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Ischemia miocardica a coronarie normali

Il termine Coronarie normali si riferisce allassenza di stenosi significative dei vasi epicardici allesame coronarografico, ma non implica lassenza di alterazioni dellendotelio e di aterosclerosi coronarica anche significativa , in quanto langiografia coronarica una metodica relativamente grossolana che pu non evidenziare una aterosclerosi anche diffusa ma non critica, che viene documentata da tecniche pi sofisticate come l IVUS n pu documentare una disfunzione endoteliale per cui sono richiesti test funzionali (Acetilcolina). Inoltre , in assenza di stenosi dei vasi epicardici, pu essere presente una patologia del microcircolo coronarico (pre-arteriole e arteriole) che condiziona una riduzione della capacit vasodilatatoria e della riserva coronarica. Tale patologia del microcircolo ritenuta la causa dellangina microvascolare, che si manifesta come angina cronica da sforzo e che pu essere associata a diverse patologie come ipertensione arteriosa, ipertrofia VS, diabete mellito. Lischemia miocardica a coronarie normali si manifesta con quadri clinici diversi, a presentazione sia acuta che cronica, comprendenti: A) Forme a presentazione acuta - Angina a riposo vasospastica, la cui forma pi classica langina variante di Prinzmetal. - Infarto miocardico acuto STEMI o non-STEMI B) Forme a presentazione cronica - Angina microvascolare

Sindromi coronariche acute (angina instabile,STEMI, non-STEMI) con coronarie normali


La prevalenza di coronarie angiograficamente normali nei pz. con sindrome coronarica acuta riportata nei vari studi varia dal 2% al 12%. In un recente studio (CASPAR, 2008) la percentuale di pz con SCA che presentava coronarie normali arrivava al 24% (116/488) . In questo stesso studio uno spasmo coronarico stato indotto dalla somministrazione i.c. di acetilcolina nel 49% dei pz. con coro normali. Tali dati indicano che: 1) Una % significativa di pz con SCA presenta coronarie angiograficamente normali. In tali pz il meccanismo pi frequentemente responsabile della SCA un vasospasmo coronarico 3) Altri possibili meccanismi delle SCA a coronarie normali sono: a) embolia coronarica ( nei pz con fibrillazione atriale) b) Dissezione coronarica ( pi frequente nelle donne giovani) b) Trombosi coronarica con lisi spontanea del trombo.

Angina vasospastica: Angina variante di Prinzmetal


Nel 1959 Prinzmetal descrisse per primo una forma di angina insorgente solo a riposo e associata a sopraslivellamento transitorio del segmento ST in soggetti che presentavano una normale tolleranza allo sforzo. Tale forma venne definita variante in riferimento alle diverse caratteristiche ecgrafiche rispetto allangina classica caratterizzata da sottoslivellamento di ST. Nella descrizione originale di Prinzmetal i pazienti presentavano stenosi coronariche organiche; successivamente altri studi dimostrarono che in molti pz con angina di Prinzmetal le coronarie erano angiografi-camente normali . Nellangina di Prinzmetal lischemia miocardica causata da uno spasmo coronarico occlusivo. Definizione di spasmo coronarico Lo spasmo coronarico definito come una transitoria e severa (>90%) riduzione del lume di unarteria coronarica epicardica, sia spontanea che indotta da stimoli vasocostrittori esogeni, che determina lo sviluppo di ischemia miocardica acuta in assenza di aumento del consumo di ossigeno. Lo spasmo di solito focale , pu svilupparsi sia in corrispondenza di stenosi non critiche o critiche che su coronarie angiograficamente normali ed risolto rapidamente dalla somministrazione di nitroderivati. Pi raramente lo spasmo interessa diffusamente una coronaria o pu essere multicoronarico RF principali Uomo Fumo Et Mutazioni genetiche Ipercolesterolemia

Donna Fumo Mutazioni genetiche Ipertensione Et

Angina vasospastica a coronarie normali: Forme cliniche Angina variante di Prinzmetal Angor a riposo TNG-sensibile Sopraslivellamento reversibile del segmento ST Spasmo coronarico occlusivo durante angor Angina a riposo senza ST Angor a riposo TNG-sensibile Sottoslivellamento ST o positivizzazione di onde T negative Spasmo coronarico non occlusivo durante angor

Angina vasospastica: Meccanismi patogenetici del vasospasmo


Labnorme risposta vasocostrittiva (diffusa o localizzata) della muscolatura liscia coronarica potrebbe dipendere da uno o pi dei seguenti meccanismi: Disfunzione endoteliale con abnorme risposta vasomotoria agli stimoli fisiologici Liberazione di sostanze ad effetto vasocostrittore ( serotonina, trombos-sano) prodotte a livello della placca o dalle piastrine Alterazione del tono simpatico e vagale ( in part. > del tono simpatico con liberazione di noradrenalina e stimolazione degli alfa recettori coronarici) Alterazioni metaboliche (Deficit di magnesio o aumento del calcio a livello cellulare)

Danno endoteliale Sperimentalmente la somministrazione di un vasodilatatore endoteliodipendente come lacetilcolina produce una vasodilatazione coronarica NO2mediata quando lendotelio integro, mentre causa vasocostri-zione attraverso un effetto diretto sulla muscolatura liscia se lendotelio rimosso o danneggiato. Nelluomo i vasodilatatori endotelio-dipendenti (Ach) producono vasodilatazione coronarica mediata dalla liberazione di ossido nitrico da parte dellendotelio stesso nei soggetti senza aterosclerosi coronarica, mentre inducono una vasocostrizione diffusa nei soggetti con gradi variabili di aterosclerosi e spasmo coronarico occlusivo o subocclusivo nei pazienti con angina variante di Prinzmetal Labnorme risposta coronarica ai vasodilatatori endotelio-dipendenti come lacetilcolina nei pazienti con angina vasospastica sarebbe dovuta ad unalterata capacit vasodilatatoria coronarica, a sua volta dipendente da una ridotta produzione e liberazione di ossido nitrico da parte dellendotelio alterato. Langina vasospastica con coronarie angiograficamente normali rappresenterebbe quindi la forma clinicamente pi precoce della malattia aterosclerotica coronarica, caratterizzata appunto dalla disfunzione endoteliale. Tale ipotesi sembra confermata dal frequente sviluppo a distanza di anni di lesioni aterosclerotiche critiche nei pz con angina vasospastica a coronarie normali Mutazioni genetiche correlate con vasospasmo nella pop. giapponese Nella popolazione giapponese sono stati identificate una serie di mutazioni correlate colla presenza di spasmo coronarico, che interessano geni che regolano il tono vasale, lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria: Sintasi NO endoteliale (eNOS) (regolazione tono vasale) Paraoxonasi (PON1) (regolazione stress ossidativo) NADH/NADPH ossidasi p22 (p22-PHOX)(stress ossid.) Interleukina-6 (IL6) (regolazione risposta infiammatoria) Stromelisina-1 (MMP3) (regolazione metabolismo matrice extracellulare)

Relazione fra vasospasmo coronarico, trombosi coronarica e infarto mocardico acuto Langina variante complicata in fase acuta da una significativa incidenza di IMA anche nei pz senza stenosi. E stato ipotizzato che lo spasmo coronarico pu causare un danno endoteliale e favorire la fissurazione di placche ateromasiche . Studi con angioscopia coronarica in pz con angina variante (Etsuda, Lancet 1993, Suzuki JACC 1999) hanno dimostrato la presenza di un danno vascolare con soluzione di continuit dellintima, ulcerazione, dissezione ed emorragia intimale nella sede dello spasmo, che non era individuato dalla coronarografia. Attraverso tale danno intimale lo spasmo potrebbe favorire lo sviluppo di una trombosi acuta e precipitare lIMA.

Relazione fra vasospasmo coronarico e progressione delle lesioni organiche Secondo la response to injury hypothesis il vasospasmo potrebbe giocare un ruolo anche nella progressione delle lesioni organiche in quanto il danno vascolare intimale da vasospasmo determina la liberazione di diversi fattori di crescita. Recenti studi istologici in pz con A.V. sottoposti ad aterectomia ( Suzuki, JACC, 1999) hanno dimostrato la presenza di iperplasia neo-intimale nella sede dello spasmo in una elevata percentuale di tali pz (68% vs 8% in pz con angina stabile). In >30% di tali pz si osservato una rapida progressione della lesione. Secondo tali autori, la formazione di uniperplasia intimale rappresenta una forma di remodeling cronico del vaso in risposta al danno causato dal vasospasmo, attraverso cui il vasospasmo pu giocare un ruolo importante nella progressione delle lesioni coronariche.

Angina vasospastica: Criteri Diagnostici


La diagnosi di angina vasospastica a coronarie normali resa difficile dallassenza del gold standard abituale per la diagnosi di cardiopatia ischemica, costituito dalla stenosi coronarica critica 8>50%). La diagnosi si basa quindi sui seguenti criteri: 1) Documentazione durante coronarografia di spasmo coronarico spontaneo o indotto, occlusivo o subocclusivo, associato a modificazioni ecg e/o a dolore, in assenza di stenosi organiche. 2) Documentazione di modificazioni ecg transitorie ( Sopra ST o normalizzazione di onde T negative) durante episodi spontanei o indotti, con rapida regressione dopo nitrati. 3) Documentazione di modificazioni maggiori (acinesia o discinesia) transitorie della cinesi regionale, anche in assenza di modificazioni ecg, durante episodi anginosi spontanei

Prognosi

La prognosi a distanza buona (sopravvivenza a 5 anni > 90%). Lincidenza di complicanze maggiori (IMA, morte) maggiore nella fase attiva della malattia ma rimane bassa (<5%) anche in tale fase, tuttavia bisogna tenere in conto il rischio di una morte improvvisa aritmica (da FV) che interviene nel corso di un episodio ischemico. La malattia in alcuni casi caratterizzata da un andamento fluttuante, con fasi di remissione alternate a fasi di riacutizzazione.

Terapia
La terapia delezione quella con Ca-antagonisti ad alte dosi ( nifedipina 40120 mg/die; diltiazem 180-480 mg/die, verapamil 240-480 mg/die). Studi randomizzati hanno dimostrato che i Ca-antagonisti sono efficaci nel >90% dei casi. Nei rari casi di resistenza a monoterapia, si pu associare nifedipina a diltiazem o verapamil I nitroderivati orali o percutanei possono essere associati ai Ca-ant., ma non usati come monoterapia per il rapido sviluppo di tolleranza. I beta-bloccanti sono controindicati in quanto possono favorire lo sviluppo di vasospasmo per la prevalenza delleffetto vasocostrittore mediato dagli alfarecettori.

Angina Microvascolare
Angina da sforzo e da stress di solito associata a sottoslivellamento transitorio di ST in soggetti (pi frequentemente donne) con coro-narie angiograficamente normali e senza evidenza di vasospasmo coronarico, che riconosce come meccanismo principale ma non esclusivo una patologia del microcircolo coronarico con ridotta capacit vasodilatatoria. Forma clinica ad andamento cronico, che non evolve verso sindromi coronariche acute .

Ipertensione arteriosa con e senza ipertrofia VS Stenosi aortica Cardiomiopatia ipertrofica Diabete mellito Rigetto acuto del cuore trapiantato Sindrome X

I meccanismi dellischemia possono essere multipli: - Patologia del microcircolo determinante una ridotta capacit vasodilatatoria arteriolare e una < riserva coronarica (diabete mellito, rigetto cronico, sindrome X) - Aumento del consumo di O2 miocardico legato allipertrofia (ipertensione arteriosa, stenosi aortica, CM ipertrofica) - Aumento della pressione diastolica VS determinante una riduzione della perfusione subendocardica. (stenosi aortica, CM ipertrofica)

Sindrome X
Sindrome caratterizzata dalla presenza di dolore toracico da sforzo, test da sforzo positivo con sotto ST di tipo ischemico e coronarie angiograficamente normali. La diagnosi di sindrome X prevede inoltre lesclusione dei pz con spasmo coronarico, ipertensione arteriosa severa, ipertrofia VS primitiva o secondaria e diabete mellito. La fisiopatologia della sindrome presenta ancora degli aspetti controversi e la sua eziopatogenesi non ancora completamente chiarita (da cui il nome)

Netta prevalenza del sesso femminile (3 o 4:1) Maggior prevalenza in menopausa (60%) Frequente associazione con isterectomia (> 40%) e deficienza di estrogeni Dolore spesso atipico per durata ( in > 50% dei pz > 10), causa scatenante ( nel 40% anche a riposo), risposta a nitrati sublinguali Frequente presenza di sindromi ansiose ed ansioso-depressive.

Test strumentali Test da sforzo: Scintigrafia da sforzo: Angiografia: Ergonovina: Funzione VS:

Positivo con sotto ST diffuso Frequenti difetti di perfusione regionale reversibili Coronarie normali Negativo per vasospasmo Normale

Disfunzione microvascolare La presenza di disfunzione microvascolare suggerita dalla presenza di : 1) difetti di perfusione reversibili documentati con scintigrafia e RMN in assenza di stenosi critiche almeno in una parte dei pz con SX 2) Ridotta capacit dilatatoria del circolo coronarico sia a stimoli vasodilatatori endotelio-indipendenti (dipiridamolo, adenosina) che agli stimoli vasodilatatori endotelio-dipendenti (acetilcolina) 3) Correlazione fra la presenza di difetti di perfusione reversibili indotti dallo stress farmacologico e la severit della riduzione della riserva coronarica . 4) Maggior frequenza nelle donne in et post-menopausa, in cui la riduzione della produzione di estrogeni causa una disfunzione endoteliale

L effettiva presenza di ischemia miocardica e di disfunzione microvascolare stata messa in dubbio da molti sulla base dei seguenti elementi: 1) I difetti di perfusione e la < riserva coronarica sono documentati solo in alcuni studi e solo in una parte dei pz. 2) Durante stress alterazioni del metabolismo miocardico di tipo ischemico (produzione di lattato, desaturazione O2 nel SC ) sono state documentate in alcuni studi e solo in alcuni pz , mentre altri studi sono stati completa-mente negativi.

E probabile che le discrepanze fra i dati dei vari studi siano dovute alla non omogeneit delle popolazioni studiate e in parte anche alle differenti metodiche utilizzate. Unischemia miocardica secondaria alla riduzione della riserva coronarica ed una disfunzione del microcircolo coronarico responsabile dei sintomi solo in una parte dei soggetti con Sindrome X. Negli altri pz con sindrome X in cui non si documenta una riduzione della riserva coronarica e/o della perfusione miocardica verosimile che la sintomatologia di tipo anginoso sia in rapporto con altri meccanismi. In particolare, stato documentato nei pz con Sn. X una ridotta soglia agli stimoli algogeni somatici e viscerali. Viste le caratteristiche psicologiche della maggior parte delle pz con Sn. X, possibile che i sintomi siano riferibili ad una somatizzazione a livello cardiaco dellansia e/o della depres

sione.

Risposta alla terapia e prognosi della Sindrome X Persistenza dei sintomi nella maggioranza dei pz Scarsa risposta alla terapia antianginosa: beta-bloccanti efficaci nel 20% Nitrati efficaci nel 30-40% Ca-antagonisti efficaci nel 30% Estrogeni efficaci in alcune pz Eccellente prognosi a distanza: nessun decesso o IMA a un follow-up medio di 7 anni; Peggioramento della funzione VS solo nel 2% e comparsa di BBS solo nel 2%.