Anexa 9

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMNIA GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N BOALA PARKINSON

Acest ghid a fost redactat la propunerea adunarii generale a Societatii de Neurologie din Romania de catre un grup de lucru desemnat de aceasta, alcatuit din Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru, Prof. Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrav, Conf. Dr. Cristina Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de catre acest grup de lucru a fost initial publicat in Revista Romana de Neurologie si distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior in dezbatere publica si l-au aprobat prin vot in unanimitate in Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata in volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR in 2005, a fost ulterior aprobata de catre Colegiul Medicilor din Romania in anul 2006. In Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2009, in concordanta cu evolutia cunostintelor stiintifice si modificarile corespunzatoare din ghidurile similare internationale, in particular cu cele aprobate de catre Federatia Societatilor de Neurologie din Europa ( EFNS ), s-au dezbatut public si aprobat prin consens modificarile din forma actuala a ghidului, in varianta prezentata mai jos.

SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMANIA GHID DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N BOALA PARKINSON

O. Bjenaru, Lcrmioara Perju-Dumbrav, Cristina Tiu, B. O. Popescu

PARKINSONISMUL I DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON Boala Parkinson este a doua boal neurodegenerativ ca frecven dup boala Alzheimer. Ca regul general, vrsta de debut a bolii este ntre 40 i 70 ani, cu un vrf n decada a 6-a de vrst, avnd o prevalen de circa 1% la vrsta de 65 ani i de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate ntlni n boala Parkinson primar i o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat pn n prezent 10 forme diferite monogenice de boal Parkinson, motiv pentru care cei mai muli specialiti n domeniu prefer termenul de boala Parkinson primar n locul celui de boala Parkinson idiopatic (nc larg utilizat). Parkinsonismul se caracterizeaz clinic prin orice combinaie ntre tremor de repaus (cu frecvena de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate muscular, posturi n flexie i fenomenede blocaj motor (freezing). Convenional, categoriile de boli n care apare parkinsonismul, se pot clasifica n: Boala Parkinson primar Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic) Paralizia supranuclear progresiv Atrofia multisistemic Sindromul Shy-Drager Degenerescena strio-nigric Atrofia olivo-ponto-cerebeloas Boala difuz cu corp Lewy Degenerescen corticobazal Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (n care acest sindrom nu este trstur clinic primar) Demena frontotemporal cu parkinsonism Sindromul overlap Alzheimer-Parkinson Sindromul Parkinson-SLA-demen Guam Boala Huntington varianta rigid Boala Hallervorden-Spatz
2

 Parkinsonism secundar (consecin a unei leziuni cerebrale dobndite) Toxic: MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina) Mangan Monoxid de carbon Indus medicamentos: Neuroleptic Metoclopramid, proclorperazin Rezerpin Valproat Blocani ai canalelor de calciu Vascular: Lacune multiple n ganglionii bazali Boala Binswanger Hidrocefalii Traumatisme cranio-cerebrale Tumori Degenerescena cronic hepatocerebral Boala Wilson Boli infecioase: Parkinsonismul postencefalitic Boala Creutzfeldt-Jakob Infecia HIV/SIDA Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primar este consecina unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, n care primele leziuni apar n trunchiul cerebral inferior i care, progresnd, determin la un moment dat o degenerescen i a celulelor dopaminergice din substana neagr mezencefalic (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activitii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. n acest proces sunt afectate att calea direct ct i, mai ales, cea indirect de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiia) nucleului subtalamic Luys, avnd drept consecin o exacerbare a fenomenelor inhibitorii n circuitul palidotalamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modificri funcionale sunt determinate de alterri structurale ale unor proteine celulare, n unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-sinucleina, parkin, ubiquitincarboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate pn n prezent, dar n care stress-ul oxidativ joac un rol important), la moartea celular prin apoptoz.
3

Prezena leziunilor degenerative n mod constant i n alte structuri neuronale dect n substana neagr pars compacta explic de ce boala Parkinson primar, dei este definit printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaz comportamentul motor, se nsoete i de alte tulburri neurologice (tulburri cognitive, alterri ale somnului, tulburri vegetative .a.). Boala Parkinson primar este o afeciune cu evoluie progresiv, care ncepe cu muli ani naintea debutului clinic i care are o evoluie continu dup aceea n urmtorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabil de la pacient la pacient. Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt: tremorul de repaus cu o frecven de 4-7 cicli/s. hipokinezia, definit ca o dificultate n iniierea actelor motorii, mai evident atunci cnd este necesar trecerea de la un anumit tip de micare la altul (care adesea nu se poate face dect dup o perioad de blocaj motor) i care determin un aspect global de srcire a complexitii comportamentului motor; forma extrem a hipokineziei este akinezia. bradikinezia, definit ca o scdere a vitezei de realizare a micrilor (lentoare); deoarece diferenierea clinic a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentnd caracteristici ale actului motor care se ntreptrund n mare msur, n practica clinic se folosete adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt i caracteristicile hipokineziei v. scala UPDRS). rigiditatea muscular caracteristic parkinsonismului, cu fenomenul de roat dinat. postura n flexie i mersul cu pai mici, cu vitez variabil, uneori cu fenomene de freezing i cderi frecvente. Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea micrilor automate, postura caracteristic a minii .a.) sunt sugestive pentru diagnostic, n particular n formele clinice de debut, dar numai dac se asociaz unuia sau mai multor semne majore. Un aspect extrem de important este acela c debutul clinic al bolii Parkinson este de regul unilateral, iar, n timp, semnele clinice se extind i se agraveaz i controlateral (astfel nct fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care n timp rmne unilateral, ridic serios problema unei alte etiologii). Examenele paraclinice uzuale, n particular imagistica convenional (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regul n eviden modificri caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului iniial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afeciuni care se includ n diagnosticul diferenial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli
4

neurodegenerative .a.). n ultimii ani, se folosesc din ce n ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu n practica clinic de rutin, ci atunci cnd examenul clinic I explorrile uzuale nu reuesc s certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa i mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice sunt greu accesibile n prezent n ara noastr. Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din Romnia recomand criteriile UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria , unanim acceptate n prezent pe plan internaional : Criterii de confirmare - Bradikinezie si cel putin unul dintre: - Rigiditate muscular - Tremor cu frecvena de 4-6 Hz - Instabilitate postural (ne-cauzat de o disfuncie vizuala, vestibularcerebeloas sau proprioceptiv)

primar

Criterii de susinere ( cel putin 3, pentru BP definita ) - debut unilateral - tremor de repaus - evoluie progresiv - asimetrie persistent ( mai accetuat pe partea de debut ) - rspuns excelent la l-DOPA - coree sever indus de l-DOPA - responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani - evoluie clinic >/= 10 ani Criterii de excludere - AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv - Istoric de TCC repetate - Istoric definit de encefalit - Crize oculogire - Tratament neuroleptic la debutul simptomelor - Remisiune susinut - Simptome strict unilaterale dupa 3 ani - Paralizie supranucleara a privirii - Semne cerebeloase - Afectare vegetativ sever precoce
5

- Demena sever precoce cu tulburri de limbaj, memorie i de praxie - Semn Babinski - CT: tumor cerebral / hidrocefalie comunicant - Rspuns negativ la doze mari de levodopa ( dac se exclude un sd. de malabsorbie ) - Expunere la MPTP

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC 1. Atrofia multisistemic este o sinucleinopatie care afecteaz mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul i sistemul vegetativ, avnd drept manifestri clinice tablourile clasice de degenerescen strio-nigric (manifestat prin parkinsonism neresponsiv sau puin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloas non-familial i sindrom Shy-Drager. Aceste manifestri clinice pot s apar izolat sau n asociere ntre ele n oricare combinaie. Examenul IRM poate pune n eviden modificri caracteristice acestei afeciuni. 2. Boala difuz cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afeciuni nrudite cu boala Parkinson, care asociaz tabloului parkinsonian tulburri cognitive cu evoluii spre demen cu apariie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primar n care demena poate s apar dup mai muli ani de evoluie clinic), tulburri comportamentale, frecvent halucinaii vizuale, fluctuaii ale semnelor clinice, tulburri semnificative de somn. 3. Paralizia supranuclear progresiv (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociaz tulburri de echilibru i cderi frecvente precoce, tendina la retropulsiune, distonie axial, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a micrilor conjugate reflexe n particular verticale n jos, cu pstrarea mai ndelungat a micrilor conjugate voluntare). 4. Degenerescena cortico-bazal asociaz sindromului parkinsonian manifestri de tip cortical: apraxie, tulburri senzitive corticale, micri involuntare secundare tulburrilor de percepie cortical a schemei corporale. Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afeciuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemic), altele sunt tauopatii (paralizia supranuclear progresiv, degenerescena cortico-bazal). Un test important, dei nu patognomonic, n diagnosticul diferenial al parkinsonismului, l constituie proba la levodopa, care determin ntotdeauna o ameliorare semnificativ a simptomalogiei n boala Parkinson primar. Uneori ns ameliorri ale simptomalogiei pot s apar inconstant, dar neltor i n unele forme de parkinsonism atipic (n particular n atrofia multisistemic).
6

O dat stabilit diagnosticul de boal Parkinson este recomandabil s se fac i o evaluare cantitativ a severitii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroas att a evoluiei, ct i a rspunsului terapeutic. Exist n prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaz o msurare cantitativ a modificrilor neurologice i a impactului acestora asupra calitii vieii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizeaz o evaluare global funcional a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificat .a.). Diagnosticul de boal Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicin primar, dar certificarea sa trebuie s aparin medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesar internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avnd competena necesar; internarea ntr-o secie de neurologie se impune doar dac n serviciul ambulatoriu nu exist toate dotrile necesare pentru realizarea unui diagnostic diferenial i pozitiv corect, sau dac exist alte probleme medicale (comorbiditate, rspuns terapeutic inadecvat .a.) care necesit competena neurologului de spital. O dat diagnosticul pozitiv realizat i dup ce s-a stabilit o schem terapeutic optim, pacientul cu boal Parkinson poate rmne n urmrirea medicului de familie, urmnd ca acesta s l trimit spre medicul neurolog atunci cnd apar modificri n evoluia bolii care implic o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apariia unor complicaii legate de boala Parkinson i tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc.). TRATAMENTUL BOLII PARKINSON Opiunile terapeutice existente n prezent pot fi clasificate dup cum urmeaz: A. dopaminergice forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergic prin: a. creterea concentraiei dopaminei sinaptice (levodopa); b. utilizarea de agoniti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avnd selectivitate diferit pentru subtipurile de receptori de dopamin); c. creterea eliberrii de dopamin n fanta sinaptic; d. blocarea recaptrii de dopamin; e. inhibiia degradrii dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidaz, MAO i inhibitorii de catecol-O-metil-transferaz); B. nondopaminergice prin anticolinergice i medicamente care modific activitatea sinaptic a altor neurotransmitori (serotonin, glutamat, noradrenalina, GABA). C. neuroprotectoare unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel puin teoretic, i efecte neuroprotectoare.

D. terapii medicamentoase n dezvoltare (nu vor fi comentate n acest ghid dect cel mult tangenial, deoarece nu sunt nregistrate oficial pentru practica medical curent). E. intervenii chirurgicale a. ablative (cu tendina de a fi din ce n ce mai puin utilizate). b. stimulare cerebral profund (din ce n ce mai mult folosit, cu rezultate promitoare). c. de transplant celular (doar n studii de cercetare experimental i clinic). Dintre posibilitile terapeutice menionate mai sus, n prezent n ara noastr sunt accesibile urmtoarele forme: Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina) Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei i agonitilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate n studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrat n doz de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) i este n general bine tolerat ca monoterapie. Fa de aceast doz optim, nu se recomand creterea dozei, deoarece cantitI mai mari de selegilin au efecte inhibitorii i asupra MAOA, influennd metabolizarea i a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboliii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evoluiei bolii, cnd selegilina este combinat cu levodopa, mai ales la vrstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie i tulburri psihice). Pentru a le evita, se indic utili zarea de doze reduse. O meniune aparte trebuie fcut cu privire la interaciunile medicamentoase cu risc de reacii adverse severe n cazul asocierii selegilinei cu meperidina I cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care n afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni). Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar n plus confer un declin funcional mai lent, ceea ce sugereaz un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009). Terapia cu agoniti dopaminergici Studiile clinice cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici, arat c iniierea tratamentului cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotin) pe lng efectul potenial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental i presupus datorit modificrilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amnarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evoluiei bolii, asocierea agonitilor
8

dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaz funcia motorie i permite reducerea dozelor de levodopa. Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiile 1 i 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu via plasmatic ndelungat sau cu eliberare prelungit poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obinute prin administrarea de levodopa cu o durat de 3-5 ani (pentru unii pacieni chiar mai mult timp) i mai ales reduce semnificativ riscul complicaiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergic pulsatil, discontinu, produs de medicamente cu timp de njumtire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agonitii dopaminergici au n principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesit pentru activitate conversia n terminaiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitnd astfel neuronii degenerai, acionnd direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonitii dopaminergici pot continua s fie eficieni i n boala Parkinson avansat, atunci cnd complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanial distrus. Muli dintre agonitii dopaminergici au o durat de aciune mult mai lung i clinic mai relevant dect rspunsul de scurt durat obinut n terapia cu levodopa, fiind posibil intirea, cu medicamente selective, a subpopulaiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrasteaz cu stimularea generalizat, dar pulsatil, a receptorilor dopaminergici realizat de administrarea de levodopa. De menionat faptul c agonitii dopaminergici nu sunt metabolizai pe ci oxidative. Din acest motiv, ei nu genereaz metabolii radicali liberi oxidativi cu potenial toxic. Levodopa, n schimb, este supus att dezaminrii oxidative ct i autooxidrii, avnd o contribuie potenial la stresul oxidativ (presupus doar n unele condiii experimentale diferite biologic de condiiile in vivo), dar nedemonstrat n studiile clinice. n concluzie, argumentele pentru iniierea terapiei antiparkinsoniene cu agoniti dopaminergici sunt urmtoarele: n stadiile precoce ale bolii Parkinson, agonitii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicaii motorii comparativ cu levodopa; pacienii pot fi capabili s menin monoterapia cu agonist dopaminergic civa ani; pe parcursul evoluiei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizeaz beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicaii motorii; efecte potenial neuroprotectoare. Introducerea n tratament a unui agonist dopaminergic este n strns corelaie cu:
9

 vechimea bolii Parkinson, forma de manifestare clinic, evoluia anterioar (cu sau fr tratament). Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individual i trebuie s in seama de vrst i de costul tratamentului. Vrsta indicat este sub 65-70 de ani, att pentru utilizarea agonitilor dopaminergici ca terapie de prim intenie ct i n utilizarea lor ca terapie adjuvant. Aceasta rezult din faptul c, la vrstnici, agonitii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (ndeosebi fenomene halucinatorii i somnolen diurn). Iniial, dozele de agonist dopaminergic trebuie s fie mici, creterea lor urmnd s se fac progresiv. Dac dozajul iniial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declana efecte adverse consecutive, intolerabile. n consecin, pacientul poate renuna la terapie, argumentnd intolerana la agentul introdus. Totodat, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia i va crea falsa impresie a lipsei de eficien a agentului introdus. Agonitii dopaminergici de ultim generaie, cu eliberare controlat, au avantajul unei titrri mai rapide. Cele mai frecvente efecte secundare ale agonitilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici: grea, vrsturi, hipotensiune ortostatic, vise strlucitoare, colorate, psihoz (cu halucinaii i iluzii), tendina la adormire brusc n timpul zilei. Diskineziile pot s apar i la tratamentul cu agoniti dopaminergici, dar majoritatea au un potenial redus de a induce micri coreice i distonice, n comparaie cu levodopa. Nu exist dovezi evidente c efectele adverse legate de stimularea dopaminergic difer ntre diferiii agoniti dopaminergici cnd sunt utilizai n doze echipotente. Clasa de derivai de tip ergolinic (derivai de secar cornut), care include bromocriptina i cabergolina, este asociat cu un spectru de sindroame inflamatoare i fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, .a.). Complicaia pleuro-pulmonar n cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o inciden estimat la 2-6%. n urma ntreruperii medicaiei, n majoritatea cazurilor, se poate produce rezoluia simptomatologiei. La pacienii la care regresia simptomelor este incomplet, simptomele definitive pot crea deficiene respiratorii. Aceste efecte adverse au fcut ca agonitii de tip ergolinic s nu mai fie prescrii n mod curent. Eficiena agonitilor dopaminergici scade n timp. n medie, dup 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene s nu mai poat fi controlate
10

satisfctor, devenind necesar introducerea levodopei. nainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil s se maximizeze efectul obinut cu agonistul dopaminergic instituit. Se sugereaz c e bine ca tratamentul cu levodopa s fie ntrziat ct mai mult posibil la pacienii mai tineri, dac necesitile funcionale impuse de activitatea socio-profesional o permit, iar atunci cnd devine necesar introducerea levodopa, aceasta s se fac gradat i cu doze mici. Terapia combinat permite obinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. n acest fel, doza cumulativ de levodopa i riscul dezvoltrii complica-iilor motorii sunt reduse, fr a se compromite nivelul controlului parkinsonian. Dac introducerea agonistului dopaminergic se face dup iniierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redus n timp. Anticipnd efectele adverse ale levodopa, dac se reduce doza de levodopa de la nceputul administrrii terapiei combinate i tratamentul cu agonist dopaminergic se iniiaz cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefic este de a amna reducerea dozei de levodopa, pn la apariia efectelor adverse, care n majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1). Tabelul 1 Motive de eec al tratamentului cu un agonist dopaminergic Atitudine Efect

Iniierea terapiei cu doze mari de AD

Efecte adverse intolerabile

Doze de ntreinere subterapeutice

Lipsa controlului asupra simptomatologiei

Reducerea prematur a dozelor de levodopa

Lipsa controlului asupra simptomatologiei

11

Terapia cu ageni anticolinergici Agenii anticolinergici exercit efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizai la pacienii tineri cu BP (n general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor i funciile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influeneaz mai puin rigiditatea, akinezia, tulburrile de mers sau modificrile reflexelor posturale. Dozele zilnice obinuite de trihexifenidil (Romparkin) i de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, creterea acestor doze este benefic. Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburrile de memorie, confuzia, halucinaiile, sedarea, disforia. Dei ele apar mai ales la persoanele vrstnice, o serie de studii atest faptul c i pacienii tineri fr tulburri cognitive evidente pot prezenta disfuncii neuropsihiatrice n timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienii vrstnici, la care este recomandabil s se evite pe ct posibil aceste medicamente, nainte de nceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiv, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale n clino- i ortostatism. Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, greuri, retenie urinar, tulburri de deglutiie, tahicardie, urticarie i rash-uri alergice, reacii de fotosensibilitate, cauznd arsuri i roea la expuneri la soare minime. Agenii anticolinergici sunt contraindicai la pacienii cu glaucom cu unghi nchis. Pacienii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinai regulat din punct de vedere oftalmologic. La pacienii cu hipertrofie de prostat, administrarea agenilor anticolinergi poate determina apariia reteniei urinare, iar la pacienii vrstnici sau la cei cu deteriorare cognitiv poate determina stri confuzive. La pacienii cu astm bronic sau bronhopneumopatie cronic obstructiv, anticolinergicele pot crete vscozitatea secreiilor bronice, agravnd dificultile respiratorii. La pacienii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boal coronarian sau insuficien cardiac congestiv, anticolinergicele trebuie utilizate cu atenie. Agenii anticolinergici trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatal asociat cu esofagit de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastric, diminua motilitatea gastric i reduce presiunea sfincterului esofagian inferior. Folosirea anticolinergicelor necesit precauie i la pacienii cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucie intestinal incomplet. Aceeai precauie trebuie avut i la pacienii cu colit ulcerativ moderat.
12

n concluzie, datorit numeroaselor efecte adverse asociate utilizrii medicaiei anticolinergice, aceasta este tot mai puin utilizat, mai ales la pacienii vrstnici. n cazul n care a fost utilizat, n momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie fcut treptat. n felul acesta se evit efectele de sevraj i de exacerbare acut a semnelor parkinsoniene, chiar i la pacienii care par s nu reacioneze clinic. Terapia cu amantadin Amantadina este eficace n special n ceea ce privete reducerea rigiditii i bradikineziei, fiind utilizat n tratamentul pacienilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amna tratamentul cu levodopa i n ideea unei posibilitI de a furniza efecte neuroprotectoare. n plus, este demonstrat astzi c amantadina este un medicament foarte util n prevenia i tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de aciune ale amantadinei, mult vreme incomplet cunoscute, constau n creterea eliberrii de dopamin din terminaiile presinaptice, efecte anticolinergice (deI evideniate doar in vitro la doze mult mai mari dect cele terapeutice) i mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. n comparaie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficient n ceea ce privete reducerea rigiditii i a akineziei, dar mai puin eficient n efectul asupra tremorului. Tratamentul se iniiaz cu doze de 100 mg zilnic timp de o sptmn, urmat de creterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par s aduc beneficii suplimentare i cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfunciilor cognitive. ntreruperea tratamentului cu amantadin se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene. Cele mai frecvente efecte adverse sunt: grea, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburri de memorie, halucinaii. Confuzia, halucinaiile, insomnia i comarurile pot determina ntreruperea tratamentului cu amantadin. Ele se manifest mai frecvent la pacienii vrstnici, dar pot aprea la orice vrst. Efectele adverse periferice includ livedo reticularis I edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina ntreruperea tratamentului. Alte reacii adverse, mai puin frecvente, includ crize epileptice, insuficien cardiac congestiv, hipotensiune ortostatic, edeme, leucopenie, dermatit, fotosensibilitate, gur uscat, rash, retenie urinar, constipaie i vom. Se pare c uscciunea gurii, tulburrile de vedere i retenia urinar sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei.

13

Toxicitatea SNC apare mai probabil cnd amantadina este utilizat n asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacieni pot prezenta o agravare dramatic a simptomatologiei parkinsoniene la ntreruperea tratamentului cu amantadin. Aceasta poate aprea chiar dac nu s-a evideniat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadin trebuie ntrerupt treptat. n timpul tratamentului cu amantadin trebuie urmrit apariia oricror reacii adverse n special din partea SNC (confuzie, tulburri de memorie, halucinaii, ameeli, depresie) i orice afectare renal. Folosirea amantadinei necesit precauie la pacienii vrstnici i la cei cu istoric de insuficien cardiac congestiv, afeciuni renale, boli hepatice, tulburri psihice, dermatit eczematoid recurent, crize epileptice. n asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice. Terapia cu levodopa Cea mai mare parte a pacienilor parkinsonieni prezint la administrarea de levodopa o ameliorare iniial stabil a simptomatologiei. n funcie de inhibitorul de decarboxilaz coninut, exist dou categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentri posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlat). Astfel, asocierea benserazid + levodopa n proporie de 1/4 se gsete n preparatul Madopar. Acesta este disponibil n doze de 12,5/50, 25/100 i 50/ 200 mg (prima cifr reprezentnd doza de benserazid, a doua cifr reprezentnd doza de levodopa). Exist i o form dispersabil de Madopar (25mg benserazid/100 mg levodopa) i o form cu eliberare controlat: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System 50 mg benserazid/ 200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se gsete n posologii de 25/100 i 25/250 (prima cifr reprezentnd doza de carbidopa, a doua reprezentnd doza de levodopa, n preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox). Administrarea lor se poate iniia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, nainte de mese. Doza se va crete treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dup 1-2 sptmni, n funcie de rspuns. Trebuie acordat o atenie sporit ajustrii dozelor. Creterea brusc a dozelor poate produce complicaii neuropsihiatrice, n timp ce scderea brusc poate s duc la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme ngrijortoare de tipul imobilitii I riscul precipitrii sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu exist diferene ntre preparatele de levodopa. La unii pacieni sunt necesare doze mari pentru a controla corespunztor simptomele. Creterea dozei totale zilnice i a frecvenei administrrii lor este necesar, n evoluie, la majoritatea pacienilor.

14

Reaciile adverse produse de levodopa sunt dependente de doz i reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestrile gastrointestinale: grea, vrsturi i anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatic, precum I reacii adverse cardiovasculare mai puin frecvente ca: palpitaii, tahicardie, disritmii i creteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot nregistra efecte hematologice, de regul moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic, scderea hemoglobinei i hematocritului, creteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei i creatininei. Datorit faptului c levodopa interacioneaz semnificativ cu aminoacizii alimentari att n mecanismul de absorbie intestinal ct i n cel de strbatere a barierei hematoencefalice, la unii pacieni, eficacitatea sa poate scdea. Astfel, dac rspunsul terapeutic al pacientului se deterioreaz n mod regulat dup mese, acesta trebuie sftuit s reduc ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrndu-le la masa de sear. De asemenea, n msura n care este tolerat, administrarea levodopei e indicat s se fac cu o or nainte sau dup mas. De asemenea, suplimentarea cantitii de piridoxin (vitamina B6) n regimul de alimentaie reduce eficacitatea levodopei. Greaa, efect secundar frecvent ntlnit mai ales la nceputul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agonitii de receptori), urmat uneori de vrsturi, poate fi evitat prin administrarea de domperidon, un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalic, fiind lipsit astfel de efecte centrale), n doze de 10-20 mg, cu 30 de minute naintea ingerrii preparatului de levodopa. Levodopa necesit o urmrire atent la pacienii cu: hiperfuncie tiroidian, glaucom cu unghi ngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoz, astm bronic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine. Cele mai serioase interaciuni ale levodopei apar n combinaia cu inhibitorii MAO (cu excepia inhibitorilor selectivi MAO-B), existnd riscul crizelor hipertensive. Levodopa poate potena efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitent impune pe lng o supraveghere atent i reducerea dozelor agentului simpaticomimetic. Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagoniti ai receptorilor dopaminergici, n general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina i quetiapina i-au demonstrat utilitatea la pacienii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacienii care fac complicaii psihiatrice de acest fel) fr s agraveze simptomatologia parkinsonian. Alte neuroleptice atipice precum olanzapina i risperidona pot agrava simptomatologia parkinsonian, aa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate pn n prezent.
15

Cele mai importante probleme pe care le ridic tratamentul cu levodopa n timp sunt reprezentate ns de fluctuaiile motorii (i non-motorii) i diskineziile induse de aceast substan. Complicaiile motorii n boala Parkinson se pot astfel clasifica dup cum urmeaz: n relaie cu tratamentul: Fluctuaiile motorii fenomenul wearing-off fenomenul on-off fenomenul delayed-on fenomenul no-on (eec de doz) Diskinezii de vrf de doz difazice distonia perioadei off De asemenea, exist o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se ncadreaz n categoria diskineziilor i fluctuaiilor motorii innd seama de mecanismul lor de producere dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (micri coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferenierea nu este numai teoretic, fiind important i din punctul de vedere al soluiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacienilor cu boala Parkinson avansat). Rezult de aici c trebuie difereniate complicaiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestarile datorate extensiei leziunilor degenerative i la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, n procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult dect att, experii n domeniu sunt de acord astzi c i alte complicaii nonmotorii care apar n timp la pacienii tratai cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuaiile motorii; este vorba despre fluctuaii non-motorii, n relaie cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative. Analiza retroactiv a experienei internaionale acumulate de la introducerea n terapie a levodopei, n urm cu peste 40 ani, i pn n prezent a putut pune n eviden o serie de factori de risc pentru apariia complicaiilor motorii i nonmotorii, dintre care un rol major l au: durata bolii: cu ct este mai ndelungat, cu att riscul de apariie a fluctuaiilor i diskineziilor este mai mare; doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg); severitatea bolii: cu ct este mai mare la debut, cu att riscul este mai mare; debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani). Baza fiziopatologic a fluctuaiilor de tip wearing-off I on-off este determinat de procesul de degenerescen continu a terminaiilor dopaminergice nigrostriate
16

care, n timp, scad din ce n ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei I transformarea ei la acest nivel n dopamin, astfel c, la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce n ce mai mult de particularitile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de njumtire n circulaie, care este n jur de 2,5 ore. n schimb, fluctuaiile de tip delayed-on i noon sunt determinate de tulburrile de motilitate digestiv, manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastric, ceea ce antreneaz o ntrziere i o scdere important a absorbiei medicamentului administrat oral. Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul alt fiziopatologie, ele fiind consecina unor alterri metabolice neuronale i de transmisie sinaptic extrem de complexe, care afecteaz i alte sisteme de neurotransmitori (n particular cele glutamatergice i enkefalinergice) I modific sistemele de semnalizare normal la nivelul circuitelor, direct i mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palidotalamo-corticale. Toate aceste modificri structurale i funcionale responsabile de apariia fluctuaiilor i diskineziilor recunosc drept cauz major stimularea discontinu, pulsatil, produs de agenii dopaminergici cu timp scurt de via plasmatic, precum levodopa standard. Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferaz (COMT) Inhibiia COMT mpiedic degradarea levodopei dup absorbia intestinal, ameliornd penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalic. Totodat, crete timpul de njumtire a levodopei i prelungete efectul su clinic. Datorit acestor proprieti ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitent cu levodopa determin creterea concentraiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt meninute la valori medii, reducndu-se astfel vrfurile nivelurilor maxime. n felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai neted, mai plan, iar disponibilitatea levodopa este mrit i continu, comparativ cu disponibilitatea levodopa n monoterapie. S-a constatat clinic i experimental c obinerea unei astfel de concentraii plasmatice care s se apropie de o stimulare dopaminergic ct mai continu se poate realiza prin administrare a cel puin 4 prize de levodopa asociat cu entacapone. Entacapone reprezint inhibitorul COMT (I-COMT) de elecie. Entacapone se administreaz n doze de 200 mg cu fiecare doz de levodopa, fr a depi o doz zilnic total de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt n primul rnd dopaminergice (diskinezie, diaree, greuri, vrsturi, hipotensiune i probleme neuropsihiatrice). Ele reflect creterea disponibilitii de levodopa la nivel cerebral i tind s apar n primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putnd fi n general controlate prin scderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.
17

Preparatul de levodopa care asociaz n acelai comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se numete Stalevo, acesta demonstrnd aceeai eficien clinic ca i n cazul asocierii ntre un preparat de levodopa standard (+ inhibitor de decarboxilaz) i entacapone. n caz de agravare a diskineziilor, dup introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la: reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa; scderea numrului de doze zilnice de levodopa (creterea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore); ambele metode de mai sus. Un efect secundar care apare n terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o surs de ngrijorare pentru pacieni, motiv pentru care acetia trebuie, n prealabil, informai. Strategiile terapeutice n boala Parkinson sunt diferite, n funcie de stadiul evolutiv al bolii i relaia temporal cu momentul stabilirii pentru prima dat a diagnosticului de boal Parkinson.

A. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICAT Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de boal Parkinson, se impune ca medicul neurolog s explice detaliat pacientului natura i evoluia bolii, care sunt posibilitile terapeutice existente (insistnd asupra faptului c n prezent o astfel de boal neurodegenerativ nu poate fi vindecat, dar exist un tratament patogenic i simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere n special motor, performanele pacientului i calitatea vieii sale zilnice pe termen ndelungat), care sunt posibilele complicaii ale medicamentelor utilizate (riscul de complicaii motorii i non-motorii la medicamentele dopaminergice, n particular la levodopa, care n acelai timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub aspectul ameliorrii motorii) i faptul c, sub tratament, boala va continua s evolueze, dar c aceast evoluie are o rapiditate de evoluie diferit de la individ la individ i c, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utiizate pot ncetini, dar nu pot opri, aceast evoluie, i n acelaI timp pot scdea riscul de apariie a complicaiilor motorii (fr ca aceste medicamente s aib eficacitatea simptomatic a levodopei, sub aspect motor). n cazul depistrii unei forme juvenile de boal Parkinson, trebuie insistat asupra decelrii i a unor alte semne neurologice, n special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de form juvenil de boal Parkinson trebuie s ne
18

determine s insistm n anamnez asupra existenei eventuale i a unor alte cazuri de boal n aceeai familie, ansa de a ne afla n faa unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boal Parkinson, fiind mai mare. ntr-o astfel de situaie se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente n prezent n ara noastr). O dat diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul s insiste ca pacientul s neleag c scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativ a invaliditii motorii i a calitii vieii zilnice (chiar dac nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum n timp se vor accentua mai mult sau mai puin lent) i de ntrziere a complicaiilor motorii i nonmotorii (legate de nsui tratamentul dopaminergic i/sau evoluia natural a bolii). Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate i cu debut clinic recent n aceste condiii, n situaia pacientului tnr (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boal Parkinson, innd seama de riscul su crescut ca, n timp, s dezvolte complicaii motorii i nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la: a. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau, mai puin recomandabil, selegilin, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei i agonitilor dopaminergici dar cu administrare convenabil, o dat pe zi i cu posibil efect de modificare favorabila a evolutiei bolii pentru rasagilin (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dac simptomatologia nu interfer deocamdat cu funcionalitatea vieii zilnice. b. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungit, rotigotin toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol i Perez-Lloret, 2009) sau, posibil dar mai puin recomandabil din cauza reaciilor adverse, bromocriptin nivel de recomandare B), cu un risc mai sczut pentru dezvoltarea ulterioar a complicaiilor motorii dect levodopa (evidene de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse dect levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda in prezent evitarea agonistilor dopaminergici ergolinici ( derivati din secara cornuta ) datorita riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicatii fibrotice severe ( valvulopatii cardiace, fibroza pulmonara, fibroza retroperitoneala, s.a. ).

19

c. Terapie monodrog cu amantadin sau, mai puin recomandabil din cauza

reaciilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei (Horstink et al., 2006). d. Terapie monodrog cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) dac situaia socioprofesional impune o ameliorare motorie rapid care nu permite o perioad lung de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice ns asociaz cel mai mare risc de dezvoltare a complicaiilor motorii. n cazul pacienilor peste 65 de ani terapia se ncepe, de regul, direct cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) n monoterapie. Niciuna dintre recomandrile de mai sus nu este absolut obligatorie n relaie cu vrsta, oricare dintre opinui fiind corect dac exist argumente individuale medicale, economice i/sau sociale i nu exist contraindicaii.

Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar ntr-un stadiu mai avansat de evoluie Se ncepe tratamentul cu rasagilin, agonist dopaminergic sau levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz), urmrindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin creterea progresiv a dozelor i asocieri ntre medicamente, dac este nevoie (vezi mai jos, Tratamentul bolii Parkinson avansate). Terapia cu levodopa se poate institui precoce I dac celelalte alternative terapeutice menionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dac schemele de titrare au fost corect respectate pn la atingerea dozelor recunoscute ca avnd eficacitate clinic) sau dac induc reacii secundare greu de tolerat. n particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativ a dozelor chiar mai mici dect cele necesare ameliorrii celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol i ropinirol; de asemenea, opinia unor experi este c pentru tremor poate fi adesea util propranololul n doze de 40-120 mg/zi (evident doar dac nu sunt alte contraindicaii de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor n boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003). B. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON AVANSAT

20

Tratamentul bolii Parkinson este prin definiie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente n stadiile mai avansate de evoluie, care necesit de la o etap la alta reevaluare i individualizare. Pe msur ce boala progreseaz n timp, tulburrile motorii n special, dar i celelalte simptome parkinsoniene se agraveaz i vor afecta calitatea vieii zilnice i independena pacientului pentru efectuarea activitilor curente. O a doua mare problem care se ridic la majoritatea acestor pacienI este apariia complicaiilor medicamentoase induse de medicaia dopaminergic, n mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dac nu a fost introdus chiar de la nceput), deoarece acest medicament este n prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de alt parte, crete riscul de apariie a fluctuaiilor motorii i non-motorii precum i a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc I mecanismele acestor complicaii, a cror cunoatere ghideaz modul de conducere a tratamentului, care trebuie s fie strict individualizat). Pentru pacienii tratai iniial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadin sau o combinaie ntre aceste medicamente, cnd tulburrile motorii se agraveaz si au impact functional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea ntre adugarea de agonist dopamnergic i levodopa se face punnd n balan necesitatea ameliorrii simptomelor motorii (mai important pentru levodopa) cu riscul de dezvoltare a complicaiilor motorii (mai redus pentru agonitii dopaminergici). Astfel, n acest stadiu, agonitii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacienii mai tineri i levodopa pentru pacienii mai vrstnici. Pentru pacienii tratai iniial cu un agonist dopaminergic, diminuarea rspunsului terapeutic impune iniial creterea progresiv a dozelor acelui medicament pn la restabilirea controlului simptomatologiei (dac nu apar reacii secundare semnificative) Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fr a depi dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol i, respectiv, 16 mg pentru rotigotin). Este posibil de asemenea i opiunea schimbrii agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectnd echivalenele de doze (Thobois, 2006). Dac nu se obine un rspuns terapeutic optim se asociaz levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine suboptimal se asociaz la schema deja existent inhibitor de COMT (entacapone), cte un comprimat de 200 mg la fiecare priz de levodopa, ulterior urmnd a se ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase (nivel
21

de recomandare A, Deane et al., 2004). Dac se obine un rspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociat cu un inhibitor de decarboxilaz i de entacapone se pot nlocui cu cte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa i entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustrii dozelor este ns preferabil s se foloseasc ns separat comprimate de levodopa i de entacapone. O alt variant posibil de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja n tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilin (Punct bun practic). Dac n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuaii motorii i non-motorii i/sau diskinezii medicamentoase, se tenteaz reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei n mai multe doze (fiecare doz fiind de preferat nsoit de 200 mg de entacapone) i creterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat i asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacienii tratai iniial cu levodopa, la care simptomatologia se agraveaz, se asociaz entacapone, dup principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dac rspunsul terapeutic devine insuficient, se asociaz un agonist dopaminergic, dup principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). i n aceast situaie asocierea amantadinei este util n prevenia diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000). Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiu avansat n care apar fluctuaii motorii i/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se pstreaz asocierea medicamentoas bazat pe levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual i cu rasagilin sau selegilin i se tenteaz ajustarea dozelor i ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. n acest stadiu, dac rspunsul terapeutic nu este satisfctor, exist indicaia major de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continu n cursul zilei pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Aceast manevr va fi efectuat doar n clinici universitare de neurologie care au competena necesar dobndit n urma unei instruiri dedicate. Uneori se pot observa situaii n care, dei pacientul are o schem terapeutic complex i complet, corect utilizat, poate s apar o agravare semnificativ a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalrii unei rezistene terapeutice. n aceast situaie se recomand fie nlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o
22

form oral dispersibil de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenteral a unui agonist dopaminergic (apomorfina nenregistrat n ara noastr deocamdat) pentru un interval de timp limitat, dup care adesea se observ reapariia rspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Din pcate, mai ales la pacienii cu boal Parkinson care evolueaz de muli ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor aprea ntr-o proporie important complicaiile motorii i non-motorii, att cele induse de medicaie, ct i cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, n special n trunchiul cerebral. Trebuie menionat faptul c aceste ultime complicaii motorii (n special tulburrile de iniiere a mersului, de blocaj motor, tulburrile de echilibru i cderile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o form de tratament medicamentos sau chirurgical. Pentru pacienii cu boal Parkinson i depresie asociat se asociaz fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologic dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) este total contraindicat ns asocierea acestuia din urm cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau selegilin). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat n cazuri bine justificate, nefiind nregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate. Agonitii dopaminergici (pramipexol i ropinirol) par s amelioreze nu numai simptomele motorii dar i depresia la pacieni cu boal Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008). Pentru pacienii cu boal Parkinson i demen asociat se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elecie fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar putndu-se folosi, n cazul n care rivastigmina nu este tolerat, i donepezilul (nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) - Horstink et al., 2006. n acelai timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadin, antidepresive triciclice, oxibutinin, benzodiazepine). Pentru pacienii cu boal Parkinson care dezvolt tulburri psihotice se folosete de elecie clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), n doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strict a hemoleucogramei, ntruct poate induce ntr-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O alt alternativ este folosirea quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar i pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru c nu exist studii de eficacitate, toleran i profil de siguran la pacienii cu boal Parkinson. Se pot folosi i inhibitorii de colinesteraz

23

 rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006). Pentru pacienii cu boal Parkinson i tulburri ale somnului, disomnia parkinsonian poate fi parial prevenit prin utilizarea medicaiei antiparkinsoniene (n particular levodopa cu eliberare controlat, levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i inhibitor de COMT sau agoniti dopaminergici cu eliberare controlat). Pentru somnolena diurn (determinat de modificri patogenice legate de nsui procesul neurodegenerativ dar i de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative i antidepresive) se pot recomanda substane stimulante precum suplimentarea de cofein, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi nc nenregistrate n Romnia). Tulburarea comportamental a somnului REM este ameliorat prin administrarea, nainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam ( 0,5-1 mg). Pentru ameliorarea tulburrilor motorii i non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, avnd ns n vedere unele recomandri ale experilor n domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate i adaptate la posibilitile actuale i de perspectiv imediat din ara noastr (unde nu este menionat nivelul de recomandare este vorba de opinia experilor): 1. Tratamentul fluctuaiilor din boala Parkinson a. pentru fenomenul de deteriorare de sfrit de doz (wearing- off): creterea frecvenei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlat (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea agonitilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei tratament chirurgical b. pentru rspunsul de tip delayed-on/no-on: administrarea medicaiei nainte de mas reducerea cantitii de proteine din alimentaie asocierea de domperidone 10 30 mg/ zi ( 10 mg cu 20-30 min inaintea meselor principale ) utilizarea de antiacide
24

 folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea apomorfinei c. pentru fenomenele de off (motorii i non-motorii): creterea dozelor i frecvenei administrrii de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) administrarea nainte de mese folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa utilizarea apomorfinei tratament chirurgical stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) d. pentru fenomenele de on-off: folosirea agonitilor dopaminergici folosirea medicaiei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continu cu levodopa (duodopa) e. pentru fenomenul de freezing (care nu ntotdeauna este determinat de terapia cu levodopa): creterea dozelor de levodopa folosirea agonitilor dopaminergici folosirea inhibitorilor de MAO-B reeducare funcional a mersului tratament chirurgical 2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson a. pentru diskinezia de vrf de doz: reducerea fiecrei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006) utilizarea agonitilor dopaminergici, cu scderea dozelor de levodopa utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006) utilizarea antagonitilor de glutamat (doar n studii clinice) utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) b. pentru diskineziile difazice: creterea fiecrei doze de levodopa utilizarea agonitilor dopaminergici utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical
25

3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa a. periferice: grea, vrsturi, anorexie: domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006) hidroxizin, ciclizin ondansetron suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) eliminarea medicaiei anticolinergice hipotensiune ortostatic: midodrin (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997) fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975) suplimentarea clorurii de sodiu n alimentaie suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca medicament separat de preparatele cu levodopa) utilizarea ciorapilor elastici medicali b. centrale: coree, stereotipii: reducerea dozelor de levodopa reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice introducerea amantadinei asocierea yohimbinei asocierea de antagoniti de glutamat tratament chirurgical distonie (nu ntotdeauna determinat de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii nsei): reducerea dozelor de levodopa (dac distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se crete doza) preparate de levodopa cu eliberare controlat utilizarea de anticolinergice utilizarea de antidepresive triciclice utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei utilizarea de agoniti dopaminergici litiu (sub controlul riguros al litemiei) utilizarea toxinei botulinice tratament chirurgical mioclonusul (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) reducerea dozelor de levodopa
26

 utilizarea clonazepamului utilizarea valproatului akathisia (nu ntotdeauna este determinat de levodopa) utilizarea anxioliticelor utilizarea propranololului halucinaiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stri comorbide) reducerea dozelor de levodopa utilizarea clozapinei utilizarea ondansetronei TRATAMENTUL CHIRURGICAL Tratamentele chirurgicale prezente i posibile n boala Parkinson constau n: Leziuni ablative i/sau stimulare cerebral profund la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic. Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fr factori trofici. Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecie practicat astzi este stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de intervenii (opinia experilor). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienilor mai tineri, cu complicaii motorii severe, cu complicaii motorii severe (perioade prelungite de off, diskinezii) care nu mai pot fi controlai corespunztor prin metode farmacologice, care sunt levodopa-responsivi i care nu prezint afectare cognitiv i psihologic. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai n clinici specializate n care exist echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog .a.) cu mult experien atestat n acest tip de terapie i n care rata de succes este mare i complicaiile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimulrii subtalamice poate fi spectaculos, unii pacieni putnd renuna complet la tratamentul cu levodopa, la alii fiind posibil reducerea semnificativ a dozei zilnice totale i a numrului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea postural i freezing-ul nu este ns evident. Pentru ameliorarea perioadelor de off i a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiaz de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006). O analiz recent a eficacitii i a raportului risc/beneficiu realizat de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate n boala Parkinson a artat c n prezent exist tendina de a se face din ce n ce mai rar intervenii lezionale (fie i foarte selective) deoarece efectele lor benefice iniiale dispar n timp i, mai mult, favorizeaz apariia diskineziilor (extrem de greu de
27

controlat terapeutic ulterior), c interveniile de transplant celular rmn deocamdat doar rezervate studiilor clinice (se impun n prezent o serie de clarificri n principal de ordin biologic n acest domeniu), n timp ce interveniile de stimulare cerebral profund bilateral (cu respectarea extrem de riguroas a indicaiilor i contraindicaiilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, rmn deocamdat singurele a cror indicaie pare s se menin, acestea fiind din ce n ce mai mult folosite, dei se pun n discuie o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitiv i modificrile comportamentale (Benabid et al., 2009).

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of

the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2009;8:67-81. 2. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361. 3. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD004554. 4. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000. 5. Harris JM, Fahn S Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003. 6. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1. 7. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapinerelated morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7. 8. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease.
28

Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1170-85.
9. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,

Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006;13:1186-202. 10. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48.
11. Jankovic J, Tolosa E (eds.) Parkinsons disease & movement disorders, 4-

th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002. 12. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98. 13. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo in neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51. 14. Luginger E, Wenning GK, Bsch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Mov Disord. 2000;15:873-8. 15. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinsons disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58(1):11-7, 2002. 16. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an
29

evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002. 17. Olanow CW, Watts RL, Koller WC An algorithm (decision tree) for the management of Parkinsons disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11 Suppl 5):S1-S88, 2001. 18. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78.
19. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-

induced psychosis in Parkinsons disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763.

20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinsons

disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943. 21. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91. 22. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6. 23. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5.
24. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA Ablative surgery and deep brain stimulation

for Parkinsons disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998.

25. Sudarsky LR Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of

neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004. 26. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12.

30