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3) Mieloma Completa

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Gammapatie Monoclonali

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Classificazione delle Gammopatie Monoclonali
 

Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) Gammopatie monoclonali neoplastiche – Mieloma Multiplo – Plasmocitoma localizzato – Macroglobulinemia di Waldenstrom – Associate a sindromi linfoproliferative Crioglobulinemie Amiloiddosi Malattie delle catene pesanti
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  

 Classificazione

delle Gammapatie Monoclonali

a) IgM type IgM MGUS (può essere biclonale) Smouldering Waldenstrom Macroglobulinemia Waldenstrom Macroglobulinemia Altri (incl. Linfoma e MM IgM) b) Non-IgM type Non-IgM MGUS (può essere biclonale) Smouldering Multiple Myeloma Multiple Myeloma Plasma cell leukemia c) Amyloidosi AL

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 Miscellanea

di condizioni associate a  gammapatie monoclonali

         

1. MM Osteosclerotico con neuropatia periferica. 2. Sindrome POEMS (polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes). 3. Cryoglobulinemia 4. Neuropatia periferica associata con MGUS 5. Sindrome di Fanconi 6. Malattia di Castleman 7. Scleromyxedema 8. Xantogranuloma necrobiotico 9. Capillary leak syndrome sistemica 10. Linfoadenopatia Angioimmunoblastica con proteine monoclonali 11. Altre
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Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathy
2% Macroglobulinemia     2% solitary plasmacytoma        2% CLL          2% smoldering myeloma MGUS      64 % 6 %              lymphoma 8 %               amyloidosis 14 %            Multiple myeloma

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Dia gnosi d i MG US
For a diagnosis of MGUS, the M component is present, but at the following levels: . IgG < 3 g/dL . IgA < 2 g/dL . BJ protein < 1 g/24 h Furthermore: . There are normal levels of residual polyclonal Ig . Bone marrow plasma cells are < 10% (and without cytologic abnormalities) . There are no bone lesions . No bone pain and a normal physical examination . No symptoms or associated disease features: _ hemoglobin > 10 g/L _ serum calcium normal _ serum creatinine < 2 mg/dL _ no infections
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 La

probabilità cumulativa di progressione da MGUS a Mieloma, Amilodosi primaria, Linfoma di tipo IgM o Macroglubulinemia di Waldenstrom è 10% a 10 anni, 21% a 20 anni, e 26% a 25 anni.

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Mieloma Multiplo
“Malattia caratterizzata dalla presenza di una componente monoclonale nel siero e/o nelle urine e/o da lesioni litiche rilevabili con es.radiografico e da una percentuale di plasmacellule
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Citogenetica

Benchè lo studio citogenetico classico raramente fornisca informazioni diagnostiche o prognostiche utili, la FiSH può identificare anomalie nella maggior parte dei pts; la più frequente translocazione è quella che interessa il locus del gene delle catena pesante delle Immunoglobuline (IgH)14q32 e la delezione del cromosoma 13. La delezione completa o parziale del cromosoma 13 è un potente fattore prognostico negativo (Desikan et al, 2000; Konigsberg et al, 2000; Zojer et al, 2000; Facon et al, 2001). Le informazioni citogenetiche possono pertanto essere utili nel guidare le decisioni terapeutiche.

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Myeloma karyotype. A hyperdiploid karyotype showing the common trisomies in multiple myeloma,+3, +5, +7, +9, +11, +15, +19 and monosomy of chromosome 13.

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CRITERI DIAGNOSTICI 1

Criteri Maggiori
I. Plasmacitoma sulla biopsia tissutale II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30% plasmacellule III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettroforesi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o nella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k or light chains)
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CRITERI DIAGNOSTICI 2
   

Criteri Minori a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells) b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a quello definito precedentemente. c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro. d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL, IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.

Conferma la diagnosi una qualunque delle seguenti serie di criteri: - Due criteri maggiori (qualunque combinazione); - Criterio maggiore I o II + criterio minore b, op. c, op. d; - Criterio III + criterio minore a, op. c, op. d; - Criteri a + b +c, op. a + b +d;
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Classificazione in Stadi Clinici
(secondo Durie e Salmon)
Sopravivenza Mediana (mesi) cells x 10 /m
 12 2

Stage I

No anemia No hypercalcemia No more than one bony lesion Low M protein production (tutti i parametri debbono essere soddisfatti) Stage II In between I and III

> 60

<0.6

41 23

0.6-1.2 >1.2

Stage III Anemia Hypercalcemia Advanced lytic bone disease High M protein production (è sufficente uno solo dei parametri)

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Presentazione clinica
 La

presentazione clinica è varia. I disturbi più frequenti del mieloma includono i dolori ossei, le infezioni ricorrenti o persistenti, l’anemia, la insufficienza renale, o una combinazione di queste. pazienti sono asintomatici, e le anomalie vengono identificate in tests ematici eseguiti per altre ragioni cliniche .
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 Alcuni

I caratteri all’esordio includono:

1- Sintomi da distruzione ossea: A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa) B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali 2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa: C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti D) anemia, tipicamente normocromica E) leucopenia e/o trombocitopenia 3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della viscosità plasmatica 4- Evidenza di ridotta funzione renale. 5- Ipercalcemia
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 

Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che possono identificare casi sospetti di mieloma includono:
 VES o viscosità plasmatica  Conta ematica completa  Azotemia ed elettroliti  Calcio sierico  Elettroforesi sieroproteica  Immunoglobuline sieriche  Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones

protein; BJP)  RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile nella diagnosi di mieloma).
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Esami di conferma in casi sospetti
 

Elettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazione per confermare e tipizzare la paraproteina presente. Immunofissazione è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.

 

Quantificazione della paraproteina sierica. Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente su una raccolta di urine 24/h. Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.
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The different immunologic subtypes of MM are as follows:
• IgG (approximately 55% of cases) • IgA (approximately 26% of cases) • Bence-Jones or light chain MM (approximately 14% of cases) • Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases) • IgD (1–2% of cases) • IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare. Kappa light chains are more frequently produced than lambda light chains (2 : 1).
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Diagnosi Istopatologica
 “Non

esiste un gold standard nella diagnostica delle discrasie plasmacellulari, ma la valutazione della BOM riveste ancora un’importanza rilevante nel corretto iter diagnostico-terapeutico di un pts affetto da questa patologia.”
Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA • Swerdlow et al., 2001

Agoaspirato midollare e biopsia ossea

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Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da parte di un Mieloma Plasmacellulare :

A) Interstiziale: architettura conservata, ispessimento dell’interstizio. B) Nodulare: noduli spt intertrabecolari, piccole cellule a dif.plasmocitoide C) Diffusa: sostituzione completa del midollo emopoietico
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Diagnosi
 Importanza

Istopatologica

della Biopsia Osteomidollare (BOM):  1. Diagnosi anche in presenza di incremento del reticolo e di fibrosi midollare.  2. Valutazione del coinvolgimento midollare (fibrosi, interessamento nodulare, fenotipo PL e conta %).  3. Caratterizzazione immunofenotipica mediante immunoistochimica.  4. Valutazione di molecole target di nuove terapie.  5. Second opinion.
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Grading e staging: il sistema di Bartl
(Am.J Clin Pathol 1987)

 

 

 

Grado 1. PL ben differenziate, con N a “ruota di carro” e assenza di nucleolo evidente. Grado 2. Prevalenza di elementi asincroni con citoplasma ampio, alone chiaro perinucleare, N immaturo e nucleolo evidente Grado 3. PL di tipo blastico
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Staging: il sistema di Bartl
(Am.J Clin Pathol 1987)

 Stadio

I.  Infiltrazione neoplastica  è < al 20 %
 Stadio

II.  > 20% ma < 50%
 Stadio  >50%
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III.

Aspetti Immunofenotipici

Le PL normali sono eterogenee per quanto attiene i marcatori di superficie ed esprimono in % variabile e con differente intensità gli Ag CD9, CD10, CD13, CD19, CD20, CD33, CD38, HLA-DR I marcatori che, con tecniche multiparametriche, danno maggiori informazioni sulle PL mielomatose sono il CD38, il CD138 e il CD56 : Le PL mielomatose risultano : CD19-/CD138+++ ; CD38++/CD138+++ ; CD138+++/CD56+.
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Complicanze del Mieloma Multiplo •Malattia ossea mielomatosa •Anemia •Infezioni •Ipercalcemia •Insufficenza renale •Sindrome da iperviscosità
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Patologia ossea mielomatosa

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Meccanismi della malattia ossea mielomatosa
 Le

lesioni osteolitiche derivano da un’aumentata attività degli osteoclasti associata ad una ridotta neoformazione di osso  Il riassorbimento osseo si verifica in aree adiacenti alle cellule mielomatose e non nelle aree di midollo normale  I mediatori di questo processo, prodotti dalle cellule mielomatose e dalle cellule stromali, sono oggi ben conosciuti
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Meccanismi dell’ aumentata attività osteoclastica

MIP-1alfa
Cellule mielomatose IL-1, TNF α

RANK-L / OPG

+ + OCL

Cellule stromali

IL-6, RANKL-L

(Receptor Activator Nuclear factor KB)

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Opzioni terapeutiche nella malattia ossea mielomatosa

Pamidronato o acido zoledronico in pazienti con documentata malattia ossea. Incoraggiare l’attività fisica per prevenire l’osteopenia e le trombosi venose profonde. Controllo del dolore con analgesici narcotici, se necessario; evitare gli agenti antiinfiammatori nonsteroidei. Radiazioni per trattare le lesioni ossee dolorose refrattarie alla terapia analgesica o la compressione delle radici nervose. Intervento chirurgico per prevenire o trattare le fratture patologiche. Vertebroplastica or kyphoplastica per lesioni vertebrali selezionate, per ridurre il dolore e migliorare la statura.
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 

Anemia nel MM: meccanismi patogenetici

Plasmacells MC

Infection

Marrow infiltration

Activated Immune system

< Kidney
function IL-1αβ TNF

macrophage

IFNγ,IL-1 TNF

IFNγ,IL-1 TNF

A N A E M I A

Reduced EPO production

Reduced EPO function

Suppressed BFU-E, CFU-E Chemotherapy

Impaired iron utilization

Apoptosis of erythroblasts

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Patogenesi ed etiologia delle complicanze infettive

Cause (più frequenti quando la malattia è in fase attiva): – Grave immunodepressione sia B, sia T cellulare – Effetti della chemioterapia:  Neutropenia da chemioterapia  Terapia con prednisone e desametazone (> rischio di infezioni opportunistiche) – Presenza di cateteri venosi a permanenza (HDT) – Malattie coesistenti (ad es. diabete) Principali agenti infettivi: – Batteri (streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae), micobatteri – Virus (Herpes zoster, herpes simplex) – Funghi
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Insufficienza renale
 •

Prevalenza: 20-30 % dei pazienti con MM alla diagnosi Componenti monoclonali: • Immunoglobuline complete (spt IgD / IgA) • Catene leggere:  Deposizione glomerulare (spt di tipo k)  Deposizione tubulare (spt di tipo lambda) Fattori metabolici e circolatori • Ipercalcemia • Iperuricemia • Disidratazione • Ipotensione persistente (ad es. legata a infezione) L’insufficienza renale è reversibile in circa il 50% dei pazienti durante il primo anno dalla diagnosi. In circa il 10% evoluzione verso l’uremia e la dialisi.
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Ipercalcemia nel Mieloma
 E’

presente alla diagnosi nel 15% dei casi, ma è più frequente nelle fasi di progressione. accompagna a: anoressia, nausea, vomito, poliuria, polidipsia, stipsi, ipostenia, confusione mentale. essere dovuta a: riassorbimento osseo disidratazione insufficenza renale
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 Si

 Può -

Iperviscosità (I)

Frequenza: meno del 2% dei pazienti con MM presenta segni di iperviscosità alla diagnosi Segni di iperviscosità compaiono solitamente quando la CM IgG o IgA > 60 g/L, con eccezioni (IgG3, IgA polimeriche) La viscosità del siero dovrebbe essere misurata quando il paziente presenta segni o sintomi riferibili all’iperviscosità: – un viscosimetro Ostwald-100 è considerato adeguato, ma è – preferibile un viscosimetro tipo Wells-Brookfield perché è più accurato, richiede meno siero 1-1.5 mL, può analizzare il campione a differenti temperature e a differenti “sheer rates” Kyle RA, CAP Guidelines, Arch Pathol Lab Med 1999;123:114-8 – Se non è possibile misurare la viscosità del siero, utile esame del fundus oculi

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Manifestazioni cliniche di iperviscosità
Emorragie delle mucose Gengivali Epistaxis Sanguinamento gastrointestinale Sanguinamento postchirurgico Anomalie visive Annebbiamento o perdita della vista, Trombosi della vena retinica Emorragia ed essudati Papilledema Neurologiche Cefalea Vertigini, sordità Sincope Ataxia Diplopia Sonnolenza o coma Emorragia cerebrale Convulsioni Cardiache Insufficienza cardiaca

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Iperviscosità (II)
 Raccomandazioni

terapeutiche

Pazienti con iperviscosità sintomatica dovrebbero essere trattati con plasmaferesi (3-4 litri di plasma sostituiti da albumina 5%) fino alla risoluzione dei sintomi o alla normalizzazione della viscosità plasmatica. La procedura dovrebbe essere ripetuta ad intervalli regolari, generalmente quotidianamente per 3-5 giorni per prevenire la ricorrenza dei sintomi. La chemioterapia dovrebbe essere iniziata non appena concluso il trattamento aferetico.
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Raccomandazioni Terapia
Linee-guida SIE SIES GITMO

 Il

trattamento deve essere iniziato immediatamente in pazienti con mieloma multiplo sintomatico per danno d’organo (anemia, lesioni ossee, insufficienza renale, ipercalcemia). presenza di alterazioni citogenetiche rilevate con citogenetica convenzionale e FISH sono importanti ai fini prognostici.
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 La

TERAPIA CONVENZIONALE

Riduzione massa pre-trapianto

Pazienti non elegibili al trapianto

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TERAPIA CONVENZIONALE

• Melphalan e Prednisone • Terapie di combinazione • Terapie basate sul VAD • Desametasone ad alte dosi • Altre terapie

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TERAPIA CONVENZIONALE
• Melphalan e Prednisone

- Il MP rimane una valida opzione, soprattutto nei pazienti anziani; - Il MP non è consigliato se è prevista una raccolta di cellule staminali.

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CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY

Remission duration
50

18 months
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CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY

Overall survival
50

36 months
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TERAPIA CONVENZIONALE
• Terapie di combinazione con agenti alchilanti

• i trattamenti di combinazione non sono superiori al Melphalan e Prednisone • i trattamenti di combinazione sono più complessi, più tossici e più costosi • i trattamenti di combinazione non sono consigliati se è prevista una raccolta di cellule staminali.

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TERAPIA CONVENZIONALE
• Terapie basate sul VAD

• Il VAD è terapia iniziale di prima scelta nella terapia del mieloma; • Le varianti del VAD sono terapie iniziali accettate; • Il VAD e le varianti permettono buone raccolte di cellule staminali.

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TERAPIA CONVENZIONALE
• Desametasone ad alte dosi
• Il Dex (o terapia steroide equivalente) è accettata terapia iniziale in pazienti con citopenie o insufficienza renale. Ove possibile dovrebbe essere seguita da chemioterapia convenzionale o ad alte dosi • Il Dex (o terapia steroide equivalente) permettono buone raccolte di cellule staminali

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TERAPIA CONVENZIONALE
• Altre terapie

• Il trattamento con Talidomide e Desametasone è terapia iniziale accettata se incorporata in un programma di terapia ad alte dosi

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La terapia convenzionale vs il trapianto autologo

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A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF AUTOLOGOUS BONE MARROW TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY IN MULTIPLE MYELOMA

5 years survival: 52% ABMT 12% conventional
Attal, et al., NEJM, 1996
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ETA’ alla Diagnosi

HIGH-DOSE 55 60

CONVENTIONAL 65 70
AGE

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RANDOMIZED TRIAL (M97G) MEL100 vs MP AGE 55-70 YEARS
GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEL MIELOMA MULTIPLO

A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m2) vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN INTERIM ANALYSIS

ASH 2001
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MEL100 PROTOCOL
DAV DAV

CTX2 G-CSF 4 g/m 10 µg
0 3-9
10 11 12

MEL MEL MEL
100mg/m 100mg/m 100mg/m
2 2 2

day

30

90

150

Collections
FOR PATIENTS NOT IN CR
BLOOD, 1999
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PBPC

RANDOMIZED TRIAL M97G

EVENT- FREE SURVIVAL
1 0,9 0,8 0,7

Survival

MEL100

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 10 20 30 40 50 60
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P < 0,001

MP
Months

OVERALL SURVIVAL MP vs MEL100
1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p<0.001

MEL100

MP

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MULTIPLE MYELOMA: INTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORT COMPLETE REMISSION
50 40 30 20 10 0

CONVENTIONAL

HIGH-DOSE

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Raccomandazione: Tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico ed un’età inferiore ai 65 anni sono candidati a ricevere una terapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. Pazienti al di sopra di 65 anni possono ricevere un trapianto autologo, se non sono presenti altre patologie, nell’ambito di trial clinici controllati. L’insufficienza renale in sé non è un criterio di esclusione, tuttavia riduzioni della dose di Melphalan devono essere valutate.

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One or Two Transplants?

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BLOOD, 15 NOVEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 10

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Conclusion:  Our results indicate that double transplantation could benefit patients who do not have a very good partial response within three months after undergoing a single transplantation.  Indeed, the seven-year survival rate among such patients was 11 percent after one transplantation in the single-transplant group and 43 percent in the doubletransplant group (P<0.001)

The study raises the question of whether allogeneic stem-cell transplantation, which may cure multiple myeloma, could perform better than autologous transplantation did. For this reason, the U.S. National Institutes of Health is developing a randomized clinical trial comparing tandem autologous transplantation with single autologous transplantation followed by nonablative allogeneic transplantation.
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Linee-guida SIE SIES GITMO

Raccomandazioni per il trapianto allogenico

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Domande
 Quali

pazienti debbono essere avviati al trapianto allogenico?  Quale regime di condizionamento al trapianto deve essere utilizzato? Mieloablativo? Non Mieloablativo?  Quale metodica di prevenzione della malattia da trapianto verso l’ospite deve essere impiegata?  Quali pazienti sono candidati a ricevere l’infusione di linfociti del donatore?

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Summary of Allotransplant vs Autotransplant Comparative Studies
N° pts analyzed = 518 TRM Registry/ Center EBMT Ann Arbor Little Rock Allo 41% 38% 50% Auto 13% 6% 9.5% Allo 18% OS Auto 34% Allo 48% 67% 41% CR Auto 40% 37% 33% Probability of relapse Allo Auto 50% (4 yrs) 11% 31% P sign. 70% (4 yrs) 64% 72% (3 yrs)

P=0.39 29% 54% (3 yrs) (3 yrs) P sign.

P sign.

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Summary of Studies on DLI

N° pts 27 14

% pts T-cell Depl. 25/27 14

Disease Status at DLI 27 refr/rel 3 CR 11 persistent disease

Interval Tx-DLI 30 (5-96) 6-9

N° DLI Courses 52 Not rep.

CR 22* 55

PR 30 36

DLI-rel Mortality 7% 7%

OS

RFS

40%* 60% (3 yrs) (3 yrs) Not rep.

* Predictors for response and survival
– T-cell dose >1x108 cells/kg – Response to reinduction therapy – Female sex
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Summary of Allotransplant Results After the Mid 90s
Registry/ Center Montreal Palermo/ Torino Dana Farber Bologna Level Study Period 90-00 95-97 96-99 96-02 94-98 83-93 N° pts analyzed = 647 % pts Interval TRM Refr/ Dg-Tx Progr 19 9 22% 40 0 66 24 27 8 10 13 10 14 20% 4% 25% OS CR PFS/ RFS 53% (3 yrs) Not rep. 30% (2 yrs) 50% (3 yrs) 55% (3 yrs) 40% (3 yrs)

3 3 22+ 2++

32% (3 yrs) Not rep. 55% (2 yrs) 65% (3 yrs) 55% * (3 yrs) 35% (3 yrs)

41% 80% 12.5% 44% 60% 60%

EBMT

*

30%

*

2++

46% 23.5%

*P sign .

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Adverse Influence of ∆ 13 on Outcome of Autotransplants
OS
∆13

OS
∆13

EFS

∆13

Blood 2000; 95: 19251930 Blood 2001; 97: 15661571 BJH 2002; 116: 211-217

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Studies on Non ablative (RIC) Allotransplants

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Summary of Studies on Non ablative Allotransplants
N° full papers N° abstracts N° patients 6 14 270

Total

12 31 (∆ 68%) 13: 11 13 17

N° patients Receiving Prior AutoTx 12 30 5 13 (first-line) 17 (first-line)

Failing Prior AutoTx 12 13 Not rep. / /

Median age 53.5 56 Not rep. Not rep. 51

Conditioning

TRM

OS (2-year) Not rep. 31% 60% 60% 74% 60%

CR

FLU-BU-ATG MEL (±TBI-FLU) TBI±FLU TBI FLU-MEL-ATG

25% 29% 9% 15% 18% 18%

33% 39% 18% 46% 65% 39%

Centres: Grenoble, Little Rock, Seattle, Hamburg Level: Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA 3

Considerazioni
 La

elevata TRM riportata nella maggior parte degli studi riflette una non corretta selezione dei pazienti ed applicazione del trapianto.  Esiste evidenza relativa alla significativa riduzione della TRM e prolungamento della OS nelle più recenti serie di pazienti riportate in letteratura.  In particolari condizioni caratterizzate da peculiari caratteristiche biologiche e/o stato del MM, il trapianto allogenico rappresenta l’unica possibile opzione terapeutica.
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Raccomandazioni (I)

Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto allogenico? – Non vi è evidenza che supporti l’applicazione standard del trapianto allogenico da donatore familiare HLAcompatibile quale terapia di prima linea del MM. – Il trapianto allogenico può essere considerato quale terapia di prima linea per pazienti di età ≤50 anni e con ∆13. Il trapianto dovrebbe essere eseguito nel contesto di un protocollo clinico appropriatamente disegnato.

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Raccomandazioni (II)

Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto allogenico? – Il trapianto allogenico da donatore familiare HLAcompatibile può essere considerato quale terapia di salvataggio per pazienti di età ≤50 anni e con ricaduta/progressione della malattia dopo trapianto autologo. Il trapianto dovrebbe essere eseguito nel contesto di un protocollo clinico appropriatamente disegnato.

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Thalidomide appears to have multiple mechanisms of anti-MM activity (Raje & Anderson, 1999), including:
1. directly inducing G1 growth arrest or apoptosis in MM cells (Hideshima et al, 2000b); 2. acting in the BM microenvironment by decreasing MM cell adhesion and related drug resistance (Damiano et al, 1999), and by inducing cytokine (IL-6, VEGF and TNF-a) transcription and secretion (Uchiyama et al, 1993; Chauhan et al, 1996; Gupta et al, 2001); 3. inhibiting BM angiogenesis (D’Amato et al, 1994), which is increased in MM patients (Vacca et al, 1999); 4. augmenting anti-MM immunity (Haslett et al, 1998), with stimulation of natural killer cell responses (Davies et al, 2001). (British Journal of Haematology, 2003, 120, 10–17)
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Meccanismo d’azione della Talidomide

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Side Effects of Thalidomide
Neurologic : Peripheral nervous system : Numbness; paresthesia; pain in the hands, arms, feet, or legs; prickling, burning sensation CNS : Hangover feeling, loss of coordination, nervousness, tremors, confusion, nausea, aural buzzing, fatigue, mood changes, dizziness, somnolence, headache, sedation, fluctuation of blood pressure, orthostatic hypotension, bradycardia Gastrointestinal : Constipation, nausea, gastric pain, increased appetite, xerostomia Hematologic : Neutropenia, granulocytopenia, deep vein thrombosis Dermatologic : Red palms, skin rash, toxic epidermal necrolysis, brittle fingernails, pruritus Genital system : Teratogenicity, phocomelia, menstrual irregularities, decreased libido Endocrine : Hypothyroidism, edema
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Protocollo “Bologna 2002”

DISEGNO DELLO STUDIO
HD-CTX TX-1 TX-2

Zometa Tali Warfarin Dex IFN

3° 4°

5° 6°

9° 10°

MESI DI TERAPIA
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Protocollo “Bologna 2002”

OBIETTIVI DELLO STUDIO

• Valutare l’efficacia terapeutica di TaliDex • Valutare il profilo di tossicità di TaliDex – sull’emolinfopoiesi – sulla mobilizzazione di PBSC – sugli organi extramidollari Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA

REVEMID

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BORTEZOMIB

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A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma

Paul G. Richardson, M.D., Bart Barlogie, et al. 2003;348:2609-17. Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA

N Engl J Med

A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma

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