Salmonelosis: introduccin

Las salmonelas integran un gnero que contiene ms de 2 300 tipos serolgicos, extraordinariamente bien adaptados para proliferar en seres humanos y en animales, y que causan enfermedades de ndole muy diversa. S. typhi y S. paratyphi proliferan exclusivamente en hospedadores humanos, en quienes causan fiebre entrica (tifoidea). El resto de los serotipos de Salmonella, denominados Salmonella no tifidicas, son prevalentes en el aparato digestivo de un gran nmero de animales mamferos, reptiles, aves e insectos. Ms de 200 de estos serotipos son patgenos para el ser humano, ocasionando gastroenteritis y en ocasiones infecciones circunscritas, bacteriemia, o ambas.

Etiologa
Las salmonelas constituyen un gran gnero de bacilos gramnegativos, dentro de la familia Enterobacteriaceae. En 1983 se agruparon en una sola especie, S. choleraesuis, ms de 2 000 cepas que mostraron un alto grado de semejanza en el DNA de sus genomas. Esta especie se dividi ms tarde en siete subgrupos segn la especificidad por el hospedador y la similitude adicional del DNA. La prctica totalidad de las cepas patgenas para el ser humano se encuentran dentro del subgrupo 1 (enterica o choleraesuis) salvo las que causan infecciones raras (sub-grupos 3a [S. arizonae] y 3b). La nomenclatura de esta amplia especie es bastante compleja. Por ejemplo, la taxonoma correcta para el microorganismo que provoca la fiebre entrica es la subespecie choleraesuis (subgrupo 1) de Salmonella choleraesuis, serovariante typhi. Suele utilizarse un sistema simplificado en que se acepta el nombre de la especie que se utiliz antes de la nueva clasificacin. Por ejemplo, se aplica el nombre comn de S. typhi a S. choleraesuis, especie choleraesuis, variedad serolgica typhi. La identificacin inicial de Salmonella en el laboratorio de microbiologa clnica se basa en sus caractersticas de proliferacin. A semejanza de otras Enterobacteriaceae, las salmonelas producen cido despus de la fermentacin de glucosa, reducen los nitratos y no producen oxidasa de citocromo. Son anaerobias facultativas y no forman esporas. Adems, todas las salmonelas, excepto S. gallinarum-pollorum son mviles, para lo cual utilizan flagelos peritricos y, salvo S. typhi, todas producen gas (H2S) al fermentar azcares. Como aspecto notable, slo 1% de las cepas del ser humano fermentan la lactosa; es importante sospechar decididamente la presencia de estos microorganismos, para detectar los raras especies o variedades que fermentan lactosa (en el ser humano). El gnero Salmonella se puede dividir adems en serovariantes segn la deteccin de tres determinantes antignicos principales: el antgeno somtico O [componentes lipopolisacridos (LPS) de la pared celular], el antgeno de superficie Vi (restringido a S. typhi y S. paratyphi C) y el antgeno flagelar H. En general, los laboratorios clnicos dividen al principio a Salmonella en serogrupos (A, B, C1, C2, D y E) segn su reactividad al antisuero frente al antgeno somtico O. Estos primeros agrupamientos slo proporcionan una informacin clnica limitada debido a la gran reactividad cruzada. As pues, se necesitan otras pruebas bioqumicas y serolgicas para establecer el serotipo. Se utilizan la tipificacin de bacterifago, la identificacin del perfil de plsmidos y la electroforesis en gel de campo pulsado, para

definir si una cepa especfica de Salmonella, dentro de una variedad serolgica, es la causante de un brote clnico. Patogenia Todas las infecciones por Salmonella comienzan con la ingestin de los microorganismos en agua o alimentos contaminados. La dosis infectante vara de 103 a 106 unidades formadoras de colonias; dicha variabilidad posiblemente refleja la capacidad que tienen las salmonelas de resistir el pH bajo del estmago, que es un elemento potente de las defensas del hospedador. La propensin a mostrar infeccin por Salmonella aumenta en situaciones que disminuyen la acidez estomacal (edad menor de 12 meses; ingestin de anticidos o enfermedad aclorhdrica), o trastornos que disminuyen la integridad intestinal (enteropata inflamatoria, antecedente de operaciones en vas gastrointestinales o alteracin de la flora intestinal mediante administracin de antibiticos). Una vez que las salmonelas llegan al intestino delgado, se topan de nuevo con innumerables defensas del hospedador, como sales biliares, lisozima, complemento y pptidos antimicrobianos catinicos, todos ellos componentes de la respuesta inmunitaria innata del hospedador. En seguida, las salmonelas penetran la capa mucosa del intestino y luego cruzan las paredes, para lo cual utilizan clulas fagocticas en los micropliegues (M), situados al interior de las placas de Peyer. Las salmonelas tambin estimulan la formacin de "festones" en la membrana de clulas epiteliales normalmente no fagocticas. Dichos festones alcanzan y engloban bacterias adherentes dentro de grandes vesculas, en un fenmeno denominado endocitosis mediada por bacterias (bacteriamediated endocytosis, BME), el cual depende de la llegada directa de protenas de Salmonella al citoplasma de clulas epiteliales por parte de un sistema especializado de secrecin bacteriana (secrecin de tipo III). Esas protenas bacterianas son las que median las alteraciones en el citoesqueleto de actina y son necesarias para la captacin de Salmonella. Despus de cruzar la capa epitelial del intestino delgado, los macrfagos fagocitan S. typhi y S. paratyphi, que causan la fiebre entrica (tifoidea). Una vez dentro de dichas clulas, las salmonelas quedan protegidas de la accin de los leucocitos polimorfonucleares (PMN), del sistema de complemento y de la reaccin inmunitaria adquirida (anticuerpos). No obstante, las bacterias deben sobrevivir en el entorno antimicrobiano del interior del macrfago, que comprende la produccin de especies reactivas de oxgeno y nitrgeno, pptidos antimicrobianos y enzimas hidrolticas. Las seales del interior del macrfago desencadenan alteraciones en los sistemas reguladores de las bacterias fagocitadas. El sistema regulador mejor definido es PhoP/PhoQ, un "reguln" de dos componentes que percibe cambios en el sitio de la bacteria y modifica la expresin de protenas bacterianas. Por ejemplo, PhoP/PhoQ desencadena la expresin de protenas de la membrane externa y media las modificaciones en LPS, de tal forma que la superficie externa de la bacteria resiste las actividades microbicidas y puede modificar el envo de seales de la clula hospedadora.

Adems, las salmonelas codifican un sistema de secrecin de segundo tipo III que hace llegar directamente protenas bacterianas del fagosoma al interior del citoplasma del macrfago; dicho sistema de secrecin resulta esencial para sobrevivir dentro del macrfago. Una vez dentro del macrfago despus de fagocitadas, las salmonelas se diseminan en todo el cuerpo en tales clulas a travs de los linfticos y colonizan los tejidos reticuloendoteliales (hgado, bazo, ganglios linfticos y mdula sea). En esta fase inicial de incubacin los enfermos tienen escasos sntomas o signos o estn asintomticos. El cuadro sintomtico, que incluye fiebre y dolor abdominal, quiz sea consecuencia de la secrecin de citocinas por los macrfagos cuando la multiplicacin de los microorganismos alcanza un nivel crtico. Por ejemplo, es posible que la aparicin de hepatosplenomegalia dependa del reclutamiento de mononucleares y la activacin de una respuesta inmunitaria mediada por clulas, a la colonizacin por S. typhi. El reclutamiento de ms mononucleares y linfocitos hasta las placas de Peyer durante las semanas que siguen a la colonizacin o infeccin inicial puede originar su agrandamiento extraordinario y necrosis. A diferencia de la fiebre intestinal, que se caracteriza por infiltracin de mononucleares en la mucosa de intestino delgado, la gastroenteritis por Salmonella no tifidica se caracteriza por la infiltracin masiva de polimorfonucleares en la mucosa del colon y del intestino delgado. La respuesta mencionada parece depender de la induccin de la interleucina (IL) 8, un potente factor quimiotctico de neutrfilos, secretado por clulas del intestino. La desgranulacin y produccin de sustancias txicas por los neutrfilos puede lesionar la mucosa del intestino y causar diarrea de origen inflamatorio, que se observa en la gastroenteritis no tifodica. No se sabe por qu S. typhi y S. paratyphi ocasionan enfermedad sistmica y muestran selectividad por el hospedador, en tanto que la mayor parte de las cepas patgenas de Salmonella causan gastroenteritis en hospedadores de muy diversa ndole. Las secuencias genmicas generadas recientemente indican que S. typhi contiene ms de 200 seudogenes, que parecen ser los funcionales en S. typhimurium; los seudogenes en cuestin quiz no sean indispensables para la proliferacin de S. typhi en los seres humanos.

Fiebre entrica (tifoidea)

La fiebre tifoidea es una enfermedad general caracterizada por fiebre y dolor abdominal y producida por la diseminacin de S. typhi o S. paraty-phi. Al principio se denomin fiebre tifoidea por su similitud clnica con el tifus. Sin embargo, a principios del siglo XIX se defini a la fiebre tifoidea como una enfermedad singular desde el punto de vista anatomopatolgico y que se distingue por la hipertrofia de las placas de Peyer y de los ganglios linfticos mesentricos. Dada la localizacin anatmica de la infeccin, en 1869 se propuso el trmino fiebre entrica para distinguir la fiebre tifoidea del tifus. Sin embargo, hoy en da se utilizan ambos trminos indistintamente.

Epidemiologa
A diferencia de otros serotipos de Salmonella, los agentes causales de la fiebre entrica (S. typhi y S. paratyphi) no tienen otros hospedadores conocidos aparte del ser humano. As pues, la fiebre entrica slo se transmite a travs de un contacto ntimo con pacientes que sufren una infeccin aguda o con portadores crnicos. La transmisin de persona a persona a travs de la va fecal-oral es bastante rara, aunque se han demostrado algunos casos. Ms bien, la mayora de los pacientes adquieren la infeccin por consumo de agua o alimentos contaminados. Los profesionales sanitarios pueden en ocasiones contraer la fiebre entrica despus de atender a pacientes infectados, mientras que el contagio del personal que trabaja en un laboratorio puede deberse a un accidente en el laboratorio. En los cuatro ltimos decenios, la fiebre entrica se ha convertido en una enfermedad rara en los pases desarrollados gracias a los adelantos en la manipulacin de los alimentos y en el tratamiento del agua corriente y de las aguas residuales. En los ltimos 10 aos se han declarado en Estados Unidos unos 400 casos anuales de fiebre tifoidea, y an menos casos de fiebre paratifoidea. Por lo contrario, la fiebre entrica contina siendo un problema sanitario mundial cuya incidencia se calcula entre 13 y 17 millones de casos en todo el mundo y que es causa de unas 600 000 muertes anuales. Los nios menores de un ao perecen ser los ms vulnerables a la infeccin inicial y al desarrollo de enfermedad grave. La fiebre entrica es endmica en la mayor parte de los pases en vas de desarrollo, en particular en el subcontinente indio, Sudam-rica, Centroamrica y Asia, y est vinculada a zonas con un ndice de crecimiento alto, urbanizacin progresiva, tratamiento de residuos deficiente, suministro de agua limitado y sobrecarga de los sistemas sanitarios. Estas condiciones, probablemente, son las responsables de los recientes brotes epidmicos de fiebre tifoidea en Europa oriental. La resistencia a los antibiticos entre las salmonelas tambin es un problema creciente y ltimamente se ha atribuido al empleo de antibiticos en el ganado. Muchas cepas de S. typhi contienen plsmidos que codifican la resistencia a cloranfenicol, ampicilina y trimetoprim, antibiticos que durante aos se han utilizado para tratar la fiebre entrica. Asimismo, en Asia (India y Vietnam) se ha observado la aparicin de resistencia, codificada cromosmicamente o por plsmidos, a ciprofloxacina. La morbilidad y la mortalidad son mayores en los brotes producidos por cepas resistentes a antibiticos, probablemente debido a que el tratamiento es deficiente, o bien, apropiado pero tardo. La alta prevalencia de la fiebre entrica en todo el mundo sirve de reservorio para los casos que aparecen en Estados Unidos. Cerca de 70% de los casos registrados en Estados Unidos guarda relacin con viajes internacionales realizados en los 30 das anteriores al inicio de los sntomas. nicamente 3% de los viajeros diagnosticados de fiebre entrica haban recibido la vacuna contra S. typhi en los dos aos previos. De los casos estadounidenses de fiebre entrica adquirida en otros pases, 80% est vinculado con viajes a Mxico (28%), India (25%), Filipinas (10%), Pakistn (8%), El Salvador (5%) y Hait (4%). As como el porcentaje de las infecciones adquiridas en desplazamientos a Mxico est en descenso, el riesgo de los viajes al subcontinente asitico es cada vez ms alto, con una incidencia de fiebre entrica en esta zona 18

veces mayor que en cualquier otra. La tendencia hacia una mayor incidencia de las infecciones por Salmonella resistente a mltiples frmacos (multidrug resistant, MDR) (vase "Tratamiento" ms adelante en el presente captulo) en los pases en vas de desarrollo queda reflejada en el aumento de la proporcin de los casos estadounidenses provocados por cepas MDR, desde 0.6% en 1985 a 1989 hasta 12% en el perodo 1990 a 1994. Prcticamente 30% de los casos de fiebre entrica declarados en Estados Unidos son adquiridos en el pas. La mayora de stos (80%) son espordicos, pero tambin se producen brotes grandes. En 1993, 47 infecciones comprobadas mediante cultivo y 24 infecciones posibles fueron atribuidas al zumo de naranja contaminado de un centro turstico en Nueva York. El estudio de este brote permiti identificar a un portador crnico previamente desconocido. Del mismo modo, la evaluacin de 25% de los 571 casos de fiebre entrica adquirida en Estados Unidos declarados entre 1985 y 1994 permiti detectar a otros portadores crnicos desconocidos.

Manifestaciones clnicas
El trmino fiebre entrica es un apelativo inapropiado, ya que las caractersticas principales de esta enfermedad, la fiebre y el dolor abdominal, son variables. La fiebre es un signo inicial en ms de 75% de los casos, mientras que el dolor abdominal slo aparece en 20 a 40% de los pacientes. As pues, cuando una persona acude con fiebre y antecedentes de un viaje reciente a un pas en vas de desarrollo, se debe sospechar la existencia de esta enfermedad generalizada y potencialmente mortal. El perodo de incubacin para S. typhi oscila entre tres y 21 das. Esta variabilidad probablemente depende del tamao del inculo inicial y del estado inmunitario y de salud del hospedador. El sntoma ms sobresaliente de la infeccin general es la fiebre prolongada (entre 38.8 y 40.5C). Antes de la presentacin de la fiebre son frecuentes los prdromos inespecficos como escalofros, cefalalgia, anorexia, tos, debilidad, dolor de garganta, mareos y mialgias. Los sntomas gastrointestinales son poco constantes. Los pacientes pueden presentar diarrea o estreimiento; la diarrea es ms frecuente en los enfermos con SIDA y entre los nios menores de un ao. Como ya se ha sealado, el dolor abdominal aparece nicamente en 20 a 40% de los pacientes, aunque la mayora presenta durante la enfermedad dolor desencadenado por la palpacin del abdomen. En general, los sntomas causados por S. typhi son ms intensos que los provocados por S. paratyphi. Los primeros signos fsicos de la fiebre entrica consisten en exantema ("manchas rosadas"), hepatoesplenomegalia, epistaxis y bradicardia relativa. Las manchas rosadas (fig. 137-1) forman un exantema maculopapuloso, de color salmn, con blanqueamiento y que se localiza principalmente en trax y abdomen. El exantema resulta evidente en casi 30% de los casos al final de la primera semana y desaparece pasados dos a cinco das sin dejar rastro. Los pacientes pueden tener dos o tres brotes de estas lesiones, y de la muestra obtenida con sacabocados a partir de estas mculas se puede cultivar Salmonella. En las personas de piel oscura puede ser difcil identificar el exantema. En ocasiones, la persistencia del estado txico se manifiesta por sntomas

neuropsiquitricos descritos como "delirium murmurante" o "coma con vigilia" (coma agripntico), y el paciente rasca las sbanas u objetos imaginarios. Las complicaciones tardas, que aparecen tres o cuatro semanas despus de la infeccin, son ms frecuentes en los adultos que no han recibido tratamiento y comprenden perforacin intestinal, hemorragia digestiva, o ambas. Estas complicaciones pueden surgir aunque exista una mejora clnica y probablemente se deben a una necrosis del foco inicial de infiltracin de Salmonella en las placas de Peyer del intestino delgado. Ambos son acontecimientos potencialmente mortales y requieren actuaciones mdicas y quirrgicas inmediatas, con una cobertura antibitica de amplio espectro para la peritonitis polimicrobiana (cap. 112) y el tratamiento de la hemorragia digestiva, incluida la reseccin intestinal. Algunas complicaciones raras, cuyas incidencias disminuyen cuando se aplica un tratamiento antibitico precoz, son: pancreatitis, abscesos hepticos y esplnicos, endocarditis, pericarditis, orquitis, hepatitis, meningitis, nefritis, miocarditis, neumona, artritis, osteomielitis y parotiditis. A pesar del tratamiento puntual, la tasa de recidiva en los hospedadores inmunocompetentes se aproxima a 10 por ciento. Entre 1 y 5% de los pacientes con fiebre entrica se convierten en portadores crnicos asintomticos que eliminan S. typhi en la orina o las heces durante ms de un ao. La incidencia del estado de portador crnico es mayor entre las mujeres y entre las personas con trastornos biliares (p. ej., clculos biliares, carcinoma de vescula) y procesos malignos gastrointestinales. Es probable que las anomalas anatmicas vinculadas a estos procesos permitan una colonizacin prolongada.

Diagnstico
El cuadro inicial de la fiebre tifoidea suele aportar pocos datos orientadores, lo que obliga al clinic a tener en cuenta su presencia al atender a cualquier viajero febril que vuelva de un pas en desarrollo, en particular el subcontinente indio, las Filipinas o pases de Amrica Latina. Otras entidades que deben considerarse en el diagnstico de dicha poblacin de pacientes son paludismo, hepatitis, enteritis bacteriana, dengue, rickettsiosis, leptospirosis, absceso heptico amibiano e infeccin aguda por VIH (cap. 108). Aparte del cultivo positivo, no existe una prueba de laboratorio especfica para el diagnstico de la fiebre entrica. Entre 15 y 25% de los casos muestra leucopenia y neutropenia. En la mayora de los pacientes, el recuento de leucocitos es normal a pesar de la fiebre alta. Sin embargo, la leucocitosis puede aparecer en la fiebre tifoidea (en particular en los nios) durante los 10 primeros das de la enfermedad, o ms tarde si la evolucin se complica con una perforacin intestinal o una infeccin secundaria. Otros resultados de laboratorio inespecficos son valores moderadamente altos de las pruebas de funcin heptica (aminotransferasas, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa de lactato). Tambin se pueden registrar anomalas del segmento ST y de la onda T en el electrocardiograma. El mtodo de diagnstico recidiva es el cultivo positivo para S. typhi o S. paratyphi. El rendimiento de los hemocultivos es bastante variable: puede alcanzar 90% durante la primera semana de la infeccin y disminuir hasta 50% en la tercera semana. Una tasa de recuperacin baja puede deberse a la presencia de una cantidad escasa de Salmonella (<15 microorganismos/ml) en los pacientes infectados, un tratamiento

antibitico reciente, o ambos. La centrifugacin para aislar y cultivar la capa leucocitaria, que contiene abundantes clulas mononucleares sanguneas vinculadas a las bacterias, disminuye el tiempo necesario para el aislamiento pero no afecta a la sensibilidad del cultivo. El diagnstico tambin se puede basar en los cultivos positivos de heces, orina, manchas rosadas, mdula sea y secreciones gstricas o intestinales. A diferencia de los hemocultivos, los cultivos de la mdula sea siguen siendo muy sensibles (90%) incluso cuando se ha llevado a cabo un tratamiento antibitico durante cinco das o menos. El cultivo de las secreciones intestinales (obtenidas mediante la prueba incruenta de la cuerda duodenal) puede ser positivo aun cuando el de la mdula sea haya sido negativo. Si se realizan cultivos de sangre, mdula sea y secreciones intestinales, la tasa de recuperacin ser superior a 90%. Los coprocultivos, aunque son negativos en 60 o 70% de los casos durante la primera semana, pueden hacerse positivos durante la tercera semana de infeccin en los pacientes sin tratamiento. Aunque la mayora de los pacientes (90%) deja de eliminar bacterias por las heces en la octava semana, un pequeo porcentaje se convierte en portador crnico y contina presentando coprocultivos positivos durante por lo menos un ao. Existen diversas pruebas serolgicas, como la prueba de Widal clsica para las "aglutininas febriles"; sin embargo, estas pruebas carecen de utilidad clnica debido a la alta proporcin de resultados positivos y negativos falsos. Hoy en da se estn desarrollando la reaccin en cadena de la polimerasa y las sondas de cido desoxirribonucleico.

Tratamiento
Antes de la era de los antibiticos, la tasa de mortalidad por la fiebre tifoidea alcanzaba 15%. La introduccin en 1948 del tratamiento con cloranfenicol modific notablemente la evolucin de la enfermedad, reduciendo la mortalidad a menos de 1% y la duracin de la fiebre desde 14 a 28 das hasta tres a cinco das. El cloranfenicol continu siendo el tratamiento bsico para la fiebre entrica hasta que en el decenio de 1970 apareci la resistencia por plsmidos. Esta resistencia aument la mortalidad lo que, sumado a la rara toxicidad que el cloranfenicol induca en la mdula sea, convirti a la ampicilina (1 g cada 6 h por va oral) y al trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX; un comprimido con el doble de potencia dos veces al da) como los pilares del tratamiento. En 1989 surgieron S. typhi resistentes a mltiples frmacos (MDR). Estas bacterias son resistentes a cloranfenicol, ampicilina, trimetoprim, estreptomicina, sulfamidas y tetraciclinas. Al igual que la resistencia al cloranfenicol, las resistencias a ampicilina y trimetoprim estn codificadas por plsmidos. En 1994, 12% de las cepas de S. typhi en Estados Unidos eran MDR. Por esta razn se recomienda hoy en da realizar el tratamiento antibitico emprico con quinolonas o con cefalosporinas de tercera generacin (cuadro 137-1). Las cefalosporinas de primera y segunda generacin, al igual que los aminoglucsidos, son eficaces contra Salmonella in vitro pero no para tratar las infecciones clnicas.

Las quinolonas son los nicos antibiticos orales disponibles para el tratamiento de las infecciones por S. typhi MDR. El frmaco con el que se tiene ms experiencia es la ciprofloxacina (500 mg por va oral, dos veces al da durante 10 das). Tambin han tenido xito ciclos ms cortos de ofloxacina (10 a 15 mg/kg fraccionados en dos tomas al da durante dos o tres das). Datos escasos sugieren que la administracin de fluoroquinolonas se relaciona con un nmero menor de casos de ineficacia teraputica, y de una resolucin ms rpida de los sntomas, que el tratamiento con betalactmicos. Sin embargo, est apareciendo la resistencia a las quinolonas. En 1993 se relacion un brote de infecciones por S. typhi resistente al cido nalidxico (nalidixic acid-resistantS. typhi, NARST) producido en Vietnam con mutaciones cromosmicas en el gen que codificaba la girasa del DNA (el objetivo de las quinolonas). Tambin se han aislado cepas NARST en la India. As pues, en todas las cepas de S. typhi es necesario realizar una deteccin sistemtica de la resistencia al cido nalidxico y comprobar la sensibilidad a una quinolona apropiada clnicamente. Los pacientes infectados por cepas NARST necesitan recibir dosis ms altas de ciprofloxacina (10 mg/kg dos veces al da durante 10 das), o ciclos ms largos de ofloxacina (10 a 15 mg/kg fraccionados en dos tomas al da durante siete a 10 das), u otros antibiticos a los que sean sensibles las cepas. La administracin intravenosa o intramuscular de 1 a 2 g de ceftriaxona durante 10 a 14 das equivale a la aplicacin intravenosa o la ingestin de cloranfenicol en el tratamiento de cepas susceptibles. La azitromicina es otro agente que en un estudio abierto para tratar cepas NARST demostr su eficacia (1 g por va oral una vez al da durante cinco das, o 1 g por la misma va el primer da, seguido de 500 mg por va oral durante seis das). En los casos de fiebre tifoidea grave (fiebre, alteracin del estado de conciencia con delirium, obnubilacin, estupor o coma, o choque sptico ms un cultivo positivo para S. typhi o S. paratyphi A) se debe considerar el tratamiento con dexametasona. En un estudio simple realizado en Yakarta a principios de 1980 en pacientes tratados con cloranfenicol, la administracin de dexametasona (una dosis nica de 3 mg/kg seguida de ocho dosis de 1 mg/kg administradas cada 6 h) redujo la mortalidad desde 56 hasta 10 por ciento. Los pacientes que desarrollan un estado de portador crnico de Salmonella (entre 1 y 4% de los casos) pueden seguir un tratamiento de seis semanas con el antibitico apropiado. La administracin oral de amoxicilina, TMP-SMX, ciprofloxacina o norfloxacina ha demostrado erradicar el estado de portador crnico de microorganismos sensibles con una eficacia prxima a 80%. No obstante, cuando existe una anomala anatmica (p. ej., litiasis renal o biliar) es frecuente que el tratamiento antibitico aislado no consiga erradicar la infeccin; tambin es necesario corregir quirrgicamente dicha anomala.

Prevencin y control
En teora, se puede llegar a eliminar las salmonelas que provocan la fiebre entrica porque las bacterias slo sobreviven en los hospedadores humanos y se propagan con los alimentos y el agua contaminados. Sin embargo, dada la gran frecuencia de la

enfermedad en los pases en vas de desarrollo que carecen de buenas instalaciones para la eliminacin de las aguas residuales y para el tratamiento del agua, este objetivo no es realista hoy en da. Se debe aconsejar a las personas que viajan a pases en desarrollo que vigilen con todo cuidado los alimentos y el agua que ingieren y que consideren la vacunacin. Existen tres tipos de vacunas disponibles: 1) vacuna con microorganismos completos termodestruidos y con extraccin en fenol (dos dosis parenterales); 2) Ty21a, una vacuna de S. typhi atenuada (cuatro dosis por va oral), y 3) ViCPS, que consta de un polisacrido Vi purificado de la cpsula bacteriana (una dosis parenteral). Adems, los militares estadounidenses disponen de una vacuna de microorganismos completos destruidos por acetona. Las edades mnimas para recibir las vacunas de microorganismos completos, la Ty21a, ViCPS y Vi-rEPA (vase ms adelante en el presente captulo) son seis aos, dos aos y seis meses, respectivamente. Un metaanlisis a gran escala sobre los ensayos con vacunas en que se compararon la vacuna de clulas enteras Ty21a y la ViCPS en poblaciones de zonas endmicas indica que las tres vacunas muestran una eficacia similar durante el primer ao, pero la eficacia acumulada a los tres aos es de 73, 51 y 55%, respectivamente. Adems, la vacuna de microorganismos completos termodestruidos mantiene su eficacia durante cinco aos, mientras que la Ty21a y la ViCPS probablemente la mantienen durante cuatro y dos aos, respectivamente. Sin embargo, la vacuna de microorganismos completos tiene una incidencia de efectos adversos superior a las otras dos: 16% de los receptores de esta vacuna presenta fiebre y 10% pierde un da de trabajo o de escuela, mientras que slo 1 o 2% de las personas que reciben cualquiera de las otras dos vacunas tiene fiebre. Se ha obtenido una cuarta vacuna, Vi-rEPA, que est hecha del polisacrido Vi combinado con una protena obtenida por biotecnologa, que es atxica e idntica a la exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa; se aplican dos dosis parenterales. El acoplamiento del polisacrido Vi con la exotoxina A origina reacciones impresionantes de los linfocitos T. En una investigacin que reuni a nios de dos a cinco aos, la vacuna mostr una eficacia de 90% y fue perfectamente tolerada sin generar reacciones adversas graves. Estn en marcha estudios de dicho preparado biolgico en adultos y lactantes.

Salmonelosis no tifidicas

Epidemiologa

La incidencia de la salmonelosis no tifidica se ha duplicado en Estados Unidos durante los dos ltimos decenios. Hoy en da, los CDC calculan que se producen anualmente dos millones de casos, de los que entre 500 y 2 000 son mortales. Hay ms de 200 serovariantes de Salmonella patgenas para los seres humanos, pero la mayor parte de los casos declarados en Estados Unidos se debe a S. typhimurium o a S. enteritidis. La incidencia de salmonelosis es mxima durante la estacin lluviosa en los climas tropicales y durante los meses clidos en los climas templados, coincidiendo con el pico de brotes transmitidos por los alimentos. La morbilidad y la mortalidad vinculadas a la salmonelosis son mayores entre los ancianos, los lactantes y las personas inmunodeprimidas, incluidos los pacientes con hemoglobinopatas y los

infectados por el VIH u otros patgenos que bloquean el sistema reticuloendotelial (p. ej., bartonelosis, paludismo, esquistosomiasis o histoplasmosis). A diferencia de S. typhi y S. paratyphi, cuyo nico reservorio es el ser humano, la salmonelosis no tifidica se adquiere a partir de mltiples reservorios animales. El medio de transmisin principal son los productos alimenticios contaminados con desechos o productos animales, ante todo huevos y aves de corral, pero tambin carne poco cocinada, productos lcteos no pasteurizados, mariscos y frutas frescas. Salmonella enteritidis vinculada al huevo de gallina se est convirtiendo en la principal causa de enfermedad transmitida por los alimentos. Esta salmonela infecta los ovarios y el tejido del oviduct superior de la gallina, contaminando el contenido de los huevos antes de que se deposite la cscara. Se piensa que uno de cada 20 000 huevos est infectado por S. enteritidis. Entre 1974 y 1994, el aislamiento de S. enteritidis en los huevos en Estados Unidos se multiplic por cinco (desde 5 hasta 25%); en 1998, el Departamento de Agricultura de Estados Unidos calcul que 80% de los casos de salmonelosis se deba a huevos infectados. La erradicacin de S. enteritidis en las gallinas es difcil porque las gallinas ponedoras pueden adquirir la infeccin tanto verticalmente en la reproduccin como horizontalmente mediante el contacto con los roedores y el estircol. Se puede evitar la transmisin a travs de los huevos contaminados cocinando los huevos de modo que la yema se solidifique o mediante la pasteurizacin de los productos de huevo. Otro factor relacionado con el aumento de la incidencia de salmonelosis no tifidica en los pases desarrollados, incluido Estados Unidos, es la centralizacin del procesamiento de los alimentos y la distribucin generalizada. Por ejemplo, un brote de casi 250 000 casos ocurrido en 1994 fue atribuido al consumo de un helado pasteurizado mezclado de antemano que se contamin en el interior de los camiones cisterna que lo transportaban y que anteriormente haban contenido huevos no pasteurizados. Se han investigado brotes similares hasta llegar a alimentos elaborados como leche pasteurizada, leche para lactantes, productos lcteos en polvo, patatas fritas con pimentn y aperitivos de sabores listos para comer. Tambin se han atribuido otros brotes grandes al consumo de frutas frescas, como los brotes de alfalfa, repollo, meln, zumo de naranja recin exprimida, y tomates troceados, contaminadas por estircol o agua en un mismo sitio y luego extensamente distribuidos. Una fuente menos frecuente de Salmonella no tifidica es la exposicin a mascotas, en particular los reptiles. La tasa de reptiles que transportan el microorganismo en las heces puede superar 90%. En el decenio de 1970, se atribuy 14% de salmonelosis a tortugas pequeas; ms tarde, la Food and Drug Administration prohibi la distribucin de estas mascotas con el consiguiente descenso en la tasa de salmonelosis vinculada a los reptiles. Desde 1986, sin embargo, ha aumentado la adopcin domstica de reptiles no prohibidos, como las iguanas, lo que ha acarreado un nuevo aumento de las infecciones por Salmonella. Otras mascotas como puerco espines africanos, serpientes, aves, roedores, pollos de gallina o de pato, perros y gatos tambin pueden actuar como posibles vectores.

La resistencia a los antibiticos es un fenmeno creciente entre las serovariantes de Salmonella no tifidica. En Gran Bretaa ha adquirido gran importancia S. typhimurium con el fago definitivo 104 (DT104), un serotipo resistente a ampicilina, cloranfenicol, estreptomicina, sulfamidas y tetraciclinas. Este serotipo causa una morbilidad y una mortalidad mayores que el resto de serotipos. Su adquisicin guarda relacin con la exposicin a animales de granja enfermos y a diversos productos crnicos. La prevalencia de S. typhimurium DT104 en Estados Unidos aument desde 0.6% en 1979 a 1980 hasta 34% en 1996. Otro problema importante es el aislamiento en Gran Bretaa, en 1996, de cepas de S. typhimurium DT104 resistentes a ciprofloxacina (14%) o a trimetoprim (24%).

Manifestaciones clnicas Gastroenteritis

La infeccin por Salmonella no tifidica suele ocasionar una gastroenteritis indistinguible de la provocada por otros patgenos bacterianos y vricos. Entre 6 y 48 h despus de la ingestin de agua o alimentos contaminados aparecen nusea, vmito y diarrea. Los pacientes suelen experimentar calambres abdominales y fiebre (38 a 39C). La diarrea se suele caracterizar por heces blandas no sanguinolentas y de volumen moderado. Sin embargo, la presencia de heces acuosas de gran volumen, de heces sanguinolentas o de sntomas de disentera no descarta el diagnstico. En raras ocasiones, Salmonella causa una seudoapendicitis o simula una enfermedad inflamatoria intestinal. La gastroenteritis secundaria a Salmonella no tifidica suele curar espontneamente. La diarrea se resuelve en tres a siete das y la fiebre desaparece al cabo de 72 h. Los coprocultivos siguen siendo positivos cuatro o cinco semanas despus de la infeccin, y en los raros casos de portador crnico (<1%) permanecen positivos durante ms de un ao. Por lo comn no est recomendado instaurar un tratamiento antibitico; algunos estudios han detectado que dicho tratamiento puede prolonger el estado de portador de Salmonella. Los recin nacidos, los ancianos y los pacientes inmunodeprimidos (p. ej., los infectados por el VIH) que sufren una gastroenteritis por Salmonella no tifidica son especialmente vulnerables a la deshidratacin y la diseminacin y pueden necesitar un tratamiento antibitico en rgimen de ingreso hospitalario.

Bacteriemia e infecciones endovasculares

Hasta 5% de los pacientes con gastroenteritis por Salmonella no tifidica presenta hemocultivos positivos, y entre 5 y 10% de stos contrae infecciones circunscritas. La bacteriemia es particularmente frecuente entre los lactantes, los ancianos y los pacientes con infecciones subyacentes graves o inmunodepresin (p. ej., receptores de trasplante, pacientes infectados por VIH). Las salmonelas tienen propensin a infectar las zonas vasculares; se debe sospechar una infeccin endovascular si ms de 50% de tres o ms hemocultivos son positivos. Las valvulopatas previas constituyen un importante factor de riesgo para el desarrollo de endocarditis, mientras que las placas de aterosclerosis, los injertos protsicos y los aneurismas articos se asocian con arteritis. Hay que sospechar una arteritis en los ancianos con antecedentes de fiebre prolongada que presentan dolor de espalda,

torcico o abdominal precedido de una gastroenteritis. La endocarditis y la arteritis son raras (<1% de los casos) pero pueden originar complicaciones aneurismas micticos, aneurismas rotos u osteomielitis vertebral. Salmonella choleraesuis y S. dublin, a diferencia del resto de serotipos no tifidicos de Salmonella, suelen causar bacteriemia sostenida y fiebre, a menudo en ausencia de un antecedente de gastroenteritis. Asimismo, estos serotipos parecen ser particularmente invasores y a menudo provocan infecciones metastsicas. potencialmente graves. Las posibles complicaciones de la endocarditis son la perforacin valvular o los abscesos en el anillo o el tabique, mientras que la arteritis puede favorecer el desarrollo de aneurismas micticos, aneurismas rotos u osteomielitis vertebral. Salmonella choleraesuis y S. dublin, a diferencia del resto de serotipos no tifidicos de Salmonella, suelen causar bacteriemia sostenida y fiebre, a menudo en ausencia de un antecedente de gastroenteritis. Asimismo, estos serotipos parecen ser particularmente invasores y a menudo provocan infecciones metastsicas.

Infecciones circunscritas
Infecciones intraabdominales
Las infecciones intraabdominales producidas por Salmonella no tifidica son raras y suelen manifestarse en forma de abscesos hepticos o esplnicos o como una colecistitis. Se han sealado casos de afeccin del pncreas y de las glndulas suprarrenales, e incluso de infeccin de un feocromocitoma. Los factores de riesgo son las anomalas anatmicas del sistema hepatobiliar como los clculos, las neoplasias abdominales y la drepanocitemia (en particular con abscesos esplnicos). Para erradicar la infeccin suele ser necesaria la correccin quirrgica de la anomala anatmica y el drenaje de los abscesos.

Infecciones del sistema nervioso central

Las infecciones por Salmonella del sistema nervioso central suelen consistir en meningitis, aunque tambin se han observado abscesos cerebrales. La meningitis aparece generalmente en recin nacidos (menos de cuatro meses) y provoca secuelas graves, como convulsiones residuales, hidrocefalia, ventriculitis, formacin de abscesos, empiema subdural y discapacidad permanente (p. ej., retraso mental y parlisis).

Infecciones pulmonares
Las infecciones pulmonares por Salmonella no tifidica suelen presentarse como neumona lobular, a veces complicada por abscesos pulmonares, empiema, derrames pleurales y fistulas broncopleurales. La mayor parte de los casos se produce en pacientes con anomalas previas del pulmn o la pleura, incluidas las neoplasias. Otros factores de riesgo son la drepanocitemia y el empleo de glucocorticoides. Es importante establecer si la infeccin pulmonar se debe hecho a Salmonella o si es una infeccin secundaria.

Infecciones urinarias y genitales

Las infecciones de las vas urinarias por salmonelas no tifidicas pueden corresponder a cistitis o pielonefritis, y es frecuente que se produzcan en relacin con neoplasias, urolitiasis, anomalas estructurales o inmunodepresin (infeccin por VIH, trasplante renal). Las infecciones genitals causadas por estas bacterias son raras y consisten en abscesos ovricos o testiculares, prostatitis o epididimitis. Al igual que otras infecciones focales, tanto las infecciones urinarias como las genitals se pueden complicar con la formacin de abscesos.

Infecciones seas, articulares y de tejidos blandos

La osteomielitis por Salmonella afecta ante todo al fmur, la tibia, el hmero o las vrtebraslumbares, y suele aparecer vinculada a la enfermedad drepanoctica, las hemoglobinopatas o los trastornos seos previos (p. ej., fracturas). Se recomienda administrar un tratamiento antibiotic prolongado para disminuir la incidencia de recidiva y de osteomielitis crnica. La artritis sptica se produce en la misma poblacin de pacientes que la osteomielitis y suele afectar a las articulaciones de la rodilla, la cadera o el hombro. La gastroenteritis por Salmonella puede desencadenar una artritis reactiva (sndrome de Reiter) que se observa ante todo en las personas con el antgeno de histocompatibilidad HLA-B27. Salmonella provoca a veces infecciones raras de los tejidos blandos, por lo comn en zonas que han sufrido un traumatismo local en pacientes inmunodeprimidos.

Diagnstico

La gastroenteritis por Salmonella no tifidica se diagnostica por el cultivo de salmonela en las heces. Todas las salmonelas aisladas en los laboratorios clnicos deben ser enviadas a los departamentos de salud pblica locales. En los casos en que se sospeche la existencia de bacteriemia (es decir, aqullos con fiebre prolongada o recurrente) est indicado realizer hemocultivos. Una vez demostrada la bacteriemia conviene definir si es de alto grado (>50% de tres o ms hemocultivos positivos); en caso afirmativo, es posible que haya una infeccin endovascular y por tanto hay que seguir investigando para identificar la fuente. Asimismo se deben cultivar otros lquidos corporales, como el lquido articular o el cefalorraqudeo, en funcin de los sntomas clnicos y si se sospecha una enfermedad metastsica.

Tratamiento

En general, el tratamiento antibitico no est recomendado para la gastroenteritis por Salmonella. Los sntomas suelen ceder espontneamente y no se ha demostrado que un ciclo corto de antibiticos los modifique. Adems, en los ensayos de casos y testigos, doble ciego y controlados con placebo, el tratamiento antibitico se ha aunado a tasas altas de recidiva y a estados prolongados de portador. La deshidratacin secundaria a la diarrea se debe tratar con reposicin hidroelectroltica. Sin embargo, se debe considerar el tratamiento antibitico preventivo en los pacientes expuestos a un riesgo alto de infeccin metastsica. Estos pacientes son los recin nacidos (probablemente hasta los tres meses de edad), las personas mayores de 50 aos (debido al alto riesgo de presenter placas aterosclerticas o aneurismas), los receptores de trasplantes y los pacientes con enfermedades linfoproliferativas, infeccin por VIH, prtesis articulares, injertos vasculares, trastornos articulares importantes o enfermedad drepanoctica subyacente. El grupo en cuestin debe recibir antibiticos por va oral o intravenosa en ciclos de dos o tres das, o hasta que surja defervescencia en pacientes inmunolgicamente normales. Son escasos los datos sobre el tratamiento de individuos muy inmunodeficientes; sin embargo, necesitan ciclos ms largos, quiz de siete a 14 das de teraputica, segn la situacin clnica. Los raros casos de portador crnico de Salmonella no tifidica se deben tratar con un rgimen antibitico prolongado, como el descritoanteriormente para los portadores crnicos de S. typhi.

Las infecciones focales y la bacteriemia potencialmente fatal por Salmonella no tifidica se deben tratar con antibiticos (con dosis iguales que en la fiebre entrica). Dada la creciente prevalencia de resistencia a los antibiticos, el tratamiento emprico debe incluir una cefalosporina de tercera generacin, una quinolona, o ambas. Si la bacteriemia es de bajo grado (<50% de hemocultivos positivos), el tratamiento debe durar entre siete y 14 das. Los enfermos de SIDA y bacteriemia por Salmonella deben recibir un rgimen con antibiticos por va intravenosa durante una o dos semanas seguido de la administracin de una quinolona por va oral durante cuatro semanas. Las recidivas ulteriores obligan a instaurar un tratamiento supresor prolongado con una quinolona o TMP-SMX segn el antibioticograma. Cuando el paciente padece una infeccin endovascular o una endocarditis, est indicado administrar antibiticos betalactmicos por va intravenosa durante seis semanas. El tratamiento con cloranfenicol se ha relacionado con tasas de fracaso altas y no est recomendado. En algunos casos clnicos se han tratado con xito las infecciones endovasculares por Salmonella con quinolonas, lo cual puede confirmar que es una opcin en los casos provocados por cepas sensibles. Sin embargo, preocupa el riesgo de desarrollar resistencia a las quinolonas durante el tratamiento prolongado. Suele ser necesario realizar una reseccin quirrgica de los aneurismas u otras localizaciones endovasculares infectadas. Si esto no fuera posible, podra estar indicado el tratamiento antibiotic supresor de por vida. En los casos de infeccin extraintestinal y extravascular se recomienda un ciclo antibitico de dos a cuatro semanas (segn la localizacin). Adems de un tratamiento antibitico prolongado, en los casos de osteomielitis crnica, abscesos y anomalas del sistema biliar y urinario puede requerirse una intervencin quirrgica para erradicar la infeccin.

Prevencin y control

La incidencia de la salmonelosis no tifidica sigue un ascenso paralelo a la aparicin de cepas resistentes a los antibiticos. La progresiva centralizacin de la produccin alimentaria desempea un papel fundamental en el aumento de la incidencia, ya que un descuido puede ocasionar que alimentos contaminados se distribuyan de forma amplia y rpida. As pues, es importante vigilar cada uno de los pasos de la cadena de produccin alimentaria, desde la manipulacin de las materias primas hasta la preparacin de los alimentos terminados. Debido a la creciente prevalencia de S. enteritidis en las gallinas ponedoras, se recomienda sustituir los huevos a granel por huevos pasteurizados en las residencias de ancianos, los hospitales y los establecimientos de restauracin. Todos los casos de salmonelosis no tifidica deben ser declarados a los departamentos de salud pblica, ya que el rastreo y la vigilancia de estos casos consigue identificar las fuentes de los brotes locales y ayuda a las autoridades a anticiparse a los brotes internacionales a gran escala. Por ltimo, para reducir al mnimo la aparicin de nuevas cepas resistentes a los antibiticos es necesario utilizar con prudencia estos medicamentos, tanto en el ser humano como en los animales.