Apostila Diabetes

Diabetes mellitus
FARMCIA FASI SANTA CASA MONTES CLAROS-MG
DIABETES MELLITUS
PROF.: FELIPE QUEIROZ ALVARENGA

ADAPTADO
PROFA. MARINEZ DE OLIVEIRA SOUSA DEPARTAMENTO DE ANLISES CLNICAS TOXICOLGICAS FACULDADE DE FARMCIA UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
2 SEM/2009
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PROGRAMA
PARTE 1- INTRODUO - Aspectos gerais dos glicdeos: classificao, estrutura qumica, funes biolgicas - Regulao da glicemia: vias metablicas, regulao hormonal, limiar renal - Diabete: identificao de diferentes situaes clnicas denominadas diabetes
PARTE 2- DIABETES MELLITUS - Conceito atual - Histrico e prevalncia - Etiologia dos diferentes tipos de diabetes mellitus - Patognese, estado diabtico e suas implicaes clnicas - Classificao do diabetes mellitus segundo a American Diabetes Association (ADA) - Fisiopatologia, complicaes do diabetes e caractersticas clnicas PARTE 3- AVALIAO LABORATORIAL - Critrios diagnsticos atuais - Variveis pr-analticas - O Laboratrio clnico no diagnstico e monitorao do diabetes: metodologias e interpretao clnica dos resultados PARTE 4- DISCUSSO DE CASOS - Estudo de casos- atividade em grupo - Apresentao e discusso dos casos- avaliao - Avaliao final
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I - INTRODUO 1 - ASPECTOS GERAIS Os carboidratos (CH) ou glicdeos so compostos que contm tomos de carbono, hidrognio e oxignio, tendo a frmula geral Cn(H2O)n. A classificao de carboidratos baseada em quatro diferentes propriedades: 1) tamanho da cadeia de carbono; 2) a localizao do grupo CO; 3) o nmero de unidades de aucar e 4) a estereoqumica do composto. Os carboidratos de importncia clnica so os monossacardeos glicose, frutose e galactose e os dissacardeos lactose e a sacarose. No metabolismo, a principal funo dos glicdeos a de combustvel, ou seja, ser oxidado para fornecer energia aos demais processos metablicos. Neste papel, os CH so utilizados pelas clulas principalmente sob a forma de glicose. Os CH provenientes da dieta so digeridos no trato gastrointestinal a simples monossacardeos, os quais so absorvidos pela membrana epitelial da vilosidade intestinal e so lanados no sangue portal. A maior parte dos carboidratos ingeridos so polmeros como o amido. As glndulas salivares e o pncreas so responsveis pela digesto dos carboidratos, sendo os polmeros tranformados em dextrinas e dissacardeos e depois a monossacardeos. O amido gera glicose diretamente, enquanto a frutose (derivada da sacarose) e a galactose (derivada da lactose) so absorvidas e convertidas a glicose no fgado. A glicose o carboidrato de ocorrncia mais freqente no organismo. A glicose a fonte primria de energia do corpo humano, sendo derivada de carboidratos da dieta, do glicognio (estoque do organismo) e tambm de sntese endgena a partir de protenas, lactato e do glicerol proveniente da quebra de triglicrides. Tecidos como o sistema nervoso e crebro, so totalmente dependentes da glicose para a produo de energia. Diferentes processos metablicos afetam a concentrao de glicose no sangue, sendo esta concentrao resultante do balano entre sntese e degradao. Os nveis de glicose no sangue so mantidos dentro de uma estreita faixa principalmente pelo efeito regulatrio de hormnios como a insulina, o glucagon e outros antagnicos insulina. A mais freqente desordem do metabolismo da glicose a elevao dos nveis de glicmicos devido a hiperglicemia crnica decorrente do Diabetes mellitus (DM). O DM afeta, cerca de 7% dos brasileiros e 5% da populao dos Estados Unidos. A incidncia de hipoglicemia (diminuio dos nveis de glicose sangnea) desconhecida, mas muito menor. 2- REGULAO DA GLICEMIA O fgado, pncreas e outras glndulas endcrinas so os principais tecidos envolvidos no controle da glicemia. A concentrao de glicose sangnea resultante do equilbrio de uma srie de fatores que governam a entrada de glicose na circulao e sua captao pelos tecidos. Entre estes fatores citam-se: - Vias Metablicas - Ao Hormonal - Limiar Renal
2.1- VIAS METABLICAS
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A glicose no meio intracelular rapidamente lanada nas vias metablicas, dependendo da disponibilidade de substratos e do estado nutricional da clula. O objetivo principal converter a glicose em CO2, H2O e energia. Glicognio Glicose Glicose-6P Frutose-6P Gliceraldedo-3 P Fosfoenolpiruvato Piruvato Acetil CoA Ciclo de Krebs Lactato

Protenas Uria AA
Glicerol Lpides Ac. graxos
ATP + CO2 + H2O
1 - Glicognese - sntese de glicognio a partir da glicose 2 - Glicogenlise - quebra do glicognio em glicose para produo de energia 3 - Gliclise - oxidao da glicose at piruvato e lactato 4 - Ciclo de Krebs - via glicoltica aerbica - oxidao do Acetil CoA 5 - Desvio da hexose monofosfato - via alternativa - Glicose 6P Triose 3P Ocorre principalmente no fgado, glndula mamria em lactao e tecido adiposo 6 - Gliconeognese - sntese de glicose a partir de outras fontes 2.2- REGULAO HORMONAL O controle da glicemia mantido pela ao conjunta de vrios hormnios, que mantm a glicemia dentro de uma estreita faixa desejvel. Em pessoas normais, medida que as concentraes de glicose diminuem para aproximadamente 80 mg/dL a primeira resposta um declnio da secreo de insulina. Ao chegar perto de 65 a 70 mg/dL (3,6 a 3,9 mmol/L) so secretados os hormnios contra-regulares de ao rpida como o glucagon e o hormnio do crescimento de ao prolongada. Em aproximadamente 60 mg/dL, secretado o cortisol. Os principais hormnios que regulam a glicemia se distribuem em dois grupos: I - Insulina II - Antagnicos insulina
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I - Insulina - um polipeptdeo secretado pelas clulas das ilhotas de Langerhans no pncreas, na forma de pr-hormnio, a pr-insulina. A molcula clivada liberando a insulina e o C-pptide. A insulina foi descoberta em 1921 por Banting e Best. O efeito biolgico da insulina promover a captao e armazenamento de combustvel metablico. Em muitos tecidos, como o msculo e tecido adiposo, a glicose no penetra na clula na ausncia da insulina. A insulina atua atravs de um receptor localizado na membrana celular, e seus principais alvos so o fgado, msculo e tecido adiposo. A ligao especfica da insulina ao seu receptor na superfcie celular leva gerao de mensageiros secundrios e de uma cascata de eventos metablicos intracelulares, que, por fim, provocam a expresso da bioatividade da insulina. A insulina o principal hormnio que regula os nveis de glicose no sangue, atuando como um agente hipoglicemiante, sendo a compreenso de sua ao um importante requisito para o estudo do diabetes mellitus. Aes metablicas da insulina: promove a remoo da glicose do sangue e seu armazenamento na forma de glicognio; estimula a sntese de gorduras a partir da glicose, que armazenada no tecido adiposo na forma de triglicrides ( a insulina inibe a produo de glicose no fgado e converte o seu excesso em cidos graxos e glicerol); inibe as enzimas da gliconeognese; estimula as enzimas da via glicoltica; estimula a sntese de protenas e a lipognese. A secreo de insulina regulada pelos nveis de glicose no sangue. Se o nvel de glicose aumenta, um sinal para o pncreas secretar insulina. Somente a insulina tem a habilidade de atuar no transporte de glicose para dentro da clula, via receptor, estimulando seu metabolismo. Os receptores de insulina foram identificados nas clulas alvo (fgado, msculos, tecido adiposo) e em outros tipos de clulas como moncitos, linfcitos T, placenta, fibroblastos. Recepetor da insulina Nos tecidos perifricos a insulina atua via receptor localizado na superfcie celular das clulasalvo. O receptor de insulina ativo uma protena tirosina quinase constitudo de quatro cadeias: duas e duas . As cadeias contm o domnio de ligao da insulina e as cadeias contm a atividade tirosina quinase que transfere o grupo fosfato do ATP para o grupo hidroxil do resduo de tirosina da protena alvo especfica. A ligao da insulina no receptor de alta especificidade e afinidade, desencadeando uma srie de alteraes metablicas intracelulares que so mediadas atravs de um mensageiro secundrio dentro da clula. A ligao da insulina no receptor aumenta a permeabilidade da membrana plasmtica glicose. II - Antagnicos insulina Glucagon: um polipeptdeo secretado pelas clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas. Em geral sua ao contrria a da insulina, sendo o primeiro hormnio responsvel pela diminuio da glicose. Quando os nveis de glicose diminuem at certo ponto, o glucagon liberado e interage com as clulas do fgado, estimulando a glicogenlise heptica e a gliconeognese.
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Glicocorticides - os glicocorticides so secretados pela glndula adrenal (crtex), aps estmulo pelo ACTH e tm efeito diabetognico. O cortisol aumenta a captao intestinal de glicose e ativa a gliconeognese, a gliclise heptica e a liplise. Catecolaminas - so secretadas pela glndula adrenal (medula). So inibidores potentes da secreo de insulina, estimulam a glicogenlise heptica e muscular e a liplise. Hormnio do crescimento (HC) - secretado pela hipfise anterior. Tem ao hiperglicemiante, diminuindo a absoro de glicose em certos tecidos (msculos, tecido adiposo), e aumenta a liplise. Hormnio tireoidiano - a tiroxina aumenta a gliclise, a glicogenlise e a absoro intestinal de glicose. Somatostatina (SMT) - secretado pelo SNC, hipfise, intestino e clulas delta do pncreas; a SMT aumenta a concentrao de glicose de sangue por inibio da secreo e da ao da insulina e inibe, tambm, a liberao do HC. 2.3- LIMIAR RENAL PARA A GLICOSE Quando a glicose sangunea alcana nveis relativamente elevados, o rim tambm exerce um efeito regulador. A glicose filtrada continuamente pelos glomrulos renais, retornando quase totalmente ao sangue pelo sistema de reabsoro renal. A reabsoro da glicose efetuada pela fosforilao nas clulas tubulares, sendo esta reao catalisada por enzimas. Assim, a capacidade do sistema enzimtico em reabsorver a glicose limitada pela concentrao dos componentes deste sistema. Se os nveis sanguneos de glicose esto acima do limiar renal de reabsoro da glicose (170 180 mg/dL) a glicose filtrada presente no filtrado glomerular, no totalmente reabsorvida e eliminada pela urina - glicosria positiva. 3 - DIABETE O termo diabete definido como uma condio clnica indicada pela eliminao anormal de urina (poliria), mas usualmente utilizado para designar a hiperglicemia, ou aumento da concentrao de glicose no sangue (diabetes mellitus). Diabete inspida - uma sndrome caracterizada pela emisso de um grande volume de urina (poliria) em consequncia da diminuio na reabsoro de gua nos tbulos coletores renais, pela falha do hormnio antidiurtico. Ocorre uma dificuldade na concentrao da urina. Dados laboratoriais: glicemia normal, glicosria negativa e densidade urinria baixa (1,001 1,005). Manifestaes clnicas: poliria e polidpsia.
Diabete renal ou glicosria renal - uma condio caracterizada por um defeito dos tbulos renais na reabsoro da glicose. Pode ser resultado de defeitos hereditrios ou adquiridos em consequncia de processos patolgicos renais. Dados laboratoriais: glicemia normal, glicosria positiva e densidade normal ou aumentada.
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Diabetes mellitus - aumento da concentrao sangnea de glicose, acompanhada de sinais clnicos caractersticos (poliria polidipsia polifagia perda de peso). Dados laboratoriais: glicemia aumentada, glicosria positiva, densidade urinria aumentada, cetonemia e cetonria positivas, pH sangneo diminudo, desequilbrio eletroltico. II - DIABETES MELLITUS 1 Conceito Diabetes mellitus (DM) ou diabete melito, uma sndrome com componentes metablicos, vasculares e neuropticos. A sndrome metablica caracterizada por alteraes nos metabolismos de carboidratos, de gorduras e das protenas, produzindo hiperglicemia. A hiperglicemia resultante de: Deficiente secreo de insulina pelas clulas das ilhotas de Langerhans do pncreas Resistncia perifrica insulina Secreo deficiente e resistncia insulina A sndrome vascular consiste em anormalidades tanto nos grandes vasos quanto nos pequenos vasos sanguneos. Finalmente vrias anormalidades do sistema nervoso autnomo e perifrico tambm fazem parte da sndrome diabtica. Esta sndrome crnica caracterizada por hiperglicemia (concentraes altas de glicose plasmtica), glicosria e um espessamento das membranas capilares basais. Alguns pacientes podem desenvolver episdios agudos de hiperglicemia, como a cetoacidose e coma hiperosmolar. Com o progresso da doena, os pacientes possuem alto risco de desenvolver complicaes especficas, com risco elevado de cegueira, insuficincia renal, neuropatia, aterosclerose e doena coronariana. Sintomas clnicos e dados laboratoriais na hiperglicemia Sintomas clnicos Poliria Polidipsia perda de peso prurido lassido polifagia Dados laboratoriais glicose plasmtica glicosria densidade da urina cetonomia e cetonria positivas pH do sangue e urina desequilbrio eletroltico
2 - Histrico e Prevalncia H mais de 200 anos que se constatou que a doura do sangue e da urina existente nos pacientes com diabetes era devida presena de glicose. Os sinais clnicos do DM, poliria, sede intensa, emagrecimento, prurido, dentre outros, esto descritos na literatura egpcia, grega e romana. Diabetes mellitus uma condio comum, com uma prevalncia de aproximadamente 5-10% da populao no mundo ocidental. O DM afeta cerca de 10 milhes de americanos nos EUA (5% da populao) e a terceira das mais importantes causas de morte nos EUA.
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Segundo levantamento realizado pelo Ministrio da Sade realizado em 1990, existiam quela poca, 6 milhes de diabticos no Brasil. Os estudos de projees estimadas para a prevalncia do DM no mundo so os seguintes: ano 2000 (171 milhes), 2010 (215 milhes) e 2030 (366 milhes). A distribuio percentual do diabetes por idade na populao brasileira a seguinte: menos de 30 anos (0,1%), de 30 a 69 anos (7,6%) e acima de 70 anos (25%). No Brasil, estima-se que cerca de 7% da populao diabtica do tipo 2, aproximadamente 12 milhes de pessoas. O Congresso Internacional de diabetes (Helsink, 1997), estimou que existem 160 milhes de pessoas diabticas em todo o mundo. Considerando que uma significativa proporo de diabticos tipo 2 assintomtica, o diagnstico da doena , em geral, feito tardiamente (com atraso, em mdia de 5 anos), fazendo com que as complicaes micro e macrovasculares j estejam presentes na deteco inicial da hiperglicemia. Em conseqncia das complicaes crnicas os diabticos apresentam, em comparao com a populao no diabtica, uma morbidade elevada (perda da viso, insuficincia renal em estgio terminal, amputao de membros inferiores, infarto do miocrdio, acidente vascular coronariano, etc) e uma mortalidade duas a trs vezes maiores. Esta evoluo indesejada do DM poderia ser amenizada ou evitada pelo diagnstico e tratamento precoces da doena e suas complicaes. Atualmente o DM constitui-se em um dos mais srios problemas de sade pblica devido a: grande nmero de pessoas afetadas, inmeras incapacitaes que provoca, mortalidade prematura, custos dispendidos para o seu controle e tratamento de suas complicaes, aumento mundial na prevalncia do DM tipo 2, com estimativa de aumento para 213 milhes de pessoas em 2011. Esse aumento se deve maior longevidade das pessoas, associada a um crescente consumo de gorduras saturadas, sedentarismo e, consequentemente mais obesidade. 3 - Etiologia O diabetes mellitus atualmente considerado como uma sndrome de mltiplas etiologias, patogneses e formas de herana. A patologia pode ser resultante de uma alterao primria do metabolismo de carboidratos ou pode ocorrer secundariamente por outras doenas. No h duvidas quanto importncia de fatores genticos para o aparecimento do DM. A importncia da gentica para o maior conhecimento do diabetes e melhor aconselhamnte sobre fatores genticos. O DM uma sndrome multifatorial e polignica com interao com o ambiente. Vrios defeitos genticos esto relacionados, envolvendo 3, 4, 5 ou at 10 genes. Estudos familiares baseados em observaes de gmeos uni e bivitelinos demonstraram que para o DM no ocorre mutao de um s gene com hereditariedade recessiva ou dominante, e sim um tipo de hereditariedade multifatorial. Neste caso, ocorrem vrias alteraes das informaes genticas, que isoladamente no levam a doena, e sim em combinao (poligenia aditiva) ou associados a fatores exgenos. Alm dos defeitos genticos, diversos outros fatores podem levar ao DM, como por exemplo:
obesidade: nas pessoas obesas nveis elevados de insulina (at determinados valores) no causam hipoglicemia. Esta resistncia dos obesos insulina (Sndrome X) baseia-se provavelmente, numa reduo dos receptores de insulina nos rgos alvos, especialmente das clulas aumentadas do tecido adiposo, e na presena de anticorpos anti-insulina e antireceptores da insulina.
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super-produo dos hormnios anti-insulnicos: ocorre em vrias endocrinopatias, como na Sndrome de Cushing ( glicocorticides), na acromegalia, hipertireoidismo, glucagonoma. Na gravidez (produo de hormnios antagonistas da insulina pela placenta), e no stress. doenas do pncreas excrino: pancreatite, pancreactomia, neoplasia, traumas, fibrose cstica, e outras.
terapia com drogas: tiazdicos, alfa-interferon, glicocorticides, pentamidina, hormnios tireoidianos e vrias outras drogas.
4 - Patognese O ponto central da patognese do DM a deficincia relativa ou absoluta de insulina. O defeito primrio um distrbio na secreo do hormnio pelo pncreas, com diminuio da sntese de insulina. A transformao da pr-insulina em insulina e a sua degradao se processam normalmente. A localizao do distrbio nas clulas e sua regulao no so, ainda, conhecidas. Em alguns tipos de DM a quantidade de insulina adequada (e frequentemente maior que a concentrao adequada), mas o seu efeito bioqumico est significativamente diminudo devido a alteraes nos receptores de insulina (nmero e estrutura), responsveis pela captao da glicose. 5 - Conceitos gerais da nova Classificao do Diabetes mellitus: (Expert Comitee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus) A alterao na classificao do diabetes procura ressaltar aspectos etiolgicos, e no mais relativos ao tratamento (insulino-dependente ou no), visto que, muitas vezes um paciente controlado apenas com hipoglicemiantes orais, com o decorrer do tratamento tornava-se necessrio o uso de insulina. Como conceitos gerais, temos: 5.1 - Eliminam-se os termos DM insulino-dependente (DMID) e no-insulino-dependente (DMNID). 5.2 - Os termos DM tipo 1 e 2, permanecem, agora expressos em algarismos arbicos. O DM tipo 1 engloba a grande maioria dos casos onde existe uma destruio primria das ilhotas de clulas beta e predisposio cetoacidose. Inclui aqueles casos atualmente considerados como auto-imunes sem etiologia definida, mas no aqueles cuja causa possa ser identificada (como fibrose cstica). Enquanto a maioria dos casos apresenta auto-anticorpos antiilhota, anticido glutmico decarboxilase (GAD), IA-2, IA-2beta ou antiinsulina, outros no evidenciam alteraes de auto-imunidade; estes ltimos so classificados como DM tipo 1 idioptico. 5.3 - O DM tipo 2 inclui a forma mais prevalente de DM que resulta de resistncia insulina associada a defeito de secreo. 5.4 - Estgios intermedirios permanecem como Tolerncia glicose alterada e Glicemia jejum alterada. 5.5 - No se alteram os critrios para diagnstico do Diabetes Gestacional. Testes de rastreio passam a ser seletivos e no universais. O Congresso da American Association of Diabetes (ADA), realizado em Boston (1997), definiu a nova classificao do DM, referendada pelo Center for Disease Control (CDC) e o National Institute of Health (NHI), a qual se mantem em vigor at os dias atuasi. Os vrios tipos de DM foram divididos em 4 grupos: I - DM tipo 1 II - DM tipo 2
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III - Outros tipos especficos IV - DM Gestacional I - Diabetes mellitus tipo 1 A - Etiologia: - Imuno-mediada - Idioptica Embora o DM tipo 1 (diabetes juvenil) represente menor nmero, a forma predominante em indivduos abaixo de 20 anos de idade, com cerca de 3 a 10 casos novos em 100.000 pessoas por ano, representando cerca de 10% a 15% dos casos de diabetes. Usualmente se manifesta cedo, geralmente antes dos 20 anos de idade, tem distrbios de incio rpido e episdios de cetose, com alguns fatores precipitantes, como alteraes da resposta imune e stress ambiental. Os pacientes apresentam abruptamente os sintomas como: poliria, polidpsia e rpida perda de peso. O DM1 uma alterao metablica, com exacerbao do catabolismo, na qual a insulina circulante virtualmente ausente, o glucagon plasmtico est elevado e as clulas do pncreas no so capazes de responder a qualquer estmulo insulinognico. H destruio ou degenerao das clulas (como consequncia da destruio auto-imune de clulas produtoras de insulina), levando deficincia absoluta de insulina, que parece ser precipitada por uma srie de fatores incluindo a predisposio gentica. Os fatores ambientais tambm so importantes no desenvolvimento DM1, como as infeces virais. Vrios estudos em gmeos homozigotos mostram que as influncias genticas so menos marcantes no DM tipo 1 do que no DM tipo 2. Apenas 40% dos gmeos idnticos de pacientes DM tipo 1 desenvolveram a doena, enquanto que no DM tipo 2 os gmeos idnticos desenvolveram a doena em praticamente todos os casos estudados. B - Caractersticas: Pacientes com pouca ou nenhuma insulina endgena, e com baixa resposta da insulina aps as refeies, devido diminuio do nmero de clulas no pncreas. Devido a insulinopenia os pacientes so dependentes de insulina para viver. A cetose est presente em grande nmero de casos. O DM1 tem uma forte associao com alguns antgenos de histocompatibilidade do sistema HLA (antgeno leucocitrio humano) DR3 e DR4 (mutaes nos genes), sendo comum a presena de anticorpos anticlulas de ilhotas (ICA), circulantes em 85% dos pacientes do tipo 1 e anti-GAD (cido glutmico decarboxilase). Recentemente, tem sido descrito que a maioria dos anticorpos anti-clula de ilhotas so direcionados contra o GAD, uma enzima localizada dentro da clula . Os pacientes geralamente so magros. Pacientes com DM1 de longa data, apresentam em grande nmero de casos, doena renal diabtica terminal. O LADA (latent autoimune diabtes in adults) um subtipo de DM1, descrito ultimamente, e que acomete indivduos adultos com insuficiente produo de insulina e que apresentam autoanticorpos anti-GAD positivo. C - Epidemiologia: freqente no norte da Europa, atingindo de 0,02-0,4% da populao. D - Fisiopatologia: associao gentica polignica e associao com fatores ambientais (vrus e toxinas). E - Tratamento: dieta, administrao de insulina exgena (insulinoterapia). II - Diabetes mellitus tipo 2
A - etiologia: Forma mais abrangente de diabetes (85-90%), podendo ocorrer em qualquer idade, geralmente aps os 40 anos de idade (diabetes da maturidade). O distrbio resulta de resistncia insulina associada a um defeito de secreo de insulina (destruio de clulas ) e por aumento da produo de glicose pelo fgado. A prevalncia do diabetes aumenta com o aumento da idade e alcana mais de 20% nas pessoas acima de 75 anos. A patognese exata do DM 2 incerta; os fatores familiares hereditrios so fortes, mas os fatores ambientais tambm so importantes. A causa da desordem permanece indefinida, embora tanto um defeito na secreo como na ao da insulina ao nvel de receptores esto geralmente presentes. Como fatores precipitantes so apresentados a idade e a obesidade. Geralmente, os pacientes diabticos tipo 2 so obesos (cerca de 85%). Estes pacientes possuem uma resistncia perifrica insulina endgena (92% dos pacientes), com uma distribuio anormal de gorduras, com maior acmulo de gordura acima da cintura. Nos pacientes no obesos, a hiperglicemia freqentemente responde a terapia diettica e a hipoglicemiantes orais. Os pacientes no so dependentes da terapia insulnica para regular os nveis de glicose. H uma forte histria familiar de diabetes ocorrendo em um dos pais e em uma parte dos descendentes desse indivduo. Segundo alguns estudos epidemiolgicos, a prevalncia familiar devido a genes diabetognicos herdados de ambos os pais. Quando apenas um dos pais passa o gene diabetognico, sua expresso clnica tardia pode requerer fatores genticos ou ambientais adicionais. Algumas insulinas mutantes foram identificadas em oito famlias com formas anormais de insulina. Em trs destas famlias existe uma alterao na clivagem da molcula de pr-insulina; nas outras cinco famlias foram observadas anormalidades na estrutura da pr-insulina.
B - Caractersticas: Excesso de produo de insulina, sem nenhuma ou muito pouca alterao pancretica, forte associao com obesidade, que leva a deformao dos receptores para a insulina. Em alguns pacientes, particularmente obesos, a concentrao plasmtica da insulina elevada, em funo da diminuio de receptores; em outros pacientes a secreo de insulina est diminuda, pois as clulas das ilhotas parecem insensveis glicose. H uma resistncia perifrica insulina que tem sido observada na maioria dos pacientes DM2. No h correlao com o sistema HLA e nem associao com presena de anticorpos anti-clulas de ilhotas. Resistncia insulina caracterizada pela reduo da atividade da insulina na captao de glicose pelas clulasalvo. Ocorre uma falha para a captao da glicose. Pode ocorrer defeito gentico no receptor de insulina. A resistncia insulina pode ocorrer devido a: 1 - menor atividade dos receptores de insulina: o nmero de receptores regulado pela concentrao local de insulina, de tal maneira que a hiperinsulinemia leva a reduo no nmero de receptores e, tambm, podendo ocorrer alteraes estruturais da insulina ou do receptor, diminundo a afinidade de ligao. J foram tambm descritos anticorpos antiinsulina e antireceptores.
2 - deficincia no transporte de insulina no interior das clulas: a principal causa da resistncia insulina, que parece ser um defeito no ps-receptor da ao insulnica. A protena transportadora especfica para glicose (GLUT) insuficiente. A hiperinsulinemia pode incrementar a resistncia insulnica, por down-regulation dos receptores da insulina. As consequncias da resistncia insulina so: - diminuio da captao de glicose nos msculos e no tecido adiposo; - o organismo compensa a resistncia insulina aumentando a produo de glicose heptica e a secreo de insulina no pncreas; - maior ocorrncia de problemas metablicos e cardiovasculares. Alguns medicamentos como o cloridrato de pioglitazona, parecem reduzir a resistncia insulina (unm-se aos receptores na membrana, melhorando a afinidade com a insulina). C - Epidemiologia: distribuio mundial, atingindo cerca de 1-3% da populao. D - Fisiopatologia: forte associao com fatores genticos e ambientais como a obesidade e inatividade fsica. E - Tratamento: hipoglicemiantes orais (sulfonilurias), insulina, dieta. F - Fatores de risco para o DM tipo 2: O risco de diabetes encontra-se elevado em indivduos assintomticos que apresentem os seguintes fatores de risco: antecedente familiar importante de diabetes (pais ou irmos); obesidade (peso acima de 20% do peso ideal), especialmente com obesidade abdominal; mulheres com antecedentes de diabetes gestacional ou com histria de filhos com peso de nascimento superior a 4 Kg; intolerncia glicose diagnosticada previamente; hipertenso arterial ou hipertrigliceridemia significativa (> 250 mg/dL); idade acima de 40 anos; sedentarismo; uso de medicamentos hiperglicemiantes. G - Preveno do diabetes tipo 2: Evitar a obesidade, manter peso ideal e realizar atividade fsica.
Sndrome metablica, obesidade e resistncia insulina

A obesidade, principalmente a visceral, mais aterognica e gera resistncia insulina. Os adipcitos com excesso de gorduras tornam-se menos sensveis ao da insulina. Em conseqncia ocorre maior liplise e aumento de liberao de cidos graxos, com aumento da gliconeognese heptica, diminuio da utilizao de glicose nos msculos e ainda diminuio da produo de insulina pelas clulas beta as quais ficam intoxicadas de cidos graxos. Cada unidade de aumento do ndice de massa corporal aumenta em 12% o risco de diabetes. A sndrome metablica (SM) ou sndrome X ou Sndrome de Resistncia insulina, um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular usualmente relacionado deposio central de gordura e resistncia insulina, segundo a Diretriz Brasileira de Diagnstico e Tratamento da Sndrome Metablica (2004). O excesso de peso, com aumento do ndice de Massa Corprea (IMC > 25 Kg/m2), principalmente com acmulo de gorduras na regio abdominal, o qual est associado a um maior risco de DAC, como o infarto do miocrdio e o derrame cerebral. A medida da
circunferncia da cintura permite identificar portadores de obesidade andrognica com aumento de 2,5 vezes o risco de doena cardiovascular. Aproximadamente 32% da populao brasileira apresenta sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2). A obesidade foi encontrada em 8% da populao brasileira (IMC > 30 Kg/m2), dados do Ministrio da Sade, 1993. A obesidade parece condicionar a presena de hipertenso, diabetes, elevao de colesterol e triglicrides e reduo dos nveis de HDL. Portadores da sndrome metablica apresentam os seguintes componentes, segundo o NCEPATP III: - Obesidade abdominal por meio da circunferncia abdominal: medida de cintura >88 cm para mulheres e >102 cm para homens. - Dislipidemia: triglicrides >150mg/dL e HDL <40mg/dL em homens e <50mg/dL em mulheres. - Presso arterial: >130 mmHg ou 85 mmHg. - Glicemia de jejum: 100mg/dL. III - Outros tipos especficos 1 - Defeitos genticos da funo da clula beta - cromossomo 12, HNF-1 alfa; - cromossomo 7, glicoquinase; - cromossomo 20, HNF-4 alfa; - DNA mitocondrial e outros. 2 - Defeitos genticos na ao da insulina - resistncia insulina tipo A; - diabetes lipoatrfico e outros. 3 - Doenas do pncreas excrino Pancreatectomia, neoplasias, traumas, pancreatite causada por alcoolismo crnico e outras formas de pancreatite levam a uma deficincia de insulina. Existe, porm, nestes pacientes, uma grande tendncia para desenvolvimento de hipoglicemia induzida pela insulina, provavelmente devido perda concomitante da contra-regulao hormonal do glucagon. 4 - Endocrinopatia A produo excessiva de certos hormnios como o hormnio do crescimento (acromegalia), glicocorticides (Sndrome de Cushing), catecolaminas (feocromocitoma), glucagon (glucagonoma) ou somatostatina pancretica (somatostatinoma), podem produzir uma sndrome de Diabetes mellitus por um variado nmero de mecanismos. 5 - DM induzida por drogas Muitas drogas esto associadas com intolerncia a carboidratos ou DM. Algumas agem por interferir com a liberao de insulina (tiazidas e fenitonas), outras por induzir a resistncia perifrica insulina (glicocorticides e contraceptivos orais) e outras ainda por causar destruio das clulas do pncreas (pentamidina). 6 - Infeces virticas - rubola congnita; - citomegalovrus; - outras. 7 - Formas incomuns de diabetes por imuno-mediadores
- anticorpos anti-receptores de insulina; - outras. 8 - Outras sndromes genticas ocasionalmente associadas ao diabetes a - sndrome de Down; b - porfiria; c - coreia de Huntigton; d - outras. IV- Diabetes gestacional (DMG) caracterizada por surgimento do diabetes ou baixa tolerncia a glicose durante a gravidez. A hiperglicemia decorrente da resistncia insulina por produo do hormnio lactogenoplacentrio Aps o parto, a glicemia da paciente pode voltar ao normal ou pode vir a desenvolver o diabetes tardiamente em sua vida. Para reduzir o risco de malformaes fetais e complicaes materno-fetais as mulheres grvidas e mulheres que pretendem engravidar requerem rigoroso controle da glicemia.
As gestantes precisam ter uma freqente avaliao fsica, serem treinadas para fazer o monitoramento domstico da glicemia e pode requerer testes laboratoriais e diagnsticos especficos para manter um rgido controle da glicemia. Consultas com um obstetra e mdico especializado em diabetes so indicadas antes da gravidez, para evitar as complicaes maternas e fetais do DMG. As complicaes metablicas nas gestantes so as mesmas que no estado no-gravdico, isto , hiperglicemia, cetoacidose e hipertenso. Na gravidez as conseqncias da hiperglicemia materna comprometem o feto que pode apresentar anomalias congnitas, natimortalidade, macrossomia e hipoglicemia neonatal, ictercia, policitemia e hipocalcemia. O concepto tem maior risco de obesidade e diabetes no futuro. Assim, a gestante diabtica deve alcanar a glicemia normal e mant-la continuadamente. O tratamento inclui dieta rigorosa, atividade fsica e insulinoterapia para garantir um bom prognstico para a gravidez. As pacientes diabticas do tipo 2 em uso de hipoglicemiantes orais (metformina, sulfoniluria) devem interromper a medicao no perodo gestacional e devem adotar a insulinoterapia. A incidncia de DM gestacional varia de 1 a 3% das mulheres grvidas. Aproximadamente 30% das mulheres com DM gestacional desenvolvem DM dentro dos posteriores 20 anos. Todas as mulheres grvidas devem ser avaliadas, exceo das com menos de 25 anos, no obesas e sem histria familiar. # pacientes com qualquer forma de diabetes podem requerer tratamento com insulina em algum estgio de sua doena. 6 - Fisiopatologia e caractersticas clnicas do Diabetes mellitus : estado diabtico O diagnstico do diabetes deve ser suspeitado quando houver a presena dos seguintes sinais e sintomas de hiperglicemia: polidipsia poliria fadiga polifagia perda de peso prurido lassido - alterao na cicatrizao embaamento visual aumento do nmero de infeces, particularmente daquelas ocasionadas por leveduras. H dois aspectos para as manifestaes clnicas do DM:
6.1 - um relacionado ao distrbio metablico: poliria - polidipsia - polifagia e astenia. 6.2 - e outro relacionado a complicaes das condies ao longo do tempo: nefropatianeuropatia, retinopatia e arteriopatia. 6.1 - Distrbio metablico:
poliria e polidipsia: a hiperglicemia do diabtico resultado principalmente do aumento de produo de glicose pelo fgado ou da diminuio da remoo da glicose do sangue. Nos rins, a glicose filtrada quase que completamente reabsorvida nos tbulos proximais, mas em concentraes maiores que 180 mg/dL (limiar renal de reabsoro da glicose) ocorre saturao do mecanismo de reabsoro, levando a eliminao de glicose e aumentando a excreo de gua (diurese osmtica) levando a poliria. A poliria desidrata o organismo dando origem a polidipsia. polifagia: a fome exagerada originada pela falta de combusto da glicose; o organismo requer alimentos que lhe proporcione energia. Ocorre mobilizao de reservas (protenas e gorduras) para transformao em glicose. O consumo de reservas leva ao emagrecimento. astenia: manifesta-se de diferentes formas: astenia fsica (sensao de fadiga, diminuio da capacidade de trabalho), astenia moral (depresso, pessimismo), astenia genital (com impotncia e frigidez). Pacientes diabticos tendem a apresentar leses extrapancreticas, cuja gravidade corre paralela, de um modo geral, com a durao e a gravidade da doena. Nenhuma dessas leses, no entanto, so exclusivas e caractersticas do diabetes, que apenas parece antecipar e agravar seu aparecimento e evoluo.
6.2 - Complicaes crnicas do diabetes mellitus: O diabetes mellitus no caracterizado apenas por alteraes metablicas, mas tambm uma sndrome vascular, consistindo de uma anormalidade que afeta os grandes vasos (macroangiopatia), os pequenos vasos sangneos (microangiopatia) e desencadea a ocorrncia de complicaes tardias. O efeto txico da hiperglicemia pode se dar atravs de trs mecanismos distintos: Via dos poliois: acmulo de sorbitol Formao de complexos irreversveis: AGES Autooxidao da glicose (aumenta a demanda de oxignio formando peroxinitrito com o xido ntrico que perde o seu efeito antioxidante, aumentando o stress oxidativo). Adeso de leuccitos parede do vaso. Formao de AGE (advanced glycation end-products): a glicose fixa-se quimicamente a grupos amida de protenas (plasmticas, colgeno, protenas do interstcio tecidual e protenas de paredes dos vasos sanguneos), processo denominado de glicao no enzimtica. O nvel de glicao dependente da concentrao de glicose. Aps a glicao de protenas, ocorre uma srie de rearranjos qumicos, criando produtos finais de avanada glicao irreversvel. Este mecanismo contribui para o espessamento da membrana basal de vasos sanguneos aumentando a permeabilidade dos capilares glomerulares. Os complexos AGES so resistentes digesto proteoltica dificultando a renovao proteca e favorecendo a deposio local de protenas e lpides. Como conseqncia pode ocorrer: - macroangiopatia diabtica: aterosclerose acelerada. Os diabticos tendem ao espessamento da membrana basal do endotlio das grandes artrias, que aceleram a aterosclerose. A aterosclerose o endurecimento dos vasos sanguneos por fibrose com ateroma por deposio de lpides. Ocorre aumento de infarto do miocrdio (aterosclerose coronariana), derrames,
gangrena perifrica (30 vezes mais que controles normais), doena vascular perifrica e neuropatia perifrica. Aproximadamente 60% dos pacientes diabticos morrem por doena vascular e 35% por doena cardaca coronariana. O mecanismo exato da aterosclerose nos pacientes diabticos no , ainda, conhecido. Entretanto, a hiperlipidemia e o aumento da glicao de protenas tm papel importante. A forma mais comum de hiperlipidemia no diabetes a hipertrigliceridemia, com aumento de VLDL (lipoprotena de baixa densidade) e diminuio do HDL colesterol (lipoprotena de alta densidade). - microangiopatia: as expresses clnicas das alteraes microangiopticas so a retinopatia e nefropatia diabticas:
- retinopatia diabtica - microangiopatia que se manifesta primeiramente por espessamento da membrana basal dos capilares; formao de microaneurismas nos capilares, sobretudo ao redor do nervo tico, levando a hemorragia retiniana. Aproximadamente, 15% dos diabticos tipo 1 desenvolvem a retinopatia proliferativa em 10 anos. Aps 15 anos praticamente 100% deles, apresentam algum grau de retinopatia. - nefropatia diabtica - espessamento das membranas basais glomerulares, levando a proteinria, azotemia, insuficincia renal e falncia renal. O componente gentico importante, mas a exposio de tecidos hiperglicemia crnica o principal fator iniciante. Aps 30 anos de diabetes, 20% e 44% dos pacientes diabticos dos tipos 1 e 2, respectivamente, apresentam a nefropatia. O primeiro estgio da nefropatia diabtica a disfuno glomerular e microalbuminria. Em estgio posterior, ocorre aumento da proteinria e marcada reduo da funo renal, resultando em uremia. Um estudo realizado em 4.000 pacientes com doena renal terminal (hemodilise e transplante) nos USA, demonstrou que 25% dos pacientes com insuficincia renal eram diabticos. Via do poliol: aumento de sorbitol nas clulas.
- catarata e neuropatia - alguns tecidos (nervos perifricos, cristalino, fgado, crebro, rins
e hemcias) no necessitam de insulina para o transporte e metabolizao intracelular da glicose. Assim, a concentrao de glicose no interior destas clulas vai ser igual ao nvel sanguneo. A hiperglicemia conduz ao aumento intracelular de glicose, e este excesso de glicose (hiperglicose intracelular) , ento, metabolizada por via secundria, com formao de sorbitol, e por vez, frutose, com a participao de enzimas. O acmulo destes aucares leva a uma hiperosmose intracelular, com influxo de gua, edema e leso celular. No cristalino, a hiperosmose secundria ao acmulo de glicose gera edema, opacidade e finalmente catarata.
Glicose
aldose redutase
sorbitol
sorbitol desidrogenase
frutose
Embora a membrana celular seja livremente permevel a glicose, a frutose e o sorbitol no passam prontamente por elas e ficam retidas dentro das clulas. Este acmulo pode levar a hipertonicidade da clula, com reteno de gua, podendo gerar as seguintes complicaes: o acmulo de sorbitol nas lentes oculares pode resultar na formao de cataratas; nas hemcias, o sorbitol deslocar o 2,3 DPG (difosfogliceraldedo) reduzindo a habilidade das hemcias de carregar o oxignio do sangue; a elevao do sorbitol nos nervos perifricos associada com neuropatia perifrica, levando a alteraes na conduo dos impulsos nervosos, originando leses; degenerativas dos axnios, com perda de sensibilidade. Na neuropatia diabtica torna-se evidente a diarrea, hipotenso postural, impotncia, lceras nos ps (devido microangiopatia de vasos sangneos e concentrao elevada de glicose nas clulas nervosas).
Cuidados com os ps de diabticos: as infeces dos ps representam a maior morbidade entre os diabticos, e muitas vezes levam morte. Embora muitas dessas infeces sejam inevitveis, as lceras do p e a gangrena continuam a cobrar um tremendo tributo da clientela diabtica. Os ps dos pacientes com mais de 40 anos e daqueles que tem diabetes por mais de 10 anos devem ser examinados a cada consulta regularmente programada. Sapatos macios e bem ajustados so importantes para evitar a maioria das lceras e de outras leses nos ps. 7 - Caractersticas Bioqumicas
hiperglicemia de jejum acompanhada de glicosria quando a taxa sangnea ultrapassar o limiar renal. A glicosria pode ocorrer tambm em outras situaes como: diabetes renal, gravidez, desordens congnitas ou adquiridas nos tbulos renais como a Sndrome de Fanconi. glicogenlise aumentada- incapacidade do fgado de armazenar glicose na forma de glicognio diminuio da atividade da glicoquinase, responsvel pela fosforilao da glicose para que esta possa entrar nas vrias vias metablicas. aumento da atividade da glicose 6 fosfatase.
glicoquinase
glicose
glicose-6-Pase
glicose-6P
catabolismo protico elevado: com a sub-utilizao de glicose pelo diabtico, componentes proticos so utilizados como fonte de energia, levando a um e aumento da perda de nitrognio protico na urina. catabolismo lipdico elevado: devido ao aumento do catabolismo lipdico grandes quantidades de corpos cetnicos so formados. Se os distrbios metablicos no forem corrigidos, estes distrbios se tornam graves e levam a cetoacidose com complicaes como o distrbio eletroltico, coma e morte.
glicerol Triglicrides c. Graxos Acetil CoA acido acetoactico Ciclo de Krebs
CO2 acetona
NADH+ NAD cido hidroxibutrico
O aumento da formao de corpos cetnicos pode levar a cetonemia cetonria cetose acidose metablica coma morte. O coma proveniente de: alteraes eletrolticas, desidratao celular
reduo da circulao cerebral com hipxia distrbios dos processos metablicos pela acidose A cetoacidose diabtica uma emergncia mdica. O tratamento consta de reposio de lquidos e minerais, e administrao de insulina para reverso do processo metablico.
# Existe uma relao de alterao do metabolismo de lipoprotenas e o diabetes. Tanto o DM tipo 1 como a DM tipo 2, esto associadas com anormalidades nos lpides plasmticos. No DM1, a hipertrigliceridemia ocorre em conseqncia da diminuio da atividade da lipase lipoprotica (ativada pela insulina), aumento do fluxo de cidos graxos, e aumento da sntese heptica de triglicrides. No DM2, geralmente a hipertrigliceridemia est acompanhada de diminuio da lipoprotena de alta densidade- HDL-c. As partculas de lipoprotena de baixa densidade-LDL-c so mais densas e pequenas, configurando-se mais risco de aterognese. As lipoprotenas podem tambm estar glicadas e podem ser oxidadas mais facilmente. ESQUEMA DA PATOGNESE DA CETOACIDOSE DIABTICA
captao de glicose
glicogenlise
glicogeneognese
protelise
liplise
sntese heptica de glicose Hiperglicemia osmolaridade do plasma sede glicosria a.a no plasma c. graxos livres no plasma
diurese osmtica perda de H2O, Na+ e K+ hipovolemia
sntese de uria vmitos
cetognese
cetonemia
hiperventilao
acidose
IFG uremia pr-rena
excreo renal de H+
III - AVALIAO LABORATORIAL DO DIABETES MELLITUS Para uma conduta adequada da avaliao laboratorial prioritria a observao e o conhecimento dos fatores pr-anliticos, dos critrios diagnsticos do diabetes mellitus e das anlises laboratoriais empregadas nestas avaliaes. 1- Variveis pr-analticas colheita e armazenamento da amostra biolgica: A amostra de sangue para determinao da glicemia de jejum deve ser colhida do paciente em jejum de 8 a 10 horas. Caso seja solicitado tambm o perfil lipdico, o jejum deve ser de 12 horas. Atualmente, h uma tendncia nos laboratrios clnicos de no coletar amostras de sangue com 12 horas de jejum, inclusive para lpides. Na maioria dos laboratrios clnicos, o plasma ou soro so empregados para a maioria das dosagens de glicose. A glicemia capilar cerca de 3 mg/dL maior que a venosa, podendo se observar diferenas um pouco maiores (at 20%), dependendo da medida empregada. A gliclise diminui a glicose no soro em 5% em 1 hora (5-10 mg/dL) no sangue coagulado e no centrifugado normal temperatura ambiente. No soro estril separado e no hemolisado, a concentrao de glicose geralmente estvel por 8 horas a 25C e por at 72 horas a 4C. O plasma destitudo de clulas, aps a centrifugao moderada, contm leuccitos que tambm metabolizam a glicose. A gliclise pode ser inibida e a glicose estabilizada por at 48 horas, a 4C, pela adio de iodoacetato de sdio ou fluoreto de sdio (NaF) amostra. Os ons fluoreto impedem a gliclise, por inibir a enolase. O fluoreto um anticoaglulante fraco, porque se liga ao clcio, contudo, a coagulao pode ocorrer aps algumas horas, sendo, por isso, aconselhvel utilizar uma mistura fluoreto-oxalato. Os ons fluoreto em alta concentrao inibem a atividade da urease e de outras enzimas; assim as amostras podem ser inadequadas para a dosagem de uria nos procedimentos que requerem a urease. Os inibidores da gliclise so necessrios principalmente em pacientes com contagem de leuccitos marcadamente alterada. Numa colheita de urina de 24 horas, a glicose pode ser conservada pela adio de 5 mL de cido actico glacial ao recipiente, antes de comear a coleta da urina. interferncia de medicamentos: diminuio da concentrao de glicose: - diabticos: insulina, hipoglicemiantes orais (sulfoniluria, biguamidas). - no diabticos: anti-inflamatrios, antibiticos e anti-depressivos, cido acetil saliclico, cido ascrbico, captopril, L-dopa, etc. aumento da concentrao de glicose: Algumas cefalosporinas, beta adrenrgicos, corticides, dopamina, glucagon, interferom, tiazdicos, tiroxina.
2 - Critrios diagnsticos para o diabetes mellitus As recomendaes para o diagnstico do DM segundo critrios do National Diabetes Data Group foram apresentadas no Congresso da American Diabetes Association (ADA), realizado em 1997 (Boston). Os critrios tm o aval da American Diabetes Association (ADA), do National Institute of Health (NHI) e do Center for Disease Control (CDC). Trs formas de avaliao de glicemia podem ser utilizadas para diagnstico. Um ou mais dos itens abaixo devem estar presentes: Glicemia plasmtica de jejum (8-10h): 126 mg/dL (7,0 mmol/L), em pelo menos duas ocasies Glicemia aleatria: 200 mg/dL (11,1 mmol/L), na presena de sinais e sintomas do diabetes Glicose plasmtica de 2h durante o TTOG (75g de glicose): 200 mg/dL # Qualquer um dos 3 critrios deve ser confirmado em outra ocasio por outro critrio. # Deve-se fazer o screening de indivduos assintomticos aos 45 anos (ou mais cedo, caso haja risco aumentado), com testes de seguimento, ideal a cada ano. Aps o estabelecimento do diagnstico do diabetes, torna-se necessria uma avaliao mdica completa. Esta avaliao independe da idade do paciente e tem por objetivos: a) classificar apropriadamente o indivduo; b) detectar qualquer doena subjacente que necessite melhor investigao; c) determinar se h presena de qualquer uma das complicaes do diabetes. 3 - Diagnstico e monitorao do diabetes mellitus O diagnstico e monitorao do diabetes deve ser feito com cautela, devido s implicaes clnicas e sociais. Existe um grande nmero de testes bioqumicos e outros, que so usados em associao, para assegurar um diagnostico correto e uma adequada monitorao do paciente. 3.1 - Determinao da glicemia de jejum: A dterminao da glicose em jejum uma avaliao amplamente utilizada para o diagnstico e monitorao do diabetes e da hipoglicemia. Mtodo da hexoquinase mtodo de referncia ultravioleta a 340 nm NADPH produzido Glicose + ATP
hexoquinase
glicose 6-fosfato + ADP 6-fosfogliconado + NADPH + H+ cido glicnico + 2 H2O2

peroxidase
Glicose-6-fosfato + NADP+ Mtodo da glicose oxidase Glicose + 2H2O + O2
Glicose -6-fosfatase
glicose oxidase
2 H2O2 + 4-aminoantipirina + fenol
antipirilquinonimina + 4 H2O
A reao da glicose oxidase altamente especfica para a glicose. A segunda reao, envolvendo a peroxidase, a reao de Trinder muito menos especfica do que a reao da glicose oxidase, Vrias substncias como cido rico, cido ascrbico, bilirrubina, hemoglobina, e especialmente o cido ascrbico produzem interferncia negativa (inibem a reao). Interpretao clnica: Glicemia de jejum < 99 mg/dL - tolerncia normal Glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL - glicemia de jejum alterada Glicemia de jejum 126 mg/dL - diagnstico provisrio de DM
Referncia dos Novos valores para a glicemia, segundo a Associao Americana de Diabetes: Follow-up Report on the Diagnosis of Diabetes mellitus. Diabetes Care, vol. 26, 2003.
# Valores crticosda glicemia: > 400 mg/dL e < 40 mg/dL no plasma (ADA, Diabetes Care, 1997) # A glicose pode, tambm, ser determinada em outros lquidos corporais, estando a com a sua concentrao diminuda em processos inflamatrios e infecciosos. A concentrao de glicose no lquor um parmetro importante para a distino de meningites bacteriana e virtica. A concentrao de glicose no lquor corresponde a 2/3 da glicemia e nos outros lquidos corporais deve ser maior que 60 mg/dL. 3.2 - Glicemia casual: Determinao realizada em amostra de sangue colhida em qualquer momento, sem jejum prvio. Interpretao: a concentrao de glicose a qualquer hora deve ser menor do que 200 mg/dL. 3.3 - Glicemia ps-prandial: A dosagem de glicose realizada em amostra de sangue colhida 1-2h aps qualquer refeio. Este teste utilizado para controle metblico de pacientes diabticos, e no se aplica ao diagnstico do diabetes. muito importante para monitorar pacientes com o diabetes j estabelecido, e avaliar o controle metablico do paciente e o tratamento, fundamentais para se evitar as complicaes do diabetes. O paciente deve ser devidamente orientado para no modificar os hbitos dirios de vida e alimentao. Caso seja solicitada tambm a glicemia de jejum, os dois exames devem de preferncia ser realizados no mesmo dia. Se no for possvel, os mesmos podero ser realizados em dias diferentes, considerando que a avaliao se refere a condutas de monitorao e no de diagnstico. Nos ltimos consensos internacionais e nas diretrizes brasileiras no so feitas referncias glicemia ps-prandial, orientaes, valores para interpretao, por se tratar de mtodo de monitorao. Assim, atualmente observam-se diferentes condutas de acordo com o critrio mdico. Interpretao: < 140 mg/dL - normal 140 199 mg/dL - tolerncia alterada > 200 mg/dL - diabetes
Para a glicemia capilar e a glicemia capilar de no mximo 180 mg/dL.
# Critrios empregados atualmente no controle glicmico do paciente diabtico pela glicemia de jejum e glicemia ps-prandial: Tratamento Horrio dos exames Glicemia (mg/dL) bom 110 at 140 Controle regular at 130 at 150 mau > 130 > 150
- Jejum: - ps-prandial:
3.4 - Glicosria : A glicose pode estar presente na urina quando ultrapassar o limiar renal (170-180 mg/dL). importante na interpretao da presena de glicose na urina lembrar que a concentrao de glicose na urina o reflexo da hiperglicemia no perodo de formao da urina e no reflete o nvel de glicose no momento do teste. A pesquisa de glicose na urina pode ser feita de duas maneiras: A - Tiras reagentes - Tem maior especificidade. glicose + H2O + O2 ---------------------> cido glucnico + H2O2
peroxidase glicose oxidase
H2O2 ----------------> O2 + H2O2 indicador (forma reduzida) -----------------------> indicador (forma oxidada)
mudana de cor
Interpretao : comparar a cor da fita reagente com as reas cromadas do frasco. O resultado positivo liberado em cruzes. Interferentes: cido ascrbico, levodopa e salicilatos. B - Reagente de Benedict - complexo do cuprocitrato de sdio com hidrxido cprico. Cu(OH)2----------------> CuOH ------------------> Cu2O azul amarelo vermelho tijolo Procedimento tcnico : colocar em um tubo de ensaio 2,5 ml do reagente de Benedict e 4 gotas de urina. Agitar e levar ao banho-maria fervente por 5 minutos ou diretamente no bico de Bunsen at 8 ebulies. Interpretao: Negativo- no houve mudana de cor Traos- mudana da cor azul para verde Positivo (+ a ++++)- formao de cor amarela, dependendo da intensidade de cor do precipitado formado.
glicose glicose
A reao no especfica para a glicose. Reao positiva indica a presena de aucar redutor (glicose, frutose, galactose). Interferentes: substncias com ao redutora como o cido ascrbico, levodopa e salicilatos e alguns antibiticos (cefalosporina, penicilina, carbapenem, etc.). # A maioria parte dos diabticos usa a glicosria para controle domiciliar utilizando as tiras reagentes. Tal fato se deve a facilidade na realizao do teste e do seu custo inferior aos das dosagens bioqumicas. 3.5 - Cetonria e cetonemia Os corpos cetnicos (acetona, acetoacetato e -hidroxibutirato), podem se acumular no plasma do paciente diabtico. Sua presena pode indicar a cetoacidose. Cetonas podem estar presentes em indivduos normais aps jejum prolongado, vmitos e estados febris. A presena de corpos cetnicos na urina e no plasma pode ser pesquisada pelo reagente de Rothera e pela tira reagente. Ambos os processos tm o mesmo fundamento qumico: corpos cetnicos + nitroprussiato de sdio
OH-
complexo de cor violceo
Reagente de Rothera - 200 l de urina e saturar com o reagente. Interpretao: Negatico- no houve mudana de cor Positivo - (+ a ++++)- formao de cor violcea, dependendo da intensidade da colorao formada. A pesquisa de corpos cetnicos no sangue (cetonemia) feita com o reagente de Rothera: 200 l de soro e saturar com o reagente. Se a pesquisa for positiva, fazer o teste semi-quantitativo, e o resultado ser positivo at a diluio onde ocorreu positividade na reao. 3.6 - Curva glicmica ou Teste de Tolerncia Oral Glicose (TTOG) Teste empregado para verificar a resposta do organismo a uma sobrecarga de glicose, determinando deste modo, a capacidade de utilizao deste carboidrato. - Indicaes: - diagnstico precoce de diabetes (jejum e 2h aps sobrecarga com glicose) - diagnstico de hipoglicemia ps-prandial - glicosria persistente
- gravidez e mulheres grvidas com histria familiar 9testes especficos), mulheres com bebs
grandes e com perdas fetais. Orientaes atuais para o screening do Diabetes mellitus
Folow-up Report on the diagnosis of Diabetes mellitus. American Diabetes Association, Diabetes Care, v. 26, 2003.
Para o dianstico do diabetes, atualmente recomendado pela American Diabetes Association (ADA) e a Organizao Mundial da Sade que seja realizado um teste com determinaes da glicose apenas com duas coletas de sangue, em jejum e 2 h aps sobrecarga de 75g de glicose anidra, sem a necessidade de coleta de urina, como screening do diabetes. Situao atual: Apesar das atuais recomendaes muitos clnicos continuam a solicitar aos laboratrios clnicos a curva glicmica completa (3 a 5h) para indivduos com suspeita de DM, o que seria desnecessrio para o diagnstico. # A realizao do TTOG completo no mais recomendada para uso clnico rotineiro, devendo ser realizado em algumas situaes especiais de acordo com o clnico. - Condies requeridas para a realizao do TTOG clssico: As condies experimentais de realizao do teste devem ser padronizadas para que os resultados sejam exatos.
dieta prvia - o paciente deve manter uma dieta normal de carboidratos nos dias anteriores ao teste (300 g/dia). A ingesto de carboidratos inferior a 150 g/dia, durante vrios dias antes do teste, pode produzir uma resposta de tolerncia glicose anormal. dose - as doses de dextrosol recomendadas para o teste clssico, pela Associao Europia e pela OMS para a investigao do DM so: - adulto: 75 g - crianas: 1,75 g/Kg de peso corporal, at o mximo de 75g - grvidas:100 g
A dose deve ser diluda em um volume final de gua igual a 4 vezes o peso da dose. A concentrao da soluo de dextrosol nunca deve ser superior a 25%. - Fatores interferentes:
fatores farmacolgicos - antes de ser marcado o teste, verificar se o paciente est em uso de medicamentos que possam influir no nvel da glicemia, tais como corticides, diurticos tiazdicos, agentes hipoglicemiantes, plulas anticoncepcionais, etc. A suspeno do uso de medicamentos antes do teste s poder ser feita pelo mdico. cigarro - durante o teste o paciente deve permenecer sem fumar, pois a nicotina aumenta os cidos graxos circulantes, os quais podem causar elevao da glicemia.
idade do paciente - pacientes com idade avanada apresentam tolerncia diminuda glicose. A glicemia aumenta cerca de 1 mg/dL, acima dos limites superiores, quando a idade ultrapassa os 50 anos. Ainda no est bem esclarecido como a idade influencia no TTG, mas acredita-se que seja por alteraes fisiolgicas e no patolgicas, que provocam a diminuio da tolerncia glicose nos idosos. tempo de durao do teste - depende do pedido mdico, podendo variar de 3 a 6 horas.
Quando a solicitao mdica no especificar o tempo, este dever ser de 3 horas.
jejum recomendado - 8 -10h, mximo 12horas repouso normal - evitar tenso emocional durante o teste, pois em estado de dor, choque, emoo, teremos aumento da glicogenlise por ao da adrenalina.
- Contra indicao: - No promover o TTOG com o paciente febril ou em processo infeccioso. - Procedimento: Curva clssica O TTOG deve ser feito pela manh, pois existe um rtmo circadiano na produo dos hormnios antagonistas da insulina. Instruir o paciente para observar jejum de 8-10 horas, repouso normal na noite que antecede o teste, solicitando uma amostra da primeira urina da manh. - coletar uma amostra de sangue para a determinao da glicemia basal. Este ser o tempo zero. - administrar ao paciente, via oral, a soluo de dextrosol ou glucol, previamente preparada, podendo estar aromatizada com limo ou outros sabores. O tempo de ingesto dever ser no mximo de 5 minutos. Se o paciente apresentar nuseas e vmitos, suspender o teste. - coletar amostras de sangue aos 1h, 2h e 3h (ou at 4h ou 5h, de acordo com a solicitao mdica) aps a ingesto e colher amostras de urina (atualmente no necessrio fazer a pesquisa de glicose na urina). - dosar a glicose nas amostras de sangue. - pesquisar a glicose nas amostras de urina. # registrar no resultado do exame todas as queixas do paciente durante a realizao do teste. # durante a realizao do TTOG pode-se dosar, tambm, a insulina e pr-insulina por RIE. - Interpretao do TTOG
American Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabtes. Diabetes Care, v. 28, Suplement 1, Janeiro 2005.
Tolerncia normal glicose: Curva clssica: - a glicemia de jejum estar dentro dos valores de referncia de acordo com a metodologia empregada. - ocorre uma elevao da glicemia na primeira hora com valores entre 130 - 160 mg/dL. Estudo realizado, demostrou que 75% dos pacientes apresentam valores mximos em 1/2 hora e 30% em 1 hora. - Aps 1 hora a absoro da glicose mxima e excede temporariamente a capacidade de sua remoo e utilizao pelo fgado e tecidos. Em conseqncia desta hiperglicemia transitria na primeira hora, h maior secreo de insulina, que atua diminuindo a glicogenlise e aumentando a glicognese heptica e a utilizao de glicose. - a partir da primeira hora, a glicemia comea a diminuir e em 120 minutos a glicemia deve estar < 140 mg/dL, sendo a glicemia de duas horas o valor crtico no TTOG. - as pesquisas de glicose nas amostras de urina devem ser todas negativas. Interpretao clnica: Valores de referncia de glicemia em adultos (no gestantes) segundo a ADA Jejum: tempo zero < 99 mg/dL (5,5 mmol/L) Aps sobrecarga 30 min < 200 mg/dL (11,1 mmol/L) com 75g de glicose 60 min < 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
120 min
< 140 mg/dL (7,8 mmol/L)
Nota: Atualmente, no so realizados os tempos de 30 e 60 minutos, pois o valor de corte para intrepretao o valor obtido em 2 horas. # Os novos critrios diagnsticos para o DM da ADA recomendam realizar a determinao da glicemia apenas com as amostras de jejum e 2 horas aps sobrecarga com dextrosol como screening do diabetes, adotando a seguinte interpretao para a amostra de 2 horas, sem a necessidade das pesquisas na urina. < 140 mg/dL- Tolerncia normal glicose 140 a 199 mg/dL- Intolerncia glicose ou pr-diabetes 200 mg/dL- Diabetes mellitus B- Tolerncia diminuda glicose: - a glicemia de jejum poder ser normal ou elevada. - na primeira hora podem ser encontrados valores superiores a 250 mg/dL. - o valor mximo pode ser obtido em 60, 120 ou 180 minutos. - em duas horas os nveis de glicose ainda so elevados (> 140 mg/dL). - o mais caracterstico a demora ao retorno aos nveis de jejum. - a glicosria ser positiva nas amostras de urina, onde foi superado o limiar renal. Nota: No caso de solicitao de curvas glicmicas de 3 a 5 horas, a tendncia atual liberar os valores de glicemia de 1, 2, 3, 4 e 5 horas, sem 30 e 90 minutos, no sendo obrigatrio liberar os resulatdos das pesquisas na urina. DIABETES GESTACIONAL Orientaes da Sociedade Brasileira de Diabetes (Standarts of Medical Care in Diabetes-2007) O screening para o DM Gestacional era recomendado para todas as gestantes. Agora, em funo de dados epidemiolgicos de prevalncia, ficam excludas as mulheres grvidas com menos de 25 anos, no obesas e sem histrico familiar. Uma glicemia de jejumigual ou acima de 126 mg/dL ou uma glicemia realizada fora de jejum (aleatria) igual ou acima de 200 mg/dL faz o diagnstico de diabetes gestacional; os testes precisam ser confirmados num outro dia. As mulheres que tem uma forte histria familiar, ou suspeita clnica devem se submeter entre a 24a e 28a semana de gestao a um teste preliminar, como screening, com sobrecarga de 50 g de glicose, sem necessidade de jejum prvio. Uma glicemia igual ou maior que 140 mg/dL aps 1 hora de sobrecarga faz o diagnstico em 80% das mulheres com suspeita de diabetes gestacional. Em caso de dvida, deve-se realizar um teste de sobrecarga com 100 g de glicose anidra com paciente em jejum, com determinao da glicemia em 1, 2 e 3 horas (Teste de OSullivan), com a seguinte interpretao clnica: Jejum: 95 mg/dL 1 hora: 180 mg/dL 2 horas:155 mg/dL 3 horas:140 mg/dL
O diagnstico do diabetes gestacional requer que pelo menos dois dos seguintes valores sejam alcanados: Entretanto, se o valor de triagem (1h aps 50g de glicose) for acima de 200 mg/dL (11,1 mmo/L), o diagnstico de DMG to provvel que dispensa o teste completo. # Alguns centros de sade utilizam, tambm, para mulheres grvidas, o teste realizado com 75g de glicose, com a paciente em jejum, para avaliar a glicemia de 2h aps dextrosol. 3.7- Protenas Glicadas A alta concentrao de glicose no sangue leva ao aumento da ligao no enzimtica da glicose no grupo amino-terminal de vrias protenas. Este processo chamado de glicao no enzimtica. A glicao irreversvel, e assim, a molcula de glicose permanece ligada protena at a sua degradao. A concentrao de protena glicada um reflexo da concentrao de glicose extracelular, durante a vida da protena. A dosagem de protenas glicadas til no monitoramento do controle da glicose a curto e a longo prazo, em indivduos com diabetes mellitus, fornece um ndice retrospectivo dos valores de glicose no plasma por um perodo extenso, e no estando sujeita a flutuaes amplas observadas quando os nveis sanguneos de glicose so analisados. Os nveis de protenas glicadas, portanto, constituem um acessrio valioso para as determinaes de glicose no sangue, na avaliao do controle glicmico de pacientes diabticos dos tipos 1 e 2. Contudo, a dosagem das protenas glicadas no recomendada para o diagnstico do diabetes mellitus. A - Hemoglobina Glicada O termo genrico hemoglobina glicada se refere a um conjunto de substncias fomadas com base na ligao da hemoglobina A e alguns acares. Os termos hemoglobina glicosilada, glicohemoglobina, frao rpida da hemoglobina, entre outros, so utilizados. A denominao mais adequada hemoglobina glicada. um exame laboratorial de rotina para a monitorao de pacientes diabticos. A determinao da hemoglobina glicada no recomendada para o diagnstico do diabetes, segundo as diretrizes definidas pelos consensos de diabetes em todo o mundo. Entretanto, os estudos clnicos tm demonstrado a importncia da hemoglobina glicada para a avaliao do controle glicmico em mdio e longo prazos e o impacto do controle glicmico crnico sobre as complicaes crnicas do diabetes: os estudos DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1993) e UKPDS (United Kingdom Prospective Study, 1998). Em um indivduo normal, a hemoglobina total est dividida em 96% de Hb A, 3% de Hb A 2 e 1% de Hb F. Em 1958, Belog estudando a Hb A atravs de cromatografia identificou 3 tipos de Hb A rpidas: Hb A1a, Hb A1b e Hb A1c. O interesse sobre a hemoglobina glicada foi grandemente estimulado quando em 1968, Rahbar observou que pacientes diabticos tinham elevao desta frao. Este componente foi chamado de hemoglobina glicada, pois difere da Hb A, porque possue glicose ligada ao N terminal da valina, na cadeia da hemoglobina. As hemoglobinas glicadas Hb A1a, Hb A1b e Hb A1c so componentes cromatograficamente distintos da Hb A, por exemplo, por HPLC. A ligao da glicose hemoglobina ocorre depois da sntese da hemoglobina e dependente da concentrao plasmtica de glicose. A glicao a adio no-enzimtica de uma ose a aminas de protenas. formanda uma base de Schiff instvel (aldimina, pr HbA 1c) que, a seguir, sofre um rearranjo de Amadori, formando uma cetamina estvel, a HbA1c. A formao de hemoglobina glicada irreversvel, e seu nvel sanguneo depende da vida mdia da hemcia (cerca de 120 dias) e da concentrao de glicose no sangue. Ocorre um ponto de saturao da glicao, no qual a glicao no ultrapassa 20%. A medida da HbA1c pode fornecer um a avliao do controle
glicmico mdio no perodo de 60 a 90 dias antes do exame. Assim a HbA1c deve ser realizada a cada trs meses ou pelo menos duas vezes ao ano. Cerca de 30% dos portadores de diabetes tipo 2, recm diagnosticados, j apresentam nveis elevados de albumina na urina, devido a hiperglicemia, e assim, a determinao da hemoglobina glicada usada para avaliao do nvel e controle da glicemia dos diabticos a longo prazo pois expressa os valores de Hb glicada pelo menos nos 2 meses antes da coleta do sangue (ndice da glicemia mdia dos ltimos 3 - 4 meses). Em pacientes diabticos o teor de Hb glicada leva de 4 a 6 semanas para normalizar, assim, para avaliao da eficcia do tratamento os nveis de HbA1c devero ser avaliados aps um a dios meses aps incio ou modificao da terapia. Impacto das glicemias mais recentes versus as mais antigas sobre os nveis de HbA1c - 1 ms antes: 50% - 2 meses antes: 25% - 3 e 4 meses antes: 25% Procedimento: Cromatografia de troca inica Coluna de troca inica carregada negativamente exibe uma afinidade para molculas carregadas positivamente. Em fora inica e pH selecionados a Hb A glicada tem menor densidade de carga positiva e se liga fracamente resina. A aplicao de um tampo promove a eluio da Hb glicada e as outras hemoglobinas ficam retidas na coluna. A medida espectrofotomtrica do eluato e da Hb total permite o clculo da percentagem da Hb glicada. Outros procedimentos: - cromatografia lquida de alto desempenho - eletroforese - focalizao isoeltrica - radioimunoensaio - cromatografia de afinidade - imunoensaio Interferentes: - uremia, Hb F, hipertrigliceridemia, alcoolismo, podem interferir em alguns mtodos. - anemia hemoltica, anemias por carncia de ferro e de vitamina B 12 ou folato. Presena de grandes quantidades de vitaminas C e E, por inibirem a glicao da hemoglobina. - Hemoglobinas variantes (S, C, Graz, D, Padova) resultam em valores elevados ou diminudos, conforme a metodologia empregada. Variao biolgica: - Intra-individual: 1,9% - Interindividual: 4,0% Intervalos de referncia: Os valores para as hemoglobinas glicadas so geralmente expressos como uma percentagem da hemoglobina total no sangue. Em paciente sem controle metablico, os valores podem se estender at duas vezes o limite superior do normal ou mais, porm raramente excedem os 20%. Os valores de referncia dependem do mtodo empregado. Os valores de referncia variam em funo da metodologia e fabricante. Com base nos estudos DCCT e UKPDS, estabeleceu-se que os nveis de HbA1c acima de 7% esto associados a maior risco de complicaes crnicas. O tratamento define 7% como o limite superior para um paciente diabtico bem controlado, para a metodologia de cromatografia
lquida de alta eficincia, mtodo certificado pelo National Glycohemoglobin Standartization Program (NGSP). Recomenda-se que os laboratrios clnicos utilizem mtodos padronizados pelo NGSP. A preciso do ensaio importante, porque cada 1% de variao da hemoglobina glicada representa uma variao aproximada de 25 mg/dL a 35 mg/dL na concentrao sangunea de glicose. Vrias metodologias utilizadas no laboratrio clnico dosam o conjunto de da hemoglobina glicada total (HbA1a, HbA1b e HbA1c). Os laboratrios devem estar atentos a essa distino. Valores baixos de HbA1c podem indicar episdios de hipoglicemia (excesso de insulina). Um valor de hemoglobina glicada 20% acima do valor de referncia considerado pelos clnicos como controle razovel. B - Frutosamina Assim como a formao da Hb glicada decorrente de uma modificao no enzimtica pstranslacional, dependente dos valores da glicemia, o mesmo ocorre com a glicao de outras protenas sricas, de protenas das membranas e do cristalino. O mecanismo de formao da protena glicada semelhante ao da Hb glicada, havendo apenas diferenas na cintica de formao e a meia vida. A meia vida das protenas sricas varia de 1 a 3 semanas, ao contrrio da Hb glicada que de 2 meses. Desta forma, a Hb glicada reflete o controle de glicemia nos dois meses anteriores ao teste, enquanto as protenas glicadas podem espelhar as concentraes de glicose nos 20 dias anteriores. Frutosamina o nome genrico dado a todas as protenas glicadas existentes no sangue, das quais a maior parcela de albumina que se constitu na maior massa protica no plasma depois da hemoglobina. Quando se observa perda no controle glicmico, ocorre a elevao concomitante da glicemia e da frutosamina. O retorno dos nveis de frutosamina aos valores de referncia ocorre 20 dias aps a estabilizao da glicemia em nveis adequados. A meia-vida circulante da albumina aproximadamente de 20 dias. A frutosamina proporciona uma avaliao em curto prazo - reflexo da glicemia nos 20 dias anteriores ao teste. Indicaes: - Esta determinao importante no controle da paciente diabtica grvida, onde solues efetivas e de curto prazo devem ser tomadas para minimizar a mortalidade fetal. - Avaliao de pr-operatrio - Avaliao para mudana do esquema teraputico Controle satisfatrio - at 3,2 mmol/L Controle inadequado - acima de 3,7 mmol/L - Metodologia: - cromatografia de afinidade - procedimentos colorimtricos - HPLC 3.8 - Microalbuminria: excreo de albumina na urina Fator prognstico de Risco Cardiovascular e Marcador da Nefropatia de Diabetes mellitus e Hipertenso Arterial A microalbuminria uma anomalia clnica em que os nveis de excreo de albumina so elevados e que no so detectados atravs do exame de urina convencional. A
microalbuminria um fator de risco cardiovascular para a progresso da proteinria, doena cardiovascular subseqente e morte precoce. Microalbuminria deve ser definida como uma excreo urinria de albumina de 2,5-25 mg/dia e macroalbuminria como uma excreo > 250 mg/dia. Um pequeno aumento de albumina na urina no detectado no teste de pesquisa de albumina. A microalbuminria est associada a inmeros fatores metablicos desfavorveis como: idade avanada, hipertenso de longa durao, hbito de fumar, aumento da sobrecarga e variabilidade pressrica, cido rico elevado, perfil lipdico desfavorvel, resistncia insulina, e disfuno endotelial. Os pacientes com diabetes mellitus tm alto risco de sofrer uma leso renal. Vrios estudos tm demonstrado que um pequeno aumento na excreo urinria de albumina pode predizer o desenvolvimento da nefropatia diabtica elevada aps um intervalo de dez anos. Aproximadamente um tero dos pacientes diabticos tipo 1 desenvolve doena renal no estgio terminal, necessitando de dilise ou transplante, sendo o diabetes a causa mais comum de insuficincia renal nos Estados Unidos. Embora a nefropatia seja menos comum em pacientes do tipo 2, aproximadamente metade dos casos de nefropatias ocorre em tais pacientes, devido maior incidncia dessa forma de diabetes. A presena aumentada de albumina na urina assinala um aumento na taxa de escape transcapilar de albumina e , portanto, um marcador de doena microvascular. O firme controle da glicemia retarda a progresso da nefropatia e a monitorizao auxilia a deteco precoce de doena renal diabtica. Microalbuminria diabtica a excreo de albumina em nveis de 30 a 300 mg/24 horas, encontrada em pelo menos duas ou trs amostras colhidas em 6 meses. A excreo normal de albumina de 20 mg/24 horas. A microalbuminria do diabetes depende do controle glicmico e reduzida pela correo da hiperglicemia. A incidncia de nefropatias menor entre os diabticos com melhores nveis de controle. A microalbuminria considerada tambm leso de rgo alvo, subclnica, na hipertenso arterial primria, normalmente associada hipertrofia ventricular esquerda concntrica, disfuno ventricular, infarto do miocrdio e dano cerebrovascular. A prevalncia da microalbuminria na hipertenso primria varia entre 8 a 15%. - Colheita e armazenamento da amostra de urina: No h consenso acerca de como uma amostra de urina deva ser colhida. Pode-se utilizar a urina de 24 horas, porm por dificuldades e erros na coleta, tem sido ultimamente utilizada a primeira urina da manh ou uma amostra aleatria colhida aps 3 horas de reteno urinria corrigindo-se as variaes do fluxo urinrio, exprimindo-se os valores de albumina em relao a creatinina. Pelo menos trs amostras distintas devem ser analisadas por causa da variao individual (30 a 40%), para se firmar o diagnstico. Interferentes: A excreo na primeira urina da manh cerca de 30% menor devido interferncia da postura. A excreo de albumina urinria aumentada por fatores fisiolgicos (por exemplo, exerccio fsico, postura, diurese, infeco urinria, descontrole pressrico e glicmico). A urina deve ser armazenada a 4C e deve ser colhida em frasco contendo 2 mL de azida de sdio a 50 g/L para cada 500 mL de urina. O paciente com excreo urinria entre 30 a 300 mg/24h considerado portador de microalbuminria.
Excreo de albumina na urina Normal DM tipo 1 Nefropatia diabtica g/min < 10 20 200 > 200 mg/24 h < 30 30 300 > 300 Albumina/Creatinina < 0,01 0,02 0,2 > 0,2
- Metodologias Todos os testes sensveis e especficos para a albumina na urina utilizam imunoqumica com anticorpos para a albumina humana. H quatro metodologias disponveis: RIE (radioimunoensaio), ELISA (imunoabsorvente ligado enzima), IDR (imunodifuso radial) e imunoturbidimetria. Embora tenham sido descritos ensaios de ligao a corante e de precipitao de protenas, estes so insensveis e inespecficos, no devendo ser utilizados. Imunoturbidimetria- um anticorpo anti-albuminahumana reage especificamente com a albumina presente na urina formando complexos insolveis que podem ser medidos por turbidimetria. A intensidade de aglutinao, medida em absovncia est relacionada com a quantidade de albumina, cuja concentrao se obtem atravs de uma curva de calibrao. Clculo para amostra de 24 horas: Albumina (mg/24h)= Albumina (mg/L) X volume urinrio de 24h (L) Clculo para amostras da priemira urina da manh ou aleatria Albumina (mg/g)= Albumina urinria (mg/L)/Creatinina urinria (g/dL) Valores de referncia
Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Diseases: Evaluation, Classification and Stratification.
Amostras
24 horas (mg) H/M
Primeira uria ou aleatria (mg/L) H/M
Normal < 30 < 30 Microalbuminria 30-300 30 Albuminuria ou >300 proteinria H: Homens: M: Mulheres; mg/g; miligramas de albumina por gramas de creatinina.
Primeira uria ou aleatria (mg/g) H < 17 17-250 > 250
Primeira uria ou aleatria (mg/g) M < 25 25-355 >355
Como a excreo de creatinina relativamente constante, as variaes do volume urinrio capazes de afetar a concentrao da albumina urinria, podem ser corrigidas quando se expressa a excreo de albumina atravs da relao entre a concentrao de albumina e da creatinina na urina. 3.9 - Pesquisa de auto-anticorpos contra antgenos das ilhotas pancreticas A deteco de auto-anticorpos envolvidos na etiopatogenia do DM1 pode auxiliar na identificao de pacientes de risco em desenvolver a patologia. O DM1 considerado uma doena crnica e em muitos casos auto-imune e, em funo disso, muito se tem estudado a
presena de auto-anticorpos circulantes contra antgenos potencialmente implicados. Esses antgenos se localizariam nas ilhotas pancreticas produtoras de insulina. Mulheres com diagnstico de DMG, parentes de portadores de DM1 e de 6 a 8% dos pacientes diagnosticados com DM tipo 2, e atualmente identificados como diabetes auto-imune de incio tardio (diabetes auto-imune do adulto), compem este grupo de maior risco. Dentre inmeros anticorpos pesquisados, trs parecem, atualmente, estar relacionados com o desenvolvimento da doena: auto-anticorpos anti-insulina (IAA), anti-descarboxilase do cido glutmico (anti-GAD) e anticlulas de ilhota pancretica 512 (ICA 512) (ELISA). - auto-anticorpos ICA 512: so encontrados em 64% dos parentes de pacientes diabticos. A associao com as dosagens de anti-GAD e anti-insulina aumenta a taxa de deteco da doena auto-imune em mais de 90% em crianas e adolescentes. - anticorpos anti-insulina: podem surgir espontaneamente ou aps a utilizao de insulina exgena. Quando aparecem de forma espntanea associado presena dos ICA, esto relacionados destruio das ilhotas pancreticas. Observa-se que os IAA apresentam positividade de quase 100% nos diabticos com menos de 5 anos de diagnstico, passando para 62% naqueles com 5 a 15 anos de doena e 15% aps 15 anos de diagnstico. anticorpo anti-decarboxilase do cido glutmico: esta enzima catalisa a sntese do cido gama amino butrico (GABA) e apresenta duas isoformas, GAD65 e GAD67. Estes anticorpos esto associados a uma doena neurolgica rara, denominada de Sndrome de Stiff-man (60 a 100%), e ao DM1 entre 25 e 79%. A concordncia entre os anti-GAD e ICA positivos de 95%. So encontrados em aproximadamente 43% dos indivduos com risco de desenvolver DM (pacientes ICA positivos e parentes de pacientes diabticos tipo 1 rcem-diagnosticados e em 47% dos casos de DM tipo 1 bem controlados. - Importncia: predio do desenvolvimento da DM em indivduos parentes de pacientes com DM tipo 1. Predio em fase pr-clnica, para detectar a agresso precoce das clulas . - Metodologias: RIE, ELISA. 3.10 - Outras dosagens de interessse clnico Dosagem do peptdeo C: tem sua maior utilidade na avaliao da secreo endgena de insulina, podendo ser til na identificao de diabticos adultos do tipo 1, em insulinomas e na avaliao da hipoglicemia de jejum (melhor que dosagem de insulina, para avaliar as clulas beta). Dosagem de insulina: a aplicao clnica na avaliao da hipoglicemia de jejum e na resistncia insulina. Teste com glucagon: administrar 1 mg de glucagon (via endovenosa). IV- AUTOMONITORAMENTO DA GLICOSE SANGNEA Os pacientes diabticos, especialmente aqueles, que dependem de insulina, necessitam de monitoramento cuidadoso, para manter o controle da glicose sangnea. O tratamento com insulina inclue injees mltiplas dirias de insulina, bombas de insulina e injees subcutneas contnuas.
O automonitoramento da glicose sangunea, utilizado por aproximadamente 1 milho de pacientes diabticos, especialmente importante para: mulheres grvidas com diabetes pacientes com diabetes instvel pacientes com propenso cetose ou hipoglicemias graves pacientes com limiares renais anormais para a glicose pacientes em programas de tratamento intensivo Os pacientes determinam sua prpria concentrao de glicose no sangue com o glicosmetro, e modificam a dose de insulina com base no nvel de glicose. Existe um grande nmero de tiras com testes simples, que permitem determinaes rpidas e razoavelmente precisas numa gota de sangue total. Os mtodos dependem da reao cromognica com a glicose-oxidase-peroxidase. Os pacientes diabticos podem, tambm, monitorar a glicose e os corpos cetnicos na urina com o uso de tiras reagentes. # O holter para a glicemia est disponvel em alguns laboratrios, para monitorar os nveis de glicose por um perodo de 24 horas, com mltiplas medies da glicemia. V - CONTRIBUIO DO LABORATRIO CLNICO NO DIABETES MELLITUS O Laboratrio clnico tem um papel vital no diagnstico e no controle do diabetes mellitus. 1- Diagnstico Pr-clnico: A Amrican Diabetes Association (ADA) recomenda, atualmente que os parentes em primeiro grau dos pacientes com diabetes do tipo1 sejam rastreados pela dosagem de anticorpos anticitoplasmticos para as ilhotas. Diagnstico Pr-clnico Marcadores imunolgicos Anticorpos contra as clulas das ilhotas (ACI) Auto-anticorpos contra a insulina (AAI) Anticorpos contra uma protena de 64 K das ilhotas Marcadores genticos (ex.: HLA) Secreo de insulina: - jejum - em resposta a um estmulo por glicose Clnico : O diagnstico do diabetes feito somente pela demonstrao de hiperglicemia. Outros testes, como a curva glicmica, contribuem para a classificao e a caracterizao. Embora outros testes (por exemplo: nveis de peptdeo C e de insulina) tenham sido propostos para
auxiliar o diagnstico e a classificao da doena, at o momento no tem papel alm dos estudos de pesquisa. Diagnstico Clnico Glicose no sangue Teste oral de tolerncia glicose Cetonas na urina Outros (por exemplo: urina, peptdeo C, testes de estimulao) 2- Diabetes mellitus aguda Na cetoacidose diabtica, coma hiperosmolar no cettico e na hipoglicemia, o laboratrio clnico tem um papel essencial no diagnstico e no monitoramento da terapia. Uma gama de analitos frequentemente dosada para guiar os clnicos no regime de tratamento, a fim de restaurar a normoglicemia e corrigir os outros distrbios metablicos. Conduta Aguda Glicose sangue urina Cetonas sangue urina Estado cido-base (pH, bicarbonato) Lactato Outras anormalidades relacionadas desidratao celular ou terapia (p. ex.: potssio, sdio, fosfato, osmolaridade) 3- Diabetes mellitus crnica Segundo o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), Grupo de Pesquisa sobre controle e Complicaes do Diabetes, o rgido controle dos nveis de glicose nos pacientes com diabetes do tipo 1 diminui, de modo signficativo, a incidncia de complicaes. As dosagens de glicose e de protenas glicadas fornecem, respectivamente, indicadores de controle a curto e longo prazo. O desenvolvimento e o monitoramento das complicaes so alcanados pelas dosagens de uria, creatinina, excreo de albumina na urina e lipdeos do soro. O sucesso dos mais novos tipos de terapia, como o transplante de clulas de ilhotas do pncreas, pode ser monitorado pela dosagem dos nveis de peptdeo C e de insulina no soro. Conduta Crnica Glicose sangue urina Protenas glicadas
Hemoglobina glicada Frutosamina Protenas na urina - excreo urinria de albumina - proteinria Avaliao das complicaes (p. ex.: funo renal, colesterol, triglicerdeos) Avaliao do transplante de pncreas (peptdeo C, insulina)
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
American Diabetes Association. Standarts of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, v. 28, Suplement 1, Janeiro 2005. - Carl A. Burtis, Edward RA, Burns DE. Tietz Fundamentos em Qumica Clnica. 6a ed, Rio de Janeiro, Elsevier, 2008. - Carl A. Burtis, Edward R. Ashwood, David E. Burns. Tietz Texbook of Clinical and Molecular Diagnosis. 4 ed., Elsevier Saunders, 2006, 2412p. - Davidson MB. Diabetes Mellitus - Diagnstico e tratamento, 4a ed, 2001, 389 p. - Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus, America Heart Association, Diabetes Care, v. 29,2006. - Diretriz Brasileira de Diagnstico e Tratamento da Sndrome Metablica- I. Rev. Soc. Bras. Hiper., v. 7, n. 4, p.123-159, 2004. - Diretrizes Brasileiras de hipertenso arterial- IV. Arq. Bras. Cardiol., v. 82 (supl. IV), 2004. 22p. - Follow-up Report on the Diagnosis of Diabetes Mellitus American Diabetes Association, Diabetes Care, vol. 26, 2003. - Greenberg, R. A.; Sacks, D.B. Screening for diabetes: is it warranted? Rewiew article. Clin. Chim. Acta, v. 315, p. 61-69, 2002. - Report of Expert Committe on the diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, vol. 20, no 7, July, 1997. - Standarts of Medical Care in Diabetes-2007. Amareican Diabetes Association, Diabetes Care, v. 30, Suppleme4nt 1, Janeiro 2007. - Young, S.D. Efects of Drugs on Clinical Laboratory Tests, 4 ed., Washington DC, 1995. - Laboratory Medical Internacional - World Wide Clinical Laboratory Journal - IFCC- International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Peridicos nacionais e internacionais: Revista Brasileira de Anlises Clnicas Revista Brasileira de Patologia Clnica, Clinical Chemistry, Chimica Clinica Acta, Diabetes Care, Diabetologia, Outros
Internet: www.diabetes.org.br www.diabetes.org.br/consenso/index.html www.nib.unicamp.br/sacabrasil/lista-associa.htlm

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FARMCIA FASI SANTA CASA MONTES CLAROS-MG

PROF.: FELIPE QUEIROZ ALVARENGA

2.1- VIAS METABLICAS

Glicerol Lpides Ac. graxos

ATP + CO2 + H2O

Sndrome metablica, obesidade e resistncia insulina

NADH+ NAD cido hidroxibutrico

diurese osmtica perda de H2O, Na+ e K+ hipovolemia

sntese de uria vmitos

IFG uremia pr-rena

glicose 6-fosfato + ADP 6-fosfogliconado + NADPH + H+ cido glicnico + 2 H2O2

Glicose-6-fosfato + NADP+ Mtodo da glicose oxidase Glicose + 2H2O + O2

2 H2O2 + 4-aminoantipirina + fenol

Para a glicemia capilar e a glicemia capilar de no mximo 180 mg/dL.

complexo de cor violceo

Quando a solicitao mdica no especificar o tempo, este dever ser de 3 horas.

< 140 mg/dL (7,8 mmol/L)

24 horas (mg) H/M

Primeira uria ou aleatria (mg/L) H/M

Primeira uria ou aleatria (mg/g) H < 17 17-250 > 250

Primeira uria ou aleatria (mg/g) M < 25 25-355 >355

Internet: www.diabetes.org.br www.diabetes.org.br/consenso/index.html www.nib.unicamp.br/sacabrasil/lista-associa.htlm

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