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7. Monitoraggio Terapeutico Dei Farmaci

7. Monitoraggio Terapeutico Dei Farmaci

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Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci

Scopo finale...
UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE

Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF)

Lo scopo del MTF è quello di aiutare il clinico nella scelta del dosaggio farmacologico, in modo da poter fornire al paziente il miglior trattamento possibile ed evitare manifestazioni tossiche.

Per molti farmaci l’entità dell’effetto farmacologico è proporzionale alla concentrazione del farmaco nel sito di azione. Generalmente si tratta di un recettore che è inaccessibile al campionamento. Per questo motivo bisogna misurare la CONCENTRAZIONE EMATICA

mentre la FARMACODINAMICA studia la relazione tra concentrazione ed effetti.Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) La relazione tra DOSE di farmaco somministrata ed EFFETTO farmacologico è descrivibile come una somma di una fase farmacocinetica ed una fase farmacodinamica. . La FARMACOCINETICA studia le relazioni temporali tra dose e concentrazione del farmaco e dei suoi metaboliti nei fluidi biologici e nei tessuti.

sesso.Le proprietà farmacocinetiche possono variare in seguito a diversi fattori: FATTORI AMBIENTALI (incluso dieta e altri farmaci) CARATTERISTICHE GENETICHE VARIABILI FISIOPATOLOGICHE (età. stato di malattia. gravidanza) LA FORMA FARMACEUTICA E QUINDI LA BIODISPONIBILITA’ .

FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo mediante l’analisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE .

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FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO
Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità…. Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell’area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute….. Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente…. Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura)…..

FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE  Legge di azione di massa  Equazione di Henderson-Hasselbach  Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)  Area della superficie di assorbimento  Velocità del flusso ematico  Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino e della flora intestinale

Fluidi intracellulari .DISTRIBUZIONE Processo di ripartizione in tre fasi liquide: .Fluidi extracellulari .Plasma .

Irrorazione degli organi .Fattori che influenzano la distribuzione di un farmaco .Affinità specifica dei tessuti .Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco .Fissazione proteica della molecola .

Volume di distribuzione • volume “apparente” nel quale è sciolto il farmaco • distribuzione del farmaco nell’organismo • capacità di attraversare le membrane biologiche – Grado di ionizzazione – Liposolubilità – Peso molecolare .

. Plasma Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale.Vd = Dose/ Conc. Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione. più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Legame alle proteine • Soprattutto alle albumine • Il farmaco legato non attraversa le membrane • Equilibrio continuo tra parte libera e legata .

Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) CONDIZIONI PATOLOGICHE più comuni che alterano il legame PROTEINA-FARMACO Legame diminuito (frazione libera aumentata) Insufficienza epatica Insufficienza renale Ipoalbuminemia Sindromi da malassorbimento Uremia Ustioni Legame aumentato (frazione libera diminuita) Infarto miocardico acuto Neoplasie maligne Operazioni chirurgiche Trapianto renale .

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA PRINCIPALI SECONDARIE .

Clearance • Eliminazione completa di un farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione • Cl = volume di liquido depurato dal farmaco nell’unità di tempo (ml/min/kg) • Dipende dal t1/2 e dal Vd Cl = K x Vd .

PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI Cmax: concentrazione massima Tmax: tempo per raggiungere la Cmax AUC: area sotto la curva F%: biodisponibilità T½: tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si riduca della metà Vd: volume di distribuzione Cl: clearance (quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo) .

la biotrasformazione e l’eliminazione di un farmaco non risultano più proporzionali alla sua concentrazione nel plasma Questo fenomeno può essere dovuto al raggiungimento di condizioni di saturazione dei meccanismi enzimatici e di eliminazione per cui si può avere un improvviso e marcato aumento della concentrazione nel plasma per piccoli aumenti del dosaggio .CINETICA DI I° ORDINE La variazione di tutti i processi connessi con l’impiego di un farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di farmaco nel sistema CINETICA DI ORDINE ZERO Al di sopra di un certo valore di concentrazione l’assorbimento.

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La curva di concentrazione vs il tempo ci permette di acquisire quei parametri farmacocinetici indispensabili per un corretto monitoraggio terapeutico .Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) La curva della concentrazione sierica vs il tempo ci dà delle indicazioni circa la velocità di assorbimento ed il tempo necessario per raggiungere il picco.

Tempi di emivita • Necessari per determinare: – Intervalli tra le dosi – Durata dell’effetto benefico o tossico – Tempi di sospensione • Per reazioni di I° ordine – t1/2 SEMPRE costante – t1/2 = 0.693 / K .

La conoscenza dell’emivita è necessaria per definire quanto tempo sarà necessario per raggiungere lo stato stazionario o steady-state cioè l’equilibrio fra quantità di un farmaco somministrato e quantità di farmaco eliminato.Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) EMIVITA DI UN FARMACO: t1/2 Definizione: E’ il tempo in cui la concentrazione del farmaco nel siero diminuisce del 50% a partire o dal momento del picco dopo una singola dose. Solo allo stato stazionario ha senso fare il dosaggio ematico di un farmaco . o dal livello di stato stazionario dopo dosi multiple.

almeno per i farmaci che seguono una cinetica di 1° ordine. corrisponde a cinque emivite. .Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) Il tempo necessario per raggiungere lo steady-state.

. mostrano ampie fluttuazioni delle concentrazioni sieriche anche quando i farmaci sono assunti più volte (2-3) al giorno. Es: Acido Valproico (VPA) e la Carbamazepina (CBZ) a causa della loro breve emivita plasmatica e della relativamente elevata velocità di assorbimento.Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) E’ molto importante stabilire il tempo al quale effettuare i prelievi ematici ed il modo in cui questi prelievi si devono rapportare alla terapia.

In casi particolari si possono effettuare due prelievi: il 1° al mattino senza aver assunto la prima dose giornaliera. Un solo prelievo per conoscere i valori minimi prima della dose successiva 2. il 2° dopo 4 ore dall’assunzione della prima dose (generalmente da assumere dopo il 1° prelievo ematico). .Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) La determinazione delle concentrazioni sieriche di tutti i farmaci deve essere effettuata ad un tempo fisso dall’ultima dose assunta. Procedura: 1.

L’INTERVALLO TERAPEUTICO si riferisce ad una concentrazione associata ad un alto grado di efficacia e ad un basso rischio di tossicità per la maggior parte dei pazienti .Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) L’efficacia e/o la tossicità di un farmaco non possono essere correttamente valutate fino a quando non si raggiunge l’equilibrio.

o a segni di chiara intossicazione.Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) Il monitoraggio terapeutico dei farmaci è utile quando ci troviamo di fronte ad un insuccesso terapeutico in presenza di posologie ritenute adeguate. Insuccesso terapeutico in presenza di patologie ritenute adeguate Segni di intossicazione (presenza e/o tossici) Polifarmaco terapia Terapia protratta Malattie epatiche e renali Alterazione legame proteine .

Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (MTF) QUANDO E’ NECESSARIO EFFETTUARE IL MTF? Non è appropriato effettuare MTF quando si dispone di buoni indicatori endogeni di effetto farmacologico. Terapia antipertensiva Pazienti sottoposti a trattamento con ipoglicemizzanti orali Pressione arteriosa Glicemia .

FARMACI DOSATI A SCOPO TERAPEUTICO Farmaci per i quali esiste una chiara indicazione al monitoraggio Aminoglicosidi Carbamazepina Ciclosporina Digossina Litio Metotrexato Fenobarbitale Difenilidantoina Teofillina .

FARMACI DOSATI A SCOPO TERAPEUTICO Farmaci il cui dosaggio è richiesto solo in caso di applicazioni particolari Amiodarone ß-bloccanti Cloramfenicolo Disopiramide Etosuccimide Isoniazide Metosuccimide Mexiletina Morfina Procainamide Chinidina Salicilati Antidepressivi Triciclici Valproato .

ad esempio in seguito ad induzione enzimatica o graduale sviluppo di insufficienza renale Il loro assorbimento è piuttosto variabile. con scarsa correlazione fra dose somministrata e concentrazione raggiunta nel plasma .Questi farmaci presentano una o più delle seguenti caratteristiche: Ristretto INTERVALLO TERAPEUTICO I sintomi espressivi di tossicità possono essere confusi con quelli della malattia sottostante La terapia prolungata porta ad alterazioni del loro metabolismo.

Per alcuni farmaci alcune caratteristiche del paziente possono indicarne l’utilità del monitoraggio farmacologico: Pazienti con compromissione dell’assorbimento o della funzione epatica o renale Condizioni in cui differenze genetiche sono responsabili di importanti variazioni metaboliche Casi in cui il legame proteico può essere alterato dall’interazione con altri farmaci o da abnormi concentrazioni delle proteine plasmatiche Nei soggetti molto giovani o molto anziani .

il medico vuole verificare una mancata o ridotta compliance .Problemi associati alla terapia farmacologica Compliance Valutazione dell’assunzione del farmaco da parte dei pazienti Nel 95% dei casi in cui la compliance è addotta come motivo di determinazione del livello plasmatico di un farmaco.

Effetto della mancata compliance sull’adeguamento del dosaggio della fenilidantoina La mancata compliance in un paziente NON ricoverato porta ad un’iniziale sovrastima della dose richiesta. Le frecce indicano mancata compliance la . Le linee indicano l’equilibrio dinamico. responsabile di tossicità. che può essere adattato (B) nonostante la continua mancata compliance del paziente una volta dimesso (C). Un periodo di ricovero del paziente ha fornito informazioni sul raggiunto equilibrio dinamico (A).

.Problemi associati alla terapia farmacologica Mancata efficacia Prescrizione del farmaco NON si ottiene l’effetto desiderato Dosaggio insufficiente Idiosincrasia individuale Interazioni farmacologiche …………………….

prima di misurare ancora le concentrazioni.In questo caso la regola da seguire è TRATTARE IL PAZIENTE e NON LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO Un aumento progressivo della dose o un aumento della frequenza di somministrazioni. EVITARE DI ADEGUARE LE DOSI BASANDOSI SULLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO VALUTATE OGNI 24 O 12 ORE . in modo da consentire l’instaurarsi dell’equilibrio dinamico. ricordando di lasciare un certo intervallo di tempo tra una somministrazione e l’altra.

Problemi associati alla terapia farmacologica Tossicità La maggior parte dei farmaci sottoposti a dosaggio ha un indice terapeutico basso è inevitabile che in alcuni casi si possano verificare manifestazioni tossiche. Due fattori concentrazioni farmaco possono essere alla base inappropriatamente alte di di un .

Il Vd medio della netilmicina è 10. . perciò la dose reale somministrata è stata di 200 e non di 50 mg. al momento della somministrazione di 19 mg/L. La proiezione a posteriori della curva di eliminazione consente di risalire ad una concentrazione.5 L.1° Fattore Errata posologia Caso in cui ad un paziente è stata somministrata una dose 4 volte superiore a quella adeguata.

2° Interazioni Farmacologiche Pazienti trattati con più di un farmaco I farmaci interferiscono fra loro in vari modi:  Spiazzamento dai siti d’azione  Competizione per il metabolismo epatico  Induzione dei sistemi di metabolizzazione epatici  Competizione per i meccanismi di escrezione renale .

Reazioni Microsomiali o Ossidative Idrolisi Alchilazione Dealchilazione Deaminazione Reazioni Competitive .Metabolismo dei Farmaci Le reazioni di metabolismo dei farmaci si dividono in due principali categorie Idrossilazione 1.

Metabolismo dei Farmaci Le reazioni di metabolismo dei farmaci si dividono in due principali categorie 2. . glucuronico. glicina Metilazione Acetilazione ac. Reazioni Coniugative o Reazioni Metaboliche Sintetiche Coniugazione del farmaco o di un suo metabolita con sostanza endogene per facilitarne l’ESCREZIONE Coniugazione con solfato.

METODICHE ANALITICHE 1° TECNICHE CROMATOGRAFICHE  Cromatografia su strato sottile (TLC)  Gascromatografia (GC-GLC)  Cromatografia liquida (LC-HPLC) .

METODICHE ANALITICHE 2° TECNICHE SPETTROMETRICHE  Spettrofotometria nell’ultravioletto (UV)  Spettrometria di massa (MS) .

METODICHE ANALITICHE 3° TECNICHE IMMUNOCHIMICHE  Radioimmunologiche (RIA)  Immunoenzimatiche (EIA)  Fluoroimmunologiche (FIA)  Immunonefelometriche di inibizione (NIIA) .

Prelievo dei campioni Prima di una somministrazione Plasma o Siero Saliva Urina Evitare emolisi del campione perché certi farmaci possono concentrarsi negli eritrociti Per evitare il prelievo venoso nei bambini e per la determinazione della quota libera del farmaco Scarso valore nella valutazione quantitativa di un farmaco in corso di MTF .

se il farmaco non è sufficientemente estraibile con solventi o dopo per facilitare l’analisi e la rivelazione del farmaco .Pretrattamento del campione Necessario se si vogliono utilizzare tecniche cromatografiche o spettrofotometriche Deproteinizzazione Omogeneizzazione o Solubilizzazione in HCl per campioni conteneti proteine insolubili Sonicazione per campioni gelatinosi Derivatizzazione chimica che può avvenire o prima dell’estrazione.

Schema di preparazione per analisi cromatografica PLASMA URINA Idrolisi dei coniugati Estrazione e Purificazione dell’Estratto Concentrazione Derivatizzazione TLC GLC HPLC .

non richiedono l’estrazione del campione ma hanno lo svantaggio dell’uso del radioattivo .TECNICHE IMMUNOCHIMICHE RIA E’ possibile introdurre un radioisotopo del tipo 3H. 14C o 125I nella molecola di un farmaco o di un metabolita mediante sintesi chimica o biologica. Le tecniche RIA sono estremamente sensibili.

Se il legame dell’anticorpo con l’antigene marcato non modifica l’attività enzimatica è necessario separare la quota legata all’anticorpo da quella libera. Se il legame anticorpo-antigene marcato inibisce l’attività enzimatica non è necessario separare le due quote prima di aggiungere il substrato della reazione: tecniche in fase omogenea (EMIT: Enzyme Multiple Immunoassay Tecnique). 2. .TECNICHE IMMUNOCHIMICHE EIA L’agente marcante è un ENZIMA 1. prima di aggiungere il substrato della reazione catalizzata dall’enzima: tecniche in fase eterogenea (ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay).

Schema generale di un dosaggio EMIT .

Schema generale di un dosaggio EMIT Tecnica molto utilizzata in quanto: Meno passaggi Automatizzazione del sistema Analisi di molti campioni in poco tempo No estrazione della matrice biologica ENZIMA G6-P-DH Riduzione del NAD a NADH a 340 nm .

TECNICHE IMMUNOCHIMICHE FIA L’agente marcante è un FLUOROFORO Fluoresceina Rodamina Umbelliferone .

Umbelliferone . Per una misura ottimale di fluorescenza è importante che questo parametro sia grande.La differenza tra la lunghezza d’onda di ECCITAZIONE e di EMISSIONE è denominata “Stoke’s Shift”.

Immunofluorescenza in luce polarizzata: FPIA (Fluorescence Polarization Immuno-Assay) Utilizza il concetto di misurazione della fluorescenza accoppiata all’emissione di luce polarizzata. oppure la quantità di quello libero e risalire alla concentrazione di analita presente nel campione. per cui è possibile determinare la quantità di antigene marcato (farmacofluoresceina) legato all’anticorpo. . il grado di polarizzazione di quella emessa varia con le dimensioni della molecola agganciata al vettore della fluorescenza. Se un campione fluorescente è illuminato dalla luce polarizzata.

Schema generale del dosaggio FPIA .

. tuttavia la sua idrolisi ad opera della ßgalattosidasi dà luogo ad un prodotto fluorescente.Tecnica fluoroimmunologica: SLFIA (Substrate-Labeled Fluorescent Immuno-Assay) Nel metodo SLFIA il reattivo (Farmaco coniugato con un substrato fluorogenico. Questo coniugato fluorogenico del farmaco (FDR) non è fluorescente. L’UMBELLIFERIL-ß-dGALATTOSIDE) compete con il farmaco del campione e dello standard per i siti di legame dell’anticorpo specifico.

Schema generale di un dosaggio SLFIA Quando l’anticorpo specifico per il farmaco reagisce con FDR quest’ultimo è virtualmente inattivo come substrato per la ß-galattosidasi. Le reazioni di competizione proteica avvengono in presenza di una quantità costante di FDR. di una limitata quantità di anticorpo e del farmaco contenuto nel campione di siero o plasma .

Schema generale di un dosaggio SLFIA Il farmaco del campione compete con FDR per i siti di legame dell’anticorpo. L’FDR non legato all’anticorpo viene idrolizzato dalla ßgalattosidasi con produzione di un composto fluorescente .

Fluorescenza dell’UMBELLIFERONE ECCITAZIONE 400nm EMISSIONE 450 nm .

Dosaggio SLFIA Effetto della concentrazione del farmaco sulla fluorescenza .

Dosaggio SLFIA Curva di taratura per il dosaggio della teofillina sierica .

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