SINDROMES PARANEOPLASICAS NEUROLOGICAS

Introduo As sndromes paraneoplsicas neurolgicas (SPNs) ocorrem exclusivamente, ou com maior frequncia, em associao ao cncer. Na prtica clnica, embora sejam observadas raramente, essas sndromes so importantes porque muitas vezes antecedem e sinalizam o diagnstico do cncer, que costuma se encontrar em estdio inicial e com maior chance de cura. Algumas dessas sndromes esto associadas presena de anticorpos contra antgenos neurais expressos pelo tumor (denominados de anticorpos onconeurais). Muitos pacientes com SPN do sistema nervoso central exibem altos nveis intratecais desses anticorpos, o que sugere que uma resposta imune contra esses antgenos o mecanismo de base desses processos patolgicos. O quadro a seguir lista as principais SPNs encontradas na prtica clnica.

Quadro 1. Sndromes Paraneoplsicas Neurolgicas Sndromes que acometem o sistema nervoso central - Encefalomielite - Encefalite lmbica - Encefalite de tronco cerebral - Degenerao cerebelar subaguda - Opsoclonus-mioclonus - Neurite ptica - Mielopatia necrotizante - Doenas do neurnio motor - Sndrome de rigidez

Sndromes que acometem o sistema nervoso perifrico - Neuropatia sensorial subaguda - Neuropatias sensrio-motoras subagudas/crnicas - Neuropatia com vasculite - Pseudoobstruo gastrintestinal crnica Sndromes que acometem a juno neuromuscular e os msculos - Miastenia gravis - Sndrome miastnica de Lambert-Eaton - Neuromiotonia adquirida

- Dermatomiosite - Miopatia necrotizante aguda Nesse artigo, enfocaremos as SPNs clssicas, diagnosticadas com maior frequncia. Encefalomielite Paraneoplsica A encefalomielite paraneoplsica (EMP) se caracteriza por perda neuronal e presena de infiltrados inflamatrios em mltiplos stios do sistema nervoso. Essa sndrome quase sempre se associa ao cncer de pulmo de pequenas clulas, e a maioria dos pacientes apresenta nveis sricos de anticorpos Hu (ANNA-1); anticorpos menos comumente encontrados incluem o CV2 (CRMP5), anfifisina, Ri (ANNA-2), entre outros. A EMP pode-se apresentar com sndromes neurolgicas clssicas, como a encefalite lmbica ou, menos comumente, com sintomas que inicialmente so inespecficos e no levantam a possibilidade de SPN. Nesses casos, o achado de anticorpos onconeurais crucial. Os pacientes com EMP associado presena de anticorpos Hu podem se apresentar inicialmente e/ou exclusivamente com epilepsia parcial contnua ou status epilepticus no-convulsivante. A hipoventilao central adquirida levando a perda da respirao automtica com preservao de respirao voluntria (sndrome de Ondine) ocorre nos casos de leses medulares. Classicamente, a EMP associada ao anti-Hu envolve a medula e os pacientes podem se apresentar com hipoventilao central. Mais recentemente, tem sido descrito casos de pacientes que se apresentam com desequilbrio, devendo esse diagnstico ser includo na lista de diagnsticos diferenciais dos distrbios de marcha e equilbrio. Um pequeno nmero de pacientes (<5%) no chega a desenvolver cncer ao longo da vida, de forma que todos esses pacientes devem ser submetidos a exames regularmente para descartar doena maligna, independente da idade e do status tabgico. Encefalite Lmbica Na sua forma clssica, a encefalite lmbica se apresenta com o desenvolvimento rpido de irritabilidade, depresso, distrbios do sono, crises convulsivas, alucinaes e perda de memria a curto prazo. Cerca de 80% dos pacientes com essa sndrome apresentam alteraes ressonncia nuclear magntica caracterizadas por hiperintensidade de sinal em T2 e FLAIR envolvendo um ou ambos os lobos temporais. Pode ser classificada clinicamente em quatro grupos, de acordo com o tipo e localizao dos antgenos, refletindo tambm os tumores mais comumente associados e a resposta ao tratamento. A encefalite associada ao anticorpo anti-Ma2 afeta o sistema lmbico, o diencfalo ou poro superior do tronco enceflico. Alm do quadro clnico de encefalite lmbica, os pacientes podem apresentar sintomas hipotalmicos e rigidez grave, hipocinesia e limitao de movimentao vertical do olhar. At 30% dos pacientes respondem ao tratamento do tumor, comumente testicular, e imunoterapia. Outros anticorpos encontrados em pacientes com encefalite lmbica so o anti-BR serina/treonina quinase 2 e o antiadenilato quinase 5; nos relatos publicados, os pacientes no responderam ao tratamento.

O anti-receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) foi recentemente associado encefalite lmbica, afetando mulheres jovens com teratoma de ovrio. A apresentao consiste em um prdromo com febre e cefalia, evoluindo com sndrome caracterizada por sintomas psiquitricos proeminentes (agitao, pensamentos ilusrios, alucinaes) ou, menos frequentemente, perda de memria recente, convulses, catatonia, hipoventilao central, instabilidade autonmica, discinesia orofacial, coreoatetose e distonia. Muitas vezes, o tumor primrio confundido com cisto benigno ou funcional. A deteco dos anticorpos caracterstica. A sndrome costuma se resolver aps imunoterapia e remoo do tumor primrio. Um nmero significativo de pacientes com encefalite lmbica clssica no apresentam anticorpos detectveis. Acredita-se que eles apresentem anticorpos contra antgenos ainda no conhecidos e alguns desses pacientes apresentam neoplasia de base, principalmente o timoma. Degenerao Cerebelar Paraneoplsica A degenerao cerebelar paraneoplsica (DCP) se caracteriza por sndrome pancerebelar de rpido desenvolvimento, por perda das clulas de Purkinje do cerebelo. Na maioria das vezes se associa a tumores de mama, ginecolgicos, cncer de pulmo de pequenas clulas e doena de Hodgkin. Inicialmente, a ressonncia nuclear magntica normal, porm s vezes pode mostrar aumento difuso dos hemisfrios cerebelares e borramento dos sulcos ou captao do contraste pelas meninges cerebelares. A forma mais comum se associa presena de anticorpos anti-Yo. Esses pacientes costumam apresentar cncer de ovrio, mama ou outros stios ginecolgicos; raramente vista em homens com neoplasias diversas. Os estudos sugerem que essa sndrome surge quando o tumor ainda microscpico e, apesar da eficcia dos anticorpos na destruio das clulas de Purkinje, o potencial para controle do tumor primrio baixo. De maneira geral, as SPNs so raras em associao ao melanoma, exceto pela retinopatia associada ao melanoma. Existe relato de pacientes com melanoma vaginal que evoluiu com quadro de DCP e opsoclonus, que apresentou melhora parcial aps resseco do tumor. Sndrome Opsoclnus-Mioclnus O opsoclnus um distrbio da motilidade ocular, que se caracteriza por movimentos irregulares, contnuos, de larga amplitude e conjugados, em todas as direes do olhar. A sndrome opsoclnusmioclnus (SOM) pode ser o sintoma de apresentao em 2-5% das crianas com neuroblastoma. Nos adultos, a sndrome costuma afetar mulheres com cncer de mama ou da tuba uterina, em associao a anticorpos anti-Ri, e pacientes com cncer de pulmo de pequenas clulas, sem anticorpos caractersticos associados. As crianas desenvolvem anticorpos contra antgenos desconhecidos de membrana de linhagens celulares do neuroblastoma. Esses auto-anticorpos, na maioria das vezes da classe IgG3, inibem a proliferao celular e so capazes de induzir apoptose nessas linhagens celulares. A predominncia

desse subtipo de IgG sugere que a fixao do complemento e a citotoxicidade mediada por clulas tem papel importante na patognese dessa SPN. Mielopatias Paraneoplsicas A medula espinhal pode ser o principal alvo do ataque auto -imune, em diferentes tipos de SPNs. Os pacientes com EMP associada ao anti-Hu podem evoluir com paralisia motora ascendente subaguda, devido destruio de neurnios motores do corno anterior. No entanto, essa sndrome no deve ser considerada em pacientes com sndromes crnicas do neurnio motor. A sndrome de rigidez rara e se caracteriza por enrijecimento muscular progressivo associado a espasmos que predominam nos msculos do tronco e extremidades proximais. At 70% desses pacientes apresentam anticorpos anti-cido glutmico decarboxilase (GAD) e, menos frequentemente, antianfifisina. Esses anticorpos parecem comprometer o funcionamento da via do GABA na substncia cinzenta da medula. No entanto, essa sndrome paraneoplsica em menos de 5% dos casos; quando o , o anticorpo mais comum o anti-anfifisina. A apresentao comumente se caracteriza por distribuio atpica dos sintomas envolvendo braos, musculatura distal dos membros inferiores, envolvimento assimtrico desses membros, mioclnus espinhal e prurido. Os pacientes com mielopatia rapidamente progressiva e cncer, geralmente de mama, pulmo pequenas clulas ou timoma, podem apresentar anti-anfifisina ou CV2. No caso desse ltimo anticorpo, pode haver associao com neurite ptica ou retinite, lembrando a sndrome de Devic. Sndrome Miastnica de Lambert-Eaton Essa sndrome caracteriza-se por acometimento da transmisso neuromuscular mediada por anticorpos contra canais de potssio mediados por voltagem (VGCC). A apresentao inicial inclui fraqueza proximal de membros inferiores, boca seca e ptose transitria. At metade dos casos se associa ao cncer de pulmo pequenas clulas. No existem marcadores de paraneoplasia nessa sndrome, porm estudos mostraram que 43% dos pacientes com a sndrome e cncer de pulmo pequenas clulas apresentaram um anticorpo denominado anti-nuclear glial (AGNA). Nenhum paciente com sndrome miastnica noparaneoplsica apresentou esse anticorpo. Manejo O objetivo principal do tratamento de pacientes com SPN a cura do cncer primrio e a melhora ou estabilizao do quadro neurolgico. Infelizmente, a porcentagem de pacientes que apresentam cura do tumor primrio pequena principalmente porque o tumor mais frequentemente associado s SPNs, o cncer de pulmo de pequenas clulas, no pode ser curado mesmo quando diagnosticado em fases iniciais. Alm disso, muitas vezes o tumor j se encontra localmente avanado ao diagnstico. Uma exceo a encefalite lmbica associada ao anti-Ma2, na qual o tumor testicular costuma ser diagnosticado em estdio microscpico, confinado ao testculo.

O primeiro passo tentar diagnosticar o cncer primrio o mais precocemente possvel. Nesse processo, importante o conhecimento de dicas clnicas para a suspeita diagnstica de SPNs, colaborao com o radiologista na deteco dos tumores e uso de tcnicas de imagem com boa sensibilidade. Alm da possibilidade de cura, a deteco precoce do cncer permite a melhor chance de melhora ou estabilizao do comprometimento neurolgico. Efeitos positivos do tratamento do tumor primrio so relatados com o opsoclnus, a sndrome miastnica de Lambert-Eaton, e a EMP associada ao anti-Hu. Na sndrome de Lambert-Eaton e na opsoclnus-mioclnus, observa-se disfuno neural funcional reversvel, de forma que a imunoterapia costuma ser eficaz. O prognstico costuma ser mais favorvel com a encefalite lmbica associada ao anti-Ma2 e a DCP na doena de Hodgkin. Por outro lado, a encefalite lmbica ou DCP associada ao anti-HU e a DCP associada ao anti-Yo raramente evolui com melhora. Diversos imunossupressores, incluindo corticosterides, plasmaferese e imunoglobulinas intravenosas j foram usados no tratamento das SPNs. Recentemente, foram relatados casos tratados com o rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20), em pacientes com EMP ou DCP associadas a anti-Hu e anti-Yo, e em crianas com sndrome opsoclnus-mioclnus. Existe uma preocupao quanto ao uso de imunossupressores e o risco de exacerbao do crescimento tumoral, devendo-se ter cautela no seu uso. Referncias Bibliogrficas 1. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003; 349:15431554. 2. Bataller L, Dalmau J. Paraneoplastic disorders of the central nervous system: update on diagnostic criteria and treatment. Semin Neurol 2004; 24:461471. 3. Dropcho EJ. Update on paraneoplastic syndromes. Curr Opin Neurol 2005; 18:331336 4. Rudnicki S, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral nerves. Curr Opin Neurol 2005; 18:598603. 5. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management