno identificado, en lugar de requerir la medicin de distancia al sitio de siembra requerido por el inmunoblot para establecer el peso molecular de una banda determinada. Finalmente un nuevo test, anticuerpo antipptido C6 que representa una regin antignica altamente conservada, podra tener valor de seguimiento, aunque esto aun no fue validado en nios. El problema ms acuciante para el especialista en enfermedades reumticas es la sinovitis persistente. Esta manifestacin posinfecciosa es siempre dificultosa en parte por la presin social y familiar para prolongar el tratamiento antibitico. La artritis ocurre en la misma articulacin donde la enfermedad comenz y es usualmente muy sintomtica. Una puncin articular para obtener un ensayo por PCR es una buena estrategia. Se pueden utilizar oligonucleotidos con la secuencia del gen Flagelar u OspC. La positividad en no tratados es del 80% y en tratados del 7% aunque el verdadero significado de su hallazgo es discutido. La PCR en sangre y en orina, as como los ensayos de captura de antgenos, y de deteccin de anticuepos en complejos inmunes son de muy poca utilidad y con alto riesgo de falsa positividad en nios. Existen laboratorios que utilizan tcnicas no validadas.

Tratamiento Independientemente de la duracin de la artritis, la severidad, el tipo de presentacin (clsico, seudosptico, coxtico) el tratamiento es el mismo: 1. Cuatro semanas de doxicilina oral 100mg dos veces al da a los mayores de nueve aos. 2. Cuatro semanas de amoxicilina 50mg/kg por da a los menores de nueve aos. Aquellos medicados con doxiciclina deben evitar, el decbito por 45 minutos des-

pus de la toma, utilizar un vaso grande de lquido (las tetraciclinas son corrosives esofgicos), y tener mucho cuidado con la exposicin solar ya que la doxiciclina es fotosensitizante. Se recomiendan vestirse con mangas largas y utilizar proteccion solar en zonas expuestas incluyendo el dorso de las manos. El autor ha observado dos casos de foto-onicolisis. Las indicaciones de cefriaxona intravenosa 100mg/kg por da en una dosis nica por 2-4 semanas no esta establecida. El autor la indica en las siguientes situaciones clnicas: 1. Reclutamiento de nuevas articulaciones durante el tratamiento oral. 2. Empeoramiento significativo de la articulacin afectada durante el tratamiento oral o inmediatamente despus. 3. Fiebre asociada a la artritis (rara). 4. PCR positiva a los tres meses del tratamiento oral con sinovitis persistente. 5. Ruptura capsular en un paciente no tratado. Existen situaciones en donde el tratamiento oral se puede prolongar dos semanas ms. La ms comn es una persistencia de la artritis a la cuarta semana sin empeoramiento. Debe recordarse que el uso prolongado de Ceftriaxona IV se asocia a la colelitiasis, colecistitis, pancreatitis y enfermedad por Clostridium dificile, adems de las complicaciones del acceso intravenoso. Fiebre, neutropenia, trombocitopenia y reacciones anafilactoides no son raras pero pueden ocurrir en la primera semana. Toda vez que se trata enfermedad de Lyme se debe tener presente la reaccin de J-Hexeimer que consiste en exantema, malestar, fiebre, ocurre entre el segundo y el cuatro da y se debe a espiroquetolisis masiva.

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Tratamiento antiinflamatorio Se pueden realizar inyecciones intraarticuloares una vez completado el tratamiento antibitico. Los resultados son excelentes en un 40% de los casos, con reactivacin de la sinovitis en un 60% alrededor de un mes de la inyeccin. Los antiinflamatorios no esteroideos se pueden utilizar como adyuvantes durante el tratamiento antibitico si los sntomas son severos, y en los casos persistentes en los que la inyeccin es de efecto fugaz. La respuesta no es muy satisfactoria en general. Algunos casos requieren el uso de metotrexate, agentes biolgicos o antipaldicos, pero esas situaciones son excepcionales.

Pronstico El pronstico es excelente. Si bien la duracin de la artritis puede ser extensa, rara vez se necesita una sinovectomia, que esta indicado cuando la sinovitis no cede a los 18 meses del comienzo del tratamiento. Los resultados en manos de ortopedistas expertos en artroscopia infantil son excelentes pero requieren cuidado posoperatorio y terapia fsica.
Claves diagnsticas:

- Artritis monoarticular de rodilla de curso intermitente. - Visita a lugares endmicos durante estacin calurosa en los seis meses previos al comienzo. - Historia de: - Mordedura de garrapata. - Exantema tpico. - Parlisis de Bell. - Meningitis asptica. - Enfermedad febril remota con intensa cefalea y sin sntomas respiratorios o gastrointestinales. - Sinovitis masiva relativamente bien tolerada. - Serologa positiva.

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Fig. N 1. Ertiema migrans localizado en cuello (fase temprana de la enfermedad). Fig. N 2. Eritema migrans diseminado en cara y cuello.

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Fig. N 3. Enfermedad de Lyme: Artritis crnica monoarticular. Fig. N 4. Enfermedad de Lyme: Sinovitis masiva de rodilla izquierda.

Brucelosis

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La brucelosis es una zoonosis que provoca tambin varios tipos de manifestaciones reumticas. Por lo general, la infeccin se adquiere por la ingesta de leche cruda de cabra contaminada con Brucella Melitensis. Con menor frecuencia, la Brucella Abortus afecta al ser humano. En la fase prodrmica, las artralgias son comunes. Durante la fase de estado se presentan diversos tipos de artritis segn su mecanismo patognico: artritis sptica y artritis reactiva. La de tipo sptico es monoarticular, tiende a afectar articulaciones perifricas que descargan peso y con menor frecuencia, compromete el esqueleto axial y se manifiesta como una sacroiliitis. Este es el tipo de patrn ms frecuente en adultos. La artritis de tipo reactivo, es una oligoartritis y es el patrn que se reporta con ms frecuencia en nios. En ocasiones, es de tipo poliarticular. El diagnstico se basa en la deteccin de anticuerpos por serologa. A partir de cultivo de lquido sinovial, hemocultivo o mielocultivo puede lograrse el aislamiento del microrganismo pero este es de lento crecimiento y requiere medios de cultivo enriquecido. La artritis brucelsica de tipo sptico pude simular otras artritis infecciosas crnicas tales como artritis tuberculosa o infecciones mitticas. La oligoartritis reactiva, puede confundirse con otras causas de artritis reactivas, artritis virales o con artritis reumatoide juvenil. Requiere antibitico terapia combinada por varias semanas porque las recadas son frecuentes. Los antibiticos de eleccin son tetracilinas, aminoglucsidos, rifampicina y trimetoprimasulfa. Los AINES son por lo general, suficientes para controlar el proceso inflamatorios articular.

Sfilis
Dra. Clara Maragn Gutirrez La sfilis es otra infeccin que cursa con manifestaciones msculo esquelticas frecuentes. Estas varan segn se trate de una infeccin congnita o adquirida durante la edad peditrica. En sfilis congnita, se presenta la denominada pseudo parlisis de Parrot que se debe a la presencia de lesiones mltiples de osteocondritis que se localizan generalmente en las zonas metafisiarias de huesos largos y son muy dolorosas condicionando que el lactante se proteja de dolor evitando movilizar la extremidad (psudoparlisis). Tambin se reporta ostetis diafisiaria y periostitis. Por lo general, es un hallazgo radiolgico accidental que debe confirmarse con los respectivos estudios serolgicos. La dactilitis es una manifestacin de sfilis congnita que se presenta durante la lactancia. En escolares y preadolescentes, se observa una oligoartitis crnica indolora que afecta rodillas y codos y que puede simular una artritis reumatoide juvenil y que se conoce como articulacin de Clutton. Deformidades como la tibia en sable, se reportan en casos de sfilis congnita no tratada En nios vctimas de abuso sexual o en adolescentes se pueden observar sfilis adquirida. En sfilis secundaria, pueden observarse artralgias, oligoartritis subaguda o crnica, sacroiliitis, espondilitis y ostetis. La denominada articulacin de Charcot es una manifestacin muy tarda de sfilis y por lo tanto, no se observa en la edad peditrica.

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Tabla N 1. Manifestaciones reumticas de sfilis

Sfilis congnita:

Tempranas:
- Osteocondritis: pseudoparalisis de Parrot. - Periostitis/osteitis diafisiaria. - Dactilitis.

Tardas:
- Oligoartritis: articulacin de Clutton. - Tibia en sable. Sifilis adquirida:

Tempranas:
- Artromialgias. - Oligoartritis. - Osteitis.

Tardas:
- Articulacin de Charcott.

Seccin IV Infecciones por Mycobacterias

Dr. Claudio Arnaldo Len

Tuberculosis
La tuberculosis es una infeccin cuya frecuencia ha aumentado en la ltima dcada a escala mundial y que es an endmica en muchos pases en vas de desarrollo. Las manifestaciones msculo esquelticas pueden resultar de diseminacin hematgena, linftica o en casos menos frecuentes, de extensin de una infeccin vecina. En la mitad de los casos, no se identifica foco extraarticular de infeccin. Un 30% de los pacientes presentan tuberculosis pulmonar y en un 20% de ellos, el foco se ubica en el tracto gnito urinario. El compromiso articular puede clasificarse como Axial y perifrico. El compromiso axial ms frecuente de la TBC es la espondilitis, denominada Mal de Pott. La espondilitis tiene predileccin por vrtebras dorsales y lumbares pero puede comprometer cualquier segmento de la columna. Tiene un curso crnico y puede causar gran destruccin sea e inclusive, condicionar lesiones medulares. Otra forma de compromiso axial es la sacroiliitis TBC que es unilateral, crnica y provoca gran destruccin de las estructuras articulares y osteomielitis del hueso vecino. La artritis perifrica es habitualmente monoarticular pero ocasionalmente, se reportan casos de oligoartritis TBC. Junto con el Mal de Pott son las formas de compromiso musculoesqueltico ms frecuentes en la edad peditrica. En pacientes inmunosuprimidos, se han reportado casos de poliartritis TBC. La artritis perifrica es crnica y afecta de manera preferencial rodilla, cadera o mueca. Con frecuencia, existe el antecedente de un trauma previo. Es una monoartritis que evoluciona en forma insidiosa y trpida y en fases avanzadas, es deformante y se asocia a osteolisis. Inicialmente, los cambios radiolgicos son inespecficos pero en forma tarda aparecen los signos de destruccin articular, compromiso seo y reaccin peristica. El lquido sinovial es de tipo infla-

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matorio estril. En muy bajo porcentaje de casos se logra el aislamiento bacteriolgico a partir del lquido sinovial. La biopsia sinovial y el cultivo tisular tienen una mayor sensibilidad y especificidad ya que evidencian los tpicos granulomas caseificantes de la TBC y la tasa de aislamiento es superior al 70% a partir de cultivos tisulares. La artritis TBC debe incluirse en el diagnstico diferencial de toda monoartritis crnica ya que puede simular otras artropatas crnicas no infecciosas como la artritis reumatoide juvenil. Otras manifestaciones msculoesquelticas de la tuberculosis observadas en la edad peditrica y adolescencia son: dactilitis TBC, la osteomielitis que provoca lesiones qusticas y la tenosinovitis crnica de flexores de mano. La dactilitis es una forma rara y afecta a los lactantes y se caracteriza porque los dedos de las manos estn muy edematizados y dolorosos y la piel suprayacente se observa atrfica. La osteomielitis puede afectar cualquier hueso y en raras ocasiones, puede ser poliosttica. Con frecuencia, existe el antecedente de aplicacin de la vacuna BCG. El denominado Sndrome de Poncet corresponde a una artritis reactiva y tiene predileccin por articulaciones grandes: cadera, tobillo y codos. Se asocia a un foco de infeccin tuberculosa extra articular, pero no se identifican mycobacterias viables ni se asla M. Tuberculosis del lquido sinovial ni del cultivo tisular. El diagnstico se basa en el aislamiento del microorganismo a partir del lquido sinovial y/o tejidos. El antecedente epidemiolgico positivo o la evidencia de un foco de infeccin tuberculosa orientan el diagnstico pero esta posibilidad debe sospecharse en toda monoartritis crnica o espondilitis. La biopsia sinovial y el cultivo tisular confirman el diagnstico. La tcnica de PCR puede permitir la identificacin rpida del M. Tuberculosis a partir de muestras de lquido sinovial o membrana sinovial. Siempre debe investigarse la presencia de un foco primario de infeccin, localizado por lo general al nivel del pulmn o tracto gnito urinario. En fases tempranas de la infeccin osteoarticular tuberculosa, los cambios radiolgicos son inespecficos. En etapas mas avanzadas, se observan los signos de destruccin articular y los cambios de osteolisis. En los casos de osteomielitis, se pueden visualizar lesiones lticas precoces asociadas a mnima reaccin peristica. El tratamiento se basa en quimioterapia combinada: rifampicina, isoniazida y pirazinamida durante los dos meses iniciales del tratamiento. En los cuatro meses siguientes, se contina el tratamiento con rifampicina e isoniazida. No se recomienda efectuar inmovilizacion articular porque puede promover mayor perdida funcional. Se brinda reposo relativo y el programa de rehabilitacin debe iniciarse en forma temprana. Cuando la espondilitis ha provocado inestabilidad de la columna, esta indicada la fijacin quirrgica.

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Mycobacterias atpicas
Dr. Claudio Arnaldo Len

Los tipos de mycobacterias atpicas identificadas as como los sndromes clnicos asociados a este tipo de infecciones se ha incrementado en forma notoria e las ltimas dos dcadas. Este fenmeno se explica no solo por el incremento de huspedes inmunocomprometidos sino tambin porque han mejorado las tcnicas de laboratorio para cultivar e identificar estas bacterias. Son microorganismos que se pueden aislar a partir de agua, alimentos y en animales domsticos y salvajes. Las mycobacteiras del complejo avium contamina aguas. El M. Marinun se asla en agua salada y puede contaminar los peces. Los M. Fortitoum y M. Chelonae contaminan aguas y productos usados para dilisis y el M. Xenopi se ha identificado como contaminante en hospitales. M. Genavense afecta mascotas caninas y pjaros. Las mycobacterias atpicas se caracterizan por ser de lento crecimiento (siete a 60 das), pueden identificarse usando la tincin PAS o el tincin Kinyou y requieren un medio de cultivo enriquecido. Tcnicas de identificacin rpida como la cromatografa liquida, pruebas DNA y reaccin cadena de polimerasa ( PCR) son tambin de utilidad. Los sndromes clnicos mas frecuentemente observados en nios son: linfadenitis, otomastoiditis, infecciones cutneas y de tejidos blandos que provocan lesiones ulcerativas que se fistulizan. La infeccin pulmonar afecta de preferencia a pacientes con Fibrosis qustica pero tambin puede ser un contaminante de las secreciones bronquiales sin que inicie siempre una verdadera infeccin tisular. Las infecciones diseminadas se observan en pacientes con SIDA o con inmunodeficiencias de la funcin linfocitaria. Los M. Avium, M. Marinum y el M. Fortitum pueden ocasionalmente provocar infecciones osteoarticulares que se originan varios sndromes entre ellos: monoartritis crnica, tenosinovitis, osteomielitis y espondilitis. Son lesiones de curso crnico que provocan destruccin progresiva de las estructuras osteoarticulares. Los cambios histolgicos tambin son variables: granulomas sin necrosis o granulomas caseificantes.

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Las infecciones por Atpicas deben sospecharse en pacientes con infecciones osteoarticulares de curso trpido, en especial cuando se trata de huspedes de alto riesgo o cuando se encuentra en el lquido sinovial o biopsia tisular una tincin de ziel nielsen (ZN) positiva. Los cultivos deben ser enriquecidos y seguirse por un perodo mnimos de ocho semanas. El tratamiento exige la asociacin de varios antibiticos por tiempo prolongado (flucta entre ocho a 24 semanas) segn el tipo de mycobacteria aislada y el antibiograma.

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Seccin V Lepra
Dra. Clara Maragn Guitrrez

La lepra es una infeccin comn en pases tropicales. Es mucho ms frecuente en adultos pero puede afectar a la poblacin peditrica. Las manifestaciones reumticas son ms comunes en lepra lepromatosa. El patrn ms frecuente es el poliarticular y puede acompaarse de lesiones de eritema nodoso. La asociacin de poliartritis con eritema nodoso que afecta tanto miembros superiores como miembros inferiores es altamente sugestiva de infeccin por M. Leprae. La presencia de lesiones drmicas hipoestsicas tambin debe levantar sospecha diagnostica. Se requiere un alto ndice de sospecha diagnostica. La tincin de ZN y el cultivo deben efectuarse en las muestras de lquido sinovial y tejidos. Los granulomas pueden identificarse en las biopsias de piel, ganglionar y en membrana sinovial. Los hallazgos radiolgicos son inespecficos en fases tempranas. En fases tardas se observan cambios de osteolisis y periostitis. El tratamiento antibitico combinado debe ser muy prolongado. El pronstico es peor en casos de diagnstico tardo ya que puede provocar gran destruccin articular y perdida funcional importante.

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Seccin VI Artritis virales

Dr. Jos Goldenberg

Epidemiologa Existen numerosos virus artritognicos. Durante la fase aguda de infecciones por virus de rubola, parvovirus, Ebstein Barr, enterovirus, hepatitis A, B y C pueden presentarse diversos tipos de manifestaciones msculoesquelticas.

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Manifestaciones clnicas Las manifestaciones msculo esquelticas ms comunes son mialgias, artralgias y con menor frecuencia, oligo o poliartritis. En ocasiones, la artritis puede ser crnica o asociarse al desencadenamiento de fenmenos auto inmune o reacciones vasculticas. Habitualmente, la artritis es poli u oligoarticular, dolorosa e incapacitante pero transitoria. Los sntomas reumticos pueden observarse desde la fase prodrmica, y asociarse a mialgias y exantemas y tienden a resolver en el lapso de una a tres semanas. Infecciones por virus de Ebstein Barr y parvovirus pueden cursar con sndrome febril prolongado y artritis crnica.

Rubola Los sntomas articulares son ms comunes en adolescentes y adultos. Tienden a ser ms frecuentes y severos en el sexo femenino. Durante la fase prodrmica son muy comunes las artralgias. En la fase de estado, puede presentarse una poliartritis que caractersticamente presenta prominente compromiso de manos, tenosinovitis de flexores de las manos y a Sndrome del Tnel del Carpo pero son mas frecuentes en adultos que en nios. A la altura de rodilla, puede observarse una sinovitis muy dolorosa que condicio-

na una contractura flexin que cede hacia la segunda semana (signo del Catcher). Los sntomas reumticos ceden hacia las tres o cuatro semanas pero ocasionalmente, sta puede adoptar un curso crnico. Tambin se ha reportado artritis posvacunal. La mayora de los pacientes desarrollan la artritis hacia la segunda o tercera semana despus de la vacunacin, es ms frecuente y ms severa en mujeres. Se calcula que la frecuencia de esta complicacin con la MMR es del 0-3% en nios y de 12-20% en mujeres.

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Parotiditis Los sntomas articulares son ms comunes en adolescentes que en escolares o preescolares. Predominan en el sexo masculino. La artritis usualmente aparece una o dos semanas despus de la resolucin de la parotidomegalia y es frecuente su asociacin con orquitis. Es de curso febril, poliarticular y frecuentemente migratoria. Se detectan falsos positivos para factor reumatoide en cerca de la mitad de los casos. La respuesta a los AINE puede ser pobre y est indicado un ciclo corto de esteroides. En la mayora de los casos, la artritis resuelve completamente hacia la dcima o doceava semana.

Parvovirus B19 Los sntomas msculoesquelticos se observan con ms frecuencia en adolescentes y adultos jvenes. Presentan predileccin por el sexo femenino. Durante la fase prodrmica del eritema infeccioso se observan artralgias y en la fase de estado puede observarse una poliartritis aguda que afecta pequeas articulaciones de manos y rodillas o una oligoartritis que afecta medianas articulaciones. Con menor frecuencia, la artritis adopta un patrn oligoarticular y excepcionalmente, provoca monoartritis. La artritis resuelve en la mayora de los casos antes del cuarto mes de evolucin pero se han reportado casos de artritis crnica. Pueden detectarse AAN a bajos ttulos e hipocomplementemia transitoria, hallazgos sugestivos de que la artritis es mediada por complejos inmunes. En aproximadamente 40% de los casos, la artritis tiene un curso crnico y puede confundirse con una artritis reumatoide juvenil.

Virus Epstein Barr Se asocia a diversas manifestaciones msculo esquelticas y se ha postulado como agente desencadenante de enfermedades autoinmunes como Sndrome de Sjogren y artritis reumatoide. En pacientes peditricos el sndrome mononuclesico no es tan tpico como en los adultos. Las artralgias son muy comunes en la fase prodrmica. Algunos pacientes presentan sndrome febril prolongado que cursa con prominentes artralgias o poliartritis y que puede simular una Enfermedad de Still. Puede causar tambin

poliartritis y oligoartritis que persisten por varias semanas. Tiende a afectar articulaciones de las manos y rodillas en forma simtrica y es muy dolorosa. Es comn observar ttulos falsos positivos para autoanticuerpos durante la fase aguda de infecciones por virus Epstein Barr y adems puede observarse anemia y leucopenia, casos en los cuales puede simular un lupus eritematoso sistmico.

Hepatitis B Durante la fase prodrmica es comn observar artralgias aisladas o un cuadro que simula una enfermedad del suero. Tambin se han reportado cuadros de poliartritis aguda simtrica asociados a un rash pruriginoso que cede en dos semanas o hasta la aparicin de la ictericia. El sndrome de Giannotti Crosti (acropustulosis palmar) se ha reportado en pocos pacientes peditricos. La hepatitis B se asocia a diversos tipos de manifestaciones reumticas tardas. En adultos es comn encontrar asociacin entre el virus de la hepatitis B y la panarteritis nodosa. Esta asociacin se ha reportado con menor frecuencia en la edad peditrica.

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Otros virus Tambin se ha reportado artritis en asociacin con diversos virus. Infecciones por citomegalovirus (CMV), adenovirus 7, herpes simples, varicela zoster, echovirus, virus del sarampin, influenza y alfavirus pueden presentar artralgias y artritis durante la fase prodrmica o de estado. Algunos pacientes desarrollan miositis transitorias durante la fase aguda de estas infecciones. En el curso de la varicela, pueden presentarse dos tipos de artritis. Durante los prdromos de la infeccin pueden observarse artralgias y en la fase de estado, una baja proporcin de pacientes presenta una monoartritis transitoria. La articulacin ms afectada es la rodilla. El lquido sinovial es estril y el proceso inflamatorio cede antes de la segunda semana de evolucin. Otros pacientes desarrollan artritis de tipo sptico que requiere confirmacin diagnostica y tratamiento inmediato, generalmente debido a infeccin por STP B hemolitico Grupo A. En pacientes inmunosupromidos se han reportado casos de monoartritis aguda en la fase de estado del herpes zoster. El virus de inmunodeficiencia adquirida (SIDA / VIH) se asocia a diversos sndromes reumticos. En cerca de la cuarta parte de los pacientes se observan poliartralgias. Aproximadamente 10% de los pacientes presentan monoartritis u oligoartitis que afecta grandes articulaciones y que presenta un curso agudo y autolimitado. Tambin se han reportado casos de Sndrome de Reiter, artropata psorisica, Sndrome de Sjogren, entesitis, vasculitis, Sndrome de Raynaud y un sndrome que simula lupus asociados a infeccin por SIDA. La artritis sptica es comn en los pacientes con SIDA y puede ser causada por grmenes comunes o por grmenes oportunistas incluyendo hongos y mycobacterias.

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Fig. N 1. Exantema caracterstico, infeccin por parvovirus (regin de las mejillas). Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros.

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Seccin VII Artritis desencadenadas por infecciones parasitarias

Dra. Sonia Mara Sawaya Hirschheimer

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Las infecciones parasitarias son una importante causa de enfermedad en la poblacin. En especial en pacientes de pases subdesarrollados y en huspedes inmunosuprimidos. Diversas manifestaciones reumticas han sido reportadas en el curso de infecciones parasitarias: artromialgias, artritis, miositis y vasculitis. Los parsitos protozoarios que con mayor frecuencia provocan manifestaciones reumticas son: Giardia Lamblia, Cryptosporidium, Entamoeba histolitica y Toxoplasma Gondi. La Giardia Lamblia es una de las infecciones ms comunes en el mundo, se transmite a travs de la ruta fecal-oral, contamina aguas y es ms comn en los pases en desarrollo. Es ms frecuente en las poblaciones hacinadas y en homosexuales. Sndromes de mala absorcin intestinal y dolor abdominal recurrente son las manifestaciones mas frecuentes. Los sntomas reumticos son ms comunes en nios y adultos jvenes. Gozar y colaboradores reportaron 66 pacientes peditricos con giardasis que desarrollaron un poliartritis aguda, aditiva que afectaba en forma preferencial rodillas, tobillos, tarsos, caderas y codos. La biopsia sinovial evidencia un proceso inflamatorio inespecfico. El mecanismo etiopatognico es de tipo reactivo. Otros autores han reportado poliartritis o oligoartritis asociadas a un brote maculopapular que no presenta rpida respuesta a AINES. Es frecuente detectar eosinofilia pero los reactantes de fase aguda suelen estar en rango normal. Se puede aislar el parsito a partir de las heces o del aspirado duodenal pero los falsos negativos son frecuentes dado que el parsito se elimina en forma episdica. El Crytosporidium provoca tambin gastroenteritis en nios y adultos. Se ha reportado como desencadenante de una poliartritis transitoria que afecta articulaciones de manos y rodillas. Existen reportes de poliartritis subaguda que puede simular una artritis reumatoidea en asociacin con infecciones por Toxoplasma gondii. Tiende a afectar articulaciones grandes y cede con del tratamiento antiparasitario.

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Otros parsitos, incluyendo el Endolimax nana han sido reportados como desencadenante de poliartritis agudas que ceden con los tratamientos antiparasitarios. Los helmintos son organismos multicelulares con mayor capacidad antignica. Varios de ellos han sido reportados como desencadenantes de manifestaciones reumticas. El Strongyloides Stercolaris se ha asociado a dos tipos de sndromes: poliartritis simtrica que simula una artritis reumatoide y a oligoartritis transitoria que afecta en forma preferencial articulaciones de miembros inferiores. Se ha documentado la presencia de complejos inmunes en el lquido articular y depsitos de inmunoglobulinas al nivel sinovial. En otro estudio, se demostr la presencia de la larva al nivel sinovial. Cuadros de vasculitis tambin han sido reportados en relacin con este parsito. Otros helmintos pueden desencadenar artritis de tipo reactivo y vasculitis tipo Henoch Schonlein, entre ellos: Toxocara canis, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma duodenales y Trichuris trchuria. Otras infecciones parasitarias, de ms rara ocurrencia tambin puede desencadenar sntomas reumticos. Se ha reportado que el Dracunculus medinenses puede provocar artritis mediada por invasin directa que desencadenan una reaccin de tipo cuerpo extrao, una artritis sptica debido que bacterias como el Staphilococcus Aureus y otra de tipo reactivo. El parsito provoca ulceraciones y calcificaciones lineares cerca al rea afectada, hallazgos que deben sugerir el diagnstico. Las infecciones por Wucheria bancrofti son comunes en pases tropicales. La frecuencia de manifestaciones reumticas es baja, pero se ha reportado asociacin con: artralgias en la fase de estado y artritis en la fase obstructiva de la filariasisis. Es una monoartritis que tiene preferencia por articulaciones grandes como cadera o rodilla. Con menor frecuencia, se reporta oligoartritis. El lquido sinovial presenta un aspecto quiloso pero no es de tipo inflamatorio. La filariasis Loa Loa tambin desencadena sntomas similares. El Onchocerca volvulus es prevalente en Centroamrica, Brasil, Venezuela y frica. Artritis de pequeas articulaciones de los pies y lumbalgia han sido reportadas. Se confirma el diagnstico por el hallazgo de la microfiliaria en las biopsias de piel o en los ndulos subcutneos o por serologa especfica positiva para O. Volvulus. El Schistosoma haematobium y el Schistosoma mansoni pueden tambin asociarse a sntomas reumticos que son ms comunes durante la fase de estado de la infeccin parasitaria. Estas manifestaciones son ms comunes en adultos que en nios y se caracterizan por asumir uno de los siguientes patrones: entesitis asociada o no a artritis, poliartritis que simula una artritis reumatoide, en algunas ocasiones asociada a la presencia de factor reumatoide o una oligartritis que afecta de preferencia a las articulaciones de miembros inferiores y que se asocia a sacroilitis. El lquido sinovial es inflamatorio y en la biopsia sinovial se pueden identificar los huevos del parsito. La infeccin responde al tratamiento con praziquantel.

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Infecciones causadas por otros agentes infecciosos

Dra. Clara Malagon

Prcticamente todos los agentes infecciosos pueden provocar compromiso articular. Las infecciones por micoplasma pueden provocar diversos tipos de manifestaciones reumticas. Durante la fase aguda de las infecciones por M. Pneumonie son frecuentes las artralgias pero puede observarse tambin artritis migratoria que puede simular a la observada en la fiebre reumtica. Algunas cepas de ureoplasmas se han asociado a artritis reactivas e inclusive a sepsis intraarticular. La Chlamydia tracomatis es una causa de artritis reactiva posvenrea. Puede corresponder al agente causal de oligoartritis seronegativa o Sndrome de Reiter observados en adolescentes. Los hongos tambin pueden provocar artritis. La artritis por cndida, casi siempre resulta de diseminacin endgena que conduce a una monoartritis por inoculacin intraarticular directa o a compromiso oligo o poliarticular en el curso de una sepsis por cndida. Estas complicaciones se reportan en sujetos inmunosuprimidos y en neonatos sometidos a procedimientos invasivos. Otras micosis provocadas por aspergillus, cryptococcus, blastomyces e histoplasma tambin pueden provocar artritis. Se observan en huspedes inmunodeficientes y pueden asociarse a diversas manifestaciones reumticas. Usualmente son mono o oligoarticulares y se complican con osteomielitis en forma frecuente. La infeccin por coccidiominas innmiti, es endmica en algunas reas y puede provocar una poliartritis asociada a eritema nodoso, la misma es conocida como fiebre del desierto

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Lecturas recomendadas ADEBAJO AO. Rheumatic manifestations of tropical diseases. Curr Opin in Rheumatol. 1996: 8: 85-89. CIMOLAI N, MALLESON P, THOMAS E et al. Mycoplasma Pneumonie associated with arthropathy: confirmation by determination of the polypeptide Ig M response. J Rheumatol. 1989; 16: 1150-1153. GERMAIN BF. Mycobacterial, fungal and parasitic infections. Curr Opin in Rheumatol. 1989, 1: 178-84. ROSE CD, EPPES SC. Infection-related arthritis. Rheum Dis Clin of North America. 1997, 23:677-95. WINCHESTER E. Immunodeficiency and arthritis. Curr Opin in Rheumatol. 1989, 1: 199-204.

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Seccin VIII Espondilodiscitis en el nio

Dr. Alejandro Cuneo, Dr. Miguel Karsaclian, Dra. Rosario Jurado y Dra. Raquel Guariglia

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Introduccin Desde el punto de vista histrico, las infecciones vertebrales fueron consideradas como enfermedades devastadoras con tasas de morbi-mortalidad extremadamente elevadas. Con el advenimiento de la teraputica antimicrobiana y la tecnologa aplicada a los nuevos procedimientos diagnsticos, el pronstico ha mejorado sustancialmente. Las primeras descripciones registradas sobre las infecciones de la columna vertebral fueron las de los textos Hipocrticos sobre la espondilitis tuberculosa. En el siglo XVIII Pott describi la parlisis en relacin con la tuberculosis vertebral lo que dio origen al epnimo parlisis de Pott. La primera descripcin de una infeccin pigena de la columna vertebral fue de Lanelongue en 1897. Se intentaron diversos tratamientos quirrgicos, todos ellos con importantes secuelas hasta el advenimiento de la era antibitica que cambi radicalmente la evolucin de estas afecciones.

Definicin La espondilodiscitis (ED) es un proceso inflamatorio que afecta el disco intervertebral y las placas vertebrales de las vrtebras adyacentes pudiendo extenderse al espacio peridural, cuerpo vertebral y partes blandas paravertebrales. Durante aos, sobretodo en la literatura sajona, se refiri a esta entidad como discitis, disco-espondilitis o espondilodiscitis. Los aportes ms recientes (imgenes de RNM) han permitido, entre otras cosas, aclarar la historia natural de la enfermedad.

La presencia de microabscesos en el cuerpo vertebral adyacente al platillo de crecimiento en las etapas ms precoces de la enfermedad permiten actualmente hablar exclusivamente de espondilodiscitis.

Etiologa La Etiologa ms frecuente es la bacteriana y los grmenes ms frecuentes son los Cocos Gram positivos y algunos grmenes Gram negativos. El Estafilococo Dorado es el germen ms frecuente con un 95% de presencia en los hemocultivos positivos. El Haemophylus Influenzae ha prcticamente desaparecido como agente etiolgico en la poblacin peditrica debido al alto porcentaje de nios que han recibido la vacuna antihemophylus. Actualmente debe ser considerado la posibilidad del Estafilococo Dorado Meticilino Resistente, adquirido en la comunidad a la hora de la seleccin de antibiticos.

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Fisiopatologa Desde el punto de vista anatmico el disco intervertebral (DIV) es una estructura fibrocartilaginosa constituida por tres componentes: el ncleo pulposo, el anillo fibroso y las placas cartilaginosas. Durante el periodo embrionario y las primeras etapas de la vida el DIV recibe vascularizacin en el sector externo del anillo fibroso por vasos que llegan desde el cuerpo vertebral. Estos vasos, no llegan ni a la zona interna del anillo fibroso ni al ncleo pulposo. Esta zona central se nutre por difusin. La va de diseminacin de la infeccin es la hematgena. La embolizacin hematgena bacteriana comienza en el hueso subcondral o en el cartlago hialino de las placas cartilaginosas. Luego se difunde rpidamente al resto del disco intervertebral, en una tercer etapa compromete el cuerpo vertebral; y, finalmente, puede evadir la vrtebra hacia el canal raqudeo o hacia el plano prevertebral.

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Esquema sobre la fisiopatologa de la espondilodiscitis: 1. Placa cartilaginosa y hueso subcondral. 2. Disco intervertebral. 3 y 4. Cuerpo vertebral.

En virtud de esta distribucin vascular y de la va hematgena de diseminacin es que se considera que las infecciones del DIV son en realidad espndilodiscitis. Los estudios imagenolgicos, fundamentalmente la RMNhan demostrado un compromiso temprano del DIV en las infecciones hematgenas pigenas en todas las edades.

Epidemiologa Las espondilodiscitis ocupan del 1% a 2 % de todas las infecciones seas. Se trata de una patologa poco frecuente, Crawford y sus colaboradores encontraron una incidencia de cuatro nuevos casos por ao, en un perodo de diez aos. Otros autores como Digby y Kersley, estiman que la incidencia es de 1 cada 250.000 habitantes por ao. En Francia, Thomachot y sus colaboradores sealan en los hospitales de reumatologa de cuatro a 13 nuevos casos por ao. En nuestro medio, en una revisin realizada por el profesor Dr. Silveri y sus colaboradores encontraron 18 pacientes portadores de espondilodiscitis diagnosticadas en el Centro Hospitalario Pereira Rossell (CHPR) entre los aos 1976 y 1995.

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Cuadro clnico Las manifestaciones clnicas son variadas dependiendo de la edad del nio y de la duracin de los sntomas. Habitualmente, se presentan manifestaciones generales como fiebre e irritabilidad o menos frecuentemente sndrome toxi-infeccioso severo. Los sntomas dominantes son raquialgias, rechazo a la marcha y dolor abdominal. La raquialgia predomina en nios mayores de ocho aos. Se manifiesta como dolor espontneo, que no cede con el reposo y dolor a la palpacin de las apfisis espinosas afectadas que provocan prdida de la lordosis lumbar y de la movilidad que puede llevar a la columna en tabla. En el nio menor de tres aos se presenta como rechazo a la marcha. El nio, que caminaba normalmente, sbitamente deja de caminar evocando patologa de cadera o de articulacin sacro ilaca. El dolor abdominal, menos frecuente se ve en los nios entre los tres y los ocho aos llevando a plantear diagnsticos diferenciales con cuadros abdominales o del aparato urinario. Las localizaciones habituales de la enfermedad son la columna lumbar y la charnela toracolumbar, seguido con menor frecuencia por la columna cervical y torcica.

Diagnsticos diferenciales Entre los diagnsticos diferenciales de la espondilodiscitis se incluyen patologas vertebrales como: los trastornos mecnicos de la columna, la hernia de disco, espondilolisis, espondilolistesis, calcificacin del espacio discal, artritis reumatoidea juvenil, procesos inflamatorios pelvianos o de sacroilaca y enfermedad de Scheuermann (cifosis idioptica juvenil).

Por su jerarqua y diferente abordaje terapeutico, ocupan un lugar especial las neoplasias vertebrales o raqudeas que deben ser exhaustivamente investigadas. De los procesos extravertebrales se mencionan la infeccin de vas urinarias o pielonefritis, sndromes neurolgicos como el Guillain-Barr, apendicitis y pancreatitis

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Laboratorio Dentro de los exmenes inespecficos destacamos la leucocitosis elevada as como la elevacin de la VSGy los niveles de PCR en sangre. Los hemocultivos alcanzan un porcentaje de positividad del 40% al 50%. Como mencionaramos, el Estafilococo Dorado es el germen ms frecuentemente hallado. La realizacin de una puncin biopsia para el aislamiento del germen, es a veces discutida, dado la alta prevalencia del Estafilococo Dorado como agente etiolgico y su buena respuesta al tratamiento antibitico. La utilizacin de imgenes merecen una mencin especial. Las manifestaciones radiolgicas de la espondilodiscitis aparecen luego de 20 das de comenzada la enfermedad por lo que no es til para realizar un diagnostico precoz. La radiografa simple de columna muestra la afectacin del cuerpo vertebral y del disco, a diferencia del tumor que afecta fundamentalmente el cuerpo vertebral dejando indemne en la mayora de los casos el disco intervertebral. El centellograma con Tc99 es positivo a los pocos das del inicio de los cambios inflamatorios por lo tanto antes de los cambios radiolgicos, pero es un estudio con una alta sensibilidad, que segn Modic llega al 96% y una especificidad que llega al 92%. El centellograma con Citrato de Ga67 es ms especfico para infecciones pero es menos til por ser ms tardo. La Resonancia Nuclear Magntica (RNM) es el procedimiento diagnstico de eleccin por su elevada sensibilidad y especificidad. Es til para diagnosticar, localizar, caracterizar, descartar diagnsticos diferenciales y valorar peridicamente la evolucin clnica.

Tratamiento El tratamiento se basa en la eleccin del antibitico adecuado a los grmenes ms frecuentemente involucrados en esta patologa y en el reposo. En la eleccin del antibitico se debe tener en cuenta la posibilidad de un Estafilococo Dorado y dentro de estos de una cepa Meticilino Resistente. La Cefalosporina de primera o segunda generacin y un aminoglucsido como la Gentamicina suelen ser de eleccin, hasta la identificacin del germen. A partir de all el tratamiento continuar de acuerdo a los resultados que arrojen los cultivos. De aislarse un germen sensible puede sostenerse este esquema antibitico o utilizar cefalosporina como nica droga. De aislarse un Estafilococo Dorado Meticilino resistente puede utilizarse tambin Clindamicina. La duracin del tratamiento consiste en un periodo de administracin endoveno-

sa del antibitico continundose luego por va oral. Lo habitual, es de tres a cuatro semanas de tratamiento intravenoso continuando con va oral segn la evolucin clnica. El reposo se indica por un tiempo variable que depender de la evolucin del paciente. Puede ser necesario la utilizacin de corset o busto de yeso.

Evolucin y pronstico Con un diagnstico y teraputica antibitica precoces y apropiados la evolucin esperada es buena. El pronstico es por lo tanto bueno tanto del punto de vista vital como funcional.

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Fig. N 1. Rx de columna de perfil. Compromiso discal al nivel de L4-L5, con disminucin de la altu ra del mismo y rarefaccin sea subcondral, mayor en el platillo inferior de L4.

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Fig. N 2. Centellograma seo con tecnecio 99. Se observa hipercaptacin a nivel L3-L4.

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Fig. N 3. En un corte sagital en la RMNen las imgenes en T2 se aprecia la disminucin de la altu ra discal y la alteracin de la seal, modificacin del brillo del disco y la presencia de edema en los cuerpos.

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Fig. N 4. La RMN de la misma paciente con imagen en T1.

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Fig. N 5. En los cortes axiales de la RMNse aprecia la alteracin discal sin compromiso del canal raqudeo y de los planos paravertebrales.

Lecturas recomendadas Eismont F, Bolhman H, Soni PL et al. Vertebral Osteomyelitis in Infants. J Bone Joint Surg Br. 64: 32-35,1982. Gabriel K. R; Crawford A. MRI in a Child who had Clinical Signs of Discitis. J Bone and Joint Surg Am. 70: 938-941, 1988. Karsaclian M. Espondilodiscitis, en Infecciones Oseas y Articulares en el Nio. Clnica de Traumatologa y Ortopedia Peditrica. Facultad de Medicina. Montevideo-Uruguay. Biblio Mdica: 2004, Cap.11, pg. 77-82. Labrune M. y Califa G. Diagnstico por Imagen de la Columna Vertebralen la Infancia. Barcelona: Masson, 2000. Menelaus MB. Discitis, an Inflammation Affecting the Intervertebral Disc in Children. J Bone Joint Surg Br. 1964, 46: 16-23. MorrisyR y Weinstein S. Pediatric Orthopaedics. 4 ed. Lippincott-Raven: 1996. Puig Guri J. Pyogenic Osteomyelitis of the Spine: Differential Diagnosis through Clinical and Radiographic Observations. J Bone Joint Surg. 1946, 28: 29-35. Rothman-Simeone. Discitis, en Columna Vertebral. 4 ed. McGraw-Hill Interamericana. Mxico: 1999, pg. 325-331, vol.1. StaheliLT. Ortopedia Peditrica. Marban: 2003. Weinstein S. The Pediatric Spine. Principles and Practice. Nueva York: Rav Press, 1994, vol. 1. Wenger D, Bobechko W y Gilday D. The Spectrum of Intervertebral Disc Space Infection in Children. J Bone Joint Surg Am. 1978, 60: 100-108. Wiley AM yTrueta J. The Vascular Anatomy of the Spine and its Relationship to Pyogenic Vertebral Osteomyelitis. J Bone Joint Surg Br. 1959, 41: 706-809.

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Seccin IX Miositis virales

Dra. Graciela Espada y Dra. Paula Weissbrod

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Miosistis aguda benigna de la infancia (MABI) La miositis aguda benigna de la infancia (MABI) o Benigne Acute Childhood Myositis (BACM) fue descripta en 1957 por Lundberg con el nombre de Mialgia Cruris Epidmica Es autolimitada, afecta tpicamente nios en la segunda infancia, usualmente varones .Se caracteriza por la ocurrencia de dolor o hipersensibilidad en pantorrillas y sbita dificultad para caminar luego de un periodo de sntomas prodrmicos de enfermedad viral, generalmente en vas areas superiores, frecuentemente asociada a epidemias de influenza en periodo invernal. La creatin fosfoquinasa (CPK), enzima muscular, est elevada en la mayora de los pacientes afectados durante la fase aguda de la enfermedad. La recuperacin de este cuadro clnico es completa

Epidemiologa - Etiologa Se presenta en forma epidmica, principalmente en los meses de invierno y asociado a epidemias con el virus de influenza B. Otros microorganismos implicados son: influenza A, parainfluenza, adenovirus, coxaquie, mycoplasma neumoniae (parvovirus B 19).

Patogenia Su patognesis no ha sido clarificada an, pero dos, son los mecanismos relacionados con ella: 1. Invasin viral directa: se han identificado partculas virales en biopsias musculares de pacientes con MABI. 2. Mediada por mecanismos inmunes. :la presencia del virus en el msculo esti-

mulara la reaccin inflamatoria local, con liberacin de citoquinas (IL 6). La ocurrencia de MABI en nios, podra reflejar una respuesta atpica del msculo a la infeccin viral relacionada con la edad, una predisposicin gentica o un defecto metablico desconocido hasta ahora.

Caractersticas clnicas La poblacin ms afectada son varones (75-84%). Existen algunos reportes que lo asocian al ejercicio extremo. El cuadro clnico, de presentacin aguda, es precedido por sntomas prodrmicos como fiebre, tos, cefalea, rinorrea, odinofagia, vmitos, y otros (dolor abdominal, diarrea, rigidez de nuca, letargia, malesta, irritabilidad, rash). Estos sntomas preceden al cuadro clnico caracterstico de MABI en cinco o seis das (tiempo varan entre dos das y tres semanas). La mayora de los casos (68%) la miositis se presenta en forma simultnea a los sntomas prodrmicos (ver Tabla N 1). El patrn de marcha se halla afectado en el 100% de los pacientes. Existen dos patrones caractersticos: 1. Marcha en puntas de pie con oposicin a la dorsiflexin. 2. Marcha con aumento de la base de sustentacin y piernas rgidas en rotacin externa, con caderas en flexin y rodillas fijas en extensin. Pueden observarse otros patrones de marcha aunque menos frecuentes: con aumento de la base de sustentacin, marcha antlgica (bizarra), marcha torpe o inestable hasta llegar a estar completamente imposibilitados de caminar por el dolor. La principal manifestacin clnica es la mialgia y/o hipersensibilidad muscular, que esta siempre presente. Su localizacin ms frecuente son las pantorrillas y su afeccin es simtrica. Otras regiones afectadas suelen ser: la planta del pie, muslos, espalda, cintura escapular, nuca y en ocasiones mialgia difusa, generalizada. Es fundamental diferenciar la limitacin por dolor de la debilidad muscular, la que cuando esta presente (en el 13% de los casos) es simtrica. La normalidad de los reflejos osteotendinosos (ROT) es la regla, aunque rara vez pueden estar comprometidos y obliga a descartar otras patologas Los sntomas, intensos al comienzo de la enfermedad, tienen una duracin entre 48 y 72 horas, resolviendo siempre dentro de una semana (ver Cuadro N 1). Pueden observarse recidivas, aunque no son frecuentes y de aparecer, estn asociada a infecciones virales.

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Estudios complementarios El aumento de la CPKes lo caracterstico, Se pueden hallar valores entre cuatro a 70 veces el valor normal para la edad en el 94% de los casos.

En respuesta a la infeccin viral desencadenante podemos hallar una VSG ligeramente aumentada que no supera los 25mm/hs, aunque en la mitad de los nios, la misma, mantiene valores normales. Se observa leucopenia en el 40% al 70% de los casos habituales. Las anormalidades de laboratorio mencionadas se normalizan en dos a cuatro semanas. Las serologas virales y la deteccin del virus de influenza por IFI en secreciones nasales permite identificar, en el 40 al 65% de los casos, el agente causante. El electromiograma (EMG) y la biopsia muscular no son estudios de rutina en estos pacientes, dadas las caractersticas benignas y autolimitadas de la enfermedad y su rpida recuperacin. Solo se los solicita frente a otras sospechas diagnsticas ante cuadros atpicos o recidivas. El EMG muestra un patrn miognico. En la biopsia muscular de estos pacientes se identificaron cambios degenerativos, no especficos, vacuolizacin focal de la fibra muscular y necrosis muscular extensiva. Ha sido descripto el hallazgo del virus de influenza B en material de biopsia muscular

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Diagnsticos diferenciales La clnica y laboratorio de MABI son caractersticos, por lo tanto, si el cuadro empeora o no resuelve en una semana, se deben realizar estudios complementarios para descartar otras patologas. Los diagnsticos diferenciales a considerar son: Guillain-Barr (descartado ante la presencia de reflejos normales y el aumento de CPK), mielitis transversa, poliomielitis, meningitis y cerebelitis postinfecciosa (descartadas ambas por la obtencin de cultivos negativos), ataxia cerebelar aguda, desordenes de conversin. En todos los casos, el cuadro clnico: lo agudo de la presentacin post sntomas prodrmicos, el aumento de CPK, la presencia una VSG no mayor a 25mm/hs y la rpida resolucin del cuadro, confirman el diagnstico de MABI.

Evolucin y tratamiento El cuadro es benigno, autolimitado. Con reposo, en 24-48 horas comienza a observarse una marcada mejora con resolucin de la sintomatologa a proximadamente en 72 horas en casi la totalidad de los casos (ver Cuadro N 1). El laboratorio tiende a normalizarse dentro de la primera semana de evolucin, aunque puede tardar hasta siete semanas en normalizar la CPK. La recurrencia no es lo habitual. El tratamiento es reposo casi exclusivamente y analgsicos (paracetamol), para manejo del dolor.

Miositis y SIDA / HIV Si bien las artralgias son las manifestaciones musculoesquelticas ms comu-

nes en pacientes Sndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA / HIV/ AIDS), las miositis se observa en menos del 15% de los casos. En adultos, las mialgias y la polimiositis forman parte de HIV enfermedad (SIDA). En nios, son escasos los reportes de miopatas asociadas a HIV, y en estados avanzados de enfermedad. El mecanismo patognico de la miopata por HIV no est aun clarificado. No se ha documentado invasin directa del virus en el msculo. En este grupo de pacientes las miositis puede ocurrir en forma secundaria al uso drogas para el tratamiento de estos pacientes (como el AZT; zidobudine). La miositis mejora con el tratamiento de la enfermedad de base.

Tabla N 1. Frecuencia de los sntomas prodrmicos de MABI

Sntomas Fiebre Tos Cefalea Rinorrea Odinofagia Vmitos Otros Frecuencia 80 % 59 % 37 % 20 % 17 % 17 % 5%

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Cuadro N 1. Algoritmo diagnstico MABI: Diagnstico y evolucin

Sntomas prodrmicos de enfermedad viral (dos a siete 7 das previos)

Clnica Aguda Dolor en pantorrillas Mialgia Dificultad en la marcha CPK elevada ERS no mayor a 25mm/hs

Reposo Analgsicos

Resolucin de sntomas en 48-72 horas. Resolucin de laboratorio en una a cuatro semanas.

Lecturas recomendadas AgyemanP, Duppenthaler A, Heininger U, Aebi C. Influenza-Associated Myositis in Children. Infection. 2004; 32: 199-203. Buchta R. Myositis and Influenza. Pediatrics. 1977; 60: 761-2. Chevrel G, Borsotti JP y Miossec P. Lack of evidence for a dirext involvement of muscle infection by parvovirus B19 en the pathogenesis of inflammatory myopathies: a follow-up study. Rheumatology. 2003; 42: 349-352. Farrell MK, Partin JC y Bove KE. Epidemic influenza myopathy in Cincinnati. J Pediatr. 1980; 96: 545-551. Lundberg A. Myalgia cruris epidemica. Acta Paediatr. 1957; 46: 18-31. Mackay MT, Kornberg AJ y Shield LK. Dennett X. Benign acute childhood miositis. Laboratory and clinical features. Neurology. 1999; 53: 2127-31. Martnez-Rojano H., Jurez Hernndez E, Ladron et al. Rheumatologic manifestations of pediatric HIV infection. Aids Patients Care in STDs. 2001; 15: 519-526. Mckinlay I.A., Mitchell I. Archives of Disease in Childhood. 1976; 51: 135-7. Schuval SJ, Vonagura VR y Ilowite NT. Rheumatologic manifestations of pediatric human immunodeficiency virus infection. J Rheumatol. 1993; 20(9): 1578-82. Zafeiriou D.I., Katzos G., Gombakis N et al. Acta Paediatr. 2000; 89: 1493-4.

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Seccin X Artritis asociadas a inmunodeficiencias

Dra. Beatriz Tavares Costa Carvalho

Introduccin Existen ms de cien tipos de inmunodeficiencias congnitas. Los pacientes con inmunodeficiencias congnitas presentan una mayor frecuencia de infecciones, enfermedades alrgicas y de enfermedades autoinmunes. Los mecanismos que explican la asociacin entre deficiencia inmunes primarias y una frecuencia aumentada de enfermedades autoinmunes no estn del todo esclarecidas. Sin embargo, entre los mecanismos etiopatognicos podran estar: - Falla en los mecanismos de control de las clulas T autoreactivas. - Alteraciones del equilibrio de los mecanismos de tolerancia inmunolgica por interferencias en la expresin de citoquinas tales como la IL-2, mediadora importante en los mecanismos de apoptosis de las clulas T autoreactivas. La asociacin de infecciones y el desarrollo enfermedades autoinmunes es un hecho relevante para explicar una mayor incidencia de stas ltimas en los individuos con inmunodeficiencias. Ellos padecen con mayor frecuencia infecciones. Tambin son afectados por un mayor nmero de agentes infecciosos y estos hechos aumentaran potencialmente el riesgo de desarrollar fenmenos autoinmunes desencadenados por agentes infecciosos. Se ha documentado que en pacientes inmunodeficientes, la frecuencia de Lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoidea juvenil y de otras enfermedades es mayor que en la poblacin general. Segn la Internacional Union Immunology Society (IUIS), las inmunodeficiencias primarias pueden clasificarse en:

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Tabla N 1. Clasificacin OMS inmunodeficiencias congnitas

- Deficiencias combinadas. - Deficiencias predominantes de anticuerpos. - Sndromes asociados a inmunodeficiencia. - Defectos congnitos de los fagocitos. - Deficiencias de complemento.

Tipos de inmunodeficiencias asociadas a enfermedades autoinmunes Dficit de inmunoglobulina A El dficit congnito de Inmunoglobulina A (IgA) es la inmunodeficiencia primaria ms comn. Su prevalencia es de cerca de 1:1000 en la poblacin general. sta es mayor en los asmticos graves (1:200). La mayora de los individuos con dficit de IgA son asintomticos. Probablemente, mecanismos imunolgicos compensatorios suplen el dficit de esta imunoglobulina en las secreciones. En los pacientes con dficit congnito de IgA, se detectan una gran variedad de auto anticuerpos, entre ellos: anticuerpos antitiroglobulina, anticuerpos antimicrosomales, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos dirigidos contra clulas adrenales o contra el colgeno. Tambin est reportado que desarrollan con mayor frecuencia lupus eritematoso sistmico y artritis reumatoidea juvenil. Teniendo en cuenta estas asociaciones, es recomendable cuantificar los niveles sricos de IgA en pacientes con enfermedades autoinmunes.

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Inmunodeficiencia comn variable Se observa la asociacin entre una hipogamaglobulinemia, no relacionada a drogas u otras enfermedades, y una inadecuada produccin de anticuerpos. Puede afectar a nios de ambos sexos y provocar manifestaciones clnicas a cualquier edad, desde los primeros aos de vida hasta la edad adulta. Las manifestaciones clnicas ms comunes son las infecciones bacterianas del tracto respiratorio. Ms del 95% de los pacientes presentan infecciones sinusorespiratorias recurrentes debido principalmente a bacterias extracelulares. Manifestaciones gastrointestinales ocurren en el 20 % de los pacientes, el 10% presentan enteropata severa. La hiperplasia nodular linfoide es una caracterstica de esta enfermedad. Alrededor del 10% de estos pacientes desarrollan enfermedades autoinmunes tales como ARJ, anemia hemoltica autoinmune, neutropenia, trombocitopenia autoimune, vitligo y parotiditis. El tratamiento inicial es con esteroides y altas dosis de inmunoglobulina, en algunas situaciones puede ser necesario el uso de inmunosupresores. Se observa una mayor prevalencia de sntomas articulares y se ha descrito que cerca del 20%, desarrollan artralgias de pequeas y grandes articulaciones sin signos de sinovitis o tenosinovitis. Tambin est reportado el desarrollo de una artritis que simula una ARJ, probablemente mediada por linfcitos T. Las infecciones osteoarticulares son frecuentes y los agentes etiolgicos implicados en ellas: Mycoplasma, Staphilococcus Aureus, H. Influenzae y Staphilococcus Pneumoniae.

Agamaglobulinemia ligada a X Fue la primera inmunodeficiencia primaria descrita y tratada con gamaglobulina. El defecto fundamental ocurre a nivel de los linfocitos B. Los cuales no se des-

empean correctamente debido a un defecto en la encima BTK (Bruton Tirosino Quinace). Aunque puede encontrarse un nmero normal de linfocitos al nivel de la mdula sea, su nmero y funcin est muy reducido a nivel perifrico. Diferentes tipos de artritis ocurren en el 20% de estos pacientes. Las artritis spticas son las comunes. Tambin se ha reportado en estos pacientes un tipo de artritis estril que afecta grandes articulaciones y que aunque es poco dolorosa cursa con limitacin funcional articular. Los reactantes de fase aguda son normales y no se detectan autoanticuerpos. La administracin de gamaglobulina provoca resolucin de la artritis. Se han identificado Enterovirus y mycoplasma en el lquido sinovial de algunos pacientes.

Deficiencias de complemento El sistema del complemento est constituido por nueve componentes (C1 al C9) y cinco protenas regulatorias (C1 inhibidor, protena ligando de C4, properdina, factor H y factor I) que se integran entre s e interactan con otras molculas del sistema inmune y ejercen diferentes funciones en las respuestas de inmunidad humoral y en la respuesta inflamatoria. Son una causa rara de inmunodeficiencia congnita. Pueden ocurrir dficit selectivos de fracciones del complemento tales como C1q, C1r y C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Properdina, Factor D, Inhibidor de C1, Factor Inhibidor de Factor H. Los pacientes con deficiencias del complemento presentan mayor riesgo a desarrollar infecciones y enfermedades mediadas por complejos inmunes. Las deficiencias congnitas de protenas C2 y C4 del sistema de complemento, estn asociadas con enfermedades autoinmunes simil lupus-like. El mecanismo probable de esta asociacin es que la activacin del complemento promueve el clearance de inmunocomplejos, y en ausencia de estas protenas, los complejos se acumulan en sangre y se depositan en tejidos. En sujetos homocigotos para deficiencias de complemento existe una alta incidencia de enfermedades autoinmunes, especialmente en asociacin con dficit congnito de C2 mientras que las deficiencias de los componentes terminales de la va clsica (C5 a C9) y de los factores de la va alterna, se asocian con una mayor frecuencia y severidad de eventos infecciosos. Probablemente son estas infecciones las que desencadenan la reactividad autoinmune.

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Inmunodeficiencia de fagocitos Estos pacientes presentan una alta frecuencia de infecciones. Las osteoarticulares son las prevalentes. Tambin se han reportado casos de Enfermedad granulomatosa crnica asociada a LES, lupus discoide y a artritis reumatoidea juvenil. En pacientes con neutropenia cclica, se observa una mayor incidencia de artritis sptica y artritis reactiva. Sndrome de Ataxia Telangectsica Estos pacientes presentan telangiectasias oculares, ataxia persistente, fotosensibilidad y suceptibilidad aumentada a infecciones. Tambin presentan una elevada frecuencia de enfermedades neoplsicas.

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Captulo XIII
Reumatologa neonatal

Introduccin
Dra. Graciela Espada

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Las enfermedades reumticas o aquellas relacionadas, no son inusuales de ser observadas durante el primer ao de vida del nio, tambin all estn incluidas aunque con menor prevalencia las observadas en el perodo neonatal. Algunas de estas entidades observadas en este particular periodo son pasajeras, relacionadas a infecciones, otras relacionadas al pasaje transplacentario de autoanticuerpos maternos y existe tambin, un grupo de enfermedades que pueden ser el comienzo de entidades crnicas y discapacitantes. Se discuten en este capitulo dos sndromes, uno de ellos ocasionado por el pasaje transplacentario de autoanticuerpos maternos de madres con ER (LES, Sndrome de Sjogren) o de madres tan solo portadoras del anticuerpo (anti Ro/anti La), sin padecer enfermedad reumtica alguna, que ocasionan en el neonato una entidad conocida con el nombre de lupus neonatal, donde la complicacin cardaca es la ms severa y asociada a morbilidad. Otra entidad que se discutir en este captulo es el Sndrome CINCA/NOMID, pertenece al grupo de enfermedades inflamatorias que puede ser confundida en el perodo neonatal con una infeccin ante la presencia de fiebre, la misma puede observarse desde el nacimiento, donde anormalidades en el peso del recin nacido y anomalias del cordn umbilical son observadas con frecuencia. Quizs la presencia de rash cutneo es uno de los signos primarios que permite la sospecha de esta enfermedad junto a la presencia de fiebre como mencionramos, visceromegalias y manifestaciones musculoesquelticas, esta ultimas no siempre de aparicin temprana.

Sndrome crnico, infantil, neurolgico, cutneo y articular (CINCA)

Dra. Mara M. Katsicas, Dr. Ricardo AG Russo y Dra. Carmen L. De Cunto

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Introduccin El Sndrome Chronic, Infantile, Neurologic, Cutaneous and Articular (CINCA), tambin conocido como (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) es una grave enfermedad inflamatoria sistmica, que fue descripto por primera vez como entidad definida en 1987 por Prieur y sus colaboradores, aunque ya se haban publicado varios casos desde 1981. Se lo incluye dentro del grupo de enfermedades autoinflamatorias. Por su cuadro clnico, recuerda a la artritis crnica juvenil de comienzo sistmico. Sin embargo, tiene sus propias caractersticas, como su comienzo en el perodo neonatal, erupcin cutnea persistente, desorden neurolgico y peculiar compromiso seo y cartilaginoso.

Etiologa y patogenia Recientemente se han encontrado mutaciones puntuales en el gen CIAS1 en pacientes con CINCA. Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 1 y codifica la sntesis de criopirina. El gen tambin se encuentra mutado en otros sndromes autoinflamatorios, como la urticaria familiar por fro y el Sndrome de Muckle-Wells. Se han identificado siete nuevas mutaciones en pacientes con CINCA no relacionados, y datos que evidencian cierta correlacin genotipo/fenotipo. CIAS1 se expresa especialmente en leucocitos polimorfonucleares y condrocitos, dos clulas involucradas en la gnesis del dao tisular en esta enfermedad. Adems, CIAS1 participa en la regulacin de la interleukina 1 y de la apoptosis. Si bien la mayora de los casos son espordicos, existen algunas familias identificadas con ms de un miembro afectado. Esto indicara una forma de herencia autosmica dominante.

Caractersticas clnicas En la serie publicada por Prieur y sus colaboradores, el 50% de los nios con Sndrome CINCA eran pacientes que haban nacido prematuros o con bajo peso para su edad gestacional, y se haban observado infecciones virales menores en unos pocos casos. En el cordn umbilical fueron observadas anomalas en un 25% (onfalocele-onfalitis). Estudios anatomopatolgicos en estos nios no revel infecciones, pero s evidencia de infiltracin del cordn con polimorfonucleares. Otros hallazgos descriptos en el perodo neonatal fueron dificultad respiratorio e ictericia de causa no determinada. Los nios con Sndrome CINCA presentan un aspecto facial particular, debido a una frente abombada y depresin del puente de la nariz, que los hace muy similares entre s. La enfermedad se caracteriza por una trada: manifestaciones cutneas, articulares y neurolgicas. Existe una erupcin cutnea constante, que est presente en el neonato en un 75% de los casos. Este rash recuerda al de la artritis crnica juvenil de comienzo sistmico: es eritematoso intenso, en general pruriginoso y migratorio durante el curso de un solo da (Fig. N 1). Est presente durante toda la vida del paciente, hacindose ms notorio durante las recadas. La biopsia de piel muestra una epidermis normal y alteraciones inflamatorias en la dermis, con marcado acmulo de neutrfilos polimorfonucleares perivasculares y algunos eosinfilos. No existe evidencia de verdadera vasculitis. La inmunofluorescencia no muestra depsitos de inmunoglobulinas ni de complemento. El compromiso articular se desarrolla durante el primer ao de vida en un 50% de los pacientes. Las articulaciones perifricas son las ms afectadas, generalmente de manera simtrica. Las rodillas estn siempre comprometidas (Fig. N 2), seguidas en orden de frecuencia decreciente por tobillos, pies, codos, muecas y pequeas articulaciones. A la palpacin predomina el componente seo ms que el engrosamiento sinovial. La histologa de la membrana sinovial muestra un proceso inflamatorio crnico no especfico. Habitualmente, el lquido sinovial es estril y muestra un recuento normal de glbulos blancos. Las manifestaciones en el Sistema Nervioso Central (SNC) estn presentes en la mayora de los pacientes. El compromiso neurolgico incluye cefaleas, convulsiones, espasticidad de miembros inferiores, hemipleja transitoria y retardo mental. Se supone que los trastornos del SNC son secundarios a una inflamacin menngea crnica. Muchos nios persisten con la fontanela anterior abierta por ms tiempo de lo habitual (hasta los cuatro aos) con el consiguiente aumento del permetro ceflico. El lquido cefalorraqudeo no presenta caractersticas distintivas, existiendo habitualmente un moderado aumento del nmero de clulas o protenas. En casos en los que se obtuvo biopsia de cerebro o autopsia, stas no mostraron alteraciones, ni en la microscopa ptica ni electrnica. Las manifestaciones oculares descriptas son: papiledema, atrofia ptica, uvetis crnica anterior, coriorretinitis, sinequias, queratitis, cataratas, conjuntivitis y glaucoma. Tambin se ha descripto vasculitis retiniana, manifestacin que puede ayudar a distinguir esta entidad de la artritis crnica juvenil (ACJ). Estas lesiones

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causan distintos grados de prdida de la agudeza visual. La manifestacin auditiva ms frecuente es la prdida de la audicin sensorial en grado variable (principalmente en tonos altos), observable en un 75% de los casos, que lleva a la sordera a un 22% de los pacientes. Otros hallazgos clnicos son: hepatoesplenomegalia y linfoadenopatas. Los hallazgos anatomopatolgicos en los ganglios linfticos tampoco son caractersticos de este sndrome, ya que la hiperplasia folicular linfoide es el hallazgo constante.

Radiologa Las caractersticas radiolgicas, que se tornan evidentes despus del primer ao de vida, son patognomnicas del sndrome y permiten la fcil y temprana formulacin de un diagnstico correcto. En el perodo neonatal, las radiografas pueden ser interpretadas como normales, pero con el progreso de la enfermedad se desarrollan los cambios caractersticos. El primer hallazgo es inflamacin periarticular de tejidos blandos, a menudo con visible aumento de la porcin osificada de las epfisis, seguido de irregularidad en las metfisis (en forma de copa). En nios mayores, ya suelen aparecer epfisis agrandadas, irregulares y fragmentadas, desarrollando progresivamente un sobrecrecimiento seo grotesco y anrquico, que eventualmente puede incorporarse en las metfisis (Fig. N 3). Este proceso causa fusin prematura de las epfisis, originando en consecuencia el retardo de crecimiento longitudinal de estos nios. Otros hallazgos observados son: agrandamiento y osificacin patelar prematura, reaccin peristica, osteoporosis, aumento del radio craneo-facial, abombamiento frontal.

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Laboratorio El laboratorio de estos pacientes muestra un patrn de inflamacin no especfico caracterizado por leucocitosis a predominio de neutrfilos. En algunos casos existe eosinofilia, anemia de enfermedad inflamatoria y aumento de los reactantes de fase aguda. Otros hallazgos menos frecuentes son aumento de bilirrubina y transaminasas. Tambin es observable un aumento de la concentracin srica de inmunoglobulinas y elevada respuesta de anticuerpos post-estmulo vaccinal. No se observan autoanticuerpos.

Evolucin y tratamiento El curso de la enfermedad es crnico y todos los pacientes presentan recadas peridicas, con exacerbacin de la fiebre y el rash. Las anormalidades seas y los trastornos neurolgicos y de los rganos de los sentidos son progresivos, llevando a distintos grados de discapacidad fsica y mental. Ningn tratamiento parece ser realmente efectivo. Si bien se han relatado en distintas publicaciones el uso de antiinflamatorios no esteroideos, metotrexate, sales de oro, clorambucilo, ciclofosfamida, administracin endovenosa de gammaglobulina, d-penicilla-

mina, colchicina y azatioprina, solamente los corticosteroides han sido beneficiosos en el control del proceso inflamatorio sistmico. La asociacin de esteroides y azatioprina result ser efectiva en el control de la vasculitis retiniana. Hay controversias acerca de la efectividad de Etanercept. Es posible, en vista del aparente defecto en la regulacin de la IL-1 de estos pacientes, que el uso de agentes que bloqueen la accin de esa citoquina tenga alguna eficacia en el tratamiento de la enfermedad. Por ahora, la terapia fsica contina siendo el componente teraputico ms importante. Las causas de muerte publicadas en estos pacientes han sido: infecciones, complicaciones neurolgicas y, en casos aislados, tumores como condrosarcoma y leucemia (sta en un paciente tratado con clorambucilo). Es posible que este sndrome pueda predisponer al desarrollo de enfermedades malignas. El rpido reconocimiento de esta rara entidad, el desarrollo de criterios diagnsticos y las colaboraciones multicntricas podrn establecer nuevos conocimientos en cuanto a la fisiopatologa del cuadro y la bsqueda de mejores alternativas teraputicas para mejorar su curso y pronstico.

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Fig. N 1. Rash eritematoso maculopapular.

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Fig. N 2. Compromiso articular de ambas rodillas, con agrandamiento de los rebordes seos, espe cialmente de la rtula. Fig. N 3. Radiografa de frente de rodillas. Agrandamiento de metfisis, en forma de copa, epfisis agrandadas y fragmentadas.

Lecturas recomendadas DE CUNTO CL, LIBERATORE D, SAN ROMN JL et al. Infantile-onset multisystem inflammatory disease: a differential diagnosis of systemic juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr: 1997; 130: 551-556. DOLLFUS H, HAFNER R, HOFMANN HM et al. Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory disease Syndrome. Ocular manifestations in a recently recognized chronic Inflammatory disease of Childhood. Arch Ophtalmol. 2000; 118: 1386-1392. FELDMANN J, PRIEUR AM, QUARTIER P et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet. 2002; 71: 198-203. FUHLBRIGGE RC. A favorable response to colchicine therapy in Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder (NOMID/CINCA). Arthritis Rheum. 2000; 9 (supl.): S117. GOLDSMITH DP, LASKY AS y PRIEUR AM. CINCA/NOMID (CN): Further clinical observations. Arthritis Rheum. 1996; 39 (supl.): S236. KAUFMAN R y LOVELL D. Infantile-onset multisystem inflammatory disease: radiologic findings. Radiology. 1986; 160: 741-6. LAMPERT F. Infantile multisystem inflammatory disease: another case of a new syndrome. Eur J Pediatr. 1986; 144: 593-596. MERGABAN A, SANDERS A, CHOUERY E et al. An Unknown Autoinflammatory Syndrome Associated with Short Stature and Dysmorphic Features in a young Boy. J Rheumatol. 2002; 29: 1084-7. MIURA M, OKABE T, TSUBATA S et al. Chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome in a patient from Japan. Eur J Pediatr. 1997; 156: 624-626. Neven B, Callebaut I, Prieur AM et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS and FCU. Blood. 2004; 103: 2809-15. PRIEUR AM, GRISCELLI C. Arthropathy with rash, chronic meningitis, eye lesions and mental retardation. J Pediatr: 1981; 99: 79-83. PRIEUR AM, GRISCELLI C, LAMPERT F et al. A Chronic, Infantile, Neurological, Cutaneous, and Articular (CINCA) syndrome. A specific entity analyzed in 30 patients. Scand J Rheumatol. 1987; supl. 66: 57-68.

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Lupus neonatal
Dra. Emilia Inoue Sato

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El lupus neonatal (LN) es un sndrome caracterizado por la presencia de lesiones cutneas, bloqueo cardiaco congnito (BCC) y con menos frecuencia citopenias y hepatopata. Se observa en fetos y recin nacidos cuyas madres poseen anticuerpos circulantes anti Ro (SSA), anti La (SSB) y excepcionalmente anti U1RNP, y que clnicamente padecen lupus sistmico, Sndrome de Sjogren o se hallan completamente asintomticas.

Epidemiologa La incidencia estimada de BCC es de 1/20,000 nacimientos (0.005%) mientras que la incidencia de LN en nacidos vivos se encuentra entre el 0.6% y el 2.7% de madres con lupus, y entre 1.5% y 25% en embarazadas con LES y anticuerpos anti Ro (SSA). La incidencia de embarazadas con anti Ro (SSA) es desconocida ya que alrededor de 1/3 son asintomticas. En un estudio realizado en de la Universidad de San Pablo se observ un caso de BCC entre 74 embarazadas con lupus. Considerando solo el segmento de madres con anticuerpos anti Ro, la frecuencia se eleva a 1/24. Adems tres neonatos nacidos de madres con Atc anti Ro (presente en sangre de cordn) sufrieron trombocitopenia mientras que un neonato nacido de madre con Atc anti RNP en sangre de cordn, present leucopenia.

Etipopatogenia El BCC esta ntimamente asociado a la presencia de anticuerpos maternos anti Ro 52kD y anti La 48kD. Se presume que la lesin cardiaca fetal y neonatal es causada por el pasaje transplacentario de autoanticuerpos IgG con la consecuente injuria mediada por anticuerpos tiene lugar despus de la semana 16 de

gestacin. Aunque el mecanismo exacto de la lesin permanece an desconocido, experimentos in vitro en conejos y corazn fetal humano han demostrado que suero conteniendo anticuerpos anti Ro induce bloqueo aurculo-ventricular. Estos efectos parecen deberse a inhibicin de los canales de calcio tipo L. Existen diferencias en la expresin de antgeno Ro y La en el corazn adulto lo que podra explicar la ausencia de bloqueo A-V en las madres portadoras de anticuerpos anti Ro y anti La. Todava existen muchas preguntas sin respuesta, una de ellas es la discordancia para BCC en gemelos monocigotas, lo que sugiere la existencia de otros factores maternos y/o fetales necesarios para el desarrollo de LN. Adems de los efectos directos en el sistema de conduccin, BCC podran deberse a una reaccin inflamatoria. Algunos suponen que la reaccin Ag-Ac produce inflamacin A-V con la consecuente fibrosis, calcificacin y degeneracin grasa del sistema de conduccin en especial el ndulo A-V. Respecto del mecanismo de la lesin cutnea, la patologa es similar a la observada en el lupus cutneo subagudo, incluyendo un test de la banda positivo.

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Caractersticas clnicas Las manifestaciones clnicas ms frecuentes del LN son la dermatitis y el BCC aunque ocurren con mayor frecuencia en forma aislada, tambin pueden coexistir. Otras manifestaciones son hepatitis y citopenias y muy raramente enfermedad pulmonar, renal y del sistema nervioso. Combinando los registros ms importantes, sobre un total de 827 casos de LN se vio BCC en 62%, lupus cutneo en 24-31% y combinacin en el 4-10%. Las otras manifestaciones en ausencia de BCC se observaron solo en el 2.4%.

Bloqueo cardiaco congnito (BCC) El Bloqueo cardiaco congnito (BCC) es la forma ms severa se asocia a mortalidad del LN. Alrededor del 50-64% son mujeres y el diagnstico se hace usualmente en tero por medio de ultrasonido fetal, confirmado por ecocardiograma fetal. En la mayora de los casos confirmados, ya se detecta bradicardia entre las 20 y las 30 semanas de gestacin. El BCC es completo en el 90% de los casos al nacimiento, sin embargo se puede observar bradicardia sinusal, bloqueo A-V incompleto y bloqueo A-V transitorio. Asimismo, se observa en material de autopsia, endocarditis, miocarditis pericarditis e incluso pancarditis. En la serie de Buyon se observ hasta un 40% de lesiones anatmicas asociadas (CIA, Ductus, CIV etc.) pero se piensa que estas lesiones no estaran relacionadas con el BCC. La incidencia de recurrencia en un segundo embarazo se encuentra entre el 10 y el 16% lo que demuestra el alto riesgo de BCC en madres con anticuerpos anti Ro pero como se ve la no recurrencia es la regla. Existen diez pares de gemelos en la literature nacidos de madres con anti Ro y la concordancia es del 30%, adems del par de gemelos idnticos arriba mencionado, que no concord para BCC. La literatura muestra una mortalidad global para el BCC que varia entre el 15% y el 31% y Buyon demostr que la mortalidad es del 52% para los neonatos con edad de gestacin menor de 34 semanas y del 9% entre los nacidos por encima

de 34 semanas. Entre los que sobreviven el perodo neonatal, la sobrevida a tres aos es del 79%. Entre el 20% y el 93% de los nacidos con BCC requieren marcapasos en el periodo neonatal. Los estudios de autopsia muestran la presencia de tejido fibroso denso involucrando el sistema de conduccin y ocasionalmente infiltrado inflamatorio en la misma regin y a veces en el miocardio vecino. Tambin se ha descripto fibroelastosis endocrdica e inflamacin sinoatrial y nodal A-V as como hipertrofia ventricular.

Lesiones cutneas Casi 1/3 de los bebes con LN presentan compromiso cutneo y de ellos son del sexo femenino. Debido a su carcter transitorio, estas lesiones podran ser subdiagnosticadas y por lo tanto su frecuencia subestimada. Las lesiones pueden ser en placa, maculares o papulares. Sus bordes elevados con tendencia a la curacin central. Se localizan de preferencia en la cara, el cuero cabelludo, tronco y extremidades proximales. Usualmente las lesiones son fotosensibles y se desarrollan rpidamente despus del nacimiento. Histolgicamente los cambios son similares a los del lupus subagudo e incluyen dao de la capa basal con cambios vacuolares, queratinolsis e infiltrado drmico mononuclear. Las lesiones cutneas son transitorias y desaparecen entre los dos y seis meses de edad sin secuela o con atrofodermia mnima. La mayora de los sueros maternos de estos neonatos contiene anti Ro y/o anti La aunque ms de 11 casos se han publicado en los cuales los sueros maternos contenan anti U1-RNP en ausencia de anti Ro o anti La. Adems como citamos arriba, cuatro de estos nios presentaron trombocitopenia sugiriendo un papel patognico para los anticuerpos anti U1-RNP. Debemos agregar sin embargo que algunos de estos sueros mostraron bajo ttulo de anti Ro y anti La medidos por la tcnica ms sensible de ELISA o inmunoblot.

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Otras manifestaciones La anemia hemoltica, anemia y leucopenia (especficamente neutropenia) se observan en el 5% de los pacientes con LN en general en asociacin con BCC. En el 6% se observa hepatomegalia, aumento de las enzimas hepticas, colestasis y hemorragia gastrointestinal (inusual). Neumonitis, mielopata, convulsiones, meningitis asptica, nefritis membranosa con sndrome nefrtico se ven en menos del 1% cada una.

Tratamiento El manejo depende de las manifestaciones presentes. Las lesiones cutneas pueden tratarse con corticoesteroides tpicos si son severas o simplemente observarlas si son leves. Las trombocitopenias severas tambin pueden tratarse pero si son leves pueden tan solo observarse con recuentos de plaquetas peridicos. No existen recomendaciones para el tratamiento de los recin nacidos con BCC

ni para aquellos a riesgo de desarrollarlo, la base terica del mismo es el de suprimir inflamacin del tejido miocrdico y de conduccin y disminuir el ttulo de anticuerpos patognicos maternos. En un estudio retrospectivo de 50 casos de BCC, Saleeb y sus colaboradores encontraron que el tratamiento con corticoides fluorados en las madres no ofreca ventajas para los casos de bloqueo de 3er grado aunque podra ser efectivo en los casos de hidrops fetal o bloque incompleto. Respecto de tratamientos precoces del bloqueo de 3er grado inmediatamente ante la deteccin, aun no hay claridad. Se recomienda seguimiento ecocardiogrfico intrauterino estricto a los embarazos en madres que han tenido un hijo con BCC. Sin embargo la sola presencia de anticuerpos no justifica tratamiento preventivo con glucocorticoides.

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Pronstico Basados en los datos del Registro Nacional de Lupus Neoatal se conoce que el 63% de nacidos vivos con BCC requieren implantacin de marcapasos, 50% de ellos en los primeros nueve meses de vida. La mortalidad en los nenonatos con BCC es del 19% con de las muertes in tero. La mortalidad es significativamente mayor en los nacidos antes de las 34 semanas de gestacin y la sobrevida a tres aos de los que sobreviven el periodo neonatal es del 79%. En cuanto a establecer el riesgo de tener un nio con BCC, Buyon recomend el siguiente algoritmo: Obtener anti Ro/anti La por ELISA. Si es negativo, no hay riesgo. Si en cambio son positivos, obtener un Inmunoblot. Si se hallan las fracciones 52kD y 60kD, el riesgo es moderado, alrededor del 5 % pero si son negativos, es bajo (menor al 2%). En presencia de las fracciones mencionadas en el inmunoblot y de un embarazo previo con LN, el riesgo es alto, alrededor del 15-20%. Basados en esta clasificacin de riesgos se recomienda para el seguimiento: 1. Bajo riesgo: ecocardiograma en semana 24 seguido por auscultacin si es normal. 2. Moderado riesgo: ecocardiograma fetal cada dos semanas entre semanas 16 y 30 seguido de auscultacin. 3. Alto riesgo: ecocardiograma fetal seminal entre semanas 16 y 30. Respecto al tratamiento, una vez demostrado el PR mecnico anormal la intervencin depender del grado de bloqueo: - 3er grado de ms de dos semanas, evaluar por ecocardiograma. No medicacin. - 3er grado de menos de dos semanas: dexametasona 4mg/da por seis semanas. Si no hay respuesta disminuir la dosis y suspender. Si el bloqueo disminuye a 2do grado continuar hasta el fin del embarazo. - Cualquier grado de bloqueo menor de 3er grado. Tratar hasta el fin del embarazo con dexametasona 4mg/da al menos que progrese a 3er grado en cuyo caso la medicacin se suspende. - Si junto al BCC se detecta miocarditis o hidropes, el tratamiento es similar incluyendo induccin del parto, en el caso de hidrop cuando se establece maduracin pulmonar.

Lecturas recomendadas BUYON JP, HIEBERT R, COPEL J et al. Autoimmune-associated congenital heart block: demographics, mortality, morbidity and recurrences rates obtained from a National Neonatal Lupus Registry. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 1658-1666. DORNER T, FEIST E, PRUSS A et al. Significance of autoantibodies in neonatal lupus erythematosus. Int Arch Allergy Immunol. 2000; 123: 58-66. GLADMAN G, SILVERMAN ED, YUK-LAW et al. Fetal echocardiographic screening of pregnancies of mothers with anti-Ro and/or anti-La antibodies. Am J Perinatol. 2002; 19: 73-79. GLICKSTEIN JS, BUYON J y FRIEDMAN D. Pulsed doppler echocardiographic assessment of the fetal PR interval. Am J Cardiol. 2000; 86: 236-239. MARTIN V, LEE LA, ASKANASE AD el al. Long-term follow-up of children with neonatal lupus and their unaffected siblings. Arthritis Rheum. 2002; 46(9): 2377-2383. NEIMAN AR, LEE LA, WESTON WL y BUYON JP. Cutaneous manifestations of neonatal lupus without heart block: characteristics of mothers and children enrolled in a national registry. J Pediatr: 2000; 137: 674-680. RODANTHI K. The Neonatal Lupus Syndrome, in Duboiss lupus erythematosus. Editors Wallace D & Hahn B. 6 ed. Lippincott Williams & Wilkins: 2001; 1041-1059. SALEEB S, COPEL J, FRIEDMAN D y BUYON JP. Comparison of treatment with fluorinated glucocorticoids to the natural history of autoantibody-associated congenital heart block. Arthritis Rheum. 1999; 42(11): 2335-2345. SHINOHARA K, MIYAGAWA S, FUJITA T et al. Neonatal lupus erythematosus: results of maternal corticosteroid therapy. Am Coll Obst Gynecol. 1999; 93: 952-957. TRAN HB, MACARDLE PJ, HISCOCK J et al. Anti-La/SSB antibodies transported acrross the placenta bind apoptotic cells in fetal organs targeted in neonatal lupus. Arthritis Rheum. 2002; 46(6): 1572-1579.

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Captulo XIV
Compromiso ocular en las enfermedades reumticas

Introduccin
Dra. Graciela Espada y Dr. Carlos Daniel Ros

601
De todas las manifestaciones extraarticulares de las enfermedades reumticas quizs uno de los territorios ms interesante sea el de las oculares. No solo por la alta frecuencia de la asociacin entre enfermedad ocular y reumtica sino por la necesidad de que ambas disciplinas (oftalmologa y reumatologa) tienen una de la otra para el manejo del enfermo. En la uvetis de la ARJ es donde se ilustra esta colaboracin con mas claridad. Por un lado el reumatlogo requiere de la constante vigilancia del estado ocular por parte del oftalmlogo, experto en el examen con lmpara de hendidura. El globo ocular puede comprometerse de diferentes maneras en el transcurso de las enfermedades del tejido conectivo (ETC). Usualmente una o ms de las capas que componen el ojo pueden estar afectadas en estas enfermedades, por el proceso inflamatorio en curso, aunque la evidencia clnica o la sintomatologa en nios no sea florida. Los signos y sntomas de compromiso ocular pueden pasar inadvertidos para el nio y an para el mdico, de all que el reconocimiento precoz y el screening peridico del globo ocular son fundamentales. Los mismos pueden prevenir no solo prdida de la visin sino severas complicaciones locales sistmicas. El compromiso ocular esta ligado a las enfermedades articulares sobre todo a travs de enfermedades infecciosas o de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades oculares asociadas a enfermedades del tejido conectivo, se expresan a travs de ojo seco, ojo rojo, aunque la manifestacin mayor de compromiso ocular en enfermedades reumticas de la infancia son las uvetis. Quienes seguimos y cuidamos de nios con estas patologas, tenemos la obligacin de conocer como se afecta el ojo en estas entidades y realizar la bsqueda sistemtica del mismo, a pesar de la ausencia de sntomas, las razones para esa bsqueda peridica se basa en que: 1. El compromiso uveal en ARJ suele ser asintomtico y puede llevar ala ceguera si pasa inadvertido.

2. El hallazgo de signos y sntomas al nivel ocular, permiten en ocasiones orientarnos al diagnstico de un sndrome articular indiferenciado ejemplo: el hallazgo de una uvetis granulomatosa no caseificante en una nia con oligartritis orientar la posibilidad o sospecha diagnstica de una sarcoidosis. 3. Debemos considerar desde el inicio el trabajo en equipo con el oftalmlogo infantil, a fin de consensuar diagnstico y enfocar en conjunto la terapetica sistmica. En este capitulo desarrollamos los sndromes oculares que con mas frecuencia se observan en asociacin con enfermedades reumticas y sistmicas incluyendo: uvetis, neuritis ptica, papiledema, queratitis, conjuntivitis, escleritis e hipopin. La intencin de los autores es, adems, citar otras etiologas no reumticas ya que debemos estar seguros, especialmente antes de indicar tratamiento inmunosupresor, que aquellas de origen neoplsico o infeccioso han sido adecuadamente eliminadas. Cada sndrome ocular est precedido de una descripcin clnica que permite su reconocimiento al momento de realizar la anamnesis y el diagnstico diferencial reumatolgico.

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Seccin I Uvetis en el paciente peditrico

Dra. Graciela Espada

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Se define como uvetis a la presencia de inflamacin del tracto uveal, comprometiendo iris, cuerpo ciliar y coroides. A pesar de que la uvetis en la edad peditrica comprende el 5% al 10% de todos los casos de uvetis; su rpido diagnstico y tratamiento adecuado, son vitales para la preservacin de la visin. Las manifestaciones clnicas que presenta un nio con uvetis dependen de la localizacin anatmica de la inflamacin. A pesar de que la mayora de los signos y sntomas son clsicos, ninguno de ellos es patognomnico. La uvetis aguda se presenta frecuentemente con un sbito inicio de fotofobia, dolor, enrojecimiento ocular, lagrimeo y disminucin de la visin. Estos sntomas son menos frecuentes en la uvetis crnica anterior, donde por el contrario estos son mnimos, a pesar de que se halle presente una severa inflamacin ocular. En la uvetis intermedia, el nio refiere predominantemente la presencia de cuerpos flotantes o flotadores, visin borrosa y en algunos pacientes la disminucin de la visin central puede ser el primer sntoma de la misma. En la uvetis posterior, los sntomas primarios son la presencia d cuerpos flotadores y la disminucin de la visin, basada en la localizacin de la lesin inflamatoria, el nio puede referir uno o ambos sntomas en forma concurrente.

Uvetis anterior: etiologas 1. Idioptica. 2. Traumtica. 3. Asociada al HLA-B27. 4. Asociada la sarcoidosis. 5. Asociada al herpes. 6. Asociada a la artritis reumatoidea juvenil.

Uvetis intermedia: etiologa La inflamacin compromete primariamente vtreo y retina perifrica. Suele ser bilateral aunque asintomtica en el 80% de los pacientes. No tiene predileccin por sexo ni raza. Si bien su etiologa no es clara, se la ha asociado con enfermedades desmielinizantes y procesos inflamatorios como la sarcoidosis y Enfermedad de Lyme.

Uvetis posterior: etiologas 1. Toxoplasmosis (epidemiologa +). 2. Toxocariasis. 3. Rubola. 4. Sfilis. 5. Sndromes enmascarados (simuladores de uvetis): - Retinoblastoma. - Leucemias. - Xanto-granuloma juvenil.

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Uvetis asociadas con enfermedades reumticas (ER) en la infancia Las ER son causa de uvetis en la infancia. La artritis reumatoidea juvenil (ARJ), las espondiloartropatias seronegativas (EASN), tanto como la sarcoidosis y otras enfermedades sistmicas con artritis pueden inducir manifestaciones oculares que amenazan la visin (especialmente la ARJ). A su vez la presencia de uvetis es considerada una manifestacin extraarticular de estas enfermedades. Para su deteccin y tratamiento efectivo, se requiere: - De la comprensin del contexto clnico en que la misma se desarrolla. - Tener en cuenta la edad del paciente afectado, ya que es en los ms pequeos, donde los sntomas oculares pueden estar ausentes. Una estrecha colaboracin entre el reumatlogo pediatra y el oftalmlogo es necesaria para: 1. Deteccin rpida de la uvetis. 2. Evaluacin de la enfermedad extraocular asociada. 3. Evaluacin del tratamiento, especialmente de aquel considerado inmunomodulador. La ARJ y EASN en la infancia renen aproximadamente el 42% de todas las uvetis observadas en este perodo etrio y a ellas nos dedicaremos en particular.

Artritis reumatoidea juvenil (ARJ) y uvetis Se designa con el nombre de ARJ a una enfermedad inflamatoria de curso cr-

nico y etiologa desconocida que afecta preponderantemente las articulaciones pero tambin presenta manifestaciones sistmicas o extraarticulares. La ARJ as conocida en USA o artritis crnica juvenil (ACJ) en Europa; ahora conocida como artritis idioptica juvenil (AIJ), no constituye una nica entidad clnica sino un grupo heterogneo de enfermedades o desrdenes inflamatorios. Su incidencia es del 1.3 al 22.6 por 100.000 nios por debajo los 16 aos. Si bien la presencia de artritis es uno de los sntomas cardinales de la enfermedad, sta no es necesariamente la manifestacin inicial. La ARJ se caracteriza por tener diferentes manifestaciones al comienzo de la enfermedad, de acuerdo a la predominancia y localizacin de los sntomas que el paciente presenta durante los primeros seis meses de evolucin, se consideran tres formas de comienzo: Mono-oligoarticular (enfermedad con artritis de cuatro o menos articulaciones comprometidas), poliartritis (artritis en cinco o ms articulaciones) en ausencia de manifestaciones sistmicas y la forma sistmica de enfermedad, definida por la presencia inicial de fiebre persistente o intermitente de tipo hctica acompaada de rash cutneo caracterstico y visceromegalias; en este subtipo de enfermedad, los sntomas articulares pueden estar ausentes al inicio de la misma. El conocer estas formas de comienzo, no solo tiene importancia diagnstica, sino tiene adems claras implicancias en el pronstico de la enfermedad y su abordaje teraputico. Se ha descripto la presencia de uvetis crnica en el 13-34% de los pacientes con ARJ, la misma puede determinar importante morbilidad y ocasional ceguera. Diferentes reportes sugieren que el 38% de los pacientes con ARJ desarrollan severa prdida de la agudeza visual. La uvetis no tratada o mal controlada se asocia con complicaciones oculares tales como sinequias, queratopata en banda, cataratas y glaucoma. Dado que la uvetis temprana en estos pacientes, puede ser solamente detectada por el oftalmlogo; la Academia Americana de Pediatra, aconseja realizar: examen ocular con lmpara de hendidura en nios menores de siete aos con ARJ oligo o poliarticulares, seropositivos para anticuerpos antinucleares (AAN) cada tres o cuatro meses, cada seis meses para los otros subgrupos de pacientes. Aquellos con enfermedad sistmica considerados de bajo riesgo para desarrollar uvetis, pueden ser examinados una vez al ao. La edad al diagnstico de esta complicacin, suele ser entre los seis y los 13 aos. La mayora, la desarrolla dentro de los primeros siete aos del diagnstico de artritis; raramente, el intervalo supera los 20 aos; pero es muy importante tener en cuenta que aproximadamente un 5% de los casos de uvetis pueden preceder a la ocurrencia de artritis.

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Factores asociados a uvetis No hay relacin entre el grado de inflamacin articular y la presencia o exacerbacin de inflamacin intraocular. Los pacientes portadores de uvetis son usualmente seronegativos para factor reumatoideo (test de ltex o Ros-Ragan). El hallazgo de laboratorio mas comnmente asociado es la presencia de AAN, estos se detectan con mayor frecuencia en nias con oligoartritis y uvetis. Su

asociacin fue reportada inicialmente por Schaller y confirmada por otros autores, variando su prevalencia de acuerdo con el sustrato utilizado para su deteccin (64% en hgado de rata y hasta un 100% en cel Hep 2). Estos anticuerpos son de clase IgG y el patrn hallado suele ser homogneo o moteado. El nivel de AAN no est relacionado con la severidad del compromiso ocular. Se ha descripto su asociacin con antgenos de histocompatibilidad Clase II: HLADR5 y DRB1*13, sobre todo en la forma oligoarticular de enfermedad con uvetis crnica anterior. Tambin se ha reportado una fuerte asociacin de HLA-A2 con anticuerpos anti DEK y la forma oligoarticular de ARJ, en particular en pacientes que desarrollan iridociclitis.

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Hallazgos clnicos La inflamacin que afecta el segmento anterior del ojo es clsicamente no granulomatosa (este es un trmino biomicroscpico que se refiere a la morfologa de los precipitados y no al hallazgo de histologa granulomatosa), afecta iris y cuerpo ciliar. El segmento posterior y coroides se afectan muy raramente. El compromiso es bilateral entre el 67-90% de los casos, en la mayora de los pacientes la uvetis es caractersticamente asintomtica, se presenta en forma insidiosa y su curso es habitualmente crnico. En las formas bilaterales, el compromiso puede ser simultneo. Un pequeo porcentaje de pacientes puede referir dolor, enrojecimiento, fotofobia y este cuadro ser interpretado errneamente como una conjuntivitis. El carcter subclnico de la iridociclitis, su curso crnico y las graves secuelas que puede ocasionar, hacen del oftalmlogo, un miembro indispensable del equipo mdico que sigue a los pacientes con ARJ. Esta complicacin suele ser detectada en un examen de rutina, lo cual implica que el seguimiento oftalmolgico es fundamental para detectar el inicio de la enfermedad ocular. El examen indispensable es biomicroscpico con lmpara de hendidura. Los signos iniciales de uvetis, son la presencia de clulas inflamatorias y protenas en el humor acuoso (cmara anterior) o adheridos al endotelio corneano, formando precipitados. En este perodo, el examen directo del ojo, no descubre anormalidades en la forma ni reactividad pupilar, lo que seala la importancia del examen rutinario con lmpara de hendidura. Ms tardamente aparecen sinequias que unen el margen pupilar al cristalino impidiendo su dilatacin normal y alterando su conformacin externa (Fig. N 1). Debido a la persistencia de inflamacin en cmara anterior, el cristalino desarrolla cataratas, se alteran las estructuras del segmento anterior del ojo, pudiendo existir bloqueo del drenaje de la cmara anterior con aparicin de glaucoma secundario. Estas alteraciones pueden conducir a la ceguera son tratadas adecuadamente. La queratopata en banda (debida al depsito de hidroxiapatita de calcio) ocurre tardamente en el 50% de los nios con uvetis crnica (Fig. N 2). Usualmente aparece en la periferia de la crnea, progresando luego en disposicin ecuatorial. Aunque esta complicacin ha sido considerada por algunos autores como patognomnica o caracterstica de la ARJ, ocurre tambin en otras enfermedades como la sarcoidosis y toxoplasmosis.

El desarrollo de uvetis crnica anterior, queratopata en banda y cataratas se conoce con el nombre de Triada de Still.

Examen fsico La presencia de clulas inflamatorias es graduado de acuerdo a las clulas observadas en el haz de luz de la lampara de hendidura (0, +/-, +, ++, +++, ++++). El nmero de clulas es fundamental para el seguimiento de los pacientes y ajustar su tratamiento. Esta evaluacin reviste cierta subjetividad en el conteo celular, de all la importancia de que el observador sea el mismo en las diferentes visitas. El llamado Flare, es el resultado de la liberacin de protenas en el humor acuoso a travs de los vasos sanguneos daados y no necesariamente debido a inflamacin activa (0 - ++++). Complicaciones oculares Estas se desarrollan en un nmero significativo de pacientes. En aquellos en que se desarrollan secuelas las principales son: cataratas (70%), queratopata en banda (65%), edema macular (30%), glaucoma (21%) e hipotona (17%). Pronstico visual Si bien algunos reportes indican que el 38% de los pacientes con ARJ que desarrollan uvetis tienen severo deterioro visual; con una importante prdida de la agudeza visual, recientes estudios sugieren que dicha prdida es mucho menor a lo previamente reportado (alrededor de un 11%) debido a una vigilancia ocular ms estricta, su reconocimiento temprano y el tratamiento ms efectivo. La agudeza visual en la presentacin y la neuropata ptica glaucomatosa son factores independientes de pronstico, que afectan significativamente el nivel final de agudeza visual. Los ttulos de AAN tanto como el subtipo de ARJ, no parecen intervenir en el pronstico visual. En la serie de Dana y sus colaboradores: - El sexo masculino. - La edad avanzada al diagnstico. - La derivacin rpida.
Se asociaron con una mejor agudeza visual final. Sin duda, el diagnstico y tratamiento temprano, parecen prevenir la prdida de la visin a largo plazo. Desafortunadamente, aproximadamente un 12% de los pacientes progresan a la ceguera.

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Uvetis asociada a espondiloartropatas seronegativas en la infancia Luego de la ARJ, las EASN de comienzo juvenil representan el segundo grupo de sndromes clnicos asociados a compromiso ocular inflamatorio, responsables de producir uvetis anterior en la infancia. El diagnstico de estas entidades reumticas puede ser de difcil realizacin al

inicio de la enfermedad, dado que las manifestaciones oculares y la artritis pueden preceder en aos a otras manifestaciones reumatolgicas especficas como son la sacroiletis, espondilitis y manifestaciones cutneas (como la dermatitis psoritica). Dentro de las EASN asociadas a HLA B27 figuran: la espondilitis anquilosante juvenil (EAJ) - El Sndrome de Reiter. - La artritis psoritica. - Las espondiloartropatas indiferenciadas. La uvetis asociada a EAJ ha sido reportad hasta en un 25% de los pacientes, habitualmente es aguda, autolimitada y responde bien al tratamiento local. La recurrencia es una caracterstica comn en sta ER, pero la prdida de visin como la descripta en ARJ, ha sido raramente descripta. La inflamacin es usualmente unilateral en su presentacin pero en la mayora de los pacientes, ambos ojos pueden comprometerse. Los mismos estn usualmente estn sintomticos: - Dolor. - Ojo rojo (Fig. N 3). - Fotofobia. Por este motivo el screening regular de los ojos en EASN, no es necesario ya que sus ataques son bien sintomticos. Al examen con lmpara de hendidura puede observarse: - Conjuntivitis. - Uvetis aguda con precipitados querticos no granulomatosos pequeos. - Cogulos de fibrina - Hipopin. La uvetis asociada a la artritis psoritica ha sido reportado entre el 9-14%. Segn algunos autores la presencia en estos pacientes de AAN circulantes debera ser considerado un factor de riesgo para el desarrollo de uvetis aguda en estos nios. La afectacin es usualmente bilateral y puede determinar la formacin de cataratas. La uvetis asociada a Sndrome de Reiter tambin es descripta como aguda no granulomatosa, en el 3-12% de los nios. El Sndrome de Reiter se caracteriza por la presencia de poliartritis, uretritis y conjuntivitis observado posterior a infeccin gastrointestinal (disentera).

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Abordaje teraputico El objetivo del mismo en ER, est dirigido al control del componente inflamatorio de la enfermedad ocular a fin de evitar complicaciones secundarias, que induzcan una amenaza para la agudeza visual. Un rpido y enrgico control de la inflamacin puede beneficiar a pacientes con alto riesgo de perder visin (especialmente en ARJ). El tratamiento debe guiarse por la severidad de la

enfermedad tanto como la respuesta a tratamientos previos, considerando siempre la utilizacin de medicacin lo menos iatrognica posible.

Tratamiento mdico 1. Tratamiento tpico: constituyen el primer escaln: dexametasona, prednisolona o betametasona son los ms utilizados. La presin intraocular debe chequearse regularmente en pacientes bajo tratamiento esteroideo. La dosis y frecuencia de administracin depende del: - Grado de inflamacin. - Magnitud de la respuesta clnica. Tambin en forma tpica es importante mantener la pupila dilatada a fin de evitar: formacin de sinequias, para ello se utiliza midriticos ciclopljicos (de corta duracin), que previenen la fijacin de la pupila a la superficie anterior de la lente. Midriticos de accin larga debern evitarse (atropina) ya que pueden inducir ambliopa acomodatoria y/o formacin de sinequias en una pupila dilatada. Los antinflamatorios tpicos no parecen ser efectivos. 2. Tratamiento sistmico: aqu debemos sealar el uso de corticoides sistmicos (en dosis y tiempo lo ms acotado posible), drogas antiinflamatorias no esteroideas e inmunosupresores: a pesar de que no hay estudios controlados sobre eficacia y seguridad de que droga elegir se han utilizado: clorambucilo, azatioprina, ciclosporina y metotrexate semanal. Los inmunosupresores en pacientes con ARJ y uvetis se utilizan frente a corticorresistencia, corticodependencia y progresin de la inflamacin a pesar del tratamiento enumerado con anterioridad. Los mismos parecen ser efectivos y seguros en el control de la inflamacin, si son administrados cuidadosa y juiciosamente, supervisados por el reumatlogo infantil. 3. Tratamiento quirrgico: este es siempre un verdadero desafo, y comienza desde la preparacin del paciente para recibir anestesia observando si tiene restriccin en la motilidad de la columna cervical debido al compromiso inflamatorio por su artritis. Son pasibles de tratamiento quirrgico la: - Remocin de la queratopata en banda. - Remocin de las cataratas. - Tratamiento del glaucoma secundario. Los reumatlogos son consultados habitualmente en el manejo de pacientes con uvetis debido a: - La experiencia ganada en el diagnstico. - El manejo de las enfermedades inflamatorias, en la bsqueda de una enfermedad sistmica asociada. - Al conocimiento extenso sobre el uso de agentes inmunosupresores sistmicos. De tal modo se hace indispensable su colaboracin para prescribir la medicacin y monitoreo de la misma.

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Se presume que la uvetis es un proceso mediado a travs de mecanismos inmunes, por lo tanto tratamientos inmunomoduladores son a menudo considerados en aquellos pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento corticoesteroideo o en quienes la duracin y dosis de esteroides les produce una inaceptable toxicidad. En aproximadamente un 30% de los casos de uvetis asociada a ARJ no son controlados por tratamiento convencional (tpico y sistmico: Aines y esteroides orales), es all donde el tratamiento con Metotrexate/semanal estara indicado en dosis desde 7.5mg/sem hasta 20mg/sem a fin de controlar la inflamacin y ahorrar esteroides orales, la va de administracin del mismo es oral o parenteral (SC).Cuando el MTX falla o no es bien tolerado, otros agentes inmunomoduladores pueden utilizarse: Azatioprina (1-2mg/kg/da), ciclosporina (2-5mg/kg/da) o clorambucilo (0.10-0.16 mg/kg/da). El factor de necrosis tumoral (TNF ), una citoquina inflamatoria que ha sido implicada de la patognesis de la ARJ, tambin ha sido implicada en la patognesis de varios tipos de uvetis y ha sido bien estudiada en modelos animales. Un up regulation del gen del TNF en el iris/cuerpo ciliar y altos niveles de TNF en el humor acuoso contribuyen a la inflamacin intraocular y correlacionan con actividad de la enfermedad. Algunos estudios (abiertos y con pequeos nmeros de pacientes) evalan el uso de Etanercept o Infliximab para inhibir el TNF en pacientes con uvetis. Reiff y sus colaboradores reportaron los resultados del uso de etanercept en diez nios con varias formas de uvetis recalcitrante, siete asociados a ARJ, la dosis utilizada fue de 0.4mg/kg/2 veces por semana. Dentro de los tres meses de tratamiento, 10/16 ojos afectados mostraron disminucin significativa de la inflamacin, incluyendo remisin en cuatro ojos. Smith y sus colaboradores evaluaron la utilidad clnica de los anti TNF en enfermedad ocular inflamatoria resistente al tratamiento convencional, los autores demuestran que si bien ambas drogas (Etanercept e Infliximab son bien toleradas), la respuesta en cuanto a eficacia clnica es mayor para la enfermedad articular que la ocular en s. Infliximab ha sido tambin utilizado en el tratamiento de la uvetis posterior, en cinco pacientes (tres con Enfermedad de Behet y dos con enfermedad idioptica), si bien en la segunda infusin 4/5 pacientes mostraban significativa mejora, a los seis meses los mismos haban alcanzado la remisin. Un solo paciente desarroll intratratamiento, tuberculosis activa que respondi adecuadamente al tratamiento especfico. Sin duda el gran desafo, en un futuro prximo, es lograr una mayor comprensin de la causa y patogenia de la uvetis asociada a ARJ; de esa manera tratamientos ms racionales podrn ser desarrollados, y los nios particularmente aquellos predispuestos a padecer severo compromiso de su pronstico visual se beneficiarn sustancialmente.

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Fig. N 1. Incipiente queratopata en banda e irregularidad del iris debido a sinequias iridocristalineanas. Fig. N 2. Queratopata en banda (lnea ecuatorial). Fig. N 3. Uvetis anterior asociada a HLA B27 (ojo rojo).

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Seccin II Presentacin clnica de la inflamacin ocular

Dra. Alejandra Susana Trtara

La inflamacin ocular puede localizarse al nivel conjuntival (conjuntivitis), corneal (queratitis), escleral (escleritis y epiescleritis), retinal (retinitis), vtreo (vitreitis) o tracto uveal (uvetis). El diagnstico diferencial (signos y sntomas) de ojo rojo se observan en la Tabla N 1.
Signos y sntomas Hiperemia Difusa. Focal Conjuntivitis Epiescleritis Escleritis Glaucoma de ngulo estrecho* Focal o difusa. Difusa, prominente cerca del limbo. Secreciones Pupila S. No. No. No. Dilatacin moderada, sin respuesta a la luz. Dolor ocular No. Moderado. Moderado a severo. Moderado a severo con dolor de cabeza y vmitos. Visin No afectada. No afectada. Puede estar disminuida. Severamente disminuida. Moderada a severamente disminuida. Fotofobia Cornea Posible. Clara. No. Clara. Posible. No. Presente. Opaca. Moderada a severamente disminuida. Presente. Opaca. Moderado a severo. S. Contrada si hay uvetis. Queratitis superficial Difusa. Difusa, prominente cerca del limbo. Mnima. Contrada, pobre respuesta a la luz. Moderado. Uvetis anterior

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No afectada. No afectada. Contrada si hay uvetis.

Opacidad peri- Opaca. frica.

* Raro de observar en poblacin peditrica.

Conjuntivitis
Dra. Alejandra Susana Trtara y Dra. Graciela Espada

El sntoma clsico de la conjuntivitis lo constituyen las secreciones que dan lugar al ojo pegado por las maanas y secrecin blanco amarillenta durante el da. El ojo esta rojo por la dilatacin de los vasos sanguneos y hemorragias que pueden ocurrir por dao endotelial. La inflamacin de la conjuntiva, se debe al edema y los folculos (nidos de tejido linfoideo en la conjuntiva que rpidamente se edematizan durante infecciones y en respuesta a estmulos antignicos). La visin generalmente no se encuentra afectada. La historia de la conjuntivitis cronolgica y sintomtica es vital para su diagnstico. La conjuntivitis puede ser de causa infecciosa o no. Dentro de las infecciosas: la conjuntivitis viral generalmente bilateral, es altamente contagiosa y frecuentemente causada por un Adenovirus. Comnmente existe historia de contacto previo con alguien con sntomas similares. El nio se presenta con lagrimeo, ojo rojo y sensacin de cuerpo extrao. No se ha demostrado un tratamiento antiviral efectivo y la enfermedad es en general autolimitada. Superada la infeccin, existe la posibilidad de la presencia de lagrimeo persistente provocado por obstruccin del conducto lacrimal que requiera de sondaje para su tratamiento. Prescribir antibiticos indiscriminadamente no es apropiado, pero es muy comn en la prctica clnica. El desarrollo de fotofobia, aumento de la inflamacin o la presencia de exudado purulento deben ser considerados para una evaluacin oftalmolgica inmediata. La conjuntivitis bacteriana en nios es frecuentemente causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, y responden bien a antibiticos tpicos. A diferencia de las conjuntivitis virales, las bacterianas presentan una secrecin mucopurulenta. Un amplio espectro de antibiticos tpicos (preferentemente despus del cultivo) es apropiado. La conjuntivitis bacteriana hiperaguda es de rpido comienzo y copioso exudado mucopurulento, generalmente secundaria a la Neisseria sp, el compromiso de la cornea seguido de perforacin puede suceder asombrosamente

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rpido. Conjuntivitis agudas pueden presentarse tambin, acompaando exantemas causados por otros agentes infecciosos tales como Varicela, Influenza, Mononucleosis y Enfermedad de Lyme. La conjuntivitis es una de las manifestaciones oculares ms frecuentes de la Enfermedad de Lyme y se presenta en el 11% de los pacientes. Es una inflamacin inespecfica de la conjuntiva que resuelve generalmente sin tratamiento. El agente infeccioso responsable es una espiroqueta llamada Borrelia burgdorferi y constituye la ms comn de las enfermedades producidas por artrpodos en reas endmicas de Estados Unidos y Europa. Puede acompaarse de fotofobia, edema peripalpebral moderado y autolimitado, manifestaciones neurooftalmolgicas e inflamacin intraocular con organizacin vtrea y coriorretinitis. El sndrome culoglandular de Parinaud es un cuadro agudo o subagudo, de afectacin unilateral caracterizado por la presencia de una adenopata preauricular o submandibular ipsilateral. La enfermedad por araazo de gato es su principal causa. Las alergias estacionales constituyen la causa ms comn de conjuntivitis no infecciosas. Las manifestaciones oculares incluyen lagrimeo y picazn, generalmente se asocian con sntomas nasales, farngeos y eczemas. El tratamiento con antihistamnicos tpicos es indicado, sin embargo en algunos casos pueden utilizarse corticoides tpicos. Dentro de las causas inflamatorias, la enfermedad de Kawasaki puede presentarse con una conjuntivitis bilateral no purulenta y asintomtica. Es autolimitada, generalmente transitoria, pudiendo aparecer en cualquier momento de la fase aguda de la enfermedad. Recordemos que la ocurrencia de uvetis, ha sido reportada hasta en un 78% de los casos y puede ser asintomtica. El Sndrome de Reiter se caracteriza por la trada de artritis, uretritis y conjuntivitis. La conjuntivitis es el sntoma ocular ms frecuente de esta entidad. Generalmente aparece semanas despus del comienzo de la artritis y uretritis. Es moderada, bilateral y simtrica, y puede presentar secrecin mucopurulenta. El cultivo es negativo y resuelve en aproximadamente en diez das sin tratamiento antibacteriano especfico.

Queratitis
Dra. Alejandra Susana Trtara

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Las formas ms comunes de queratitis son las asociadas a infecciones virales agudas, las cuales en su mayora son autolimitadas en nios sanos. La queratitis por herpes simple representa un pequeo pero importante grupo nosolgico, en nios con enfermedad crnica porque pueden desarrollar perdida de visin como resultado de la infeccin. La queratitis se presenta con disconfort y sensacin de cuerpo extrao. La visin no se ve afectada si la cornea permanece transparente principalmente en la zona central. Su etiologa puede ser infecciosa o no infecciosa. Las primeras incluyen virus, bacterias, acantoameba y hongos. Las no infecciosas constituyen un nmero de enfermedades que pueden comprometer solo al ojo o ser la manifestacin ocular de una enfermedad sistmica. La queratitis bacteriana en nios sanos representa poco riesgo de ceguera. Factores predisponentes son el uso de lentes de contacto, infecciones sistmicas severas, inmunodeficiencia, anormalidades en los parpados y pestaas acompaados de exposicin, tumores orbitarios y trauma. Las Pseudomonas y el Streptococo Viridans son las bacterias ms comnmente aisladas en etapa temprana de la vida. En nios mayores es ms comn el Streptococo Neumoniae. La prevencin de la queratitis bacteriana es muy importante, los pediatras deben conocer lo relevante de la exposicin corneal, la triquiasis, el ojo seco, las neoplasias orbitarias que pueden requerir de una especial atencin. Tambin es importante la prevencin, el cuidado y el correcto tratamiento de las infecciones corneales en los nios que se encuentran en terapia intensiva. La queratitis por herpes simple puede desarrollarse en nios como infeccin primaria o secundaria. La infeccin ocular primaria es poco comn pero puede ocurrir despus de la inoculacin inicial con el virus del herpes simple. La infeccin puede producir extensa queratitis que generalmente cura sin dejar secuelas. Son las recurrencias secundarias, por la reactivacin, las que tpicamente provocan el dao acumulativo en la cornea. Dichas recurrencias pueden provocar la clsica lesin epitelial llamada dendrita. Dentro de aquellas causas asociadas a

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enfermedad sistmica, cabe mencionar la queratoconjuntivitis sicca. La misma se caracteriza por una deficiencia en el componente acuoso de la lgrima y es la complicacin ocular ms frecuente en adultos con artritis reumatoidea. Sin embargo, tambin puede presentarse en nios con ARJ. Los sntomas pueden incluir sensacin de cuerpo extrao, picazn, fotofobia y disconfort. Su diagnstico se realiza a travs de diferentes tests como el de Shrimer, tinciones con fluorescena, rosa de bengala y evaluacin del break up time: tiempo de ruptura del film lagrimal (normal ~10). Su diagnstico y tratamiento precoz (bsicamente con lgrimas artificiales) son importantes para prevenir secuelas a largo plazo. Otra causa de queratitis inflamatoria es la asociada al Sndrome de Cogan, que se caracteriza por la presencia de queratitis intersticial no sifiltica, disfuncin vestibular y auditiva. Se trata de una rara enfermedad que afecta a jvenes de ambos sexos y han sido identificados pacientes peditricos. Puede ocasionar tambin conjuntivitis, epiescleritis, escleritis, y vasculitis retinal. Adems de fotofobia, prdida de la audicin y vrtigo, estos pacientes presentan compromiso vascultico extendido. Tratamiento con corticoesteroides y metotrexate han sido utilizados en su abordaje teraputico.

Tabla N 2. Diagnstico diferencial de inflamaciones oculares

- Conjuntivitis alrgica. - Conjuntivitis infecciosa (incluye bacterias, virus, y chlamidia). - Blefaroconjuntivitis. - Ojo seco. - Conjuntivitis en usuarios de lentes de contacto. - Trauma. - Cuerpo extrao. - Reaccin qumica, drogas o txicos. - Neoplasias. - Obstruccin del conducto lacrimonasal. - Fstula carotideo venosa. - Uvetis anterior. - Epiescleritis y/o escleritis. - Causas ficticias. - Causas idiopaticas.

Epiescleritis
Dra. Alejandra Susana Trtara

La epiescliritis es la inflamacin de la capa vascular que se encuentra anatmicamente ubicada entre la conjuntiva y la esclera. Es generalmente una inflamacin externa recurrente, moderada y autolimitada que puede ser causada por una variedad de estmulos exgenos. En muchos casos su causa es idioptica pero se la ha asociado a alergias, rosacea, enfermedades conectivo-vasculares, y herpes virus (simple y zoster). La clasificacin clnica de la epiescleritis incluye una forma difusa y otra nodular. La primera se asocia a artropatas seronegativas (como Sndrome de Reiter y artritis enteropticas) y vasculitis. Si bien la forma nodular es frecuentemente idioptica, puede asociarse a condiciones reumticas particularmente artritis reumatoidea. Estos pacientes representan el 6% de los casos de epiescleritis. Debido a que una tercera parte de los pacientes con epiescleritis pueden presentar enfermedades sistmicas su evaluacin diagnostica debe incluir una relevante historia clnica y examen fsico, con especial atencin a la bsqueda y pesquisa de enfermedades reumticas. El comienzo de los sntomas es ms frecuentemente unilateral aunque puede ser bilateral. Se presenta con ojo rojo (generalmente en un sector), sin dolor, secrecin, ni fotofobia (Tabla N 1). Debido a su curso autolimitado, en nios puede ser confundida por el mdico general, con una conjuntivitis (proceso muy comn en la infancia). El diagnstico diferencial requiere del uso de lampara de hendidura.

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Tratamiento Como se menciono anteriormente es una condicin autolimitada (dos a tres semanas) que generalmente no requiere tratamiento. En los pacientes que si requieren tratamiento se aconseja comenzar con fluorometolona tpica al 1% cuatro veces al da. Si la sintomatologa contina puede aumentarse su frecuencia de instilacin y si no es efectiva, se proceder a utilizar acetato de prednisolona al 1%. Si el corticoide tpico falla, se utilizan antiinflamatorios orales no esteroides, frecuentemente indometacina. Si bien el corticoide tpico es muy efectivo algunos sugieren que su uso puede prolongar el tratamiento y aumentar las recurrencias.

Escleritis
Dra. Alejandra Susana Trtara

La escleritis es un proceso ocular inflamatorio crnico que compromete a la esclera, se asocia a complicaciones oculares y enfermedades sistmicas. Generalmente afecta la esclera anterior (85-90%), pero puede involucrarse la posterior en forma aislada o en combinacin con la anterior. La forma anterior a su vez se clasifica en difusa, nodular, necrotizante con inflamacin, y necrotizante sin inflamacin, tambin conocida como escleromalacia perforans (Fig. N 1). Generalmente suele ser la manifestacin ocular de una enfermedad sistmica. El 50% al 80% de los casos de escleritis se relacionan con enfermedades del tejido conectivo o vasculitis (Tabla N 2). La Granulomatosis de Wegener, artritis reumatoidea, poliarteritis nodosa, policondritis recidivante y lupus eritematosos sistmico son algunas de las patologas sistmicas que pueden ocasionar escleritis. Los pacientes con artritis reumatoidea tienen una mayor incidencia de escleritis necrotizante en relacin con los pacientes que presentan escleritis de causa idioptica. Las causas infecciosas de la escleritis, incluyendo el herpes simple y zoster, los mismos representan el 7% de los casos.

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Tabla N 2. Enfermedades sistmicas asociadas a escleritis

Enfermedades del tejido conectivo Artritis reumatoidea Poliartritis seronegativas Artritis crnica juvenil Sndrome de Reiter Sarcoidosis LES Policondritis recidivante Polimiositis Gota Herpes simple y zoster Enfermedades Neurocutaneas Rosacea Porfiria Enteropatas Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Enfermedades Renales Nefropata por IgA Otras glomeruloefritis Enfermedades Infecciosas Sfilis Tuberculosis Vasculitis sistmicas Granulomatosis de Wegener Poliarteritis Nodosa Artritis de clulas gigantes Sndrome de Behcet Enfermedad de Takayasu

Es una patologa dolorosa, tpicamente el dolor es constante, severo, empeora por la noche o en horas tempranas de la maana y se irradia hacia la cara y regin periorbitaria. Es lo suficientemente intenso como para limitar la actividad e interrumpir el sueo. Sntomas adicionales incluyen lagrimeo, ojo rojo y fotofobia. El compromiso de la crnea o del segmento posterior pueden ocasionar cambios en la agudeza visual. La misma, suele afectarse severamente, en pacientes con escleritis necrotizante. Como secuelas podemos mencionar adelgazamiento escleral, uvetis, glaucoma, catarata y desprendimiento de retina. Su diagnstico diferencial es importante para predecir el curso de la enfermedad y establecer medidas teraputicas, debido a que como mencionamos anteriormente la epiescleritis generalmente resuelve sin tratamiento o responde a medicacin antiinflamatoria tpica, mientras que la escleritis requiere tratamiento sistmico.

Laboratorio para pacientes con escleritis o epiescleritis*

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Hemograma completo Eritrosedimentacion ANA Serologa para sfilis Factor Reumatoideo ECA ANCA

Orina completa - Test cutaneos-PPD - Test de alergias Test Radiolgicos RX Torax RX articulacin sacroiliaca

* Estas recomendaciones deben ser modificadas en relacin con los hallazgos obtenidos a travs de la historia clnica, revisin de sistemas y examen fsico.

Tratamiento Generalmente se utiliza al comienzo antinflamatorios no esteroideos como la indometacina y si no responde, corticoesteroides. Los agentes inmunosupresores como el metotrexate, pueden requerirse ante la presencia de una enfermedad sistmica autoimmune asociada, la falta de respuesta a los corticoides sistmicos, la presencia de corticodependencia o a fin de evitar los efectos adversos que los corticoides pudieran ocasionar en el globo ocular. El tratamiento de la escleritis asociada a herpes incluye terapia antiviral tpica y sistmica.

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Fig. N 1. Escleritis tipo escleromalacia perforans en un nio.

Seccin III Neuritis ptica

Dra. Alejandra Susana Trtara

Se define como tal a la inflamacin del nervio ptico. Generalmente es aguda, con rpida y progresiva disminucin de la agudeza visual. Su ocurrencia en la edad peditrica es poco frecuente. Cuando ocurre la edad promedio de presentacin es alrededor de los siete aos y predomina en las nias. El cuadro clnico en los nios difiere al del adulto, a saber: - En edad peditrica, la afeccin es comnmente bilateral, mientras que en el adulto es unilateral, sin embargo, existe la posibilidad de que la forma unilateral no se presente a la consulta debido a que el nio la ignora o no denuncia el problema. - Se asocia generalmente con inflamacin del disco ptico. - Se relaciona frecuentemente con procesos febriles posinfecciosos (que no presagian necesariamente esclerosis mltiple). - La agudeza visual mejora rpidamente y las recurrencias son poco frecuentes. En los nios es difcil y, a veces imposible, obtener una historia precisa del comienzo de los sntomas visuales. Los ms pequeos pueden no detectar una disminucin de visin unilateral, y raramente manifiestan una bilateral hasta que no es severa o incapacitante. En los nios mayores el pnico puede liderar los sntomas. La variedad y subjetividad de los sntomas hacen difcil la obtencin de una historia confiable. El dolor de cabeza es un signo frecuente en los nios con neuritis ptica mientras que el dolor con los movimientos del globo ocular o con su palpacin lo es en adultos. El diagnstico se realiza frente a la presencia de disminucin de agudeza visual bilateral, alteracin en la visin de los colores, el hallazgo de defecto pupilar aferente (si la prdida de agudeza visual es asimtrica), la visualizacin de nervios pticos inflamados o normales y la ausencia de lesiones intracraneales que ocupen espacio, como gliomas del nervio ptico, craneofaringiomas o hidrocefalia en una resonancia nuclear magntica (RMN).

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En el campo visual se observa comnmente un patrn de aumento de la mancha ciega. Una vez establecido el diagnstico se debe determinar su causa (Tabla N 1). La RMN es exquisitamente sensible para deteccin de lesiones ovales periventriculares que caracterizan la esclerosis mltiple. La puncin lumbar se realiza a fin de detectar y descartar presin intracraneal elevada, meningitis o la presencia de una encefalitis coexistente. Una historia reciente de infeccin o enfermedad sistmica, inmunizaciones, picaduras de insectos o sntomas neurolgicos sugestivos de esclerosis mltiple ayudan al diagnstico. La coexistencia de encefalitis debe ser sospechada ante la presencia de cefaleas, decaimiento, letargo, convulsiones o fiebre. Los presencia de linfoadenopatias o hepato/esplenomegalia sugieren la posibilidad de mononucleosis o enfermedad por araazo de gato. La solicitud de radiografa de trax y reaccin de PPD, son de utilidad ante la sospecha de sarcoidosis o tuberculosis. Signos de vasculitis pueden asociarse a lupus eritematoso sistmico y ocasionar neuritis ptica bilateral. En nios en los que se visualiza una masa blanquecina sobre el nervio ptico o inflamacin vtrea debe realizarse serologa para toxoplasmosis y toxocariasis. Para su tratamiento, son utilizados los corticoides orales o intravenosos, si bien no existe un marcador de control que permita evaluar claramente su eficacia. En los adultos, el uso de corticoides por va endovenosa evita en un 50% las recurrencias comparados con aqullos que reciben placebo o corticoides va oral. Esto puede ser aplicado a nios con neuritis ptica y signos anormales en la RMN sugestivos de esclerosis mltiple o en aquellos nios portadores de esta enfermedad.

Tabla N 1. Causas de neuritis ptica en la infancia

Infecciosas o posinfecciosas Rubola Paperas Varicela zoster Bordetella. Pertussis Enf de Lyme Epstein Barr Virus (mononucleosis infecciosa) Enfermedad por araazo de gato Sfilis Toxocariasis Toxoplasmosis Tuberculosis Vacunas Ricketsia Coxiella Burnetti Brucelosis No infecciosas Esclerosis mltiple Enfermedad de Devic Sarcoidosis Vasculitis (ejemplo: LES) Toxicidad por drogas (altas dosis de cloranfenicol o vincristina)

Papiledema
Dra. Alejandra Susana Trtara

Se denomina papiledema a la inflamacin del nervio ptico secundaria a hipertensin endocraneal. Este trmino tiene connotaciones neurolgicas y neuroquirrgicas. Si la causa del edema no se relaciona con el aumento de la presin intracraneal debe utilizarse el trmino edema del nervio ptico (NO) en lugar de papiledema. En los nios la afeccin es bilateral pero en adultos puede ser unilateral. La inflamacin del nervio ptico es consecuencia de una interrupcin en el transporte axonal en la porcin anterior del mismo, debido a un aumento en la presin del lquido cefalorraquideo (LCR). Adems se observa ingurgitamiento venoso con edema extracelular, hemorragias y exudados. El nivel de aumento y velocidad de elevacin de la presin intracraneal determina la magnitud del papiledema. Las lesiones ocupantes de espacio intracraneal son el primer diagnstico a considerar. Los tumores cerebrales aumentan la presin intracraneal produciendo edema focal o difuso y bloqueando el flujo del fluido cerebrospinal o comprimiendo los senos venosos. Los mismos pueden ser benignos, malignos, primarios o metassicos. (Tabla N 1). Los ms frecuentemente asociados a papiledema infantil son los gliomas de cerebro medio y cerebelo, meduloblastomas y ependimomas. A veces los pacientes pueden presentar sntomas similares a los causados por un tumor intracraneal pero sin la presencia de masa ocupante. El pseudotumor cerebri (PsC) es el ejemplo ms caracterstico. Su diagnstico requiere de neuroimgenes, que constaten la ausencia de masa u obstrucciones del sistema ventricular, seguidas de la realizacin de una puncin lumbar que constaten una alta presin de LCR, pero de composicin citoqumica normal. En la RNM de un paciente con hipertensin endocraneal idioptica los signos ms caractersticos de observar son: aplastamiento de la porcin posterior de la esclera, silla turca vaca, distensin del espacio periptico subaracnoideo, aumento y protusin intraocular de la porcin prelaminar del nervio ptico y tortuosidad en la porcin orbitaria del mismo. El papiledema causado por pseudo tumor cerebri en los jvenes es ms frecuente que la presencia real de un tumor, es generalmente idioptico pero puede asociarse a otras causas (Tabla N 2).

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Tabla N 1. Causas de edema de papila

- Tumores de cerebro medio y cerebelo. - Pseudotumor cerebri. - Secundario a enfermedades neurolgicas: - Hidrocefalia. - Neurofibromatosis. - Tumores de la mdula espinal. - Encefalitis subaguda esclerosante. - Secundario a enfermedades sistmicas: - Papilopatia diabtica. - Hipertensin maligna. - Sarcoidosis. - Leucemia. - Enfermedad cardiaca congnita ciantica. - Sndromes de craneosinostosis.

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- Maltrato infantil (shaken baby syndrome). - Cisticercosis. - Mucopolisacaridosis. - Osteoporosis infantil maligna. - Secundario a enfermedades primaria oculares: - Inflamacin intraocular. - Hipotona. - Trauma. - Tumores intrnsecos del nervio ptico: - Hemangiomas - Esclerosis tuberosa. - Gliomas. - Hamartomas de retina y epitelio pigmentario. - Tumores retrobulbares.

Tabla N 2. Causas de pseudotumor cerebri en nios

1. Pseudotumor cerebri primario: - Idioptico. 2. Pseudotumor cerebri secundario: a. Asociado a enfermedad neurolgica: - Trombosis del seno cavernoso (otitis media, mastoiditis, trauma craneano, LES, colitis ulcerosa, APL). - Alteracin en la composicin del LCR (meningitis). - Malformacin arteriovenosa drenando al seno cavernoso. - Gliomatosis cerebral. b. Asociado a enfermedades sistmicas: - Malnutricin. - Lupus eritematoso sistmico.

- Enfermedad de Addison. - Anemias severas (aplsica o ferropnica). c. Secundario a ingesta o suspensin de agentes exgenos: - Suspensin de Corticoides. - Malnutricin o renutricin. - Tetraciclina o Minoxilina (usado en adolescentes para acn). - Intoxicacin con Vitamina A. - cido Nalidxico (utilizado como tratamiento para infecciones urinarias y disentera bacilar). - Tiroxina en hipotiroidismo. 3. Atpico: a. PsC oculto (no papiledema). b. PsC con presin normal. c. PsC infantil. Los signos oftalmolgicos del papiledema incluyen cambios mecnicos y vasculares a nivel del nervio ptico (Fig. N 1). a. Los mecnicos son: - Mrgenes borrosos. - Sobreelevacin de la cabeza del nervio ptico. - Edema de la capa de fibras. - Pliegues retinales o coroideos (o ambos). b. Los signos clnicos vasculares son: - Congestin venosa de los vasos arcuatos y peripapilares, con ausencia de pulso venoso. - Hemorragias en llama retinales y peripapilares. - Infarto de la capa de fibras (exudados algodonosos). - Hiperemia y exudados duros a nivel del nervio ptico

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Los sntomas relacionados con el aumento de presin intracraneal incluyen dolores de cabeza y prdidas transitorias de la agudeza visual. Adems pueden presentarse aunque menos frecuentemente, visin borrosa, alteracin del campo visual (aumento de la mancha ciega), discromatopsia y diplopa. La cefalea es ms intensa por la maana al despertar y mejora durante el transcurso del da. La diplopa es horizontal y no comitante, reflejando la presencia de paresia del VI par uni o bilateral. La agudeza visual generalmente permanece normal en un paciente con papiledema con excepcin de aquellos casos con secuelas de inflamacin crnica o atrofia. El papiledema se diagnostica a travs de la visualizacin del nervio ptico con el oftalmoscopio directo. Su hallazgo constituye una emergencia neurolgica. La sospecha es aportada por la historia clnica y un fondo de ojos es obligatorio. Una vez realizado el diagnstico se debe indagar acerca de su causa, razn por la cual neuroimgines y puncin lumbar son necesarias. El diagnstico diferencial debe hacerse con edema sin aumento de presin intracraneal y pseudopapiledema. Las causas de pseudopapiledema incluyen: - Drussen del nervio ptico. - Fibras nerviosas mielinizadas.

Papila de Bergmeister. Hipermetropa. Neuritis ptica. Hamartomas y tumores epipapilares.

El tratamiento generalmente consiste en punciones lumbares repetidas y diurticos, especialmente inhibidores de anhidrasa carbnica. Si los mismos no son suficientes, la descompresin de la vaina del nervio ptico o una derivacin lumboperitoneal puede ser llevada a cabo. Es importante comprender que la decisin de tratar o cambiar las opciones de tratamiento, deben basarse en los hallazgos oftalmolgicos, la extensin del edema y de la prdida visual. El oftalmlogo es un miembro crucial del equipo que toma las decisiones.

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Fig. N 1. Edema de papila en un nio

Lecturas recomendadas ANDERSON NG, GARCIA VALENZUELA E y MARTIN DF. Hypopyon Uveitis and Relapsing Polychondritis. Ophthalmology. 2004 Jun., N 6, vol. 111. BEHRMAN N. Textbook of Pediatrics. 17 ed., Elsevier: 2004. BRODSKY M. Pediatric Neuro ophthalmology. 1996. DOUGLAS A, ABDULBAKI MUDUN, DUNN et al. Episcleritis and scleritis: Clinical Features and Treatment Results. Am J Ophthalmol. 2000; 130: 469-476. FRIEDLAENDER MH. A Review of the Causes and Treatment of Bacterial and Allergic Conjunctivitis. Clin Ther. 1995 Sep.-Oct.; 17(5): 800-10; discusin 779. JAIN V, SING S y SHARMA A. Keratoconjunctivitis sicca is not uncommon in children with juvenile rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2001 May.; 20(4): 159-62.

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KARAMURSEL AKPEK E, Thorne JE, QAZI A et al. Evaluation of patients with scleritis for systemic Disease. Ophthalmology. 2004; 111: 501-506. MANDELSTAM S y MOON A. Pediatric Radiol. 2004; 34: 362. PASTERNAK A y IRISH B. Ophthalmologic Infections in Primary CareInfectious Diseases. 1522-5720/04 PELLEGRINO F, BRUNZINI R. Endoftalmitis post quirrgicas. 2004. RAMSAY A y LIGHTMAN S. Hypopyon Uveitis. Survey of ophthalmology. 2001 Jul.Agos, N 1, vol. 46. RANDA MR, GARRANA M, REZA D. Episcleritis and Scleritis. 2004. SCHWARTZ GS y HOLLAND EJ. Oral Acyclovir for the Management of Herpes Simplex Virus Keratitis in Children.Ophthalmology. 2000 Feb.; 107(2): 278-82. SUNIL M, THADANI y STEPHEN FOSTER C. Treatment of Ocular Inflamation in Children. Pediatr Drugs. 2004: 6(5); 289-301. TABERY HM. Corneal surface changes in Thygesons superficial punctate keratitis: a clinical and non-contact photomicrographic in vivo study in the human cornea. Eur J Ophthalmol. 2004 Mar.-Abr.; 14(2): 85-93. TEKAVCIC-POMPE M, STIRN-KRANIC B y BRECELI J. Documenta Ophthalmol. 2003; 107: 261-270, Textbook of Primary Care Medicine. 3 ed. Mosby, Inc: 2001. YANOFF. Ophthalmology. 2 ed. Mosby, Inc: 2004.

Captulo XV
Emergencias en Reumatologa Infantil

Introduccin
Dra. Graciela Espada

Las emergencias en ER en este grupo etreo son relativamente frecuentes, por lo cual es necesario tener un alto ndice de sospecha de las mismas, realizar un rpido diagnstico y tratamiento para minimizar la morbi-mortalidad del nio ocasionando el mnimo de secuela. Las Emergencias son situaciones clnicas que ponen en riesgo la vida del nio o su capacidad funcional. La afectacin puede ser uni o multiorgnica y requieren de un pronto accionar. Estn asociadas habitualmente a la enfermedad de base, complicaciones de las mismas o al tratamiento que reciben. Existen algunas caractersticas en la infancia que hacen ms difcil su diagnstico 1. La edad del paciente, a veces no le permite comunicar adecuadamente el sntoma emergente, ejemplo: la ocurrencia aguda de dolor y su caracterizacin, la aparicin brusca de cefaleas, etc. 2. Dificultad en realizar una buena anamnesis, examen fsico y estudios complementarios en ese especial momento en que el nio dada la emergencia se halla molesto, dolorido, ansioso y habitualmente la familia muy preocupada. Estos puntos deben ser tenidos en cuenta por aquellos pediatras o mdicos de adultos que ven nios con ER, para poder lidiar con estos aspectos, y confrontar con la emergencia. Una vez diagnosticadas la mayora de dichas situaciones necesitan un abordaje multidisciplinario. En este capitulo se abordarn aquellas emergencias consideradas ms frecuentes de observar en nios con ER, adems provee al lector de metodologa de estudio de las mismas para llegar al diagnstico y pautas de manejo. Tambin sern listadas otras situaciones que tanto el pediatra, reumatlogo como el medico de terapia intensiva deben tener en mente a la hora de plantear diagnsticos diferenciales frente a cuadros clnicos considerados crticos en nuestros pacientes con ER.

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Situaciones de emergencias en reumatologa peditrica

Dr. Earl Silverman
Las emergencias mdicas en reumatologa peditrica suelen relacionarse con la enfermedad de base o bien con los diferentes tratamientos empleados.

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Articulacin roja Una de las emergencias ms comunes e importantes a detectar en reumatologa peditrica, es la del nio que se presenta a la consulta, con una articulacin roja y caliente. Aunque en las artritis inflamatorias, las articulaciones pueden presentarse dolorosas y con aumento de temperatura, la ocurrencia de articulaciones rojas, calientes y dolorosas son de rara observacin en nios con artritis idioptica juvenil. Si la misma es acompaada por fiebre, entonces es imperativo descartar infecciones, en particular artritis sptica y osteomielitis. La artritis sptica es una emergencia mdica, pues la infeccin bacteriana en una articulacin, en particular por estafilococo ureas, puede destruir la superficie articular en el plazo de 24 horas. El estafilococo aureus es el organismo bacteriano que con mas frecuencia ocasiona esta patologa. La cadera es una de las articulaciones ms comnmente afectada y difcil a veces de valorar, puede presentarse dolorosa, y en ocasiones con aumento de temperatura local. En nios de tres a seis aos, la artritis sptica de la cadera debe ser diferenciada de la sinovitis transitoria. El diagnstico de sinovitis transitoria puede ser hecho solamente si no hay fiebre asociada y si el recuento de glbulos blancos y la velocidad de sedimentacin globular son normales o casi normales (ESR 20-35mm). Si cualquiera de estos hallazgos estn presentes o si los mismos generan duda en el mdico que est examinando, entonces debe ser considerada la realizacin de una aspiracin de liquido sinovial de la cadera. La misma puede ser realizada bajo ultrasonido o fluoroscopia. El ultrasonido es til ya que provee la evidencia de presencia de sinovitis, sobretodo si hay alguna duda de que sea la articulacin de la cadera, la que este ocasionado dolor y no otras estructuras seas pelvianas. Clnicamente es difcil estar cien por ciento seguro de la presencia de una efusin en esta articulacin. Otros diagnsticos posibles frente a una cadera dolorosa, incluyen la posibilidad de

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una osteomielitis de fmur prximal, acetbulo o del isquin, sacroileitis sptica o de un absceso del psoas. Si el ultrasonido no puede confirmar la presencia de efusin en la cadera entonces los otros diagnsticos deben ser considerados. La rodilla es tambin una articulacin frecuentemente afectada por infecciones bacterianas. El examen clnico confirmar la presencia de una efusin y habitualmente el ultrasonido no se requiere ni para confirmar el diagnstico de la misma ni como gua para realizar la aspiracin de la articulacin. Frente a la presencia de un punto doloroso exquisito sobre el cndilo femoral o tibia proximal, entonces debe ser considerada la posibilidad diagnstica de una osteomielitis. El centellograma seo es de gran ayuda en localizar el rea afectada por este proceso y tambin lo es la resonancia magntica. La rodilla puede ser el sitio de una articulacin roja por razones no spticas. Las causas ms importantes son: Artritis posdisentricas, fiebre reumtica, Enfermedad de Lyme (25% en menores de siete aos) y artritis cristlica post-inyeccion intraaticular de esteroides. Al mismo tiempo ciertas artritis spticas de rodilla no tienen la caracterstica de presentarse como una articulacin eritematosa o roja como son la tuberculosa, brucelar, mictica y la producida por Kingella kingei entre otras.

Hemorragia pulmonar La hemorragia pulmonar, aunque de infrecuente presentacin en nios y adolescentes plantea una emergencia que amenaza la vida. El paciente generalmente revela una historia de accesos de tos con esputos sanguinolentos o an asociada a vmitos. Si bien el distress respiratorio puede ser al inicio de caractersticas leves, el mismo puede progresar rpidamente. La radiografa de trax revela la evidencia de cambios alveolares difusos sin el patognomnico white-out. A veces puede ser muy difcil de diferenciar una neumonitis aguda de un cuadro de hemorragia pulmonar a travs de la radiografa de trax solamente. Las pistas para el diagnstico son generalmente las estras de sangre en esputo o vmito acompaado de una cada en el valor de hemoglobina. La hemoptisis franca es muy rara observacin. La hemorragia pulmonar es una emergencia mdica ya que la misma puede aumentar muy rpidamente de severidad y ocasionar un distress respiratorio severo y/o a la muerte del paciente. En ocasiones puede requerirse una fibroscopa que en general es diagnstica. En casos menos agudos la capacidad de difusin (DLCO) est paradjicamente incrementada, debido a la capacidad de conduccin de O2 por la sangre alveolar. El apoyo principal de la terapia se centra alrededor de la anticipacin de la seriedad potencial de la hemorragia pulmonar y la capacidad para proceder con la intubacin y la ventilacin. Muchos pacientes requerirn la oscilacin de alta frecuencia, la ventilacin o an la oxigenacin mecnica extracorporal. Otros tratamientos incluyen el uso de los antibiticos de amplio-espectro, pues es difcil de excluir la posibilidad de una infeccin primaria o secundaria y transfusin de glbulos rojos. Adems, los pulsos con altas dosis de metilprednisolona intraveno-

sa se requieren para intentar frenar hemorragia y/o para prevenir su progresin. La terapia de pulsos se requiere generalmente hasta que el paciente no necesita asistencia ventilatoria prolongada. Se recomienda generalmente la asociacin de ciclofosfamida al tratamiento antes mencionado. Una de las causas ms comunes de hemorragia pulmonar aguda es la Granulomatosis de Wegener, y muchos de estos pacientes presentan adems falla renal asociada, constituyendo el llamado sndrome pulmonar-renal. Otro sndrome que puede causar hemorragia pulmonar es el Sndrome de Goodpasture, el cual tiene adems una buena respuesta a la plasmafresis. A travs de la bsqueda de ANCAs y tests de ELISA para los anticuerpos anti MBG, la biopsia renal o del pulmn no siempre deben ser requeridas para hacer el diagnstico. En la practica reumatolgica de todas formas la causa predominante de HP es el LES.

Sndrome de activacin macrfagica (SAM) El sndrome activacin macrfagica (SAM) es un sndrome bien reconocido, caracterizado por un cuadro clnico smil shock, que cuando no es tratado puede conducir a la muerte. Los pacientes presentan sangrados secundarios a las coagulopatas. Los rasgos caractersticos del laboratorio son pancitopenia, PT (tiempo de trombina) y PTT (tiempo parcial de tromboplastina) anormales con evidencia de activacin del sistema de coagulacin, incluyendo hipofibrinogenemia y la presencia de productos de degradacin de la fibrina o dimeros-D, hiperferritinemia (los niveles pueden exceder 50.000ug/l ), marcada elevacin de LDH, TGO y TGP, elevados niveles de triglicridos y velocidad de eritrosedimentacin globular paradjicamente baja. Este sndrome es ms comnmente visto en pacientes con ARJ sistmica, 10% de los pacientes pueden desarrollar esta complicacin. Este sndrome ha sido observado en pacientes con LES o puede ser idioptico. Fue originalmente descripto posinyeccin de sales del oro, pero debe ser sospechado en pacientes con ARJ sistmica tanto en su presentacin o debut como durante el curso de la enfermedad. Los pacientes pueden no tener caractersticas activas de la enfermedad sistmica o an articular al momento de presentacin de esta complicacin. Las caractersticas clnicas y del laboratorio del SAM se asemejan a aquellos observados en la linfohistocitosis hemofagoctica (LHH). La misma, se trata de una enfermedad de etiologa desconocida, la cual se la ha asociado a enfermedades virales, en particular virus de EpsteinBarr. En algunos casos de LHH existe un gen anormal de la perforina (forma familiar) el cual conduce al sndrome clnico. En estos casos el transplante de la mdula sea puede salvar la vida. El SAM se asocia probablemente a la activacin incontrolada del linaje de macrfagos/monocitos/histiocitos probablemente con la liberacin incontrolada de citoquinas y el cuadro clnico secundario a esa tormenta de citoquinas. El conocimiento y el reconocimiento de este sndrome es importante, dado que SAM no tratado puede conducir a la muerte. Cuando un paciente con ARJ sistmica, LES u otra enfermedad reumtica sistmica presenta agudamente fiebre

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e hipotensin, esta complicacin debe ser considerada entre los diferentes diagnsticos diferenciales adems de la sepsis. Como se mencion anteriormente las caractersticas del laboratorio son la presencia de pancitopenia en presencia de coagulopata y eritrosedimentacin baja o normal, este patrn sugiere fuertemente el diagnostico de SAM. Esta ltima caracterstica de laboratorio quizs ayuda a distinguir SAM de sepsis. El diagnstico de SAM es confirmado por la demostracin de la hemofagocitosis en la mdula. Las aspiraciones repetidas de la mdula o la evidencia de leucohemofagocitosis en el hgado o el bazo deben ser buscadas. El tratamiento de este sndrome requiere de un alto ndice de sospecha y de su reconocimiento temprano. Es importante diferenciar esta identidad de sepsis, ya que el tratamiento del SAM es supresor e intenso y empeorara la evolucin de un cuadro sptico. La terapia inicial consiste en la utilizacin de pulsos de altas dosis de metilprednisolona ( 30mg/kg, mximo 1gr) y si una respuesta rpida no se obtiene entonces se requiere de terapia adicional. La misma incluye el uso de la inmunoglobulina intravenosa, ciclosporina y ms recientemente del etoposido (VP-16) que se utiliza con frecuencia en LHH.

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Enfermedad de Kawasaki: infarto y miocarditis La Enfermedad de Kawasaki (EK) es una enfermedad caracterizada por la ocurrencia de fiebre de cinco das de evolucin ms de la presencia de cuatro de estas cinco manifestaciones clnicas: linfadenopata cervical, erupcin en la piel, cambios en la mucosa oral, conjuntivitis no purulenta, palmas de manos y plantas de pies rojas e hinchadas. La EK conduce con frecuencia a la ocurrencia de anormalidades de la arteria coronaria y EK se puede asociar a diversas emergencias mdicas. Una emergencia potencial es el desarrollo de los aneurismas gigantes (mayor de 8mm de dimetro). Esta complicacin requiere anticoagulacin aguda, sostenida en el tiempo. Sin tratamiento, los pacientes pueden desarrollar infarto de miocardio agudo. La segunda emergencia menos comnmente reconocida es la miocarditis. Esta es de rara observacin como forma de presentacin de EK pero puede desarrollarse en horas a das siguientes al debut, incluso cuando el paciente parece mejorar. Se sospecha esta complicacin ante la presencia de taquicardia y/o hipotensin. El ecocardiograma puede falsamente demostrar una fraccin de eyeccin normal pero el paciente clnicamente est en falla cardiaca. El tratamiento incluye el sostn con inotrpicos y el tratamiento del EK subyacente. Como esta complicacin puede ocurrir despus de la administracin de inmunoglobulina intravenosa inicial y la terapia de altas dosis de AAS, se requiere repetir tratamiento con la inmunoglobulina intravenosa, a pesar del alto volumen de infusin requerido, y los corticoesteroides, en particular pulsos de altas dosis de metilprednisolona. En los ltimos aos se comenz a utilizar Infliximab para estos casos de EK severa.

Sepsis en pacientes immunocomprometidos Aunque la sepsis no siempre es considerada una emergencia, si debe serlo en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor o en un paciente con LES. Estos pacientes presentan un riesgo aumentando de infecciones por patgenos invasores bacterianos, y especialmente en LES la infeccin por organismos encapsulados. El reconocimiento rpido de esta complicacin, la institucin de antibiticos, y medidas de apoyo son requeridas ya que en ocasiones las mismas pueden ser fatales determinando la muerte en el plazo de 24 horas. Las medidas de apoyo pueden incluir el uso de dosis de stress de corticoesteroides (vr ms abajo). Los pacientes con LES estn en riesgo particular de padecer infeccin por neumococo y meningococo probablemente como resultado de una combinacin de asplenia funcional, hipocomplementemia, pobre funcin de Fc del macrfago y de los defectos del neutrfilo. La infeccin por organismos oportunistas, incluyendo pneumocystis carinae, infeccin fngica y herpes virus, deben ser siempre consideradas en este tipo de pacientes. La introduccin de agentes de bloqueadores deTNF ha puesto a pacientes con ARJ en riesgo de padecer sepsis aguda y casos de infeccin invasiva por estreptococo del Grupo B se han reportado. En los pacientes en tratamiento con agentes bloqueantes de TNF es probable que tengan riesgo aumentado de padecer infecciones como varicela complicadas y sobreinfeccin bacteriana por estreptococo Grupo B. Es probable que la varicela acte como una puerta de entrada para este germen invasor, a menudo mortal.

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Crisis hipotensiva Aunque es infrecuente, los pacientes en tratamiento con corticoesteroides estn en riesgo de desarrollar crisis suprarrenal frente a situaciones de stress. Esto ocurre ms frecuentemente en los pacientes que se han disminuido rpidamente de altas dosis de esteroides que venan recibiendo por largo tiempo y se hallan recibiendo bajas dosis o en aquellos, que han dejado recientemente la terapia. Es importante recordar a los pacientes sobre el riesgo de esta complicacin por meses despus de suspendida la terapia esteroide, y remarcarles la importancia de suplir con dosis anti stress de corticoesteroides frente a situaciones tales como cirugas, infecciones o un traumatismo mayor.

Sndrome antifosfolipdico catastrfico (SAFC) La presentacin clnica se ver reflejada por aquellos rganos implicados con trombosis. Los pacientes pueden presentarse clnicamente con respiraciones cortas y/o dolor de pecho secundario a las embolias pulmonares o menos comnmente infarto del miocardio, dolor abdominal secundario a la obstruccin de la vena cava inferior o de ramas incluyendo venas hepticas o renales (que

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pueden ocasionar hematuria franca), las piernas se edematizan secundario a la obstruccin de las venas del miembro inferior y ocurre cefalea severa debido a la trombosis del seno venoso. La trombocitopenia severa acompaa con frecuencia a las trombosis. Los pacientes pueden no tener una historia de LES u otra ER y ste ser la primera manifestacin de un SAFC de una enfermedad autoinmune. Su reconocimiento precoz es de suma importancia ya que la anticoagulacin aguda puede salvar la vida. La presencia de trombocitopenia significativa complica el manejo de la anticoagulacin mientras que un equilibrio entre la trombosis y la posibilidad de hemorragia debe ser encontrado. Puede tomar meses o aos para que los pacientes desarrollen manifestaciones de LES o de otra enfermedad autoinmune. El diagnostico del sndrome antifosfolipdico catastrfico se hace ante la presencia de mltiples trombosis confirmada con la demostracin de anticuerpos antifosfolipdico incluyendo, pero no restringido a, anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lpico. Este sndrome se debe distinguir de otras causas de estados hipercoagulables incluyendo las deficiencias de protena C, protena S o de antitrombina III. Los pacientes con CAPS muy requieren muy largo plazo de anticoagulacin con inicial inmunosupresin para prevenir la posterior produccin de anticuerpos antifosfolpdicos.

Coma (incluyendo encefalopata hipertensa) La rpida progresin de un paciente con una enfermedad reumtica hacia el estupor y coma puede ser causada por una variedad de razones cada uno de las cuales requiere tratamiento especfico. Esto es particularmente verdad cuando un paciente con LES se presenta en este estado. El primer diagnstico a excluir hipertensin endocraneana secundaria a infecciones, hemorragia intracraneana o a encefalopata hipertensiva. El examen fundoscpico y la medicin de la presin arterial excluyen el ltimo diagnstico. Si este no demuestra papiledema entonces es correcto el proceder con una puncin lumbar (PL), no obstante previo tambin la realizacin de una TAC de cerebro. La misma es muy sensible para la deteccin de hemorragia intracraneana. Despus de la exploracin con TAC o antes de ella, una PL permite adems excluir una infeccin. El diagnstico diferencial para la infeccin incluye no solamente meningitis bacteriana sino tambin meningitis y encefalitis fngicas, tuberculosas y virales. La posibilidad de alteraciones metablicas (anormalidades electrolticas y/o en la glucemia) deben ser consideradas, y de estar presentes, deben ser rpidamente corregidas. Los pacientes con vasculitis del SNC o LES tienen un umbral ms bajo para la presentacin de sndrome convulsivo o encefalopata frente a las anormalidades an menores de electrlitos o presin arterial. El tratamiento estar dirigido al reconocimiento y a la correccin de las anormalidades de electrlitos o de la glucosa, al control de la hipertensin, y si hay aumento en el nmero de leucocitos en LCR entonces deber adicionarse la cobertura con antibiticos de amplio espectro. El tratamiento para la meningitis

fngica o tuberculosa debe estar dirigido a travs del hallazgo de estos organismos en cultivos o tinciones especiales que orienten el diagnstico etiolgico. El uso de la reaccin en cadena de polimerasa para detectar virus o tuberculosis puede ser muy provechoso. Aunque la mayora de los pacientes con una infeccin del SNC tendrn fiebre, si el paciente est en tratamiento con corticoesteroides la fiebre puede no ser tan significativa como se espera. Un KPTT prolongado puede ser una pista para la bsqueda del anticoagulante lpico que puede conducir a una trombosis de la vena del seno venoso con una hemorragia secundaria. La presencia de trombosis en otros rganos puede ser una pista para el diagnstico, pero numerosos pacientes presentan trombosis aislada del SNC.

Falla renal Los pacientes sin una enfermedad autoinmune conocida, raramente presentan falla renal pero los pacientes con diagnostico de LES o vasculitis sistmica y compromiso renal pueden progresar rpidamente a falla renal. Esto es debe considerarse especialmente en pacientes con vasculitis pauci inmune tal como granulomatosis de Wegener o poliarteritis nodosa microscpica. Tener en cuenta que las anormalidades en electrlitos y en particular la hiperkalemia pueden conducir a arritmias y ocurrencia de muerte. El tratamiento requiere supervisin frecuente de los electrlitos y manejo de lquidos y tener en cuenta que la dilisis puede ser requerida. El tratamiento de la enfermedad subyacente puede requerir de un atraimiento enrgico como pulsos iv de esteroides an sin una biopsia renal. Los pacientes ocasionalmente pueden presentar no solamente insuficiencia renal sino adems una hemorragia pulmonar. Aunque el sndrome pulmonar-renal es raramente observado en pediatra, el mismo debe ser considerado como posibilidad diagnostica en pacientes con vasculitis renal y el compromiso pulmonar debe ser peridicamente monitoreado. Los pacientes con dermatomiositis juvenil (DMJ) pueden ocasionalmente presentar falla renal secundaria a rabdomiolisis. Este diagnostico es sospechado cuando los pacientes con DMJ presentan falla renal con hematuria macroscpica o an hematuria en la examen de tirillas (Dipsticks). La orina roja o la reaccin positiva en las tirillas es causada por la mioglobina en la orina. Clnicamente los pacientes estn oligricos o anricos y el examen de laboratorio revela las enzimas musculares marcadamente elevadas (como puede esperarse en la dermatomiositis) pero tambin puede haber una coagulopata y una hipocalcemia asociadas. El diagnstico es confirmado por la demostracin de mioglobina en la sangre y la orina. Adems, la rabdomiolisis se debe distinguir de la dermatomiositis en los pacientes que presentan enzimas musculares elevadas y debilidad muscular aguda. Sin embargo, es inusual que los pacientes con dermatomiositis desarrollen rabdomiolisis especialmente mientras estn bajo tratamiento.

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Otras emergencias reumatolgicas Debido a la extensin y diversidad del manejo de estas situaciones clnicas, ofrecemos solo un listado (parcial) simplemente para que el reumatlogo, pediatra y terapista intensivo tengan presente estas complicaciones cuando nuestros pacientes se hallan en una situacin clnica comprometida (figuran en parntesis, sus posibles causas): - Isquemia mesentrica (cualquier vasculitis intestinal incluyendo PSH). - Intususcepcin (PSH). - Neumatosis intestinal (LES). - Pneumotrax hipertensivo (pulmn esclerodrmico). - Accidente vascular cerebral (vasculitis, lupus). - Crisis hipertensiva (lupus, rin esclerodrmico). - PRES (encefalopata occipital, reversible, lupus con hipertensin lbil). - Mielitis transversa (LES). - Fractura vertebral con compresin medular (corticoesteroides). - Osteomielitis vertebral con absceso sudural (inmunosuprimidos). - Catstrofe intestinal en dermatomiositis. - Edema pulmonar y meningitis asptica postinfusin de gammaglobulina. - Trombocitopenia severa (LES-PTT-PTI-posmedicamentosa). - Hipoprotrombinemia autoinmune (lupus con anticuerpo antiprotrombina asociado). - Anticuerpos anti factor VIII con sangrado profuso. - Glomerulonefritis crescntica con insuficiencia renal rpidamente progresiva. (sndromes pulmo-renal y LES). - Hepatitis fulminante post AINES o MTX. - Edema pulmonar pos MTX (extremadamente raro). - Neumonitis aguda pos Endoxn (raro pero fcilmente confundible con infeccin). - Pancratitis (lpica, PSH, por esteroides, por azatioprina).

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Lecturas recomendadas ASHERSON RA et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine: Baltimore, 2001; 80(6): 355-77. ATHREYA BH. Is macrophage activation syndrome a new entity?. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20(2): 121-3. CHAN AT, CLEEVE V y DAYMOND TJ. Necrotising fasciitis in a patient receiving infliximab for rheumatoid arthritis. Postgrad Med J. 2002; 78(915): 47-8. ERKAN D et al. Long term outcome of catastrophic antiphospholipid syndrome survivors. Ann Rheum Dis. 2003; 62(6): 530-3. JARAMILLO D et al. Osteomyelitis and septic arthritis in children: appropriate use of imaging to guide treatment. AJR Am J Roentgenol, 1995; 165(2): 399-403. KOCHER MS, ZURAKOWSKI D y KASSER JR. Differentiating between septic arthritis and transient synovitis of the hip in children: an evidence-based clinical prediction algorithm. J Bone Joint Surg Am: 1999; 81(12): 1662-70. KROESEN S et al. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology. Oxford: 2003; 42(5): 617-21. MILLER LC. Infectious causes of arthritis in adolescents. Adolesc Med: 1998. 9(1): 115-26. NIWA K et al. Thrombocytopenia: a risk factor for acute myocardial infarction during the acute phase of Kawasaki disease. Coron Artery Dis: 1995. 6(11): 857-64. RAVELLI, A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2002. 14(5): 548-52. SCERPELLA EG. Functional asplenia and pneumococcal sepsis in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Infect Dis: 1995. 20(1): 194-5. STEPHAN JL et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology. Oxford: 2001; 40(11): 1285-92. von Vigier RO et al. Pulmonary renal syndrome in childhood: a report of twentyone cases and a review of the literature. Pediatr Pulmonol. 2000; 29(5): 382-8. ZANDMAN-GODDARD G y SHOENFELD Y. SLE and infections. Clin Rev Allergy Immunol. 2003; 25(1): 29-40.

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Captulo XVI
Abordaje teraputico del nio con enfermedades reumticas (ER)

Introduccin
Dra. Graciela Espada

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Como hemos visto a lo largo de este manual, dentro de las ER en la infancia la artritis idioptica juvenil (AIJ) es la prevalerte en la infancia. Bajo la denominacin de AIJ se agrupan un amplio espectro de enfermedades, que tienen un comn denominador: la presencia de artritis; pero varan ampliamente en sus caractersticas clnicas: - Forma de inicio, curso. - Manifestaciones extraarticulares asociadas. - Pronstico. La inmunogentica y la biologa molecular han permitido una mejor comprensin de los mecanismos patognicos de la enfermedad ofreciendo nuevas perspectivas teraputicas. La heterogeneidad de esta enfermedad y los factores que contribuyen a su desarrollo requieren que el programa de tratamiento sea individualizado para cada nio en particular. Este concepto tambin debe ser tenido en cuenta frente a las los otras enfermedades reumticas crnicas de la infancia. Es conocido que desde comienzos del 90 en reumatologa infantil, el objetivo del tratamiento consiste en la utilizacin temprana de drogas que permitan alcanzar la remisin clnica de la enfermedad, preservando la capacidad funcional y calidad de vida del nio. Esto que inicialmente se ha puesto en prctica en nios con AIJ, se ha extendido luego al manejo de las otras enfermedades reumticas de la infancia. Los objetivos del mismo consisten en: - Mantener al nio libre de sntomas. - Lograr la remisin de la enfermedad. - Controlar y tratar las complicaciones. - Conservar la capacidad funcional. - Sostener un adecuado estado nutricional y crecimiento normal. - Estimular la convivencia con otros nios y la escolaridad.

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Tan importante como la eleccin de una droga es educar e informar adecuadamente al nio y su familia sobre la enfermedad especfica, su pronstico, eventuales complicaciones y posibilidades teraputicas, lo cual contribuye sin duda mejorar la adherencia al tratamiento. Por otro lado, para el manejo de estos pacientes y la utilizacin de drogas especficas es importante tener conocimiento de ciertas consideraciones especiales: - Su dosificacin, habitualmente en mg/kg o mg/m2. - Conocimiento del clearance y metabolismo de las mismas. - Sus efectos adversos inesperados y a largo plazo. - El tener en cuenta las diferencias clnico-biolgicas entre los diferentes subgrupos o categoras de artritis o subgrupos dentro de otras enfermedades (LES, DMS), tpicos con los cuales el reumatlogo infantil est adecuadamente entrenado y familiarizado para que la eleccin y utilizacin de una droga sea lo ms eficaz y segura posible. Es importante sealar que el tratamiento de estas enfermedades tiene un abordaje integral y multidisciplinario, donde adems del reumatlogo infantil, ingresan al mismo otros especialistas como el ortopedista, oftalmlogo, nefrlogo, psiclogo, nutricionista, terapista fsico y ocupacional, quienes colaborarn ya sea desde el inicio o cuando esto sea requerido para mantener una buena calidad de vida fsica y psquica del nio. Cabe destacar que el pediatra clnico, no queda excluido de la atencin del nio con artritis u otra enfermedad reumtica, sino por el contrario constituye el nexo de unin ideal entre el paciente, su familia y el resto del equipo teraputico, colaborando activamente con el tratamiento durante la infancia y adolescencia y luego con la transicin de nuestro paciente a la vida adulta. En este capitulo no solo se abordar el aspecto farmacolgico del tratamiento de estas enfermedades, sino aquellos ligados a su rehabilitacin, opciones y oportunidades quirrgicas de estos nios y aspectos psicosociales, fundamentales al momento de diagramar el esquema teraputico de estos nios.

Antiinflamatorios no esteroideos
Dra. Adriana S. Daz Maldonado

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son medicamentos que disminuyen los signos y sntomas de la inflamacin, que actan de forma rpida, sin modificar la evolucin natural de la enfermedad ni proteger del dao articular. Caractersticamente inhiben la accin de la ciclo-oxigenasa (COX) disminuyendo la produccin de prostaglandinas y leucotrienos y tienen un efecto inhibidor de la activacin transmembrana de las clulas pro inflamatorias. Parecen actuar inhibiendo la protena G y el guanosn-trifosfato que junto con la fosfolipasa C, actuaran en los fosfolpidos de membrana que, en presencia de calcio y proteinquinasa C seran los responsables de la liberacin de radicales libres de oxgeno y de la degranulacin y adhesin celular. Se ha encontrado adems, que interfieren en el metabolismo del cartlago inhibiendo la sntesis de proteoglicanos o la produccin de Proteasas. Los AINEs, al bloquear la produccin endgena de prostaglandina E, se constituyen en inmunomoduladores al restaurar la hipersensibilidad cutnea retardada y disminuir la sntesis del factor reumatoide y en inmunoestimuladores al aumentar la respuesta inmune celular. Los AINEs bloquean la agregacin de granulocitos inducida por el complemento, especialmente C5a. Igualmente se ha encontrado que algunos de ellos producen un incremento del AMPc intracelular e inhiben la actividad de los neutrfilos. Con el descubrimiento de las dos isoenzimas de la ciclo-oxigenasa (COX-1 y COX-2) y su naturaleza, se ha logrado entender an ms el mecanismo de accin de los AINEs. La COX-1 se encuentra distribuida en los tejidos y expresada en condiciones basales como la citoproteccin, la agregacin plaquetaria, la homeostasis vascular y el mantenimiento del flujo renal. La COX-2 es una enzima inducible que se expresa en los sitios de inflamacin gracias a la accin de mediadores inflamatorios como IL1, FNT, endotoxinas y factores de crecimiento. Hoy por hoy se conoce, gracias a estudios en animales, que las funciones de las COX comparten caractersticas fisiopatolgicas, que ambas cumplen papeles protecto-

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res y tambin mediana inflamacin. Se dispone actualmente de AINEs COX-2 selectivos como el nimesulide, celecoxib y meloxicam, este ultimo utilizado en nios (a partir de estudios controlados) en dosis de 0.12 a 025mg/kd /da. La gran mayora de los AINEs se absorben bien en el tracto gastrointestinal. Son cidos dbiles, lipoflicos que en ms de un 90% se encuentran unidos a protenas plasmticas, propiedades que favorecen su concentracin en el tejido inflamado. Segn su vida media se pueden dividir en dos grupos: Los de vida media corta (?= 6 horas) y los de vida media larga (?= 6 horas) Tabla N 1.

Tabla N 1. Clasificacin de los AINEs

Grupo

Nombre

Vida media hr

Intervalo hr 4

Dosis g/k/d 60 a 80 100 a 120

Dosis mxima da 4900 mg

AAS

cido acetil saliclico*

0.5

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cidos aril propinicos

Naproxen* Ibuprofen * Ketoprofen Flurbiprofen

13 1.7 1.7 5 1.2 4.5 38 12 17

12 6-8 6-8 6-8 6-8 6-8 24 12 24

15-20 30-40 3-5 3-5 2-3 1.5-3 0.2-0.6 5

1000 2400 300 300 150 200 20 200 25

cidos aril acticos cidos indol acticos Oxicams Sulfoanilidas COX-2

Diclofenaco Indometacina Piroxicam Nimesulida Rofecoxib

*Aprobado su uso por la FDA en nios.

El metabolismo de los AINEs se realiza a nivel heptico, transformndose en metabolitos inactivos que son excretados por orina. Algunos medicamentos como el cido saliclico necesitan ser metabolizados para transformarse en metabolitos activos con accin antiinflamatoria. La indometacina adems de su excrecin renal, es eliminada por va biliar. Este grupo de medicamentos son generalmente buenos analgsicos y antipirticos y a las dosis adecuadas (ms altas que las analgsicas), muy buenos antiinflamatorios. Existen algunas normas segn Cassidy y Petty al iniciar la terapia con AINEs: - Tener un diagnstico bien establecido para escoger el mejor AINE. - Tener claros los objetivos de la terapia. - Evaluar riesgo/beneficio de su utilizacin. - Utilizar la dosis adecuada. - Esperar seis a ocho semanas para evaluar la eficacia. - Evitar las combinaciones de AINEs porque aumentan su toxicidad. - Monitorizar posible toxicidad.

La eleccin y prescripcin del AINE son un ejemplo donde la eficacia del reumatlogo se pone a prueba. Es fundamental tomarse unos minutos extras al presentar nuestra recomendacin al padre o al adolescente que cubran los siguientes puntos: - El AINE es tratamiento de la enfermedad y no solo tiene el fin de controlar el dolor. Esta es una buena oportunidad para hablar de inflamacin y de prevencin de la destruccin articular - Explicar que los efectos no van a aparecer inmediatamente pero seguro que a las cuatro o seis semanas de tratamiento. Lo primero ser su accin sobre el rengueo y rigidez matinal y lo ltimo sobre la intensidad de la tumefaccin. En general el efecto mximo es al tercer mes de tratamiento. - Asegurarse de que el paciente tiene suficiente prescripcin hasta la prxima visita. - Elegir con atencin a la edad del mismo. Los adolescentes se benefician con AINES que requieren una toma diaria, los ms pequeos toman bien los jarabes aunque a veces rechazan el gusto. Es importante comunicarse a la semana para ver como va la toma del AINE y hacer recomendaciones antes de la siguiente visita (ejemplo: tabletas pulverizadas mezcladas con jugo de naranja o postre de chocolate pueden ser mejor que la suspensin). - Elaborar un plan de comunicacin y sugerir comunicacin telefnica si se desarrollan efectos colaterales en lugar de esperar a la visita siguiente ya que para entonces seguramente la medicacin va a estar suspendida. - Reforzar la importancia de tomar el AINE con las comidas principales. Hablar de proteccin solar. En general los efectos colaterales se manejan mejor si hay anticipacin y educacin. Van a verse moretones en superficies expuestas y puede haber epistaxis (motivo de llamado), zumbidos (otro motivo de llamado), mareos (suelen ceder a la semana) y quizs trastornos de sueo (adelantar o bajar a dosis nocturna). Algunos padres relatan problemas de atencin y memoria en la escuela (bajar la dosis o cambiar de AINE). - Los sntomas de gastropata por AINE varan con la edad. Los nios menores de siete aos tienden a dejar de comer, a despertarse a la noche a perder peso y a sentir molestias abdominales al levantarse. El dolor abdominal que calma con comidas puede estar ausente. - Es importante medir sangre en materia fecal ya que su presencia es un indicador til de gastropata significativa. - El plan especifico de cmo responder al efecto colateral vara segn el medio donde el reumatlogo practique. Lo importante es tener un plan de accin que todo el personal conozca. - Discutir los pasos siguientes (inyeccin articular, segundo AINE o DMARD en el momento de la prescripcin es clave. Se deben realizar peridicamente controles de hemograma, examen general de orina, pruebas de funcin heptica y renal y estar atentos ante datos de toxicidad en SNC y piel. La frecuencia con que estos estudios es necesaria no esta establecida pero al menos una vez al ao.

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Las reacciones adversas son frecuentes con la utilizacin del AINE. Los efectos indeseables en nios son menores que en los adultos, presentando sntomas gastrointestinales (10%) debido a un efecto txico local y secundario a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, seguidos por las manifestaciones a nivel renal, reacciones cutneas y del SNC. Tabla N 2.

Tabla N 2. Reacciones adversas a los AINEs

Sistema comprometido Gastrointestinal Hepticas Hematolgicas Renales Manifestacin Gastritis difusa, erosiones, lceras, esofagitis, diarrea, pancreatitis, dolor abdominal, prdida del apetito. Aumento de enzimas hepticas, Sndrome de Activacin macrofgica, Sndrome de Reye. Disminucin de la agregacin plaquetara. Nefritis intersticial aguda, falla renal aguda, sndrome nefrtico, necrosis papilar. Cutneas Neurolgicas Respiratorias Cardiovasculares Fotosensibilidad, urticaria, eritema multiforme, StevenJohnson, necrlisis txica epidrmica, pseudoporfira. Cefalea, mareos, tinnitus, meningitis asptica. Broncoespasmo. Vasoconstriccin, aumento trombosis, infartos.

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La utilidad de los anticidos y anti H2 como profilaxis contra la gastropata por AINEs es controversial. Aunque estos medicamentos previenen los sntomas, no esta demostrado que prevengan de forma significativa la aparicin de lceras gstricas u otras complicaciones. El uso de Sucralfate tampoco ha mostrado beneficio. El omeprazol (inhibidor de la bomba de protones), ha demostrado ser superior a la ranitidina y al misoprostol en cuanto a la prevencin y tratamiento de lceras gastroduodenales en adultos, pero no hay estudios controlados en nios. La toxicidad renal aunque es ms frecuente en la poblacin adulta, se ha estimado entre 1-2%. Un estudio prospectivo realizado por Szer y sus colaboradores al seguir 226 nios con ARJ en tratamiento con AINEs determin una prevalencia de alteraciones renales en el 0.4%. La necrosis papilar ha sido ms frecuentemente relacionada al abuso de AINEs, caracterizndose por leucocituria y hematuria, sin alteracin de la funcin renal. La toxicidad cardiovascular en adultos se ha documentado secundaria al uso de AINEs COX-2 selectivos. Estudios con Rofecoxib en 24132 pacientes demostraron que estos pacientes tenan 1.9 veces ms riesgo de presentar infartos coronarios que aquellos pacientes que recibieron otros AINEs. Datos con Celecoxib, utilizado en pacientes con AR a dosis de 800mg/d mostr un riesgo 3.4 veces mayor de presentar eventos cardiovasculares, que los que recibieron placebo. No se ha demostrado este efecto al utilizar naproxen.

En pacientes peditricos no existen estudios aleatorizados, controlados que demuestren alteraciones cardiovasculares relacionados al uso de AINEs. En 1998 Flato y sus colaboradores realizaron un seguimiento a 8.6 aos de 117 pacientes (72 con AIJ) que reciban AINEs, sin poder demostrar toxicidad cardiovascular.

Lecturas recomendadas BARRON KS, PERSON DA y BREWER EJ. The toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1982; 9: 149-55. BERDE C, SETHNA y NAVIL F. Analgesic for the treatment of pain in children. N Engl J Med. 2002; 347 (14): 1094 - 1113. CASSIDY J y PETTY R. Textbook of Pediatric Rheumatology. Fourth edition: WB Saunders Company, 2001. FITZGERALD G. Coxibs and cardiovascular disease. N Eng J Med. 2004; 351 (17): 1709-10. FLATO B, VINJE O y FORRE O. Toxicity of Antirheumatic and anti-inflammatory drugs in children. Clin Rheumatol. 1998; 17: 505-510. GEDALIA A, ESPADA G, JOHNSON P et al. Efficacy and safety of meloxicam oral suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis (JRA); results from a twelve week active controlled (naproxen oral suspension). Miltinational trial (abstract). Arthritis Rheum. 2004; 50 (supl.): S 95. LOVELL DJ, GIANNINI EH y BREWER EJ. Time course of response to nonsteroidal anti-inflammatory drugs in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1984; 27: 1433-1437. THOMAS E, SYMMONS DP, BREWSTER DH et al. National study of cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, juvenile chronic arthritis, and other rheumatic conditions: a 20 year followup study. J Rheumatol. 2003; 30: 958-965. RUPERTO N, NIKISHINA I, PACHANOW ED et al. A randomized double blind trial of 2 doses of meloxicam compared with naproxen in children with JIA: Short and long efficacy and safety results. Arthritis Rheum. 2005; 52: 563-572.

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Terapia sistmica con glucocorticoides

Dra. Mara Odete Estvez Hilario

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Introduccin La historia de la terapia glucocorticoidea no puede ser separada de la historia de muchas otras especialidades mdicas, debido a la gran importancia que el uso de estos medicamentos han afectado la supervivencia y calidad de vida de muchos pacientes, en particular, de nios con enfermedades reumticas Adems de ser usado en la prctica clnica como droga antiinflamatoria, su accin inmunosupresora es tambin muy importante. Las diferencias entre los diferentes glucocorticoides estn en relacin con la duracin de accin y a su potencia glucocorticoidea y mineralocorticoidea (Tabla N 1), que dependen de su afinidad por el receptor plasmtico. Sin embargo, la magnitud de esta potencia est basada no solamente en la potencia biolgica intrnseca, sino tambin en la duracin de la actividad.

Administracin La disponibilidad de la droga, posologa y va de administracin dependen, no slo del peso del nio, sino tambin del tipo, severidad y estado evolutivo de la enfermedad en tratamiento (Tabla N 2). Las dosis y duracin del tratamiento estn directamente relacionadas con los posibles efectos adversos. La administracin de una dosis simple en la maana es la recomendada con el objetivo de disminuir especialmente la posibilidad de hipertensin y el desarrollo de Sndrome de Cushing. La administracin intramuscular raramente es usada en nios. La administracin endovenosa, especialmente la pulsoterapia con metilprednisolona en dosis de 30mg/kg/da (mximo gr) por tres das, seguida de la administracin de glucocorticoides orales en bajas dosis (menor o igual a 0,5mg/kg/da de prednisona o

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prednisolona), es una opcin segura de tratamiento, no solamente por su potencia antiinflamatoria, sino tambin para ahorrar o reducir la necesidad de dosis diarias elevadas de corticoides orales. Cuando se utiliza de esta manera debemos tener especial cuidado y control con el aumento de la presin arterial. De ser necesario usaremos furosemida para disminuirla, siendo la misma suficiente para su control. Sin embargo, no podemos olvidar que la posible ocurrencia de hipersensibilidad a la misma.. En un estudio reciente, evaluamos 64 nios y adolescentes que reciban terapia en pulso con metilprednisolona con un total de 1284 infusiones. Observamos efectos adversos, en un 70,3% de los pacientes, la mayora de mediana intensidad y de fcil control: sabor amargo en la boca (48%), hipermenia facial (40%), aumento transitoria de la presin (15%) y fiebre (8,5%) entre otros. Tambin, corticoides intraarticulares (hexacetonida de triamcinolona) han sido muy utilizados en los ltimos aos, especialmente en nios con artritis crnica y compromiso o persistencia de actividad en pocas articulaciones. Glucocorticoides oculares son importante para el tratamiento de afecciones oculares en muchas enfermedades reumticas.

Indicaciones En general, los corticoides son utilizados en la mayora de las enfermedades reumticas de la niez y adolescentes. Sin embargo, cuando se usan estas drogas, debemos evaluar adecuadamente la relacin riesgo/beneficio en cada caso particular. El sobreuso de glucocorticoides puede tener serias consecuencias, lo cual hace que sus indicaciones sean muy precisas. Debemos solo prescribirlos cuando tenemos una fuerte sospecha diagnstica de la enfermedad y una vez que enfermedades neoplsicas que pueden simular enfermedades reumticas como la leucemia halla sido descartada. La administracin oral es la ms usada, aunque a veces la intraarticular o la endovenosa son ms aconsejables. La dosis y duracin del tratamiento dependern del tipo y severidad de la enfermedad. Ya veremos, en relacin con las principales enfermedades, dosis y duracin del tratamiento. Fiebre reumtica: los corticoides estn indicados cada vez que haya carditis, independientemente del grado de severidad.. La dosis recomendada es de 12mg/kg/da de prednisona o prednisolona, fraccionada en dos a cuatro dosis durante las primeras 2 semanas. Con la mejora clnica y de laboratorio, cambiamos a una nica dosis en la maana y despus comenzamos con una reduccin lenta y progresiva (no excediendo de un 20% de la dosis previa) hasta ocho a 12 semanas de completado el tratamiento. La eficacia y seguridad del pulso con metilprednisolona en casos de severa carditis an no est establecida. Su utilizacin (an controversial) no parece prevenir la ocurrencia de lesin valvular. Artritis idioptica juvenil (AIJ): los corticoides son usados frente a manifesta-

ciones sistmicas severas (pericarditis y/o miocarditis) o fiebre que no responde a drogas antinflamatorias no esteroideas (AINEs). La dosis de 1-2mg/k/da (prednisona o prednisolona) se da una vez al da (temprano en la maana) hasta que el paciente se halle bajo control clnico. Los glucocorticoides oculares y midriticos, estn indicados en pacientes con compromiso ocular. En caso de afeccin articular severa y progresiva, bajas dosis de (5-7,5mg/da) por un corto tiempo pueden ser tiles. Los pulsos de metilprednisolona estn indicados en casos sistmicos severos con riesgo de muerte y se utilizan en el abordaje teraputico del sndrome de activacin macrofgica.

La infiltracin articular ha mostrado ser una opcin segura y precisa y ha sido usada con alta frecuencia en los ltimos aos, especialmente en oligoartritis, haciendo posible la reduccin o incluso la suspensin de AINEs o drogas de segunda lnea. En algunos casos puede ser necesaria ms de una infiltracin.

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Lupus eritematoso sistmico (LES): la prednisona o prednisolona es la primera opcin en pacientes con lupus. La administracin oral es la ms usada y la dosis de 1 a 2mg/kg/da en las primeras semanas hasta observar una mejora clnica y laboratorio. Luego la dosis debe ser disminuida gradual y lentamente con el propsito de evitar una recada de la enfermedad. Pulsos de metilprednisolona pueden ser usados al inicio de tratamiento en casos ms severos (nefritis, citopenias, manifestaciones del SNC, anemia hemoltica y vasculitis severas) con el objetivo de obtener una mayor potencia antinflamatoria as como para hacer posible el uso de corticoides orales en dosis ms bajas. Dermatomiositis juvenil: como sucede en el LES, el uso temprano de corticoides es fundamental para obtener un mejor pronstico de la enfermedad. La administracin oral y la dosis de 1 a 2mg/kg/da de prednisona o prednisolona estn recomendadas y no deben ser retiradas en forma brusca ni rpida. Ms recientemente, pulsos de metilprednisolona en el comienzo de la enfermedad son usados para tratar de disminuir el uso de altas dosis de esteroides orales. Prpura Henoch Schnlein: es an controversial el uso de corticoides en estos pacientes, debido a los resultados divergentes en los diferentes estudios. Hay consenso en usarlos frente a la presencia de dolor abdominal severo y sangrado intestinal, ya sea en pulsos endovenosos de metilprednisolona o la administracin oral de prednisona o prednisolona en dosis de 1-2mg/kg/da. Sin embargo en caso de compromiso renal, esta indicacin no est an claramente establecida. Otras vasculitis: glucocorticoides son la primera opcin en el tratamiento de poliarteritis nodosa (PAN), arteritis de Takayasu, Granulomatosis de Wegener y arteritis de Churg Strauss. En lo que concierne al Sndrome de Kawasaki, estudios recientes han evaluado el riesgo y eficacia del uso de esta medicacin, no

como droga de primera lnea, sino cuando el tratamiento con gamaglobulina halla fracasado y el paciente presente an signos de actividad clnica.

Efectos adversos El nmero de efectos adversos es muy elevado, especialmente cuando son utilizados en dosis diarias altas por largos perodos de tiempo y en casos de suspensin abrupta. En esta ltima situacin la insuficiencia adrenal aguda (Enfermedad de Adisson) puede ser observada, especialmente frente a casos de estrs como trauma, infecciones o cirugas mayores o menores. Aunque el tratamiento con glucocorticoides es el ms efectivo en el tratamiento de diferentes enfermedades, su uso ha sido superado por el miedo a los efectos sistmicos por ellos producidos. Durante largos perodos de tratamiento, debemos estar alertas frente a la posibilidad de la posible prdida de masa sea, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento que puede dar lugar a fracturas (generalmente microfracturas de la columna lumbar), por lo que es importante el monitoreo anual de la densidad mineral sea (DMO) y calciuria. La administracin concomitante de calcio y Vitamina D minimiza este problema, excepto en casos de hipercalciuria, cuando los diurticos tiazdicos son una indicacin probable. Pacientes bajo elevadas dosis diarias de corticoides tienen mayor riesgo de desarrollo de necrosis sea avascular (NOA) de la cabeza femoral. El crecimiento lineal tambin puede estar afectado y es posible que debamos hacer todo lo posible para minimizarlo, utilizando dosis nica matinales, duracin de tratamiento lo ms corto posible, asociaciones con otros medicamentos (metotrexate y drogas citotxicas en AIJ y DMJ) o incluso pulsos de metilprednisolona para controlar la enfermedad, y as lograr disminuir o suspender los corticoides orales durante la pubertad. La baja ingesta de sodio y una dieta adecuada pueden ser tiles en el control de la hipertensin arterial, desarrollo de estras e hipercolesterolemia. En paciente con LES, el control de la presin arterial debe ser enrgico, an mayor, una vez que el rin ha sido afectado por la enfermedad. La evaluacin ocular por el riesgo de cataratas subcapsulares y glaucoma y la indicacin de controles de glucemia y perfil lipdico deben ser supervisados rutinariamente. El uso crnico de corticoides est asociado con el riesgo de infecciones virales, bacterianas y micticas, que en algunos casos puede ser fatal especialmente en aquellos pacientes que reciben en asociacin otros agentes inmunosupresores como la ciclofosfamida, ciclosporina o azatioprina. En un estudio retrospectivo, observamos que de 51 pacientes con lupus (edad promedio de 8,4 aos), 34 (67%) mostraba uno o ms episodios infecciosos, siendo el 37% de ellos moderados o severos. Seis pacientes murieron debido a bronconeumona, tuberculosis y sepsis. En esta serie, el 87% estaba bajo uso de corticoides aislados o asociados a drogas citotxicas.

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Vacunas a virus vivos atenuados no deben ser administradas en pacientes que se encuentran bajo tratamiento esteroide en dosis mayores a 10mg/da. Es importante que al inicio de tratamiento de nios con enfermedades reumticas, haya una clara explicacin a la familia como as tambin al paciente, especialmente si es adolescente, sobre los posibles efectos adversos no deseados, como evitarlos o reducirlos, magnificando sus beneficios y necesidad. En muchos casos la supervivencia y calidad de vida depende de ellos.

Tabla N 1. Glucocorticoides: vida plasmtica, biolgica y potencia relativa a la hidrocortisona.

Droga

Vida plasmtica media (minutos).

Vida biolgica media (horas).

Potencia relativa a la hidrocortisona Antiinflammatoria Retencin de sodio.

Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Deflazacort Metilprednisolona Triamcinolona Dexametasona

80 - 120 200 - 210 120 - 300 120 200 200 225

8 - 12 12 - 36 12 - 36 12 - 36 12 - 36 12 - 36 36 - 52

1.0 3.5 - 4.0 4.0 2.5 - 3.5 5.0 5.0 30.0

1.0 0.8 0.8 0.25 0 - 0.5 0 0

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Tabla N 2. Glucocorticoides: administracin y dosis

Droga 1. 2. 3. 5. 6. Prednisona Prednisolona Deflazacort Metilprednisolona Triamcinolona Administracin Dosis Oral Oral Oral IV Intra-articular 0.5 a 2mg/kg/da, una vez al da o 6/6 hs o 8/8 hs. 0.5 a 2mg/kg/da, da o 6/6 hs o 8/8 hs. 1.5 a 4mg/kg/da, da o 6/6 hs o 8/8 hs. 30mg/kg/dosis (mx. 1g) - 3 das. 0.5mg/k en pequeas articulaciones y 1mg/kg en grandes articulaciones (mx. 20or 40mg/articulacin)

Lecturas recomendadas ALSAEID K y MAJEED HA. Acute rheumatic fever: Diagnosis and treatment. Ped Ann: 1998; 27: 295-300. BUTTGEREIT F, WEHLING M y BURMESTER G. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum. 1998; 41: 761-767. CASTRO TCM, TERRERI MT, LEN CA y HILRIO MOE. Treatment of refractory juvenile idiopathic arthritis via pulse therapy using methylprednisolone and cyclophosphamide. Sao Paulo Med J. 2003; 121: 117-120. CHROUSOS GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med. 1995; 332: 1351-1362.

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GONALVES M, TERRERI MT, LEN CA y HILRIO MOE. Adverse effects during the infusion of methylprednisolone and cyclophosphamide in children with rheumatic diseases. Rev Bras Reumatol. 2003; 43: 84-89. KIMURA Y, FIELDSTON E, DEVRIES-VANDERVLUGT B et al. High dose, alternate day corticosteroids for systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000; 27: 2018-2024. LEN CA, TERRERI MT y HILRIO MO. Juvenile systemic lupus erythematosus and infection. Rev Bras Reumatol. 2002; 42: 218-222. PADEH S y PASSWELL. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. 1998; 41: 1210-1214. SCHEIBEL IL, TERRERI MT, LEN C et al. Corticosteride intra-articular em crianas com artrite reumatide juvenil (ARJ). Rev Bras Reumatol. 1996; 36(3): 111-114. SCHIMMER BP y PARKER KL. Adrenocoticotropic Hormone; Adrenocortical Steroids and their analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocotical hormones, en GOODMAN & GILMANS. (eds.). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 ed. International Edition: 1996; 1459-1485. SZER I. Henoch-Schnlein purpura: When and how to treat. J Rheumatol. 1996; 23: 1661-1665.

Corticoesteroides intraarticulares
Dra. Graciela Espada

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La administracin de corticoides de accin prolongada en las articulaciones inflamadas, se ha convertido en un mtodo de tratamiento efectivo y seguro, en nios con artritis reumatoidea juvenil (ARJ), sobre todo en las formas pauciarticular y poliarticular limitada. Este tratamiento es probablemente, el ms efectivo en reducir el dolor, la tumefaccin y mejorar la movilidad articular en ARJ.

Indicaciones Los corticoides intraarticulares (CIA) son utilizados para mejorar los sntomas asociados a inflamacin y funcin en articulaciones, bursas, tendones y tejidos blandos. Los mismos, tambin han sido propuestos como tratamiento de las contracturas en flexin de rodillas, asociado al uso seriado de valvas para lograr la extensin de la articulacin afectada. Se ha demostrado reduccin de contracturas en flexin de 15 a 50 en el lapso de dos a tres semanas de tratamiento. La mayora de los reumatlogos pediatras utilizan los CIA como abordaje teraputico de primera lnea en pacientes con ARJ pauciarticular.

Tcnica Para la realizacin de este procedimiento es fundamental la cooperacin del paciente, es fundamental explicar al nio y su familia de que se trata el procedimiento. Se requerir del uso de anestesia local o general; esta ltima, universalmente aceptada en nios pequeos. En esta poblacin etrea se utiliza midazolan oral o sedacin profunda sobre todo si se efectan CIA en varias articulaciones, en la cadera o articulacin subastragalina (ambas bajo control ecogrfico o

fluoroscpico). Si bien el uso tpico de cremas con lidocana/prilocana (EMLA), han sido utilizadas con xito para aliviar el dolor en procedimientos tales como venopunturas, punciones lumbares y otros procedimientos cutneos; en este tipo de tratamiento intraarticular no ha demostrado tener un efecto analgsico significativo. El procedimiento debe realizarse teniendo en cuenta medidas de asepsia a fin de prevenir la posibilidad de infeccin post injeccin. Es de buena prctica clnica, la realizacin de cultivos del lquido sinovial aspirado en el momento de la inyeccin intraarticular.

Tipo de esteroide Si bien es cierto que la eleccin del preparado a injectar muchas veces es arbitrario y depende del entrenamiento del reumatlogo que realizar el procedimiento y de la droga disponible en ese momento, es fundamental tener en conocimiento que estudios de farmacocintica y clnicos han demostrado que la utilizacin de hexacetnida de triamcinolona arroja resultados superiores que la aplicacin de acetonida de triamcinolona. Desde entonces, la Hexacetonida de Triamcinolona (HT), preparacin de baja solubilidad, es el agente universalmente utilizado por los reumatlogos infantiles, la misma ha demostrado ser ms eficaz que la Acetonida de Triamcinolona (AT), tanto en el corto como largo plazo. Estos agentes son absorbidos desde el sitio de injeccin en el lapso de dos a tres semanas. Dada su baja solubilidad, la HT es absorbida ms lentamente que la AT, manteniendo sus niveles en la articulacin por ms tiempo con baja repercusin sistmica. La dosis utilizada es variable, aunque dosis ms altas (1mg/kg) se asocian con una mejor respuesta clnica. Habitualmente la misma depende del tamao de la articulacin: recientemente han sido evaluadas tres dosis diferentes en injecciones intraarticulares en rodillas y tobillos (dosis bajas: 1.5mg/kg, dosis medianas: 1.5- 2mg/kg y altas mayor a 2mg/kg), demostrndose que las dosis medianas son significativamente las ms eficaces. El drenaje articular previo al procedimiento es ideal ya que permite alcanzar una concentracin mayor del corticoesteroide dentro de la articulacin afectada. Para inyectar vainas tendinosas y pequeas articulaciones de manos y pies, se recomienda utilizar metilprednisolona y lidocana en cantidad de 0.25-0.50ml. La vida media ms corta de este esteroide, disminuira el riesgo de ruptura tendinosa. La periodicidad de este tratamiento intraarticular es aproximadamente de tres injecciones por ao. Se recomienda evitar la realizacin de ejercicios de alto impacto, 24-48 horas posterior a la injeccin intraarticular. Se ha postulado que el reposo disminuye el flujo retrgrado del corticoide fuera de la articulacin, disminuye la absorcin sistmica del mismo y estimula la reparacin de tejidos intraarticulares. En adultos se ha demostrado que 24-48 horas de reposo se asocian con un mejor resultado del procedimiento.

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Complicaciones A pesar de que la ms temida es la infeccin, su riesgo verdadero y prevalencia en nios, es desconocido. La atrofia subcutnea es una complicacin benigna que se observa posterior al uso de agentes insolubles, su incidencia en pediatra ha sido reportada desde el 2.2 al 14.7%. Suele observarse entre la cuarta semana y la 22, posterior a la inyeccin, con mayor frecuencia en articulaciones pequeas o de difcil acceso como carpo y tobillos. Tambin ha sido reportada la ocurrencia de calcificaciones peri-articulares (1.5 al 34.7%) No hay reportes claros sobre la incidencia de necrosis sea avascular (NOA) asociado con este tratamiento. Niedel (02) evalu la eficacia y seguridad de la TA en el tratamiento de la coxitis en ARJ, observando esta complicacin en cinco de 50 nios sometidos a este abordaje teraputico, cabe destacar que esos nios adems reciban tratamiento con esteroides sistmicos tratamiento que como se conoce se asocia al desarrollo de NOA. Otras complicaciones an ms raras, han sido descriptas, tales como: reagudizacin local de la inflamacin en la articulacin inyectada, anafilaxia y depresin, estos ltimos debidos a absorcin sistmica del esteroide desde la articulacin. Han sido descriptas alteraciones en los niveles de cortisol an cuatro semanas posteriores a la injeccin intraarticular (insuficiencia adrenal transitoria). Otros fenmenos atribuidos a la absorcin sistmica de esteroides son: la supresin de la inflamacin en articulaciones no injectadas, as como remisiones transitorias de dermatitis atpica y de iritis.

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Curso y pronstico Las medidas de eficacia varan segn diferentes estudios, aunque en su mayora requieren ausencia de inflamacin o mejora significativa del rango articular. Otros estudios requieren remisin completa. En los estudios de eficacia a largo plazo se han utilizado diferencia de longitud de miembros y circunferencia del muslo. Debido a que los estudios no son comparables entre s en cuanto a diseo del mismo y poblacin estudiada; las tasas de remisin varan. Han sido descriptas en el 22-70% de los pacientes inyectados a los 6 meses, 22-77% a los 12 meses y 16.7-55% a los dos aos. El tipo de enfermedad (oligo o pauciarticular), duracin de la misma previo a la injeccin intraarticular (fase temprana) y edad del paciente (menor edad), han sido descriptos como predictores positivos de buen pronstico para este tratamiento.. Pacientes con un alto recuento de polimorfonucleares en el lquido sinovial tienen mayor posibilidad de recada. En la forma oligoarticular, el recuento suele ser bajo, y el mismo es considerado otro factor asociado a buena respuesta a los CIA en este grupo de pacientes. Los escasos estudios sobre imgenes (MRI) en nios sometidos a este tratamiento, no evidencian efectos txicos sobre el cartlago.

Lecturas recomendadas HUPPERTZ HL, TSCHAMMLER A, HORWITZ AE y SCHWAB KO. Intraarticular corticosteroids for chronic arthritis in children: efficacy and effects on cartilage and growth. J Pediatr: 1995; 127: 317-321. EARLY A, CUTTICA RJ, MC CULLOUGH C y ANSELL BM. Triamcinolone into the knee joint in Juvenile Chronic Arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1998; 6: 153-155. PADEH S y PASSWELL JH. Intraarticular corticosteroid injection in the management of children with chronic arthritis. Arthritis Rheum. 26: 2036-2038. SHERRY DD, STEIN LD, REED AM et al. Prevention of leg lenght discrepancy in young children with pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis by treatment with intraarticular steroids. Arthritis Rheum. 42: 2330-2334.

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Drogas antirreumticas modificadoras de la enfermedad (DMARDs) e inmunomoduladoras

Dr. Carlos Daniel Ros y Dra. Clara Malagn Gutirrez

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Uno de los aspectos ms difciles del ejercicio de la reumatologa peditrica es el de tomar la decisin de introducir una droga modificadora para el tratamiento de un nio con enfermedad reumtica crnica. Con la prctica, el reumatlogo desarrollara criterios casi siempre subjetivos que le indicarn que el paciente esta en un punto que requiere tal intervencin. Comencemos por enumerar algunos principios de importancia: 1. Es importante tener una discusin franca, realstica y extensa sobre toxicidad y sobre las posibilidades de respuesta. Darles tiempo a padres y pacientes para revisar los materiales de lectura provistos por el reumatlogo as como fuentes independientes incluyendo la Internet. Es importante tambin darle a los padres guas anticipatorias acerca de los riesgos de encontrar en la Internet material sin verificacin cientfica. 2. La decisin de iniciar DMARDs no es un contrato de por vida, la enfermedad puede entrar en remisin y los efectos colaterales pueden ocurrir tarde en el curso de tratamiento. La droga puede detenerse en cualquier momento con el nico riesgo de promover reactivacin de la enfermedad. 3. La eficacia de los DMARDs vara pero respuestas mensurables rara vez se obtienen en ms de un 60-70% de los casos. 4. Muchas veces los padres de los pacientes estn inseguros de tomar una decisin. Aunque para el mdico tratante que ha observado todo tipo de limitacin y destruccin articular debido a intervenciones tardas y rara vez ha visto toxicidad seria, la decisin es sencilla. Para los padres es difcil sopesar el riesgo de infeccin, esterilidad, tumores etc. No todos los individuos utilizan el modelo mdico de riesgo/beneficio para tomar decisiones. Muchas veces una segunda opinin es til y la debemos promover. En mi experiencia una vez que los padres ven a sus hijos volver a la normalidad y dejan de renguear y de quejarse de dolor y rigidez matinal los temores disminuyen ya que los beneficios se han vuelto tangibles.

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En los aos 70 y hasta bien entrados los 80 nuestros servicios de reumatologa estaban colmados de nios con prtesis de cadera, en silla de ruedas o con soportes para marcha. Nuestros consultorios eran verdaderas experiencias multidisciplinarias con terapstas fsicos, ocupacionales, psiclogos y asistentes sociales y nuestros pacientes pasaban de nuestro consultorio al del ortopedista. Hoy las intervenciones farmacolgicas han reducido la morbilidad significativamente y solo una parte de nuestra poblacin reumtica necesita servicios de terapia fsica intensivos o ciruga reconstructiva compleja. La reumatologa peditrica ha progresado al punto que el manejo farmacolgico se ha transformado en tpico central y ms an ha demostrado ser efectivo. Hoy tenemos datos provenientes de estudios controlados no solo en adultos sino tambin especficamente peditricos gracias a la intensa y efectiva colaboracin de centros de reumatologa peditrica alrededor del mundo. La visin de los pioneros de la especialidad de desarrollar una especialidad cuyas intervenciones sean basadas en evidencia esta empezando a mostrar frutos. La mayora de las drogas que se desarrollan para artritis reumatoidea resultan efectivas para ARJ de curso poliarticular que a su vez es la que necesita mayor tratamiento con drogas modificadoras. Los aspectos ms salientes del progreso citado son: - Los estudios controlados multicntricos que demostraron la equivalencia con placebo de las sales de oro, la hidroxicloroquina y la d-penicilamina en artritis reumatoidea juvenil permitiendo el abandono de estas drogas con la consiguiente eliminacin de sus mltiples efectos colaterales y la postergacin de la instauracin de tratamiento efectivo. - La aceptacin de un uso temprano de drogas modificadoras una vez que el perfil de toxicidad de estas drogas se revel como aceptable. - El avance del conocimiento bsico de los mecanismos perpetuadores de inflamacin articular con la identificacin de molculas blanco para drogas activas y especificas. - El desarrollo de instrumentos de medicin de la actividad de la enfermedad, simples, reproducibles y confiables y ms importante aceptados universalmente. - El desarrollo de mtodos estndar de ensayo clnico y el uso racional y tico del placebo. Uno de los diseos novedosos usado para los agentes biolgicos, es el de randomizacin posinterrupcin de la droga activa. - El excelente nivel de colaboracin a travs del mundo de los centros acadmicos de reumatologa peditrica a un nivel nunca visto y el auspicio y financiacin de esos esfuerzos por la industria farmacutica tambin a niveles sin precedentes. - Las leyes que favorecen la financiacin de estudios peditricos como incentivo para mantener exclusividad de patentes por perodos ms extendidos. Los agentes biolgicos sern cubiertos en una seccin separada. Aqu nos concentraremos en metotrexate, azatioprina, ciclosporina, leflunomida y sulfasalacina.

Antimlaricos La cloroquina e hidroxicloroquina son cuatro amino quinolonas que tienen accin

antiinflamatorio e inmunomoduladora. Su efecto antiinflamatorio parece estar relacionado con un accin sobre citoquinas pro inflamatorias tales como la IL-6, IL-1BETA y el factor de necrosis tumoral alfa. Interfieren con el procesamiento antignico en los macrfagos y clulas presentadoras de antgenos. Tambin se ha demostrado que contrarresta la dislipidemia inducida por glucocorticoides.

Indicaciones En ARJ esta indicada en formas leves de enfermedad con respuesta parcial a AINES. Puede usarse asociada a metotrexate en esquemas de terapia combinada. En dermatomiositis juvenil y en Lupus eritematoso sistmico es de utilidad en el manejo de reacciones de fotosensibilidad, artritis y en serositis an cuando su uso no est respaldado por estudios clnicos controlados en pacientes peditricos con estas enfermedades. Tambin se considera de utilidad para retrasar la ateroesclerosis inducida por esteroides.

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Posologa y administracin La dosis es de 5mg/kg/da y se administra en toma nica diaria.

Toxicidad y monitoreo Los ms comunes son: disgueusia (produce en sabor metlico en la boca), sntomas disppticos, sensacin vertiginosa y cambios discrmicos en la piel. La retinopata inducida por antimalricos es rara pero puede provocar lesiones irreversibles. Por tal razn, es recomendable realizar en forma peridica valoracin oftalmolgica y campimetria visual. Otros efectos colaterales raros se relacionan con hepatotoxicidad, miopata medicamentosa, hematotoxicidad y cardiomiopata.

Metotrexato (MTX) Desarrollado inicialmente como un inhibidor competitivo del folato para el tratamiento de enfermedades malignas, su uso se inici en el campo de la inflamacin en los ensayos clnicos en psoriasis en la dcada del 70. En los aos 80 aparecieron los primeros ensayos clnicos en artritis reumatoidea y para la segunda mitad de esa dcada su uso en artritis juvenil comenz a expandirse. Aunque el mecanismo de accin antiiflamatoria de la sinovitis se desconoce la mayora de los autores coincide en que la toxicidad es mediada a travs de la inhibicin de una enzima fundamental del metabolismo del cido flico, la tetrahidifolato reductasa (THFR). Indicaciones La principal indicacin del metotrexate como droga modificadora de enfermedad

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es el manejo de Artritis reumatoide juvenil. Sin embargo, existen estudios no controlados y reportes anecdticos de su uso en otras enfermedades autoinmunes tales como dermatomiositis juvenil, lupus eritematoso sistmico y escleroderma. Los estudios controlados ms contundentes en ARJ son el multicntrico al comienzo de los noventa auspiciado por el PRCSG (Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group) y el europeo diez aos despus. El primer estudio demostr que en enfermedad poliarticular aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con 10mg/m2 por semana alcanzan respuesta significativa y lo hacen aproximadamente despus de 4 semanas de tratamiento. El grupo con placebo era activo (tratado) con ciertas restricciones y la variable principal, un incremento del 30% en los criterios de mejora (core criteria). Este estudio fue el primero en demostrar la existencia de un tratamiento efectivo en ARJ. El MTX esta indicado en todo paciente con ARJ poliarticular, ARJ sistmica y curso poliarticular pero la expectativa de respuesta es menor. El MTX tambin se puede utilizar en enfermedad pauciarticular persistente, en especial con 2-4 articulaciones que no responden o con respuesta no duradera al tratamiento intraarticular o con falta de respuesta o intolerancia a DMARDS El MTX pareciera comportarse como una droga modificadora ya que demostr en aquellos pacientes respondedores, la ocurrencia de mejora radiolgica.

Dosificacin y administracin La dosis aprobada es de 10mg/m2 a la semana, en la actualidad se aceptan dosis mayores a razn de 15-20mg/m2/semanal. La dosis se puede calcular tambin como 0.3mg/kg/ semana. La dosis mxima es 1mg/kg/semana (dosis total 25mg/semana independientemente del peso del paciente). El uso de dosis mayores con rescate leucovornico es experimental. La co-indicacin de folato 1mg por da con excepcin del da de la toma de MTX parece reducir los sntomas adversos y en un estudio al menos redujo en adultos hasta 1/3 de los eventos de elevacin de transaminasas. Si se observa pobre respuesta o perdida del beneficio teraputico, se puede considerar su uso parenteral: MTX subcutneo intramuscular con una dosis de comienzo igual a la que se estaba recibiendo oralmente. La coindicacin de folato 1mg por da con excepcin del da de la toma de MTX o de 5mg/semana, parece reducir los sntomas adversos y en un estudio al menos redujo en adultos hasta 1/3 de los eventos de hipertransaminemia. Las tabletas de 2.5mg pueden triturarse y mezclar con una o dos cucharadas de jugo de fruta o yogurt. La forma injectable de MTX (1mg/cc) puede usarse por va oral. No es raro al noveno o dcimo mes de tratamiento el observar nausea persistente (uno de los efectos colaterales ms irritantes de esta droga) o una perdida de beneficios, el MTX puede pasarse a va subcutnea con una dosis de comienzo igual a la que se estaba recibiendo oralmente. Una vez lograda una situacin-smil remisin, la droga en teora puede suspenderse. La mayora de los estudios de discontinuacin de MTX muestran recidiva de los sntomas en el 50% de los casos. Esta recidiva ocurre alrededor de tres meses despus de la

interrupcin del tratamiento. Es por eso que se sugiere disminuir el MTX en forma paulatina cubriendo un perodo de tres meses.

Toxicidad y monitoreo Los efectos colaterales ms comunes son la nausea y malestar abdominal. Las ulceras orales de 1-4mm pueden observarse con frecuencia. Cuando las nauseas son incontrolables, la alternativa es administrar MTX subcutneo. Tambin se puede duplicar la dosis de flico el da anterior y siguiente, usar prednisona 10mg cuatro horas antes o agregar antiemticos. La alopecia es rara pero puede observarse cada fcil del cabello. No se ha reportado toxicidad pulmonar en pacientes peditricos y es rara la aparicin de ndulos subcutneos como efectos secundarios. La osteoporosis por metotrexato no se ha estudiado en pacientes peditricos. Dado su efecto teratognico, es imperativo que las pacientes con vida sexual activa tengan y estn instruidas en la utilizacin de un mtodo seguro de anticoncepcin. Se recomienda monitoreo mensual (algunos autores cada dos semanas por los primeros tres meses) de hemograma, transaminasas y creatinina cada tres meses. Si se detecta elevacin de transaminasas se debe continuar con medicin semanal hasta que el episodio desaparezca. La droga se debe continuar sin cambios si la elevacin fue mnima o reducir (~20%) si el valor es de > 1.5 del normal. Si la elevacin es al doble del normal la droga se debe interrumpir hasta la resolucin. Si se observan en el curso de un ao seis o mas episodios la droga se debe considerar la suspensin del medicamento o la realizacin de una biopsia heptica. En cuanto al hemograma, esta indicado vigilar los recuentos de glbulos blancos y de plaquetas y al volumen corpuscular para la deteccin de cambios megaloblsticos que pueden ser el preludio de anemia. Las alteraciones hematolgicas significativas pueden indicar la reduccin de dosis o suspensin del MTX. Recientemente un estudio multicntrico compara altas dosis parenterales en aquellos pacientes refractarios. Fue un estudio abierto y con liberalidad en cuanto a decisiones de dosis entre los centros participantes. La dosis de 30mg/m2 no fue ms eficaz que la de 15 mg/m2 aunque se observaron problemas de toxicidad en aquellos pacientes que reciban dosis altas. Algunos autores sostienen que el uso de dosis altas de MTX (1mg/kg) en forma temprana induce en los pacientes con AIJ a un estado de remisin aparente sin demasiado efecto txico. No todos estn de acuerdo con esa postura. Con el avance de los tratamientos biolgicos los pacientes refractarios a dosis de 15-20mg/m2 pueden intentar otras opciones antes que arriesgar toxicidad heptica. No existen buenos estudios con altas dosis por largo plazo en AIJ. Una vez cada cuatro semanas (algunos autores cada dos semanas) por los primeros tres meses) se deber obtener un hemograma, transaminasas y creatinina y luego cada dos meses. Si se detecta elevacin de transaminasas se debe continuar con medicin semanal hasta que el episodio desaparezca. La droga se debe continuar sin cambios si la elevacin fue mnima o reducir (~20%) si el

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valor es de > 1.5 del normal. Si la elevacin es al doble del normal la droga se debe interrumpir hasta la resolucin. Si se observan en el curso de un ao, seis o ms episodios la droga se deber suspender o realizar una puncin biopsia heptica. En el hemograma se debe atender al recuento de glbulos blancos, plaquetas y al volumen corpuscular para la deteccin de cambios megaloblsticos que pueden ser el preludio de leucopenia. Cualquier alteracin hematolgica significativa puede requerir la suspension del MTX o simple reduccin de dosis, si dicha alteracin es mnima.

Sulfasalacina (SFL) Es una alternativa a considerar en pacientes ARJ que responden pobremente a los AINES o como alternativa al MTX. En la poca previa al desarrollo de los agentes biolgicos, la sulfasalacina era la nica opcin alternativa al MTX. Nunca se realiz un estudio controlado contra placebo de suficiente tamao como para establecer la eficacia de SFL en ARJ. La droga es segura y la respuesta se observa en pocas semanas.

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Indicaciones ARJ poliarticular y pauciarticular que no responde a AINEs. Su uso es ms difundido en las espondiloartropatas seronegativas juveniles. Tambin se ha utilizado en el manejo de enfermedad inflamatoria intestinal.

Dosificacin y administracin Dosis es de 50mg/kg/da. La dosis diaria se divide en dos y se administra de maana y antes de acostarse. La dosis mxima es 3g (algunos prefieren no superar 2.5g). Debido al riesgo de toxicidad cutnea la dosis se comienza a un 1/3 de la dosis por una semana, luego a 2/3 por una semana y luego se incrementa hasta la dosis deseada. La dosis es de 50mg/kg/da. La tableta se puede obtener en 250 500mg y el farmacutico puede prepara jarabe usando la tableta como base en concentracin de 250 500mg/5ml Pacientes con alergia a sulfonamida deben evitar SFL. En ocasiones se administra una tableta y si despus de una semana no se observ exantema se comienza a incrementar la dosis.

Toxicidad y monitoreo La sensacin de nausea es muy comn y en la experiencia del autor la causa ms importante de interrupcin del tratamiento o falta de adherencia por parte del enfermo puede ser severo y requiere la interrupcin definitiva. Las reacciones de toxicodermia incluyen urticaria con angioedema, exantema mculo-papular, eritema multiforme, Sindrome de Steven-Johnson y epidermolisis severa.

Leucopenia y trombocitopenia son raros y no existe un modo establecido de monitoreo. Se debera realizar un hemograma y hepatograma con funcin renal en forma peridica. Rara vez se observa la ocurrencia de nefritis intersticial aguda.

Ciclosporina Una de las drogas que se desarrollo para la prevencin del rechazo de transplante. Es una poderosa inhibidora de la transcripcin de Interleukina dos a travs de la interaccin con calmodulina. Esto produce inhibicin de la actividad de linfocitos T. Tiene un efecto inhibidor de los linfocitos T, interfiere en la presentacin antignica de los macrfagos. Tambin acta sobre citoquinas que suprimen la respuesta inmune dependiente de clulas T. El tracolimus es una droga similar y el inters por la misma se increment recientemente con su nueva formulacin como crema para uso local en enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo lupus cutneo y dermatomiositis.

Indicaciones Los resultados en relacin con su eficacia en ARJ son controversiales. Sin embargo, en ARJ poliarticular o sistmica refractarias al MTX puede considerarse su uso. Este es mucho ms extenso en Europa, pero su beneficio no esta respaldado por ensayos clnicos controlados comparados con placebo. Puede considerarse como alternativa teraputica en pacientes lpicos con nefropata membranosa refractaria a otros tratamientos. Sin embargo, una indicacin particular se hizo evidente en los ltimos aos, el sndrome de activacin macrofgica, una severa y ampliamente reconocida complicacin de la enfermedad sistmica. Dependiendo de la gravedad del paciente se pude iniciar en forma intravenosa u oral. Una vez controlada la enfermedad se puede iniciar MTX para mantener el control de los sntomas articulares. Tambin esta indicada en el manejo de uvetis de difcil control. Puede usarse en forma tpica o sistmica. Es el inmunosupresor de eleccin en Enfermedad de Behcet.

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Dosificacin y administracin La dosis flucta entre 2.5 y 4mg/kg/da. Existe presentacin en tabletas y en solucin bebible y la dosis se debe administrar en dos tomas. No existe un nivel plasmtico teraputico establecido de manera que los niveles de ciclosporina plasmtica solo se utilizan para monitorear toxicidad. Las interacciones medicamentosas son comunes y aumentan el riesgo de nefrotoxicidad. Est reportado que en uso concomitante con: antibiticos macrlidos, sulfas, diltiazem, verapamilo y anticonvulsivantes aumentan la tasa y severidad de efectos colaterales.

Toxicidad y monitoreo La hipertricosis es un efecto colateral frecuente y puede ser severa. La nefrotoxicidad es el efecto colateral ms temible ya que puede ser irreversible y por lo

general, se asocia a hipertensin. La droga se tolera muy bien desde el punto de vista digestivo. Se recomienda medir la presin arterial semanalmente, funcin renal niveles de potasio (semanalmente al principio) y toxicidad medular (hemograma semanal). Se puede en ocasiones (10%) observar resistencia insulnica con hiperglucemia. Los niveles de ciclosporina en el nadir (antes a la hora de la dosis siguiente) deben medirse en las primeras semanas, semanalmente y toda vez que se incremente la dosis.

Azatioprina Algunos reumatlogos usan esta droga como antirreumtica aunque sus indicaciones son la nefritis, la vascultis lpica y el tratamiento de las vasculitis sistmicas. Es un anlogo de las purinas con efecto inmunosupresor. Al nivel heptico se metaboliza a su producto activo que es la 6-mercaptopurina. Interfiere con ribonucletidos tipo guanina y adenina y en la sntesis de cidos nucleicos. Acta sobre los linfocitos T y B y tambin inhibe la produccin de monocitos. Inhibe la sntesis de inmunoglobulinas y la proliferacin de linfocitos B. No se dispone de estudios clnicos controlados que respalden su uso en enfermedades como Lupus eritematoso sistmico juvenil pero en el pasado tuvo amplio uso como inmunosupresor de primera eleccin. En la actualidad de reserva para el manejo de formas benignas de nefritis y vasculitis lpica. Tambin puede considerarse su uso en como terapia secuencial de nefritis lpica que completo tratamiento de ciclofosfamida en bolos parenterales. En Dermatomiositis juvenil se ha utilizado como alternativa en caso de intolerancia o refractariedad a otros inmunosupresores. Es todava el inmunosupresor de primera lnea en hepatitis auto inmune dado su buena tolerancia y capacidad para ahorrar esteroides. Puede usarse tambin en el tratamiento de vasculitis leucocitoclsticas crtico dependientes y en el tratamiento de nefritis en prpura anafilactoide.

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Dosificacin y administracin La droga se administra por va oral de 1-3mg/kg/da en una dosis diaria. Se requiere control del hemograma, hepatograma y funcin renal mensualmente.

Toxicidad y monitoreo Puede observarse leucopenia y transminitis. Puede favorecer infecciones por grmenes comunes y oportunistas. Ocasionalmente se ha reportado pancreatitis txica. Los pacientes deben controlarse peridicamente con hemograma y pruebas de perfil heptico.

Leflunomida Es un derivado isoxazol que tiene un efecto inhibidor de las pirimidinas porque acta sobre la dihidroorotato deshidrogenasa, que es un paso en la sntesis de uridina monofosfato y afecta la replicacin de linfocitos activados. Su metabolito activo el A7711726 adems inhibe la sntesis de tirosina quinasa. Se inhibe la proliferacin de clulas T y la formacin de auto anticuerpos. Afecta la activacin del factor e necrosis tumoral alfa. Modula la respuesta inflamatoria y modifica la expresin de las melanoproteinasas en el tejido sinovial.

Indicaciones Existe un solo ensayo clnico controlado acerca del uso de leflunomida en ARJ. Los resultados indican un beneficio teraputico similar al metotrexate y el perfil de seguridad fue aceptable. Puede considerarse como alternativa en pacientes refractarios o intolerantes al metotrexate.

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Dosificacin y administracin En el estudio piloto, en pacientes con peso menor a 20kgs, se usaron dosis de 100mg da por dos das (dosis de carga) y un mantenimiento de 10mgs interdiarios. En pacientes con peso entre 20-40kg, la dosis inicial fue igual pero se continu con 10mg al da y en aquellos con peso mayor a 40kg, la dosis inicial fue de s 100mg/da, por tres das y el mantenimiento fue de 20mg/da.

Toxicidad y monitoreo: Tendencia a provocar diarrea acuosa, cefalea y alopecia. Puede inducir citopenias de severidad variable. Es necesario el monitoreo peridico de pruebas funcin heptica porque puede observarse transaminitis. Tambin tiene un efecto uricosrico importante. Se recomienda en monitoreo peridico de perfil heptico y hemograma.

Otras drogas Los ensayos clnicos para el uso de Gamaglobulina Intravenosa no mostraron eficacia en un estudio multicntrico. Su uso para controlar los sntomas de enfermedad sistmica fue popular por poco tiempo. Similarmente los bolos de metilprednisolona endovenosa se utilizan an hoy para controlar sntomas sistmicos severos.

Inmunosupresin intensa Rara vez en estos das debemos utilizar drogas inmunosupresoras para controlar sntomas reumticos. En casos excepcionales se puede recurrir a la ciclofos-

famida o el clorambucil para controlar uvetis con riesgo inminente de ceguera, sndrome de activacin macrofgica o manifestaciones orgnicas severa de enfermedad sistmica incluyendo amiloidosis, tamponamiento cardaco, sndrome catastrfico por anticardiolipinas, coagulacin vascular diseminada. En estos casos se requiere terapia combinada con bolos de metilprednisolona a 30mg/kg (mximo 1200mg). El uso de bloqueantes de TNF (tratados separadamente en este texto) podra modificar este paradigma incluso en el caso de la amiloidosis una complicacin rarsima de la enfermedad sistmica en los Estados Unidos.

Ciclofosfamida Agente alquilante que inhibe el ADN e interfiere en el ciclo celular. Suprime la formacin de anticuerpos por accin sobre el linfocito B y tambin acta sobre los linfocitos T supresores. Posee un potente efecto mielo supresor.

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Indicaciones Dada su alta toxicidad se reserva para el tratamiento de formas graves de nefritis lpica (particularmente WHO Clase III, IV y V con proliferacin) y en el tratamiento de complicaciones del LES que ponen en riesgo la vida del paciente, entre ellas: cerebritis lpica, mielitis transversa, trombocitopenia intractable hemorragia pulmonar, neumonitis lpica y sndrome anti fosfolpido catastrfico. Tambin se ha usado en casos refractarios de Dermatomiositis juvenil, esclerosis sistmica progresiva, en ARJ sistmica muy activa, en vasculitis necrosantes tipo Panarteritis nodosa, G. de Wegener, Sndrome Churg Strauss. Tambin puede considerarse como alternativa teraputica en artritis sistmica.

Dosificacin y administracin Tabletas 50mg a razn de 1-2mg/kg/da cuando se usa va oral. La administracin oral se relaciona con una mayor toxicidad y el efecto teraputico se inicia ms lentamente. Frasco-ampolla 0.5-l gr. Se usa en megadosis endovenosas a razn de 0.51gr/m2 dosis en bolos inicialmente mensuales y posteriormente trimestrales.

Toxicidad y monitoreo Los efectos colaterales a corto plazo son: citopenias (el efecto nadir es mximo a partir de la segunda semana, da 10 a 14), riesgo de infecciones por grmenes comunes y oportunistas, cistitis hemorrgica. A las dosis usadas en el manejo de enfermedades reumticas la alopecia total es rara pero s hay cada fcil de cabello. La nausea y vmito pueden ser importantes durante y post infusin intravenosa y ameritan uso preventivo de antiemticos. La mucositis puede ser frecuente.

La cistitis hemorrgica es un efecto colateral que debe ser rutinariamente investigado ya que se asocia a una mayor incidencia de cncer de vejiga. Otros efectos colaterales reportados son cardiotoxicicidad a dosis altas y fibrosis pulmonar intersticial. A largo plazo, la toxicidad se relaciona con riesgo de infertilidad que parece ser menor cuando se administra antes de la pubertad. En adultos se ha reportado una mayor incidencia de tumores malignos: enfermedad linfoproliferativa y tumores slidos y cncer de vejiga y piel. La incidencia en pacientes peditricos con enfermedad reumtica, es desconocida.

Talidomida Es un derivado del cido glutmico con una potente accin inhibidora de la sntesis del factor de necrosis tumoral que en la actualidad se reserva para el tratamiento de condiciones inflamatorias de piel tales como eritema nodoso leproso, lceras oro genitales y enfermedad injerto versus husped pero dados sus potentes efectos antiinflamatorios ha surgido como alternativa en el tratamiento de varias entidades auto inmunes refractarias a otros medicamentos. Se ha usado en esclerodermia y recientemente ha resurgido como alternativa en el manejo de ARJ sistmica refractaria a otros tratamientos. En adultos se usa en casos refractarios de lupus cutneo refractario y en Enfermedad de Behet.

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Dosificacin y administracin: 2-5mg/kg/da. Tabletas 100mg.

Toxicidad y monitoreo Los efectos colaterales ms frecuentes son la somnolencia, estreimiento y ganancia de peso. El efecto colateral ms temible es la neurotoxicidad. La neuropata sensitiva se manifiesta por disestesias en extremidades. No se recomienda su uso en mujeres con vida sexual activa dada su severa actividad teratgena. Y si se utilizare, los esfuerzos para garantizar anticoncepcin debern ser extremos.

Mofetil micofenolato Es un producto de la esterificacin del cido micofenlico que interfiere en la produccin de los precursores de la sntesis de los cidos nucleicos por su efecto sobre la sntesis de novo de las purinas y tiene un efecto inhibidor selectivo sobre los linfocitos activados. Puede interferir en la glucosilacin de las glucoprotenas de los linfocitos e interfiere con su capacidad para migrar.

Indicaciones Se usa ampliamente en la prevencin de rechazo en pacientes con transplante renal. En el manejo de enfermedades reumticas, la indicacin mas aceptada es la nefritis lpica, en especial la forma membranosa refractaria al tratamiento. Estudios recientes sugieren que posee algunas ventajas sobre ciclofosfamida pero no se han desarrollado estudios clnicos controlados en pacientes lpicos peditricos que respalden estos resultados. Tambin se ha usado en psoriasis y pnfigo ampolloso en pacientes adultos.

Dosificacin y administracin: 20-40 mg/kg/da.

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Toxicidad y monitoreo: Los efectos colaterales ms frecuentes son nauseas, diarrea y dolor abdominal. No hay reportes de hepatotoxicidad ni nefrotoxicidad. Sin embargo, puede inducir citopenia importante. Se han reportado tumores de tipo linfoproliferativo en pacientes adultos que han recibido tratamiento con MMF.

Transplante autlogo En casos en donde la enfermedad sistmica es imposible de controlar, existe la posibilidad del transplante de clulas embrionarias (stem cells) despus de un periodo de inmunosupresin intensa. Esta modalidad esta mas avanzada en la Comunidad Europea y los resultados son satisfactorios aunque no excepcionales y esto es quizs el principal obstculo para su difusin ya que el costo en toxicidad y el riesgo (infecciones y sndrome de activacin macrofgica) son aun muy grandes. El protocolo incluye altas dosis de ciclofosfamida para mobilizar, irradiacin corporal total, y gamaglobulina antitimocito. El injerto es ms comnmente de sangre perifrica que de mdula sea y es tratado en forma extracorprea para lograr deplecin linfocitaria y enriquecimiento en clulas embrionarias. El periodo postransplante incluye ciclosporina (para disminuir el riesgo de activacin macrofgica) y factor de crecimiento para granulocitos. La mortalidad en los periodos tempranos fue mayor de lo esperado pero ha mejorado significativamente con modificaciones recientes del protocolo.

Tabla N 1 Dosificacin y rasgos principales de las drogas inmunomoduladoras

Medicacion Antimalricos Dosis 5 mg/kg/da Periodo latencia 6-8 semanas Efectos colaterales Retinopata depsito. Dyspepsia. Txidermia. Sulfazalazina 30-50mg/kg/da 4-6 semanas Txidermia. Hematotxicidad. Hepatotoxicidad. MTX 10-20 mg/m2/semanas 4-6 semanas Hepatotxicidad. Hematotxicidad. Infecciones. AZA Ciclosporina Ciclofosfamida 1-2mg/kg/da 2-5mg/kg/da 1-2mg/kg/da vo 4-8 semanas 4-8 semanas 3-7 semanas Hematotxicidad. Infecciones. Hipertricosis. Nefrotxicidad. Hematotxicidad. Cistitis hemorrgica. Infecciones. Leflunomide 0.5-1gr/m2/dosis iv rpida posbolos iv Diarrea acuosa. Prdida de peso. Hepatotxicidad.

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Lecturas recomendadas ALSUFYANI K, ORTIZ-ALVAREZ S, CABRAL DA et al. The role of subcutaneous administration of Methotrexate in children with Juvenile Idiopathic Artritis who have failed oral methotrexate. J Rheumatol. 2004; 31: 179-82. BALOW JE y AUSTIN HA. Maintenance therapy for Lupus Nephritis- Something old, something new. Editorial. New Engl J Med. 2004; 350: 1044-46. BEIMLER JHM y ANDRASSY K. Cyclophosphamide treatment in systemic necrotizing vasculitis and lupus nephritis. How long? How much?. Pediatr Nephrol. 2004; 19: 949-955. BURATTI S, SZER IS, SPENCER CH et al. Mycophenolate mofetil treatment of severe renal disease in Pediatric Onset Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol. 2001; 28: 2103-8.

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Terapia biolgica en las enfermedades reumticas en pediatra

Dra. Judith A. Smith, Dr. Ruy Carrasco y Dr. Daniel J. Lovell

Investigaciones sobre la patognesis de la artritis reumatoidea (AR) y la artritis reumatoidea juvenil (ARJ) revelaron que citoquinas inflamatorias tales como TNFa IL-1 e IL-6 juegan un rol en la enfermedad articular. Estos descubrimientos cientficos han preparado el terreno para la generacin de agentes biolgicos dirigidos a bloquear el sitio de accin de las citoquinas consideradas Blanco en el mecanismo inflamatorio (Fig. N 1).

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Etanercept Diversos estudios han demostrado la presencia de TNFa y receptor del TNFa en la sinovial inflamada, sugiriendo este hallazgo un mecanismo directo de destruccin articular. El TNFa tambin ha sido implicado como una citoquina principal (pivote) en la cascada de la inflamacin. Dos estrategias han sido desarrolladas para bloquear la actividad del TNF incluyendo anticuerpos anti TNFa y anti receptor soluble TNFa. Los bloqueantes o bloqueadores del TNFa han revolucionado el tratamiento del paciente adulto con AR, resaltando la importancia de esta citoquina en la patognesis de la artritis inflamatoria. En relacin a los nios, el aumento de la produccin del TNFa ha sido documentada tanto en lquido sinovial como en muestras de sangre perifrica en pacientes con ARJ. Adems, niveles del receptor soluble del TNF se correlacionaron con la actividad de la ARJ. La mayora de los datos publicados sobre los bloqueantes o bloqueadores del TNF en ARJ, se centran en etanercept, una estructura sinttica compuesta de dos receptores del TNF p75 unidas por la porcin Fc de una inmunoglobulina. El etanercept es administrado en dosis de 0.4mg/kg (mximo 25mg) subcutneo dos veces por semana. Un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado demostr la eficacia del etanercept en el tratamiento de la ARJ poliarticular: en la fase inicial de tres meses ingresaron 69 pacientes, de 4-17 aos (edad

media 10.5 aos) con ARJ poliarticular activa que presentaban intolerancia a, o eran no respondedores al metotrexate. La respuesta fue evaluada basada en un grupo de seis variables (set core): - Valoracin global del bienestar general por el paciente o el padre. - Valoracin global de severidad de la enfermedad por el mdico. - Nmero de articulaciones activas. - Nmero de articulaciones con limitacin a la movilizacin. - Capacidad funcional. - Valor de la eritrosedimentacin. Los pacientes cumplan Criterio de Mejora ARJ 30 al tener un 30% de mejora respecto del basal en al menos tres de las seis variables. Los mismos podan tener un empeoramiento ?= 30% en no ms de uno de las seis variables. Cinco de los 69 pacientes iniciales (7%) discontinuaron el estudio por las siguientes razones: dos no respondieron al tratamiento, dos rechazaron el tratamiento, y uno abandon debido a un evento adverso. Al final de los tres meses, 51 pacientes (74 %) mejoraron un 30%, 44 pacientes (64 %) mejoraron 50% y 25 pacientes (36 %) mostraron 70% de mejora. En la fase II, los 51 respondedores ingresaron en un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado. Siete de 25 (28%) pacientes en etanercept experimentaron una reagudizacin de su enfermedad durante la fase ciega del estudio versus 21 de 26 (81%) pacientes que recibieron placebo durante el periodo ciego (p = 0.003). El tiempo medio a la reactivacin de la enfermedad fue mayor 116 das para pacientes con etanercept comparado con 28 das de los que reciban placebo (p < 0.001). En la fase abierta de extensin del estudio, pacientes que reciban placebo reiniciaron etanercept mejorando al nivel de aquellos que continuaban recibiendo etanercept (Fig. N 2). La mejora con etanercept ha sido sostenida por ms de dos aos de seguimiento. En este trabajo, el etanercept permiti en varios pacientes una disminucin significativa de la dosis/da de prednisona. El etanercept fue generalmente bien tolerado. La mayora de los efectos adversos comprometan reacciones en el sitio de inyeccin, infecciones de vas areas superiores, cefaleas, rinitis, dolor abdominal, vmitos, faringitis, nuseas, infeccin gastrointestinal, y rash. Los eventos adversos serios, aunque raros, han sido reportados en trabajos de investigacin y vigilancia post-marketing incluyendo sndromes desmielinizantes, reacciones simil-lupus (lupus-like), peritonitis/apendicitis, coagulopata, pancitopenia, infecciones de heridas, neuritis ptica, uvetis activa (reagudizacin de uvetis), disestesias, convulsiones, depresin y desrdenes de la personalidad, vasculitis cutnea, subluxacin cervical, varicela severa, meningitis asptica relacionada a varicela, shock sptico por estreptococo grupo A, abscesos dentales, diabetes mellitus tipo I, y artritis tuberculosa. Cabe destacar que varios de los pacientes que experimentaron una infeccin seria reciban adems otro inmunosupresor en forma conjunta. Datos actuales no sostienen un aumento de mortalidad en pacientes con ARJ tratados con etanercept comparados con la poblacin en general. Las recomendaciones de los fabricantes incluyen evitar el etanercept en pacientes con infeccin crni-

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ca o activa. Debera ser usado con cuidado en pacientes con infecciones recurrentes o condiciones subyacentes que predispongan a infecciones (ejemplo: diabetes mellitus), desrdenes desmielinizantes o hematolgicos preexistentes. Actualmente, el etanercept es el nico aprobado por la FDA para su uso en nios con ARJ poliarticular mayores de cuatro aos de edad. Sin embargo el comienzo de la ARJ es elevado en nios de 1-3 aos de edad. En una encuesta a reumatlogos pediatras, se obtuvieron resultados del tratamiento con etanercept en 16 pacientes menores de cuatro aos, 12 portadores de ARJ sistmica y cuatro de ARJ poliarticular. Ocho de los pacientes con ARJ sistmica y dos de los pacientes con ARJ poliarticular experimentaron mejora clnica sin eventos adversos serios. En el presente existen dos estudios abiertos multicntricos. Uno es la extensin del estudio randomizado inicial y el otro un registro con 600 pacientes en un esfuerzo internacional con el objetivo principal de estudiar efectos a largo plazo, adherencia al tratamiento, durabilidad de la eficacia y en especial efectos adversos (Estudio de fase IV). Estudios controlados que analicen el uso del etanercept en pacientes con ARJ sistmica todava deben ser realizado. Los estudios disponibles en esta poblacin de nios demostraron una respuesta general pobre en el subtipo sistmico de la enfermedad comparado con los otras formas de ARJ. Las encuestas (realizadas en dos aos diferentes, con datos sobre 60 pacientes) reportaron una tasa de respuesta entre el 38-67%. Si bien dos nios desarrollaron SAM (sndrome de activacin macrofgica) bajo etanercept, no fueron reportados otros eventos adversos. Es interesante remarcar que el etanercept ha sido usado para tratar el SAM.. En estas encuestas, algunos pacientes que no respondieron inicialmente al etanercept, lo hicieron al recibir altas dosis de la droga (12 de 18 respondieron con una dosis media de 0.8mg/kg) o al cambiar a otro bloqueante o bloqueador del TNF (cuatro de 14 respondieron al infliximab). En otra evaluacin retrospectiva de ocho nios con ARJ poliarticular (cinco comienzo sistmico, dos poliarticular, uno pauciarticular), solo dos experimentaron mejora con dosis mayor a 0.8mg/kg, a cinco y siete meses despus de fallar a la dosis estndar. Altas dosis de etanercept han sido bien toleradas.

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Infliximab El infliximab en un anticuerpo monoclonal quimrico de ratn-humano IgG1 con alta afinidad y especificidad por el TNFa. Une el TNF monomrico y trimrico a ambas formas, soluble y ligado a la membrana. El infliximab es administrado en dosis de 3-10mg/kg en semana 0, 2, 6 y luego cada 4-8 semanas. Hay alguna evidencia de que su uso en pacientes con AR sera eficaz al fallar el etanercept. A la fecha, hay solo un trabajo abierto prospectivo que compara la seguridad y eficacia del infliximab versus etanercept en ARJ severa poliarticular. Catorce pacientes iniciaron infliximab y diez etanercept en dosis estndar, nueve pacientes de cada grupo finalizaron el estudio. A un ao, no hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta alcanzando la misma una mejora del 50% (ACR

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50) (8/9 etanercept versus 7/9 infliximab) o del 75% (ACR 75) (6/9 para ambos) Un paciente con etanercept cambi a infliximab por falta de compliance o adherencia al mismo y respondi bien. En este estudio, muchos pacientes fueron capaces de disminuir o suspender los esteroides, ciclosporina, sulfazalacina, e hidroxicloroquina. A un ao, 23/24 pacientes continuaban an con MTX. Sin embargo, existe evidencia de la literatura de adultos que pacientes con infliximab se benefician del tratamiento adicional con MTX, ya que el mismo les permitira disminuir el desarrollo y formacin de anticuerpos contra el infliximab, eventos adversos y aumento potencial de la eficacia. De los datos preliminares, parecera que el infliximab, al igual que el etanercept, seran de menor utilidad en pacientes con ARJ sistmica que en la forma poliarticular. En un estudio se utilizaron altas dosis de infliximab para ARJ sistmica refractaria, usando dosis mayores de 10-20mg/kg. Con estas dosis altas, observaron alguna mejora en el conteo articular, manifestaciones sistmicas, dosis de prednisona, y capacidad funcional, no observados con la utilizacin de dosis estndar de infliximab. Entre los estudios publicados y abstracts, estn disponibles 66 pacientes peditricos para evaluacin de seguridad de la droga. De estos pacientes, 15 (23%) pacientes suspendieron la medicacin durante el estudio: cuatro suspendieron por falta de eficacia, uno por fiebre y pancitopenia, dos por francas reacciones alrgicas. Otros seis desarrollaron nuevos autoanticuerpos (ANA, anti dsDNA), y nueve reportaron efectos adversos, con un numero inespecfico en cada grupo que tambin discontinuaron la medicacin. Es interesante destacar que en el mismo, utilizaron altas dosis de infliximab en cuatro pacientes sistmicos, sin reportar eventos adversos o autoanticuerpos despus de tres a cinco meses de tratamiento. Un nuevo anticuerpo anti TNF humanizado, adalimumab, podra mitigar las reacciones de tipo hipersensibilidad eliminando la antigenicidad proveniente de la parte murina . Sin embargo, no hay an, datos disponibles del uso de esta droga en nios. La mayora de los datos de seguridad a largo plazo provienen de estudios en adultos, donde ms de 100.000 pacientes han sido tratados con infliximab. Reportes de eventos adversos incluyen posible sndromes de desmielinizacion, linfoma, neumonitis relacionada con metotrexate, y toxicidad de medula sea. Algunas de estas complicaciones podran involucrar factores confundidores tales como disrregulacin inmune relacionada con AR de larga evolucin, predisposicin o ditesis auto inmune y uso prolongado de otros agentes inmunosupresores. A fines del 2001, 130 casos de TB asociada a infliximab han sido reportados, en altas proporciones, casos de TB extra-pulmonares y diseminados. De observaciones en humanos y ratn, el TNFa parecera ser crtico para la activacin del macrfago, la contencin del bacilo y ms especficamente, la formacin del granuloma. A diferencia del etanercept, el infliximab puede destruir los granulomas por muerte de los macrfagos complemento-dependiente. As el infliximab tericamente posee mayor riesgo para la activacin de TB. Sin embargo, TB (pulmonar y extrapulmonar) han sido reportadas con las tres terapias anti TNF. Los datos del estudio randomizado en AIJ se conocern durante el 2005.

Anakinra IL-1 es una citoquina pro-inflamatoria que parece jugar un rol principal (pivotal) en la destruccin del cartlago. Estudios experimentales sugieren que la IL-1 y el TNF podran contribuir a la inflamacin articular por dos mecanismos diferentes y superpuestos, y que la IL-1 sera downstream del TNF en la cascada de la inflamacin. El receptor antagonista de la IL-1 (IL-1Ra) es una protena natural que ocurre naturalmente en la fase aguda de la inflamacin la cual bloquea competitivamente uniendo la IL-1a y IL-1b al receptor de IL-1. Un estudio demostr que niveles sricos de IL-1Ra se hallan aumentados en ARJ poliarticular FR+, comparado con la forma poliarticular FR-, pauciarticular y ARJ sistmica. Niveles de IL-Ra aparecen correlacionados con nmero de articulaciones activas y con la presencia de efusin. Anakinra, un IL-1Ra recombinante humano, fue desarrollado para aumentar el bloqueo de IL-1 Anakinra ha sido estudiada en AR en trabajos randomizados placebo controlado como monoterapia y en combinacin con metotrexate. La droga debe ser administrada mediante inyecciones subcutneas diarias, dado que la vida media es de seis horas. Experiencia con anakinra en la poblacin peditrica es extremadamente limitada. Hasta este momento, hay solo un reporte de un trabajo abierto de 49 pacientes seguidos ms de 12 semanas. Como en los estudios de adultos, el principal efecto adverso es la reaccin en el sitio de aplicacin, lo que fue observada en el 65% de los pacientes con ARJ. Cinco pacientes en el estudio abandonaron. De los 44 pacientes que continuaron mas de 12 semanas, 30 (68%) alcanzaron 30% de mejora basados en los criterios de mejora de ARJ (JRA core set criteria). Varios de los sujetos de este estudio haban fallado previamente al tratamiento con MTX y anti TNF. Estudios en adultos sugieren mayor beneficio ante su uso prolongado.

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MRA (humanized anti-IL6 receptor) La IL-6 tiene funciones pleotrpicas tales como crecimiento y diferenciacin de las clulas T, diferenciacin de las clulas B, macrfagos, osteoclastos y megacariocitos. IL-6 tambin estimula a los hepatocitos para producir reactantes de fase aguda (PCR, fibringeno, AAS, etc.), suprime la produccin de albmina y participa en la respuesta febril. Dadas estas funciones, no sorprende que estudios han mostrado correlacin entre niveles de IL-6 y actividad inflamatoria articular de la enfermedad. Altos niveles de IL-6 han sido vistos en ARJ sistmica y poliarticular durante la enfermedad activa ms que enfermedad inactiva, y estos niveles son an mayores que en controles. IL-6 jugara un rol particularmente prominente en ARJ sistmica como es sugerido por lo siguiente: IL-6 est elevada en lquido sinovial en pacientes con ARJ sistmica, ms que en ARJ pauciarticular o adultos con AR, a diferencia de niveles equivalentes de IL-1b, IL-1Ra, TNFa. Elevacin de niveles del complejo IL-6/sIL-6R en ARJ sistmica correlacionan

con niveles de PCR. MRA es un anticuerpo monoclonal de ratn - humanizado antireceptor IL-6 el cual ha sido usado en AR de adultos con limitados datos publicados disponibles. Del estudio en "dosis escalada, el MRA parece ser efectivo en AR, y bien tolerado sin eventos adversos relacionados a la droga. El uso de este agente en nios es extremadamente limitado. Datos preliminares de dos pacientes con ARJ sistmica persistente prednisona dependiente arroj resultados promisorios: los pacientes fueron tratados con IV MRA a 4mg/kg por semana. Niveles de PCR se normalizaron en 1 semana, y la mayora resolvieron los sntomas en dos semanas. Estos dos pacientes continuaron en tratamiento con MRA semanal por 1.5 aos, con mantenimiento del efecto teraputico. La dosis de prednisona pudo disminuirse significativamente, y el crecimiento y la densidad sea mejoraron.

Otros agentes biolgicos

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Un nmero importante de molculas se encuentran en diferentes fases de desarrollo y se espera que se constituyan en nuevas herramientas para los nios con AIJ que no responden a los agentes existentes. El reumatlogo debe mantenerse alerta y seguir los datos de la literatura ms que nunca, ya que el tratamiento de la AIJ esta en una fase de progreso nunca vista hasta ahora.

Biolgicos en otras enfermedades reumticas de la infancia Los agentes biolgicos podran tener futuras indicaciones en la reumatologa infantil adems de su uso para el tratamiento de la ARJ. Por ejemplo, el etanercept y el infliximab han tenido un impacto en el tratamiento de artritis relacionadas con HLA- B27 en adultos tales en la espondilitis anquilosante como artritis psoritica. Hasta ahora, la informacin sobre el uso de agentes biolgicos en enfermedades diferentes de la ARJ es limitada. El tratamiento con etanercept (en dosis de 0.2-0.8mg/kg) de ocho nios con espondilits anquilosante condujo a una significativa mejora clnica y de laboratorio de la enfermedad. En diez nios con uvetis refractaria, el etanercept result en mejora de diez de 16 ojos examinados (63%, p = 0.017). Sin embargo, otro estudio placebo controlado de 12 pacientes con uvetis asociada a ARJ fall en demostrar beneficios significativos del etanercept. En un reporte diez pacientes con dermatomiositis juvenil persistente (promedio de duracin 7.6 aos) fueron tratados con etanercept. A las 12 semanas, 9/10 pacientes (uno abandon por empeoramiento del rash y artralgias), mostraron mejora significativa en la media del score de actividad de la enfermedad (p = 0.008). En otro estudio de tres pacientes (dos con dermatomiositis juvenil, uno con polimiositis juvenil) que recibieron terapia anti TNF, la misma permiti mejorar su estado clnico, especficamente los sntomas sistmicos, lceras de piel, debilidad y calcinosis .

Perspectivas En varios sentidos, la introduccin de los agentes biolgicos tales como el etanercept han revolucionado la atencin y el tratamiento de pacientes con ARJ. Mientras que en las pasadas dcadas, la mejora fue medida en una escala del 20-30%, actualmente un porcentaje significativo de pacientes han alcanzado una mejora ACR 70. Se ha obtenido una ganancia impresionante en el conteo de articulaciones activas, dolorosas, rigidez, reactantes de fase aguda y valoracin global del bienestar. Bloqueantes del TNF han permitido disminuir la medicacin concomitante, la cual suele ser txica como la prednisona y ciclosporina. El punto ms importante relacionado con la seguridad de los bloqueantes del TNF en nios es la infeccin. Sin embargo, es importante valorar grado de actividad /cronicidad/infecciones recurrentes, incluyendo TB, previo a iniciar estas medicaciones. La varicela es especialmente importante en pacientes peditricos que reciben bloqueantes del TNF. Datos de seguridad a largo plazo en relacin con los bloqueantes del TNF en nios an no estn disponibles Aunque los agentes biolgicos han tenido un muy promisorio debut en el tratamiento de la ARJ, permanecen varios desafos. El lograr remisiones completas tempranas, previo a la destruccin articular permanece como una importante meta. Los bloqueantes del TNF son considerados habitualmente como droga de segunda lnea despus del MTX, debido a la falta de experiencia y datos a largo plazo, pero quizs los agentes biolgicos deberan iniciarse ms tempranamente. Otro desafo por resolver es que hacer con aquellos pacientes no respondedores a los bloqueantes del TNF, y en particular, con los pacientes portadores de enfermedad sistmica. Nuevas drogas biolgicas como MRA (la cual bloquea IL6) podra ser til en estos casos refractarios. La mayora de los trabajos publicados sobre el uso de agentes biolgicos en ARJ involucran el etanercept. Trabajos prospectivos, controlados contra placebo utilizando infliximab, anakinra y adalimumab en ARJ poliarticular estn realizndose. Ms informacin es sin duda necesaria para establecer la indicacin y seguridad de los nuevos agentes teraputicos en las diferentes formas de ARJ y otras enfermedades reumticas en la infancia.

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Fig. N1. Mecanismo general de accin: los agentes biolgicos bloquean el efecto inflamatorio y destructivo de las citoquinas en ARJ

Fig. N2. Porcentaje de pacientes que cumplan la definicin del 30% de mejora. En la Parte abierta, todos los pacientes se haban iniciado con etanercept. Durante la Parte 2, los pacientes fueron randomizados en dos grupos para recibir placebo y etanercept.

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Rehabilitacin en artritis idioptica juvenil

Dra. Susana Gagliardi

La artritis idioptica juvenil es una de las enfermedades crnicas ms frecuentes en la infancia; dependiendo del subtipo de enfermedad y de la respuesta teraputica, su pronstico a largo plazo es variable. Considerada en la actualidad como una enfermedad no siempre benigna, los estudios sobre actividad de la enfermedad, capacidad funcional y calidad de vida de los pacientes en la edad adulta, han demostrado que alrededor del 30 % de ellos se mantienen activos y con limitacin funcional (clase funcional de Steinbrocker III y IV) para las actividades de la vida diaria (AVD) y tareas laborales. Por este motivo los objetivos teraputicos debern orientarse a lograr el control rpido y sostenido de la actividad inflamatoria y a la iniciacin lo ms precozmente posible de un programa de rehabilitacin tendiente a minimizar y/o revertir los efectos deletreos de la enfermedad sobre la capacidad funcional y a prevenir la discapacidad. La tarea de rehabilitacin del nio artrtico es compleja, principalmente por tratarse de un proceso crnico de curso progresivo en algunos casos o con perodos de agudizacin y remisin en otros, lo que demandar de una constante supervisin y revisin de los objetivos teraputicos. De esta manera el programa de rehabilitacin deber adecuarse a las caractersticas clnicas y evolutivas de cada paciente en particular. Para ello, una exhaustiva evaluacin clnico-funcional ser necesaria antes de comenzar cualquier plan de rehabilitacin y en ella participarn cada uno de los miembros del equipo multidisciplinario quienes en forma simultnea o sucesiva tendrn un rol fundamental en el tratamiento integral de estos nios. As, mdicos (reumatlogos pediatras, fisiatras, ortopedistas), terapistas fsicos y ocupacionales, enfermeros, ortesistas-protesistas, tendrn a su cargo la difcil tarea de minimizar el impacto que sobre el nio y su familia produce esta enfermedad. De la misma manera siclogos, asistentes sociales y maestros acompaarn en el transcurso de la enfermedad tanto al nio como a la familia estimulando la participacin activa en el programa de rehabilitacin y dando el apoyo necesario para su adaptacin escolar y social.

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Factores a considerar al momento de iniciar el programa de rehabilitacin. 1. Edad del paciente y colaboracin del nio y la familia. Factores psicosociales. Dado que la Rehabilitacin es un proceso dinmico que requiere de una participacin activa tanto del paciente como de la familia, es fundamental que todo el grupo sea informado en detalle de los objetivos del tratamiento y de la necesidad del cumplimiento tanto de las pautas de cuidado articular como de la realizacin de los ejercicios teraputicos. Cada edad requiere un abordaje diferente para lograr el adecuado cumplimiento de las pautas teraputicas y eso es vlido tanto para los nios pequeos como para los adolescentes, por lo que el programa debe ser lo ms riguroso posible pero tambin lo ms entretenido y simple como para que pueda ser realizado en forma prolongada. 2. Grado de actividad de la enfermedad y extensin del dao articular. En muy pocas ocasiones los pacientes con AIJ debern realizar reposo prolongado en cama, por lo que se deber evaluar exactamente el grado y extensin del compromiso articular o la presencia de manifestaciones sistmicas para adecuar el equilibrio entre reposo y actividad fsica evitando los efectos secundarios de ambas medidas cuando no son debidamente controladas. An cuando el paciente tenga indicacin de reposo, se indicarn pautas de proteccin articular y ejercicios isomtricos y de movilizacin activa para mantener rango de movilidad articular (ROM) y fuerza muscular as como cuidados posturales de los segmentos articulares ms comprometidos para evitar posiciones antlgicas o viciosas que lleven secundariamente a limitacin de la movilidad y/o prdida de la fuerza muscular. El compromiso articular de la AIJ puede ser mono, oligo o poliarticular y en este ltimo caso pueden estar afectadas tanto las grandes como las pequeas articulaciones, la articulacin tmporo-mandibular y la columna cervical. El denominador comn de dicha participacin ser el dolor, la inflamacin, la debilidad y/o disbalance muscular los que librados a su evolucin natural llevar a: limitacin de la movilidad, compromiso funcional y discapacidad. Dado que en los nios la falta de dolor suele ser ms frecuente que en la AR del adulto, la identificacin precoz del compromiso articular a travs de un prolijo examen clnico, cobra especial importancia (Tabla N 1).

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Tabla N 1. Evaluacin clnico-funcional

Actividad de la enfermedad. Nivel de dolor. ROM. Fuerza muscular. Postura. Marcha. AVD. Capacidad funcional.

Los nios con artritis pueden, adems, presentar limitacin funcional por disminucin de la capacidad aerbica caracterstica de toda enfermedad inflamatoria crnica o por la presencia de fatiga cuya etiologa multifactorial incluye la actividad inflamatoria y/o el desentrenamiento fsico entre las causas ms frecuentes. 3. Entre las consideraciones especiales de los nios con AIJ se encuentran las alteraciones de crecimiento, ya sean como inhibicin del desarrollo y crecimiento global por actividad inflamatoria crnica, por el uso prolongado de corticoesteroides, o localizadas a una sola articulacin por crecimiento del segmento afectado en la etapa inflamatoria o por cierre precoz de los ncleos de desarrollo en forma tarda. Cuando la alteracin de crecimiento compromete los cndilos femorales, la presencia de diferencia de longitud de los miembros es la limitacin funcional ms frecuente la cual se corrige generalmente con una compensacin en el calzado. La combinacin del trastorno de crecimiento de la mandbula (micrognata), con anquilosis e hipoplasia de la columna cervical, da como resultado disminucin de la apertura bucal y de la extensin cervical lo que constituye una limitacin de especial inters en los nios y adolescentes, especialmente en aquellos que debern ser sometidos a procedimientos quirrgicos con requerimiento de intubacin anestsica. 4. Las manifestaciones musculoesquelticas crnicas tanto de los miembros superiores como inferiores as como el frecuente compromiso de la columna cervical condicionan alteraciones posturales y de la marcha que son caractersticas Las mismas debern detectarse y corregirse precozmente para evitar posturas anormales irreversibles (Fig. N 1). El punto de partida a las alteraciones posturales son la inflamacin, el dolor (actitud antlgica con aproximacin de los puntos de insercin muscular), la debilidad y el disbalance muscular (acortamiento de agonistas y elongacin de antagonistas), limitacin del rango de movilidad articular la mayora de las veces en actitud de flexin (carpos, codos, caderas y rodillas entre las ms frecuentes) y finalmente deformidad articular con repercucin funcional. 5. La evaluacin funcional de estos nios debe incluir mediciones reproducibles que permitan efectuar el seguimiento de la forma ms objetiva posible para determinar el cumplimiento y evaluar resultados. Mediciones goniomtricas de los segmentos afectados, evaluacin de la fuerza muscular principalmente en aquellos casos en los que participacin muscular puede estar causada no slo por el desuso (Tabla N 2), fuerza de puo y pinza con dinamometra (JAMAR), medicin de longitud de miembros, sern necesarios realizar al inicio y en forma peridica durante el tratamiento.

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Tabla N 2. Debilidad muscular artritis reumatoidea

Inhibicin refleja. Miosistis / Miopata esteroidea. Neuropata: - Vasculitis. - Atrapamiento. - Subluxacin A/A y subluxacin debuso.

Medicin de limitacin funcional y discapacidad son evaluadas con cuestionarios de autoevaluacin como la versin infantil del Health Assessment Questionnaire (CHAQ) y de Calidad de Vida con el Short Form (SF-36) El primero ha sido validado en nuestro pas mientras que el segundo slo ha sido utilizado de acuerdo a nuestro conocimiento en nios mayores y an no validado en nuestra poblacin.

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Objetivos del tratamiento de rehabilitacin

El tratamiento de los nios con AIJ debe ser integral y como tal ser primordial que se inicie en forma precoz tanto en la eleccin de la medicacin adecuada que logre el control de la actividad de la enfermedad, como del programa de rehabilitacin para prevenir el deterioro funcional. El tratamiento de rehabilitacin comprende tres estadios: - Preventivo. - Correccin de deformidades. - Mantenimiento. En el periodo de prevencin, los objetivos a cumplir sern: - Controlar el dolor. - Disminuir la inflamacin. - Mantener o mejorar el ROM y la fuerza muscular. - Proteger las articulaciones. - Conservar la energa. - Preservar o mejorar la funcin.

Para cumplir con esos objetivos se cuenta con distintos recursos terapeticos (Tabla N 3) teniendo como pilares fundamentales del mismo a la educacin, los ejercicios terapeticos y la proteccin articular.

Tabla N 3.pictureId196608pictureActive0fLine1fLayoutInCell0fLayoutInCell0
RECURSOS TERAPUTICOS MEDICACIN / INFILTRACIONES EDUCACIN REPOSO ACTIVIDAD EJERCICIOS TERAPUTICOS PROTECCIN ARTICULAR

FISIOTERAPIA

La educacin del paciente y el ncleo familiar consiste en adecuada informacin respecto a las caractersticas clnicas y evolutivas de la enfermedad as como las posibilidades terapeticas tanto medicamentosa como de rehabilitacin; stas deben ser detalladamente informadas al nio (cuando la edad lo permita) y al grupo familiar con el objetivo de aumentar la colaboracin y modificar comportamientos que puedan entorpecer el cumplimiento del tratamiento indicado. Areas especficas de educacin estarn orientadas a fomentar el cuidado articular, al asesoramiento para conservar la energa diaria sin producir fatiga, a la realizacin de los ejercicios terapeticos y al trabajo de integracin del nio en la escuela y su ncleo social. La proteccin articular es de importancia fundamental desde el comienzo del proceso inflamatorio con el objetivo de: - Reducir el dolor al colocar a la articulacin en reposo y en una posicin de relajacin. - Promover una buena postura articular para evitar posiciones viciosas y facilitando una adecuada alineacin articular. - Disminuir el excesivo uso articular y/o la carga de peso en el segmento comprometido. - Modificar actividades a partir de la utilizacin de la articulacin bajo condiciones favorables para la funcin. - Mejorar ROM y fuerza muscular ya que siempre junto a la proteccin articular se realizan ejercicios terapeticos de movilizacin para prevenir rigidez y limitacin funcional. Se indican generalmente durante el reposo nocturno, ejemplo de ello: las frulas para mantener rodillas en extensin, para carpos y manos en reposo funcional o la proteccin de tobillo y pi. Estas ltimas evitan la deformidad en equino tan frecuente de observar en los nios sometidos a reposo prolongado por el peso de las cobijas o en presencia de importante sinovitis de la articulacin tibioastragalina, del retropie y/o del mediopie. Tambin pueden indicarse para iniciar la bipedestacin y la marcha cuando la fuerza muscular es insuficiente para la estabilizacin articular.

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Las ms utilizadas para ello son las frulas de proteccin para rodillas y las ortesis de polipropileno para la correccin de la deformidad en valgo o varo de retropi, que se colocan dentro del calzado; ambas deformidades de frecuente observacin en estos nios. La oportuna prescripcin de plantillas de distribucin de cargas para mejorar los apoyos tanto del retropi como del antepi son otra forma de proteccin articular utilizadas frecuentemente (Figs. N 2, 3 y 4). Al mismo tiempo debe asesorarse respecto a las caractersticas de un calzado adecuado: blando, liviano y confortable para asegurar la buena adaptacin de las plantillas. La proteccin articular debe mantenerse tambin durante la realizacin de las tareas cotidianas y en el caso de los nios, adems, durante la tarea escolar. Compete a la terapia ocupacional la evaluacin funcional, en muchos casos la confeccin de las frulas y la instruccin respecto a la mejor utilizacin de las mismas. Es muy importante que adems se efecte el seguimiento posterior para controlar el cumplimiento en su uso y si siguen cumpliendo los objetivos para las que fueron indicadas (Figs. N 5, 6 y 7). Si bien hay guas establecidas para la confeccin de las frulas, cada nio debe ser evaluado en forma individual teniendo en cuenta el patrn de contractura, la movilidad de los tejidos blandos y el dao radiolgico presente. Ocasionalmente se indican ortesis dinmicas para la correccin de acortamientos y/ deformidad. Deber tenerse un cuidado especial cuando se confecciona una frula evitando la aplicacin de una fuerza demasiado intensa sobre la articulacin que pueda llevar a una subluxacin y/o producir dao epifisario secundario.

Tabla N 4. Razones para el incumplimiento en el uso de frulas

- Frula no bien adaptada. - Restriccin de la funcin. - Aumento de la rigidez asociada a su uso. - Actitud de desentendimiento de los padres frente al tema. - Esquema de utilizacin inadecuado. - Falta de reconocimiento frente al uso o de refuerzo del objetivo. - Falta de mejora en la posicin articular o de la funcin a pesar del cumplimiento previo.

Otros elementos utilizados para proteccin articular incluyen: - Collar cervical: de gomapluma para aliviar el dolor o mantener una postura adecuada durante las AVD o escolaridad. - Elementos de asistencia para la marcha tales como bastones comunes, antebraquiales tipo canadienses o con descarga antebraquial dependiendo del compromiso articular de los miembros superiores y de la descarga que se quiera dar a las articulaciones de miembros inferiores.

- Otros medios de movilizacin deben ofrecerse a los nios que no pueden hacerlo adecuadamente por sus propios medios y/o en los que sus segmentos articulares deben ser pretegidos del sobreuso o stress. Triciclos, bicicletas o sillas de ruedas (manuales o elctricas) son una alternativa posible para el traslado a distancia de estos nios cuando no puedan movilizarse caminando.

Ejercicios terapeticos Los ejercicios terapeticos son sin duda los protagonistas principales en un programa de rehabilitacin. Guas detalladas del tipo de ejercicios apropiados en relacin con la actividad de la enfermedad (aguda, subaguda o crnica) han sido presentadas en la literatura as como los beneficios que se les adjudican. Es esencial reconocer los diferentes momentos evolutivos de la enfermedad para la graduacin del plan de ejercicios. En presencia de inflamacin aguda la terapia recomendada consiste en movilizacin activa-asistida suave y ejercicios isomtricos principalmente de los msculos antigravitatorios tales como cuadriceps y glteos. El objetivo de estos ejercicios ser el de mantener ROM y fuerza muscular; en general se asocian a la aplicacin de algn agente fsico tal como packs de hielo (crioterapia) para aliviar el dolor y la inflamacin. En los casos de inflamacin subaguda o crnica, ejercicios activos y de resistencia progresiva pueden indicarse en relacin con la evolucin clnica general y a la respuesta de la fuerza y resistencia muscular en particular. Estos ejercicios permitirn la adaptacin del msculo y del sistema cardiorespiratorio al esfuerzo. y para ello se indican junto a actividades fsicas y/ o recreativas tales como ejercicios en el agua, natacin, bicicleta, que se indicar segn la edad y posibilidades de los nios como puede ser un triciclo o cuatriciclo (Figs. N 8 y 9). Ha sido propuesto que la capacidad aerbica de los nios con AIJ es clnica y estadsticamente ms baja comparada con grupos controles. Algunas dificultades en la interpretacin de estos resultados se han encontrado al analizar los factores fisiopatolgicos asociados tales como el dolor, la rigidez o la disminucin del ROM presentes en estos nios. De cualquier manera todo parecera indicar que al igual que en la AR del adulto estos pacientes se benefician con programas de entrenamiento aerbico. Hay evidencias que los ejercicios en el agua, que incluyen caminatas y carga progresiva seran los ms recomendados. La propiedad de flotacin facilita el movimiento, disminuyendo el impacto sobre las articulaciones daadas. Dado que distintos grados de osteoporosis pueden observarse en los nios con enfermedad articular crnica especialmente aquellos sometidos a largos periodos de corticoesteroides, o a reposos prolongados, deben ser recomendados ejercicios de carga esqueltica (marcha con o sin asistencia) o actividades recreativas que estimulen la densidad sea, el crecimiento epifisario y mejoren la fuerza muscular y la flexibilidad disminuyendo el riesgo de fractura.

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No existen estudios relevantes de la relacin entre intensidad de la actividad fsica y el grado de inflamacin, por lo que la dosificacin de la intensidad y tipo de ejercicios quedar a criterio del profesional tratante en coordinacin con el reumatlogo de cabecera sobre la base de la experiencia clnica y a un cuidadoso monitoreo de la respuesta de cada paciente. Lo fundamental es que el plan de actividad fsica se inicie tempranamente, desde el momento mismo del diagnstico de la enfermedad y formando parte de su tratamiento integral. As se cumplir con el objetivo primario de prevencin de discapacidad. Cuando estos objetivos no han podido cumplirse y la limitacin funcional se encuentra presente, otras medidas terapeticas como las de correccin de deformidades tendrn que ser indicadas. Es conocida la frecuente y rpida limitacin del rango de movilidad (ROM) y la instalacin de deformidad articular con punto de partida en el proceso inflamatorio articular y el dolor crnico cuando stos no son controlados adecuadamente. El reconocimiento precoz de las manifestaciones clnicas asociadas a los patrones de contracturas tendinosas y restriccin de la movilidad progresiva ayudar a dar una pronta solucin al problema. A continuacin se describen los segmentos ms frecuentemente afectados, la limitacin funcional resultante y las medidas fsicas recomendadas.

Segmento comprometido Articulacin tmporomandibular - Micrognata y alteracin de la oclusin dentaria. - Retrognata.

Limitacin funcional

Tratamiento

- Disminucin de la apertura bucal. - Falta de correspondencia dental.

- Ejercicios de apertura bucal. - Consulta precoz con el odontlogo. - Evaluacin de necesidad de ortodoncia.

Columna cervical - Prdida de extensin, rot e inclinacin lateral. - Fusin interapofisaria. Hipoplasia cuerpos vertebrales. - Inestabilidad del proceso odontoides. - Inclinacin lateral de la cabeza. - Movimientos compensatorios de los ojos. - El dficit de extensin dificulta la intubacin. - Mantener ROM y relajacin muscular. - Evitar almohadas en el reposo en cama. - Collar de gomapluma si hay dolor. - Cuidado de postura en las AVD. Hombros - Sobrecrecimiento de la cabeza humeral, erosiones, compromiso de partes blandas. - Prdida de la abduccin, flexin, abduccin y rotaciones. - Subluxacin superior. - Antepulsin de hombro y retraccin de pectorales. - Rpida limitacin en las actividades overhead. - Mayor disfuncin cuando se asocia a limitacin de codo y carpo. - Rpida movilizacin para mantener ROM y fuerza muscular. - Insistir en ejercicios overhead y de propiocepcin. - Integracin funcional de todo el miembro superior.

Codos - Alteracn de crecimiento del radio. - Atrapamiento cubital. - Limitacin de la ensin y supinacin. - Asociacin de dficit de extensin de codo con deviacin cubital de carpo. Carpos y manos - Compromiso precoz. - Dolor y limitacin de la flexoextensin. - Debilidad de extensores. - Anquilosis CMC e intracarpiana. - Trastornos de maduracin y crecimiento. - Desviacin cubital y radial. - Subluxacin dorsal. - Tenosinovitis flexora. - Mayor compromiso de DIF. - Subluxacin de MCF e IF. Caderas - Erosiones, pinzamiento. - Trastornos de crecimiento en cabeza y cuello. - Subluxacin superior, protrusin acetabular. - Actitud en flexoadduccin con hiperlordosis secundaria. - Limitacin de ROM: extensin, abduccin y rotaciones. - Dolor y limitacin de la marcha y AVD. - Ejercicios de ROM insistiendo en glteos. - Descanso en decbito prono. - Traccin continua de partes blandas en presencia de dolor y/ o actitud en flexin (Fig. N 10). - Hidroterapia. - Ayuda-marcha para proteccin. Rodillas - Compromiso frecuente y precoz. - Contractura en flexin. - Trastornos de crecimiento en cndilo medial (valgo) o ambos (discrepancia de MMII). - Subluxacin posterior. Rotacin externa de la tibia. - Prdida de la flexoextensin - Hipotrofia de cuadriceps. - Disbalance tendinoso-alteracin de la marcha. Frecuente asociacin con cadera y pie (valgo o varo). - Ejercicios de ROM y fortalecimiento de cuadriceps. - Valva de reposo en presencia de dolor y/o actitud en flexin. - Traccin de partes blandas cuando se asocia con deformidad en flexin de caderas - Hidroterapia. - Indicacin de realces y ayuda-marcha. Tobillos y pies - Compromiso de retro-medio y antepie. - Hallux Valgus y subluxacin MTF. - Anquilosis sea y trastornos de crecimiento. - Limitacin de ROM. - Pie plano (blando o rgido). - Valgo o varo de retropie. - Metatarsalgia. Hiperqueratosis. - Dolor y mal apoyo en la marcha. - Ejercicios de ROM. - Calzado adecuado (ancho, blando y liviano). - Plantillas con realces segn evaluacin por ortesista. - Frulas de correccin. - Ruptura de tendones extensores. - Atrapamiento de nervio mediano. - Disminucin de fuerza de puo. - Deformidad en Boutonnier y cuello de cisne. - Mantener posicin funcional (frulas de reposo y Cock up). - Mantener ROM y fuerza de puo y pinza. - Mantener alineacin de dedos (anillos para PIF y DIF). - Asesoramiento para AVD/Adaptaciones. - Movilizacin precoz para mantener flexoextensin. - Frula de reposo cuidando de no limitar ROM. - Mantener pronosupinacin.

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Tal vez una de las mayores dificultades cuando se establecen los objetivos de mantenimiento de un programa de rehabilitacin en la poblacin juvenil sea su cumplimiento en el tiempo. Es por eso que los mismos deben ser en primer lugar comprendidos y compartidos por el paciente y su familia y factible de cumplir. El programa de mantenimiento consta de la realizacin de una serie de ejercicios de fcil realizacin y de la utilizacin de elementos de ortesis o adaptaciones para mejorar la funcin articular. En oportunidades se complementan con actividades en piscina o sesiones de gimnasia general con caractersticas recreativas para su adecuada aceptacin. Ser importante adems tratar de adecuar el plan de ejercicios y las actividades recreativas a las que realizan el resto de los nios como tareas fsicas escolares para que no sean excluidos de estas actividades grupales. Para esto se deber informar adecuadamente a los profesores de gimnasia respecto a los cuidados articulares y los alcances de la actividad fsica permitida. Estos programas sern flexibles y acompasarse de acuerdo a la actividad de la enfermedad y a la tolerancia al ejercicio. En todo momento se debe estimular al nio a realizar una vida lo ms normal posible evitando su exclusin familiar y/o social. El impacto de la enfermedad durante la infancia y adolescencia, la persistencia de contracturas en flexin, el dao articular y la prdida de funcin tienen un dramtico impacto sobre la calidad de vida de los pacientes y su familia. La estrecha relacin con el equipo interdisciplinario es imperativo para que los objetivos teraputicos puedan cumplirse y los resultados se mantengan a lo largo de la evolucin de la enfermedad.

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Fig. N 1. Postura caracterstica de paciente con AIJ poliarticular de larga evolucin con alteraciones de crecimiento en TM, actitud en flexin de CC, antepulsin de hombros, MMSS ubicados en el plano frontal del cuerpo, con codos y carpos en flexin, hiperlordosis lumbar, caderas y rodillas en flexin.

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Fig. N 2. Nia que inicia su entrenamiento de marcha con el uso de valvas al nivel de MMII por debilidad en cuadriceps que no permiten una adecuada estabilizacin de las rodillas. Usa adems collar de gomapluma para mantener adecuada postura de columna cervical.

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Fig. N 3. Vista frente y espalda de tobillos y pies del paciente con poliartritis con deformidades de MMII con caderas limitadas, rodillas en valgo, retropies en varo a predominio de MID con antepi adducto y sobrecarga en el primer dedo.

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Fig. N 4. Plantillas de plastazote con realces en los distintos puntos de hiperapoyo que surgen de los datos obtenidos de la toma pedigrfica.

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Figs. N 5 y 6. Frulas estabilizadoras de carpo, a la izquierda con pulgar libre, a la derecha, con pulgar incluido. Para ser usadas en las actividades cotidianas.

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Fig. N 7. Anillos para mantener alineacin de PIF durante la funcin de puo.

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Figs. N 8 y 9. Ejercicios de movilizacin en Tanque de Hubbard. Pacientes realizando gimnasia en agua como actividad recreativa.

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Fig. N 10. Traccin continua de partes blandas indicada en nios con deformidad en flexin de caderas y rodillas con control adecuado de postura e interrumpida durante el da para la movilizacin dentro y fuera del agua.

Lecturas recomendadas ANSELL BM. Pediatric Rehabilitative Rheumatology. Handbook of Rehabilitative Rheumatology. American Rheumatism Association: 1988; 167-182. ANSELL BM. Rehabilitation, en ARDEN GP, ANSELL BM (eds.). Surgical Management of Juvenile Chronic Polyarthritis. Londres: Academic Press, 1978; 202-215. FREDRIKSEN B, MENGSHOEL AM. The Effect of Static Traction and Orthoses in the Treatment of Knee Contractures in Preschool Children with Juvenile Chronic Arthritis: a Sing Subject Design. Arthitis Care Res. 2000 Dic.; 13 (6): 352-9. HELDERS PJM, VAN DER NET J, NIEUWENHUIS M. Splinting the Juvenile Arthritis Wrist: A Clinic Observation. Arthritis Care Res. 2002; 47: 99-103. Klepper S. Exercise and Fitness in Children with Arthritis: Evidence of Benefits for Exercise and Physical Activity. Arthritis Care Resvol. 2003, Jun. 15, 49, N 3, 435-443. TAKKEN T, HEMEL A, VAN DER NET J, HELDERS PJM. Aerobic Fitness in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A Systematic Review. J Rheumatol. 2002; 29: 2643-2647. TAKKEN T, VAN DER NET J, HELDERS PJM. Relationship Between Functional Ability and Physical Fitness in Juvenile Idiopathic Arthritis Patients: Scand J Rheumatol. 2003; 32:174-178. TAKKEN T, VAN DER NET J, KUIS W, HELDERS PJM. Physical Activity and Health Related Physical Fitness in Children with Juvenile Idiopathic Arthritis. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 885-889. WALKER JM, HELEWA A. Physical Therapy Management of the Child and Adolescent with Juvenile Rheumatoid Arthritis in: Physical Therapy in Arthritis. WB Saunders Company: 1996; 211-244.

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Opciones quirrgicas en artritis idioptica juvenil

Dra. Susana Alicia Gagliardi y Dra. Graciela Espada

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Distintas intervenciones quirrgicas pueden ser consideradas en los pacientes con AIJ ya sea con fines diagnsticos o terapeticos. La contribucin de la ciruga ortopdica en esta poblacin incluye el alivio del dolor, la estabilizacin o preservacin articular, la restauracin de la alineacin y el balance tendinoso u osteoarticular y en todos los casos el objetivo final ser el de conservar o mejorar la funcin y la calidad de vida de los pacientes. La indicacin en cuanto a tiempos, sitios y orden de los distintos procedimientos quirrgicos es un proceso complejo y depender de la evaluacin conjunta del mdico reumatlogo, el equipo de rehabilitacin y el cirujano ortopedista de acuerdo al tipo y extensin del compromiso articular y a la repercusin que estos ocasionan en la capacidad funcional del paciente. La decisin final resultar del anlisis clnico-funcional y de los objetivos terapeticos que debern ser consensuados tanto por el equipo tratante como por el paciente (cuando la edad lo permita) como de su familia.

Tabla N 1. Factores a considerar al momento quirrgico

Tiempos Edad del paciente. Severidad de la enfermedad. Estado evolutivo. Segmentos comprometidos. Secuencia preferida: - MMII antes que MMSS - MMII: pie, cadera, rodilla, tobillo. Grado de discapacidad. Objetivos - Mantener alineacin. - Reducir tejido sinovial. - Controlar el dolor. - Proveer estabilidad. - Mejorar funcin. Procedimientos - Diagnstico: biopsia/artroscopa. - Deflexin de partes blandas (tenotomas). - Reconstruccin articular (artrodesis, artroplastas). - Sinovectomas/tenosinovectomas. - Osteotomas. - Stapling epifisario.

Tan importante como la decisin de una determinada ciruga es la evaluacin prequirrgica que en muchos casos har que se deban modificar o replantear en tiempos o secuencias los distintos procedimientos.

Evaluacin prequirrgica 1. Evaluacin clnica: - Manifestaciones extraarticulares - Medicacin: suspensin o suplemento segn droga recibida, dosis y tiempo de administracin. 2. Evaluacin articular y funcional. Segmentos articulares particularmente importantes para evaluar independientemente del que sea de indicacin quirrgica: - Columna cervical: - Subluxacin atlanto-axoidea. - Subluxacin subaxial. - Anquilosis. - Temporomandibular: limitacin de la apertura bucal. Ambos segmentos comprometidos en forma independiente o asociada pueden representar una importante limitacin en el momento de la intubacin anestsica. El mdico anestesista debe tener conocimiento de esta limitacin y contar con un fibroscopio en caso de ser necesario. En el caso de pacientes con subluxacin atlanto-axoidea asintomtica el uso de un collar cervical blando servir como recordatorio al momento de la ciruga. - Miembros superiores. Dolor, inflamacin y limitacin funcional de hombros, codos y manos deben ser evaluados y tratados ante la necesidad de indicar elementos de ayuda-marcha en el postoperatorio inmediato. La indicacin de proteccin articular o la adaptacin de los elementos de descarga debe ser considerados para evitar el sobre uso de estas articulaciones. - Segmentos articulares que sern sometidos a ciruga. Ms all de la articulacin a operar, todo el segmento funcional debe ser evaluado ya que en la mayora de los casos se encuentran comprometidos. El ejemplo ms claro de esto es la frecuente limitacin de la marcha por deformidad en flexin de caderas y/o rodillas. En oportunidades, flexionando slo caderas y/o rodillas es suficiente, dependiendo del grado de lesin de cada uno de las articulaciones pero ambos debern ser evaluados previamente para determinar repercusin funcional total. Algunas mediciones articulares y funcionales deben implementarse como mtodos de seguimiento y evaluacin de resultados. Entre ellos mencionaremos: - Goniometra. - Fuerza muscular. - Evaluacin funcional.

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3. Evaluacin psicolgica. La colaboracin del nio y la familia en el tratamiento es fundamental, principalmente en el perodo posquirrgico ya sea durante el tratamiento de rehabilitacin como en los cuidados a largo plazo. La colaboracin del Departamento de Psicologa en estos pacientes cobra especial importancia en los nios ms pequeos sometidos a cirugas de liberacin de partes blandas que deben iniciar la movilizacin precoz de los segmentos operados, la mayora de las veces en presencia de dolor y limitacin de la movilidad. La evaluacin preoperatoria para determinar pronstico de colaboracin es de gran valor para no exponer al paciente a una ciruga con la cual no se logren los objetivos deseados.

Procedimientos quirrgicos en relacin con los segmentos articulares ms comprometidos El compromiso de los miembros inferiores es sin dudas el mayor motivo de consulta en las distintas formas de la enfermedad ya sea oligo, poliarticular o sistmica. La rpida repercusin que esta afectacin produce sobre la funcin de la marcha es lo que lleva a los padres a la consulta en la mayora de los casos. De ellos la participacin de la cadera y la rodilla es particularmente crucial no solo por su frecuencia sino por el impacto deletreo sobre la capacidad funcional de estos pacientes. Es ampliamente reconocido que la persistente contractura en flexin de caderas y/o rodillas lleva a una progresiva alteracin de la marcha con deformidades secundarias al nivel de articulaciones vecinas tales como tobillos o columna. Segn las distintas publcaciones, el compromiso de la cadera se encuentra presente en el 30% a 50% de los nios con AIJ en general pero su participacin aumenta cuando se lo analiza por forma clnica. As, el 80% de las formas sistmicas lo presentan a los diez aos de evolucin de la enfermedad. Cuando el tratamiento conservador de la contractura en flexin de caderas y/o rodillas, basado en un riguroso plan de ejercicios terapeticos y/o traccin continua de partes blandas (ver Captulo de Rehabilitacin)no provee los resultados deseados para asegurar una marcha adecuada, la liberacin quirrgica de partes blandas, parecera ser una alternativa vlida (Tablas N 2 y 3).

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Tabla N 2. Rehabilitacin en artritis crnica juvenil. Tratamiento de la contractura en flexin de cadera

Dolor intenso: - Traccin continua de parte blandas. - Periodos de ejercicios activos asistidos. Dolor leve o asintomtico: - Traccin nocturna. - Ejercicios de movilidad de cadera hidroterapia. - Reposo en posicin prona. - Control de la marcha.

Examen bajo anestesia general. Deflexin quirrgica. La tenotoma del psoas ilaco y adductores en caderas y de isquiotibiales y biceps sural en rodillas acompaada o no de capsulotoma han sido presentadas por distintos autores como de eleccin en la correccin de estas deformidades tan incapacitantes. En 1992 presentamos la experiencia de este tipo de ciruga en nuestro grupo de AIJ seguido en el Instituto de Rehabilitacin Psicofsical. Los resultados publicados 1992 fueron los siguientes: - Se evaluaron a 27 pacientes con diagnstico de ARJ sometidos a 53 intervenciones de tenotomas, 22 caderas y 31 rodillas. El promedio de edad a la ciruga fue 12.1 aos, con un promedio de evolucin de la enfermedad de 6.3 aos y un seguimiento postoperatorio de cinco aos. Los resultados mostraron una marcada mejora de la contractura en flexin y en el rango de movilidad en los primeros 3 aos de seguimiento, los que fueron perdindose paulatinamente ms all de ese periodo principalmente al nivel de caderas pero siempre fueron mejores que previo a la ciruga. - Slo 37 % de los pacientes caminaban al momento quirrgico; el 81% lo logr en el postoperatorio y luego de un intenso programa de rehabilitacin. La liberacin de partes blandas es una alternativa terapetica de valor para preservar tanto la alineacin como la funcin en la deformidad en flexin de caderas y / o rodillas. Es conocido que la articulacin de la rodilla es la ms frecuentemente afectada en la forma oligoarticular de la enfermedad produciendo dolor, inflamacin y contractura en flexin con rpido deterioro funcional. En presencia de sinovitis recurrente cuando an la destruccin articular no se haya instalado, y ante el fracaso de tratamientos conservadores. Incluyendo la inyeccin intraarticular, la indicacin de Sinovectoma por va artroscpica debe ser considerada. Otras cirugas menos frecuentemente indicadas tanto en caderas como rodillas son las osteotomas de alineacin. Los nios con subluxacin lateral de cadera con mayor anteversin de cuello femoral resultado de las alteraciones de crecimiento, pueden beneficiarse con osteotomas intertrocantricas. La centralizacin de la cabeza femoral en el acetbulo y la rotacin externa, mejoran la carga en los miembros inferiores. La posibilidad de regeneracin del cartlago despus de la osteotoma debe ser tenida en cuenta. A nivel de la rodilla, la persistencia de deformidad en valgo con o sin deformidad en flexin fija, y que no responde al uso de frulas requerir de alineacin quirrgica. La indicacin de osteotoma supracondilea puede ser necesaria en los nios pequeos mientras que el stapling (grampeado) epifisario puede ser usado en los nios entrando en la pubertad

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En los estudios de resultados funcionales a largo plazo, ms de un tercio de los pacientes, asociado a persistencia de la actividad de la enfermedad en la adultez, presentan discapacidad y necesitan de cirugas, principalmente de caderas. En los casos de artritis crnica, severa, con alteraciones destructivas irreversibles los reemplazos articulares deben ser considerados irrespectivamente de la edad de los pacientes, ante la presencia de dolor intenso, y/o limitacin de la movilidad articular. Estos cambios llevan a serias limitaciones en la marcha, requiriendo en casos extremos el uso de silla de ruedas, e interfiriendo con las tareas escolares o laborales segn la edad. En las mujeres jvenes la limitacin de la movilidad de las caderas interfiere con la actividad sexual y ste ha sido otro punto a tener en cuenta al momento de la decisin quirrgica. Ms all de la edad sea madurativa de los pacientes es esencial considerar la reaccin de los tejidos a la presencia del material empleado para el implante incluyendo metal, polietileno y cemento. Otro dato a valorar es el stock seo de estos pacientes sometidos en muchos casos a tratamientos prolongados con corticoesteroides, reposo o falta de carga esqueltica necesaria para el estmulo del hueso. En el ao 1997 la Revista Brasilea de Reumatologa public un trabajo realizado en el Instituto de Rehabilitacin Psicofsica en donde presentamos nuestra experiencia del uso de prtesis de caderas y rodillas en pacientes con ARJ y EAJ en los ltimos 20 aos. Fueron revisados 40 pacientes (34 ARJ y 6 EAJ) los cuales recibieron 71 prtesis (61 caderas y diez rodillas); cuatro de las ARJ recibieron tres o ms reemplazos articulares. En el grupo de 61 PTC (23 bilaterales), el promedio de edad fue de 24 aos con un 85% de los pacientes por debajo de los 35 aos. El promedio de seguimiento fue de 60 meses. Los resultados fueron de excelentes a buenos en 46 pacientes (75 %)y pobres en 15 (25%) En dos de las 61 PTC se observ infeccin (3%) y falla mecnica con aflojamiento en siete pacientes (11%). Osificacin heterotpica fue encontrada en 24 (41%) En ninguno de los casos esta complicacin produjo aumento de limitacin funcional en el postoperatorio. Revisin quirrgica se realiz en siete prtesis. A los 47 meses de seguimiento de todos los pacientes con ARJ operados de reemplazos de rodillas (diez prtesis en seis pacientes) se encontraban libres de complicaciones clnicas con resultados buenos a excelentes en el 80% de los casos. Los pacientes que recibieron tres o ms prtesis (multiprtesis) que presentaban clase funcional IV en el preoperatorio, mejoraron significativamente. Nuestra conclusin coincidente con la de otros autores es que los reemplazos articulares de caderas y rodillas constituyen una alternativa terapetica de valor en pacientes rigurosamente seleccionados. Procedimientos quirrgicos alternativos han sido propuestos para demorar la

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colocacin de prtesis totales en esta poblacin juvenil. Los reemplazos de superficie y las artoplastas de interposicin no han demostrado hasta la fecha, en nuestro conocimiento, resultados lo suficientemente satisfactorios que las ubiquen entre las de eleccin en estos pacientes. El tobillo y el pie se afectan frecuentemente en los nios con AIJ ocasionando dolor e impotencia funcional para la marcha. La sinovitis crnica de la articulacin tibioastragalina, en casos de falta de respuesta a tratamiento medicamentoso general y local, puede beneficiarse con sinovectoma aunque existen pocos reportes que muestran el resultado de esta ciruga en nios, a largo plazo. La deformidad en valgo o varo del retropie con destruccin articular de las articulaciones subastragalina y mediotarsiana, cuando el deseje no se controla con el uso de ortsis correctivas en el calzado, puede requerir de artrodesis de alineacin la que brindar un soporte estable y una marcha funcional e indolora. El antepie, menos frecuentemente comprometido en esta poblacin que en la forma del adulto, puede beneficiarse con ciruga de reseccin tipo Fowler para la alineacin de las articulaciones metatarsofalngicas y de la deformidad del hallux. Las indicaciones quirrgicas en miembros superiores son menos frecuentes aunque no menos importantes las limitaciones funcionales resultantes del compromiso a ese nivel. Pocas cirugas han sido utilizadas tanto en hombros como codos aunque posiblemente en un futuro prximo con la incorporacin de la artroscopa se puedan beneficiar estos segmentos que tan rpidamente se limitan y lesionan una vez instalada la enfermedad. En el codo, an en presencia de dao articular, la sinovectoma con o sin reseccin de la cabeza del radio, ha demostrado ser una buena indicacin para mejorar el dolor y el rango de movilidad. La indicacin quirrgica en el carpo y la mano merece ms que ninguna otra una minuciosa evaluacin funcional prequirrgica para determinar en forma fehaciente el grado de mejora a obtener con la ciruga. En oportunidades, el carpo y la mano adoptan posiciones que parecen antifuncionales para poder por ejemplo llevarse la mano a la boca cuando el codo y el hombro estn limitados. Si se mira slo el segmento de la mano y el carpo (generalmente en flexin de carpo e hiperextensin de metacarpofalngicas) se decidir una alineacin quirrgica a ese nivel en rangos funcionales que al no poder ser compensadas por la limitacin del hombro y/o codo, impedir que el paciente contine siendo independiente para la alimentacin. La participacin de terapia ocupacional en estos casos es de fundamental importancia en la decisin quirrgica y en el seguimiento posterior. La sinovectoma y/o tenosinovectoma del carpo es tal vez la ciruga ms frecuente de indicar en estos pacientes cuando la sinovitis persistente pone en riesgo la integridad de los tendones extensores del carpo sin respuesta al tratamiento conservador y a las medidas de proteccin articular. En el periodo de destruccin articular y desalineacin la artrodesis es la ciruga de eleccin para mantener una adecuada funcin.

La indicacin quirrgica de la columna cervical se encuentra limitada a la presencia de alguna de las siguientes situaciones: -Luxacin o subluxacin atlatoaxoidea o subaxial en presencia dolor intratable a pesar del uso de collar cervical y/o medicacin. - Presencia de manifestaciones sensitivas progresivas o potenciales evocados alterados - Presencia de debilidad muscular relacionada al compromiso cervical o alteraciones neurolgicas relacionadas. En estos casos, la artrodesis con o sin instrumentacin es la ciruga de eleccin que ofrece una adecuada estabilizacin y previene futuras complicaciones. El programa de rehabilitacin posquirrgico en todos los procedimientos mencionados es fundamental y es generalmente monitoreado por el cirujano interviniente en un estrecho dilogo con los integrantes del equipo tratante, el paciente y su familia. La comprensin de los objetivos del tratamiento de rehabilitacin luego de la ciruga asegurar el cumplimiento de los cuidados posquirrgicas y la realizacin del plan de ejercicios necesarios para asegurar los resultados a largo plazo.

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Fig. N 1. Paciente con AIJ que se encontraba en clase funcional IV previo al reemplazo total de caderas y rodillas. Actualmente, realiza una marcha asistida con bastn con descarga antebraquial por limitacin en la movilidad del codo, es totalmente independiente para las AVD y para su actividad profesional.

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Aspectos psicosociales de las enfermedades reumticas de la infancia

Dr. Joseph E. Levinson

Las enfermedades reumticas crnicas en la infancia y adolescencia plantean problemas especiales de maestra para el desarrollo de tareas psicosociales y alcance de logros de ese crecimiento psicosocial en cada uno de los estados del desarrollo descriptos por Erikson. El pronstico fsico, social, sexual, educacional, vocacional y econmico en la vida adulta est relacionado, no slo con los mecanismos biolgicos de las enfermedades reumticas sino tambin con el xito y/o fracaso experimentado progresivamente en cada uno de los estados del desarrollo. Adicionalmente es importante notar que el impacto de estas enfermedades no est slo limitado a los pacientes sino que tambin se extiende a los padres y hermanos. Esto merece una investigacin acerca de la tensin psicosocial actual y mecanismos de adaptacin de los pacientes y sus familias y los posibles efectos de estos en el inicio, curso y pronstico de la enfermedad. A pesar de medio siglo de investigacin de posibles papeles causales asociados a los factores psicosociales o de personalidad interactuando con las variables biolgicas, en la patognesis de ARJ, las evidencias y esfuerzos para explicar dichos roles permanecen ms como especulaciones que como conclusiones. Por otro lado, numerosos estudios han sugerido fuertemente una relacin temporal entre factores psicosociales estresantes y el inicio clnico de ARJ, y una influencia significativa de problemas psicosociales, incluyendo estrs familiar preexistentes en el patrn individual del inicio, curso y evolucin de la enfermedad. Varios reportes muestran el impacto del esfuerzo psicosocial en estas enfermedades relacionadas con ARJ, la ms frecuentemente encontrada, pocos reportes estn dedicados a enfermedades menos comunes como espondilitis anquilosante, LES, EMTC, poli-dermatomiositis, esclerodermia, sarcoidosis y sndrome de fatiga crnica. Se han hecho comparaciones con aspectos psicosociales de otras enfermedades crnicas de la infancia incluyendo enfermedad celaca, diabetes, hemofilia y cncer.

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A pesar de lo sugestivo de las conclusiones, la inclusin de pacientes con enfermedades reumticas es modesta en los estudios, tanto en nmero como en la localizacin geogrfica, incrementando an ms las dudas acerca de la aplicabilidad de estos hallazgos. En 1954 Blom y Nicholls publicaron en 1/3 de sus casos de ARJ una aparente correlacin entre el inicio de la enfermedad y un fuerte evento emocional en la vida del nio. En 1974, McAnarney y sus colaboradores, observaron que los nios con artritis vistos en la Clnica peditrica de artritis en el Strong Memorial Hospital en Rochester, New Cork, mostraban ms problemas psicosociales que el grupo control de nios sanos. Estos autores hicieron una observacin paradjica similar, que los nios con artritis pero sin discapacidad tenan mas problemas emocionales que los nios discapacitados con artritis. Loa autores especularon acerca de las posibles dinmicas psicosociales comprometidas, incluyendo la respuesta del paciente a la ansiedad de los padres acerca de los problemas actuales y futuros de la enfermedad y una baja autoestima generada por la respuesta a las expectativas de sus pares por su comportamiento en ausencia de signos de discapacidad. Cuatro aos ms tarde Henoch, Bastn y Baum reportaron en la misma institucin, una serie de mecanismos etiolgicos en ARJ en una poblacin ms numerosa. Mientras rechazan un rol etiolgico particular para factores psicosociales en ARJ, estos autores remarcaron la ocurrencia de ms altos porcentajes de adopcin y de padres no casados, debido a divorcios, separaciones o muerte, entre sus pacientes, versus una poblacin peditrica randomizada en la misma regin. Ellos remarcaron el punto sugestivo de que 51% de estos eventos ocurre cerca del inicio de la enfermedad. Estudios de la Universidad de Stanford reportaron que la autoestima y adherencia al tratamiento de regmenes mdicos prescriptos fueron ms pobres en pacientes con ms sntomas al inicio y en aquellos con enfermedad de ms larga duracin. En estudios en aos recientes Noll y col, en Cincinnati Children`s Hospital Medical Center encontraron grandes similitudes entre nios con ARJ y nios controles en medidas de funcin social, bienestar emocional y comportamiento, aunque los nios con ARJ ms severa o activa tenan ms riesgo de incremento en dificultades sociales a lo largo del tiempo. Debido a esto, ellos sugirieron que estos nios constituan un blanco apropiado para intervenciones que disminuyeran o previnieran estas dificultades. Tambin familias de nios con ARJ generalmente reportaron nivel de estrs de los padres, funcionalidad familiar y soporte social similar a aquellos hallados en familias controles y adems familias de nios con ARJ muestran mayor resiliencia a lo largo del tiempo. Estudios de pronstico psicosocial en seguimiento en la vida adulta han variado ampliamente en sus conclusiones. Hill, Herstein y Walters reportaron que 14,5 aos despus del diagnstico de ARJ, 2/3 de sus pacientes tenan un buen desempeo sexual, mayor logro educacional, mayor ingreso anual que la poblacin general de British Columbia, con una franca ausencia de comportamiento antisocial.

A pesar de la severidad de la enfermedad 1/3 de ellos, haba alcanzado sorpresivamente buenos logros y desempeos. En forma similar en un grupo de adultos estudiados, con un promedio de 18,5 aos luego del diagnstico de Dermatomiositis juvenil, Chalmers y col, observaron un mejor logro educacional y mejores empleos que en el grupo de adultos con ARJ o la poblacin general de British Columbia. Es razonable preguntar: es esta enfermedad diferente?, el medio ambiente cultural diferente? , o el manejo diferente de otros grupos de enfermedades estudiadas con peor pronstico.? Miller y col, se impresionaron por el alto nivel de desempeo y funcin social en el seguimiento de adultos jvenes con ARJ, especialmente por la falta de diferencias estadsticas entre ellos y sus hermanos sanos. David y coll, observaron una visin menos esperanzada del pronstico psicosocial ,como adultos en 43 pacientes con ARJ de curso poliarticular, especialmente entre aquellos con FR+ : 21% padecan de depresin moderada a severa. Han sido citadas dificultades crnicas familiares al inicio y en el curso de la enfermedad por Aasland y col, como predictores del pronstico psicosocial en ARJ, pero no de pronstico fsico. Estos autores notaron disminucin en la patologa psicolgica entre el inicio y 9 aos de seguimiento, atribuyndose a una significativa reduccin en el nivel de dificultades familiares crnicas. Ningn paciente en ese estudio cumpli criterios relacionados con alteraciones depresivas. Ruperto y col, estudiaron una cohorte de 227 pacientes americanos e italianos, vistos desde el inicio de la enfermedad ( primeros 6 meses), con una duracin media de la enfermedad de 15 aos al momento del anlisis. Los sujetos de 18 aos o mayores en el momento de la evaluacin, se clasificaron como que tenan una alta calidad de vida. Los pacientes mas jvenes, con menor duracin de la enfermedad, tenan menores scores de calidad de vida, aunque no se observaron diferencias significativas entre los hallazgos de ambos grupos. Ni el sexo ni el tipo de inicio de la enfermedad parecen influenciar el score.. Hubo una fuerte asociacin predictiva no esperada entre eritrosedimentacin y calidad de vida. Los efectos del tipo, cantidad e intensidad de intervenciones psicosociales en la calidad de vida al momento de la evaluacin fueron considerados cualitativa y cuantitativamente muy difciles de evaluar. Peterson y col, reportaron un pronstico ms pesimista en pacientes con ARJ evaluados 24 aos despus del inicio de la enfermedad, comparados con controles apareados por edad y sexo, de la misma poblacin de Minnesota. Los pacientes tenan significativamente mayores tasas de desempleo y sustancialmente menores ingresos. Sin embargo entre los pacientes con empleo no se encontraron diferencias significativas en la renta o en el estado de seguro de salud. Ni la edad al diagnstico ni el sexo fueron predictores significativos de estos resultados. Los pacientes con ARJ poliarticular tenan ms bajos ingresos mensuales que aquellos portadores de otros tipos de artritis. Von Weiss y col, encontraron valor para usar pleitos diarios y nivel de mantenimiento como predictores de ajuste psicosocial. Ellos recomiendan intervenciones focalizando en estos temas para moderar la respuesta emocional a la experiencia de la enfermedad.

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En resumen, los pacientes y familias con ARJ y otras enfermedades reumticas de la infancia tienen demostrada resiliencia y capacidad para adaptarse constructivamente al estrs psicosocial de estas enfermedades usualmente crnicas y frecuentemente deformantes. Actualmente un soporte y continuo abordaje multidisciplinario en educacin sumado al cuidado del paciente con ms potentes regmenes de tratamiento farmacolgicos y biolgicos intentan asegurar un ptimo pronstico psicosocial. Esto se realiza mejor en un centro de cuidados terciarios, aunque con esfuerzo considerable, los componentes esenciales de tal cuidado deben ser movilizados y coordinados por respresentantes comunitarios. La realidad econmica debe dictar la necesidad para el mantenimiento y finaciancin pblica para la obtencin de tales recursos.

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Captulo XVIII
Enfermedades inflamatorias no clasificadas

Introduccin
Dr. Carlos Daniel Ros

Ya el lector habr notado que el papel del reumatlogo en el hospital peditrico varia dependiendo de condiciones locales y del grado de complejidad de la institucin en que se desempee. Sin embargo cada vez es mas comn que se comience a identificar al reumatlogo como el experto en inflamacin tenga sta o no, manifestaciones articulares. No es raro por ejemplo que se nos llame a ver pacientes con exantemas difciles de clasificar, fiebres prolongadas o no explicadas o persistencia de reactantes de fase aguda. En algunos casos el reumatlogo es el misterilogo (disculpen el neologismo) lo que intensifica la necesidad de continuar estudiando y ampliando los lmites de nuestra rea de inters. En este capitulo incluimos una serie de condiciones no relacionadas entre si, que suelen involucrarnos como consultores. En el caso de artropata hipertrfica pueden consultarnos por el dolor osteoarticular de la periostitis, la sinovitis y ser la observacin del empalillamiento (probablemete no detectada por los mdicos tratantes) lo que nos da la pauta. El Sndrome SAPHO, para algunos una espondiloartropata, comnmente termina en nuestro consultorio y estar en nosotros demostrar la relacin entre el acne qustico o conglobata y las manifestaciones seas, un vnculo que pocos profesionales afuera de la especialidad conocen. Aunque la sarcoidosis del adulto requiere del neumonlogo para tomar decisiones teraputicas, esta enfermedad presenta un amplio espectro de manifestaciones clnicas reumticas que motivarn la consulta. Este capitulo las presenta con detalle. El eritema nodoso (EN), una lesin relativamente comn en pediatra motiva la consulta ya sea por las manifestaciones articulares asociadas o por el color a veces purprico de las lesiones que sugieren vasculitis (y que el EN no es). Este capitulo expande las enfermedades del panculo subcutneo y cubre el espectro del diagnstico diferencial de la lesin nodular subcutnea (paniculitis). El Sndrome de Sweet se incluye en el contexto de las dermopatas neutroflicas asociadas a patergia. El reumatlogo debe estar atento y reconocer el pioderma gangrenoso para evitar que los cirujanos realicen procedimientos de debridamiento que agravan la enfermedad (patergia). Finalmente ya que la inflamacin primaria del cartlago es exclusiva de la policondritis recidivante y no se observa como fenmeno primario en otra enfermedad tambin ha sido incluido en este captulo.

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Sarcoidosis
Dr. Carlos Olmos Olmos

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Introduccin La sarcoidosis es una enfermedad sistmica, granulomatosa y de etiologa desconocida, rara en nios, pero frecuente en adultos jvenes entre 20 y 40 aos. En inicio temprano, la expresin clnica es diferente dado el mayor compromiso multisistmico observado. En adolescentes, el cuadro clnico es similar a observado en adultos.

Epidemiologa Su verdadera incidencia y prevalencia son desconocidas. El reporte de casos ha aumentado en los ltimos aos. Se han observado diferencias en la distribucin tnica y en la prevalencia. sta es mayor en los Estados Unidos, Suecia y Japn. En la poblacin afroamericana se ha reportado un mayor nmero de casos.

Etiopatognesis La lesin caracterstica de la sarcoidosis es el granuloma no caseificantes que contiene clulas gigantes epiteliodes rodeadas por macrfagos, linfocitos y fibroblastos (Fig. N 1). La lesin inicial en el pulmn es una alveolitis compuesta por linfocitos CD4+ que predominan sobre los linfocitos CD8+ con citoquinas que reclutan otras clulas para formar el granuloma. Esto sugiere una respuesta celular a un estimulo especifico como un microorganismo o un autontgeno. Los granulomas se localizan principalmente en el pulmn, ganglios linfticos, ojos, piel, hgado, bazo y otros rganos. Se observa adems alteracin del balance de citoquinas y la respuesta inflamatoria, con frecuencia conduce a fibrosis.

Los macrfagos activados tambin convierten precursores de vitamina D a 1,25 Vitamina D incrementando la absorcin del calcio a nivel intestinal y produciendo la hipercalcemia. Estas clulas granulomatosas producen tambin la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) la cual se aumenta inespecficamente en un 60% de los pacientes. Al nivel perifrico sanguneo se evidencia una hipergamaglobulinemia policlonal, produccin de autoanticuerpos y linfopenia T. Tanto en poblacin peditrica como adulta, la sarcoidosis ha sido reportada a otras enfermedades. Entre ellas: lupus eritematoso sistmico, Sndrome de Sjogren, Enfermedad de Takayasu e inmunodeficiencia comn variable.

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Manifestaciones clnicas Las caractersticas clnicas de la sarcoidosis son poco especficas y varan desde pacientes asintomticos con radiografas de pulmn anormales hasta falla orgnica multisistmica. Aunque es una enfermedad que puede comprometer mltiples rganos, el compromiso pulmonar es la mayor fuente de morbi-mortalidad. Los escolares y adolescentes desarrollan el patrn adulto de sarcoidosis que se caracteriza por infiltrados pulmonares, adenopatas hiliares y manifestaciones sistmicas como fiebre, fatiga y perdida de peso. La enfermedad puede evolucionar de varias formas: autolimitada o episdica y recurrente. Debido a su rareza, la enfermedad es frecuentemente subdiagnosticada y reconocida en forma tarda especialmente el subtipo infantil afectando el pronstico. Los sntomas constitucionales tales como fiebre, fatiga y prdida de peso son frecuentes. Las manifestaciones variarn dependiendo del tipo de rganos blanco afectados. El pulmn es el rgano mas frecuentemente afectado. Las manifestaciones ms comunes en el adolescente incluyen tos seca, disnea y adenopatas hiliares con o sin compromiso parenquimatoso. Las caractersticas radiolgicas se clasifican igual que en el adulto: 1. Radiografa de trax normal 2. Adenomegalias hiliares. 3. Compromiso intersticial. 4. Compromiso pulmonar intersticial asociado a adenomegalias hiliares. 5. Fibrosis o enfisema. Desde el comienzo de la enfermedad predomina el compromiso funcional restrictivo. En nios la tendencia es a mejorar con el tiempo con recuperacin de la funcin pulmonar. Las adenopatas perifricas son comunes y suelen ser firmes, mviles e indoloras, no se ulceran ni se fistulizan. Cerca de 70% de los pacientes presentan ganglios palpables especialmente en el tringulo cervical posterior. La biopsia de ganglio linftico es un procedimiento poco invasivo que con frecuencia, permite la confirmacin diagnstica. La hepatoesplenomegalia ocurre hasta en un 50% de los casos en algn momento de la enfermedad. El compromiso heptico

puede observarse hasta en el 90% de los casos pero con frecuencia es asintomtico y se caracteriza por aumento leve de las enzimas hepticas. Las manifestaciones cutneas son frecuentes y heterogneas. Las lesiones ms frecuentes son: ppulas, placas, eritema nodoso, ictiosis y lesiones discrmicas (hipo o hiperpigmentadas). El lupus pernio es frecuente en los adultos pero es raro en los nios. El compromiso neurolgico es raro en nios aunque cuando se presenta, las manifestaciones son diferentes a las del adulto. Las convulsiones y presencia de granulomas en el rea basal cerebral produciendo hidrocefalia obstructiva y parlisis facial son las manifestaciones mas frecuentes en la edad peditrica. Se han descrito casos de retardo del crecimiento y diabetes inspida por infiltracin del hipotlamo. La enfermedad renal se atribuye a la infiltracin granulomatosa intersticial y/o a la alteracin en el metabolismo del calcio incluyendo la hipercalcemia e hipercalciuria asociada o no a nefrocalcinosis secundaria a su capacidad de sntesis de 1, 25 hidroxivitamina D. Se han reportado casos de crisis de hipercalcemia como manifestacin inicial de sarcoidosis. El compromiso cardiaco es muy raro en nios pero el componente vascultico ha sido reportado con mayor frecuencia en la sarcoidosis temprana. Se han descrito casos de vasculitis de grandes, medianos y pequeos vasos que pueden ser confundidos con vasculitis por hipersensibilidad, poliarteritis nodosa o arteritis de Takayasu. La sarcoidosis puede afectar la medula sea por infiltracin granulomatosa e indirectamente por la produccin de citoquinas que inducen leucopenia y anemia frecuentemente.

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Tabla N 1
rgano blanco Piel y mucosas Manifestacin Ppulas, ndulos, eritema nodoso, lesiones liveloides, lesiones ictiosiformes. Uvetis posterior. Panuveitis. Placas en prpados. Compromiso intersticial. Infiltracin granulomatosa del hgado. Hepatomegalia. Transaminitis. Oligoartritis transitoria. Poliartritis crnica. Tenosinovitis. Infiltracin granulomatosa. Hipercalciuria. Anemia. Leucopenia. Lindadenopatas. Adenomegalias hiliares. Complicacin

Ojos

Tracto respiratorio Tracto GI

Ketaropata en banda. Cataratas. Glaucoma. Ceguera. Patrn restrictivo crnica.

Musculoesqueltico

Destruccin sea. Deformidades articulares. Nefrocalcinosis.

Renal Hematolgico Reticuloendotelio

Artritis granulomatosa infantil (sarcoidosis de comienzo temprano) Enfermedad de Blau Desde los aos 70 se sabe de una forma de artritis poliarticular de comienzo temprano (antes de los cinco aos) que presenta caractersticas similares a la ARJ poliarticular pero que histolgicamente se diferencia por la presencia de granulomas no caseificados. Se la identific como sarcoidosis infantil y aunque la diferenciacin clnica con la forma adulta de sarcoidosis se va atenuando hay dos grupos elementos distintivos entre esta enfermedad y la sarcoidosis descripta arriba: 1. Clnicos. 2. Moleculares. Clnicamente la sarcoidosis infantil se caracteriza por una triada de: 1. Poliartritis exuberatnte con tenosinovitis (no observada en sarcoidosis del adulto). 2. Panuveitis con secuela ( observada en una minora de adultos y rara vez de evolucin crnica). 3. Exantema sarcoideo con granulomas drmicos (no observada en adultos). La forma infantil puede presentar eritema nodoso, pero, no vasculitis cutnea. La arteritis es de grandes vasos (cayado artico, arteria renal, aorta abdominal), la enfermedad pulmonar esta presente en las formas terminales (pero no la adenopata hiliar de comienzo). Se ha visto compromiso cardiaco terminal en las formas infantiles, pero las alteraciones elctricas de la forma del adulto son raras. Desde el punto de vista molecular, el 90% de los pacientes presenta una mutacin en el dominio NACHT de la protena CARD 15 (mas frecuentemente en posicin 334), un intermediario intracelular de la activacion de citoquinas (en especial IL-1) y de apoptosis cuyo gen codificador se halla en el Cromosoma 16. Esta mutacin fue descripta en el 50% de los pacientes con Sndrome de Blau, una forma clnicamente indistinguible de la Sarcoidosis infantil pero de herencia autosmica dominante. Hoy se acepta que las dos enfermedades representan una unidad nosolgica; la Enfermedad de Blau donde la mutacin es heredada y una forma espordica con mutacin de novo. El compromiso ocular es muy frecuente en la sarcoidosis de inicio temprano y es considerada como una de las complicaciones mas serias. Los granulomas pueden afectar todas las estructuras oculares predominando la uvetis, la cual se caracteriza por presencia de precipitados en el limbo corneano, ndulos y sinequias. Las complicaciones ms frecuentes son: queratopata en banda, cataratas, glaucoma y ceguera. Los sntomas oculares no son prominentes por lo que se requiere valoracin oftalmolgica de rutina en todos los pacientes. El examen de lmpara de hendidura y estudios de ecografa y RNM de rbita definen el tipo y severidad del compromiso ocular. Cuando se detecta panuveits, se debe descartar sarcoidosis. El compromiso del sistema musculoesqueltico es prominente, en la sarcoidosis de inicio temprano. La sarcoidosis debe hacer parte del diagnostico diferencial

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de la artritis reumatoide juvenil (ARJ), con la cual se confunde frecuentemente. La artritis es poliarticular de grandes y pequeas articulaciones y, por lo general, no se acompaa de osteopenia ni de erosin articular. Una caracterstica saliente es su marcada prominencia simulando quistes articulares (Fig. N 2). La inflamacin es relativamente bien tolerada con poca contractura. Sin embargo las articulaciones interfalngicas escapan a esta regla y la contractura se hace severa con el tiempo. Los autores originales de la forma familiar (Blau y colaboradores) utilizaron el trmino de camptodactilia por la intensidad y la tempranez de esta complicacin. Puede observarse prominente pannus. El lquido sinovial revela cambios inflamatorios mnimos y, ocasionalmente aparecen lesiones lticas seas en manos y pies. Con frecuencia se asocia a tenosinovitis con efusin indolora sin calor ni rubor y sin compromiso funcional. El compromiso mioptico en nios es muy raro. El exantema es usualmente confundido con eczema. Es persistente, asintomtico y caractersticamente descamativo (ictiosiforme) de color pardo/tostado. Histolgicamente caracterizado por granulomas drmicos en una base de dermitis difusa. Su presencia es diagnstica (Fig. N 3). El compromiso pulmonar aparece por lo general tarde en el curso de la enfermedad. El pronstico es ms reservado que en la sarcoidosis clsica del adolescente y adulto.

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Tabla N 2
Caracterstica clnica Edad de inicio Mutacin en CARD 15 Sntomas sistmicos Linfadenopatas Compromiso drmico Infantil Lactantes, preescolares. 50% (Blau), 90% (espordica). Severos a veces. Prominentes Ictiosiforme constante. Adulta Escolares, adolescentes. 0% Menores. Escasas. E. nodoso, lupus pernio, vasculitis de pequeos vasos con granuloma drmico. Compromiso articular Poliartritis crnica. Tenosinovitis. Quistes seos, osteolisis. Compromiso pulmonar Compromiso ocular Compromiso neurologico Tardo, sin adenopatia hiliar Prominente, crnico. Pares craneales. Oligoartritis subaguda o cronica de tobillo. Puede ser granulomatosa. Temprano con adenopatia hiliar Raro. Meningitis asptica, paralisis facial, leucoencfalopatia similar a esclerosis multiple. Compromiso renal Vasculopata renal. Nefritis intersticial. Nefritis intersticial.

Diagnstico, forma adulta El parmetro diagnstico crucial en sarcoidosis es la demostracin de granulomas no caseificantes en uno o ms rganos en asociacin con hallazgos clnicos y radiolgicos consistentes. Se deben descartar infecciones, malignidad y reacciones de hipersensibilidad. Pruebas de laboratorio como hipercalcemia, niveles sericos de 1, 25 hidroxivitamina D y de la enzima convertidora de la angiotensina ( ECA) pueden contribuir al diagnstico. Sin embargo, estos hallazgos son inespecficos y pueden estar aumentados en otros desordenes. La anergia cutnea es tpica pero no diagnstica El lavado bronco alveolar se caracteriza por aumento de linfocitos Th-1. Su utilidad en nios no est bien definida. Debe complementarse con estudios bacteriolgicos para descartar tuberculosis o infecciones micticas que causen neumopata intersticial crnica. En el diagnstico diferencial de sarcoidosis deben incluirse: otras causas de sndrome febril prolongado, enfermedades infecciosas tales como tuberculosis o infecciones micticas. Otras artropatas inflamatorias, en especial, artritis reumatoide juvenil e enfermedades de depsito lisosomal que cursen con compromiso msculo esqueltico y visceromegalias. El compromiso uveal impone la necesidad de descartar otras causas de uvetis, entre ellas: artritis reumatoide juvenil, uvetis de origen infeccioso: tuberculosis, toxoplasma, toxocara y sndromes vasculticos y otras entidades auto inmunes que provoquen cuadros de panuvetis o uvetis posterior.

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Diagnstico, forma infantil Biopsia cutnea, sinovial o conjuntival. Prueba de mutacin CARD 15.

Pronstico Aunque no existen estudios a largo plazo, parece que el pronstico de la sarcoidosis peditrica es similar a la del adulto. La mayora de los pacientes se recuperan totalmente requiriendo mnima intervencin o incluso sin terapia cuando la enfermedad es reconocida a tiempo. Los niveles sricos de la ECA pueden ser usados para monitorizar la actividad de la enfermedad as como los efectos de la terapia. Los pacientes con sarcoidosis infantil multisistmico tienen el peor pronostico.

Tratamiento El propsito del tratamiento de la sarcoidosis es el de prevenir o minimizar la inflamacin y la formacin de granulomas. El tratamiento depende de las manifestaciones especficas. Los pacientes asintomticos no requieren medicamentos, solo seguimiento. En caso de compromiso respiratorio o sistmico, uvetis, inflamacin cardiaca o

renal los corticoides sistmicos y tpicos estn indicados con dosis individualizada comenzando a 1mg/kg/da por uno o dos meses y se continua hasta que las manifestaciones clnicas se controlen seguido de un periodo de descenso progresivo por unos seis meses. Algunos pacientes se pueden volver corticoide-dependientes o parcialmente respondedores y requieren metotrexate a dosis bajas como tratamiento adyuvante. La forma cutnea de la sarcoidosis responde a Cloroquina y la artritis responde a antiinflamatorios no esteroideos y corticoides.

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Fig. N 1. Biopsia sinovial mostrando granuloma no caseificado de clulas gigantes. Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros.

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Fig. N 2. Sacoidosis: tpica artritis exuberante de carpo Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros. Fig. N 3. Sarcoidosis: tpico exantema pardo. Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros.

Lecturas recomendadas BAUMMAN R J y ROBERTSON WC. Neurosarcoid presents differently in Children than Adults. Pediatrics. 2003; 112: e480-86. CIMAZ R y ANSELL B.M. Sarcoidosis in the pediatric age. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: 231-7. CHADALAT K et al. Pulmonary sarcoidosis in children. Pediatric pulmonary 16: 4147 1993. FETIL E et al. Sarcoidosis in preschooler with only Skin and Joint involvement. Pediatric Dermatology. 2003; 20: 416-418. FINK C y CIMAZ R. Early Onset Sarcoidosis: not a benign Disease. J Rheumatol. 1997; 24: 174-7.

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GEDALIA A y CORREA H. Role of MRI in diagnosis of childhood sarcoidosis with fever of unknown origin. J Pediatr Orthop. 1997; 17: 460-2. GEDALIA A et al. Low-dose Metotrexate therapy for childhood sarcoidosis. J Pediatr: 1997; 130: 25-9. HAFNER R y VOGEL P. Sarcoidosis of early onset. A challenge for pediatric rheumatologist. Clin & Exp Rheumatology. 1993: 11:685-691. HOOVER DL, KHAN JA y GIANGIACOMO J. Pediatric ocular sarcoidosis. Surv of Ophthalmol. 1986; 30: 215-228. JINDAL SK, GUPTA D y AGGARWAL AN. Sarcoidosis in developing countries. Curr Opn in Pulmonary Medicine. 2000; 6: 448-54. KATARIA YP y HOLTER JF. Immunology of Sarcoidosis. Clin chest Medicine. 1997;18: 695-706. KENDIG JR E. Sarcoidosis in children. Pediatric Pulmonology. 1996: 22: 195-203. LINDSLEY C y GODFREY WA. Childhood sarcoidosis manifesting as Juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric. 1985; 76: 765-68. MALLORY SB et al. Sarcoidosis in children: Differentiation from Juvenile Rheumatoid Arthritis. Pediatric Dermatology. 1987; 4: 313-319. NOCTON JJ, STORK JE. JACOBS G y NEWMAN AJ. Sarcoidosis associated nephrocalcinosis in young children. J Pediatr: 1992; 121: 937-40.

PATTISHAL EN y KENDING EL. Sarcoidosis in children. Ped Pulmonol. 1996; 22: 195-203. ROSE C, EICHENFIELD AH, GOLDSMITH DP, ATHREYA B. Early onset sarcoidosis with aortitis- Juvenile systemic granulomatosis?. J of Rheumatology 1990; 17:102-6. SHETTY A y GEDALIA A. Sarcoidosis: A pediatric perspective. Clin Pediatr. 1998; 37:707-718. SHETTY A y GEDALIA A. Sarcoidosis in children. Curr Probl Pediatr. 2000 May./Jun.; 153-177. SURINDEL K et al. Sarcoidosis in developing countries. Current opinion in pulmonary medicine. 2000; 6: 448-54. .

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Policondritis recidivante
Dra. Alejandra Beatriz Pringue

La policondritis recidivante es una enfermedad inflamatoria multisistmica que se caracteriza por la inflamacin y destruccin del cartlago y tejido conectivo. Es una entidad poco frecuente que afecta adultos jvenes sin predominio de sexo, raramente se inicia en la infancia. La causa es desconocida. Siendo ms frecuente el compromiso del cartlago de la oreja, nariz y traquea se postula que habra un fenmeno autoinmune tejido especfico demostrado por la presencia de anticuerpos dirigidos contra el colgeno tipo II y matrilina I. La activacin de los condrocitos y otras clulas inflamatorias mediada por citoquinas provocara una liberacin de enzimas degradativas del cartlago.

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Manifestaciones clnicas La manifestacin inicial ms frecuente es la aparicin sbita de eritema, edema e intenso dolor del cartlago de las orejas o nariz, los sntomas pueden durar semanas y remitir sin tratamiento. La recurrencia de esta condritis progresa a la destruccin del cartlago auricular y oclusin del conducto auditivo externo (Fig. N 1). Alrededor del 80% de los pacientes cursa con compromiso articular, manifestndose como una oligoartritis episdica, asimtrica, con presencia de derrame articular, siendo el lquido de caractersticas no inflamatorias. Las articulaciones que se afectan con mayor frecuencia son las metacarpofalngicas, prximo-interfalngicas, carpos y rodillas. Es frecuente la afectacin del cartlago costo-esternal. Un 20% de los pacientes manifiesta al inicio compromiso ocular, pudiendo comprometerse en la evolucin cualquier segmento del ojo. La conjuntivitis y uvetis no granulomatosa son los cuadros ms frecuentes. Puede afectarse la crnea, nervio ptico o retina con el riesgo de ceguera.

El compromiso respiratorio (laringe, traquea y bronquios) se desarrolla con mayor frecuencia en el curso de la enfermedad por aparicin de voz ronca, tos no productiva y dolor a la palpacin del cartlago cricoaritenoideo. Las manifestaciones cutneas son variadas, y no solo relacionadas al cartlago subyacente afectado. Se han descripto lesiones de vasculitis, rash, prpuras y ndulos, debiendo realizarse el diagnstico diferencial con otros sndromes vasculticos. La vasculitis puede ocurrir en vasos de cualquier calibre; el dao vascular en sistema nervioso se caracteriza por la aparicin de convulsiones o eventos isqumicos. El compromiso cardaco y renal no es frecuente.

Evolucin Inicialmente la policondritis puede ser episdica, siendo el curso progresivo en la mayora de los casos, con prdida de tejido de las orejas, nariz en silla de montar, prdida de visin y audicin. La morbi-mortalidad en esta entidad est relacionada al compromiso obstructivo de las vas areas. Esta enfermedad se ha relacionado a vasculitis sistmicas, otras enfermedades reumticas (lupus, artritis reumatoidea), enfermedades endcrinas y oncolgicas.

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Diagnstico No existen tests diagnsticos especficos. El cuadro clnico es sugerente de la enfermedad y se han propuesto criterios clnicos de diagnstico ante su sospecha (Tabla N 1). El laboratorio demuestra en los brotes de la enfermedad: aumento de los reactantes de fase aguda (leucocitosis, hiperplaquetosis, eritrosedimentacin acelerada, protena C reactiva elevada). El factor reumatoideo es negativo, y hay elevacin de anticuerpos contra el colgeno II. Usualmente no se encuentran otros autoanticuerpos a menos que est asociada a otra enfermedad del tejido conectivo. La biopsia demuestra una discreta inflamacin del tejido cartilaginoso, infiltrados leucocitarios perivasculares, con presencia de condrocitos vacuolados y necrosis, y reemplazo por tejido fibroso. En piel es ms frecuente la descripcin de una vasculitis leucocitoclsica.

Tratamiento El objetivo principal es aliviar el dolor. Se utilizan drogas antiinflamatorias en los cuadros leves y moderados. Los esteroides pueden suprimir la enfermedad en los casos ms severos. El paciente debe realizar terapia fsica postural y de rehabilitacin. Puede ser til la inyeccin local de esteroides y anestsicos.

En los casos refractarios se han utilizado drogas inmunosupresoras como metotrexate y ciclofosfamida que controlan los sntomas pero no inciden en el curso evolutivo de la enfermedad. Los agentes biolgicos se han administrado en algunos pacientes con enfermedad respiratoria severa o dolor por enfermedad no controlada.

Criterios diagnsticos (McAdam, 1976)

- Condritis recurrente de ambas orejas. - Poliartritis no erosiva. - Condritis del cartlago nasal. - Inflamacin de estructuras oculares. - Condritis del tracto respiratorio. - Dao coclear y/o vestibular. (La presencia de tres o ms hallazgos clnicos, no requiere confirmacin por biopsia.)

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Figs. N 1 y 2. Policondritis relapsante: se observa edema, eritema e inflamacin del cartlago auricular. Cortesa: Dr Carlos Daniel Ros.

Lecturas recomendadas Hansson AS, Heinegard D, Piette JC et al. The Occurrence of Autoantibodies to Matrilin 1 Reflects a Tissue-Specific Response to Cartilage of the Respiratory Tract in Patients With Relapsing Polychondritis. Arthritis Rheum. 2001; 44(10): 2402. LIPNICK RN y FINK CW. Acute airway obstruction in relapsing polychondritis: treatment with pulse methylprednisolone. J Rheumatol. 1993; 20(9): 1628-9. MCADAM, OHANLAN MA, BLUESTONE R y PEARSON CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine. 1976; 55: 193-215. MICHET JM JR, MCKENNA CH, LUTHRA HS et al. Relapsing polychondritis. Survival and predictive role of early disease manifestations. Ann Intern Med. 1986; 104: 74. RICHEZ C, DUMOULIN C y COUTOULY X et al. Successful treatment of relapsing polychondritis with infliximab. Clin Exp Rheumatol. 2004; 22(5): 629-31.

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Sndrome de sinovitis, acn, pustulosis, hiperostosis, ostetis (SAPHO)

Dra. Ruth Mara Eraso Garnica

Introduccin Las manifestaciones clnicas que caracterizan al sndrome SAPHO pueden simular enfermedades comunes como infecciones y neoplasias; por eso a pesar de la baja frecuencia con que se presenta, la importancia de su reconocimiento radica en que se evitarn procedimientos invasivos innecesarios, tratamientos prolongados con antibiticos y ser posible llevar alivio a la familia informndole sobre la naturaleza relativamente benigna aunque prolongada de la enfermedad.

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Definicin En 1987, Marcel Francis Kahn acu el trmino SAPHO para describir una serie de enfermedades que se manifestaban por lesiones seas inflamatorias estriles asociadas a erupciones cutneas. El acrnimo SAPHO significa: S = sinovitis. A = acn. P = pustulosis. H = hiperostosis. O = ostetis. El sndrome agrupa entre otras, las siguientes lesiones osteoarticulares que han sido descritas como condiciones clnicas individuales: osteomielitis multifocal crnica recurrente (OMCR), artro-ostetis pustultica y la osteomielitis esclerosante difusa de la mandbula. La OMCR corresponde a la manifestacin del sndrome en los nios y adultos jvenes, quienes presentan lesiones seas mltiples en ocasiones simtricas, afectando las metfisis de los huesos largos. Esta denominacin que fue utilizada por primera vez por Giedin en 1972, ha sido la ms popular en la literatura

peditrica; sin embargo la mayora de autores en revisiones recientes consideran que el uso del acrnimo SAPHO es pertinente tanto en adultos como en nios ya que permite incluir a las manifestaciones cutneas dentro de la definicin del sndrome. Las caractersticas ms importantes del sndrome son la hiperostosis y la ostetis. La hiperostosis es una reaccin inflamatoria crnica que afecta la corteza y el canal medular con engrosamiento peristico y endstico asociado; se manifiesta radiolgicamente como engrosamiento cortical difuso con alteracin de la superficie externa la cual se observa expandida e irregular y estrechamiento del canal medular con o sin reas de osteolisis. La esclerosis sea puede ser homognea o incluir reas de osteolisis. El trmino ostetis se refiere a inflamacin sea; cuya histologa corresponde a un infiltrado inflamatorio estril y que en las radiografas se observa como una reaccin osteoesclertica en la vecindad de una articulacin.

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Fisiopatogenia La etiologa es desconocida. El componente fundamental del sndrome es la ostetis que clnicamente puede ser muy similar a la osteomielitis infecciosa pero que se diferencia porque en la mayora de los casos los cultivos son negativos y no se observa respuesta a los antibiticos; existen sin embargo reportes de aislamiento de Propionibacterium acnes, un germen anaerbico el cual adems fue aislado por primera vez de lesiones de acn severo y que en modelos animales experimentales puede inducir inflamacin articular. A pesar de estas evidencias apoyan una etiologa infecciosa, la relacin causal con este germen es muy dudosa ya que es un comensal comn de la piel y por lo tanto puede ser un contaminante de los cultivos, adems la ineficacia de los antibiticos sugiere que la enfermedad no es un proceso francamente sptico. Se ha sugerido entonces que tanto Propionibacterium acnes como otros patgenos (el microorganismo vivo o antgenos en partculas de patgenos muertos) de baja virulencia puedan actuar como un antgeno provocador de una respuesta inmunolgica o como cofactor necesario en esa reaccin. No existe una dilucidacin satisfactoria de los mecanismos que explican la relacin entre las lesiones cutneas y osteoarticulares. La hiptesis del mimetismo molecular sugiere que una infeccin cutnea altera la barrera entre las clulas inmunes y tejidos superficiales cutneos, consecuentemente los antgenos de la piel normal se exponen al sistema inmune y eptopes en huesos o articulaciones que son similares a antgenos cutneos son blanco de una reaccin inmunolgica cruzada lo que se manifiesta en un proceso inflamatorio. Aunque parece una buena alternativa para explicar la patognesis, esta hiptesis no se puede aplicar cuando las lesiones osteoarticulares preceden a las manifestaciones cutneas. Al menos una tercera parte de los pacientes cumplen criterios de diagnstico para las espondiloartropatas. Algunas de las caractersticas que se relacionan con esta asociacin son: afeccin de articulaciones sacroiliacas, presencia de

sindesmofitos, espondilitis, osificacin interespinal y la positividad de HLA-B27 que se ha encontrado entre el 15% y el 30% en algunos, aunque no en todos los estudios. Adicionalmente se ha descrito el sndrome en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Todos estos datos en conjunto sugieren que una gran proporcin de pacientes debera ser clasificada dentro del grupo de las espondiloartropatas. An ms, algunos autores han demostrado en series pequeas de pacientes evidencias que sugieren que la entesis y tejidos relacionados pueden ser las primeras estructuras afectadas y la hipersotosis y ostetis aparecer ms tardamente.

Manifestaciones clnicas La enfermedad es ms frecuente en nias que en nios, con una relacin mujer:hombre de 1.7-2:1. Predomina en nios mayores, con una mediana para la edad de diez aos. Las series ms grandes de pacientes provienen de pases europeos pero se han descrito casos en todas las latitudes. Clnicamente, se caracteriza por el inicio insidioso de episodios recurrentes de dolor local y edema en huesos y articulaciones (Figs. Panel N 1). Puede haber uno o ms sitios afectados; cuando la afeccin es mltiple, las lesiones pueden aparecer de forma simultnea o sucesiva. La distribucin de las lesiones depende de la edad del paciente. En los nios se afectan con mayor frecuencia los huesos largos, principalmente las metfisis proximales y distales de la tibia y el fmur; seguidos de la clavcula y la columna vertebral. En la Tabla N 1 se describen otros sitios afectados. En los adultos la afeccin predomina en la regin esternoclavicular, seguida de la columna, la pelvis y los huesos largos. La afeccin del esqueleto axial (columna vertebral, costillas, pelvis, esternn y clavculas) es comn en nios, mientras que a diferencia de los adultos es menos frecuente la afeccin de la pared anterior del trax. En una serie que incluye 120 pacientes (nios y adultos) con sndrome SAPHO, el nmero promedio de focos de ostetis fue de 1.92 (rango de 1 a 6). En el subgrupo de 22 pacientes con inicio del sndrome antes de los 16 aos, 20 (91%) presentaron osteomielitis crnica que fue multifocal en 11 casos. En esta misma serie, durante el seguimiento se encontr artritis en 111 pacientes (92.5%), con distribucin axial en 102 (91.9%), perifrica en 40 (36%) y mixta en 31 pacientes (28%). En el subgrupo de pacientes menores de 16 aos se observ una menor frecuencia de artritis perifrica (32%). Se afectan con mayor frecuencia articulaciones cercanas a focos de ostetis como las sacroiliacas y esternoclaviculares. En un grupo de 260 nios reportados en la literatura con OMCR, la articulacin sacroilaca se encontr afectada en 24 de ellos. Las anormalidades espinales incluyen sindesmofitos, hiperostosis y erosiones de los cuerpos vertebrales; la espondilodiscitis se ha descrito en menor frecuencia. Durante el seguimiento se ha descrito en la artritis axial, estrechamiento del espacio articular, afeccin segmentara en columna involucrando varias vrtebras adyacentes y fusin vertebral con presencia de sindesmofitos. Hay datos

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divergentes sobre la evolucin clnica de la artritis perifrica; en algunos reportes se describe un patrn de afeccin oligoarticular, transitorio y no erosivo, mientras que en otros se describen lesiones erosivas en el 12.5% de los pacientes. Acompaando a los sntomas episdicos y recurrentes de dolor seo, se puede presentar fiebre y malestar general de duracin e intensidad variables. En una gran proporcin de pacientes, las manifestaciones esquelticas se asocian con diferentes enfermedades cutneas crnicas; las ms comunes son: la pustulosis palmoplantar, otras formas de pustulosis, la psoriasis vulgar y el acn severo. En la Tabla N 2 se observa la frecuencia de las lesiones en 61 pacientes con OMCR y manifestaciones cutneas. La pustulosis palmoplantar consiste en brotes de pstulas intraepidrmicas con reas de eritema y descamacin, de localizacin en palmas y plantas. Las lesiones de psoriasis vulgar se observan como ppulas o placas eritematosas, descamativas que predominan en codos, rodillas, cuero cabelludo y superficies extensoras de las extremidades. La psoriasis puede afectar palmas y plantas, manifestndose con diversos tipos de lesiones incluyendo formas pustulosas; de acuerdo con la literatura reciente y segn el concepto de varios autores la pustulosis palmoplantar y la psoriasis pustulosa corresponden a la misma condicin clnica. Se han descrito diversas formas de acn severo asociadas al sndrome; el acn conglobata se manifiesta como abscesos, ndulos y fstulas, con un contenido de material mucoide purulento que al cicatrizar deja depresiones y elevaciones de la piel. El acn fulminans consiste en lesiones necrticas y ulcerativas, en cara y tronco asociadas a manifestaciones sistmicas como fiebre, prdida de peso, artralgia y artritis. Otras manifestaciones cutneas menos comunes en nios son: la hidradenitis supurativa que es una inflamacin supurativa crnica de las glndulas apocrinas en las regiones axilar, perianal y genital. Las lesiones son semejantes a fornculos, dolorosas, fluctuantes e interconectadas entre s por fstulas cutneas. El Sndrome de Sweet o dermatosis neutroflica febril aguda se caracteriza por placas eritematosas de superficie irregular, en cara y extremidades, acompaadas de fiebre y leucocitosis. El pioderma gangrenoso son lesiones ulcerativas de bordes redondeados excavados, bien definidos y de coloracin rojo intensa a violcea y superficie de aspecto mucoide (Figs. Panel N 2). A pesar de las grandes diferencias clnicas de las manifestaciones cutneas, todas comparten el denominador comn de ser lesiones aspticas infiltradas por neutrfilos en alguna etapa durante el curso de su evolucin. La relacin temporal entre las manifestaciones reumticas y cutneas es variable e impredecible. En la serie mencionada de 120 pacientes, las manifestaciones cutneas antecedieron a las osteoarticulares en 47 casos (39%), aparecieron posteriormente en 38 casos (32%) y fueron simultneas en los 35 casos restantes (29%). Se han descrito intervalos de hasta 20 aos entre las lesiones seas y cutneas. Adems de las manifestaciones dermatolgicas, es inusual encontrar otras manifestaciones extraesquelticas. Se han descrito algunos casos de infiltrados y ndulos pulmonares

Laboratorio y exmenes complementarios La mayora de pacientes presentan aumento de los reactantes de fase aguda durante los perodos de exacerbacin de los sntomas. Puede observarse leucocitosis moderada y anemia leve; el rango de elevacin de la velocidad de sedimentacin globular se ha descrito entre 30 y 102mm/hora, siendo mayor en pacientes con acn severo comparativamente con pacientes que manifiestan otras lesiones cutneas. Los autoanticuerpos son negativos y los niveles de complemento se encuentran normales o elevados. En las radiografas simples las lesiones de hiperostosis se ven como reas de esclerosis sea con engrosamiento de las trabculas y cortezas y formacin de hueso peristico nuevo, generalmente con aumento en el tamao seo. El canal medular puede estar estrecho. En las etapas iniciales la lesin sea puede tener un comportamiento ms agresivo, observndose osteolsis. Se ha descrito periostitis aislada de huesos largos pero es una caracterstica inusual. Las lesiones en columna vertebral consisten en esclerosis vertebral, espondilitis con y sin discitis y sindesmfitos. La gamagrafa sea en tres fases es un mtodo muy til ya que permite detectar lesiones seas que pueden ser asintomticas o normales en las radiografas. La presencia de mltiples reas de captacin del radiotrazador con una adecuada correlacin clnica son altamente sugestivas del diagnstico. Las imgenes por resonancia magntica utilizando tcnicas de supresin de grasa, son adecuadas para demostrar el edema de mdula sea en las lesiones de ostetis; sin embargo no es la tcnica ms apropiada para demostrar esclerosis y erosiones seas. Se ha descrito su utilidad en determinar la actividad de las lesiones seas; las ms activas tienen una seal de intensidad de mdula sea incrementada en T2 y disminuida en T1. Esta propiedad puede ayudar a seleccionar el sitio ms apropiado para la biopsia y ser til en el seguimiento de las lesiones. La histologa de las biopsias seas demuestra ostetis en diversas etapas, variando desde procesos inflamatorios activos hasta procesos quiescentes en cicatrizacin con esclerosis sea intensa. Parece haber una correlacin entre la histologa y la duracin de los sntomas. En un estudio de 9 pacientes, se demostr en las lesiones tempranas (menores a nueves meses de evolucin), inflamacin aguda, edema y formacin sea peristica prominente; hallazgos indistinguibles de la osteomielitis infecciosa, mientras que en las lesiones tardas (de un ao y medio a siete aos de evolucin) se observaron trabculas seas con esclerosis intensa, fibrosis medular prominente e inflamacin crnica leve. La biopsia sea es muy importante en el enfoque diagnstico especialmente en los pacientes con lesin sea nica y sin manifestaciones cutneas asociadas ya que en estos casos es muy importante diferenciarla de procesos infecciosos y neoplsicos.

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Criterios de diagnstico y diagnsticos diferenciales Los criterios de diagnstico vigentes fueron definidos por MF Kahn y MA Kahn en 1994 y aunque no han sido validados en estudios prospectivos, son tiles en el enfoque de los pacientes (Tabla N 3). El diagnstico de Sndrome SAPHO no es difcil cuando se presenta el cuadro clnico de episodios recurrentes de dolor e inflamacin sea, con lesiones tpicas localizadas en sitios caractersticos y manifestaciones cutneas asociadas. Puede haber dificultades cuando estn afectados sitios atpicos y no hay evidencia de enfermedad cutnea; en estos casos el diagnstico definitivo se logra por una combinacin de las caractersticas clnicas, estudios de radiologa, microbiologa e histopatologa. El Sndrome SAPHO es un diagnstico de exclusin; los principales diagnsticos diferenciales son: osteomielitis infecciosa, neoplasias y otras enfermedades reumticas. Si existe una lesin sea nica se debe diferenciar de osteomielitis infecciosa; sarcoma de Ewing y linfoma. En osteomielitis infecciosa es inusual la afeccin de mltiples huesos as como la afeccin de la pared anterior del trax; usualmente se manifiesta con un solo episodio y no se observan remisiones espontneas. Obviamente el aislamiento de grmenes diferentes al P. acnes y la respuesta favorable a los antibiticos son elementos fundamentales en la diferenciacin. Si hay lesiones multifocales se debe considerar la posibilidad de granuloma eosinoflico y metstasis sea de leucemia linfoblstica, nefroblastoma o neuroblastoma. Tambin se debe incluir en el diagnstico diferencial las manifestaciones osteoarticulares relacionados con el tratamiento con retinoides para el acn o psoriasis

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Tratamiento Ya que no existe un conocimiento exacto sobre la patognesis del sndrome, no se dispone de un tratamiento especfico y existen diversas alternativas teraputicas, cuyo objetivo primario es el control sintomtico. No se han llevado a cabo estudios aleatorizados, controlados para comparar las diferentes opciones de tratamiento y la evidencia disponible proviene en su mayora de reportes de series de pacientes; adicionalmente la interpretacin de la eficacia de los medicamentos se dificulta por la naturaleza episdica de la enfermedad, con probabilidad de remisiones espontneas. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) han sido los ms utilizados, en general han demostrado ser eficaces y por lo tanto se consideran de primera eleccin. Los esteroides se han indicado cuando no hay buena respuesta a los AINEs y la eficacia se ha descrito hasta en el 90% de los casos. En el reporte de seguimiento de Hayem y colaboradores que incluy 120 pacientes, el metotrexate mostr resultados promisorios en pacientes refractarios a AINES y prednisona. No se observ buena respuesta a colchicina, sulfasalazina, ni doxiciclina.

En algunos reportes descriptivos recientes incluyendo estudios en nios, se encontr que la administracin de bisfosfonatos, tipo pamidronato se asoci con reduccin del dolor y uso de otros medicamentos y mejora notable de la limitacin funcional y el bienestar general del paciente. En vista de que existe alguna preocupacin por la posibilidad de efectos txicos de estos medicamentos en nios, se requiere de estudios apropiados para definir su uso rutinario. En algunas series pequeas de pacientes se ha justificado el uso de medicamentos antifactor de necrosis tumoral (TNF), con base en el hallazgo de produccin aumentada de esta citoquina en especimenes de biopsias seas y por la efectividad demostrada de los anti TNF en las espondiloartropatas. Estos reportes indican muy buena respuesta al tratamiento y son una posibilidad de tratamiento promisoria en pacientes refractarios a otros medicamentos.

Curso clnico y pronstico El curso clnico es variable de paciente a paciente; en las formas caractersticas de la enfermedad es prolongado, con periodos de exacerbaciones y remisiones. La mayora de los casos remiten en la infancia tarda, aunque pueden observarse recadas posteriormente. El pronstico a largo plazo en general es bueno, ya que las manifestaciones reumticas muestran poca progresin; sin embargo puede haber deformidades esquelticas en pacientes que tienen una evolucin trpida. Tabla N 1. Frecuencia y localizacin de las lesiones seas en 260 nios con OMCR*
Localizacin Extremidades Tibia Fmur Pie Fbula Radio Hmero Ulna Columna vertebral Cervical Torcica Lumbosacra Localizacin espinal desconocida Clavcula Pelvis Costillas Mandbula Esternn Escpula Crneo Otras localizaciones desconocidas Nmero de lesiones 664 250 136 88 61 34 32 31 108 5 56 18 29 89 49 32 13 12 8 5 10

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*Tabla modificada de: BERETTA-PICCOLI BC, SAUVAIN MJ, GAL I et al. Synovitis, acne, pustulosis, hiperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome in childhood: a report of ten cases and review of the literature. Eur J Pediatr. 2000; 159: 594-601.

Tabla N 2. Manifestaciones cutneas en 61 nios con OMCR

Tipo de lesin Pustulosis palmoplantar Pustulosis generalizada Otras formas de pustulosis Psoriasis vulgar Acn conglobata Sndrome de Sweet Pioderma gangrenoso Nmero de pacientes (%) 37 (60.6)* 1 (1.6) 2 (3.2) 14 (22.9) 4 (6.5) 2 (3.2) 1 (1.6)

* Incluyendo tres pacientes con psoriasis pustulosa. Tabla modificada de: BERETTA-PICCOLI BC, SAUVAIN MJ, GAL I et al. Synovitis, acne, pustulosis, hiperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome in childhood: a report of ten cases and review of the literature. Eur J Pediatr. 2000; 159: 594-601.

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Tabla N 3. Criterios de diagnstico del Sndrome SAPHO*

Osteomielitis crnica multifocal recurrente: - Generalmente estril.1 - Afeccin del trax, columna vertebral, pelvis o huesos largos - Presencia o ausencia de lesiones cutneas Artritis aguda,2 subaguda o crnica3 asociada a cualquiera de las siguientes manifestaciones: - Pustulosis palmoplantar. - Psoriasis pustular (psoriasis pustular generalizada). - Acn severo. Mono o poliosteitis asociada a cualquiera de las siguientes manifestaciones: - Pustulosis palmoplantar. - Psoriasis pustular. - Acn severo. Cualquiera de las tres manifestaciones es suficiente para hacer el diagnstico. Tabla modificada de: KAHN MF y KHAN MA. The SAPHO syndrome. Bailliers Clin Rheumato. l1994; 8: 333-62.

1. O con aislamiento de Propionibacterium acnes. 2. Seudosptica. 3. Con afeccin sea periarticular.

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Fig N1. rea de dolor y tumefaccin seaen la regin izquierda de la mandbula en una paciente de 10 aos con osteomielitis multifocal crnica recurrente, sin manifestaciones cutaneas. Fig N2. Gammagrafa de la misma paciente: aumento en la captacin del radiotrazador en la rama izquierda del maxilar inferior y en la primera costilla derecha(lesin asintomtica) por actividad osteoblstica anormal multifocal.

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Fig Fig Fig Fig

N1. N2. N3. N4.

Pustolosis palmar: micropstulas intraepidmicas, rodeadas de eritema, en palmas. Lesiones del sndrome Sweet: placas eritematosasde superficie irregular, en brazos. Acn conglobata: lesiones noduloqusticas, en cara. Acn ulcerosa: lesiones necrticas y ulcerativas, en espalda.

Lecturas recomendadas BERETTA-PICCOLI BC, SAUVAIN MJ, GAL I et al. Synovitis, acne, pustulosis, hiperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome in childhood: a report of ten cases and review of the literature. Eur J Pediatr. 2000; 159: 594-601. Girschick HJ, Huppertz HI, Harmsen D et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis in children: diagnostic value of histopathological and microbial testing. Hum Pathol. 1999; 30: 59-65. HAYEM G, BOUCHAUD-CHABOT A, BENALI K et al. SAPHO syndrome: a longterm follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum. 1999; 29: 159-71. JURICK AG y EGUND N. MRI in chronic recurrent multifocal osteomyelitis. Skeletal Radiol 1997; 26: 230-8. KAHN M-F y KAHN MS. The SAPHO syndrome. Bailliers Clin Rheum. 1994; 8: 333-62. KERRISON C, DAVIDSON JE, CLEARY AG y BERESFORD MW. Pamidronate in the treatment of childhood SAPHO syndrome. Rheumatology. 2004; 43: 1246-51. MAUGARS Y, BERHELOT JM, DUCLOUX JM y PROST A. SAPHO syndrome: a followup study of 19 cases with special emphasis on enthesis involvement. J Rheumatol. 1995; 22: 2135-41. ROBERTSON L P y HICKLING P. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis is a differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 828-831. SCHULTZ C, HOLTERHUS PM, PAUL M et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis in children. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 1008-1013. SUGIMOTO H, TAMURA y FUJII T. The SAPHO syndrome: defining the radiologic spectrum of diseases comprising the syndrome. Eur Radiol. 1998; 8: 800. WAGNER AD, ANDRESEN JAN, JENDRO MC et al. Sustained response to tumor necrosis factor alpha blocking agents in two patients with SAPHO syndrome. Arthritis Rheum. 2002; 46: 1965-1968.

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Agradecimiento A los docentes del Departamento de Dermatologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, por facilitar las imgenes de las manifestaciones cutneas.

Eritema nodoso - Paniculitis

Dra. Beatriz Helena Len

Introduccin El trmino paniculitis se aplica a una variedad de enfermedades que tienen como caracterstica patolgica principal una reaccin inflamatoria en el tejido graso subcutneo. En adultos su incidencia ha sido calculada en 2.4 casos por 1000/ao en el Reino Unido, en pediatra la incidencia no se encuentra determinada aunque tambin se la considera baja en la literatura existente. Si bien en general la paniculitis es una enfermedad benigna de resolucin espontnea, en algunos casos puede ser crnica, causar serias secuelas y hasta llegar a ser fatal. La paniculitis puede aparecer como enfermedad primaria o idioptica, puede estar etiolgicamente relacionada a diferentes causas infecciosas, inmunes, malignas o puede ser parte de varias enfermedades sistmicas. Usualmente la clnica es similar en casi todas las paniculitis con presencia de ndulos subcutneos eritematosos en los miembros inferiores, que pueden o no acompaarse de sntomas sistmicos. Se requiere para el diagnstico definitivo correlacin entre la clnica y el estudio histopatolgico. Las paniculitis se clasifican de acuerdo a su patrn histolgico en septales y lobulares que pueden o no acompaarse de vasculitis. La variante ms frecuente de paniculitis es el eritema nodoso que es una paniculitis septal de curso generalmente autolimitado y benigno. Algunas formas de paniculitis en pediatra son responsables de patrones clnicos especficos como la necrosis grasa neonatal, escleroderma neonatorum, paniculitis fsicas o infecciosas. Describiremos brevemente la clnica que sugiere las distintas formas de paniculitis comnmente encontradas en pediatra. El diagnstico diferencial se describe en el contexto de la clasificacin histopatolgica, clnica y respuesta teraputica de cada entidad. Finalmente se discute el tratamiento y pronstico e incluye una tabla que resume el contenido del captulo.

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Diagnstico clnico Ante la presencia de ndulos subcutneos con sospecha de paniculitis se realizar una anamnesis dirigida considerando que en aproximadamente el 60% de los casos se puede encontrar un agente etiolgico causal o la enfermedad de la cual la paniculitis es su manifestacin. Si bien la clnica es similar, su etiologa y hallazgos histopatolgicos son diversos, pueden asociarse a patologas sistmicas severas o mostrarse como su primera manifestacin clnica y por tanto la importancia en llegar a un diagnstico correcto y rpido se torna fundamental. Se deben tomar en cuenta la apariencia y distribucin de lesiones, sntomas y signos asociados, laboratorio, los posibles agentes etiopatognicos implicados, la evolucin, respuesta teraputica, subtipo histolgico, correlacin clnica y la evaluacin de factores exgenos que participan en cada condicin. As se analiza edad, sexo, antecedentes medicoquirrgicos, distribucin de lesiones, presencia o no de sntomas sistmicos asociados como fiebre, artralgias, mialgias, sntomas abdominales, hepato y/o esplenomegalia, infiltrados pulmonares, y linfadenopatas. Los criterios para el diagnstico, evolucin y los agentes etiolgicos causales de paniculitis pueden ser: infecciones, medicamentos, drogas, toxinas, enfermedades autoinmunes o malignidades. Dentro de las infecciones la ms comn es el estreptococo A hemoltico seguido por la mycobacteria tuberculosa. Sin embargo microorganismos bacterianos, virales, micticos y hasta parasitarios han sido tambin reportados. Las paniculitis son un grupo heterogneo de enfermedades que tienen en comn la presencia de ndulos inflamatorios subcutneos, generalmente dolorosos, que en ocasiones son placas o edema de reas pequeas del cuerpo. Las lesiones inicialmente son eritematosas, evolucionan como moretones cambiando a un color violeta azulado, para finalmente tener el color de la piel del paciente. Los ndulos pueden o no ulcerarse y dejar cicatriz posterior. Se encuentran principalmente en miembros inferiores aunque pueden afectar tambin el tronco, brazos o cabeza. Cuanto menor es el paciente, ms probable ser encontrar afectacin de reas fuera de la clsica pretibial. Los sntomas sistmicos tambin aparecen con mayor frecuencia cuanto ms joven es el paciente, siendo comn fiebre entre 38 y 39C, artralgia, astenia, poco apetito y malestar general. Esto probablemente refleja mecanismos inmunolgicos detrs del proceso inflamatorio reactivos a distintas etiologas, sin embargo en infantes un defecto bioqumico subyacente del metabolismo de la grasa puede llevar a la enfermedad. Los ndulos pueden ser aislados y bien localizados o pueden ser parte de los signos de una enfermedad sistmica con o sin factores asociados. Clnicamente la paniculitis tiene un espectro de aparicin que va desde episodios cortos, autolimitados o intermitentes a una enfermedad severa que puede ser hasta fatal. Los estudios de laboratorio revelan anemia y leucopenia en los casos severos, con signos de inflamacin aguda en la mayora de los estudios iniciales, es decir leucocitosis, neutrofilia inicial, trombocitosis, velocidad de sedimentacin

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eritrocitaria (VSG) elevada. Algunos pacientes presentan elevacin de enzimas hepticas, crioglobulinemias y cambios en los parmetros de coagulacin. Puede estar disminuido el complemento, o presentes el factor reumatoide y autoanticuerpos.

Clasificacin histolgica La descripcin histopatolgica puede corresponder al estado dentro del proceso de la enfermedad en el momento de extraccin de la biopsia, por lo tanto, ante duda diagnstica se la debe buscar tempranamente. A excepcin del eritema nodoso, la causa de la paniculitis se identifica con el examen histolgico que diferencia los ndulos entre infecciosos, vasculticos, e idiopticos. El tejido subcutneo es una capa fibro-adiposa entre la dermis y los msculos subyacentes. Est compuesta por adipocitos agrupados en anillos o lobulillos separados entre s por septos. Estos son trabculas fibrosas que contienen vasos linfticos y sanguneos as como clulas retculo-endoteliales. Si bien la gran mayora de paniculitis tiene una evolucin benigna, algunas formas pueden simular otras entidades o requerir terapias agresivas dando ms justificacin a la biopsia temprana. Se requiere de una biopsia incisional de piel profunda con bistur que se extienda por todo el tejido graso subcutneo. Reconociendo que todas las paniculitis en algn momento son mixtas, es decir involucran tanto septos como lbulos, con el paneo microscpico magnificado se puede determinar si la inflamacin es preponderantemente septal o lobular. Los procesos que afectan el flujo arterial llevan a paniculitis lobular mientras que la afectacin del flujo venoso lleva a paniculitis septal. El segundo paso es describir el tipo de infiltrado inflamatorio.Varios autores consideran a la paniculitis como un proceso dinmico de evolucin variable en el que el infiltrado estar determinado por el momento del estudio. As en general, las lesiones agudas se caracterizan por la inflamacin dependiente sobretodo de neutrfilos, seguida por infiltracin de linfocitos que continan a histiocitos, clulas gigantes, eosinfilos para en ocasiones lograr formas granulomatosas y finalizar con fibrosis y/o atrofia. Los adipocitos al necrotizarse aparecen enucleados o con destruccin de su estructura celular. Los tipos de necrosis tambin deben ser descritos para ayudar al diagnstico, la forma ms comn es la necrosis lipofgica aunque la necrosis licueficante puede caracterizar a algunas paniculitis. Para completar la clasificacin histolgica se debe evaluar histolgicamente la presencia de vasculitis. A continuacin enunciamos la divisin de las paniculitis en cuatro patrones histolgicos principales con sus correspondientes factores etiopatognicos ms comunes en pediatra: 1. Paniculitis septal: eritema nodoso, necrobiosis lipoidica, escleroderma, fasceitis eosinoflica y granuloma anular subcutneo. 2. Paniculitis septal con vasculitis: vasculitis leucocitoclstica, tromboflebitis migratoria superficial y poliarteritis nodosa.

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3. Paniculitis lobular: a. Enzimticas: como las asociadas a enfermedad pancretica o deficiencia de 1 antitripsina. b. Autoinmunes: como lupus eritematoso profundus o sarcoidosis subcutnea, c. Neoplsicas: como la paniculitis histioctica citofgica o asociada a linfomas y leucemias. d. Agentes fsicos: como el fro, facticias o traumatismos. e. Txicas: qumicas, vacunas, medicamentosas y relacionadas a los esteroides f. Infecciosas. g. Asociadas a depsitos: escleroderma neonatorum, necrosis grasa subcutnea del neonato. h. Otras: como el sndrome de Weber-Christian, paniculitis eosinoflicas y las lipodistrofias. 4. Paniculitis lobular con vasculitis: eritema induratum o indurado de Bazin y ocasionalmente como una caracterstica de la Enfermedad de Crohn.

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Tabla N 1. Clasificacin histopatolgica de paniculitis y etiologas asociadas
Patrn Histotolgico Principal Paniculitis septal Eritema nodoso. Necrobiosis lipoidica. Escleroderma. Fasceitis eosinoflica. Granuloma anular subcutneo. Paniculitis lobular Enzimticas: enfermedad pancretica, deficiencia de 1- antitripsina. Autoinmunes: lupus, dermatomiositis juvenil o sarcoidosis subcutneas neoplsicas paniculitis histioctica citofgica, linfomas y leucemias. Fsicos: fro, facticias o traumatismos, Txicas: qumicas, vacunas, medicamentosas (posesteroidal). Infecciosas. Depsitos: escleroderma neonatorum, necrosis grasa subcutnea del neonato. *Otras: Weber-Christian, paniculitis eosinoflicas y las lipodistrofias. Eritema indurado. Enfermedad de Crohn. Vasculitis leucocitoclstica. Tromboflebitis migratoria superficial. Poliarteritis nodosa. Sin vasculitis Con Vasculitis

Diagnstico diferencial de paniculitis ms frecuentes Paniculitis septal sin vasculitis Coincidimos con Ter Poorten y Thiers en que en la prctica clnica es importante, ante la posibilidad diagnstica de paniculitis, descartar de inicio su forma ms comn: el eritema nodoso. As a continuacin dedicamos buena parte del captulo a esta entidad. El eritema nodoso (EN) es considerado como una reaccin inflamatoria del tejido subcutneo que puede ser inducido por una variedad de estmulos sealados en la siguiente lista: 1. Infecciones: Bacterias: estreptococo, tuberculosis, Yersinia, Salmonella, brucelosis, meningococo, micoplasma, Shigella, leptospirosis, tularemia, moraxella, pseudomona, sfilis, Enfermedad de Lyme y Fiebre de Q. Virus: VIH, hepatitis B y C, mononucleosis, herpes, sarampin, citomegalovirus. Hongos: blastomicosis, aspergillosis, dermatfitos. Parasitarios: tricomonas, toxoplasmosis, amebiasis, giardiasis y scaris. 2. Enfermedades autoinmunes: enfermedad inflamatoria intestinal, LES, sarcoidosis, Behet, Reiter, y Sweet. 3. Medicamentos: penicilina, sulfas, aspartamo, bromidas, fenitona, minociclina, talidomida, isotretioina, antileucotrienos, omeprazol, anticonceptivos y hormonas como propyltiourcilo y antidiabticos, vacunas contra Hep B, DPT y tifoidea. 4. Malignidades: linfomas, leucemia, sarcoma, cncer de rin. La prevalencia de EN en la poblacin tiende a aumentar en el invierno y otoo, probablemente ligado al agente etiolgico ms comn: la infeccin respiratoria alta (IRA) con bacterias grupo A estreptoccicas. La erupcin aparece 15 a 20 das despus de la infeccin farngea incluso muchas veces con cultivos negativos pero ttulos ASTO elevados. En nios es ms probable encontrar agentes infecciosos mientras que adolescentes y adultos pueden presentar enfermedades sistmicas o reacciones de hipersensibilidad a medicamentos. Hasta los doce aos, el radio hombres-mujeres es igual, luego de la pubertad hay predominancia de hasta seis veces en mujeres. Clnicamente se encuentran ndulos de 1cm a 5cm. localizados en la parte anterior pretibial que en ocasiones son confluentes y forman placas. Son ndulos eritematosos de aparicin brusca, exquisitamente dolorosos, levemente elevados. Frecuentemente bilaterales, tambin se los ha descrito en tobillos, rodillas, muslos, y raramente en antebrazos y cara. Es comn que se acompaen de fiebre, escalofros, malestar y leucocitosis. Durante la segunda semana, las erupciones cambian a un color ms violceo-azuladas, se van aplanando, son irregulares o pobremente definidos y se tornan ms fcilmente palpables que vistos. Semejan golpes o moretones profundos. El color cambia finalmente a mas amarillo verdoso para completar la evolucin caracterstica del EN que ha sido llamada eritema contusiformis. Las lesiones individuales generalmente se resuelven espontneamente sin producir lceras o dejar cicatrices. La erupcin dura hasta 6 sema-

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nas, aunque en nios el proceso completo suele ser de dos a cuatro semanas. Cuanto ms joven es el paciente, mayor probabilidad de sntomas sistmicos como fiebre de 38-39C, escalofros, malestar, dolor abdominal, tos, vmito o diarrea, artralgias y mialgias. Hasta el 90% de los pacientes pueden en algn momento presentar artralgias y/ o sinovitis que en ocasiones persisten hasta luego de la resolucin de las lesiones cutneas, en nios la fiebre acompaa a casi la mitad de los casos. Si los pacientes tienen procesos incitadores persistentes las lesiones brotan en grupos y tienden a ser ms duraderas y recurrentes por varios meses. Una variante rara de EN descrita en nios y adolescentes presenta lesiones unilaterales solo en palmas y plantas de pies luego de fuerte actividad fsica. Las lesiones sin embargo tienden a disminuir en pocas horas o das. Se debe diferenciar de la hidradenitis neutrfila secundaria al ejercicio fsico en nios y adolescentes en donde el infiltrado inflamatorio es alrededor de los espirales de clulas ecrinas en la dermis profunda, opuesta al infiltrado de EN donde es distribuido por el intersticio entre los haces de colgeno del septo subcutneo. El Sndrome de Sweet o enfermedad de dermatosis neutroflica y febril aguda es asociada con EN segn Ginarte y Toribio con una frecuencia de hasta 30%. Se puede explicar esto en su comn etiologa con IRA por estreptococo o por la enfermedad inflamatoria del intestino.

Diagnstico diferencial La evaluacin de laboratorio depende de los sntomas y signos asociados a las lesiones cutneas, recordando que el eritema nodoso puede ser una manifestacin de enfermedad sistmica, infecciosa o de hipersensibilidad a drogas. Cultivos de faringe deben realizarse incluso en la ausencia de sntomas del tracto respiratorio alto. El principal diagnostico diferencial es con el eritema indurado de Bazin que tiene ndulos principalmente en la parte posterior de la pantorrilla y las lesiones se ulceran a diferencia de las lesiones anteriores del EN y sin lceras o cicatrizacin. Laboratorio Como hemos visto la lista de agentes etiolgicas es extensa, el acercamiento debe por tanto ser racional, costo efectivo y siempre considerando la naturaleza benigna de la evolucin del EN. La evaluacin inicial debe incluir la biometra hemtica completa, ASTO, urianalisis, cultivo de garganta, tuberculina intradrmica, y RX de trax para descartar enfermedad pulmonar como causa del proceso reactivo cutneo. Estudios serolgicos dependen de la clnica, sin embargo en los pacientes con sntomas articulares severos la sedimentacin ayudar en el seguimiento y evaluacin de la respuesta teraputica. En los nios adems la VSG se correlaciona con el nmero de lesiones y tiende a reducirse rpidamente a medida que stas desaparecen. Otros reactantes de fase aguda como la protena C reactiva y las plaquetas estn elevados y parecen relacionarse ms al EN que a la enfermedad subyacente. Los ttulos de ASTO determinados con un intervalo de dos a tres semanas debern indicar un aumento del 30% o ms

para indicar la infeccin reciente por estreptococo. EN probablemente resulta de la formacin de inmunocomplejos y su deposicin alrededor de las vnulas de los septos de tejido conectivo de del tejido graso subcutneo. Ocasionalmente la presencia de inmunoglobulinas en los vasos de estos septos sugiere el mecanismo de hipersensibilidad retardada a los factores incitadores ya descritos. Es importante anotar que slo es necesaria la biopsia para el diagnstico definitivo si no se ha encontrado agente causal o si las lesiones son recurrentes a pesar de tener controlada la enfermedad provocadora del EN. En la biopsia de lesiones tempranas se aprecia ensanchamiento de los septos por edema, hemorragias pequeas e infiltracin neutrfila. Lesiones ms tardas estn infiltradas de linfocitos, histiocitos, clulas multinucleadas gigantes y algunos eosinfilos asociados con fibrosis septal y tejido de granulacin periseptal. Los septos son fibrosos, edematosos y dan idea de procesos granulomatosos que en ocasiones pueden presentar el rasgo distintivo de EN: los granulomas radiados de Miescher. Estos consisten de pequeos agregados nodulares de histiocitos distribuidos radialmente alrededor de una hendidura central en forma de coma o banana, aparentando una estrella. En contraste con la paniculitis lobular no se aprecia mayor necrosis de adipocitos. Tampoco hay vasculitis ni ulceracin y no existe cicatrizacin permanente.

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Tratamiento y pronstico Debe enfocarse a identificar el estmulo antignico inductor de EN, en caso de ausencia de enfermedad causal y su tratamiento especfico el tratamiento de EN es sintomtico. La enfermedad puede persistir hasta 6 semanas con ndulos nuevos apareciendo al tiempo que los anteriores se resuelven. Usualmente sin embargo los ndulos involucionan en pocas semanas. Los agentes AINEs ayudan especialmente con las artralgias y sntomas sistmicos, para reducir el dolor y acelerar la resolucin. Si el ibuprofeno 10 a 15mg/dosis cada ocho horas no es suficiente se puede utilizar el naprxeno 15mg/kg por da (mximo a 500mg/da) y en adolescentes la indometacina en dosis de 25 a 100mg/da. En casos recalcitrantes de pocas lesiones se ha utilizado el acetato de triamcinolona inyectado en la lesin de 2 a 5mg/ml. Cuanto mayor es el paciente ms importante es la disminucin de actividad y vendaje de soporte. En adultos se ha reportado el uso de yoduro potsico inyectable y la solucin de yoduro potsico saturado oral, sin embargo no hay estudios ni reportes en pediatra y la posibilidad de inducir hipotiroidismo secundario hace improbable su uso. Si los ndulos persisten, hay mucho dolor o recurrencia, una vez descartada enfermedad subyacente, en ocasiones se prescriben cursos cortos de esteroides orales a 1-2mg/kg por siete das. Para evitar el ciclo persistente o intermitente de ndulos se ha usado en adultos adems del yodo, colchicina, azatrioprin, ciclosporina y recientemente hidroxicloroquina. La experiencia de la autora con preparados heparinoides en crema con oclusin y reposo han sido efectivos en controlar la aparicin de nuevos ndulos y resolucin de existentes en 7 a diez das en varios pacientes adolescentes. Si hay recurrencia de sntomas es importante volver a evaluar la presencia de

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una enfermedad subyacente, puesto que la regla es la recuperacin completa con un curso benigno y de poca recurrencias. El reposo por dos a tres das y la restriccin de actividades por dos semanas disminuyen las exacerbaciones y deben ser recomendados para nios y adolescentes con EN. Las complicaciones no son comunes y dependen ms de enfermedades asociadas. Otros tipos de paniculitis septales que forman parte de enfermedades en pediatra son la escleroderma, fasceitis eosinoflica, dermatomiositis, necrobiosis lipoidica y el granuloma anular subcutneo. Las describiremos brevemente a continuacin. En adolescentes con escleroderma, la paniculitis se manifiesta como morfea subcutnea que puede ser una extensin de la afeccin drmica. De inicio son placas discretas induradas en hombros y parte alta de los brazos que a diferencia del eritema nodoso dejan reas hiperpigmentadas con atrofia subcutnea al cicatrizar. La biopsia revela engrosamiento septal fibroso, deposicin de colgeno y en ocasiones necrosis grasa. El tratamiento requiere de esteroides intralesionales o D-penicilamina, aunque la mayora de las lesiones tienden a progresar lentamente. El Sndrome de Shulman o la fasceitis eosinoflica ha sido clasificado como una variante de la escleroderma localizada, siendo ambas enfermedades raras en pediatra. Clnicamente se presenta luego de ejercicio fsico extenuante como un endurecimiento simtrico bilateral con edema que deja fvea, como si fueran medias apretadas en las pantorrillas. El laboratorio revela la clsica trada de IgG, sedimentacin y eosinofilia perifrica altas. Los cambios de la biopsia son similares a los de la escleroderma con engrosamiento septal y depsito de colgeno. La fascia esta comprometida con edema, engrosamiento e infiltracin de eosinfilos. La asociacin etiolgica ms importante es el linfoma en hasta el 5% de los casos. Tambin se han visto casos de paniculitis en fasceitis eosinoflica al inicio de dilisis, asma crnica, sndrome del tnel carpal, y varias medicinas. Las lesiones se resuelven lentamente en forma espontnea sin embargo los casos recalcitrantes se han tratado con agentes inmunosupresores como la ciclosporina, metrotexate, esteroides sistmicos o inyectados en las lesiones y baos de PUVA. La necrobiosis lipoidica es una rara enfermedad en la que ppulas amarilloamarronadas se tornan placas esclerticas con un centro atrfico y deprimido que contrasta con los bordes eritematoso-violceos ms definidos. Son reas de forma irregular, a veces con telangiectasia central que se van lentamente agrandando perifricamente. Frecuentemente presentan descamacin y ulceracin aunque son lesiones no dolorosas. Se las encuentra en la regin pretibial con ms frecuencia. Pueden extenderse lentamente en el curso de los aos, pero tambin pueden tener perodos sin actividad y hasta resolucin completa. Histolgicamente se encuentran reas mal definidas de colgeno necrobitico principalmente en dermis con depsito de mucina. Hay adems un infiltrado granulomatoso de linfocitos e histiocitos. Debe diferenciarse de xantomas, morfea, granuloma anular, y mixedema pretibial. Hasta el 75% de los pacientes tienen diabetes mellitus, y la necrobiosis lipoidica ocurre en el 0.3% de los diabticos por lo tanto es importante estudiar el metabolismo de la insulinas en pacientes

recientemente diagnosticados. Las lesiones son independientes del control adecuado de la enfermedad diabtica pero puede mejorar levemente con la aplicacin de esteroides tpicos de alta potencia o inyecciones locales de corticoesteroides para disimular cosmtica mente las lesiones. El granuloma anular subcutneo aparece con mayor frecuencia en nios y adolescentes que en adultos. Son ndulos subcutneos pequeos, sin signos inflamatorios, que aparecen en la cabeza, manos, nalgas y regin anterior de las piernas. Histolgicamente se nota necrobiosis con empalizado histioctico perifrico formando granulomas con un centro mucnico plido, y eosinfilos o basfilos en pequeas cantidades. La asociacin de granuloma anulare y paniculitis ha sido tambin descrita en la sarcoidosis de adultos. Un paciente an no reportado de la autora present la trada de sarcoidosis de la infancia: artropata, uvetis y la lesin cutnea fue histolgicamente granuloma anulare con paniculitis. La respuesta teraputica est ligada a enfermedades subyacentes o asociadas.

Paniculitis septal con vasculitis La tromboflebitis migratoria superficial (TMS) ha sido escasamente reportada en pediatra, est usualmente relacionada a debilidad, traumatismo, inmovilizacin prolongada, trastornos genticos o infecciones. Los pacientes con insuficiencia venosa o estados hipercoagulables deben excluirse inmediatamente. Esta paniculitis clnicamente consiste de varios ndulos eritematosos y dolorosos distribuidos en forma lineal en las piernas, sin ulceracin. El cambio de posicin de los ndulos da a da se explica por los distintos sitios de la vena afectados y de ah la nominacin migratoria. Histolgicamente se encuentra trombosis en los septos con infiltrado inflamatorio en las paredes de venas superficiales sin inflamacin o necrosis en los lbulos. El tratamiento es conservador, elevacin y compresin de los miembros inferiores y la consideracin de medicinas para anticoagulacin. Sin embargo puesto que en adultos se considera a la TMS como una enfermedad preneoplsica es importante descartar las malignidades viscerales asociadas como pncreas, estmago, pulmn, ovario y colon. En el Sndrome de Behet tambin puede presentar la TMS pero la afectacin vascular suele ser ms profunda y extensa. En la Enfermedad de Behet se ven lesiones que semejan clnicamente al EN, histopatolgica mente se encuentra la paniculitis lobular con vasculitis leucocitoclstica o linfoctica. Vale la pena anotar que en ese caso las lesiones de piel usualmente representan vasculitis de vasos medianos ms que paniculitis septal y por tanto el proceso terminar con cicatriz residual. La vasculitis leucocitoclstica es un patrn histopatolgico encontrado en los ndulos de pacientes con complejos inmunes circulantes. Generalmente las lesiones son ndulos eritematosos subcutneos simtricos y bilaterales. Se considera una respuesta a depsito de inmunocomplejos que daan el colgeno de los vasos septales y dan la consiguiente respuesta granulomatosa con infiltracin neutroflica. El diagnstico diferencial incluye la necrobiosis lipoidica o el granuloma anulare que algunos autores piensan son expresiones clnicas de la

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misma patologa. El tratamiento depende de la eliminacin o tratamiento de los factores causales de la vasculitis adems de la utilizacin de compresas calientes, elevacin y AINEs. La poliarteritis nodosa (PAN) puede ser sistmica o cutnea, en la sistmica adems hay hasta un 15% de manifestaciones cutneas. Se encuentran ppulas purpricas y ndulos con vasculitis leucocitoclstica generalmente en las piernas, puede haber livedo. La forma sistmica es rara en pediatra, presenta inmunocomplejos y crioglobulinas circulantes hasta en el 50% de los casos y ha sido asociada a infeccin por hepatitis C o B. Los pacientes con PAN y hepatitis C tienen ms sntomas sistmicos que los pacientes PAN no infectados. Tienden a presentar neuropatas, hipertensin, angetis cerebral, enfermedad heptica o renal y procesos isqumicos abdominales. Histolgicamente si se evidencia arteritis necrotizante existe una alta mortalidad. Ambas formas de PAN pueden tener paniculitis. Las lesiones cutneas presentan una vasculitis leucocitoclstica de arterias de mediano tamao y arteriolas de los septos con infiltrado neutrfilo de inicio y mononuclear en las lesiones tardas. Caractersticamente el vaso presenta en su tnica ntima necrosis fibrinoidea con un anillo eosinoflico con apariencia de diana de los vasos sanguneos. Clnicamente se manifiesta como prpura papular palpable en partes distales de las piernas, con frecuencia asociada a urticaria. Las lesiones son inicialmente eritematosas, dolorosas, bilaterales duran varios das o semanas y pueden ulcerarse. Hasta el 10 % de pacientes con PAN cutnea pueden presentar paniculitis, aunque a diferencia de la sistmica no tienen evidencia en laboratorio de anormalidad inmunolgica. Usualmente se trata con AINEs aunque algunos pacientes solo respondern a prednisona. Considerando que las vasculitis sistmicas pueden ser trastornos amenazantes para la vida sin tratamiento, la terapia agresiva para controlar las manifestaciones renales o nerviosas debe considerarse. La vasculitis urticarial puede ser benigna aunque de curso prolongado y su tratamiento depender de la severidad de los sntomas. El diagnstico diferencial de las paniculitis lobulares se hace principalmente con EN. La livedo reticularis del rea afectada as como la localizacin en pantorrillas y ulceracin las distinguen de la PAN. Al igual que en la tromboflebitis superficial, la PAN los procesos vasculticos tienen poco o ningn compromiso inflamatorio de los septos y lbulos adyacentes. Aunque el curso puede ser crnico, el pronstico es bueno.

Paniculitis lobular sin vasculitis Las paniculitis inducidas por agentes fsicos pueden ser por exposicin al fro, trauma fsico o qumico. Algunas veces los factores traumticos pueden ser facticios donde las lesiones son auto-inducidas. Todas estas entidades se resuelven espontneamente y por tanto solo requieren de tratamiento de soporte. Los nios pequeos e infantes son quienes presentan ms comnmente la paniculitis inducida por fro. La exposicin al fro puede ser por agentes directas en la piel como helados, hielos, paquetes fros colocados luego de golpes, vacunas

o como hielo aplicado a la cara como tratamiento de taquicardias supraventriculares. Tambin puede ocurrir por exposicin al clima fro, viento o nieve, as como la paniculitis en asociacin a deportes con uso de ropa apretada en clima fro como la equitacin, esqu o jockey. Luego de pocas horas o hasta tres das de la exposicin aparecen ndulos subcutneos, dolorosos, firmes moderadamente violceos o azulados, firmes y duros especialmente en mejillas, frente o en la zona donde la piel fue expuesta al fro. Persisten por pocas semanas y luego desaparecen sin dejar cicatriz. Las lesiones son frecuentemente recurrentes en los nios susceptibles por factores influyentes como la anoxia, el fro y la humedad. Histolgicamente se encuentra necrosis adiposa lobular no especfica en la unin dermo-epidrmica, existe un infiltrado de clulas linfoides e histiocticas, algunas clulas grasas pueden romperse y unirse para formar quistes. Las placas con lentitud se ablandan y van resolviendo gradualmente hasta desaparecer sin dejar cicatrices. Se puede confundir las lesiones de la cara con celulitis facial causada por agentes infecciosos (haemofilus tipo b, estafilococo), pero generalmente la piel es fra y el paciente est afebril. El traumatismo directo a la piel puede provocar paniculitis secundaria, al ser autoinducida se la conoce como facticia. En adolescentes se pueden encontrar en el tronco y en el rea del seno femenino. Son ndulos subcutneos, firmes, dolorosos, mviles cubiertos de piel normal. Muchas veces no se puede recordar el evento de trauma pero tambin se han descrito casos de auto o proxy inyeccin de substancias extraas como leche, heces, opiceos, aceite mineral o parafina, etc. La lesin puede variar desde placas a ndulos que se licuefican y drenan. La histopatologa depender de la sustancia involucrada, as como el tratamiento que adems requiere de apoyo psiquitrico. Las paniculitis por toxinas son de importancia en pediatra por su relacin a medicamentos o vacunas. La histologa incluye paniculitis granulomatosa lobular con histiocitos espumosos, necrosis, micro quistes causados por necrosis confluente. Las lesiones se curan con fibrosis del septo y resulta frecuentemente en cicatriz. Dentro de las paniculitis por medicamentos, merece atencin en pediatra la causada por corticoesteroides orales y/o los inyectables. Nios que reciben dosis altas de esteroides orales, especialmente con suspensin abrupta pueden desarrollar paniculitis lobular postesteroidal. Entre dos das y dos semanas luego de descontinuar el esteroide se pueden palpar mltiples ndulos subcutneos sobretodo en mejillas, brazos y tronco. Son ligeramente eritematosos o sin coloracin, pequeos entre 0.5cm y 2cm. y en ocasiones prurticos. Se han descrito con mayor frecuencia durante el tratamiento de fiebre reumtica, leucemia, sndrome nefrtico y edema cerebral. Las caractersticas histolgicas son una paniculitis lobular con infiltracin inflamatoria de histiocitos espumosos y linfocitos, frecuentemente se ven hendiduras en forma de aguja en el citoplasma de histiocitos aunque no tantos como en la necrosis grasa del neonato. El tratamiento es reinstitucin de esteroides si no han pasado muchos das y disminucin ms gradual de los mismos. Aunque tambin desaparecen espontneamente en pocos meses sin dejar cicatriz.

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La inyeccin intradrmica de corticoesteroides luego de dos semanas puede producir atrofia profunda del rea subcutnea inyectada, cambios de pigmentacin y telangiectasia. Los cambios duran varios meses y la regin deltoidea es la ms susceptible a esta complicacin, las lesiones pueden ocurrir en las vsceras y hasta se ha reportado un caso fatal. La necrosis grasa subcutnea del neonato se presenta en las primeras cuatro a seis semanas de vida del neonato sano a trmino o posmaduro. Las lesiones son ndulos irregulares asintomticos, de textura cauchosa hasta dura, algo mviles, de coloracin rojiza o violcea y que se encuentra en mejillas, nalgas, espalda, muslos o brazos. Los cambios histolgicos consisten de necrosis grasa, un infiltrado granulomatoso con linfocitos, histiocitos, fibroblastos, clulas gigantes multinucleadas y la caracterstica diagnstica de hendiduras radiales de triglicridos cristalizados entre las clulas grasas. Adems, depsitos de calcio se encuentran comnmente en la necrosis grasa y pueden ocasionalmente drenar al exterior. Si bien la necrosis grasa en infantes puede ser por lesin isqumica causada por varios factores pre o posnacimiento, la mayora de casos no tiene un factor identificado. Las lesiones involucionan espontneamente en meses se vuelven ms suaves sin secuelas o atrofia aunque dejan cicatriz en las lesiones que tuvieron ruptura. Raramente la hipercalcemia puede ser una complicacin severa de placas amplias y aparece entre el primer y sexto mes con sus sntomas clsicos: letargia, poca alimentacin, vmito, falla de crecimiento, irritabilidad, convulsiones, disminucin del intervalo QT o falla renal. Se ha hipotetizado que la hipercalcemia corresponde a la produccin de vitamina D (1,25 dihidroxivitmaina) por los macrfagos del infiltrado granulomatoso. El diagnstico diferencial incluye escleroderma neonatorum, celulitis o hematomas. No se requiere tratamiento en los casos no complicados, las lesiones grandes pueden aspirarse con aguja pequea para evitar su ruptura y cicatrizacin posterior. La hipercalcemia debe ser tratada con hidratacin, furosemida mientras se restringe la ingesta de calcio y Vitamina D, reportes de etidronato apuntan a su prximo uso comn en neonatologa. El mecanismo patolgico de la paniculitis por fro y la necrosis grasa subcutnea en infantes puede estar relacionado a la propensin de la grasa en los infantes a solidificarse por su alto contenido en cidos grasos saturados. Le escleroderma del neonato es una enfermedad rara en prematuros gravemente enfermos que se presenta abruptamente con un endurecimiento de nalgas, muslos o piernas y se extiende al resto del cuerpo. Las palmas, plantas y genitales no se afectan. La piel aparece plida y moteada como una placa dura amarillo-blanquecina difusa, fra, incapaz de formar fveas. Se considera a la enfermedad como un signo de falla circulatoria perifrica donde el tejido adiposo afectado disminuye dejando poca movilidad a la piel por la inflexibilidad el tejido subcutneo. El examen histopatolgico muestra poca inflamacin con aumento en el tamao de las clulas grasas y engrosamiento de los septos, los adipcitos contienen cristales en forma de agujas que estn distribuidas radialmente en los lbulos, con calcificacin en algunas lesiones tardas. El diagnstico diferencial es principalmente con la necrosis grasa subcutnea pero en la

escleroderma neonatorum no se encuentra necrosis ni clulas gigantes, hay poca inflamacin y ausencia de cristales de calcio. Invariablemente la escleroderma neonatal est asociada a enfermedad severa del infante, siendo prcticamente un signo ominoso de fatalidad, frecuentemente relacionado a sepsis, anormalidades cardacas o congnitas, o hipotermia, su pronstico por tanto es generalmente malo y dependiente de la enfermedad subyacente. Los esteroides sistmicos son ineficientes pero parecera que ex-sanguneo transfusiones mejoran levemente el pronstico. Los infantes que sobreviven tienen piel normal sin calcificaciones, cicatrices ni otras complicaciones residuales. La lipodistrofia generalizada adquirida (LDA) es la prdida selectiva de grasa corprea en regiones grandes del cuerpo de nios o adolescentes. Existen tres variedades: la panicultica 25%, autoinmune 25% e idoptica en 50% de los casos. Clnicamente se encuentra ms en nias que nios en proporcin 3:1. La prdida de grasa subcutnea es extensa, se nota en cara, tronco, abdomen y extremidades. Puede haber prdida de grasa intraperitoneal o perirenal, Algunos pacientes tiene prdida de grasa desigual particularmente en individuos que inician el proceso con paniculitis. Hasta el 25% de pacientes con LDA presentan repentinamente ndulos dolorosos, levemente inflamados que pueden adems estar acompaados de prdida grasa que al cicatrizarse demuestran la atrofia subcutnea localizada que se seguir de la generalizada. Las enfermedades que se presentan con la forma autoinmune de LDA son: la dermatomiositis juvenil, hepatitis activa crnica, tiroiditis de Hashimoto, y artritis reumatoidea juvenil. Los pacientes tienen un apetito voraz, aumento de crecimiento lineal sin llegar a la acromegalia, fatiga y se aprecia acantosis nigricans hasta en un tercio de los pacientes. La hepatomegalia es frecuente as como diversos trastornos del metabolismo de insulina, diabetes mellitas, hipertrigliceridemia y bajas lipoprotenas del colesterol, leptina y diponectina. Su manejo requiere control metablico, adaptacin de la dieta y ciruga plstica. Durante el curso de la enfermedad de dermatomiositis juvenil (DJM) puede notarse paniculitis como reaccin o parte de la DMJ. Los ndulos o placas aparecen simultneamente o hasta aos despus del diagnstico de DMJ en brazos, muslos y nalgas, pueden presentar hipopigmentacin y descamacin. Histolgicamente es una paniculitis lobular con infiltrado de linfocitos y plasmocitos, degeneracin focal con licueficacin en la unin dermoepidrmica y ocasionalmente cambios membranocsticos. La respuesta a prednisona es usualmente rpida con resolucin completa de las lesiones. Es importante entonces considerar el diagnstico de DMJ en pacientes que se presentan con paniculitis aislada, de hecho la paniculitis esta incluida entre las manifestaciones cutneas de los criterios diagnsticos de DMJ de Bohan y Peter. La sobreposicin de lupus y dermatomiositis reportada en casos peditricos evidencia la complejidad y asociacin de las enfermedades autoinmunes con paniculitis as como su resolucin con aumento de prednisona y control de la enfermedad de base. El lupus eritematoso confinado principalmente a la grasa se conoce como lupus profundus. Esta manifestacin del 2% de pacientes con LES y lupus discoide difiere de otros tipos de paniculitis por estar en la parte alta del cuerpo. Se carac-

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teriza por ndulos firmes, profundos, raramente dolorosos que se desarrollan bajo piel normal o bajo lesiones lpicas discoides de cara, cuero cabelludo, brazos, senos, muslos y nalgas. La piel sobre el ndulo puede ser eritematosa, atrfica, hiperqueratsica y raramente ulcerada. Miden entre 1cm a 5cm, pueden durar aos y tienden a aparecer en reas de traumatismo o en cicatrices preexistentes. Se resuelven como una depresin leve, aunque atrofia considerable con cicatrizacin y deformidad tambin puede ocurrir. Pacientes que debutan con lupus profundus llegan a desarrollar otras manifestaciones sistmicas de LES hasta en 50% de los casos. De hecho los cambios histopatolgicos particulares pueden permitir hacer el diagnstico de lupus en ausencia de otras lesiones cutneas. Los pacientes con esta paniculitis lobular pueden tener anticuerpos antinucleares transitoriamente positivos, sobretodo si no se desarrollan ms signos sistmicos. Hay en la biopsia una infiltracin densa de linfocitos, plasmocitos, histiocitos con cierta obliteracin esclertica de vasos pequeos, necrosis caseosa en los lbulos grasos sin vasculitis. Si se nota polvo nuclear en algunos linfocitos se excluyen otros tipos de paniculitis lobular. Con la cicatrizacin se ve hialinizacin y esclerosis de los ndulos, la inmunofluorescencia puede demostrar depsitos lineales de IgM y C3 que facilitan el diagnstico diferencial. La presencia de depsitos de complejos inmune en la unin dermo-epidrmica la distingue de las lesiones del sndrome de Weber-Christian. El lupus discoide es raro en nios y se distingue del de adultos en que tiene una gran infiltracin alrededor de anexos y vasos con linfocitos, histiocitos, granulocitos eosinoflicos y plasmocitos pero sin atrofia epidrmica. Se debe adems diferenciar las lesiones nodulares del eritema nodoso, pero en lupus profundus las lesiones son ms crnicas y no dolorosas. El tratamiento incluye agentes antimalricos, corticoesteroides orales o intralesionales y en casos severos inmunosupresores como dapsona, azatrioprina o ciclofosfamida. Es importante evitar exposicin a rayos solares y trauma. Generalmente la resolucin es completa aunque los casos severos pueden presentar lipoatrofa. La deficiencia de 1 antitripsina es una enfermedad por error en el metabolismo que afecta principalmente al hgado, existen ms de 75 distintos fenotipos que varan desde enfermedad severa del neonato hasta la lenta progresin a cirrosis heptica. La paniculitis puede presentarse como un signo temprano de la enfermedad con reas eritematosas similares a una celulitis o como ndulos dolorosos en tronco y regiones proximales de las extremidades. Los ndulos tienden a ulcerarse y eliminar un lquido amarillento aceitoso. Puesto que la enfermedad afecta varias proteasas y vas bioqumicas, la paniculitis puede estar asociada a enfisema panacinar, hepatitis noinfecciosa, vasculitis persistente, urticaria de contacto al fro o angioedema adquirido. El diagnstico requiere de evidencia de la disminucin de la 1 antitripsina srica. Sin embargo se debe considerar que en ocasiones hay una elevacin transitoria de la protena por su actividad de reactante de fase aguda especialmente durante la pancreatitis. Algunos pacientes responden a la dapsona pero los ms afectados requieren de infusiones de concentrados de inhibidor de proteasa- 1. Paniculitis pancretica en nios se presenta como consecuencia de maligni-

dad o procesos inflamatorios del pncreas sea este por colelitiasis o trauma abdominal con ruptura de pseudo-quiste. La paniculitis se presenta como ndulos dolorosos que pueden ser fluctuantes y en ocasiones eliminan una sustancia aceitosa amarillenta. Se los encuentra principalmente en la regin pretibial, aunque tambin en otras partes como muslos y nalgas. Los sntomas asociados incluyen artropata, sinovitis (sobretodo en tobillos), eosinofilia, poliserositis, y lesiones osteolticas dolorosas de huesos con necrosis medular. Se reporta artritis hasta en el 60% de casos. En la biopsia se aprecian cambios microscpicos que consisten de mltiples focos de necrosis y coagulacin de grasa con clulas fantasma de paredes finas sin ncleo y calcificaciones. La patognesis de la paniculitis es probablemente multifactorial que envuelve la liberacin de proteasas lipolticas a la circulacin para causar dao de la membrana del adipocito y liplisis intracelular. Sin embargo, no hay correlacin entre las enzimas pancreticas como amilasa, tripsina o lipasa y la paniculitis pancretica. El tratamiento depende de la enfermedad pancretica subyacente. La observacin en un paciente de 8 aos con anemia aplstica severa, y paniculitis asociada a pancreatitis que respondi a tratamiento con ciclosporina A en dosis alta (8mg/kg), lleva a pensar en un mecanismo autoinmune en estas enfermedades y la consideracin teraputica con inmunosupresores.

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Paniculitis histiocticas citofgicas (PHC) Es una paniculitis lobular no vascultica de etiologa desconocida que afecta por igual a nios o adultos. Existen dos tipos: la paniculitis primaria y la neoplsica infiltrativa de clulas T. Existe una hiperactivacin de macrfagos elicitada por clulas T. Algunos autores han sugerido que los dos estados de paniculitis son diferentes momentos de la progresin de PHC al linfoma de clulas T de paniculitis subcutnea. Clnicamente se notan placas y ndulos grandes inflamatorios subcutneos principalmente en las extremidades superiores e inferiores y en ocasiones en tronco o cara. Las lesiones son dolorosas y pueden presentar ulceraciones y equimosis. Con el tiempo se puede desarrollar sntomas sistmicos como fiebre, prdida de peso y por las caractersticas hemofagocticas: hepatoesplenomegalia, coagulopata de consumo y citopenias perifricas. Esta condicin tiene clulas tumorales con linaje de clulas T citotxico y representa malignidad linfoide o linfoma subcutneo de clulas T, dando aparicin a la denominacin de sndrome similar-panicultico con citofagocitosis. El diagnstico se ve ayudado por la evaluacin de citologa de la efusin pleural si se encuentran histiocitos hemofagocticos en el exudado. Aunque hay algunos casos de remisin espontnea, se recomienda uso temprano con ciclosporina para disminuir la cascada de citoquinas que induce el sndrome hemofagoctico. La ciclosporina A adems tiende a lograr el control de fiebre muy rpidamente y la disminucin notable del nmero y tamao de los ndulos subcutneos disminuyendo as las cicatrices posteriores. Si hay evidencia de compromiso medular o heptico se debe instaurar tratamiento agresivo con dife-

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rentes combinaciones de prednisona, ciclosporina, bleomicina, clorambucil, vincristina, doxorubicina o incluso el transplante de mdula para evitar el sndrome hemofagoctico y la hemorragia fatal. La paniculitis nodular febril relapsante, idioptica lobular o Enfermedad de Weber-Christian es una rara enfermedad de nios y de mujeres adultas. Histricamente tres factores o causas han sido descritos: agentes fsicos o qumicos, infecciosos e inmunolgicos. La paniculitis se presenta como lesiones recurrentes en forma de placas o ndulos rojos levemente dolorosos en la profundidad de la piel de extremidades inferiores, que aparecen con intervalos de semanas a meses. Aparecen en grupos casi simtricamente, en muslos, piernas y con menos frecuencia en brazos, tronco y cara. Se vuelven ms duras, menos rojas e indoloras luego de cuatro a seis semanas, para desaparecer dejando una cicatriz deprimida e hiperpigmentada en la piel. Los sntomas que la acompaan son artralgias, mialgias, malestar, fatiga, fiebre, nausea y vmito, dolor abdominal y prdida de peso. Si se afecta la mdula sea es frecuente el dolor seo y anemia, leucocitosis inicial seguida de leucocitopenia. Histolgicamente son focos profundos inflamados con agregados de histiocitos de apariencia espumosa con linfocitos, neutrfilos y clulas gigantes. Luego aparecen macrfagos para ingerir grasa y as dar el caracterstico granuloma lipofgico. Los ndulos individuales involucionan en el curso de semanas resultando en hiperpigmentacin y atrofia del rea que al cicatrizarse dejan fibrosis lobular. Una variante importante es la paniculitis licueficante donde la lesin cutnea se necrotiza y drena un lquido aceitoso amarillento a marrn. La enfermedad es crnica con exacerbaciones y remisiones. La terapia incluye AINEs y corticoesteroides sistmicos, al disminuir la dosis la recurrencia de sntomas es comn lo que ha impulsado tratamientos ms agresivos con talidomida y otros inmunosupresores. Cuando se identifica un agente etiolgico no se debe nombrar a la enfermedad como Weber-Christian y en su lugar dar el diagnstico sobre la base de la patogenia encontrada con la paniculitis. Una rara variante de la paniculitis lobular que afecta a nios es el Sndrome Rothmann-Makai. Se encuentran muchas lesiones grandes, que no se licuefican y su cicatrizacin usualmente ocurre dentro de 12 meses. Tambin es importante anotar en el diagnstico diferencial de estas enfermedades a la paniculitis lipofgica de la niez donde la lipoatrofia granulomatosa se encuentra como lesiones eritematosas en brazos y piernas que desarrollan atrofia subcutnea. Se acompaan de fiebre y edema y en la histologa se nota el reemplazo del lbulo graso por histiocitos lipofgicos y clulas gigantes. No hay flebitis ni vasculitis. Se ha utilizado corticoesteroides orales para el tratamiento con xito. Existen otras enfermedades sistmicas asociadas a paniculitis lobular: falla renal crnica con calcifilaxis, sarcoidosis, Enfermad de Sweet, varias infecciones como micosis profundas o pigenas generalmente en pacientes inmunosuprimidos. Linfomas y leucemias que requieren de biopsia de las lesiones para identificar las clulas malignas en los lbulos grasos aunque la sospecha de enfermedad linfoproliferativa generalmente existe previamente.

Paniculitis lobular sin vasculitis Las paniculitis causadas por vasculitis nodular parecen representar una reaccin de hipersensibilidad a antgenos como estreptococos, medicamentos y ocasionalmente infeccin por Micobacteria. Esta ltima es conocida como la enfermedad o eritema indurado de Bazin. El eritema induratum es raro, descrito principalmente en nias, adolescentes y mujeres menopusicas. La paniculitis consiste en recurrencia de ndulos rojos, vasculticos levemente dolorosos asimtricos en las pantorrillas. Los ndulos son calientes, inflamados de lenta resolucin, se ulceran frecuentemente y dejan cicatrices. La sedimentacin eritrocitaria elevada e hipertensin han sido tambin reportadas en pacientes mayores. El examen histolgico muestra vasculitis principalmente en vasos profundos que suplen lbulos subcutneos con la subsiguiente necrosis e inflamacin grasa. La inflamacin granulomatosa y las zonas de necrosis caseosa afectan el lbulo de grasa. Las lesiones tempranas muestran vasculitis necrotizante de arterias medianas y pequeas as como de venas en la dermis profunda y subcutnea. La enfermedad es crnica y recurrente. No hay terapia especfica aunque la mayora de las lesiones desaparecen con elevacin de las pantorrillas, cambios frecuentes de vendajes y descanso en cama. Los casos severos tienen un curso crnico con remisiones y exacerbaciones. Han sido tratados exitosamente con AINEs, dapsona y prednisona. Yodo potsico saturado en aumento desde cinco gotas TID hasta 90 gotas diarias se ha utilizado con cierto xito en adultos, as como la hidroxicloroquina hasta 200mg dos veces al da por perodos de cuatro a seis semanas. Si las radiografas de trax o la prueba de tuberculina son positivas se deber tratar la micobacteria con triple terapia aunque muy improbablemente se recupere el microorganismo en la paniculitis. El resto de exmenes complementarios incluyen series gastrointestinales, anticuerpos antinucleares, cultivos y serologa para infecciones virales, bacteriales o mitticas que se solicitan en funcin de la sospecha clnica. La Enfermedad de Crohn usualmente presenta signos cutneos de fstulas y abscesos cercanos al rea perianal. Sin embargo, en ocasiones pueden aparecer lesiones que semejan EN en las extremidades inferiores pero que demuestran granulomas no caseoso afectando los lbulos subcutneos y con vasculitis linfocitoclstica de vasos medianos. Tambin se ha descrito EN y PAN en pacientes con Crohn que resuelven las paniculitis a medida que los sntomas intestinales mejoran.

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Tratamiento y pronstico El pronstico de las paniculitis parte de descartar una enfermad causal y su tratamiento. En ausencia de una etiologa definida, su tratamiento es sintomtico. La evidencia que existe para el tratamiento de paniculitis se basa en los resultados de casos reportados, estudios retrospectivos pequeos, la experiencia clnica de adultos extrapolada a pacientes peditricos y la lamentable ausencia de criterios clnicos e histolgicos para desarrollar protocolos prospectivos.

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Los medicamentos ms empleados son AINEs, y la adicin de medicamentos inmunosupresores de acuerdo a la persistencia, recurrencia o discapacidad que la paniculitis y las enfermedades asociadas puedan ocasionar. El seguimiento de nios por varios aos demuestra el carcter benigno de la mayora de casos con paniculitis. La recurrencia o cronicidad estn casi siempre ligadas a enfermedades subyacentes que se evidencian en el transcurso del tiempo y que con la respuesta teraputica especfica tienden a resolver la paniculitis. La atrofia del tejido graso subcutneo puede ser por dos mecanismos patognicos distintos: la lipoatrofia y la lipodistrofia. La lipoatrofia se debe a la prdida de grasa subcutnea por un proceso inflamatorio local. En general la paniculitis lobular es asociada a atrofia grasa severa de las reas afectadas as como una mejor respuesta a corticoesteroides. Las paniculitis septales no se asocian con atrofia y tienden a responder parcialmente a corticoesteroides. La lipodistrofia es una ausencia de tejido subcutneo sin evidencia de inflamacin, puede ser un raro proceso gentico o adquirido como fue previamente discutido en la paniculitis lobular no vascultica. Tanto la lipoatrofia como la lipodistrofia pueden con el tiempo restaurar el tejido perdido, sin embargo en general muestran poca respuesta a tratamientos y pueden requerir ciruga cosmtica reconstructiva. La bibliografa sugiere que la lipoatrofia es proporcionalmente ms comn en pediatra que en adultos y que adems los casos fatales son distintos clnicamente a lo visto en adultos probablemente ligado a la severidad de enfermedades sistmicas. La inclusin de rganos o sistemas tiende a llevar a peor pronstico, siendo signos abdominales hepticos los que ameritan ms atencin por su relacin con las fatalidades reportadas. Asimismo la afectacin medular es signo de severidad y amerita rpida institucin de tratamiento agresivo. La obtencin temprana de biopsias es enfatizada por varias razones. Las lesiones son generalmente ndulos que no se distinguen clnicamente a pesar de histopatologa septal o lobular. La presencia de infecciones no predice el patrn histolgico ni diferencia la apariencia clnica. La duda diagnstica puede retrasar tratamientos sistmicos con detrimento del pronstico final, como en malignidades o enfermedades autoinmunes puede apreciarse. La naturaleza del infiltrado inflamatorio vara de acuerdo al estado de la enfermedad y en casos avanzados la fibrosis puede distorsionar la arquitectura lobular. Este punto es importante porque en ocasiones se puede pensar que la enfermedad es lipodistrofia por la ausencia de signos inflamatorios cuando en realidad el proceso es tardo y por eso fibrtico. Varios mecanismos inmunolgicos parecen participar en el desarrollo de paniculitis aunque no determinan la caracterstica septal o lobular de las mismas. La coincidencia de enfermedades autoinmunes y reumatoideas as como sugiere la exposicin de lipocitos y su vulnerabilidad a autoanticuerpos. Esto se defiende o soporta al notar la alta incidencia en 1 antitripsina y la respuesta positiva a inmunosupresores. Concluimos este artculo enfatizando una vez ms que la suspicacia del mdico en el reconocimiento del patrn clnico e histopatolgico juegan un rol principal en la identificacin y manejo de las paniculitis peditricas y su pronstico final.

Tabla N 1. Clnica y terapia de las paniculitis septales en pediatra

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* En eritema nodoso solo se realiza biopsia en casos atpicos o persistentes.

Tabla N 2. Clnica y terapia de las paniculitis lobulares en pediatra

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*Si hay evidencia de infeccin por mycobacterium se llama eritema indurado de Bazin

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Fig. N A. Paniculitis traumtica.

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Fig. N B. Paniculitis inducida por fro.

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Fig. N C. Paniculitis secundaria a infeccin respiratoria por STP B hemoltico.

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Eritema multiforme (EM)

Dr. Carlos Daniel Ros

Aunque conceptualmente muy diferentes, la similitud en su comienzo hace que el Eritema Multiforme Menor y el Eritema Multiforme Mayor (Sndromes de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidrmica Txica) se consideren en un mismo grupo nosolgico.

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Eritema multiforme menor Etiologia El eritema multiforme menor es una enfermedad exantemtica transitoria de origen post-infeccioso. Aunque no existen muchos datos epidemiolgicos o estudios experimentales, la mayora esta de acuerdo en que se trata de una enfermedad transitoria debido a la presencia de complejos inmunes circulantes en forma persistente. De todos los agentes infecciosos estudiados, el nico que se encontr con certeza y consistencia fue el Herpes Simple tipo 1 en las formas de eritema multiforme recurrente. En la mayora de los nios afectados el agente infeccioso no se asla pero la existencia de un desencadenante infeccioso es sugerida por la historia de una enfermedad febril diarreica o respiratoria que comnmente precede en una o dos semanas al exantema.

Manifestaciones clnicas No es raro que el reumatlogo pediatra sea consultado para ver a un nio o nia, en general de edad escolar con un cuadro caracterizado por: - Lesiones cutneas diseminadas predominantemente eritematosas, de forma oval o irregular en tamaos de 2-7cm y distribucin generalizada. Algunas lesiones pueden parecer urticarianas y algunas o la mayora presentar un centro purprico/violceo (a veces elevado o incluso vesicular) conocidas como lesiones en blanco (target lesions). Las lesiones son mnimamente o no pruriginosas.

- Eritema palmar y plantar. - Mnimo compromiso de la mucosa oral o total ausencia de compromiso mucoso. - Estado general mnimamente afectado - Artritis, migratoria o artralgia de grandes articulaciones. - Exmenes de laboratorio normal excepto por una sedimentacin globular mnima o moderadamente anormal.

Diagnstico El diagnstico es clnico. Si se realiza una biopsia de una lesin en blanco se observara infiltrado inflamatorio drmico con acentuacin perivascular pero no necrosis fibrinoide de la pared vascular ni infiltrado intraparietal o polvo nuclear. Es decir ausencia de vascultis. Tampoco existe clivaje o formacin de ampollas.

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Curso Resolucin en una o cuatro semanas es la regla. Adolescente y adultos pueden presentarse con formas crnicas o recurrentes a veces asociadas a Herpes Simple.

Diagnstico y diagnstico diferencial La clave para el diagnstico es la lesin en blanco que en presencia de un estado general conservado es suficiente para corroborar el diagnstico. Lo ms importante es distinguir esta enfermedad del Eritema multiforme mayor. Este ultimo se sospechara cuando en la evolucin (24-48 horas) aparecen: - Compromiso mucoso (al menos dos reas). - Signo de Nikolski (en especial en los parpados). - Escleritis. - Evidencia de tercer espacio (taquicardia, oliguria, hipotensin). - Coalescencia de las lesiones cutneas. El otro grupo de enfermedades que se pueden confundir con el EM es el de las urticarias con angioedema, en especial una forma de farmacodermia conocida como enfermedad del suero. La enfermedad del suero es secundaria a complejos inmunes (a diferencia de la urticaria alrgica/atpica) pero clnicamente es similar (ronchas pruriginosas). Adems en la enfermedad del suero se observa eritema periarticular, eritema en el borde de manos y pies, edema distal y periorificial, artritis y edema periarticular. La enfermedad respeta las mucosas y tiene poco compromiso sistmico. De los antibiticos el ms comnmente implicado es el Cefaclor.

Tratamiento Es preferible la no intervencin y esperar la resolucin. En situaciones muy sin-

tomticas se pueden utilizar corticoesteroides aunque la respuesta es impredecible. A veces se requieren antihistamnicos, si existe mucho prurito. En general tranquilizar a los padres y pacientes es lo ms importante, tarea a veces difcil ya que el exantema puede parecer muy severo a la vista del observador lego.

Eritema multiforme mayor Aqu se trata de una sndrome clnico que puede requerir cuidados intensivos o derivacin a una institucin con experiencia en quemados. La mortalidad es de hasta un 40%. Esta condicin clnica toma dos formas: el Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis Epidrmica Txica (NET). Algunos sostienen que entre SSJ y NET la diferencia es el grado de severidad de compromiso cutneo. En la NET el compromiso cutneo es desbastante.

Etilogia El Mycoplama pneumonia se ha identificado como agente causal pero en verdad cualquier infeccin puede preceder este cuadro. Quizs ms que las infecciones aqu tenemos que pensar en medicacin como antecedente. Los dos grupos de drogas con mayor frecuencia implicados son los antibiticos (sulfa y penicilinas) y antiepilpticos (incluso los de ltima en especial el Lamotrgeno).

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Manifestaciones clnicas Dependiendo de la extensin del exantema y el compromiso mucoso, esta enfermedad puede producir shock e insuficiencia renal por mecanismo prerrenal. Es comn que cuando aparecen las lesiones mucosas se observe fiebre alta y severa astenia, agravada por la dificultad de ingerir lquidos y el intenso dolor de las lesiones. El eritema multiforme mayor es una enfermedad bullosa con clivaje intraepidrmico. Las lesiones en blanco son numerosas y tienden a coalescer en el tronco y en su centro se forman ulceraciones que pueden ser costrosas y a veces hemorrgicas. En la NET la exfoliacin es extensa y el cuadro dermatolgico se asemeja al de un gran quemado. El signo de Nikolski aparece temprano y su presencia indica que estamos ante la presencia de un SSJ o NET. Los sitios de positividad mas tempranos son los parpados y la piel del pabelln auricular. El compromiso mucoso puede ser severo. El ms caracterstico es el del bermelln labial y las narinas. Las lesiones ulceradas se extienden a las fosas nasales (en algunos casos la denudacin puede incluir todo el tracto respiratorio proximal). Los labios se cubren de una costra hemorrgica con un exudado amarillento tpico. El compromiso naso-bucal y la exfoliacin nasal junto con el cuadro ocular (ver abajo) producen una fascies tpica en el SSJ. Las ulceras pueden apreciarse tambin en el tercio vaginal externo y los labios mayores y menores, la regin perianal, la uretra y el meato urinario.

La lesin ocular es una kerato-escleritis que puede producir dao severo con opacidades corneanas y puede dejar como secuela kerato-conjuntivitis sicca. Puede existir uvetis aguda.

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Diagnstico y diagnstico diferencial El diagnstico es clnico y basado en exantema y compromiso de dos o ms superficies mucosas. Rara vez se requiere una biopsia pero si se realiza, se vern las lesiones necrticas ampollares, perivasculitis, pero no vasculitis necrotizante. El oftalmlogo debe ser consultado tempranamente no solo para iniciar manejo tpico sino adems como colaborador en el proceso diagnstico, ya que las lesiones oculares son bastante tpicas para el observador experimentado. Adems de los sndromes arriba citados (eritema multiforme menor, urticaria y enfermedad del suero) los diagnsticos diferenciales ms difciles son: la enfermedad de Kawasaki, los sndromes del shock txico y otras formas de exantema producidas por estafilococo o estreptococo productores de toxina (escarlatina estrepto y estafilococcica) y el sndrome del beb escaldado. Finalmente las infecciones por rikettsia y virus de fiebres hemorragicas as como meningococcemia y sepsis por gram negativos pueden parecerse al principio.

Tratamiento Cuando el compromiso cutneo es muy extenso los nios afectados deben ser trasladados a unidades para quemados. A veces se necesita cuidado intensivo que puede requerir asistencia respiratorio y soporte cardiovascular. La duracin de las lesiones mucosas puede ser de semanas requiriendo a veces nutricin parenteral. En las etapas iniciales mientras se resuelven los detalles del traslado debemos asegurarnos que estamos manejando el dolor y los fluidos parenterales correctamente para evitar claudicacin renal aguda. La mayora de los expertos recomienda el uso de corticosteroides intravenosos al comienzo, Metiprednisolona de 2mg/kg/da divididos en cuatro dosis por va intravenosa.

Lecturas recomendadas PRENDIVILLE J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Advances in Dermatology. 2002; 18: 151-73.

Dermatosis neutroflicas
Dr. Carlos Daniel Ros

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Las dermatosis neutroflicas (DN) son un grupo de condiciones inflamatorias caracterizadas por lesiones predominantemente drmicas, en general de comienzo agudo, de etiologa no infecciosa y patolgicamente distinguibles por un intenso y homogneo infiltrado de leucocitos polimorfonucleares. Como en otras situaciones clnicas en donde la definicin es exclusivamente histolgica estas entidades son un grupo clnicamente heterogneo.

Clasificacin Las DN son consideradas secundarias cuando se las halla en el contexto de una enfermedad definida, mientras que en las formas primarias no existe un trastorno de base.
Secundarias: - Psoriasis pustulosa - Sndrome de Reiter. - Acne fulminante - Sndrome de Behcet (foliculitis, pstulas estriles). - Dermatitis/artritis asociada a asa ciega. - Dermatosis neutroflica asociada a AR. - Pustulosis asociada a colitis ulcerosa. - Pustulosis de la fiebre mediterrnea familiar. Primarias: - Sndrome de Sweet. - Pioderma Gangrenoso.

En esta seccin se describirn las dos dermatosis neutroflicas primarias ya que las otras estn incluidas en los captulos respectivos.

Dermatosis neutroflica aguda febril (Sndrome de Sweet) Es una enfermedad caracterizada por episodios de erupcin cutnea recurrente asociados a fiebre, leucocitosis y artritis. No existen datos epidemiolgicos confiables ya que se trata de una afeccin rara ms comn en mujeres de edad adulta y excepcionalmente en el grupo peditrico.

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Etiologa Aunque la mayora de los casos peditricos son post-infecciosos (incluyendo infecciones por estreptococo beta hemolitico Grupo A) el clnico debe estar alerta por la asociacin que existe con enfermedades hemo y linfoproliferativas especialmente la leucemia mieloide aguda.

Manifestaciones clnicas Despus de un periodo prodrmico sugestivo de enfermedad viral aparece la lesin caracterstica que consiste en una ppula o placa eritematosa con un centro mamilado que puede sugerir una vescula a menos que se observe cuidadosamente (puede necesitarse lente de aumento). A veces micropstulas aparecen sobre la placa que es eritematosa pero no ulcerada. Pueden existir lesiones mas profundas que dan la apariencia de ndulo (similar al eritema nodoso). Caractersticamente puede observarse patergia con acumulacin de ppulas en reas traumatizadas. Existe fiebre y malestar general adems de artralgia (rara vez artritis). Los estudios de laboratorio son inespecficos excepto por intensa leucocitosis con neutrofilia y elevacin de la eritrosedimentacin.

Patologia Los rasgos patolgicos son: - Lesin limitada a la dermis con poco o ningn efecto en la epidermis. - Mnima extensin al tejido subcutneo. - Intenso y compacto infiltrado polimorfonuclear con refuerzo perivascular (angiocntrico), pero sin necrosis de la pared (ausencia de vasculitis).

Curso y tratamiento Se espera resolucin entre las tres y las seis semanas sin secuela. Los corticoesteroides son sumamente efectivos pero deben utilizarse solo luego de asegurarse que no existe enfermedad maligna ya que en estos casos el uso de esteroides invalida los hallazgos en la mdula sea por un tiempo indeterminado.

Pioderma gangrenoso (PG) El clnico tiene que ver una vez una lesin de PG para no olvidarla. PG es una lesin ulcerosa cutnea a veces de proporciones masivas afectando predominantemente los miembros inferiores. Como las anteriores, es una lesin neutroflica pero su localizacin aunque tambin drmica comnmente avanza hacia el subcutneo produciendo una dermo-paniculitis. La epidermis tambin se afecta debido a la profusa ulceracin, pero como en las otras lesiones, no existe vasculitis aunque s angio-centricidad (Figs. N 1 y 2).

Etiologa El clnico que diagnostica PG debe inmediatamente pensar en enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn) especialmente cuando estn asociadas a oligoartritis con o sin espondilitis. Pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoritica, sarcoidosis, acne conglobata, hidrosadenitis supurativa, arteritis de Takayasu, hepatitis autoinmune (con o sin colitis ulcerosa), hemoglobinuria paroxstica nocturna pueden presentar PG durante el curso evolutivo. Un grupo importante a descartar es el de las enfermedades malignas, especialmente la leucemia mieloide. Existen formas primarias que consisten episodios recurrentes de PG secundario a trauma. En estos casos un hematoma simple resultante de trauma fsico a los pocos das se enrojece, vesiculiza para luego formar una o dos ulceras que al final coalescen (si no es tratado). Finalmente existe una forma familiar cuya mutacin se desconoce adems del Sndrome de Artritis Estril Pigena, Pioderma Gangrenoso y Acne (Pyogenic Arthritis, Pyoderma Gangrenosum and Acne = PAPA), debida a una mutacin en el gen que codifica la protena CD2BP1, tambin llamada PSTPIP. Para mas detalles ver la seccin de enfermedades autoinflamatorias (ver Captulo XI).

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Manifestaciones clnicas Lo ms caracterstico de la ulcera piodrmica es el borde claramente demarcado y de color violceo en la fase activa. En el comienzo, una o dos lesiones papulares, aparecen primero para luego confluir en una placa cuyo centro se necrosa dando lugar a una lcera en expansin. La actividad inflamatoria produce socavacin desde el borde extendindose a veces centmetros por debajo y centrfugamente bajo la epidermis aparentemente sana, el borde parece flotar libremente debido a la socavacin y la superficie ulcerada se cubre de una pelcula fibrinosa interrumpida por lesiones mamelonadas de granulacin y exudativas purulentas. En los bordes la epidermis se desvitaliza progresivamente debido a la necrosis subyacente de la dermis agrandando la ulcera excntricamente. Los desbridamientos quirrgicos debidos a errores diagnsticos (con lcera vascular o absceso) empeoran la lesin y favorecen su expansin. El dolor asociado a esta ulcera que se desarrolla en das es extremo requiriendo a veces el uso de narcticos. Los lugares predilectos son la regin pretibial, dorso de los

pies y manos regiones genitales y el borde de las ileostomias y colostomias en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Junto con las lesiones neutroflicas de Sndrome de Bechet y de Sweet los pacientes con PG tiene patergia, lo que hace que las lesiones comnmente aparezcan en reas de trauma mnimo (hematomas). Es justamente la patergia lo que hace que el PG empeore con desbridamiento. No es raro que los pacientes sufran un sndrome general de malestar, fiebre y artralgias. Una forma particular de PG asociado a artritis pioesteril y acne se conoce como Sndrome PAPA. Esta ultima es una enfermedad autoinflamatoria que esta desarrollada en el capitulo correspondiente de este Manual (ver Captulo XI).

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Histologa Lo caracterstico es una dermo-paniculitis con reas de necrosis pero sin compromiso de la pared vascular. El infiltrado de polimorfonucleares es compacto e intenso, casi uniforme interrumpido por reas extensas de necrosis. Es caracterstica la ausencia de vasculitis aunque el infiltrado se acenta alrededor de los vasos (angiocntrico).

Curso El PG tiene tendencia a recurrir. La mayor parte de las lesiones grandes dejan secuelas atrficas especialmente resultantes del efecto necrotizante del tejido celular subcutneo. Las reas afectadas son deprimidas y la piel flccida y adelgazada. Manejo teraputico Las formas secundarias requieren tratamiento de la enfermedad de base cuya terapia antiinflamatoria o inmunosupresora contribuir al control de las recidivas. Hay dos conceptos fundamentales para el manejo: 1. Las lesiones son controlables con corticoesteroides (prednisona 12mg/kg/da). 2. La ciruga de desbridamiento esta contraindicada antes de que se estabilice la lesin.
Los signos de estabilidad son la desaparicin del tono violceo del borde y la adherencia de este a la base de la ulcera por intermedio de un firme labio de tejido de granulacin que selle el borde con la base. El socavamiento debe estar controlado antes de recurrir a la ciruga. Una vez lograda la estabilizacin, cuando existen reas denudadas extensas la ciruga plstica puede ayudar mientras la dosis de corticoesteroides es disminuida. El autor a tenido buenos resultados con tratamientos cortos de cinco o siete das con corticosteroides 0.5-1mg/kg en los pacientes con PG postraumtico cuando el curso de un hematoma traumtico empieza a mostrar signos de enrojecimiento e hinchazn. A veces la recurrencia del PG (primario o secundario) es tan frecuente que se debe considerar terapia ahorradora de corticoesteroides. En estos casos se han utilizado dapsona, azatioprina, clorambucil y muy recientemente bloqueadores de TNF.

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Fig. N 1. Dermatosis neutrofilica. Hypoderma gangrenosos. Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros. Fig. N 2. Pioderma gangrenoso, lesion extendida. Cortesa: Dr. Carlos Daniel Ros.

Lecturas recomendadas CALLEN JP. Pyoderma Gangrenosum and related disorders. Dermatologic Clinics. 1990; 7: 1249. MORELAND LW, BRICK JE, KOVACK RE et al. Acute febrile dermatosis (Sweet syndrome): a review of the literature with emphasis on musculoskeletal manifestations. Semi Arthitis Rheum. 1988; 17: 145.

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Osteoartropata hipertrfica (OAH)

Dra. Silvia Mnica Meiorin

La osteoartropata hipertrfica (OAH) es un sndrome caracterizado por la presencia de hipocratismo digital y periostitis de huesos largos. Esta caracterizada por un amplio espectro de sntomas seos y cutneos: desde el signo dominante de dedos en palillo de tambor hasta la periostosis sea, seborrea, paquidermia, artritis o artralgia, y acroostelisis. Esta enfermedad, cuya caracterstica dominante es la presencia de dedos en palillo de tambor, ha sido clasificada en formas primarias (OAH Primaria o paquidermoperiostosis) y secundarias (asociadas a enfermedades de origen cardaco, pulmonar, infeccioso), mostrando diferencias genticas, patolgicas y clnicas, entre ambas. Existe en la literatura considerable confusin respecto de la nomenclatura, caractersticas clnicas y criterios diagnsticos. Sin embargo, se considera que OAH Primaria es el trmino ms correcto para su denominacin, ya que enfatiza la falta de asociacin con una enfermedad, y tambin abarca a pacientes sin cambios hipertrficos en la piel y sin historia familiar

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Historia Los dedos en palillo de tambor han sido descriptos ya en los escritos de Hipcrates, cerca del 400 a.C. Desafortunadamente, no hay investigaciones epidemiolgicas de la OAH en los ltimos 2400 aos. Slo se encuentran referencias a grupos de pacientes recolectados a travs de diferentes observaciones clnicas, infiriendo de esta manera que no se presenta en alta frecuencia en la poblacin general. Desde la descripcin original del sndrome hace casi una centuria, la osteoartropata hipertrfica ha sido considerada un signo ominoso, el marcador de una severa enfermedad subyacente.

Touraine, Solente y Gol en 1935, fueron los primeros en reconocer a la paquidermoperiostosis como una entidad distintiva. Desde entonces varios casos de este sndrome se han presentado, refirindose con una amplia variedad de nombres: osteofitosis familiar generalizada Idioptica, acropaquiderma con paquiperiostitis, hipertrofia crnica de la piel y de huesos largos, osteoartropata hipertrfica idioptica, osteodermopata hipertroficans y paquidermoperiostosis. Si bien inicialmente se la consider una entidad sin relacin con una enfermedad en particular (idioptica), ms tarde Bamberger y Marie asociaron OAH con la presencia de infecciones pulmonares crnicas. En la actualidad, al menos en la poblacin adulta, OAH es a menudo un sndrome paraneoplsico, ms comnmente de neoplasia pulmonar.

Clasificacin En 1992, en el Primer Workshop Internacional de que se adopt la clasificacin propuesta por Martnez-Lavin: - Primaria (hereditaria, idioptica). - Secundaria. Asociada a patologa: Generalizada: - Pulmonar (fibrosis qustica, cncer infecciones crnicas. - Primitivo o metstasis, fstulas arterio-venosas). - Cardaca (cardiopata cianticas, endocarditis congnitas, infecciosas). - Heptica (cirrosis, carcinoma). - Intestinal (Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, infecciones crnicas, poliposis, cncer intestinal). - Mediatinal (cncer esfago, Timoma, acalasia). Localizada: - Hemipleja, aneurisma, arteritis infecciosa, ductus arterioso persistente.

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Epidemiologa Los estudios genticos sugieren que OAH primaria es transmitida de manera autosmica dominante, con expresin variable. Claramente ligada al sexo, ya que cerca de un tercio de los casos reportados tienen un familiar con enfermedad similar. El debut de la enfermedad tiene una distribucin bimodal: un primer pico durante el primer ao de vida y el segundo alrededor de los 15 aos, que coincide con el perodo de rpido crecimiento puberal y la aparicin de caracteres sexuales secundarios. Clnicamente, la enfermedad parece tener un curso de actividad aproximado de diez aos, autolimitndose en la edad adulta. La relacin varn: mujer para la OAH es 8.9:1.

Fisiopatogenia Como se ha mencionado previamente, se ha propuesto una hiptesis nica para argumentar la fisiopatologa de los dedos en palillo de tambor y de la OAH, puesto que constituiran diferentes estados del mismo proceso patolgico. Los estudios morfolgicos han demostrado un proceso de remodelacin en los dedos en palillo de tambor (manifestacin temprana), y a medida que el sndrome progresa, el hueso remodelado toma lugar a un nivel ms proximal y se desarrolla la OAH. Estas anomalas osteoarticulares se desarrollan frente a una seal nica que se dispara desde diferentes rganos enfermos. Los mecanismos responsables de OAH-dedos en palillo de tambor: 1. Neurognica: un impulso originado desde el rgano enfermo y viajando a travs del nervio vago, mediante un reflejo eferente inducira la formacin de dedos en palillo de tambor-OAH, a travs de mecanismos que incluyen vasodilatacin. Pero se considera a esta hiptesis muy primitiva y anecdtica. Inclusive no se observa regresin de palillos de tambor o periostitis luego de efectuar una vagotoma, sino que solamente mejora el dolor seo, como tampoco explicara las condiciones asociadas a OAH en las cules no hay alteracin del nervio vago. 2. Humoral: en condiciones fisiolgicas, una sustancia (factor hormonal) habitualmente presente en la circulacin venosa, normalmente es inactivada o removida en el pulmn. En 1987, Martnez-Lavn propuso que en ciertas situaciones de by pass pulmonar, esta sustancia no sera filtrada y entonces ganara acceso a la circulacin arterial. La enfermedad cardaca congnita ciantica sera el prototipo tpico de esta teora. Una sobreproduccin genticamente determinada de una sustancia remodeladora sea actuara en la mayora de los casos idiopticos, mientras que en el caso de Enfermedad Inflamatoria Intestinal o enfermedades hepticas, esta sobreproduccin de la sustancia por el rgano enfermo, podra tericamente agotar la capacidad del pulmn para inactivar el mediador. En cuanto a las caractersticas de esta sustancia sera una hormona, en el sentido que actuara a distancia en el rgano blanco desde su sitio de produccin. Ella inducira la sobreproduccin de huesos y de tejido blandos. Este sndrome mediado por hormonas explicara adems la escasez de fenmenos inflamatorios o autoinmunes en OAH. Actualmente se sugiere que esta sustancia sera un factor de crecimiento para fibroblastos, siendo esta clula el rgano blanco que explicara la hipertrofia. Ms tarde, Dickinson y Martin sugirieron que este factor de crecimiento podra derivarse de las plaquetas. En circunstancias normales, las plaquetas grandes son fragmentadas en la circulacin pulmonar. Por el contrario, en casos de shunts derecha-izquierda, las grandes plaquetas que escapan a la fragmentacin en el pulmn entraran a la circulacin sistmica, alcanzando las porciones ms distales de la circulacin e impactando en ellas. En este punto liberaran factores de crecimiento e induciran la acropaquia. Tambin se ha sugerido que en los casos idiopticos, habra un defecto intrnseco plaquetario, que facilita su degranulacin.

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En conclusin, la activacin del binomio plaquetas-clulas endoteliales localizado en las partes ms distales de las extremidades, sumado a la liberacin de factores de crecimiento por los fibroblastos juegan un rol clave en el desarrollo de la OAH.

Cuadro clnico Las principales caractersticas clnicas de OAH se observan en el esqueleto y en la piel. Los dedos en palillo de tambor se observan en el 89% de los casos. En los estadios terminales las manos y pies son bulbosos y a menudo grotescos. Ello se produce por hiperplasia de tejidos blandos, la cul finaliza abruptamente en la articulacin interfalngica distal. Para definir la severidad de la deformacin digital se utiliza el ndice digital, que representa la razn entre las mediciones obtenidas de la circunferencia de un dedo en el nacimiento de la ua y el dimetro de la articulacin interfalngica distal, considerndose patolgica cundo este es mayor a uno. La proliferacin peristica de OAH muestra diversos patrones, con predileccin por las extremidades inferiores (tibia y peron). Los pacientes sealan dolor a lo largo de la superficie tibial, como tambin dolor en tobillos, carpos y antebrazos. Una minora de pacientes presentan efusin sinovial (aunque en una serie alcanza 41%), con predileccin por rodillas, tobillos y carpos. En los nios pequeos se ha reportado tambin un agrandamiento y retraso en el cierre de las suturas craneanas. El compromiso cutneo de la OAH puede comprometer (ser dividida en dos expresiones): 1. Anomalas glandulares tales como acn, hiperhidrosis y seborrea. 2. Hipertrofia de tejidos blandos tales como dedos en palillo de tambor, caractersticas faciales burdas (facies leoninas), pies de elefante, ptosis de prpados (a veces tan severa que obstruye la visin) y cutis verticis gyrata.

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Laboratorio No se observan alteraciones especficas en el laboratorio: ausencia de reactantes de inflamacin y de autoanticuerpos (AAN y/o FR). El estudio de lquido sinovial no demuestra infiltracin inflamatoria significativa (el mismo es habitualmente viscoso, espeso, con bajo recuento de glbulos blancos y escasos neutrfilos). En la anatoma patolgica se observa hiperplasia leve basal de sinovial, engrosamiento de vasos de pequeo calibre con fibrosis o infiltrado leve inflamatorio celular no especfico. Esto sugiere que no es una enfermedad primaria de la sinovial, sino que ello es una reaccin simptica contigua a la periostitis vecina, semejante a lo que sucede en una osteomielitis yuxtaarticular o bursitis.

Estudios por imgenes Los cambios radiolgicos reflejan solamente el estado de la enfermedad. Tanto en las formas primarias o secundarias, se han utilizado radiografas, centellografa sea, tomografa computada o resonancia magntica nuclear, para definir la extensin y severidad de las anomalas. Radiografas: a travs de esta tcnica es posible apreciar trastornos de partes blandas como los dedos en palillo de tambor, pies de elefante y cutis verticis gyrata. Los cambios radiolgicos de los tejidos blandos de grado severo son habitualmente vistos en OAH Primaria, mientras que tienden a ser moderadas a severas en OAH de origen cardiognico, y de grado leve en los pacientes con OAH asociada a enfermedad intersticial pulmonar y con cirrosis. Los dedos en palillo de tambor de los pies son ms difciles de ver en las placas radiogrficas, debido a la posicin normal en flexin de los dedos. La proliferacin peristica es el hallazgo radiolgico mayor en los huesos largos en OAH. Esta originalmente se localiza en las regiones diafisarias, y a medida que la enfermedad progresa se observa un desplazamiento del periostio neoformado. Entonces la metfisis y finalmente la epfisis se recubren con periostosis. En los casos leves e iniciales de OAH, se comprometen pocos huesos y la periostosis se limita a la regin diafisaria. La enfermedad severa y de larga evolucin se caracteriza por el compromiso de numerosos huesos largos, con periostosis diseminada, tomando una apariencia irregular. La osificacin de la membrana intersea adyacente parece ser el estado final en la evolucin de la OAH. Los cambios peristicos se observan en primera instancia a lo largo del tercio distal de tibia y peron, seguido en frecuencia por fmur y cbito, siendo estas anomalas bilaterales y simtricas. El proceso de remodelacin de las falanges distales adopta una forma de sobrecrecimiento como el penacho de un hongo o ser de naturaleza osteoltica con dos patrones: apariencia en pirmide o apariencia truncada, donde la porcin distal se reabsorbe y el hueso parece plano. El tipo de remodelacin se correlaciona con la edad del debut de los dedos en palillode tambor (ostelisis se desarrolla ms frecuentemente en la infancia). Centellografa sea: el centellograma con Tecnecio 99 demuestra hipercaptacin en forma lineal a lo largo de la difisis radial, femoral y tibial, con hipercaptacin periarticular como evidencia de sinovitis. Tomografa computada y resonancia magntica: por medio de estos mtodos, en casos de OAH primaria o secundaria severas y de largo tiempo de evolucin, se observa un marcado engrosamiento del hueso cortical, adems de canales vasculares prominentes, dilatados y tortuosos. Tambin se aprecia varios grados de irregularidad endostal al nivel de la unin con la cavidad medular, produciendo el estrechamiento de esta ltima. En los pacientes con OAH asociada a cardiopata congnita ciantica, por el contrario se desarrolla un ensanchamiento del espacio medular, adioptando el hueso una forma cilndrica.

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Curso y pronstico El curso de la OAH Primaria es autolimitado hacia la edad adulta. En los secundarios es variable, segn el tratamiento de la enfermedad subyacente.

Tratamiento Los antiinflamatorios no esteroides mejoran significativamente la sintomatologa articular. Tambin se reportaron alivio del dolor y mejora de la paquidermo y la foliculitis con el uso de Colchicina. En casos de OAH asociada a patologa pulmonar, los sntomas articulares pueden responder a la remocin de la lesin pulmonar o a la vagotoma intratorcica y la radioterapia. El Octretido, anlogo de la somtostatina, por va subcutnea, ha sido utilizado como analgsico para tratar el dolor de la OAH, ante la falla de otros tratamientos ms convencionales.

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Lectura recomendada ANSELL BM. Hypertrophic Osteoarthropathy in the Paediatric Age. Clin Exp Rheum. 1992, 10 (supl. 7): 15-18. JAJIC I. Epidemiology of Hypertrophic Osteoarthropathy. Clin Exp Rheum. 1992, 10 (supl. 7): 13. JOHNSON SA, SPILLER PA y FAULL CM. Treatment of Resistant Pain in Hypertrophic Pulmonary Osteoarthropathy with Subcutaneous Octreotide. Thorax. 1997; 52: 298-299. MARTNEZ-LAVIN M. Digital Clubbing and Hypertrophic Osteoarthropathy: A unifying Hiptesis. J Rheumatol. 1987, 14:1. MARTNEZ-LAVIN M, PINEDA C, VALDEZ T et al. Primary Hypertrophic Osteoarthropathy. Semin artritis Rheum. 1988, 17: 156-168. MARTINEZ-LAVIN M. Patognesis of Hypertrophic Osteoarthropathy. Clin Exp Rheum. 1992,10 (supl. 7): 49-50. MATUCCI-CERINIC M, CINTI S, MORRONI M et al. Pachydermoperiostosis (Primary Hypertrophic Osteoarthropathy): Report of a case with evidence of Endotelial and Connective Tissue Involvement. Ann Rheum Dis. 1989, 48: 240-246. MATUCCI-CERINIC M, FATTORINI L, GERINI G et al. Colchicine Treatment in a Case of Pachydermoperiostosis with acroosteolysis. Rheumatol Int. 1998; 8: 185-188. PENSON RT y RUDD RM. Commentary: Octreotide and Hypertrophic Pulmonary Osteoarthropathy. Thorax. 1997; 52: 297-298. PINEDA C. Diagnostic Imaging in Hypertrophic Osteoarthropathy. Clin Exp Rheum. 1992;10 (supl. 7): 27-33. PITT P, MOWAT A, WILLIAMS R y HAMILTON E. Hepatic Hypertrophic Osteoarthropathy and Liver Transplantation: Ann Rheum Dis. 1994; 53: 338-340. RIMOIN D. N Eng J Med. 1965, 272: 923-931. RIVERO E, CAYETTI L y VENAROTTI H. Osteoartropata Hipertrfica: Reumatologa Schumacher H. Articular Manifestations of Hypertrophic Pulmonary Osteoarthropathy in Bronchogenic Carcinoma. A clinical and Pathologic Study. Arthritis Rheum. 1976; 19: 629-635. VZQUEZ-ABAD D, PINEDA C y MARTINEZ-LAVIN M. Digital Clubbing: A Numerical Assessment of the Deformity. J Rheumatol. 1989; 16: 518-520.

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Captulo XVIII
Enfermedades lisosomales

Introduccin
Dra. Graciela Espada

Estas enfermedades tambin conocidas como enfermedades de depsito o errores innatos del metabolismo, son entidades que se manifiestan en su mayora en la edad peditrica (desde recin nacido hasta la adolescencia). Muchas de ellas simulan otras enfermedades (neurolgicas, hematolgicas reumticas) y de no ser reconocidas a tiempo pueden ocasionar desde emergencias mdicas (debido a trastornos metablicos) hasta secuelas severas: desnutricin, sndromes convulsivos, alteraciones esquelticas, discapacidad funcional y an retardo mental. Son habitualmente monognicas y en su mayora de herencia autosmica recesiva. Precisamente la prevencin de las secuelas arriba mencionadas mediante la realizacin de un diagnstico y tratamiento oportuno es el enorme desafo al que nos enfrentamos los pediatras. Algunas de estas entidades estn desarrolladas en este capitulo, ya sea porque desde su presentacin o en el curso evolutivo de la misma, se observa la ocurrencia de patologa musculosequeltica o seudoreumtica, bsicamente sntomas tales como dolor musculoesqueltico (en crisis), dolor seo, y debilidad muscular entre otras Es importante tener un alto ndice de sospecha diagnstica de estas entidades ya que el espectro en las formas de presentacin y severidad de las mismas es variado, pueden simular alguna de ellas enfermedades reumticas. Es importante remarcar que adems su diagnostico precoz conlleva en alguna de ellas a tratamiento especifico con reemplazo enzimtico, lo cual evita serias secuelas en algunos casos y una mejor calidad de vida en otros. Los autores no solo describen la enfermedad globalmente, sus formas de presentacin, sino que adems remarcan los sntomas smil reumticos, explican su fisopatogenia, dan alertas diagnsticas y pautas de tratamiento.

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Lectura recomendada COLOMBO MC, CORNEJO VE y ARRIMAN EB. Errores innatos en el Metabolismo del Nio. 2 ed. Editorial Universitaria: 2003; Cap. II, 47.

Compromiso esqueltico en la Enfermedad de Gaucher

Dr. Rolando Cimaz

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La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad metablica hereditaria, en la cul la actividad insuficiente de la B-glucocerebrosidasa resulta en que el material no degradado es acumulado en los macrfagos del sistema reticuloendotelial. Estas clulas cargadas de glucocerebrsidos, llamadas clulas de Gaucher, se acumulan en el hgado, bazo, mdula sea y otros rganos. La ocurrencia de esplenomegalia y hepatomegalia son hallazgos primarios debido a la infiltracin por clulas de Gaucher. Los efectos secundarios incluyen anemia, trombocitopenia, hipertensin pulmonar, y patologa del sistema nervioso central y esqueltico. La patologa esqueltica de la Enfermedad de Gaucher no esta ampliamente reconocida, an cuando es la responsable de un grado significativo de morbilidad. La misma altamente prevalente en pacientes con EG, y a menudo se asocia con considerable dolor, deterioro de la movilidad y un alto impacto en la calidad de vida. Este compromiso incluye una variedad de complicaciones, tanto sintomticas como no sintomticas. La patologa esqueltica en EG se origina por la infiltracin de clulas de Gaucher en la mdula sea. En general, la infiltracin parece comenzar en la columna lumbar antes de su aparicin en la metfisis y difisis de fmur, y solamente en estadios avanzados se observa en las epfisis. La infiltracin de la medula sea vertebral es un hallazgo comn en pacientes con EG. Se postula que la infiltracin por clulas de Gaucher incrementa la presin intrasea, causando edema doloroso e isquemia, que resulta en crisis seas e infartos. La infiltracin de mdula sea tambin se ha asociado a una remodelacin anormal del hueso. La deformidad en frasco de Erlenmeyer ocurre debido a un tipo de falla en la remodelacin presente en ms del 60% de los pacientes con EG, y aunque no es diagnstica, es una caracterstica de la enfermedad. Esta deformidad se observa como un crecimiento exagerado de la porcin distal de los

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huesos largos y usualmente compromete el fmur distal y tibia prximal. Las regiones metafisarias se expanden y muestran una falla de remodelacin que parece estar relacionada a la ausencia relativa de actividad osteoclstica en el anillo de Ranvier, en el hueso medular metafisario adyacente a la epfisis. Otra patologa esqueltica de la EG, que se observa en pacientes con enfermedad progresiva es la osteonecrosis o necrosis avascular, que consiste en la muerte isqumica del tejido esqueltico. La osteonecrosis tpicamente progresa a una fractura y/o colapso articular, y requiere del reemplazo articular para aliviar el dolor y restaurar la movilidad. Por ello, es quizs el tipo de patologa esqueltica clnicamente ms importante y debilitante en pacientes con esta enfermedad. Las crisis seas (tambin llamadas crisis de Gaucher) en pacientes con esta enfermedad podran ser una manifestacin del proceso osteonecrtico si se compromete una porcin suficiente del hueso, aunque tambin puede desarrollarse sin progresin a una osteonecrosis clnicamente aparente (Fig. N 1 y 2). Aunque el dolor seo est comnmente asociado a la Enfermedad de Gaucher, no siempre est relacionado con un hallazgo radiolgico especfico. A su vez los signos radiolgicos seos pueden encontrarse en ausencia de dolor. Las caractersticas del dolor seo van desde aquel no especifico, sordo o agudo hasta aquel intenso y localizado como el articular. El hallazgo comn de fracturas en pacientes con EG, est probablemente relacionado a la prevalencia incrementada de osteopenia, osteonecrosis, infarto y crisis de dolor en esta poblacin de pacientes La poblacin de pacientes con esta enfermedad es muy heterognea, presentando un amplio espectro de severidad en la expresin de la misma. Se han descripto varios tipos de Enfermedad de Gaucher basados en la extensin del compromiso neurolgico. La mayora de los pacientes tienen enfermedad no neuroptica (tipo 1). La patologa esqueltica se asocia a esta forma no neuroptica. La EG tambin puede tener una foram neuroptica aguda (tipo 2) o neuroptica crnica (tipo 3). Los pacientes con EG presentan un amplio rango de manifestaciones esquelticas, pueden estar asintomticos sin hallazgos radiolgicos patolgicos, hasta padecer severo dolor y discapacidad, evidenciado por osteopenia severa, osteonecrosis, y fracturas patolgicas mltiples. Casi todos los pacientes con Enfermedad de Gaucher tienen al menos un signo radiolgico de compromiso esqueltico, ms de la mitad tienen dolor seo, y cerca de un tercio tiene patologa esqueltica severa, tal como osteonecrosis o fracturas patolgicas.

Tabla N 1. Complicaciones esquelticas en Enfermedad de Gaucher

Complicacin Infiltracin de medula sea Descripcin - Infiltracin progresiva por clulas de Gaucher en mdula sea. - Evento clave que conduce a otras manifestaciones esquelticas en la EG. - Puede causar edema e isquemia, ser asintomtico. Osteopenia - Disminucin anormal de la densidad sea y de la masa sea. - Compromete hueso cortical y trabecular - Localizado o difuso. - Asintomtico, pero incrementa el riesgo de fracturas patolgicas. Deformidad en frasco o tubo de Erlenmeyer Osteonecrosis - Falla de remodelacin del hueso (ejemplo: funcin anormal en la regulacin de osificacin y resorcin). - Muerte sea debido a eventos isqumicos crnicos en la mdula sea o en la fase mineral. - Complicacin sea ms severa y debilitante de la EG. - Asociada a severo dolor, disminucin del rango de movilizacin, fracturas patolgicas y colapso articular. - A menudo requiere reemplazo articular para restaurar funcin. Crisis sea - Manifestacin episdica discapacitante. - Asociada a severo dolor, tumefaccin y sensibilidad localizada, fiebre y alteraciones del laboratorio. - Reposo obligado por das a semanas. Fracturas patolgicas - Rotura del hueso debilitado por la patologa ms que por traumatismos. - Asociada a osteopenia, crisis seas, y osteonecrosis. Dolor seo Retraso de crecimiento - Puede ser sordo, agudo e inespecfico o intenso y localizado. - Asintomtico. - A menudo asociado a falla para alcanzar el pico de densidad mineral sea.

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Mtodos diagnsticos Debido a la heterogeneidad de las complicaciones seas en la Enfermedad de Gaucher, diversas tcnicas de imgenes radiolgicas son tiles para valorar la patologa esqueltica en estos pacientes. Resonancia magntica es la modalidad ms til para evaluar compromiso esqueltico en pacientes con Enfermedad de Gaucher. El mayor beneficio de RM es que puede visualizar la cavidad medular sin distorsin del hueso subyacente. Esta tcnica tambin es til para detectar infartos seos, crisis seas y osteonecrosis. Aunque las radiografas planas tienen el beneficio de su escaso costo y su fcil disponibilidad, no son especialmente tiles en valorar patologa esqueltica en pacientes con EG. El centellograma seo puede distinguir entre una crisis sea y osteomielitis; la ausencia de hipercaptacin en el sitio en estudio es sugestivo de una crisis sea. Tambin es sensible para determinar infiltracin de mdula sea en todo el cuerpo, aunque

no posee la resolucin espacial de RM. La densitometra sea es el mtodo Standard para medicin de BMD en pacientes con Enfermedad de Gaucher. Se basa en la cuantificacin de la extensin de la atenuacin de rayos-X causada por la masa sea (despus de ser corregido debido a la presencia de tejidos blandos). Los resultados son comparados con controles apareados para edad y sexo. Esta tcnica es precisa para valoracin de osteopenia generalizada. El valor de DEXA para valorar BMD en pacientes con Enfermedad de Gaucher es limitada debido a reas adyacentes de esclerosis que pueden influir la lectura, y adems sta tcnica no es sensible a cambios locales, comunes en esta poblacin de pacientes. La densidad mineral sea tambin puede ser medida utilizando tomografa computada cuantitativa (TCC).

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Tratamiento El tratamiento de las manifestaciones esquelticas de la Enfermedad de Gaucher incluye analgsicos, procedimientos ortopdicos, terapia de reemplazo enzimtico y bifosfonatos. Los analgsicos son una parte importante de la terapia de soporte para pacientes con patologa esqueltica asociada a la Enfermedad de Gaucher. La ciruga ortopdica es a menudo necesaria para mantener la funcionalidad en pacientes con Enfermedad de Gaucher. Las fracturas patolgicas pueden requerir inmovilizacin quirrgica y rehabilitacin. La osteonecrosis puede requerir reemplazo articular (especialmente en caderas) para restaurar movilidad. Los objetivos del tratamiento en pacientes con Enfermedad de Gaucher incluyen estabilizacin y posibilidad de revertir la progresin de la enfermedad esqueltica.

Tabla N 2. Tratamientos para complicaciones esquelticas en Enfermedad de Gaucher

Tratamiento Analgsicos Procedimientos ortopdicos

Usos y limitaciones - Alivio del dolor. - Mantenimiento. - Restaurar rango de movilidad. - El reemplazo articular tiene una alta tasa de falla en esta poblacin de pacientes.

Terapia de reemplazo enzimtico (imiglucerasa/alglucerasa) Bifsfonatos

- Los reportes demuestran eficacia en mejorar las manifestaciones esquelticas de la Enfermedad de Gaucher. - Se requieren ms datos con respecto a la individualizacin de las dosis y en medir su eficacia para la prevencin de la patologa. - Resultados limitados sugieren cierta eficacia en mejorar osteopenia. - En investigacin. - Podra tener un rol al combinarse con terapia de reemplazo enzimtico.

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Fig. N 1. Paciente I: evolucin de las lesiones en cabeza de fmur sin TRE. Cortesa: Dr. Guillermo Drelichman. Fig. N 2. Paciente II: evolucin de las lesiones en cabeza de fmur sin TRE. Cortesa: Dr. Guillermo Drelichman.

En ambas figuras (Figs. N 1 y 2) se observan lesiones asociadas a progresin de la enfermedad en dos pacientes sin TRE. Lesiones sobresalientes: rarefaccin sea, osteoporosis y necrosis sea progresiva de cabezas femorales.

Lecturas recomendadas Bachrach LK. Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) measurements of bone density and body composition: promise and pitfalls. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000; 13 (supl. 2): 983-988. BEUTLER E y GRABOWSKI GA. Gaucher disease, en SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds.). The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. McGraw-Hill: 2001; 3635-3668. DOLEN EG, BERDON WE y RUZAL-SHAPIRO C. Cold bone scans as a sign of hemorrhagic infarcts of the spine in Gauchers disease. Pediatr Radiol. 1997; 27: 514-516. GRABOWSKI GA, LESLIE N y WENSTRUP R. Enzyme therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood Rev: 1998; 12: 115-133.

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Manifestaciones reumticas de las mucopolisacaridosis

Dr. Rolando Cimaz

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Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de desrdenes hereditarios caracterizados por el acumulo de glicosaminoglicanos (GAG) en los lisosomas de todas las clulas del cuerpo, a excepcin de los glbulos rojos, y un incremento de la excrecin urinaria de GAG. Como con la mayora de las enfermedades de depsito lisosomal, las MPS comprometen varios rganos y estn generalmente caracterizadas por presentar un espectro de severidad y de progresin de la enfermedad. La forma menos severa es el tipo I (tambin llamada Sndrome Scheie) y es la ms interesante para los reumatlogos, dado que puede permanecer no reconocida durante aos y a menudo se presenta con signos y sntomas reumticos. En particular, en aquellos nios que llegan a la consulta presentando rigidez articular y contracturas en flexin (particularmente de manos y hombros), sin evidencia de tumefaccin e inflamacin, entre los diagnsticos diferenciales deberamos incluir la posibilidad de una MPS tipo I.

Caractersticas de la Enfermedad MPS I La MPS I tiene un fenotipo variable. En un extremo del espectro de severidad (Sndrome Hurler), los nios presentan la facie tosca y retardo mental con retraso del desarrollo manifiesto, la enfermedad es a menudo fatal dentro de la primera dcada de vida. Por otro lado, en las formas leves (Scheie o Sndrome Ullrich-Scheie, MPS I S) los pacientes suelen tener una expectativa de vida normal y sin anomalas fenotpicas groseras. La MPS I es una enfermedad compleja, multisistmica, progresiva, heterognea y potencialmente fatal Se estima que la incidencia mundial es aproximadamente 1:100.000 recin nacidos. Sin embargo, an si hubiera una posibilidad de screening masivo, los programas comunes de deteccin de patologas en recin nacidos no incluyen MPS I. Por ello, los datos respecto de la incidencia podran estar subestimando la frecuencia real de la enfermedad.

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El defecto gentico se transmite con un patrn autonmico recesivo e induce una deficiencia o ausencia de la enzima lisosomal: -L-iduronidasa. Aproximadamente se han descripto 100 mutaciones. La deficiencia de esta enzima causa disturbios en el metabolismo y excrecin de GAG. Tradicionalmente, los pacientes con MPS I han sido clasificados en Sndromes Hurler, Hurler-Scheie o Scheie (formas: severa, intermedia y leve), sin embargo, no hay puntos de diferenciacin claros en cuanto a criterios clnicos o bioqumicos para definir esta categorizacin. En la forma ms severa, el diagnstico generalmente se establece en etapas tempranas, est presente el retraso madurativo, y los pacientes fallecen dentro de la primera dcada de vida como resultado de enfermedad rpidamente progresiva. Los pacientes con la forma HurlerScheie (intermedia) pueden tener cociente intelectual normal, pero una expectativa de vida disminuida. Los signos y sntomas comunes a ambas formas son obstruccin de las vas areas, compromiso cardiovascular (especialmente defectos valvulares), disminucin de la agudeza visual debido a la presencia de opacidades corneales, contracturas en flexin y anomalas esquelticas como la disotosis mltiple. Los pacientes con formas menos severas suelen tener una apariencia normal (ejemplo: sin rasgos toscos faciales), y una expectativa de vida normal, por lo cul a veces se dificulta el diagnstico debido a un bajo ndice de sospecha en estos casos.

Diagnstico El diagnstico es realizado usualmente mediante el dosaje de la excrecin urinaria de GAG (dermatn sulfato y heparn sulfato), sin embargo este mtodo no es 100% sensible, dado que los fenotipos ms atenuados, pueden tener una excrecin mas baja de GAG. En MPS I, el diagnstico se confirma por la demostracin de actividad insuficiente de -L-iduronidasa. Por esto, en casos dudosos, donde la sospecha clnica es fuerte pero las mediciones urinarias de GAG no son concluyentes, la actividad enzimtica debe ser determinada en leucocitos o cultivos de fibroblastos. Las dos mutaciones ms frecuentes en pacientes europeos con MPS I son W402X y Q70X, representando el 72% de las mutaciones. Hay sin embargo, una considerable variabilidad genotpica tnica y geogrfica.

Manifestaciones musculoesquelticas de MPS I Las manifestaciones esquelticas son comunes al inicio de la enfermedad y resultan de cambios secundarios disruptivos inducidos por la acumulacin de GAG en la membrana sinovial, huesos, y tejido blando periarticular. Usualmente, otras caractersticas clnicas de MPS I tienden a aparecer antes del diagnstico de MPS I. El compromiso reumtico est representado principalmente por la ocurrencia de rigidez y contracturas articulares, particularmente de manos y hombros. La prdida de funcin puede ser progresiva y debilitante, pero los

hallazgos clnicos y de laboratorio inflamatorios habitualmente estn ausentes. En MPS I, la ocurrencia del sndrome del tnel carpiano es a menudo asintomtico, por ello todos los pacientes con diagnstico de esta enfermedad deben ser evaluados a travs de velocidades de conduccin del nervio mediano. La miopata, manifestada como intolerancia al ejercicio, tambin ha sido descripta en MPS I S. La falla de crecimiento no es una caracterstica prominente del Sndrome Scheie, a diferencia de otras formas severas de MPS. Adems del sndrome del tnel carpiano, otros hallazgos musculoesquelticos incluyen cifosis vertebral, genu valgo, dedos en gatillo y anomalias seas (disotosis mltiple) que pueden incluir displasia de cadera y cranial, vertebral, y deformidades metacarpianas. Las manifestaciones extraesquelticas tales como enfermedad cardaca valvular (principalmente insuficiencia mitral y artica), diarrea y obstruccin de la va area tambin son comunes. Las alteraciones radiolgicas pueden involucrar casi todos los huesos, incluidos huesos tubulares. En perodos tardos en el curso de la enfermedad, pueden aparecer signos sntomas neurolgicos debido a compresin de la mdula cervical por engrosamiento de la duramadre siendo esta una complicacin severa. La existencia de fenotipos leves de MPS I se debe probablemente a actividad enzimtica residual, que reduce la tasa de acumulacin de GAG en los tejidos. El diagnstico de estas formas es ms dificultoso comparado con los fenotipos severos, los cules son mas uniformes en su presentacin clnica.

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Diagnstico diferencial Nosotros creemos que hay algunos casos de Sndrome Scheie que son corrientemente diagnosticados en forma errnea como patologa reumtica, de hecho varios casos de la literatura han recibido diagnsticos iniciales de esclerodermia, distrofia muscular, AIJ, Enfermedad de Legg-Perthes, osteognesis imperfecta, dolores de crecimiento, artrogrifosis, y dermato/polimiositis. Sugerimos incluir la posibilidad diagnstica de una MPS I frente a pacientes considerados portadores de AIJ, quienes no cumplan con todas las caractersticas clnicas de una artropata inflamatoria, en aquellos que tengan una respuesta insuficiente al tratamiento o que presenten caractersticas clnicas inusuales de ver en AIJ; ejemplo: presencia de Sndrome del Tnel Carpiano, dedos en gatillo o disostosis sea.

Tratamiento Hasta aos recientes el tratamiento de estas entidades fue principalmente sintomtico, y el tratamiento de los signos y sntomas musculoesquelticos consiste de medidas de soporte tales como terapia fsica y ciruga ortopdica. Sin embargo, un diagnstico correcto y a tiempo es muy importante debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad y a las posibilidades actuales del tratamiento curativo. La terapia de reemplazo enzimtico para MPS I est disponible en Europa desde junio de 2003 y ha demostrado ser segura y efectiva.

La opcin de transplante de mdula sea est bsicamente dirigida a pacientes portadores de Hurler menores de dos aos de edad, en aquellos con formas leves de MPS I, los resultados obtenidos no son favorables con esta modalidad teraputica.

Otras mucopolisacaridosis Otras mucopolisacaridosis (ejemplo: tipos II, III, IV, VI y VII) tambin pueden incluir manifestaciones esquelticas, principalmente disostosis mltiple. Las anomalas esquelticas de la disostosis mltiple usualmente indican una anomala de la degradacin del complejo de carbohidratos o en el transporte lisosomal, sin embargo, este patrn radiolgico se encuentra en diferentes enfermedades. Los mayores componentes de ese patrn se resumen en la siguiente tabla:

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Tabla N 1.
1. Crneo: macrocefalia, discefalia, silla turca en forma de J, calota engrosada. 2. Trax: costillas ANCHAS (forma de remo), clavculas anchas, escpulas gordas. 3. Columna: cuerpos vertebrales con formas oval (inmaduro) o de gancho en vista lateral. 4. Pelvis: sobreconstriccin de los huesos ilacos bajos, ilacos anchos, displasia de la epfisis de cabeza femoral, coxa valga. 5. Huesos tubulares largos: remodelacin irregular de las difisis; sobreconstriccin submetafisaria, acortamiento. 6. Huesos tubulares cortos: acortamiento, ensanchamiento metafisario, displasia epifisaria, disminucin prximal del segundo al quinto hueso metacarpiano. 7. Estructura sea: osteoporosis con trabeculado tosco.

Es notorio que la medicin cuantitativa de la GAG urinaria, el mtodo de screening diagnstico ms comn, probablemente detecta cualquiera de las MPS; y que las terapias de reemplazo enzimtico para MPS II (Hunter) y MPS VI (Maroteaux-Lamy) se encuentran actualmente en fases de desarrollo clnico.

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Enfermedad de Fabry
Dr. Alejandro Fainboim y Dra. Silvia M. Meiorn

La Enfermedad de Fabry es causada por un defecto en la enzima alfa galactosidasa A lisosomal, con la consecuente dificultad para metabolizar lpidos con residuo terminal alfa galactosil, lo que lleva a un acumulo de globotriaosil ceramida (gl3) en el endotelio vascular, plasma y en los lisosomas de las mayora de las clulas. El gen que codifica la alfa galactosidasa se encuentra en el cromosoma X. La incidencia varia entre 1:40000 a 1:60000 hombres, con distribucin universal y una alta tasa de subdiagnstico. Al igual que otras enfermedades lisosomales, se acompaa de un espectro fenotpico, que va de la forma clsica ms severa, sin actividad de la enzima, hasta una forma renal o cardiaca, que conservan actividad enzimtica residual, con comienzo ms tardo y limitado a estos rganos.

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Presentacin clnica A diferencia de otras enfermedades de depsito lisosomal la Enfermedad de Fabry no se asocia con retardo mental, ni con otras anormalidades fsicas groseras, lo que lleva sin duda al subdiagnstico de esta entidad. Los sntomas aparecen en la primera dcada de la vida. El dolor agudo de miembros es a menudo el sntoma cardinal de presentacin y tambin el ms caracterstico. Estas crisis de dolor se presentan en el 90% de los varones y en menos del 10% de las mujeres, comenzando usualmente entre los cinco y 15 aos de edad. El dolor agudo de calidad urente, acompaado de parestesias y/o pinchazos, ocurre principalmente en los dedos de manos y pies y de all se irradia hacia regiones proximales de los miembros, variando su duracin desde pocos minutos hasta lapsos de dos a tres semanas. Las crisis dolorosas se incrementan en frecuencia y duracin con el tiempo conduciendo a severa discapacidad. Son gatilladas por stress, cambios en la temperatura ambiental (tanto fro como calor), ejercicios fsicos, ingesta de alcohol y comidas calientes.

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Adems de estos episodios de dolor agudo, muchos pacientes experimentan desde la niez acroparestesias intermitentes, que se describen como crisis de dolor quemante crnico, con sensacin de hormigueo en manos y pies. A diferencia de las acroparestesias localizadas en las extremidades, el dolor articular es poco comn. Se describe una artropata caracterstica en las articulaciones interfalngicas distales, que consiste en limitacin de la extensin de los dedos de la mano, asociada o no, a cambios degenerativos evidentes en el examen radiolgico. Algunas veces puede observarse tumefaccin de dedos, codos y rodillas. El mecanismo de dolor articular an no ha sido explicado en forma satisfactoria. La ausencia de inflamacin sinovial, excluye a la sinovitis como la causa de dolor. El examen de la membrana sinovial no revela la aparicin de infiltrado celular inflamatorio, ni de hiperplasia en la lnea basal sinovial. Sin embargo, la presencia de clulas espumosas en las paredes vasculares (debido a depsitos de gl3 en el endotelio) produce un estrechamiento de la luz vascular conduciendo a isquemia secundaria. sta ltima juega un rol fundamental en la variedad de manifestaciones clnicas de la enfermedad y podra explicar algunas otras, tales como la necrosis asptica de la cabeza femoral y cambios degenerativos en articulaciones interfalangicas. Tambin la isquemia de nervios perifricos (depsito de gl3 en endotelio de vasa nervorum o en el citoplasma de clulas nerviosas) conduce a neuralgia isqumica. Dado que los pacientes con Enfermedad de Fabry presentan ataques o crisis con fiebre prolongada, especialmente durante la edad peditrica, asociada a malestar general, dolor en las extremidades y reactantes de fase aguda elevados, es habitual que se presenten a la consulta en reumatologa con la sospecha de artritis reumatoidea, artritis reactivas o fiebre reumtica. Adems de las manifestaciones musculoesquelticas, otras ms distintivas son: - Angioqueratomas: lesiones pequeas, rojizo oscuras, sobreelevadas, distribuidos en regin periumbilical, inguinal, gltea, pared interna de piernas, pene y escroto en hombres y de localizacin mamaria en las mujeres. Habitualmente aparecen hacia la adolescencia y adultez temprana y van aumentando progresivamente con la edad (Fig. N 1 y 2). - La hipo o anhidrosis presente en general en la infancia o adolescencia se debera a compromiso selectivo de nervio perifrico o a la infiltracin lipdica en los pequeos vasos que rodean las glndulas sudorparas, manifestndose como intolerancia al calor, al fro, y al ejercicio. En un 50% de los casos la produccin de lgrimas y saliva esta reducida. - Compromiso infiltrativo de vasos mesentricos que ocasionan nausea, vmito, diarrea, sensacin de plenitud posprandial, constipacin, dolor abdominal recurrente, clicos y dolor agudo que puede llegar a simular apendicitis. - Afectacin ocular: opacidades corneales con un patrn radiado, que slo pueden verse con lmpara de hendidura. Adems de opacidades lenticulares ms frecuentemente posteriores (Cataratas de Fabry). Ninguna de las lesiones oculares afecta la agudeza visual (Figs. N 3 y 4). - En la adolescencia tarda la mayora de los pacientes desarrolla proteinuria, con compromiso progresivo de la funcin tubular, culminando en insuficiencia

renal en la tercera o cuarta dcada de la vida. El sedimento de orina puede presentar hematuria y lipiduria an en la niez temprana. - El compromiso cardiovascular es variable. La mayor parte de los hombres afectados tienen sntomas. Puede estar presente desde la niez como por ejemplo la insuficiencia mitral. - A diferencia de otras enfermedades de depsito, el compromiso inicial del SNC es menos llamativo. Sin embargo, lesiones corticales y subcorticales en fosa posterior y periventriculares que aparecen en personas jvenes en RMN, pueden ser confundidas con lesiones desmielinizantes o de otro origen. - La obstruccin de la va area puede aparecer secundariamente al depsito de lpidos. - Se han descripto: retardo de crecimiento, pubertad demorada, ocurrencia de cabello ralo y fino en algunas ocasiones.

Diagnstico

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Se basa en una alta sospecha clnica, que toma en cuenta las manifestaciones clnicas, la historia familiar y la actividad enzimtica de la alfa galactosidasa en plasma o en leucocitos perifricos como mtodo confirmatorio. Se debe realizar el estudio molecular mediante buscando la secuencia del gen defectuoso. La tcnica de recoleccin en papel de filtro y el dosaje enzimtico por espectrometra de masas en tandem, facilita el envo y posterior procesamiento de la misma.

Tratamiento El tratamiento sintomtico en la Enfermedad de Fabry debe privilegiar el manejo del dolor. Este no responde a los analgsicos comunes, debiendo utilizarse drogas anticonvulsivantes como la carbamazepina o gabapentina. Es importante evitar estmulos que puedan precipitar crisis lgicas (tales como stress, calor, exposicin solar sostenida, ejercicio fsico, variacin de la temperatura ambiental, etc.). Terapia de reemplazo enzimtico (TRE): los estudios clnicos demuestran la remocin de gl3 en plasma, corazn, bazo y rin de todos los pacientes en un periodo de seis meses y la prevencin de la formacin de nuevos depsitos, mejorando los sntomas y la calidad de vida de estos pacientes. Entre las terapias en investigacin inicial se encuentran la utilizacin de pequeas molculas y la terapia gnica.

Diagnsticos diferenciales Tabla N 1.

Enfermedad Fiebre reumtica Artritis reumatoidea Eritromelalgia Neurosis Sndrome de Raynaud Esclerosis mltiple Lupus Apendicitis aguda Prpura Dolores de crecimiento Sntoma Dolor + Fiebre + ERS elevada. Dolor + ERS elevada. Dolor agudo en extremidades. Dolor agudo sin causa aparente. Dolor + sensibilidad trmica en miembros. Eventos cerebrovasculares smil ACV. Angioqueratomas. Dolor abdominal severo. Angioqueratomas. Dolor sin causa aparente en extremidades.

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Figs. N 1 y 2. Angioqueratomas. Cortesa: Dr. Robert Desnick.

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Fig. N 3. Vasos en salchicha. Cortesa: Dr. Robert Desnick. Fig. N 4. Cornea verticillata. Cortesa: Dr. Robert Desnick.

Lecturas recomendadas CABELLO A. J y COLOMBO CM. Esfingolipidosis. Enfermedad de Fabry. Libro de Errores Innatos en el Metabolismo del Nio. Editorial Universitaria: 2002; 8: 257-275. CASSIDY J y PETTY R. Musculoskeletical manifestation of systemic diseases. Textbook of Pediatric Rheumatology. MB Company: 2001; 726-732. CROUZET J, BERANECK L, LE CHARPENTIER Y y ABELANET R. Fabrys disease (letter). Arthritis Rheum. 1980; 23: 784. DESNICK R y BRADY R. Fabry disease in chilhood. J Pediatrics. 2004; supl. 144: 20-25. ENG C, GUFFON N, WILCOX W et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidasa A replacement therapy in Fabrys disease. The New England Journal of Medicine. 2001; 345: 9-16.

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Enfermedad de Pompe
Dr. Guillermo I. Drelichman

La Enfermedad de Pompe, es una rara, progresiva y fatal enfermedad gentica neuromuscular que puede ser diagnosticada en nios y en adultos. Se la clasifica dentro de las enfermedades metablicas musculares y es una enfermedad de depsito lisosomal. En la literatura es tambin conocida con los nombres de Enfermedad por acumulacin de Glucgeno tipo II (EAG II infantil), Glucogenosis tipo II, o por deficiencia de maltasa cida (DMA). Las bases fisiopatolgicas de la enfermedad es la deficiencia o disfuncin de la enzima lisosomal -Glucosidasa cida (GAA) que hidroliza el glicgeno lisosomal a glucosa. La deficiencia provoca acumulo glucgeno en varios tejidos, especialmente en msculos esquelticos y cardacos. Diferentes mutaciones han sido descriptas en el gen de la GAA resultando de diferentes grados y espectros de enfermedad lo que explica lo heterogneo de las manifestaciones clnicas de la enfermedad.

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Variantes de Enfermedad de Pompe La Enfermedad de Pompe es un desorden extremadamente heterogneo. Los sntomas pueden aparecer durante los primeros meses de la vida o aparecer en la adolescencia o edad adulta. Se distinguen dos formas de presentacin dependiendo de la actividad de la enzima GAA: 1. Variante infantil (incluyendo las presentaciones clsicas y no clsicas). 2. Variante tarda (juvenil y adulto).

Variante infantil La variante infantil presenta manifestaciones severas y fatales. Los sntomas aparecen generalmente dentro de los cinco meses de la vida. Se produce un

masivo depsito de glucgeno en el corazn, hgado y en el msculo esqueltico resultando una progresiva cardiomegalia, hepatomegalia y una debilidad muscular generalizada aguda con hipotona y retardo motor. Los nios presentan franco retardo en las pautas madurativas (no sostienen la cabeza, no se sientan, etc.) y mal progreso de peso. La muerte por falla cardaca o respiratoria ocurre generalmente dentro de los 12 meses de vida (Tabla N 1) Slonim y sus colaboradores describieron un subtipo de variante infantil (variante no clsica) de la Enfermedad de Pompe caracterizado por una lenta progresin de la cardiomiopata con aparicin de insuficiencia respiratoria entre el ao y los dos aos de edad. Los nios con esta subvariante pueden sobrevivir durante los primeros aos de la vida. Tanto en la variante Infantil como en la no clsica, la actividad de la GAA es menor al 1%.

Tabla N 1. Caractersticas de la variante infantil de la Enfermedad de Pompe

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Musculoesqueltico: - Progresiva debilidad muscular. - Hipotona profunda. - Macroglosia. - Retardo motor. - Dificultad para sostener la cabeza. Pulmonar: - Progresiva debilidad respiratoria Infecciones respiratorias frecuentes. - Muerte durante el primer ao por falla cardiorrespiratoria. Gastrointestinal: - Dificultad para deglutir, succionar y alimentarse. - Hepatomegalia. Cardiaco: - Progresiva cardiomegalia. - Falla cardiaca.

Variante tarda Los sntomas pueden aparecer desde la infancia a la edad adulta pero ms frecuentemente en la adolescencia. De acuerdo con la edad de comienzo de la signo-sintomatologa y al nivel de actividad de la GAA la variante tarda presenta dos subvariantes: - Juvenil: edad de comienzo de los sntomas en la adolescencia, actividad de la GAA: 2-6%, sobrevida hasta la primera dcada de la vida. - Tipo adulto: edad de comienzo de los sntomas en la despus de la segunda dcada de la vida, actividad de la GAA: 7-23%, sobrevida ms all de la segunda dcada de la vida. En la variante tarda los sntomas suelen progresar muy lentamente: algunos pacientes tienen sntomas leves con incapacidad mnima y otros presentan tal

grado de incapacidad que requieren asistencia respiratoria y slo se manejan en una silla de ruedas. Los pacientes presentan afectacin de msculo e hgado pero sin cardiomegalia, por lo que tiene un mejor pronstico. Los nios presentan retraso psicomotor (retraso en la adquisicin de las habilidades que requieren la coordinacin de la actividad muscular y mental), dificultades para caminar y para la deglucin, posteriormente al igual que los adultos debilidad muscular proximal y progresiva con afectacin de los msculos respiratorios, que conduce irreversiblemente a una insuficiencia respiratoria severa de evolucin fatal en el curso de unos 20 aos (Tabla N 2).

Tabla N 2. Caractersticas principales de la variante tarda de la Enfermedad de Pompe

Musculoesqueltico: - Progresiva debilidad muscular proximal, especialmente en el tronco y extremidades inferiores. - Incapacidad de levantarse del suelo sin ayuda. - Incapacidad para subir escalones sin ayuda. - Retardo motor. - Lordosis/escoliosis. - Fatiga despus del ejercicio. Pulmonar: - Progresiva debilidad respiratoria. - Infecciones respiratorias. - Falla/insuficiencia respiratoria. - Ortopnea. - Apnea de sueo. Otras: - Somnolencia matutina. - Dolor de cabeza matutino.

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Herencia Se hereda como un rasgo gentico autosmico recesivo. El gen de la alfa glucosidasa cida se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.2-q25.3). En la actualidad, hay descriptas ms de 150 mutaciones del gen GAA. Ciertas mutaciones han sido descriptas en grupos tnicos especficos: la mutacin Arg854X se encuentra en la mayora de las variantes infantiles de los pacientes de Taiwn y de los pacientes americanos-africanos. Los portadores de Enfermedad de Pompe son heterocigotos con una copia del gen GAA normal y otra anormal. Estadsticamente los hijos de dos portadores pueden ser (Tabla N 3): 1. Afectados (25%). 2. Portadores asintomtico (50%). 3. No afectados (25%).

Tabla N 3. Patrones de herencia: Patrn Autosmico Recesivo

Padre `portador

Madre portadora

Nios afectados: 25% Nios sanos: 25%

Nios portadores: 50%

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Epidemiologa Debido a la baja frecuencia de la enfermedad, los estudios epidemiolgicos son limitados. Distintos estudios muestran que la frecuencia de los genotipos, variante infantil y tarda, es de uno en 138.000 partos y uno en 57.000 partos respectivamente. En forma global la frecuencia de la Enfermedad de Pompe es de uno en 40.000 nacimientos aproximadamente. La frecuencia vara de acuerdo con los distintos grupos tnicos. As, la frecuencia ms alta de la variedad infantil puede ser vista entre americanos y africanos (uno en 14.000), y en chinos y taiwneses (uno en 40.000 a uno en 50.000).

Fisiopatologa La glucosa es almacenada dentro de clulas en forma de glicgeno especialmente en las clulas de msculo y el hepatocito. Cundo el organismo necesita glucosa (por ejemplo: como fuente de energa para clulas de msculo o para mantener los niveles de glucosa en sangre), el glucgeno es hidrolizado va los complejos enzimticos citoplasmticos. Otra va de produccin de glucosa a partir del glicgeno es la va lisosomal. La enzima lisosomal GAA es responsable de metabolizar el glicgeno y transformarla en glucosa. En la enfermedad de Pompe, este proceso est reducido debido a la deficiencia en la actividad de la GAA, por consiguiente, el glicgeno se acumula dentro de los lisosomas produciendo dao celular lisosomal. En la Enfermedad de Pompe el metabolismo de glicgeno citoplasmtico no esta afectado al no ser dependiente de la GAA. Por esa razn, los niveles de glucosa en sangre no se alteran.

El acumulo de glucgeno en los lisosomas en la variante infantil, es multiorgnico pero predomina fundamentalmente en el msculo cardiaco, esqueltico y en las clulas de hgado. En la variante tarda la acumulacin lisosomal es predominantemente en el musculoesqueltico.

Diagnstico Se puede confirmar el diagnstico de Enfermedad de Pompe midiendo la actividad de la enzima GAA en distintas muestras de tejidos: medicin de la actividad de GAA residual en tejido muscular, fibroblastos de piel, y linfocitos de sangre perifrica. - Los fibroblastos de la piel y el tejido del msculo proveen los resultados ms confiables, indicando la actividad de GAA mnima en las variantes infantil y diferente cantidad de actividad residual en los casos tardos. Dado que la biopsia de msculo es un procedimiento invasivo, es preferible realizar la biopsia de piel. Finalmente, la tcnica de linfocitos tiene el riesgo de la contaminacin por granulocitos pudiendo dar falsos negativos. - En los ltimos tiempos se realiza la medicin de la actividad de GAA en manchas de sangre deshidratadas (papel de filtro) El mtodo es simple, econmico, y requiere solamente pequeas cantidades de sangre. Puede ser particularmente apropiado como screening neonatal - El estudio molecular es importante como asesoramiento gentico. Identifica padres y nios portadores. - Los estudios prenatales se pueden realizar midiendo la actividad enzimtico en clulas corinicas o a partir de la 18 semana de lquido amnitico (Tabla N 4).

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Tabla N 4. Enfermedad de Pompe. Estudios diagnsticos

Actividad enzimtica de la GAA: - Fibroblastos de piel. - Linfocitos. - Biopsia de msculo. - Sangre gruesa. Anlisis de mutaciones: - Estudio de portadores asintomtico Diagnstico prenatal: - Biopsia de vellosidades corrinicas. - Amiocentesis. - Papel de filtro: screening del recin nacido (gota gruesa).

Diagnstico diferencial Varias patologas tienen en comn alguna de la signo-sintomatologa de la variante infantil de Enfermedad de Pompe (Tabla N 5):

Tabla N 5.
- Pacientes con enfermedades de depsito del glucgeno (GSD) tipo III y la IV presentan debilidad muscular e hipotona. - Pacientes con miocardiopatas y de ciertos sndromes mitocondriales pueden presentan cardiomiopata y cardiomegalia pacientes con enfermedades de depsito del glucgeno (GSD) tipo III y la IV presentan debilidad muscular e hipotona. - Los pacientes con Enfermedad de Danon tienen cardiomiopata hipertrofia, miopata del musculoesqueltico y anatomopatolgicamente la presencia de vacuolas en el citoplasma del msculo esqueltico y cardiaco. Las vacuolas contiene glucgeno. Algunos pacientes presentan retraso mental. Una deficiencia en una protena lisosomal estructural (LAMP2) es responsable de la Enfermedad de Danon. - La Enfermedad de Werdnig Hoffman, presenta hipotona, atrofia de msculo. Como la Enfermedad de Pompe, tienen dificultad de alimentacin y respirar, y tienen incrementado la susceptibilidad a las infecciones respiratorias. - La fibroelastosis endocrdica presenta hipertrofia cardiaca. Los sntomas comienzan como en la

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Enfermedad de Pompe dentro de cuatro los 12 meses de la vida. Otros sntomas que se prestan al diagnstico diferencial son: disnea, irritabilidad, debilidad. - Los pacientes con deficiencia de carnitina sistmica, desorden autonmico recesivo, presentan un defecto en el transporte de carnitina en las membranas celulares. Clnicamente presentan cardiomiopata hipertrofia, hipoglucemias y fatiga muscular.

Varias patologas tienen en comn alguna de la signo-sintomatologa de la variante tarda de Enfermedad de Pompe.
- La GSD tipo III puede presentar: hepatomegalia, retraso de crecimiento, hipoglucemias y cardiomiopata. - La GSD tipo VI, presentan una deficiencia en la fosforilasa. Cursan con hepatomegalia y retraso de crecimiento. - La GSD tipo V presentan calambres musculares. La CK esta aumentada en el descanso y aumenta posteriormente al ejercicio. - Distintas enfermedades con distrofias musculares (Becker-Duchenne) presentan algunos sntomas similares a la Enfermedad de Pompe de comienzo tardo: distrofia muscular, defecto de msculo proximal progresivo, escoliosis progresiva y deterioro pulmonar con infecciones pulmonares a repeticin. La muerte ocurre en la segundo dcada tercera de la vida debido a falla respiratoria. - Polimiositis puede afectar a los miembros proximales. Puede ocurrir como nica manifestacin o en asociacin con otras enfermedades autoinmunes. - La artritis reumatoide puede presentar en forma similar con la Enfermedad de Pompe sntomas tales como fatiga, y los sntomas de musculoesquelticos.

Historia natural La historia natural de la Enfermedad de Pompe variante infantil ha sido valorada

usando algunas poblaciones de estudio. Investigadores del departamento de Gentica Clnica de la Universidad de Erasmus en Rotterdam diagnosticaron 20 pacientes entre 1980 y 1988; el mismo grupo identific 133 casos reportados en la literatura y tambin se analizaron 168 casos mundiales En el anlisis se demostr que: - La mediana de la edad de los primeros sntomas fue: 1.6-2 meses. - La mediana de la edad del diagnstico: 4.5 a 5.3 meses. - La mediana de la edad de la muerte: 6.0 a 8.7 meses. - La mayora de los pacientes murieron dentro del primer ao de vida. Mortalidad en mayores de 12 meses: 76% y en mayores de 18 meses: 86%. Solo 5% de los pacientes holandeses, 7.5% de la literatura y 22% de los casos mundiales sobrevivieron ms all de los 12 meses.

Tratamiento Actualmente, no existe un tratamiento aprobado para tratar a la Enfermedad de Pompe. Sin embargo, como en muchas otras enfermedades de depsito lisosomal, hay un tratamiento en investigacin llamado terapia de reemplazo enzimtico (TRE). El enfoque del paciente con Enfermedad de Pompe tiene que ser multidisciplinario y el objetivo principal es el de mejorar la calidad de vida: - El asesoramiento gentico es importante para las familias con una historia de Pompe. - Los estudios prenatales se pueden realizar para medir la actividad enzimtica en clulas corinicas o a partir de las 18 semanas en lquido amnitico. - La terapia respiratoria se convierte con el tiempo en un elemento crtico para el control de la enfermedad, ya sea, como una ayuda mecnica para reducir o eliminar el esfuerzo respiratorio o en casos severos para combatir la falla respiratoria (mtodo de ventilacin no invasiva o mtodos invasivos). - Los pacientes se pueden beneficiar de la fisioterapia, para mantener el movimiento y la fuerza muscular. Hay que realizar pruebas para determinar la tolerancia al ejercicio. Hay distintos aparatos de asistencia y dispositivos ortopdicos que pueden ayudar a deambular a los pacientes en las formas tardas: sillas de rueda, ortesis, descargas. - La terapia diettica: al presentar dificultades en la alimentacin presentan bajo peso. Son tiles las dietas bajas en carbohidratos y ricas en protenas y aminocidos. Debido a que muchos pacientes presentan distintos grados de reflujo la alimentacin con zonda puede ser til para evitar patologa respiratoria (riesgo de aspiracin). - La terapia ocupacional podra ser til para los nios con Enfermedad de Pompe - La terapia psicolgica es til para el paciente (variantes de comienzo tardo) y para los miembros familiares.

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Tratamiento con TRE El impacto de la TRE sobre la sobrevida de los pacientes es el principal objetivo clnico para ser analizado. Los estudios comenzaron primero en Holanda y posteriormente en Estados Unidos. En el estudio holands se utilizo una enzima derivada de la leche de conejos transgnicos. Se trataron seis infantes y tres pacientes con variante tarda. En el primer estudio de Estados Unidos la enzima utilizada fue derivada de clulas del ovario de un Hamster chino. Tres pacientes utilizaron una dosis de 5mg/kg/dosis cada semana. En un segundo estudio multicntrico y multinacional (pacientes de Estados Unidos y de Europa) se trataron ocho infantes con rhGAA recombinante humana a una dosis de 10mg/kg/una vez por semana. Un tercer estudio multicntrico y multinacional utiliz rhGAA derivado de clulas del ovario de un Hamster chino incluyo a ocho infantes Hasta la actualidad los diferentes estudios demostraron: 1. Un aumento en la sobrevida (pacientes con variante infantil sobrevivian ms all del segundo ao). 2. Mejora marcada en el ndice de masa ventricular izquierda. 3. La mejora en el musculoesqueltico tuvo resultados variables: algunos pacientes lograron disminuir el glucgeno muscular con mejora los sntomas. Otros pacientes, desmejoraron clnicamente y llegaron a la asistencia respiratoria. 4. Muchos pacientes tratados con la TRE desarrollaron anticuerpos in vitro, pero los mismo no parecen inhibir la actividad enzimtica. 5. Algunos pacientes presentaron reacciones asociadas a la infusin generalmente de intensidad leve, como rash cutneo, palidez, taquipnea, taquicardia, fiebre, etc. 6. Los estudios muestran que la TRE en la Enfermedad de Pompe es bien tolerada y continan los estudios a largo plazo.

Lecturas recomendadas HIRSCHHORN R y REUSER AJJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency, en CHILDS B et al (eds.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8 ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2000; 3389-3420. RABEN N, PLOTZ P y BYRNE BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002; 2: 145-166.1. SLONIM AE, BULONE L, RITZ S et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr: 2000; 137: 283-285. AUSEMS MGEM, TEN BERG K, KROOS MA et al. Glycogen storage disease type II: birth prevalence agrees with predicted genotype frequency. Community Genet. 1999; 2: 91-96.

847
AUSEMS MGEM, VERBIEST J, HERMANS MMP et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counseling. Eur J Human Genet. 1999; 7: 713-716. MARTINIUK F, CHEN A, MACK A et al. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease [letter]. Am J Med Genet. 1998; 79: 69-72. CHEN Y-T. Glycogen storage diseases and other inherited disorders of carbohydrate metabolism, en BRAUNWALD E et al (eds.). Harrisons Principles of Internal Medicine. 15 ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2001; 2281-2289. RABEN N, PLOTZ P y BYRNE BJ. Acid -glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr Mol Med. 2002; 2: 145-166.
VAN DEN HOUT HMP, HOP W, VAN DIGGELEN OP et al. The natural course of infantile Pompes disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics. 2003; 112: 332-340.

AMALFITANO A, BENGUR AR, MORSE RP et al. Recombinant human acid -glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genetics Med. 2001; 3: 132-138.

Captulo XIX
Apndice

Seccin I Criterios de diagnstico para artritis crnicas del nio

Dr. Luis Lira W. y Dra. Marisol Toso

Las artritis crnicas de la infancia, constituyen la causa ms frecuente de enfermedades reumticas de la edad peditrica. El conocimiento de su inmunogentica, ha podido establecer que son un grupo de enfermedades con expresiones clnicas distintas. Inicialmente se establecieron dos importante sets de criterios diagnsticos y de clasificacin vigentes hasta la fecha:

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Artritis reumatoidea juvenil ACR (American College of Rheumatology) ex ARA (American Rheutism Association) 1977
Edad de inicio: Duracin mnima de la artritis Formas clnicas Antes de los 16 aos Seis semanas Sistmica Poliarticular Oligoarticular Presencia de factor reumatoideo Espondiloatropatas Incluido Excluidas

Criterios de diagnstico para artritis crnica juvenil EULAR (European Ligue Against Rheumatisme) 1977
Edad de inicio Duracin mnima de la artritis Formas clnicas Antes de los 16 aos Tres meses Sistmica Poliarticular Oligoarticular Presencia de factor reumatoideo Espondiloatropatas Excluido Incluidas

En 1993 se organiz el Comit permanente de la Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatologa (ILAR). La tarea inicial fue la bsqueda de criterios de clasificacin con el objeto de agrupar los casos de acuerdo a grupos homogneos para facilitar las investigaciones y estudios epidemiolgicos el mejor manejo pacientes con protocolos teraputicos comunes.

Criterios de clasificacin para la artritis idioptica juvenil ILAR (International League of Associations for Rheumatology) Durban 1997. Segunda revisin Edmonton 2001.
1. Artritis sistmicas. 2. Oligoartritis. - Persistentes. - Extendidas. 3. Poliartritis factor reumatoideo negativo.

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4. Poliatritis factor reumatoideo positivo. 5. Artritis psoritica. 6. Artritis relacionada a entesitis. 7. Artritis indiferenciadas: - No incluidas en estas categoras. - Incluidas en ms de una categora.

Enfermedad Artritis sistmica

Criterios Artritis precedida o acompaada de fiebre cotidiana, de una duracin de al menos dos semanas, con al menos uno de los siguientes signos: 1. Erupcin evanescente de piel. 2. Adenopatas. 3. Hepatoesplenomegalia. 4. Compromiso de serosas.

Exclusiones - CINCA. - Otras enfermedades inflamatorias recurrentes (enfermedad peridica, Sndrome Hiper-IgD, FAPA).

Poliatritis FR negativo

Artritis de cinco o ms articulaciones durante los primeros seis meses de evolucin.

- FR (+). - Artritis sistmica. - Ausencia FR. - Artritis sistmica.

Poliartritis FR positivo

1. Artritis de cinco o ms articulaciones durante los primeros seis meses de evolucin. 2. FR (+).

Oligoartritis

Artritis de uno a cuatro articulaciones durante los primeros seis meses de evolucin. Dos tipos de evolucin: 1. Compromiso permanente: de

- Psoriasis familiar. - Espondiloartropata familiar FR (+). - Varn > seis aos HLA B27 (+). - Artritis sistmica.

uno a cuatro articulaciones. 2. Artritis extendida: aumento a ms de cinco articulaciones. Artritis relacionada a entesitis Artritis + entesitis o artritis o entesitis y al menos dos de los siguientes criterios: 1. Sensibilidad en sacroilacas. 2. Lumbago inflamatorio. 3. HLA-B27. 4. Antecedentes familiares de al menos uno de los siguientes cuadros: - Uvetis anterior dolorosa, ojo rojo o fotofobia. - Nio mayor de seis aos. Artritis psoritica Artritis ms psoriasis o en ausencia de Psoriasis artritis con al menos dos de los criterios siguientes: 1. Dactilitis. 2. Piqueteado ungueal u onicolisis. 3. Psoriasis familiar. - FR (+). - Artritis sistmica. - Psoriasis familiar. - Artritis sistmica.

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Lecturas recomendadas FINK CW y ILAR. Task force for classification criteria. A proposal for the development of classification criteria for Idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol. 1995; 22: 1566-9. PETTY RE, SOUTHWOOD TR, BAUM J et al. Revision of the proposed classification criteria for Juvenile idiopathic arthritis: Durban 1977. J Rheumatol. 1998; 25: 10. PETTY et al. International League of Associations for Rheumatology Classification of Juvenile Idiopathic Arthritis: Second Revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; 31: 390-392.

Criterios de clasificacin de espondilatropatas - Grupo de estudio europeo de las espondilatropatas. - Lumbago inflamatorio o - Sinovitis asimtrica de predominio de extremidades inferiores y al menos uno de los siguientes criterios: 1. Historia familiar positiva. 2. Psoriasis. 3. Colonopata inflamatoria crnica. 4. Dolor glteo a la movilizacin. 5. Entesopata. 6. Sacroiletis. Lecturas recomendadas DOUGADOS M, VAN DER LINDEN S, JUHLIN R et al. The European Spondylarthopathy Study Group preliminary criteria for the classification of the spondylarthopathy. Arthritis Rheum. 1991, 34: 1218-1227.

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Criterios de clasificacin de espondiloatropatas de B. Amor

a. Signos clnicos 1. Dolor nocturno lumbar o dorsal y/o rigidez matinal lumbar o dorsal. 2. Oligoartritis asimtrica. 3. Dolor glteo sin precisin o - Dolor glteo a la movilizacin. 4. Dedo u ortejo en salchichn. 5. Talalgia u otra entesopata. 6. Iritis aguda. 7. Uretritis no gonoccica o cervicitis de < un mes antes del inicio de la artritis. 8. Diarrea < de un mes antes de la artritis. 9. Presencia de psoriasis y/o balanitis y/o enterocolopata crnica. b. Signos radiolgicos 10. Sacroliletis (estado 2 bilateral o estado 3 unilateral). c. Terreno gentico 11. Presencia de HLA-B27 y/o antecedente familiar de espondiloatropata y/o Sndrome de Reiter y/o psoriasis y/o uvetis y/o enterocolopata crnica. d. Sensibilidad al tratamiento 12. Mejora 48 horas dolor con aines. Recada despus de 48 horas de suspensin. 1 2 1 2 2 2 2 1 1

3 2

El diagnstico: es establecido si la suma de doce criterios es igual o superior a seis.

Lectura recomendada AMOR B, DOUGADOS M y MIJIYAWA. Critres diagnostiques des spondylarthropathies. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1990, 57: 85-89.

Criterios diagnsticos de espondiloartropatas de Roma (1961)

1. Dolor y rigidez lumbar de duracin superior a tres meses que no cede con reposo. 2. Dolor y rigidez de la regin torxica. 3. Disminucin de la movilidad lumbar. 4. Disminucin de la expansin torxica. 5. Antecedentes o signos de iritis. 6. Signos radiolgicos de sacroiletis bilateral.

Diagnstico de certeza: cuatro a cinco criterios clnicos sera a seis ms uno clnico.

Lectura recomendada: BERNSTEIN H y SINGSEN BH. Juvenile ankylosing spondylitis: Are adult criteria appropiate?. Arthritis Rheum. 1979; 22: 593-594.

Criterios diagnsticos de espondiloatropatas de Nueva York (1966)

Criterios clnicos: 1. Limitacin de la movilidad de columna. 2. Lumbargia o dolor dorso-lumbar actual o pasado. 3. Expansin torxica de 0-2cm. Criterios radiolgicos de artritis sacroilacas con cuatro estados: 1. Imagen de sospecha. 2. Desmineralizacin: erosiones leves. 3. Artritis erosiva. 4. Anquilosis.

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Diagnstico de certeza: un criterio clnico + sacroiletis estado 3.

Lecturas recomendadas AMOR B et al. Rev Rhem Mal Osteoartritic.57: 85, 1990; y Ann Med Interne.142: 85, 1991. BENNETT PH y WOOD PHN. Population studies of the Rheumatic Diseases. Nueva York: Excarpta Mdica, 1968. BERNSTEIN H y SINGSEN BH. Juvenile ankylosing spondylitis: Are adult criteria appropiate?. Arthritis Rheum. 1979, 22: 593-594. BREWER EJ, BASS J, BAUM J et al. Current proposet revision JRA criteria. Arthritis Rheum. 1977, 20 (supl.): 195-199. BURGOS-VARGAS R, PETTY RE. Juvenile ankilosyng spondylitis. Rheum Dis Clin North Am.1992, 18: 123-142.

DOUGADOS M, VAN DER LINDENS , JUHLIN R et al. The European Spondyloarthopathy Study Group preliminary criteria for the classification of Spondyloartropathy. Arthitis Rheum. 1991; 34 (10): 1218-1227. EUROPEAN LIGUE AGAINST RHEUMATISM (EULAR). Bulletin 3. The Care of Rheumatic children. Nomenclature and Classification of arthitis in children. Basle National Zeitung AG. E Munthe, 1977; 47-50. FINK CW y ILAR. Task force for classification criteria. A proposal for the development of classification criteria for Idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol. 1995; 22: 1566-9. KELLGREN JH, JEFFREY MR y BALL J. The epidemiology of chronic Rheumatism. Oxford: Blackwell Scientific publications, 1963. MOLL J y WRIGT V. New York clinical criteria for ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 1973; 32: 354-63. PETTY RE, SOUTHWOOD TR, BAUM J et al. Revision of the proposed classification criteria for Juvenile idiopathic arthritis: Durban 1977. J Rheumatol. 1998; 25: 10.

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Seccin II Vasculitis

Nombre y definiciones de vasculitis adoptadas por la Conferencia de Consenso sobre Nomenclatura de vasculitis sistmicas (Chapel Hill) Vasculitis de vasos grandes: - Arteritis de clulas gigantes (temporal). - Arteritis de Takayasu. Vasculitis de vasos de mediano tamao: - Poliarteritis nodosa. - Enfermedad de Kawasaki. Vasculitis de vasos de pequeo tamao: - Granulomatosos de Wegener. - Sndrome de Churg Strauss. - Poliangetis microscpica. - Prpura de Schonlein Henoch. - Vasculitis crioglobulinmica esencial. - Angetis leucocitoclstica cutnea.

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Lectura recomendada JENNETTE et al. Nomenclarure of systemic vasculitides: The proposal of an international consensus conference. Arthitis Rheum. 1994; 37(2): 187-92.

Criterios de clasificacin arteritis de clulas gigantes 1. Edad de comienzo igual o mayor de 50 aos. 2. Cefalea reciente.

3. Anormalidades de la arteria temporal (sensibilidad a la palpacin o disminucin del pulso). 4. VSG > 50. 5. Biopsia arterial (vasculitis de predominio mononuclear o inflamacin granulomatosa, generalmente con clulas gigantes multinucleadas).

Diagnstico Tres de cinco criterios presentes.

Lectura recomendada HUNDER GG, BLACH DA, MICHEL BA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1122-8.

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Criterios de clasificacin de arteritis de Takayasu 1. 2. 3. 4. 5. 6. Edad de inicio menor de 40 aos. Claudicacin de extremidades. Debilidad de pulso arterial braquial. Diferencia de presin arterial sistlica de ms de 10mm Hg entre los brazos. Soplo en arteria subclavia o aorta abdominal. Anormalidades en la arteriografa (estenosis u oclusin de la aorta, de sus brazos primarios o grandes arterias de miembros superiores o inferiores, no debido a arteriosclerosis, displasia o causas similares; cambios focales o segmentarios.

Para diagnstico se necesitan 3/6 criterios.

Lectura recomendada AREND WP, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1129-1134.

Criterios de clasificacin para Granulomatosis de Wegener 1. Inflamacin nasal u oral (dolor o lceras orales indoloras o lesiones purulentas o sangrantes nasales). 2. Compromiso radiolgico del trax (infiltrado nodular o cavidades). 3. Sedimento urinario (microhematuria, mayor de cinco glbulos rojos por campo o cilindros de glbulos rojos en sedimento de orina).

4. Inflamacin granulomatosa en la biopsia (lesiones en la pared arterial, perivascular o rea extravascular de la arteria o arteriola). Para la clasificacin deben estar presentes dos de los cuatro criterios.

Lectura recomendada LEAVITT RY, FAUCI AS, BLOCH DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegeners granulomathosis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1101-7.

Criterios de clasificacin de poliarteritis nodosa 1. Prdida de peso de 4kg o ms. 2. Livedo reticularis. 3. Dolor o sensibilidad testicular. 4. Mialgia, debilidad muscular o sensibilidad en las extremidades. 5. Mononeuropata o polineuropata. 6. Presin arterial diastlica mayor a 90. 7. Elevacin de la creatinina o nitrgeno ureico. 8. Virus de la hepatitis B (antgeno de superficie o anticuerpos). 9. Anormalidades de arteriografa (aneurismas u oclusiones de arterias viscerales). 10.Biopsia de vasos arteriales de mediano o pequeo calibre conteniendo PMN (granulocitos y mononucleares presentes en la pared arterial). Para la clasificacin deben estar presentes al menos tres de los diez criterios.

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Lectura recomendada LIGHTFOOT RW JR, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American College of Rheumathology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1088-93.

Criterios de clasificacin de Prpura de Schonlein Henoch 1. Prpura palpable no relacionado con trombocitopenia. 2. Edad de inicio anterior a los 20 aos. 3. Angina intestinal (dolor abdominal difuso acentuado despus de las comidas, presencia de isquemia intestinal y sangramiento intestinal. 4. Biopsia con granulocitos en la pared de arteriolas y vnulas. Para hacer el diagnstico se necesita la presencia de dos de los cuatro criterios.

Lectura recomendada MILLS JA, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schnlein purpura. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1114-21.

Criterios de clasificacin de vasculitis por hipersensibilidad 1. 2. 3. 4. 5. Edad de inicio mayor de 16 aos. Presencia de uso de medicamentos al inicio de la enfermedad. Prpura palpable. Rash mculo-papular. Biopsia de vena y arteriola con presencia de granulocitos perivasculares o extravasculares.

Para el diagnstico se necesita la presencia de tres de los cinco criterios.

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Lectura recomendada CALABRESE LH, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of hypersensivity vasculitis. Arthritis rheum. 1990; 33: 1108-13 v.

Criterios de clasificacin de Sndrome de Churg Strauss 1. 2. 3. 4. 5. 6. Asma. Eosinofilia mayor de 10%. Neuropata (mono o poli). Infiltrado pulmonar. Anormalidades en los senos paranasales. Biopsia: eosinofilia extravascular.

Para la clasificacin se necesitan cuatro de los seis criterios.

Lectura recomendada MASI AT, HUNDER GG, LIE JT et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosisand angiitis). Arthritis Rheum. 1990; 33: 1094-100.

Criterios diagnsticos Enfermedad de Kawasaki 1. Fiebre: duracin de cinco o ms das.

2. 3. 4. 5.

Conjuntivitis: bilateral, bulbar no supurativa. Adenopata: cervical, aguda, no purulenta > a 1.5cm. Rash: polimorfo, no vesicular o costroso. Cambios de los labios o mucosa oral: labios secos, rojos, verticalmente fisurados, lengua aframbuesada, eritema difuso de la orofaringe. 6. Cambio de extremidades: - Estado inicial: eritema de palmas o plantas, edema indurado de manos o pies. - Estado convalecencia: descamacin membranosa del pulpejo de los dedos.

Diagnstico -Se requieren cinco de los seis criterios. -O cuatro criterios ms aneurismas coronarios. -Para las caractersticas cinco y seis solo uno de los otros tres criterios son suficientes para establecer el diagnstico.

861
Lecturas recomendadas BOHAN A, PETER J, BOWMAN R y PEARSON C. Computer Assisted Analysis of 153 patients with Polymiositis and Dermatomyositis. Medicine. 1977, 56, 4, 255: 286.

Centers for Disease control: Multiple outbreaks of Kawasaki sindrome-United States. MMWR 34: 33, 1985.
GROUP OF THE COMMITTEE ON RHEUMATIC FEVER. Endocarditis and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association, Guidelines for the Diagnosis of Rheumatic Fever Jones Criteria. 1992 Update. JAMA. 1992; 2069-2073. MILLS JA et al. The American College of Rheumatology, 1990 Criteria for the Classification of Henoch-Schnlein Purpura. Arthritis Rheum. 1990; vol. 33, 8, 1114-1121. TAM EM, COHEN AS, FRIES JF et al. The 1982 revised criteria for the classification of Systemic Lupus Erithematous. Arthritis Rheum. 1982; 25: 1271.

Seccin III Criterios diagnsticos de fiebre reumtica

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Criterios mayores 1. Carditis: generalmente se compromete endocardio, miocardio o pericardio en diferentes grado. Valvulitis: paciente desarrolla soplo sistlico apical de regurgitacin mitral con o sin soplo diastlico apical leve y/o soplo basal de regurgitacin artica. Pericarditis: clnicamente puede dar disminucin de la intensidad de los ruidos cardiacos y dolor al pecho. Se confirma por ecocardiograma. 2. Poliartritis: De grandes articulaciones, migratorias, en casos no tratados duran alrededor de 4 semanas. En tratamiento con cido acetil saliclico disminuye a 48 la duracin de las artritis. 3. Corea (de Sydenham): movimientos rpidos, involuntarios sin propsitos de tronco y extremidades a menudo asociado a debilidad muscular y labilidad emocional. No se asocia a otras manifestaciones de FR por ser tarda en presentarse. 4. Eritema marginado: rash rosado, evanescente, migratorio a menudo tiene un centro plido con mrgenes redondeados o serpiginoso, ubicados en tronco y zona proximal de extremidades, nunca sobre la cara. 5. Mdulos subcutneos: mdulos firmes, no dolorosos ubicados sobre superficie extensoras de ciertas articulaciones principalmente codos, rodillas, muecas, regin occipital o sobre apfisis espinosas de vrtebras lumbares o torxicas.

Signos menores Artralgia: dolor en uno o ms articulaciones, sin inflamacin. Si la artritis est presente no debe considerarse la artralgia como criterio.

Fiebre: generalmente alta y presente precozmente en FR no tratada. Hallazgos de laboratorios: - Elevacin reactante fase aguda: VHS o PCR. - PR prolongado. Evidencia de infeccin por Estreptococo grupo A: - Cultivo faringeo positivo. - Aumento de las antiestreptolisina o ASO, ocurre en 80% o ms de los pacientes con faringitis por estreptococo grupo A, usando tres diferentes tipos de anticuerpos aumenta la deteccin de estreptococo hasta de 95%. Diagnstico de fiebre reumtica: dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, ms la evidencia de infeccin estreptoccica reciente. Excepciones de Criterios de Jones: - Corea. - Carditis indolente.

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Seccin IV Enfermedades de tejido conectivo

Criterios diagnsticos de dermatomiositis y polimiositis juvenil 1. Debilidad muscular proximal simtrica. 2. Elevacin enzimas sricas musculares, especialmente CPK tambin LDH, aldolasa y transaminasas. 3. Alteraciones electromiogrficas: - Potenciales de unidad motora polifsicas de baja amplitud y corta duracin. - Fibrilaciones. - Descargas bizarras de alta frecuencia. - Irritabilidad de insercin. 4. Biopsia muscular alterada: - Degeneracin. - Necrosis. - Inflamacin. - Regeneracin. - Vasculitis. - Fibrosis. 5. Manifestaciones cutneas tpicas: erupcin eritematosa con elementos de atrofia drmica sobre los nudillos, codos, rodillas, malolo medial, cara, cuello y parte alta del dorso.

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Diagnstico Inicio antes de los 16 aos. Polimiositis: Definida: cuatro criterios. Probable: tres criterios. Posible: dos criterios.

Dermatomiositis: Definida: tres o cuatro criterios. Probable: dos criterios. Posible: un criterio.

Criterios de clasificacin de lupus eritematoso sistmico 1. Rash malar: eritema nasogeniano o en ala de mariposa, difuso aplanado o solevantado, afecta zona malar y/o dorso de la nariz, puede ser unilateral y su regresin no deja cicatriz. 2. Eritema discoide: zona solevantada eritematosa con queratosis escamosa y atrofia folicular que deja cicatriz atrfica. 3. Fotosensibilidad. 4. Ulceras orales o nasales. 5. Artritis no erosiva. 6. Nefritis: Proteinuria: - Persistente mayor de 0.5gr en 24 horas. - Cilindros celulares: glbulos rojos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos. 7. Serositis: - Pleuritis. - Pericarditis. 8. Compromiso neurolgico: - Convulsiones. - Psicosis. 9. Compromiso hematolgico: - Anemia hemoltica con reticulocitosis. - Leucopenia < de 4.000 en dos o ms ocasiones. - Linfopenia < de 1.500 en dos o ms ocasiones. - Trombocitopenia < 100.000 en ausencia de drogas sospechosas. 10. Alteraciones inmunolgicas: - Clulas LE positivas. - Anticuerpos anti DNA nativo. - Anticuerpos anti Sm. - VDRL falso positivo. 11. Anticuerpos antinucleares:

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Criterio diagnstico Cuatro o ms criterios seriados o simultneamente durante cualquier perodo de tiempo.

Sndrome antifosfolpido

Criterios clnicos 1. Trombosis: - Arterial. - Venosa. - Pequeos vasos. 2. Complicaciones obsttricas: prdida fetal de diez semanas o ms sin anormalidades fetales aparentes. Parto prematuro debido a preeclampsia o a insuficiencia placentaria. Tres a ms abortos espontneos inexplicables (menos de diez semanas). Las manifestaciones del SAP pueden ser sin condicin primaria o secundaria a enfermedad del tejido conectivo (ejemplo: lupus).

Criterios de laboratorio - Anti coagulante lpico: LA. - Anti cardiolipina: aCL. El diagnstico de SAP requiere de uno de los criterios clnicos ms la presencia de LA o aCL. IgG e IgM aCL ttulos positivos moderados. Debe haber una segunda muestra positiva despus de ocho semanas de la primera evaluacin.

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Lectura recomendada LOCKSHIN MD, SAMMARITANO LR y SCHWARTMMANS. Validation of the Sapporo Criteria for Antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2000; 43: 440-3.

Nefropata lpica Clasificacin general modificada de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) 1. Glomrulo normal. 2. Alteraciones mesangiales puras. 3. Glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria. 4. Glomerulonefritis proliferativa difusa. 5. Glomerulonefritis membranosa. 6. Glomerulonefritis esclerosante avanzada. Lectura recomendada BERDEN, JO HM. Lupus nephritis Kidney Int. 1997; 52, 538-558.

ndices de actividad y cronicidad de la nefropata lpica Morel-Maroger & Austin

ndice de actividad (0-24) - Hipercelularidad endocapilar (0-3). - Infiltracin leucocitaria 0-3. - Depsitos hialinos subendoteliales 0-3. - Necrosis fibrinoide/cariorrexis (0-3) x 2. - Crecientes celulares (0-3) x 2. - Inflamacin intersticial 0-3. ndice de cronicidad (0-12) - Esclerosis glomerular. - Fibrosis periglomerular. - Crecientes fibrosos. - Atrofia tubular. - Fibrosis intersticial.

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Lectura recomendada AUSTIN III HA, MUENZ LR, JOYCE KM et al. Diffuse proliferative Lupus nephritis: indentification of especific pathologic features affecting renal outcome. Kidney Int: 1984; 25: 689-95.

Enfermedad mixta del tejido conectivo Enfermedad mixta del tejido conectivo (Criterios de Alarcn-Segovia) 1. Serolgicos: ttulo RNP (+) > = 1/1600. 2. Clnicos (por lo menos tres): - Sinovitis. - Miositis. - Fenmeno de Raynaud. - Edema de manos. - Acroeclerosis.

Lectura recomendada ALARCN-SEGOVIA D y CORDIEL MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tisue disease. Study of 593 patients. J Rheumatol. 1998 Mar.;16(3); 328-34.

Criterios diagnsticos de enfermedad mixta del tejido conectivo (Kasukawa) Criterios mayores: 1. Miositis severa. 2. Compromiso pulmonar asociado a uno o varios de los elementos siguientes: DLCO menor 70% de lo normal, hipertensin arterial pulmonar o lesin vascular proliferativa en la biopsia pulmonar. 3. Sndrome de Raynaud o disminucin movilidad esofgica. 4. Dedos en palillo de tambor o esclerodactilia. 5. Anti-ENA mayor a 1/10.000 con anti RNP (+) y anti SM (-). Criterios menores: 1. Alopeca. 2. Eucopenia (GB menor de 4000/mm3). 3. Anemia (Hb menor de 10gr/dl). 4. Compromiso pleural. 5. Pericarditis. 6. Artritis. 7. Neuropata del trigmino (V). 8. Eritema malar. 9. Trombopenia (menor a 100.000/mm3). 10. Miositis moderada. 11. Antecedente de inflamacin de extremidades. Diagnstico de certeza: presencia de cuatro criterios mayores y sin anti SM. Diagnstico probable: tres criterios mayores. Sin criterios de exclusin o dos criterios mayores y uno menor. Diagnstico posible: dos o tres criterios mayores. Uno mayor y tres menores sin criterios de exclusin.

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Lectura recomendada KASUKAWUA R, TOJO T, MIYAWAKI S et al. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease, en KASUKAWA R y SHARP GC. Mixed connective Tissue Disease and Antinuclear Antibodies. Amsterdam, Excerpta Medica. 1987; 41-47.

Criterios diagnsticos de Sndrome de Sjrgen (Grupo de consenso europeo para el estudio del SS) 1. Sntomas oculares: ojo seco por ms de tres meses, uso de lgrimas artificiales 2. Sntomas orales: boca seca, aumento de volumen parotdeo, necesidad de agua para tragar alimentos secos.

3. Signos oculares: prueba de Schirmer menor de 5mm y prueba de Rosa de Bengala. 4. Hallazgos histopatolgicos: biopsia de glndula salival menor: foco de clulas mononucleares por 4mm2 de tejido glandular. 5. Compromiso objetivo de glndulas salivales (cintigrafa parotdea o sialografa sialometra sin estimulacin). 6. Autoanticuerpos: Ro (SSA) o La (SSB) o AAN o FR. Para el diagnstico se requiere la presencia de cuatro o ms criterios.

Lectura recomendada VITALI C, BOMBARDIEN S, MOUTSOPOULOS HM et al. Assessment of the European classification criteria for Sjogrens syndrome in a series of clinically defined cases: results of a prospective multicentre study. The European Study Group on Diagnostic Criteria for Sjogrens Syndrome. Ann Rheum Dis. 1996; 55: 116-121.

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Criterios de clasificacin de esclerodermia sistmica 1. Criterios mayores: cambios tpicos de piel de esclerodermia: - Esclerodactilia (dedos y ortejos). - Esclerodermia proximal: metacarpofalngica, metatarsofalngica, afeccin de partes o extremidades: cara cuello, tronco, generalmente bilateral, sim trica incluyendo esclerodactilia. 2. Criterios menores: otras manifestaciones de piel atribuibles a esclerodermia: - Escara o prdida de sustancias al nivel de los pulpejos. - Edema de dedos o manos. - Pigmentacin anormal de la piel. - Fenmeno de Raynaud. 3. Manifestaciones viscerales: - Fibrosis pulmonar bibasal. - Disfagia esofgica. - Trastorno de movilidad esofgica. - Lesiones saculares del colon. Para hacer el diagnstico se necesita un criterio mayor y dos menores.

Lecturas recomendadas ALARCN-SEGOVIA D y CORDIEL MH. Comparison between 3 diagnostic criteria for mixed connective tisue disease. Study of 593 patients. J Rheumatol. 1998, Mar. 16 (3); 328-34.

AUSTIN III HA, MUENZ LR, JOYCE KM et al. Diffuse proliferative Lupus nephritis: indentification of especific pathologic features affecting renal outcome. Kidney Int. 1984; 25: 689-95. BERDEN, JO HM. Lupus nephritis Kidney Int. 1997; 52, 538-558. CALABRESE LH, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of hypersensivity vasculitis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1108-13. HUNDER GG, BLACH DA, MICHEL BA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1122-8 JENNETTE et al. Nomenclarure of systemic vasculitides : The proposal of an international consensus conference. Arthitis Rheum. 1994; 37(2): 187-92. LEAVITT RY, FAUCI AS, BLOCH DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegeners granulomathosis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1101-7. LIGHTFOOT RW JR, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American College of Rheumathology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1088-93. MASI AT, HUNDER GG, LIE JT et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosisand angiitis). Arthritis Rheum. 1990; 33: 1094-100. MILLS JA, MICHEL BA, BLOCH DA et al. The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schnlein purpura. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1114-21. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23:581-90.

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Subcomittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum. 1980; 23: 581-90.
WILSON WA et al. Internacional Consensus Statement of Preliminary Classification for Definitive Antiphospholipid Syndrome. Arthitis and Rheumatism. 1999; 42: 1309-1311. WOLFE F, SMYTHE HA, YUNUS MB et al. The American College of Rheumathology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum. 1990; 33: 160-72.

Seccin V Criterios de clasificacin de hipermovilidad articular

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Criterios de Beighton (Score de Beighton) 1. Hiperextensin de los codos de ms de 10. 2. Tocar en forma pasiva el antebrazo con el pulgar, teniendo la mueca en flexin 3. Extensin pasiva de los dedos o extensin del dedo meique a ms de 90 (signo de Gorling). 4. Hiperextensin de las rodillas de 10. 5. Tocar el suelo con la palma de las manos al agacharse sin doblar las rodillas.

Lectura recomendada BEIGHTON PH, SOLOMON L y SOSKOLNE CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis. 1973; 32: 413-18.

Criterios de Beighton Consta de criterios mayores y menores: Criterios mayores: 1. Un Score de Beighton de cuatro o mayor de cuatro, sobre un mximo de nueve (tanto en la actualidad o en el pasado). 2. Artralgias de ms de tres meses de duracin en cuatro o ms articulaciones. Criterios menores: 1. Puntuacin de Beighton de uno, dos o tres de nueve posibles. 2. Artralgias de uno a tres articulaciones (durante ms de tres meses) o dolor de espalda (de tres meses o ms) o espondilolisis, o espondilolisis/listesis.

3. Dislocacin/subluxacin en ms de una articulacin o en una articulacin en ms de una ocasin. 4. Tres o ms lesiones en tejidos blandos (ejemplo: epicondilitis, tenosinovitis obursitis). 5. Hbito marfanoide (alto, delgado), relacin envergadura/altura mayor de 1.03; relacin segmento superior/inferior menor de 0.89, aracnodactilia (signo de Steinberg/mueca positivo). 6. Piel anormal: estras, hiperextensibilidad, piel delgada, cicatrices papirceas. 7. Signos oculares: prpados cados o miopa o hendidura palpebral artimonglica. 8. Venas varicosas o hernias o prolapso uterino o rectal. 9. Prolapso de la vlvula mitral (diagnstico ecocardiogrfico). Se diagnosticar sndrome de laxitud articular ante la presencia de dos criterios mayores, o de uno mayor y dos menores o cuatro criterios menores. Dos criterios menores sern suficientes cuando exista un familiar de primer grado que inequvocamente padezca del sndrome.

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Lectura recomendada GRAHAME R. Brighton Diagnosis Criteria for the Benign Joint Hypermobility Syndrome. Br J Rheumatol. 2000; 27: 1777-79.

Criterios de clasificacin de fibromialgia 1. Historia de dolor difuso generalizado, de ms tres meses de evolucin. 2. Dolor en 11 de 18 puntos de palpacin digital (presionar con fuerza de 4kg): Occipucio bilateral, dolor cervical bajo bilateral c5 y c7, trapecio bilateral, supraespinoso bilateral, segunda costilla bilateral, epicndilo bilateral, glteo bilateral, trocnter mayor bilateral, rodilla bilateral. Para el diagnstico se necesita la presencia de criterios uno y dos.

Lectura recomendada WOLFE F, SMYTHE HA, YUNUS MB et al. The American College of Rheumathology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: report of the multicenter criteria committee. Arthritis Rheum. 1990; 33: 160-72.

Seccin IV Valoraciones funcionales y calidad de vida en las enfermedades reumticas de la infancia

Dra. Marta Miranda y Dra. Ximena Norambuena

En la dcada pasada, en Reumatologa Infantil se desarrollaron varios instrumentos para la valoracin de ndices funcionales y evaluacin de calidad de vida relacionada a enfermedad. La artritis idioptica juvenil (AIJ), representa la patologa ms frecuente dentro de las afecciones reumatolgicas infantiles. Por ello, las valoraciones existentes, estn relacionadas fundamentalmente con ella. Su aplicacin en otras entidades como lupus juvenil y dermatomiositis juvenil est actualmente en etapa de evaluacin. Estos cuadros afectan al nio como a su familia en forma multidimensional, y en su valoracin deben considerarse aspectos diversos como el dolor, la discapacidad fsica, repercusiones psquicas, efectos adversos de la terapia y las cargas pecuniarias que esto representa. Por ello, el concepto actual son las evaluaciones integrales. Debido a que la patologa reumatolgica es de baja frecuencia, ha sido fundamental la participacin activa de redes internacionales de investigacin como el grupo europeo Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) y el grupo norteamericano The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). El objetivo de ambas es promover, facilitar y conducir investigaciones de alta calidad en enfermedades reumatolgicas peditricas. Ambas han contribuido a generalizar conceptos que permiten un mejor anlisis, estandarizar medidas de evaluacin y sugerir medidas legales para el manejo de estos nios. De los logros obtenidos destacan los: Criterios Diagnsticos de las AIJ, Criterios de Clasificacin, Criterios de Mejora (Pediatric 30), cuestionarios validados de anlisis funcional de enfermedad y calidad de vida como el Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) y Child Health Questionnaire (CHQ). Entre otros cuestionarios de Actividad de Enfermedad y Calidad de Vida relacionada a enfermedad, validados y sugeridos por la seccin peditrica de la American Collage of rheumatology (ACR), figuran: - Juvenile Artritis Functional Assessment Report (JAFAR)

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Es un cuestionario especfico para evaluar estado funcional y discapacidad en artritis reumatoidea juvenil/artritis idioptica juvenil. De uso fcil, para ser aplicado a padres o a nios (JAFAR-C) entre 7 a 18 aos. El recordatorio de la respuesta es hasta la semana previa. Consta de cuatro partes. La primera es una escala con 23 actividades de la vida diaria que reflejan el desempeo independiente. Se cuantifica en tres grados: 0 = siempre; 1 = a veces; 2 = casi nunca. La segunda parte se relaciona con el uso o no de ayudas o artefactos en las actividades de la vida diaria. La tercera parte tiene que ver con la ayuda de terceros en siete categoras de actividades definidas. La cuarta parte evala el dolor por medio de una Escala Visual Anloga (EVA) cuantitativa de 0 a 100, donde 100 es el dolor extremo El conteo terico va de 0 a 46 y los valores altos significan peor funcin. Los estudios han demostrado buena confiabilidad y validez. Este formulario se encuentra disponible en el sitio Web de la ACR: rheumatology.org/sections/pediatric - Peds QL Measurement Model for the Pediatric Quality of Life Inventory Es una medicin de calidad de vida relacionada a enfermedad cuya escala genrica con 23 tems ha sido diseada para medir las dimensiones de salud delineadas por la OMS. Esta compuesta por cuatro escalas multidimensionales: funcionamiento fsico, emocional, social y escolar, un resumen total de los 23 tems, adems de un resumen de la salud fsica y otro psicosocial. Dentro de los mdulos para condiciones especificas que tiene el Peds QL, esta el diseado para medir calidad de vida especifico para reumatologa peditrica. (Derechos reservados, James W. Varni Ph D Web: Foundation5.) Otros instrumento de tipo genrico que se ha se ha utilizados en diversas especialidades incluyendo afecciones reumatolgicas es el: - Short Form 36 y variante peditrica SF10 SF-36 Scales Measure Physical and Mental Components of Health, tambin ha sido diseado para medir las dimensiones de salud delineadas por la OMS. Es un formulario corto para estudios de salud, tipo genrico y multipropsito sobre la base de 36 preguntas. Para analizar la calidad de vida en enfermedades crnicas, evala los dominios fsico y mental a travs de 8 escalas: Funcin fsica, Rol fsico, Dolor corporal, Salud general, Salud mental, Rol emocional, Funcin social y Vitalidad. Ha sido ampliamente validado. El SF-10, variante peditrica ha sido diseado para cubrir la necesidad de mediciones rpidas y cientficamente validadas del estado de salud, en poblaciones peditricas. Son cuestionarios para ser aplicados a los padres de nios entre 5-17 aos. Consta de 10 tems sobre mediciones de evaluaciones de salud fsica y funcin psicosocial. Provee una rpida, segura y comprensiva medicin de estado de salud que es fcil de administrar e interpretar. El SF-10 an no ha sido utilizado en gran escala en afecciones reumatolgicas infantiles. Para su uso e interpretacin necesita del estudio QualytiMetric que requiere permiso para la licencia comercial (). - The Juvenile Artritis Quality Of Life Questionnaire (JAQQ)

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Es un ndice especfico creado para evaluar calidad de vida relacionada con artritis crnicas (artritis reumatoidea y espondsiloartropatas). Aplicable para padres y/o nios mayores de 10 aos. Los estudios han demostrado su valides y sensibilidad. Evala los efectos de la enfermedad y el tratamiento a travs de cinco escalas: motricidad gruesa, motricidad fina, aspectos psicosociales, sntomas sistmicos y evaluacin del dolor. Para las cuatro primeras escalas considera el recordatorio de eventos las dos semanas previas a la aplicacin del cuestionario, para la quinta escala relacionada con el dolor, considera la manifestacin sufrida la semana previa. En cada escala considera diferentes nmeros de tem: la primera con 17 preguntas, la segunda con 16 variables, la tercera con 22 tems psicosociales, la cuarta con 22 tems para los sntomas sistmicos. La quinta escala relacionada con dolor la realiza a travs de una EVA de 0-10, siendo este ltimo el dolor mximo. Tambin evala el dolor a travs de una secuencia cualitativa de frases que expresan dolor, desde la inexistencia, hasta el dolor extremo. En caso de que el nio sea a 10 aos, se aplica una EVA de 5 caritas (carita N 5 del extremo izquierdo: llorando, hasta la carita N 1: feliz, del extremo derecho). Por ltimo, realiza una evaluacin global de bienestar estratificado desde 1: mucho mejor, hasta 5: mucho peor. Este formulario se encuentra disponible en el sitio Web de la ACR: rheumatology.org/sections/pediatric El CMAS (Childhood Myositis Assessment Scale) es una escala para anlisis de funcin muscular en dermato y pomiositis. El SLE Disease Activity Index (SLEDAI) creado para adultos ha mostrado ser sensible a cambios de la actividad de la enfermedad cuando se aplica en nios. El Systemic Lupus International Collaborating Clinic/American Collage of Rheumatology Damage index for Systemic Lupus Erythematosus (SLICC/ACR) desarrollado para evaluar dao orgnico acumulado por LES o su terapia, tambin ha sido utilizado en pediatra. Los tres ltimos sern tratados ms adelante. Destacaremos otras valoraciones de gran utilidad: - Criterios de mejora en artritis juvenil (Acr Pediatric 30) El anlisis de respuesta clnica a ensayos clnicos en Artritis Juvenil no est estandarizado. Se han utilizado mltiples medidas de resultado y diferentes ensayos destacan aspectos distintos; unos tienen escasa validez y son insensibles a cambios, otros son redundantes, y algunos son pobremente reproducibles. Esta pobreza de estandarizacin ha llevado a ensayos ineficientes que requieren muestras de grandes tamao, con riesgo aumentado de error estadstico, posibles sesgos, interpretaciones mltiples y ambiguas e imposibilidad de comparar estudios de terapias, utilizando metaanlisis. La confeccin de los Criterios de Mejora peditricos, fue sobre la base de los desarrollados por la ACR para adultos, conocidos como: Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinicals Trials (OMERAT). Actualmente estn reconocidos por la ACR como una herramienta de valoracin de mejora de tratamiento en nios con AIJ, aunque varios aspectos permanecen no resueltos como su capacidad discriminatoria frente a ensayos de controles versus placebo.

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Definicin preliminar de mejora en artritis juvenil Se consideran un conjunto de seis variables: 1. Anlisis global: actividad enfermedad, realizada por el mdico (EVA de 10cm). 2. Anlisis global: bienestar total, realizado por los padres o el paciente (EVA de 10cm). 3. Capacidad funcional. 4. Nmero de articulaciones con artritis activa. 5. Nmero de articulaciones con rangos de movimiento limitados. 6. Velocidad de sedimentacin hemtica. * Inicialmente no especificaba cual herramientas utilizar, actual se usa el CHAQ. Se considera Mejora 30: Mejora a 30% en tres variables (del total de seis) con relacin al nivel basal. Se acepta: - Empeoramiento del 30% de una variable del conjunto y, - Estabilidad en las dos restantes. En el estudio de Giannini EH y colaboradores, la definicin de mejora mostr alta sensibilidad (100%), especificidad (85%) y valores falsos positivos y negativos bajos.

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Definicin preliminar de reactivacin de enfermedad en artritis reumatoidea juvenil Con objeto de desarrollar criterios preliminares de Reactivacin de Enfermedad para artritis reumatoidea juvenil curso poliarticular, se utilizaron los datos de un ensayo clnico aleatorio con Etanercept en 51 pacientes. Eran pacientes cuya terapia con drogas de segunda lnea haba fracasado. Se sometieron a un ensayo abierto con etanercept por 90 das y todos mejoraron. Terminada la primera etapa, se controlaron hasta observar la reactivacin (promedio 30 das; rango: 6126). A continuacin se inicio la segunda etapa de estudio aleatorio con placebo o etanercept. Los datos de los pacientes tratados con placebo se utilizaron como norma de criterios de reactivacin de enfermedad. Se utiliz un conjunto de seis variables de respuestas.

Conjunto de variables de respuestas para definicin de reactivacin en ARJ poliarticular 1. Nmero de articulaciones con artritis activa (hinchazn, con dos de los siguientes signos de inflamacin: calor, limitacin de movimiento, sensibilidad o dolor al movimiento). 2. Nmero de articulaciones con rango de movimientos disminuidos.

3. Anlisis de actividad de enfermedad, por el mdico (EVA de 10cm). 4. Anlisis del bienestar, por los padres (EVA de 10cm). 5. Un marcador de inflamacin de laboratorio (velocidad de sedimentacin hemtica). 6. Anlisis de capacidad funcional (CHAQ). Las definiciones candidatas de reactivacin, se generaron sobre la base de empeoramiento entre 20% a 50% en las respuestas del conjunto de variables. Empeoramiento menores al 20% se juzgaron clnicamente como poco relevante. Se lograron 11 definiciones de reactivacin que se analizaron por propiedades de curvas caractersticas operador-receptor y otras pruebas de diagnstico estadstico. De las 11 definiciones, tres eran clnicas y estadsticamente confiables: - Empeoramiento 40% en dos de seis variables. Permitiendo: - Mejora 30% en una de las variables restantes. (Sensibilidad: 0.85; especificidad: 0.80; Valor predictivo positivo: 0.81, valor predictivo negativo: 0.83), (Sensibilidad: n de pacientes sin reactivacin con placebo/n de pacientes tratados con placebo), (n = 26). (Especificidad: n de pacientes sin reactivacin con etanercept/n de pacientes tratados con etanercept), (n = 25). Valor predictivo positivo: n de pacientes con reactivacin, con placebo/n total de pacientes con reactivacin. Valor predictivo negativo: n de pacientes sin reactivacin, con etanercept/n total de pacientes sin reactivacin. Los criterios de reactivacin han sido realizados sobre la base de un pequeo grupo de pacientes, requieren ser validarlas en grandes poblaciones.

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Criterios preliminares de remisin clnica en AIJ Recientemente han sido publicados los criterios de Remisin Clnica para algunas formas de AIJ (oligoarticular persistente y extendida, poliarticular FR (+) y FR (-) y forma sistmica) Se realiz a travs de cuestionario de formacin de consenso como una forma de obtener una aproximacin de los criterios utilizados por 130 reumatlogos pediatras de 34 pases, 20 de los cuales se reunieron en una conferencia tcnica para el anlisis de los cuestionarios y consenso de respuestas no resueltas. La validacin retrospectiva esta en desarrollo y la validacin prospectiva deber seguir.

Criterios preliminares de inactividad de enfermedad - No presencia de fiebre, erupcin, serositis, esplenomegalia. - No linfoadenopatias debidas a AIJ. - No uvetis activa.

- VSG o PCR normal. - Anlisis global de actividad de enfermedad por el mdico, el cual debiera estar en el mejor valor posible para el instrumento utilizado. Si se obtienen estos requisitos durante seis meses con tratamiento, se denomina remisin con medicacin. Si se obtiene estos requisitos durante 12 meses sin ningn tratamiento antireumtico y antiuvetis se denomina remisin sin medicacin. Los Criterios de Remisin Finales, deberan predecir que un paciente tiene 20% de probabilidad de recurrencia de la enfermedad dentro de los cinco aos siguientes. - Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) El Childhood Health Assessment Questionnaire es un instrumento de salud genrico. Corresponde a una modificacin del Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) creado para adultos. Para su uso en pediatra al HAQ original, se agregaron varias preguntas de manera que haya al menos una pregunta en cada rea funcional que sea relevante para nios de todas las edades bajo 18 aos. Es el principal instrumento que se utiliza en AIJ, dermatomiositis juvenil o lupus eritematoso sistmico juvenil. Forma parte del conjunto de seis variables de los Criterios de Mejora y Criterios de Reactivacin de AIJ. Ha sido traducido a diversos idiomas y adaptado culturalmente en diferentes pases. Ha demostrado ser una herramienta vlida y sensible. Evala el aspecto fsico, el dolor, una visin global de la enfermedad y el bienestar. Es realizado por los padres o el nio cuando la edad lo permite. Mide la habilidad funcional en 53 tems agrupados en ocho dominios relacionados con actividades de la vida diaria: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, destreza, prensin, y otras actividades. Cada uno de los tems dentro de una misma rea, tiene cuatro posibles categoras de respuesta: sin ninguna dificultad (puntaje 0); con alguna dificultad (puntaje 1); gran dificultad (puntaje 2), incapaz de hacerlo (puntaje 3). La categora no aplicable fue agregada en los tems en que no puede aplicarse por la edad del nio. Las respuestas deben darse solamente en relacin con los impedimentos debido a la enfermedad en la semana precedente. El puntaje ms alto determina el puntaje en un rea determinada. En caso de requerir ayuda con aparatos u otra persona, tiene puntaje mnimo de dos puntos para esa rea. Se obtiene un ndice de discapacidad (ID), que es el promedio de estas ocho reas, el cual puede ir desde 0 a 3. A mayor puntaje, mayor es el nivel de discapacidad, y el puntaje 0 corresponde a pacientes sin limitacin funcional. El CHAQ tambin evala el malestar para desenvolverse en la vida diaria usando una EVA de 10cm para el dolor y otra similar para la evaluacin del bienestar general. - Child Health Questionnaire (CHQ) El CHQ es otro instrumento de salud genrico, diseado para pesquisar el bienestar fsico y psicosocial de nios de cinco aos o ms. El CHQ tambin se com-

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pleta por los padres. Las respuestas deben darse en relacin con el perodo de las cuatro semanas previas a la aplicacin del cuestionario. Mide a travs de 50 tems, los siguientes conceptos: 1. Salud global. 2. Funcionamiento fsico. 3. Problemas emocionales o limitaciones conductuales con repercusin en el aspecto social. 4. Limitaciones fsicas con repercusin en el aspecto social. 5. Incomodidad por dolor corporal. 6. Conductas. 7. Comportamiento global. 8. Salud mental. 9. Autoestima. 10. Percepcin general de salud. 11. Cambios en salud. 12. Impacto emocional en los padres. 13. Impacto en el tiempo personal de los padres. 14. Limitaciones en las actividades familiares. 15. Cohesin familiar. Los puntajes ms altos indican mejor salud, y las respuestas en conjunto representan un continium. Los puntajes para cada concepto de salud son transformados de acuerdo a una frmula definida por los autores, quedando los resultados expresados en una escala que va de 0 a 100, en el que el puntaje ms alto indica mejor funcionamiento y bienestar. El puntaje para cada concepto de salud, dentro de una escala, slo puede ser evaluado si la mitad o ms de los tems se han respondido, o la mitad ms uno en el caso de escalas con un nmero impar de tems. Por medio de dos pasos subsecuentes se obtienen dos puntajes finales agrupados como puntaje fsico y puntaje psicosocial. Los puntajes de CHQ se calculan usando algoritmos y un cdigo de programacin creado especficamente para este cuestionario por sus autores. Tambin ha sido adaptado a las variantes idiomticas de 32 pases incluido cuatro pases latinoamericanos: Argentina, Brasil, Mxico y Chile.

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Lupus eritematoso sistmico juvenil Esta patologa crnica multisistmica de carcter autoinmune, se relaciona con una disregulacin del sistema inmune con formacin de auto anticuerpos y manifestaciones clnicas heterogneas. Ocupa el segundo lugar entre las conectivopatas infantiles. Puede presentarse en todas las edades y razas con predominio en el sexo femenino. El 20% de los casos se diagnostica en las dos primeras dcadas de la vida con un curso ms agresivo si se compara con la forma del adulto. La forma juvenil debe tener sus propias evaluaciones que permitan analizar con-

sideraciones tales como la diversidad de sus manifestaciones clnicas, su severidad, la seguridad y eficacia teraputica y la elevada susceptibilidad a las infecciones. Para conocer las diversas variables involucradas, el impacto de la enfermedad y de la terapia, se han realizado esfuerzos conjuntos de los grupos de estudio internacionales: PRINTO, y PRCSG en un proyecto que incluy a 34 pases. Sus propsitos fueron identificar, validar y promulgar un conjunto de parmetros para analizar resultados de enfermedad, que sern utilizados en ensayos clnicos futuros de pacientes tanto con lupus como dermatomiositis juvenil. Ruperto y sus colaboradores han publicado los resultados preliminares para ambas enfermedades que incluyen parmetros de actividad como de dao, los cuales han sido sometidos a consenso: - JSLE Disease Activity Core Set Es un conjunto de variables para medir actividad de enfermedad en lupus juvenil e incluye cinco dominios: 1. Evaluacin global por mdico (anlisis de actividad de enfermedad por Escala de Likert/EVA 10cm). 2. Evaluacin global por los padres (anlisis del bienestar del nio por Escala de Likert/EVA 10cm). 3. Anlisis de Laboratorio inmunolgico (niveles de anticuerpos DNA doble cadna). 4. Anlisis del rin (proteinuria 24 horas, creatinina srica). 5. Cuestionario par evaluar Actividad global de enfermedad lupus eritematoso sistmico juvenil (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index [SLEDAI]). - JSLE Disease Damage Core Set El conjunto de variables para medir dao secundario a lupus juvenil consta de tres dominios: 1. Cuestionario para evaluar el dao global de la enfermedad lupus eritematoso sistmico juvenil por medio del ndice (Systemic Lupus Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index [SDI]). 2. Evaluacin global por mdico (anlisis global de dao por Escala de Likert/EVA 10cm). 3. Crecimiento y desarrollo: talla; peso, ciclo menstrual (regular, irregular, suspendido), estadio puberal de Tanner. En una fase prospectiva se evaluaran: Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) y SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index). Tambin se han realizado estudios cooperativos multicntricos publicado por el mismo autor sobre calidad de vida relacionado a salud en lupus eritematoso sistmico juvenil, evaluando su relacin con los ndices de actividad de enfermedad y de dao acumulado en los rganos y sistemas afectados por la enfermedad.

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Dermatomiositis juvenil La forma juvenil de esta enfermedad es de baja frecuencia, se caracteriza por compromiso inflamatorio autoinmune que afecta preferentemente al sistema musculoesqueltico y piel. Sus manifestaciones clnicas son debilidad muscular proximal simtrica, progresiva y eritema caracterstico. En esta patologa tambin se encuentran limitaciones en la evaluacin de la enfermedad. Son necesarias herramientas estandarizadas internacionalmente que permitan cuantificar parmetros de actividad de la enfermedad, ndices de calidad de vida y en particular parmetros de inflamacin muscular. Recientemente el mismo grupo de estudio colaborativo internacional ya referido en lupus juvenil ha publicado los resultados preliminares en dermatomiositis juvenil que incluyen parmetros de actividad y dao, los cuales tambin han sido sometidos a consenso: - JSLE Disease Activity Core Set Para evaluar actividad de enfermedad se consideran seis dominios: 1. Evaluacin global por mdico (anlisis de actividad de enfermedad por Escala de Likert/EVA 10cm). 2. Anlisis de fuerza muscular por medio de dos mtodos: - Escala de anlisis de miositis infantil (CMAS). - Test muscular manual (Manual Muscle Testing [MMT]). 3. Anlisis de laboratorio: enzimas musculares CPK, LDH, aldolasa, SGOT, SGPT 4. Anlisis de capacidad funcional por: Cuestionario de anlisis de salud infantil (CHAQ). 5. Evaluacin global por los padres (anlisis del bienestar del nio por Escala de Likert/EVA 10cm). 6. Cuestionario de actividad global de enfermedad dermatomiositis juvenil por dos mtodos: - Score de actividad de enfermedad (Disease Activity Score [DAS]). - Anlisis de actividad de enfermedad muscular (Myositis Disease Activity Assessment [MDAA]). - JDM Disease Damage Core Set Los parmetros de dao en dermatomiositis juvenil sometidos a consenso constan de cinco dominios: 1. Evaluacin global por mdico (anlisis global de dao por Escala de Likert/EVA 10cm). 2. Anlisis de capacidad funcional por: cuestionario de anlisis de salud infantil (CHAQ). 3. Crecimiento y desarrollo: talla; peso, ciclo menstrual (regular, irregular, suspendido) y estadio puberal de Tanner. 4. Cuestionario de dao global de enfermedad dermatomiositis juvenil por: ndice de dao muscular (Myositis Damage Index [MDI]). 5. Anlisis de fuerza muscular por medio de: escala de anlisis de miositis infantil (CMAS).

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La estandarizacin de parmetros de evaluacin mencionados est permitiendo que se unifiquen criterios de seguimiento, as como evaluar las reales repercusiones sobre la calidad de vida relacionada con la salud. Ello permitir una mejor comprensin del impacto de la enfermedad y la posibilidad de prescribir terapias que puedan evaluarse sobre la base de estudios multicntricos unificados.

Lecturas recomendadas Brunner HI, Lovell DJ, Finck BK y Giannini EH. Preliminary definitions of disease flare in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002; 29: 1058-64. Duffy CM, Arsenault L, Duffy KN, Paquin JD y Strawczynski H. The Juvenile Arthritis Quality of Life Questionnaire-development of a new responsive index for juvenile arthritis and juvenile spondyloarthritides. J Rheumatol.1997; 24(4): 738-46. Giannini EH y Brewer EJ. Poor correlation between the erythrocyte sedimentation rate and clinical activity in juvenile rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 1987; 6: 197-201. Giannini EH, Ruperto N, Ravelli A et al. Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1202-9. Giannini EH, Stillman CM y Brewer EJ. Measuring grip strength in children with the Martin Vigirimeter and adapted sphygmomanometer cuff. Occup Ther J Res. 1984; 4: 234-36. King KK, Kornreich HK, Bernstein Bh et al. The clinical spectrum of systemic lupus erythematosus in childhood. Arthritis Rheum. 1977; 20: 287-94. Klein-Gitelman M, Reiff A y Silverman ED. Systemic lupus erythematosus in childhood. Rheum Dis Clin North Am. 2002; 28(3): 561-77. Landgraf JM, Abetz L y Ware JE. The CHQ Users Manual. 1 ed. BostonMassachusetts: The Health Institute, New England Medical Center, 1996. Malleson PN, Fung MY y Rosemberg AM. The incidence of pediatric rheumatic diseases:results from the Canadian Pediatric Rheumatology Association Disease Registry. J Rheumatol. 1996; 23: 1981-87. Meislin AG y Rothfield NF. Systemic lupus erythematosus in childhood. Analysis of 42 cases with comparative data on 200 adult cases followed concurrently. Pediatrics. 1968; 42:37-45.

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Captulo XX
Casos clnicos de inters

Introduccin
Dra. Graciela Espada

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Este captulo ha enriquecido sin duda la obra en general, ya que el mismo logra la participacin de numerosos autores (reumatlogos pediatras y reumatlogos de adultos que tiene a su cargo el cuidado y atencin de nios con enfermedades reumticas (ER) y a su vez representan una gran cantidad de pases del continente americano. Los objetivos planteados a los autores han sido la presentacin de casos clnicos que deban reunir las siguientes condiciones: 1. Casos clnicos basados en la presentacin inusual de ER comunes. 2. Casos clnicos basados en la presentacin de enfermedades inusuales que simularan ER (ejemplo: enfermedades metablicas, infecciosas, genticas, etc.). 3. Presentacin de vietas radiolgicas. Ustedes observarn los objetivos se han cumplido adecuada y exitosamente, permitiendo reflejar adems la experiencia personal de cada autor.

Seccin I Enfermedad inusual

Dra. Rene Souto Gastelumendi

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Artropata neuroptica de la insensibilidad congnita al dolor Caso Se trata de una nia de 12 aos, procedente de Colonia Valdense (Colonia, Uruguay) de buen medio socioeconmico, sin antecedentes familiares a destacar (no afecciones neurolgicas ni consaguinidad en los padres), producto de primera gesta, embarazo normal, sin antecedentes perinatales patolgicos, que present pautas de maduracin y desarrollo pondoestatural normales, inteligente, con buen rendimiento escolar. No presenta sntomas que evoquen diabetes. Presenta una analgesia generalizada. Por este motivo ha experimentado quemaduras y traumatismos varios. Su historia osteoarticular est caracterizada por mltiples fracturas postraumticas y artropata de rodilla: 1. Fractura de primera falange del pulgar a los dos aos (Fig. N 1). 2. Fractura de primer metatarsiano de pie izquierdo a los tres aos. Los controles posteriores muestran exuberancia del callo seo y acortamiento del dedo tres aos despus (Figs. N 2 y 3). 3. Fractura de epitrclea a los cuatro aos de edad. El control posterior muestra el intenso proceso de hiperostosis y el tope por el callo seo que limita la extensin a 50 (Figs. N 4 y 5). 4. Fractura-arrancamiento del calcneo por el tendn de Aquiles que ocurre a los diez aos al dar un salto (Fig. N 6). 5. Un mes despus instala artropata de rodilla izquierda de inicio postraumtico con importante proceso fluxivo y derrame. La RX muestra un hipocrecimiento del cndilo externo con conservacin del espacio articular (Fig. N 7), que sometida a artrocentesis tres veces en veinte das, obtenindose cada vez, entre 60 y 80cc de lquido translcido, ama-

rillo, no hemorrgico. El estudio del lquido fue estril, con caractersticas de tipo inflamatorio. Ante la recidiva del derrame se realiza artroscopa con biopsia. El artroscopista informa:

Se toma biopsia de varios sectores donde la sinovial se encuentra en acmulos digitiformes con caracterstica morfolgica de AR. Existe pannus sobre el cndilo interno y trclea. A nivel del sector externo hay una gran cavidad condlea con fibrocartlago en su lecho y un cuerpo condral u osteocondral que puede corresponder a fractura condral o secuela de osteocondritis.
La anatoma patolgica es de una sinovitis crnica granulomatosa. Se realiza artrotoma con extraccin de cuerpo osteocondromatoso y nueva biopsia sinovial. Esta vez el anatomopatlogo hace diagnstico de sinovitis crnica compatible con enfermedad sistmica. ndices biolgicos de inflamacin y Factor reumatoideo negativos. Con estos resultados es enviada en consulta a reumatlogo. En ese momento destacamos del examen osteoarticular: En MMII: - Rodilla izquierda en valgo, tumefacta, caliente, con choque rotuliano positivo, flexin a 100, extensin conservada. Grueso roces fmorotibiales y fmororrotulianos. Bostezo interno. Signo del cajn positivo. Marcada hipotona del cudriceps (Fig. N 8). - Tibiotarsianas: tumefactas bilateralmente a predominio del malolo externo izquierdo. - Pies: retropie valgo bilateral, ensanchamiento del taln derecho, pies planos, tendencia al pie cuadrado, dedos en garra a derecha, primer dedo izquierdo telescopado (Figs. N 9 y 10). En MMSS: Agrandamiento seo del codo derecho con limitacin de la extensin. (Fig. N 11). El examen de coxofemorales, hombros, columna, TMxs y manos es normal. Los controles radiogrficos actuales muestran las lesiones ya descritas en la rodilla, vase el marcado ensanchamiento de las epfisis seas, la tendencia al pie cuadrado y la indemnidad de las manos. El examen neurolgico en los pares craneanos, las fuerzas, sensibilidad trmica y protoptica fue normal. La sensibilidad dolorosa profunda est abolida. La reflectividad est normal, salvo el aquleo derecho abolido. El resto del examen por sistemas es normal. Los exmenes de laboratorio fueron normales y el Factor reumatoideo negativo. Se realiz estudio elctrico de los cuatro miembros que fue normal, as como el estudio de los potenciales evocados somatosensitivos . Fue realizado estudio cromosmico en el que no se detectaron alteraciones. En resumen: estamos frente a una nia de 12 aos que no ha presentado manifestaciones sistmicas de ningn tipo, que presenta una analgesia generalizada

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sin otras alteraciones neurolgicas, que ha presentado mltiples fracturas seas que han consolidado con callo seo exuberante y remodelacin de las superficies articulares y que ha instalado una artropata con derrame, cuerpos osteocondromatosos intraarticulares y pannus sinovial. Con lo cual llegamos al diagnstico de la afeccin neurolgica, tratndose de una indiferencia congnita al dolor. Se descartan otras neuropatas, el tabes y la siringomielia por la ausencia de elementos caractersticos, as como la asimbolia al dolor causada por lesin parietal y la esquizofrenia e histeria por el psiquismo absolutamente normal de la nia. Pensamos que esta nia es portadora de la artropata neuroptica de la indiferencia congnita al dolor por los hallazgos clnicos, radiolgicos y anatomopatolgicos. 1. Hallazgos clnicos: a. Ha presentado artropatas indoloras de inicio brusco, postraumtico, fluxivas, que han llevado a importantes deformaciones secuelares. b. Los roces gruesos y crujidos articulares que recuerdan la sensacin de bolsa de nueces descrita por Charcot no podra explicarse por otra causa en una nia de 12 aos. c. La presencia de un pie cuadrado de Charcot. 2. Lesiones radiolgicas: son absolutamente caractersticas con el marcado ensanchamiento de las epfisis y las modificaciones de la estructura sea en algunos sectores. 3. Lesiones sinoviales: constatadas en la artroscopia en acmulos digitiformes con existencia de pannus invadiendo cndilo interno y trclea que impresionan al ortopedista como caractersticas de la artritis reumatoidea, pero que pueden encontrarse en estas artropatas y sobre todo porque la existencia de una cavidad con fibrocartlago en su lecho y de cuerpos osteocondromatosos no son propios de la AR. La confirmacin de una sinovitis crnica por el anatomopatlogo en este contexto clnico-radiolgico consolida el diagnstico de artropata neuroptica. La rareza de la afeccin y la presentacin precoz de la artropata motivaron la comunicacin.

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Fig. N 1. Fractura primera falange pulgar. Fig. N 2. Fractura primer metatarsiano.

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Fig. N 3. Deformacin post fractura primer MTT. Fig. N 4. Fractura de codo.

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Fig. N 5. Fractura de codo evolucionada. Fig. N 6. Fractura arrancamiento de calcneo.

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Fig. N 7 Fig. N 8

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Fig. N 9 Fig. N 10

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Fig. N 11

Lecturas recomendadas ABELL JM y HAYES JT. Charcot knee due to congenital insensitivity to pain. J Bone Jt Surg: 1964; 46-A, 12. BAXTER DW y OLZZEWSKI J. Congenital universal insensitivity to pain. Brain: 1960; 83,381-393. BROWER AC y ALLMAN RM. Patognesis of the Neurotrophic Joint: Neurotramic vs. Neurovascular Radiology. 1981; 139: 349-354. BROKER AC. Osteoartropata neuroptica: Radiologa articular. 1994; Captulo 13, 231-241. BUREAU Y, BARRIERE H, KERNAIS JP y GERRON A. Acropathies ulcromutilantes pseudo syringomyliques non familiales des members inferieurs. A propos de 23 observations. Presse Med. 1957; 65: 2127-2132. DARAGON A, BEURET-BLANQUART F y DESHAYES P. Un cas de syringomyelie posttraumatiqueavec arthropaties nerveuses. Rev Rhum. 1985; 52(II): 631-633. GOUGEON J y SEIGNON B. Osteoarthropaties nerveuses. Encycl Md Chir. Pars: Appareil locomoteur. 1978; 14-285-A10 (4). HUBAULT A. Ostoarthropaties nerveuses. Encycl Md. Chir. Elsevier-Pars : Appareil Locomoteur, 1991; 14-285-A 10, 12p. SEIGNON B, HIBON J y GOUGEON G. Acropathie ulcromutilante et artropathie du diabete sucr.Etude radioclinique compare de deux sries de cas. Revue du Rhumatisme. 1974; 41(5), 333-339. SERRATRICE G. Les arthropathies indolentes des membres infrieurs . Revue du Rhumatisme. 1991; 58 (3bis), 16-21s. SILVERMAN FN y GILDEN JJ. Congenital insensitivity to pain, a neurologic syndromewith bizarre skeletal lesions. Radiology. 1959; 72: 176-190.

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Chronic, Infantile, Neurologic, Cutaneous and Articular syndrome (CINCA) - Neonatal Onset Multysistem Inflammatory Disease (NOMID)
Dra. Claudia Goldenstein Schainberg

Caso Se trata de una joven de 17 aos de edad con un diagnstico previo de ARJ de comienzo sistmico tratada con cloroquina y AINEs. Al momento de la evaluacin se pudo reconstruir una historia de exantema urticariano difuso desde los cuatro meses de edad seguido a los 11 meses por tumefaccin de rodillas. El cuadro reumtico evolucion con una artritis poliarticular acompaada de deformidad metafisiaria y epifisaria sugestiva de displasia sea, fiebre recurrente en picos y linfadenopata. En el examen fsico se observ severo retraso pondoestatural, frente olmpica, macrocefalia, nariz en silla de montar y deformidad severa de rodillas con hipertrofia patelar, agrandamiento seo periarticular y severa contractura en flexin en mltiples articulaciones. Los exmenes de laboratorio demostraron: leucocitosis, incremento de los reactantes de fase aguda, hipergamaglobulinemia G y E y pleocitosis en el lquido cefalorraqudeo. En las radiografas se observ: hiperostosis patelar y metafisiaria en varias articulaciones. EL diagnstico de ARJ sistmica fue cuestionado y un nuevo diagnstico de NOMID/CINCA establecido. Se inicio tratamiento con corticoesteroides (pulso mensual y oral diario), colchicina, Gamaglobulina intravenosa y metrotexate. Dos aos despus la paciente desarroll proteinuria y una biopsia renal confirm la presencia de amiloidosis.

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Discusin Caractersticas de NOMID/CINCA: - Nomenclatura: NOMID (Neonatal Onset Multysistem Inflammatory Disease);

CINCA (Chronic, Infantile, Neurologic, Cutaneous and Articular syndrome). - Diagnstico diferencial: - ARJ sistmica. - Poliartritis alrgica. - Fiebre Mediterrnea Familiar (FMF). - Sndrome de Muckle-Wells (MWS). - Sndrome de Hipergamaglobulinemia D (HIDS). - Sndrome de Wissler-Fanconi (subsepsis alrgica).

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Fig. N 1. Compromiso poliarticular de ambas manos, se observa tumefaccin de carpos, pequeas articulaciones de mabas manos y contracturas. Fig. N 2. Compromiso de ambas rodillas, se observa agrandamiento articular y contracturas en flexin.

Enfermedad de Behet
Dra. Melba Mndez, Dr. Vctor Manuel Hernndez Gonzlez, Dra. Cecilia Coto Hermosilla, Dra. Gloria Varela Puente y Dra. Dolores Teresa Cantera Oceguera

Caso Paciente de nueve aos de edad, mestiza, que hace tres aos present signos inflamatorios en tobillo izquierdo; posteriormente aparecen lesiones mucocutneas ulceradas, dolorosas y sangrantes en la mucosa oral, base de la lengua, encas, en los muslos, manos, antebrazos y codos. A ello se asocian fiebre, astenia, anorexia, prdida de peso y artralgias. Hace dos aos presenta grandes lceras confluentes, profundas, intensamente dolorosas en regin perianal; ardor y prurito ocular frecuente. Los reactantes de la fase aguda fueron elevados en la fase de actividad. Las investigaciones inmunolgicas: ANA, ANCA, ICC y C3 y C4, clulas LE y factor reumatoideo fueron negativos. Se realiza estudio radiolgico contrastado del tracto digestivo; estudio ocular con lmpara de hendidura y estudio anatomopatolgico por inmunofluorescencia de las lesiones de piel y mucosas, siendo todos normales. Evoluciona favorablemente con la prednisona pero recae al reducir la dosis. Se asocia colchicina, no se logra remisin de los sntomas y continan apareciendo nuevas lesiones ulceradas en la mucosa oral (Figs. N 1 y 2). Se inicia tratamiento con azatioprina con mejora clnica importante. Se logra reducir esteroides a dosis bajas en das alternos. Actualmente asintomtica. Prueba diagnstica clave: lesiones ulceradas de piel y mucosas con evidencia de patergia (Fig. N 3). Dx presuntivo: Enfermedad de Behet.

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Discusin Diagnstico Diferencial: - Aftosis recidivante. - Pnfigo. - Sarcoma de Kaposi. - Infeccin herptica.

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Fig. N 1. lceras confluentes en borde inferior de la lengua. Fig. N 2. lceras profundas en mucosa yugal de labio inferior.

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Fig. N 3. Signo de patergial.

Enfermedad de Churg Strauss

Dr. Manuel Ferrandiz Zavaler

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Caso Varn de un ao 11 meses, con un tiempo de enfermedad de cuatro das, con rinorrea abundante acuosa, tos, dificultad respiratoria, lesiones en cuero cabelludo Elevacin de la temperatura no cuantificada Antecedentes: tres hospitalizaciones previas en el Instituto de Salud del Nio; a los ocho meses, un ao nueve meses y un ao diez meses por bronconeumonia e hiperreactividad bronquial, con la presencia de infiltrados pulmonares en las RX de trax. Mejora con antibiticos, broncodilatadores y corticoides. Examen clnico: T: 37.5C, fc 126x, FR: 48x, peso: 11kg. Plido, polipneico, con aleteo nasal, tiraje intercostal, cianosis leve, lesin nodular eritematosa pustulosa en regin preauricular derecha y dos lesiones nodulares eritematosas en regin parietal derecha. Trax: espiracin prolongada, sibilancias, rales crepitantes y subcrepitantes en tercio medio de ambos campos pulmonares, submatidez en base de hemitrax izquierdo. Exmenes de laboratorio: Hto 31 y 30%; leucocitos: 30,700; 42,000; 49,800 x mm3; eosinofilos 40%, y 65% y 75%; VSG 59 y 61mm/hora; protenas totales: 10.37, albumina 3.7 y globulinas 6.67; PCR positivo, ltex positivo. Glucosa, urea, creatinina, perfil heptico, electrolitos, examen completo de orina dentro de limites normales, BKs negativos, Ex. parasitolgico: uno con trichuris s. y varios negativos. Ecografa abdominal: hepatomegalia. Fibrobroncoscopa: traquea normal, rbol bronquial derecho e izquierdo normales. Lavado broncoalveolar: 440cel/mm3, linfoc: 3%, PMN 35%, Eosinfilos 2%, se observan algunas clulas plasmticas y macrfagos reactivos, estudio parasicolgico negativo.

RX senos paranasales: escaso desarrollo de senos maxilares los cuales estn opacos. RX trax: sombras en moteado que compacta bases a predominio izquierdo. Biopsia de lesin de cuero cabelludo: severo infiltrado inflamatorio a predominio perivascular con abundantes PMN, neutrfilos, histiocitos y eosinfilos, algunos vasos capilares muestran necrosis en su pared. Polvo nuclear ++. Evolucin: ante la sospecha de neumopata aguda recibe antibiticos y broncodilatadores pero la respuesta no es buena, por lo que se realizan los procedimientos mencionados y una vez confirmado el diagnstico de Sndrome de Churg Strauss; iniciamos tratamiento con prednisona 1mg/kg/da. En los dos primeros meses observamos mejora del estado general y radiologa, disminuyendo la VSG y la eosinofilia. La dosis de prednisona se disminuye progresivamente. Al ao de evolucin desaparecen imgenes patolgicas de la RX de trax y se normalizan el resto de parmetros.

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Discusin El Sndrome de Churg Strauss es muy raro en la edad peditrica. Los pacientes generalmente tienen un cuadro alrgico de base, con asma que precede a la enfermedad. El diagnstico diferencial se hace con otras vasculitis granulomatosas y entidades que ocasionan eosinofilia. Tambin se debe mencionar a la sarcoidosis y aspergillosis pulmonar alrgica.

Enfermedad inusual en Occidente: fiebre mediterrnea familiar (FMF)

Dr. Gary Sterba

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Caso Nia de origen italiano tiene fiebres bimensuales autolimitada por das (3940C), con linfadenomegalia cervical, desde los dos meses de edad. A los 16 meses de edad hospitalizada por nausea, vmitos y letrgia, fiebre por diez das que no responde a antibiticos. La madre refiere que desde entonces no tuvo paz. Recibe antibiticos permanenetmente y responde a veces a esteroides. Recibe vacunacin completa y no tiene antecedentes familiares. Estudiada exhaustivamente, arrojando ttulos positivos para herpes virus 1, y observndose una hiperplasia neutroflica en mdula, ganglio hiperplsico, A los cuatro aos evaluada por semanas de fatiga, fiebre, eritema asalmonado, artritis en tobillo izquierdo y carpo derecho; presentando AAN positivo, CH50, C3 y PCR elevados, biopsia de piel compatible con vasculitis leucocitoclstica. La fiebre desaparece por seis meses. Test diagnstico: 695R heterocigtica para fiebre mediterrnea familiar. Diagnostico: fiebre mediterrnea familiar (FMF) Curso: se cambia tratamiento a colchicina 0.5mg diarios y despus de dos aos an permanece asintomtico y sin recurrencia.

Discusin La fiebre mediterrnea familiar puede confundirse con ARJ, el uso de colchicina puede ayudar en el diagnstico.

Lupus neonatal
Dra. Mayra Rauseo, Dra. Ana Mara Brun, Dr. Luis Navas, Dra. Carlota Acosta y Dra. Irama Maldonado

911
Caso Caso reportado: nio producto del quinto embarazo, nacido por cesrea, peso 4kg, quien a los 44 das de vida presenta lesiones eritematosas, lisas, anulares, concntricas en cuero cabelludo, frente y mejillas simulando tinea facie, eritema multiforme o anular (Figs. N 1 y 2). Histopatologa de piel: revel capa cornea ortoquerattica compacta, epidermis con vacuolizacin de la basal e infiltrado leucocitario perivascular y perianexial moderado compatible con lupus eritematoso agudo. Evaluacin cardiovascular normal. Anticuerpos SSA/Ro y SSB/La positivos. Antids DNA negativos. La madre de 38 aos, curs con poliartritis en su cuarta gesta coincidiendo la misma con aumento de volumen parotdeo, xerostomia progresiva y xeroftalmia moderada, sin diagnstico preciso. La poliartritis remite espontneamente al finalizar embarazo, persistiendo la parotiditis y xerostoma que se exacerba a partir del sexto mes, de su quinta gesta. Clnicamente present: hipertensin arterial estado I, parotiditis indolora bilateral (Fig. N 3), xerostoma, y xeroftalmia corroborada por Oftalmologa. Laboratorio: anemia y leucopenia moderadas, anticuerpos SSA/Ro y SSB/La positivos, antids DNA negativos. Biopsia de glndulas salivares accesorias: grado 2 (Chisholm& Mason).

Discusin Ilustramos un caso de lupus neonatal (LN) cuya madre curs con manifestaciones de Sndrome de Sjgren que pasaron inadvertidas durante sus dos ltimos embarazos. Enfermedades autoinmunes poseen alta prevalencia en mujeres durante su edad frtil. Durante el embarazo muchas manifestaciones reumticas

no son tomadas en cuenta, y el desarrollo de una enfermedad materna autoinmune puede generar dao fetal mediado por determinados anticuerpos. El lupus neonatal es una entidad poco comn, descrita por McCuiston y Schoch en 1954. Las lesiones cutneas fueron descritas inicialmente, pero otras manifestaciones tales como el bloqueo cardaco congnito, leucopenia, trombocitopenia y anemia hemoltica forman parte del sndrome y se ha documentado la presencia de anticuerpos SSA/Ro. La mitad de las madres son asintomticas y eventualmente desarrollan enfermedades autoinmunes. Se reporta un caso de un nio con LN cuya madre presentaba sntomas de Sndrome de Sjgren sin diagnstico previo.

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Fig. N 1

Fig. N 2 Fig. N 3

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Lecturas recomendadas BOH EE. Neonatal lupus erythematosus. Clin. Dermatol. 2004; 22(2): 125-8. BRUCATO A, CIMAZ R y STRAMBA-BADIALE M. Neonatal Lupus. Clin Rev Allergy Inmunol. 2002; 23(3): 279-99. BUYON JP y CLANCY RM. Neonatal Lupus Syndromes. Curr Opin Rheumatol. 2003; 15(5): 535-41. BUYON JP y CLANCY RM. Neonatal Lupus: review of proposed pathogenesis and clinical data from the US-based Research Registry. Autoinmunity. 2003; 36(1): 41-50. CHISHOLM D, WATERHOUSE J y MASON D. Lymphocytic sialadenitis in the mayor and minor glands: a correlation in postmortem subjects. J Clin Pathol. 1970; 23: 690-696. COSTEDOAT-CHALUMEAU N, AMOURA Z, LE THI HONG D et al. Neonatal lupus syndrome: review of the literature. Rev Med Interne. 2003; 24(10): 659-71. LEE LA. Neonatal Lupus: Clinical features and Management. Pediatric Drugs. 2004; 6(2): 71-8. MCCUISTON CH y SCHOCH EP Jr. Possible discoid lupus erythematosus in newborn infant. Report of a case with subsequent development of acute systemic lupus erythematosus in mother. Arch Dermatol. 1954, 70: 782-785. NEIMAN AR, LEE LA, WESTON WL y BUYON JP. Cutaneous manifestation of neonatal lupus without heart block: characteristics of mother and children enrolled in a national registry. J Pediatr. 2000; 137(5): 674-80.

914

Osteomielitis crnica multifocal recurrente

Dra. Ruth Mara Eraso Garnica y Dra. Carmen Restrepo Gonzlez

915
Nia de diez aos, consulta por once meses de evolucin de sntomas y signos inflamatorios locales en muslo izquierdo y posteriormente en regin mandibular izquierda, asociados a fiebre (39C) episdica, sin respuesta a antibiticos. Curso clnico caracterizado por remisiones y exacerbaciones espontneas. Los exmenes de laboratorio durante la evolucin mostraron un valor mximo de leucocitos de 11.000, neutrfilos entre 40$% y 63% y eritrosedimentacin mxima de 102mm/hora. La radiografa de pelvis y fmur izquierdo fueron normales. RX panormica de mandbula: Ruptura de la cortical de la rama izquierda, con reaccin peristica local, sugestiva de osteomielitis crnica. Pruebas diagnsticas claves. Gammagrafa: aumento en la captacin del radiotrazador en rama izquierda del maxilar inferior, primera costilla derecha, sacro, acetbulo y cabeza femoral izquierdos por actividad osteoblstica multifocal anormal (Figs. N 1, 2 y 3). Biopsia de lesin mandibular: fibrosis e infiltrado inflamatorio mixto compatible con osteomielitis crnica. Cultivos negativos para agentes infecciosos. Diagnstico: osteomielitis crnica multifocal reccurrente. Tratamiento con prednisolona con buena respuesta clnica.

Comentario La osteomielitis multifocal crnica recurrente es una enfermedad sea, inflamatoria de la infancia de etiologa desconocida, cuyo principal diagnstico diferencial es la osteomielitis infecciosa. Se distingue de esta entidad por su carcter multifocal, ausencia de agente infeccioso y curso crnico recidivante.

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Fig. N 1. Gamagrafa sea: Aumento en la captacin del radiotrazador en rama izquierda del maxilar inferior, primera costilla derecha, sacro, acetbulo y cabeza femoral izquierdos. Fig. N 2. RM cadera (sec STIR): hiperintensidad medular en regin metadiafisiaria del fmur izquierdo, trocanter mayor y acetbulo izquierdo por edema, sin expansin ni destruccin sea.

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Fig. N 3. TC de cuello: erosin sea del cuerpo de la mandbula en la cara anterior izquierda.

Lecturas recomendadas GIEDION A, HOLTHUSEN W, MASEL LF y VISCHER D. Subacute and chronic symmetric osteomyelitis. Ann Radiol. 1972; 15: 329-342. SCHULTZ C et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis in children. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 1008-1013.

Quiste dermoide
Dra. Dolores Teresa Cantera Oceguera, Dra. Melba Mndez, Dr. Vctor Manuel Hernndez Gonzlez, Dra. Cecilia Coto Hermosilla y Dra. Gloria Varela Puente

Caso Paciente de 12 aos de edad, sexo masculino con antecedentes de Meningoencefalitis viral y sndrome febril inespecfico a los dos y cuatro aos de edad respectivamente que motivaron cuatro punciones lumbares durante el estudio y tratamiento de esas afecciones. A los ocho aos comienza con crisis frecuentes de dolor en regin lumbo-sacra. Es recibido en nuestro Servicio con diagnstico de espondiloartritis juvenil refractario al tratamiento con AINEs y Salazosulfapiridina (poscumplir un ao de tratamiento). Presentaba estudios humorales negativos, HLA-B27 positivo, estudios por imgenes no concluyentes. Examen fsico con rigidez lumbar severa con irradiacin del dolor en territorio radicular desde L4-S1, test de Schober, maniobras de Lasegue y Bragard positivas. Se confirma afectacin radicular por electromiograma (EMG). La resonancia nuclear magntica (RMN) permiti observar una imagen de trayecto longitudinal, contorno irregulares en la regin posterior de canal medular, territorio L1-S1. Diagnostico clnico por Neurociruga: tumoracin intra-canal, se indica y realiza su excresis. Histologa: Colesteatoma (Quiste dermoide).

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Discusin El antecedentes de punciones lumbares repetidas en infantes facilita el desplazamiento de tejido graso con el bisel del trcar de puncin a las paredes del canal medular y predispone la formacin de tumoraciones benignas como Colesteatomas; su cuadro clnico representa un diagnstico diferencial en el debut de espondiloartritis juveniles.

Sndrome antifosfolipdico catastrfico

Dr. Mauricio Alegra Mendoza

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Caso Nio de cuatro aos de edad, previamente sano quin 6 meses antes de la consulta arroja historia de artritis de rodillas, anemia y hematuria microscpica por lo cual fue tratado por mdico general con AINEs y esteroides sin ser estudiada su etiologa. Llega a la unidad de Emergencia con historia de una semana de palidez progresiva, disnea, edema de miembros inferiores, artralgias y fiebre. Al examen fsico se describe un preescolar, varn, con peso de 14.9kg, talla 102cm, FC 160/min, FR: 52/min, Temperatura: 38.2C, edema GI de miembros inferiores. Artritis de muecas ambas rodillas, tobillo izquierdo y se observa livedo reticularis. Ingresa a Unidad de Cuidado Intensivos (UCI) por insuficiencia renal aguda, soporte ventilatorio y hemodinmico. DX: Sospecha de enfermedad autoinmune sistmica. Inicia estudios y se obtienen exmenes de laboratorio con los siguientes resultados: HB: 8.0gr/dl, leucocitos 12300/mm3, linfocitos 900/mm3, plaquetas 90000/mm3 (ms de dos ocasiones) Coombs directo positiva +++. VDRL + 1:8, examen general de orina: protenas 3+++ Hemates >100/campo, presencia de cilindros hemticos. Creatinina srica: 1.58mg, Proteinuria en rango nefrtico. AAN + 1:160, anti DNA IFI 1:40, C3 40mg/dl, C4 9.1mgs/dl, ANCA C y P negativos. Anticuerpos antimembrana basal glomerular: negativos. Anticardiolipinas GPL 69 y MPL 164 (ttulos moderado a altos) Anticoagulante lpico positivo: L1>180, L2> 180 Crioglobulinas negativas, estudio serolgico a mltiples virus negativos. Policultivos negativos. Prueba de Tuberculina no reactiva. RX de trax: infiltrado micronodular bilateral Se inicia tratamiento como portador de lupus eritematoso sistmico (LES) y probable sndrome antifosfolipdico (SAF), recibe pulsos de Metilprednisolona 30mgs/kg/da por tres das, anticoagulacin y plasmafresis con mejora parcial.

Al sptimo da presenta hemorragia pulmonar y encefalopata hipertensiva que no responden a tratamiento y fallece. El estudio anatomopatolgico muestra mltiples infartos y edema cerebral y hemorragia pulmonar extensos. En ambos riones hay hallazgos tpicos de nefritis lpica clase IV OMS (Microscopia ptica) ms signos histolgicos de microangiopatia trombtica. A nivel heptico pequeas reas de infartos.

Discusin El caso nos presenta un varn de 4 aos de edad que desarrollo signos clnicos de lupus eritematoso sistmico y una microangiopata trombtica asociada a Atc antifosfolpidos. Es importante mencionar que el LES peditrico representa entre un 15% a 17% de todos los casos de lupus y es muy raro encontrarlo antes de los cinco aos de edad. Por lo que en todo nio que se presente con artritis y signos de enfermedad sistmica debemos adems pensar en esta posibilidad diagnstica y adems recordar que el SAF ha sido descripto en diferentes edades y asociado a diversas enfermedades autoinmunes.

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Lecturas recomendadas ASHERSON RA, CERVERA R, PIETTE JC et al. Catasthrophic anthiphospholipid syndrome-Clinical and Laboratory features of 50 patients. Medicine. 1998; 77: 195. CASSIDY JT y PETTY RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. Systemic Lupus Erythemathosus 4 ed. Philadelphia WB: Saunders, 2000. HOCHBERG MC. Updating the American Collage of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosu. Arthritis Rheum. 1997; 40: 1725.

Sarcoidosis
Dra. Dorothee Stichweh Heimrich

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Caso Paciente de dos aos, afroamericana con fiebre alta diaria, en picos, desde los 18 meses de edad acompaada de ndulos subcutneos no eritematosos, en extremidades inferiores. Antecedentes personales: quiste branquial infectado por Actinomices spp a los diez meses de edad. Posteriormente, la fiebre mejor pero los ndulos se fueron extendiendo. Examen fsico revel: peso y talla (P75), hepatoesplenomegalia y ndulos subcutneos dolorosos, eritematosos en extremidades inferiores, superiores y cara. Laboratorios: Hb:7.3g/dl, VSG de 107mm/hr, PCR (-), TGO 46 IU/L, TGP 37 IU/L. FR y ANA (-), Enzima convertidota de angiotensiona (ECA): 169. RX trax: normal. PPD (-). Prueba de NBT: (-). La biopsia de un ndulo subcutneo revel paniculitis lobular supurativa sin granulomas. Posteriormente la paciente desarroll supuracin purulenta del quiste preexistente con biopsia inespecfica y cultivos negativos, tenosinovitis indolora en la mueca derecha y uvetis. Se confirm el diagnstico de sarcoidosis al observarse granulomas no caseificantes en la biopsia del tendn de la mueca.

Discusin La sarcoidosis de presentacin en la edad preescolar se caracteriza por la trada de erupcin cutnea, uvetis y artritis sin compromiso pulmonar. El 90% de estos pacientes acarrean una mutacin en CARD 15 (Caspase Recruitment Domain 15). Es importante descartar otras enfermedades, especialmente las infecciones granulomatosas antes de iniciar tratamiento supresor. La realizacin de un examen oftalmolgico completo es fundamental en estos pacientes.

Lecturas recomendadas HAFNER R y VOGEL P. Sarcoidosis of early onset. A challenge for the pediatric rheumatologist. Clin Exp Rheumatol. 1993; 11(6): 685-91. FINK CW y CIMAZ R. Early onset sarcoidosis: not a benign disease. J Rheumatol. 1997; 24(1): 174-7. SHETTY AK y GEDALIA A. Sarcoidosis in children. Curr Probl Pediatr. 2000; 30(5):149-76. SHETTY AK y GEDALIA A. Pediatric sarcoidosis. J Am Acad Dermatol. 2003; 48(1): 150-1. SOTA BUSSELO I, ONATE VERGARA E, PREZ-YARZA EG et al. An Pediatr. Barcelona: 2004 Nov.; 61(5): 403-7.

924
YOTSUMOTO S, TAKAHASHI Y, TAKEI S et al. Early onset sarcoidosis masquerading as juvenile rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol. 2000; 43(5 Pt 2): 969-71.

Sarcoidosis
Dra. Mara Margarita Duarte

Caso Se trata de una paciente de sexo femenino de cinco aos de edad, que consulta por poliartritis desde los dos aos de edad. La madre tuvo un embarazo sin complicaciones, con un adecuado control prenatal. El parto fue normal y la nia dada de alta a las 48 horas. A los nueve meses de edad la madre observa lesiones cutneas nodulares, de 1 a 1,5cm de dimetro, de color rojo violceo, en la espalda y en los brazos de la nia. No asoci ningn sntoma sistmico, y el desarrollo pondoestatural fue normal. Se realiz una biopsia cutnea que mostr granulomas con clulas gigantes, sin necrosis, compatibles con sarcoidosis. Fue tratada con corticoides por pocos meses (la madre no recuerda la dosis), con desaparicin total de las lesiones de piel. A los dos aos de edad, la madre refiere que la nia no quera levantarse a la maana, lloraba al ser vestida y rechazaba la leche hasta dos o tres horas despus de despertarse. Pocos das despus se percat de que ambas manos estaban hinchadas, principalmente las pequeas articulaciones de los dedos. Los estudios complementarios mostraron anemia, VSG acelerada, PCR muy aumentada, FR negativo, AAN negativo y sedimento de orina normal. Recibi corticoides y AINEs con mejora parcial del cuadro. Al examen fsico en el momento de la primera consulta, la nia presentaba artritis franca de ambos carpos con gran limitacin de la flexoextensin, artritis en codos con dficit de extensin de 25 aproximadamente en ambos, artritis en ambas rodillas y pies planos con eversin y deformidad en valgo de ambos tobillos. El examen por rganos y sistemas fue normal. No haba ninguna lesin cutnea. Laboratorio: anemia, VSG acelerada y PCR+++. FR (-), ANA (-). Calcemia y calciuria normales. PPD de 0mm. Examen oftalmolgico normal. RX trax normal. TAC toracoabdominal normal. RX manos: pinzamiento marcado, osteopenia importante (ver RX Fig. N 1).

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Discusin La sarcoidosis infantil se presenta con frecuencia con lesiones cutneas y articulares. El compromiso articular es parecido al de la artritis reumatoidea. Se debe hacer un control oftalmolgico ante posibilidad de uvetis anterior y posterior. El 90% de estos pacientes acarrean una mutacin en la protena CARD 15 (Caspase Recruitment Domain 15).

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Fig. N 1. Radiografa de ambos carpos y manos: se observa: tumefaccin de partes blandas, osteopenia y pinzamiento articular.

Sinovitis histioctica familiar (SHF)

Dra. Claudia Goldenstein Schainberg

Caso Se trata de dos hermanas hijas de padres cosanguneos que desarrollan hinchazn articular de las articulaciones interfalngicas proximales y metacarpofalngicas del quinto dedo ,a los cuatro y seis meses de edad respectivamente. Adems desarrollaron contracturas de las articulaciones de la mano, rodillas, dedos de los pies El examen fsico demostr: la presencia de sinovitis fra, sin dolor y contracturas. El hemograma, los reactantes de fase aguda, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo fueron negativos o normales. En las radiografas se observ: osteopenia yuxtaarticular, edema de partes blandas con ausencia de pinzamiento articular. El lquido sinovial fue de caractersticas no inflamatorio y los cultivos negativos. La biopsia sinovial demostr: - Inflamacin vellosa - Mnima necrosis focal - reas de hialinosis rodeadas de fibroblastos, infiltrado linfocitario focal sin pannus, histiocitos y algunas clulas gigantes Estos hallazgos son compatibles con Sinovitis Histioctica Familiar (SHF).

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Discusin Otras causas de atropata familiar: - Camptodactilia. - Artrogrifosis. - Hialinosis sistmica infantil. - Artritis granulomatosa familiar (Sndrome de Blau). - Sndrome de Beals-Hecht. La autora desea enfatizar la importancia del diagnstico diferencial con ARJ. Se debe sospechar SHF frente a pacientes que desarrollen artritis temprana, con apariencia fra, contracturas, antecedentes familiares y falta de respuesta a AINEs. El diagnstico es histolgico.

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Fig. N 1 Fig. N 2

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Fig. N 3

Sndrome de Winchester
Dra. Irama Maldonado, Dr. Jess Rondn, Dr. Ismery Cabello y Dra. Dania Guerra

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Caso Nio de 11 aos, progenitores consanguneos, a los tres aos artropata dolorosa progresiva que involucr: manos, codos, hombros rodillas y pies. Estos cambios fueron confundidos con artritis reumatoide juvenil y fue tratado con AINEs y Metotrexate, sin respuesta. Desde el primer ao, cambios cutneos caracterizados por placas induradas en cara, extremidades y dorso. A los ocho aos incapacidad para deambular. El examen fsico mostr: facie tosca, puente nasal deprimido, paladar ojival, extensas placas hiperpigmentadas e induradas en mejillas, brazos, manos, piernas, abdomen, dorso y glteos. Deformidades articulares con contracturas en falanges proximales y distales de manos, pies y rodillas, acompaadas de atrofia muscular (Fig. N 1). Radiologa mostr: osteopenia, osteolisis y prdida del espacio articular (Fig. N 2). Cariotipo normal y oligosacridos y polisacridos en orina, negativos.

Discusin

El Sndrome de Winchester es una enfermedad monognica autosmica recesiva. La artritis progresiva con deformidades presentes desde la infancia puede confundir el diagnstico con una artritis reumatoide juvenil. Una historia clnica y examen fsico cuidadosos pondrn de manifiesto los hallazgos caractersticos de este sndrome (facie tosca, osteolisis carpo-tarsal y cambios de piel). Los reumatlogos pediatras deben conocer este sndrome que simula una de las enfermedades reumticas frecuente en la niez.

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Fig. N 1 Fig. N 2

Lecturas recomendadas DUNGER DB, DICKS-MIREAUX C, ODRISCOLL P et al. Two cases of Winchester Syndrome: with increased urinary oligosaccharide excretion. Eur J Pediatr. 1987; 146: 615. HOLLISTER DW, RIMOIN DL, LACHMAN RS et al. The Winchester syndrome: clinical, radiographic and pathologic studies. Birth Defects. 1974; 10: 10. IRANI A, SHAAH BN y MERCHANT RH. The Winchester syndrome: A case report. Indian Pediatric. 1978; 15: 10. MATTHIESEN F, FAURHOLT PEDERSEN V, HELIN P et al. Winchester syndrome. International Orthopedics. 2001; 25: 331. NABAI H, MEHREGAN AH, MORTEZAI A et al. Winchester syndrome: report of a case from Iran. J Cutaneous Pathol. 1977; 4: 281. PRAPANOCH S, JORGENSON R, LANGLAIS RP y NUMMIKOSKI PV. Winchester syndrome. A case report and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1992; 74: 671. WINCHESTER P, GROSSMAN H, LIM, WN y DANES BS. A new acid mucopolysaccaridosis with skeletal deformities simulating rheumatoid arthritis. Am J Roentgenol. 1969; 106: 121.

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Seccin II Presentacin inusual de una enfermedad comn

Dra. Mayra Rauseo, Dra. Ana Mara Brun, Dra. Carlota Acosta, Lic. Yolanda Serrano y Dra. Irama Maldonado

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Calcionosis: leche de calcio Casos Caso N 1: nio de 11 aos inicia con debilidad muscular proximal y severas manifestaciones sistmicas. Tratado con prednisona, metotrexate y gammaglobulina EV con mejora. Tres aos despus del diagnstico, aparecen extensas lesiones de calcinosis en miembros, espalda y glteos que se ulceraron con salida de material blanco pastoso (Figs. N 1 y 2). Seis meses despus los depsitos se tornaron lquidos, con bolsas fluctuantes en glteos y regin popltea. Ca y P sricos normales. Un lquido lechoso se obtuvo por aspiracin con alta concentracin de cristales de hidroxiapatita y el anlisis por absorcin atmica mostr niveles elevados de calcio y fosfato (Figs. N 3 y 4). Caso N 2: nio de 12 aos con DMJ sin compromiso de rganos internos. Recibi prednisona y metotrexate con mejora. Un ao despus, reas induradas de calcinosis se evidencian en regin popltea derecha, tornndose lquidas dos meses despus. La aspiracin mostr material lechoso fluido y el anlisis por absorcin atmica fue similar al Caso N 1 (Fig. N 5).

Discusin La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una miopata inflamatoria idioptica frecuentemente asociada a calcinosis. Factores de riesgo incluyen: enfermedad activa, retardo del tratamiento, trauma local y bajas dosis de esteroides. La severidad de la calcinosis vara desde depsitos localizados en la dermis y fascia hasta extensas reas de infarto con ulceracin y calcinosis universal.

Numerosas medidas teraputicas han sido propuestas con resultados controvertidos. Colecciones de leche de calcio es una complicacin rara de la DMJ y ha sido reportada en pocos casos. Dos pacientes con sta complicacin son descriptos. Estas observaciones muestran una nueva complicacin de calcinosis en DMJ. Colecciones lquidas de leche de calcio solo han sido reportadas en seis pacientes. Se ha postulado que son el resultado de la diseccin de planos tisulares calcificados con lquido que llena formaciones de seudobursas. Nosotros, adems postulamos; que espacios ultramicroscpicos en el tejido subcutneo con cambios en la concentracin de aniones y Ph local promoveran cambios estructurales en el estado fsico de la de la apatita clcica dando como resultado la leche de calcio.

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Fig. N 1

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Fig. N 2 Fig. N 3

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Fig. N 4 Fig. N 5

Lecturas recomendadas ANSELL BM. Juvenile dermatomyositis. Rev Int Rheum. 1989; 19: 75-80. ANSELL BM. Juvenile dermatomyositis. Clin Rheum Dis. 1991; 17(4); 931-942, BANKER QB y VICTOR M. Dermatomyositis (Systemic angiopathy). Medicine. 1996; 45:262-269. BLANE CE, WHITE SJ, BRAUNSTEIN EM et al. Patterns of calcification in childhood dermatomyositis. Am J Radiology. 1984; 142:379-400,

BOHAN P y PETER JB. Polymiositis and dermatomyositis. N Engl J Med. 1975; 229: 347. BROWN AL, MURRAY JG, ROBINSON SP y ROONEY MM. Case report: Milk of calcium complicating juvenile dermatomyositis. Imaging features. Clin Radiol. 1996; 51(2): 147-149. FISLER RE, LIANG MG, FUHLBRIDGE RC, YALCINDAG A y SUNDEL RP. Aggressive management of juvenile dermatomyosistis results in improved outcome and decreased incidence of calcinosis. J AM Acad Dermatol. 2002; 47(4): 505-11. HESLA RB, KARSLON LK y MCCAULEY RGK. Milk of calcium fluid collection in dermatomysitis: Ultrasound findings. Pediatric Radiology. 1990; 20: 344-346. MUKAMEL M, HOREV G y MIMOUNI M. New insight into calcinosis of juvenile dermatomyositis: a study of composition and treatment. J Pediatr: 2001; 138(5): 763-766. PACHMAN LM. Juvenile dermatomyositis. A clinical overview. Pediatric Rev. 1990; 12: 117-125. PACHMAN LM. Inflammatory myopathy in children. Rheum Dis Clin North Am. 1994; 20: 919-942. REED AM y LOPEZ M. Juvenile dermatomyositis: recognition and treatment. Paediatr Drugs. 2002; 4 (5): 315-321. SAMSON C, SOULEN RL y GURSEL E. Milk of calcium fluid collections in juvenile dermatomyositis. MRI characteristics. Pediatr Radiol. 30(1): 28-9.

939

Dermatomiositis juvenil (DMJ) con cardiomiopata dilatada y trombo intracavitario

Dr. Mario Javier Moreno lvarez

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Caso Nia de ocho aos de edad que hace dos aos presenta debilidad muscular, dificultad para la marcha y lesiones drmicas en cara, manos y rodillas. Tres meses despus se agregan palpitaciones y disnea. Al examen fsico destaca debilidad muscular a predominio proximal y lesiones drmicas tpicas en cara (rash heliotropo) y manos (manchas de Gotrom) y taquicardia. E laboratorio revel enzimas musculares elevadas, VSG y PCR elevadas; FAN (Hep-2) 1:160 patrn homogeneo, anticuerpos anticardiolipina y LAC negativos. Una RX de trax revel cardiomegalia (Fig. N1) y por ecocardiograma present una cardiomiopata dilatada, con compromiso severo de la funcin sistlica (FE de 27%). Al mes, un ecocardiograma de control mostr un trombo intracavitario pequeo (Figs. N 2 y 3). Tanto el compromiso muscular y cardiaco respondieron muy bien al tratamiento con esteroides 1mg/K/d, dosis decrecientes, hidroxicloroquina, furosemida, digoxina, captopril, ASS y coumadn. Meses despus calcificaciones subcutneas aparecieron en antebrazo izquierdo y en glteos, sin mayor compromiso de su estado funcional. El control ecocardiogrfico a los seis meses de tratamiento no evidenci trombos. Se suspendi anticoagulantes y se dej solo ASA. El ltimo ecocardiograma de control mostr cavidades de dimetros normales, suspendindose digoxina, captopril y furosemida progresivamente. Con enzimas musculares actualmente normales, recibe al momento solo hidroxicloroquina y ASS. Destaca la infrecuente asociacin de DMJ con cardiomiopata dilatada y trombo intracavitario. El diagnstico y tratamiento temprano permitieron su total recuperacin.

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Fig. N 1 Fig. N 2

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Fig. N 3

Linfadenitis necrotizante histioctica (LNH)

Dr. Alex Tapia Espinoza

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Caso Paciente de 13 anos, sexo femenino, previamente sana se presenta con fiebre prolongada, prdida de peso de un mes de evolucin. En el examen fsico se destaca la presencia de una adenopatias: supraclavicular derecha e inguinal bilateral. Los exmenes de laboratorio incluyen leucopenia (con neutropenia), elevacin de la sedimentacin globular. El examen de mdula sea no arrojo clulas de estirpe neoplsica alguna y los cultivos de sangre y medula sea fueron negativos para grmenes comunes, hongos y micobacterias. Los anticuerpos antinucleares (AAN), anti dsDNA y anti Ro fueron positivos. La tomografa axial computarizada de abdomen muestra prominente adenomegalia ilaca izquierda (Fig. N 1). La biopsia de un ganglio supraclavicular confirma Linfadenitis necrotizante histioctica (LNH), (Figs. N 2 y 3). La respuesta a corticoesteroides fue excelente. Casi un ao despus la paciente desarrollo sntomas constitucionales, mialgia, fiebre y eritema malar y su serologa era entonces positiva para dsDNA, anti Ro y anti Sm confirmando el diagnstico clnico de lupus eritematoso sistmico (LES).

Discusin La LNH es una rara entidad que puede presentarse en el transcurso de otras patologas tales como infecciones virales, tuberculosis, linfoma o enfermedades del tejido conectivo. Como forma de presentacin de LES es sumamente inusual (rara).

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Fig N 1. TAC abdominal mostrando adenopata ilaca izquierda. Fig. N 2. Biopsia ganglionar:

a. reas de necrosis en zona cortical y paracortical. b. Detritos kariolticos y cariorrcticos.

c. Ausencia virtual de neutrfilos. d. Clulas mononucleares.

Lumbalgia en un adolescente
Dra. Claudia Saad Maglhaes y Dr. Jaime Olbrich Neto

Caso Se trata de un paciente de 15 aos de sexo masculino con historia de ocho meses de dolor lumbar y anterior de rodilla bilateral agravado por actividades tales como: correr, saltar o arrodillarse. A pesar de ello no presentaba discapacidad funcional. Recibi tratamiento con AINEs y terapia fsica. Un mes despus del inicio de los sntomas, comenz con picos febriles y sudor nocturno agravados en tres oportunidades por sntomas respiratorios de tos. Cada uno de ellos tratado con una serie de antibiticos (amoxicilina, cefalexina y eritromicina). A pesar de ello, la fiebre continu y se agreg importante prdida de peso (descenso de 7kg). Debido a un antecedente de contacto positivo con un familiar portador de tuberculosis (TBC), se realizaron tres cultivos de esputo examen de la cicatriz de la BCG y reaccin de PPD. Todo result negativo. El paciente realiz una consulta homeoptica y recibi tratamiento con una breve remisin del sndrome febril, seguido luego de tres meses de fiebre persistente (Fig. N 1). El examen fsico revel un paciente en buen estado general, atltico con un examen musculoesqueltico normal excepto por dolor a la palpacin de la tuberosidad tibial anterior bilateralmente. La movilidad espinal era normal. Los exmenes de laboratorio mostraron: Sedimentacin globular de 70mm/hr, PCR 8.3mg/dl, hemocultivos negativos, funcin renal y heptica normal, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo negativos. La radiografa de rodilla muestra fragmentacin del centro de osificacin del la tuberosidad tibial (Fig. N 2) y la radiografa de columna lumbar muestra marcada ostelisis del cuerpo de la cuarta vrtebra lumbar (Fig. N 3a), que se observa con mejor detalle en la tomografa de axial computada (Fig. N 3b). La radiografa de trax muestra infiltrados persistentes en los campos pulmonares medios (Fig. N 4). La familia se neg a obtener una biopsia sea pero igualmente se inicio tratamiento con Isoniazida, Rifampicina y Pirazinamida. EL paciente recuper peso, se encuentra asintomtico y sin fiebre ya por un perodo de por 8 meses.

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Discusin La tuberculosis puede ser difcil de diagnosticar y en este caso presento caractersticas sugestivas de espondiloartropata. Adems del dolor lumbar en jvenes es comn como lo es tambin el dolor en cara anterior de rodillas. La destruccin del disco en la radiografa y los infiltrados pulmonares en el curso de una enfermedad febril con prdida de peso y sudores nocturnos es altamente sugestiva y sospechosa de TBC. Los tests diagnsticos son poco confiables. La coexistencia de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar se observa solo en el 16% de los casos.

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Fig. N 1. Patrn de fiebre diaria en picos. Fig. N 2. Fragmentacin de la insercin distal del tendn rotuliano. Este es un hallazgo de poca especificidad pero sugestivo de Sndrome de Osgood-Schlater. No todos estn de acuerdo con su valor diagnstico. El engrosamiento del tendn es ms especifico pero requiere tcnica para partes blandas

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Fig. N 3a. Ostelisis de la cuarta vrtebra lumbar y pinzamiento L3-L4.

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Fig. N 3b. Tomografa computada de L4.

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Fig. N 4. Infiltrados pulmonares en campos medios.

Prpura de Schnlein Henoch

Dr. Luis Lira Weldt

Caso Preescolar de sexo masculino de cuatro aos seis meses, eutrfico. Sin antecedentes mrbidos de importancia. Comenz con dolor abdominal de tipo clico con vmitos ocasionales, afebril sin diarrea. Atendido por su mdico se realiz diagnstico de gastroenteritis viral indicndose terapia sintomtica. Al cuarto da concurri a Servicio de Urgencia por acentuacin de las molestias. Al examen fsico se constataron signos peritoneales. Hemograma y VSG normal, PCR normal ecografa abdominal con lquido libre en peritoneo. Diagnstico: Peritonitis apendicular. Laparotoma. Protocolo operatorio: abundante lquido libre peritoneal seroso, asas normales, apndice levemente congestionado en extremo distal sin signos de perforacin. Evolucin postquirrgica satisfactoria, alta mdica a las 48 horas. Al sptimo da de evolucin (3 posoperatorio), present prpura palpable y petequias en muslos, glteos y pies. Leve compromiso cutneo en antebrazos y escroto. Dolor de ambas piernas, sinovitis de rodillas y dolor abdominal difuso. Hemograma con plaquetas normales, PCR normal, Ig A 145mg/dl sedimento de orina con microhematuria 8-10g rojos por campo Antiestreptolisinas muy elevadas: 1040 U (rango 0-100) Dx. Prpura de Schnlein-Henoch. Informe de biopsia de apndice: infiltracin celular con signos de inflamacin aguda. Adherencia de PMN al nivel de la pared de vasos. Evolucion en forma satisfactoria con corticoterapia y gastroproteccin (Fig. N 1 y 2).

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Conclusin La Prpura de Schonlein-Henoch constituye la vasculitis ms frecuente de la infancia, evoluciona por brotes y su inicio muchas veces evidencia manifestaciones abdominales inespecficas para el pediatra (Prpura sin prpura cutnea). No es infrecuente que se consulte al Servicio de Urgencia ante la sospecha de un abdomen agudo como este caso. Cuando aparecen las manifestaciones cutneas el cuadro es muy claro y las medidas teraputicas a seguir son especficas para la patologa.

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Fig. N 1. Histologa apendicular. Vaso sanguneo mostrando adherencia neutroflica. Fig. N 2. Tejido apendicular. Intenso infiltrado inflamatorio. Adherencia neutroflica.

Seccin III Vieta radiolgica

Dra. Mara Margarita Duarte

Calcinosis severa Las figuras N 1, 2 y 3 muestran calcinosis tumoral masiva en un paciente con dermatomiositis juvenil de nueve aos. Presenta en el examen enormes reas de fluctuacin fra en muslos, msculos paravertebrales y brazo derecho.

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Fig. N 1

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Fig. N 2 Fig. N 3

Espondilodiscitis
Dr. Alejandro Mario Cuneo Etcheverry, Dr. Miguel Karsaclian, Dra. Rosario Meizoso y Dra. Raquel Guaraglia Pintos

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Nia de 12 aos con 15 das de dolor lumbar luego de traumatismo con impacto a nivel lumbo-sacro seguido de fiebre de hasta 39C. En la evolucin agrega impotencia funcional, con raquialgia y contractura paravertebral, haciendo muy dificultosa la marcha. Examen fsico: imposibilidad relativa para la deambulacin. Intenso dolor a la palpacin del rea lumbar y ambas fosas lumbares. Laboratorio PCR 25mg/dl, VG 86mm en la primera hora.

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Fig. N 1. RX que muestra compromiso del DIV L4-L5, con pinzamiento a ese nivel.

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Fig. N 2. MRN, imgenes ponderadas en T2 donde se aprecia el gran edema de los cuerpos vertebrales de L4 y L5, el pinzamiento discal y la alteracin de seal del disco intervertebral. Fig. N 3. La imagen de la RMN en secuencias ponderadas en T2; se intensifica la seal al nivel del sector posterior del cuerpo de L4 sealando la presencia de absceso, y como se distienden los planos prevertebrales por la evasin del material hacia el plano prevertebral.

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Fig. N 4. Iguales imgenes a las de la Fig. N 3, pero, en secuencias ponderadas en T1. Fig. N 5. Corte axial de la RNM mostrando el absceso en el sector posterior del cuerpo vertebral.

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Fig. N 6. Corte coronal de la RMN, donde se aprecia el edema en los cuerpos vertebrales, el absceso posterior y el infiltrado en los msculos psoas. Fig. N 7. RX de la evolucin postratamiento con antibioticoterapia e inmovilizacin con yeso, en donde se aprecia la restitucin de la altura del disco intervertebral L4-L5 y como se mejora la estructura sea fundamentalmente al nivel del platillo inferior de L4 que se encontraba ms comprometido en la radiografa inicial.

Abreviaturas
AAN: anticuerpos antinucleares. AAS: cido acetilsaliclico. ACJ: artritis crnica juvenil. ACR: Colegio Americano de Reumatologa (American Collage of Rheumatology). AIJ: artritis idioptica juvenil. AINEs: antiinflamatorios no esteroideos. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos. APC: clulas presentadoras de antgeno. ARA: American Rheumatism Association. ARJ: artritis reumatoidea juvenil. ARPE: artritis reactiva postestreptocccica. ASTOS: antiestreptolisinas O. AT: arteritis de Takasayu. AUBA / BUA: velocidad de la onda de ultasonido como la atenuacin de banda ancha. BCC: bloqueo cardiaco congnito. BFs: bifosfonatos. c-ANCA: anticuerpo anticitoplasma de neutrfilo patrn citoplsmatico. CDC: Centro de Control de Enfermedades. CHAQ: Childhood Health Assessment Questionnaire. CHQ: Childhood Health Questionnaire. CIE: contra inmunoelectroforesis. CINCA: Chronic, Infantile, Neurologic, Cutaneous and Articular syndrome. CMAS: Childhood Myositis Assessment Scale. CMV: citomegalovirus. CPK: creatin fosfoquinasa. CREST: asociacin de calcinosis (C), fenmeno de Raynaud (R), disfuncin esofgica (E), esclerodactilia (S) y telangectasia (T). CTLA4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4. DAS: Disease Activity Score. DC: dolores de crecimiento. DIV: disco intervertebral. DJM: dermatomiositis juvenil. DLCO: difusin monxido de carbono. DMA: deficiencia de maltasa cida. DMID: diabetes mellitus insulinodependiente. DMJ: dermatomiositis juvenil. DMO: densidad mineral sea. DPM: dermatopolimiositis. EASN: espondiloartropatas seronegativas. EB: Enfermedad de Behet. ECA: enzima convertidora de angiotensina. ECLAM: European Consensus Lupus Activity Measurement. ED: espondilodiscitis. EG: Enfermedad de Gaucher. EK: Enfermedad de Kawasaki. ELISA: enzimoinmunoanlisis. EM: eritema multiforme. EMG: electromiograma. EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo. ENA / anti ENA: antgenos nucleares extrables (extractable nuclear antigens). ER: enfermedades reumticas. ESP: esclerosis sistmica progresiva. ETC: enfermedades del tejido conectivo.

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EULAR: European League Against Rheumatism. EVA: Escala visual anloga. FDA: Food and Drug Administration. FMF: fiebre mediterrnea familiar. FMJ: fibromialgia juvenil. FR: factor reumatoideo. FR: fiebre reumtica. GAA: enzima lisosomal -Glucosidasa cida. GAG: glicosaminoglicanos. GW: Granulomatosis de Wegener. HAQ: Standford Health Assessment Questionnaire. HIDS: sndrome de hiperIg D. HLA: antgenos de histocompatibilidad. AIED: Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor. ID: ndice de discapacidad. ID: inmunodifusin. IFD: interfalngicas distales ( articulaciones). IFI: inmunofluorescencia indirecta. IFP: interfalngicas proximales ( articulaciones). Ig: inmunoglobulinas. IgA: inmunoglobulina A. ILAR: Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatologa (International League of Associations for Rheumatology). IRC: insuficiencia renal crnica. JAFAR: Juvenile Arthritis Functional Assessment Report. JAQQ: Juvenile Artritis Quality Of Life Questionnaire. kb: kilobases. LCR: lquido cefalorraquideo. LDA: lipodistrofia generalizada adquirida. LES: lupus eritematoso sistmico. LHH: linfohistocitosis hemofagoctica. LN: lupus neonatal. LNH: linfadenitis necrotizante histioctica. LS: lquido sinovial. MA: aciduria mevalnica. MABI / BACM: Miosistis aguda benigna de la infancia (Benigne Acute Childhood Myositis). MDAA: Myositis Disease Activity Assessment. MDI: Myositis Damage Index. MIF: macrophage migration inhibitory factor. MK: mevalonato kinasa. MMF: Mofetil Micofenolato. MPS: mucopolisacaridosis. MWS: Sndrome de Muckle-Wells. NET: Necrolisis Epidrmica Txica. NIH: National Institute Of Health / Instituto Nacional de la salud. NO: nervio ptico. NOMID: Neonatal Onset Multysistem Inflammatory Disease. NPS: Nail-patella syndrome. OAH: osteoartropata hipertrfica. OMERAT: Outcome Meassures in Rheumatoid Arthritis Clinicals Trials. OMS: Organizacin Mundial de la Salud. ON: xido ntrico. ONS: xido ntrico sintetasa. PAH: paratohormona. PAM: Poliangeitis microscpica. PAN: Panarteritis nodosa. p-ANCA: anticuerpo anticitoplama de neutrfilo patrn perinuclear. PAPA: Sndrome de artritis estril pigena, pioderma gangrenoso y acn / Pyogenic Arthritis,

Pyoderma Gangrenosum and Acne. PCR: protena C reactiva. PCR: reaccin en cadena de polimerasa. PFAPA: fiebre peridica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical. PG: pioderma gangrenoso. PMJ: polimiositis juvenil. PRCSG: Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. PRINTO: Paediatric Rheumatology International Trials Organization. PsC: pseudotumor cerebri. PSH: Prpura de Schnlein Henoch. PTPRC: protein-tyrosine phosphatase receptor-type C. REM: rapid eyes movement. RIA: radio inmunoanlisis. RIN: Razn Internacional Normalizada. RNM / RMN: resonancia nuclear magntica. ROM: rango de movimiento articular. ROT: reflejos osteotendinosos. SAA: protena srica amiloide asociada. SAFC: Sndrome antifosfolipdico catastrfico. SAM: sndrome de activacin macrofgica. SCS: Sndrome de Churg Strauss. SDRC: sndromes dolorosos regionales complejos. SHA: sndrome de hipermovilidad articular. SIDA / AIDS: Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. SLAM: Systemic Lupus Activity Meassure. SLEDAI SLE: Systemic Erythematous Disease Activity Index. SLICC: Systemic Lupus International collaborating Clinics-Damage Index for SLE ( Indice de Dao para LES). SNC: sistema nervioso central. SNPs: single nucleotide polimorphisms. SpA: espondiloartropatas. SSJ: Sndrome de Stevens-Johnson. TAP: transportadores de pptidos. TCC: tomografa computada cuantitativa. TCRB6.1: T cell receptor beta locus. TDT: Transmission Disequilibruim Test. TGF-beta: transforming growth factor-beta. TMS: tromboflebitis migratoria superficial. TNF alfa: factor de necrosis tumoral alfa. TNF: factor de necrosis tumoral. TRAPS: sndrome peridico asociado al receptor de necrosis tumoral / TNF receptor associated periodic syndrome / Receptor de factor de necrosis tumoral. TRE: terapia de reemplazo enzimtico. TS: Trimetoprina/sulfametoxazol. UCI: Unidad de cuidado intensivos. VSG: velocidad de sedimentacin globular. ZN: Zielh Nielsen.

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