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FORMACIÓN DE CUMARINA

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec Laboratorio de Química Orgánica IV

(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1

Introducción………………………………………………………………………………

Objetivos…………………………………………………………………………………….2 PRÁCTICA # 1

Material………………………………………………………………………………………2

Reactivos…………………………………………………………………………………….3

2

SÍNTESIS DE OXIRANO

Procedimiento……………………………………………………………………………….4

Diagrama de flujo………………………………………………………………….4

Resultados………………………………………………………………………………… 4 Discusión de resultados……………………………………………………………………6

Cuestionario…………………………………………………………………………………6

Conclusiones……………………………………………………………………………… 6

Referencias………………………………………………………………………………….6

RESUMEN

En esta práctica se puede observar y consultar algunas de las propiedades de las cumarinas y su interés biológico así como su uso.

Se pueden encontrar las propiedades de las sustancias utilizadas para la realización de la reacción para formar la metilumbeliferona según la reacción de Pechamann- Duisberg,así como se pueden observar tanto la reacción y el mecanismo para este fin y algunasimagenes de cómo fue transcurriendo la reacción.

INTRODUCCIÓN

La benzo-2-pirona, comúnmente llamada cumarina, es el constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y sus glucósidos, han sido aisldos a partir de plantas. La cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis- cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis produciendo sales del ácido cumarínico.

con álcalis produciendo sales del ácido cumarínico. El bromo se adiciona fácilmente sobre el doble enlace

El bromo se adiciona fácilmente sobre el doble enlace de las posiciones 3,4, produciendo el dibromuro que rapidamente pierde bromuro de hidrógeno y se convierte en un benzofurano. El doble enlace de las posiciones 3,4 tiene considerable carácter oleofilico y reacciona en la reacción de Diles – Alder, por ejemplo, con 2,3- dimetilbutadieno. La cumarina no es protonada por acidos acuosos, pero con tetrafluoroborato de trimetiloxononio produce sales de 2-etoxibenzol [b]pirilo. La clorometilación se efectua en la posición 3, y posiblemente la reacción se efectua sobre la molécula neutra, sin embargo, la nitración

y la sulfonación producen una sustitución en 6-,

posiblemente a través del catión. Los reactivos de Grignard pueden reaccionar pueden reaccionar tanto sobre el grupo carbonilo como sobre la posición 4- de las cumarinas dando mezclas. Las reacciones de adición de Michael se producen en la posición 4. la cumarina, por lo tanto, muestra poco carácter aromático en el anillo heterocíclico.

Métodos generales de preparación de cumarinas

La cumarina puede sintetizarse a partir de salicilaldehido

por una reacción de perkin. El otro producto es el acido O- acetilcumarico, , que tiene la configuración trans.

O- acetilcumarico, , que tiene la configuración trans. Fundamento químico de la reacción de

Fundamento

químico

de

la

reacción

de

Pechmann-

Duisberg

Otra síntesis, debida a Von Pechmann, es probablemente la mas utilizada para las cumarinas, aunque también es posible obtener cromonas, esta consiste en calentar un fenol con un beta-cetoester en ácido sulfúrico

concentrado. En esta síntesis, un éster cumarínico puede

ser el intermediario.

síntesis, un éster cumarínico puede ser el intermediario. Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee

Se obtienen mejores resultados cuando el fenol posee grupos activadores. La cumarina misma puede obtenerse, con rendimiento muy bajo, a partir del fenol y acido málico

en acido sulfurico, una combinación que produce acido beta-formil-acetico.

El dicumarol se encuentra presente en el trébol dulce; es un anticoagulante de la sangre que produce la enfermedad hemorragica conocida como enfermedad del trébol dulce, la que produce la muerte del ganado. La Warfarina es un rodenticida poderoso y eficaz que mata por su actividad hemorragica y el Intal es el farmaco mas valioso en el tratamiento del asma bronquial.

permeabilidad capilar y aumentan la resistencia de las

paredes de capilares (protegen la fragilidad capilar y actúan como tónico venoso)

c) Las furanocumarinas son fotosensibilizadoras de la

piel

d) Las piranocumarinas tienen acción antiespasmódica

y vasodilatadora de coronarias

e)

angelicina

la

Algunos

tienen

propiedades

sedantes,

como

f) Pueden tener propiedades hipnóticas

g) Propiedades estrogénicas

h) Acción antiinflamatoria i) Acción antibacteriana j) Acción hipotérmica k) Acción analgésica l) Acción
h) Acción antiinflamatoria
i)
Acción antibacteriana
j) Acción hipotérmica
k) Acción analgésica
l)
Acción anticoagulante
m)
Reconocimiento
de
algunas
drogas
solanacaeas midriaticas, castaño de indias) 3
OBJETIVOS
1

(mana,

Interés biológico de las cumarinas

Su rol en las plantas parece ser de defensa, dándole propiedades de rechazo a la alimentación (en inglés antifeedant), antimicrobiana, captadora de radiación UV e inhibidora de la germinación.

Efectuar la reacción de Pechmann-Duisberg con la condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.

Preparar -metilumbeliferona según la reacción de

Pechamann-Duisberg

Revisar la importancia biológica y farmacéutica de las

cumarinas

La mejor propiedad conocida de las cumarinas indirectamente demuestra su rol en la defensa de las plantas. La ingesta de cumarinas de plantas como el trébol puede causar hemorragias internas en mamíferos. Este descubrimiento llevó al desarrollo del raticida Warfarin (R) y el uso de compuestos relacionados para tratar y prevenir la apoplejía.

El compuesto fotosintetizante 8-MOP u 8- metoxipsoraleno, presente en las hojas de Heracleum mantegazzianum, puede causar fotofitodermititis al contacto con la piel y exposición subsiguiente a los rayos UV-A del sol. Una forma comparable de dermatitis inducida por cumarina puede ocurrir durante la manipulación del apio.

El Psoralen es ahora usado exitosamente en varios desórdenes de la piel (eccemas, psoriasis) a través de una combinación de ingesta oral con exposición a radiación UV-A.

En

la

familia

de

las

cumarinas

encontramos

furanocumarinas

lineales

como

el

psolareno,

furanocumarinas

angulares

como

la

angelicina,

piranocumarinas como el seselin en inglés, y cumarinas

pirona-sustituidas. 2

Importancia en farmacognosia

MATERIAL

Pipeta de 5 mL graduada

Agitador de vidrio

Tela de alambre con asbesto

Matraz erlenmeyer de 125 mL

Büchner con alargadera

Matraz erlenmeyer de 50 mL

Recipiente de aluminio (baño María)

Probeta de 25 mL

Espátula

Vaso de precipitados de 100 mL

Anillo metálico

Recipiente de peltre

Mechero de Bunsen con manguera

Termómetro de 10 a 400°C

Vidrio de reloj

Embudo de vidrio (tallo corto)

Kitasato 250 mL con manguera

Pinzas de tres dedos con nuez

EQUIPO

Balanza analítica

Bomba de vacío

a)

La

cumarina

es

un

aromatizante

b)

Tienen

propiedades

vitamínicas,

disminuyen

la

1 Química Heterocíclica. R.M Acheson. Publicaciones Cultural. 1ª edición. México (1981). p.p 361-363

2 http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina

3 http://www.elergonomista.com/fitoterapia/cumarinas.ht

m

REACTIVOS

ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester diabético: C 6 H 10 O 3 /CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 ) Masa molecular: 130.14 ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes

EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C; Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1):

1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión de vapor, kPa a 20°C: 0.1 CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro; Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl) Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas licuado comprimido incoloro, de olor acre. PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno. Ataca a muchos metales formando hidrógeno. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber

por

RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de gas se alcanza muy rápidamente una concentración nociva de éste en el aire. TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas concentraciones del gas puede originar edema pulmonar (véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando lugar a bronquitis crónica. La sustancia puede causar erosiones dentales. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3 kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Elevada; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH 3 CH 2 OH/C 2 H 5 OH Masa molecular: 46.1 ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formándose fácilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o perclorato magnésico, originando peligro de incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante lentamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación de altas concentraciones del vapor puede originar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central,

inhalación.

dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis hepática. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C; Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: -0.32 METANOL (Alcohol metílico; Carbinol; Monohidroximetano)

CH 3 OH Masa molecular: 32.0

ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formándose fácilmente mezclas explosivas.

PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone al calentarla intensamente, produciendo monóxido de carbono y formaldehído. Reacciona violentamente con oxidantes, originando peligro de incendio y explosión. Ataca al plomo y al aluminio. VIAS DE EXPOSICION. La sustancia se puede absorber por inhalación, a través de la piel y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta

sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante rápidamente una concentración nociva en el aire. EFECTOS DE EXPOSICION CORTA: La sustancia irrita

los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede

causar efectos en el sistema nervioso central, dando lugar

a una pérdida del conocimiento. La exposición por

ingestión puede producir ceguera y sordera. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda

vigilancia

EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA: El contacto prolongado o repetido con la piel puede producir dermatitis. La sustancia puede afectar al sistema nervioso central, dando lugar a dolores de cabeza persistentes y alteraciones de la visión. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 65°C; Punto de fusión: -94°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.79; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 12.3; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.1 RESORCINOL (3-Dihidroxibenceno; 1,3-Bencenodiol; 3- Hidroxifenol; Resorcina: C 6 H 6 O 2 ) Masa molecular: 110.1 ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales blancos , vira a rosa por exposición al aire, a la luz o en contacto con el hierro. PELIGROS FISICOS: Como resultado del flujo, agitación, etc., se pueden generar cargas electrostáticas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes, amoniaco y componentes amino , originando peligro de incendio y explosion . VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del aerosol, a través de la piel y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta sustancia a 20°C no se alcanza, o se alcanza sólo muy lentamente, una concentración nociva en el aire; al pulverizar o dispersar, se alcanza más rapidamente. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos , la piel y el tracto respiratorio. La

médica.

sustancia puede causar efectos en sangre, dando lugar a formación de metahemoglobina. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia médica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: En ciertos casos, el contacto prolongado o repetido puede producir sensibilización de la piel. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 280°C; Punto de fusión: 110°C; Densidad: 1.28 g/cm 3 Solubilidad en agua, g/100 ml: 140; Presión de vapor, Pa a 20°C: 1; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.8; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.00; Punto de inflamación: 127°C c.c. ; Temperatura de autoignición: 607°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 1.4; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.79-0.93 7-HIDROXY-4-METILCUMARINA: (7-hidroxy-4-metil-2H- 1-benzopiran-2-ona; 7-hidroxy-4-metil-2-oxo-3-cromona; 4-metilumbeliferona; imecromona.) Formula: C 10 H 8 O 3; Peso Molecular: 176.17g/mol Cristales de alc, mp 194-195 ° (, anteriormente relatado como 185-186 ° uv máximo 221,251,322.5nm. Fluorescencia azul en alcohol + agua. Sol. en metanol, ácido acético glacial; ligeramente sol en éter, cloroformo. Prácticamente en sol en agua fría. EMPLEO: reactivo analítico. USO TERAPEUTICO:coleretico; antiespasmódico 4

PROCEDIMIENTO

En un matraz Erlenmeyer de 125 mL coloque 3.3 g de resorcinol en 3.9 mL de acetoacetato de etilo, enseguida adicione poco a poco y agitando 8 mL de ácido clorhídrico concentrado. Caliente la mezcla de reacción a 30°C durante 20 minutos sin dejar de agitar y luego de este tiempo deje caer la mezcla de reacción en chorro fino sobre agua helada (aproximadamente 100 mL) agitando constantemente. Separe el sólido formado por filtración al vacío y lave con agua (50 mL). Recristalice el producto crudo por par de disolventes etanol/agua, séquelo, determine rendimiento y punto de fusión

Diagrama de flujo

determine rendimiento y punto de fusión Diagrama de flujo RESULTADOS REACCIÓN: 4 Index Merck 4880 HO

RESULTADOS

REACCIÓN:

4 Index Merck 4880

HO OH
HO
OH

Imágenes:

CH 3 O H -EtOH, -H 2 O EtO O
CH 3
O
H
-EtOH, -H 2 O
EtO
O
CH 3 HO O O
CH 3
HO
O
O
de flujo RESULTADOS REACCIÓN: 4 Index Merck 4880 HO OH Imágenes: CH 3 O H -EtOH,
de flujo RESULTADOS REACCIÓN: 4 Index Merck 4880 HO OH Imágenes: CH 3 O H -EtOH,

Mecanismo:

Cálculos:

O OH H O O H O O H OEt OEt O H O HO
O
OH
H
O
O
H
O
O
H
OEt
OEt
O
H O
HO
O
OEt
H
H
H
HO
H
O
H
O
H 3 C
O
O
H 3 C
OH
OEt
H
Cl
H
HO
HO
O
O
H H -H 2 O O H 3 C H O OEt C H HO
H
H
-H 2 O
O
H 3 C
H
O
OEt
C
H HO
O
O
O
O
I
OEt
-EtOH
H
O
C
H
O O
H
O O
O
Cl
HO
OEt
C 10 H 8 O 3
Exact Mass: 176.05
Mol. Wt.: 176.17
m/e: 176.05 (100.0%), 177.05 (11.4%), 178.05 (1.2%)
C, 68.18; H, 4.58; O, 27.25
HO
O
O

HO

HO

H

178.05 (1.2%) C, 68.18; H, 4.58; O, 27.25 HO O O HO HO H OEt OEt

OEt

OEt

7-Hydroxy-4-methyl-chromen-2-one

n

acetoaceta todeetilo

=

(

3.9

ml

)(

1.021

g mol

/

)

=

3.9819 g

130 .14

g mol

/

=

3 .0597

n

n

resorcinol

cumarina

=

=

3.3 g

110 .1

2 .6670

2 .9975

g mol

/

10

10

2

2

=

2 . 9973

mol

mol

100

10

2

mol

=

88 .98 %

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Re

activoLimi

tan

10

te

2

mol

En esta práctica se realizó la obtención de una cumarina: la 7-hidroxi-4-metilcumarina o - metilumbeliferona según la reacción de Pechamann- Duisberg al calentar el resorcinol (que es un fenol sustituido) formando un éster cumarínico como intermediario para la reacción.

Al finalizar la reacción se obtuvo un producto amarilo transparente claro que paso a amarillo rompope con un punto de fusión de 185, similar al de la literatura (Index Merck) el cual indica que es de 194-195º (, anteriormente relatado como 185-186º, que fue el resultado que nos dio) Por último se determinó el rendimiento de la reacción que fue de 88.98%, el cuál fue muy alto y bueno, lo que indica que la reacción fue realizada correctamente.

CUESTIONARIO

1.- ¿Qué cumarina se obtiene al utilizar el resorcinol, ácido málico y ácido sulfúrico concentrado? 4-hidroxi- 3,fenil cumarina 2.- ¿Podría utilizar ácido sulfúrico diluido como agente condensante en esta reacción? Si , el acido sulfúrico se puede usar como agente condensante aunque la reacción seria muy lenta 3.- ¿Podría utilizarse ácido sulfúrico concentrado con la finalidad planteada en la pregunta anterior? En caso de ser afirmativa su respuesta, ¿qué precauciones habría de observar? Si se podría pero la reacción seria demasiado exotérmica se tendría que agregarlo lentamente, y adentro de la campana 4.- De utilizar fenol en lugar de resorcinol, ¿la reacción se vería favorecida?; ¿por qué? No, ya que el resorcinol como posee grupos activantes es el que da mejores resultados.

CONCLUSIONES

Las cumarinas tiene diferentes aplicaciones farmacológicas, entre las principales se destaca la de anticoagulante, en esta practica a parte de conocer mas sobre ellas se sintetizo una que fue la - metilumbeliferona, la cual fue sintetizada u obtenida por el método de Pechmann –Duisberg, ya que se utilizaron como reactivos el resorcinol y el acetoacetato de etilo en medio ácido (HCl), en el cual el acido se usa como catalizador de la reacción, asi como se obtiene tambien moléculas de agua y etanol que se forman dentro de la reacción para llegar a la cumarina, la desventaja de este metodo es que también se puede obtener como resultado cromonas. En la síntesis se tuvo como intermerdiario un éster cúmirico que se utiliza para unirse posteriormente con el resorcinol y formar la molécula deseada. La recristalización con etanol se realizó para poder eliminar impurezas insolubles en caliente. El producto como tal tiene un aspecto cristalino de color amarillo muy pálido y con un punto de fusión de 185. Lo cual nos corrobora la pureza del producto ya que es el índice que indica el index merck.

REFERENCIAS

Acheson.

Publicaciones Cultural. 1ª edición. México

(1981). p.p 361-363

¤ Química

Heterocíclica.

R.M

¤ http://es.wikipedia.org/wiki/Cumarina

¤ http://www.elergonomista.com/fitoterapia/c

umarinas.htm

¤ Index Merck 4880