Tratamiento

Igncio Lern (Director Tcnico Engindus Group); Carlos Espina (Director Comercial Engindus Group); Pilar Carrin (Ingeniera Qumica Engindus water systems Division); Laila Guasch (Ingeniera Tcnica Industrial, esp. qumica Engindus water systems Division)

de Aguas

El agua, en la industria farmacutica, se utiliza tanto en lo que hace referencia a la preparacin de formas farmacuticas estriles y no estriles, como al lavado de equipos e instrumentos utilizados para la preparacin de stas. La gran diversidad de aplicaciones del agua farmacutica hacen que, para cada una de ellas, la calidad del agua requerida no sea necesariamente la misma.

Sistemas de produccin de agua en la industria farmacutica

En funcin del uso que se vaya hacer del agua, se requerirn unas especificaciones qumicas y microbiolgicas determinadas. Estas especificaciones se recogen en las diferentes farmacopeas, que asimismo, recogen los distintos mtodos de obtencin y ensayos. El agua potable es la materia prima para todas las formas de agua de uso en la industria farmacutica, ya sea agua purificada o agua para inyectables. Normativas de aplicacin A continuacin se recogen las principales normativas de aplicacin que regulan las diferentes calidades de agua en la Industria Farmacutica: Farmacopea europea Farmacopea americana. Usp 21 Cfr- current Fed. Regulations (US) FDA. Guide to Inspections of High Purity Water Systems Normas de correcta fabricacin (CGMP) Clases de agua y especificaciones Segn la Note for Guidance on Quality of Water For Pharmaceutical Use del 1 de Junio 2002 se definen las siguientes calidades de agua: Agua potable: Las aguas naturales, que despus del tratamiento correspondiente, satisfacen a las condiciones exigidas para el agua de bebida, son las llamadas aguas potables. Directiva Europea 80/778/CEE del 15 de Julio de 1980, relativa a las calidades de agua destinadas al destino de consumo humano). Es el producto de partida obligatorio para la elaboracin de todos los tipos de agua farmacutica. Agua Purificada: empleada para la preparacin de productos medicinales que no
2 NOVIEMBRE/DICIEMBRE07 CUADRO 1: CLASIFICACIN DE AGUA PH EUROPEA VS USP

requieran el uso de agua estril y/o apirogenada. Se produce por destilacin, intercambio inico o cualquier otro mtodo adecuado a partir de agua potable. Agua Altamente Purificada: Empleada para la preparacin de productos que precisan agua de alta calidad biolgica, pero que no requieran agua para inyectables. Se obtiene a partir de agua potable, mediante osmosis inversa en dos etapas

combinada con otras tcnicas adecuadas, tales como la ultrafiltracin y desionizacin. Agua Para Inyectables: Utilizada para la preparacin de medicamentos de administracin parenteral, cuando el agua se utiliza como vehculo (agua para inyectables a granel), y para disolver o diluir sustancias o preparaciones para administracin parenteral antes de su uso (agua
FARMESPAA INDUSTRIAL

CUADRO 2: OBTENCIN, NOTMATIVA Y USO DE LOS TIPOS DE AGUA EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA Agua potable Agua purifciada OBTENCIN Destilacin del agua potable o agua purificada. Doble osmosis inversa + Las superficies de contacto desionizacin / ultrafiltracon el agua son de vidrio cin a partir del agua purifi- neutro (borosilicato), de cada. cuarzo o de metal. La primera fraccin de destilado, debe rechazarse. Agua altamente purificada Agua para inyectables

Farmacopea europea (Ph. Eur.)

Destilacin o Intercambio de iones o cualquier otro procedimiento apropiado a partir de agua potable.

Farmacopea Americana (USP)

Destilacin, desionizacin, intercambio inico, smosis inversa, filtracin y otros mtodos adecuados. NORMATIVA

Destilacin u smosis inversa del agua purificada.

Directiva Europea 80/778/CEE del 15 julio 1980

Farmacopea Europea monografa n 008 Farmacopea Americana USP.

Farmacopea europea

Farmacopea Europea monografa n 169. USP.

USOS

En las primeras fases de sntesis de APIs y de limpieza en procesos farmacuticos.

Excipiente en las formas farmacuticas lquidas y en la preparacin de la mayora de las formas slidas.

Como excipiente de los preparados estriles destinados a administracin por va parenteral

Para el lavado de equipos. Se ha de tener en cuenta que la ltima limpieza o enjuague de equipos debe realizarse con agua de la misma calidad que la empleada en la preparacin. Como base para la obtencin de otros tipos de agua de mayor calidad, como el Como materia prima para la agua para inyectables. generacin de agua de caliEn la preparacin de algudad farmacutica nos productos qumicos de uso en la industria farmacutica (BPQ).

Ingrediente en las preparaciones farmacuticas que requieren agua con alta calidad biolgica excepto que requieran calidad de agua para inyectables

En el lavado de equipos de utilizacin para preparados estriles

En la preparacin de alguno productos qumicos de utilizacin en la industria farmacutica

esterilizad para inyectables). Segn Ph Eur. solo se puede producir por destilacin. La calidad del agua es medida por las diferentes farmacopeas en funcin del grado de pureza, dando de esta forma, origen a las diversas categoras o calidades de aguas (cuadro 1) Slo ciertos tipos de aguas son las usadas en la industria farmacutica. Las llamadas aguas blandas o ablandadas, es decir aguas
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con escaso o nulo contenido en sales, son las que comnmente se utilizan tanto para higiene como para materia prima transformable en otros tipos de agua. As, y atendiendo a criterios generales, a partir de este tipo de agua y mediante el mtodo o combinacin de mtodos (sistemas de tratamiento de agua) adecuados, se consigue el agua purificada y a partir de sta el agua para inyectables.

Como ya se ha comentado, los diferentes tipos de agua se diferencian entre ellos por sus diferentes grados de pureza, y este grado de pureza viene determinado por tres parmetros bsicos: Qumico: concentracin de solutos y de materiales en suspensin. Microbiolgico: Unidades formadoras de colonias de microorganismos Biolgico: pirgenos y toxinas
NOVIEMBRE/DICIEMBRE07 3

Tratamiento
Determinacin Ph. Europea AGUA PURIFICADA

de Aguas
Usp

CUADRO 3.- PARMETROS QUMICOS Y MICROBIOLGICOS DE LOS TIPOS DE AGUA EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA.

pH

(1) Determinacin eliminada a partir de mayo de 1998 por el 8 suplemento de la USP23

Cloruros (mg/l)

(2) Determinacin eliminada a partir de noviembre de 1996 por el 5 suplemento de la USP23, por la determinacin de la conductividad. (2) 0,2 (2) (2) (2) 10 (2) (3) Determinacin eliminada a partir de noviembre de 1996 por el 5 suplemento de la USP23

A continuacin se tratar sobre las diferentes calidades de agua en la Industria Farmacutica, estudiando en cada caso, los lmites tanto qumicos como microbiolgicos determinados por la Farmacopea Europea y por la USP. Asimismo se har referencia a los usos de cada uno de los tipos de agua. Si bien bsicamente las calidades de agua establecidas por la farmacopea europea y Americana son anlogas en sus requerimientos, forma de obtencin y uso, es cierto que existen diferencias entre ambas (cuadro 2). Tratamiento del agua: elementos del diseo Con el fin de conseguir la correcta calidad de agua, pueden darse diferentes combinaciones de los mtodos de obtencin y tratamiento de agua. En el momento de realizar el diseo e instalacin de un sistema de tratamiento de agua, deber tenerse en cuenta no slo la calidad de agua deseada, sino otros parmetros como pueden ser las interrelaciones de los diferentes mtodos y como unos condicionan la presencia de otros, o al contrario su ausencia. A continuacin se mostrar un ejemplo de un sistema de tratamiento de agua purificada, en el cual se incluye el pretratamento, tratamiento y distribucin del agua purificada a los puntos de uso. Un tratamiento completo est compuesto por el pretratamiento del agua de alimentacin as como por la produccin y distribucin del agua purificada (ver grfico de la pgina siguiente). Filtracin Los filtros usados en el tratamiento del agua en la Industria Farmacutica tienen dos objetivos bsicos: retencin de slidos y retencin de microorganismos. Los filtros de entre 1-50 micrmetros, son instalados comnmente despus de los filtros de carbn y de las resinas de intercambio inico para retener partculas que stos equipos puedan aportar al agua. Asimismo son tambin instalados a la entrada del agua de alimentacin al sistema con objeto de retener partculas slidas que sta pueda llevar incorporada. Los filtros de 0,22 micrmetros son usados en los sistemas de tratamiento de agua con objeto de eliminar partculas muy pequeas y/o reducir la contaminacin microbiolgica en las ltimas etapas de purificacin del agua. Estos filtros retienen pero no eliminan los microorganismos, por lo que stos queFARMESPAA INDUSTRIAL

Sulfatos (mg/l) Nitratos (ppm) Amonio (ppm) Calcio (mg/l) Aluminio (ppb)

Metales pesados (ppm)

0,1

Sustancias oxidables

Cambio coloracin

(4) Determinacin eliminada a partir de noviembre de 1996 por el 5 suplemento de la USP23, por la determinacin de TOC (total organic carbon).

Residuo a la evaporacin (%) Conductividad ((S a 25 C) TOC (ppb) Microbiolgico (UFC/ml) 5,1 0,5 mg/l 100 AGUA PARA INYECTABLES Nitratos (ppm) Aluminio (ppb) Metales pesados (ppm) Sustancias oxidables TOC Conductividad ((S a 25 C) Cloruros (ppm) Microbiolgico Endotoxinas 0,2 10 (5) 0,1 NO ACEPTADO 0,5 mg/l 1,3 0,05 0,1 ufc/ml 0,25 U.I. / ml

(3) 1,3 500 100

500 1,3

0,1 ufc/ml 0,25 U.I. / ml

5.- (slo para uso en soluciones de dilisis)

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dan concentrados en l. Esta es la razn por la cual los programas de mantenimiento y de sanitizacin-limpieza de estos filtros han de ser especialmente estrictos, lo que conlleva a incrementar el coste de su mantenimiento en comparacin con otras opciones tecnolgicas. Asimismo, ha de tenerse en cuenta que estos filtros no siempre reducen la contaminacin por endotoxinas, parmetro esencial a controlar en los sistemas de agua para inyectables. Todo ello da entender que la calidad microbiolgica del agua debe ser controlada, no slo en las ltimas etapas de la purificacin, sino que debe ser elaborada y controlada desde las primeras etapas del pretratamiento. Los filtros de carbn son usados para separar el cloro presente en el agua, as como las sustancias orgnicas de bajo peso molecular (disminucin del TOC). No obstante, debe tenerse en cuenta que este tipo de filtros puede ser una fuente de contaminacin microbiolgica si no se observa correctamente su mantenimiento y limpieza, ya que la materia orgnica queda retenida y concentrada en el carbn, por lo que peridicamente este tipo de filtros deben ser esterilizados con vapor limpio. En la validacin debe comprobarse: que el flujo de entrada de agua al filtro de carbn sea adecuado, frecuencia de sanitizacin y de limpieza contracorriente as como la capacidad de retencin y frecuencia de sustitucin. Actualmente, en la industria farmacutica este tipo de filtros est siendo sustituido por aditivos qumicos para la decloracin del agua, como puede ser la inyeccin al sistema de bisulfito sdico. Agentes antioxidantes El cloro y el ozono son aditivos qumicos usados como antioxidantes-bactericidas. Durante el proceso de validacin debe monitorizarse las concentraciones efectivas de estos agentes as como su posterior eliminacin del agua. Cloro: Es un poderoso agente oxidante y desinfectante. Debe tenerse en cuenta que el cloro, incluso a muy bajas concentraciones, ataca a las membranas de smosis inversa, por lo que deber procederse a la decloracin del agua antes de que sta entre en los mdulos de mosis inversa. Por esta razn es interesante el disponer de un detector de cloro a la entrada de la smosis inversa, de tal forma que si se detectan niveles fuera de lmites de cloro,
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Tratamiento
automticamente cese la entrada de agua a la smosis inversa. Ozono: Es un efectivo agente oxidante y desinfectante incluso a bajas concentraciones (0,05-0,1ppm) y es fcilmente eliminable del agua por tratamiento ultravioleta, eliminando del agua no tan solo microorganismos, sino tambin endotoxinas y virus. El principal inconveniente del ozono es su inestabilidad en solucin acuosa, lo cual obliga a que despus de una ozonizacin, generalmente se deba proceder a la adicin, en pequea dosis, de un desinfectante de accin persistente, o bien se ozonice el agua varias veces a lo largo del sistema. Otros agentes qumicos: Son usados con diferentes fines: electrolitos para facilitar la floculacin y coagulacin de partculas, hipoclorito sdico (sustitutivo de los filtros de carbn) para eliminar el cloro presente en el agua, reactivos para ajustar el pH del agua, etc... En todos los casos debe determinarse a lo largo de la validacin, las concentraciones efectivas para la accin deseada, as como su posterior eliminacin. Intercambio inico Las resinas de intercambio inico son usadas para retener las sales disueltas en el agua. Muchas veces son usadas despus de la smosis inversa con objeto de realizar una ltima accin de refinado. Las resinas tienen un tiempo de vida a partir del cual dejan de ser operativas y deben ser regeneradas mediante la utilizacin de sustancias qumicas. Asimismo y al igual que los filtros de carbn, las resinas de intercambio inico son fuente de contaminaciones microbiolgicas si no se observa correctamente el mantenimiento y limpieza de las mismas. Durante el proceso de validacin, debe controlarse el posible crecimiento microbiolgico en las resinas, as como su posible degradacin. Tambin debe controlarse su funcionamiento mediante el uso de conductivmetros. Existen una serie de consideraciones, que pueden ayudar a restringir el peligro de contaminacin microbiolgica: - Ajustar adecuadamente el tamao del equipo desionizador a las necesidades de la planta farmacutica. - Regenerar frecuentemente el equipo (programa de mantenimiento), aunque no sea lo ms adecuado desde el punto de vista econmico de costes de produccin. - Instalar un sistema de recirculacin que
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de Aguas

CUADRO 4.- DIAGRAMA FUNCIONAMIENTO EDI

comprenda el equipo desionizador y regularlo lo ms ajustadamente posible a las necesidades de consumo. - Esterilizar peridicamente las resinas con una solucin de formaldehido, cido pera-

EL AGUA POTABLE ES LA MATERIA PRIMA PARA TODAS LAS FORMAS DE AGUA DE USO EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA

ctico o cloromelamina. No obstante, a pesar de las medidas expuestas, actualmente las resinas de intercambio inico estn siendo sustituidas por: 1. Tratamiento doble de smosis inversa, siempre y cuando la conductividad del agua de alimentacin no sea muy elevada (inferior a 600 (s/cm). 2. Equipos de electrodesionizacin (EDI), los cuales no necesitan sustancias regeneradoras ya que la regeneracin de las resi-

nas de estos equipos se realiza de forma automtica mediante la accin de un campo elctrico. 3. Electrodesionizacin (EDI) Este equipo elimina las sales presentes en el agua combinando la accin de resinas de lecho mixto, membranas de permeabilidad selectiva y un campo elctrico, realizndose la regeneracin de las resinas de forma constante, lo cual significa una ventaja frente a la bipermutacin, pues sta necesita de soluciones qumicas para la regeneracin de las resinas. La electrodesionizacin es un mtodo de tratamiento de agua, que en la Industria Farmacutica est teniendo gran aceptacin en detrimento del intercambio inico convencional. Esto es debido a una serie de inconvenientes que el uso de resinas presenta frente a la electrodesionizacin y que a continuacin se relacionan: - En la desionizacin convencional las resinas tienen un perodo limitado de funcionamiento. Esto supone un encarecimiento del mtodo y adems plantea objeciones desde el punto de vista medioambiental. - Las resinas en lecho mixto precisan un sisFARMESPAA INDUSTRIAL

CUADRO 5.- DIAGRAMA FUNCIONAMIENTO RO

CUADRO 6.- CAPACIDAD DE RETENCIN DE RO Contaminante IONES Monovalentes Polivalentes SUSTANCIAS ORGNICAS Peso molecular ( 300 Peso molecular ( 300 Partculas coloidales Microorganismos Pirgenos
Fritch, Dawson y Sampson. Publication DM 145, Millipore Corp.

Retencin (%) 90-95 98-99 100 95-99 99-100 99-100 100

tema muy complejo para su separacin. Por otra parte, el almacenamiento y utilizacin de cidos y lcalis fuertes plantea serios problemas de seguridad laboral (inhalacin, contacto con piel y mucosas), de conservacin de las instalaciones (corrosin) y tambin de tipo medioambiental (vertido y/o reciclado). - Otro inconveniente es el de la regeneracin de las resinas por el proveedor. En las instalaciones del proveedor, las resinas agotadas pueden ser mezcladas con resinas procedentes de muchos otros usuarios. - Por ltimo, cabe mencionar que es habitual el almacenamiento de resinas regeneradas durante un perodo prolongado hasta su utilizacin. Esto puede ser causa de proliferacin bacteriana en los lechos de la resina, que puede tener como resultado un alto contenido bacteriano en el agua tratada. Durante la validacin, debe controlarse el posible crecimiento microbiolgico en las resinas del equipo de electrodesionizacin, as como su posible degradacin con el tiempo. Asimismo debe existir un control de conductividad que asegure el correcto funFARMESPAA INDUSTRIAL

cionamiento del equipo. Osmosis inversa La smosis inversa es un mtodo de desalinizacin de agua y retencin de microorga-

damento de la smosis inversa, consiste en aplicar una presin mayor que la presin osmtica en la solucin ms concentrada, con objeto de que el paso de agua a travs de la membrana sea de la solucin ms concentrada a la menos concentrada impidiendo la membrana, el paso de la mayor parte de las sales y dems sustancias que contiene el agua. Los pretratamientos necesarios, ms frecuentemente utilizados para un proceso de smosis inversa, son: - Filtracin de partculas 25/50 micrmetros o superior y filtracin menor de 5 micrmetros. - Descalcificacin (o ablandamiento del agua) - Decloracin mediante filtro de carbn activo o adicin de hipoclorito sdico - Desalinizacin por intercambio inico. (Otras veces, en funciona de la calidad del agua deseada y del rendimiento del sistema, las resinas de intercambio inico se disponen tras la unidad de smosis inversa). En el cuadro 6 puede observarse la capacidad de retencin de contaminantes del agua por una unidad de smosis inversa con produccin de 40 l/h, P = 200 PSI y T = 25C Durante el proceso de validacin debe controlarse: la posible contaminacin de las membranas (implantando la frecuencia de sanitizacin ms adecuada), la limpieza e integridad de las mismas (determinando el TOC y la conductividad), la integridad del sellado (monitorizando la diferencia de presin), as como el volumen de agua gastada. Ultrafiltracin La ultrafiltacin o filtracin molecular consiste, al igual que en la smosis inversa, de la filtracin por medio de la presin a travs de una membrana semipermeable. La principal diferencia entre la smosis inversa y la ultrafiltracin, es la diferencia de permeabilidad de las membranas. Las utilizadas en el proceso de ultrafiltracin son de tamao de poro mayor que el de las membranas de smosis. A pesar de ello las membranas de ultrafiltracin, si bien retienen molculas de mayor peso molecular que las de la smosis, tambin retienen microorganismos y endotoxinas. Esta tecnologa suele utilizarse en ltimos pasos en la purificacin del agua. Al igual que en la smosis inversa, el xito de este equipo se basa en el control de la integridad y limpieza de la membrana, niveles de contaminacin microbiolgica e inteNOVIEMBRE/DICIEMBRE07 7

EL GRADO DE PUREZA DEL AGUA VIENE DETERMINADO POR TRES PARMETROS BSICOS: QUMICO, MICROBIOLGICO Y BIOLGICO
nismos y endotoxinas, aceptado por la USP como un mtodo de obtencin de agua purificada y como ltima fase en la preparacin de agua para inyectables a partir de agua purificada. Esta retencin de sales se lleva a cabo por un proceso de tamizacin, es decir, por el paso del agua a travs de una membrana semipermeable (generalmente de acetato de celulosa o de poliamidas aromticas), de un dimetro de poro muy reducido. El fun-

Tratamiento
gridad del sellado mediante la implantacin de un programa de sanitizacin y limpieza adecuado, determinacin de presin diferencial y del TOC. Destilacin Mediante la destilacin se obtiene agua pura, sin impurezas, agua destilada, eliminndose impurezas voltiles (principalmente CO2 y NH3), y las sales disueltas en el agua. La USP contempla a la destilacin (y a la smosis inversa) como mtodo de purificacin en la obtencin de agua para inyectables. El proceso consiste en vaporizar el agua para, posteriormente, condensar el vapor. Toda el agua debe vaporizarse y debe evitarse que el proceso de ebullicin sea tumultuoso, ya que esto podra conducir a que se arrastrarn gotas de aguas con productos no deseables disueltos en ellas. Para la obtencin de agua destilada se pueden utilizar diferentes tipos de destiladores, entre los que se encuentran: destilador de simple efecto, destilador de doble efecto y destilador por termocompresin. Debe controlarse: El posible estancamiento del agua, el diseo de las bombas y compresores, las variaciones de conductividad durante el funcionamiento, y la correcta eliminacin de impurezas. Tratamiento ultravioleta La tecnologa ultravioleta tiene diversas aplicaciones en la Industria Farmacutica y en la Biotecnologa, es utilizada como: desinfectante superficial, para eliminar el ozono, el cloro y cloraminas del agua, as como para disminuir el TOC (carbono orgnico total). Las lmparas de vapor de mercurio son las ms usadas, considerndose 254 nm la longitud de onda ms efectiva para su accin desinfectante y para la eliminacin del ozono, del cloro y las cloraminas y 185 nm la longitud de onda ms efectiva para disminuir el TOC del agua. Debe tenerse en cuenta que la longitud de onda emitida decrece con el tiempo, por lo que las lmparas deben ser sustituidas cuando esto suceda. Asimismo, la efectividad de estas lmparas decrece cuanto mayor es la concentracin de sustancias disueltas en el agua, debido al efecto de sombra que stas puedan ejercer. Por ello las lmparas ultravioletas deben disponerse en el sistema de tratamiento de agua cuando estas sustancias ya hayan sido previamente eliminadas. Es preciso recordar, que en el mejor de los
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de Aguas
del sistema, particularmente en las tuberas del sistema de distribucin. El biofilm es causa habitual de contaminaciones microbiolgicas peridicas con un elevado recuento de microorganismos que aparecen y descepen espontneamente en los sistemas de tratamiento de agua. Es muy importante, por lo tanto, que el agua dentro de todo el sistema est en constante movimiento, es por ello por lo que en caso de paro en la produccin de agua purificada, el sistema de tratamiento no puede detenerse sin ms. En este caso se ha de asegurar que al menos por el anillo de distribucin y por los equipos ms crticos: resinas de intercambio inico, membranas de smosis inversa, equipo de electrodesionizacin (EDI), etc,... No obstante, en situaciones de paros prolongados del sistema principal de produccin (periodos vacacionales), en los que muchas veces se para la recirculacin del anillo de distribucin (ya que esta recirculacin no engloba equipos crticos), debe tenerse en cuenta que antes de volver a ser utilizado, el anillo de distribucin debe ser sanitizado. ESCOGER EL MATERIAL ADECUADO PARA LA
INSTALACIN

casos, la luz UV slo eliminar el 90% de los microorganismos que entran en la unidad. Otro aspecto a tener en cuenta es que las lmparas ultravioletas no tienen ningn efecto sobre biofilms que pudieran existir a lo largo del sistema. Calor Usado para controlar el crecimiento microbiano. Muchas veces el agua es calentada a 80C en los depsitos y mantenida a esta temperatura mientras circula por el anillo de distribucin. En los puntos de uso se dispone de un intercambiador de calor con objeto de enfriar el agua para su uso. Por otra parte, la calefaccin del agua a 80C que se lleva a cabo a lo largo de todo el circuito cerrado o loop, si bien asegura la calidad microbiolgica del agua, hoy da puede resultar un tratamiento ms caro que otras soluciones (tratamiento ultravioleta). Al respecto, debe tenerse en cuenta que la FDA considera este sistema ms caro que otros, pero al mismo tiempo indica que los

SLO CIERTOS TIPOS DE AGUAS SON USADAS EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA

costes de mantenimiento, control y problemas potenciales que pudieran suceder con la utilizacin de otros sistemas pueden ser mayores que el valor de la energa ahorrada. Sistemas: especificaciones tcnicas Existen una serie de consideraciones generales a tener en cuenta en el diseo de un sistema de tratamiento de agua para la Industria Farmacutica, indispensables para garantizar la calidad del agua producida. MANTENER EL AGUA EN MOVIMIENTO CONSTANTE. ELIMINAR LA EXISTENCIA DE TRAMOS MUERTOS La experiencia demuestra que el agua dentro de un sistema de tratamiento debe estar en continuo movimiento. El estancamiento del agua o bien un flujo excesivamente lento son condiciones favorables para la contaminacin microbiolgica del agua y para la formacin de biofilms a lo largo

El material escogido debe ser compatible con las medidas de control tales como: limpieza, sanitizacin y pasivacin. El rango de temperatura que puede soportar el material de construccin es tambin un factor crtico, ya que las superficies de este material deben soportar temperaturas elevadas durante el funcionamiento del sistema y durante las sanitizaciones y esterilizaciones del mismo. Asimismo los materiales escogidos deben resistir tambin a los agentes qumicos utilizados en las sanitizaciones y dems procesos del sistema. El acero inoxidable es un material qumicamente inerte tras una pasivacin, fcil de sanitizar y puede ser usado en una amplio rango de temperaturas. La superficie interna debe estar convenientemente pulida para evitar una posible contaminacin microbiolgica. Cabe resaltar que actualmente el uso de cloruro de polivinilo (PVC) debe descartarse como material de construccin en sistemas de produccin de agua, ya que este material plstico no es duradero en el tiempo y adems presenta, debido a la complejidad de su composicin, problemas de migracin de sustancias. Componentes auxiliares del sistema que
FARMESPAA INDUSTRIAL

CUADRO 7.- EJEMPLO FORMACIN DE BIOFILMS

tema. Asimismo, los depsitos deben disponer de un filtro de venteo hidrofbico para permitir fluctuaciones en los niveles del agua del depsito. Este filtro de venteo deber ser de 0,22 m, con objeto de esterilizar el aire y evitar contaminaciones microbiolgicas en el agua. Deben disponer de discos de ruptura como seguridad de la integridad mecnica del depsito. SANITIZACIN Y ESTERILIZACIN A INTERVALOS
FRECUENTES

requieran un sellado, diafragmas, filtros y membranas, deben excluir aquellos materiales que puedan permitir la proliferacin microbiana. Los materiales expuestos a las superficies de acero inoxidable no deben contener cloro y derivados para evitar la posibilidad de llegar al punto de ruptura de corrosin que puedan permitir la contaminacin del sistema y la destruccin de depsitos y componentes crticos del sistema. Las tuberas de una instalacin han de ser construidas en acero inoxidable (304L, 316L y 321L). Estudios bibliogrficos y de compaas comerciales recomiendan el uso de acero inoxidable 316L con bajo contenido en carbono por ser el que mejor resiste la accin corrosiva del agua destilada. Hoy da se aconseja un acero inoxidable de alta calidad, terminadas las superficies en contacto con el agua con un buen pulido (electropulido preferentemente) y soldado al argn con perfecto acabado, pues sino habrn puntos de ataque del agua que podrn producir corrosin. Cabe destacar que en algunos casos los fabricantes han comenzado a utilizar tuberas de PVDF (fluoruro de polivinilideno), ya que se considera que este tipo de material tolera el calor sin extraccin de sustancias por lixiviacin. Sin embargo este tipo de tuberas exigen una atencin considerable puesto que al calentarse, suele combarse y puede ejercer presin sobre la conexin soldada y provocar fugas, y adems al menos al principio los niveles de fluoruros son elevados. Esta tubera resulta apropiada para sistemas de transporte de productos donde una contaminacin metlica de bajo nivel pueda acelerar la degradacin del frmaco, por ejemplo en el sector de la biotecnologa. 1.- rea de mal pulido o mal acabado de soldadura 2.- Con el tiempo retencin de sustancias orgnicas que sirven como sustento a
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microorganismos vivos 3.- De forma espordica se producen emisiones de restos de microorganismos El electropulido interior de las tuberas y la soldadura orbital son dos requerimientos de diseo indispensables para minimizar la posibilidad de generacin de biofilms (cmulo de microorganismos y restos orgnicos en anillo de distribucin fuente de altas contaminacin microbiolgicas espor-

LA CALIDAD DEL AGUA ES MEDIDA POR LAS DIFERENTES FARMACOPEAS EN FUNCIN DEL GRADO DE PUREZA

dicas en puntos de uso) en el interior de las tuberas, especialmente del anillo de distribucin. Las vlvulas ms usadas son las de diafragma ya que este tipo de vlvulas son fcilmente sanitizables. Las vlvulas de bola estn expresamente prohibidas ya que se acumulan agua cuando estn cerradas con el consiguiente riesgo de contaminacin microbiolgica. Los depsitos son generalmente construidos en acero inoxidable, aunque ciertos tipos de polmeros pueden ser usados como material de construccin en sistemas donde el agua circule a temperatura ambiente. Sin embargo, debe ser comprobada en este caso, la resistencia de estos polmeros a los productos sanitizantes as como al agua, con objeto de asegurar que no existan cesiones de constituyentes de los polmeros al agua. La capacidad de los depsitos debe ser acorde a la capacidad de produccin del sis-

Se debe tener en cuenta que para la correcta calidad qumica y microbilogica del agua purificada que pueda obtenerse mediante la aplicacin de un diseo, es muy importante el cumplimiento de un programa de mantenimiento, de sanitizacin, limpieza y esterilizacin del anillo de distribucin y de ciertos equipos crticos como son: filtros de carbn, resinas de intercambio inico, smosis inversa resinas de electrodesionizacin, etc... con objeto de tener controlado microbiolgicamente el funcionamiento del sistema y evitar la aparicin de biofilms y el crecimiento microbiolgico. En el anillo de distribucin deben existir puntos de drenaje que permitan el total vaciado del mismo. El diseo de un sistema de produccin de agua debe contemplar la instalacin de puntos de toma de muestra, al menos en aquellos puntos crticos que debern ser controlados peridicamente: entrada a depsito de agua purificada, entrada y retorno del anillo de distribucin, etc... Los intercambiadores de calor deben ser de doble capa o de diseo de tubo concntrico y debe estar monitorizada su diferencia de presin. Las bombas de impulsin deben ser sanitarias y deben disponer de un sellado que evite la contaminacin del agua. Conclusiones 1. Si el diseo, equipos y componentes cumplen normativas 2. Si se cumplen los diferentes programas y procedimientos implantados durante el desarrollo de la validacin 3. Si se lleva a cabo un minucioso control de proceso, mediante el cual cualquier incidencia sea detectada, documentada y solucionada. El sistema de obtencin de agua, producir un agua de la calidad deseada, de forma consistente, con un mnimo nmero de incidencias, lo cual conllevar a que el agua ser producida a un bajo coste.
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