1

TUBERCULOZA (TBC)
I.DEFINIIE .I.1.Din punct de vedere epidemiologic,TBC este o afeciune infecto-contagioas, endemic, transmisibil, cu disjuncie ntre infecie i boal; fiind cauzat de bacterii aparinnd complexului Mycobacterium tuberculosis. Disjuncia ntre infecie i boal const n faptul c boala poate apare la distan de civa ani de infecie. Infecia i mbolnvirea n TBC nu sunt superpozabile. mbolnvirea presupune infecie dar infecia nu este urmat ntotdeauna de mbolnvire. Sursele de transmitere a bacililor tuberculoi sunt doar bolnavii. I.2.Din punct de vedere clinico-evolutiv, este o boal cronic ; evolund n pusee acut-evolutive, separate de perioade de remisiune; afecteaz de obicei plmnii, dar <1/3 din cazuri pot avea alte localizri. Dac este tratat adecvat, TBC cauzat de tulpini chimiosensibile este curabil n majoritatea cazurilor. Dac nu este tratat, boala poate fi fatal la >1/2 din cazuri n decurs de aproximativ 5 ani de zile. I.3.Din punct de vedere imunologic,TBC este o afeciune care apare frecvent pe teren imunodeprimat. Imunitatea n tuberculoz este mediat celular, este relativ (un episod de mbolnvire nu l exclude pe urmtorul), de suprainfecie (persist ct timp exist n organism bacili vii), local (organ, esut, zon) i nu sistemic. I.4.Din punct de vedere anatomopatologic, TBC este o boal granulomatoas care se caracterizeaz prin polimorfism lezional (leziuni infiltrative, nodulare, de cazeificare coexistente n acelai timp, exemplific leziuni n diferite stadii evolutive ale bolii). Polimorfismul lezional este explicat prin existena unor lungi perioade evolutive active i de de laten care genereaz apariia mai multor tipuri anatomoradiologice de leziuni. I.5.Din punct de vedere bacteriologic, TBC este cauzat de bacterii cu parazitism intracelular, cu o structur celular special, care le permite s fie protejate de aciunea radicalilor toxici i a enzimelor electrolitice produse de macrofag. Aceast structur este responsabil pentru permeabilitatea foarte sczut a peretelui celular i pentru ineficienta aciune bactericid a majoritii antibioticelor asupra acestui microorganism. De aceea, TBC se poate vindeca sub tratament corect administrat dar, spre deosebire de alte boli, n tuberculoz, vindecarea lezional nu presupune i sterilizare lezional (se produce excepional de rar). I.6.Din punct de vedere socio-economic, tuberculoza este o boal a srciei. II.EPIDEMIOLOGIE. TBC nu a fost ntotdeauna boala cu rspndirea i patologia cunoscut astzi. n unele zone geografice ale globului, a ajuns n urm cu 400 de ani, iar n altele cu doar cteva decenii (la mijlocul secolului XX). Aceasta discrepan a repartiiei tuberculozei a generat diferene n istoria natural a infeciei i bolii tuberculoase prin dezvoltarea unei rezistene specifice, nnscute a diverselor populaii, respectiv etnii, venite n contact cu bacilii tuberculoi nc din antichitate (evreii), precum i susceptibilitatea crescut la boala tuberculoas a altor populaii infectate de curnd. De aceea, aspectul clinic i evoluia tuberculozei variaz mult de la o regiune geografic la alta. II.1.Istoric.Cele mai vechi atestri ale tuberculozei dateaz din paleolitic. Cu mult nainte s fie afectat omul, au fost afectate animalele (Steele J.H., Ranney A.F.). Paleopatologia i arheologia au demonstrat c, n Egiptul antic, TBC a fost prezent la oameni datorit leziunilor de spondilit, morb Pott, identificate la mumiile descoperite la Nebevenenef i datate n jurul anului 2400 .e.n..Cercettorii consider c organismul infectant n acea perioada era varianta bovin a bacilului tuberculos (Zimmerman M.R.). Astzi, se cunoate faptul c bacilul bovin are virulen diferit pentru om, bovine, cobai i iepuri. Cnd bacilul bovin a infectat omul i cum a aprut bacilul tuberculos uman nu se tie dar se presupune c ar fi avut loc o mutaie fa de tulpina-mama. Originea bacilului uman n cel bovin este suspectat datorit omologiei cromozomiale cvasicomplete a celor 2 specii cunoscute n prezent ca avnd virulen i patogenitate diferite pentru om. Primele atestri documentare dateaz din antichitate; tuberculoza denumit ftizie (phtisis) fiind descris, ca o boal consumptiv, de ctre Hippocrate n jurul anului 460 .e.n..

2 Primele descrieri anatomopatologice ale TBC sunt fcute: in 1679, n Opera Medica de ctre Sylvius care a identificat tuberculii n plamn sau n alte organe afectate, abcesele i cavitile. Prima lucrare n literatura medical de specialitate, referitoare la caracterul infecto-contagios al tuberculozei, i aparine medicului englez Benjamin Marten n anul 1720 (A New Theory of Consumption). Primele focare epidemice au aprut pe fondul supraaglomerrii aezrilor urbane i a generalizrii srciei n Europa feudal de la sfritul secolului al XVII-lea; tuberculoza fiind supranumit marea cium alb. Epidemia tuberculoas s-a raspndit lent, de-a lungul vremii, pe tot globul; ptrunznd i n populaiile virgine prin explorare i colonizare de noi teritorii. Cnd TBC se manifest pentru prima oara ntr-o populaie, capt aspectul unei boli grave, diseminative, cu evoluie rapid spre exitus. n pofida descoperirilor de noi ageni terapeutici i de noi metode de identificare a tulpinilor de micobacterii, epidemia sindromului de imunodeficien ctigate a modificat tipul clasic evolutiv al tuberculozei descris de Grigg. La nceputul mileniului al III-lea, ftizia apare ca o epidemie mondial lent progresiv (9 milioane de cazuri noi de mbolnvire i 3,5 milioane decese n anul 2000); infecia HIV fiind cel mai important factor de risc de mbolnvire tuberculoas identificat pn n prezent (1,4 milioane cazuri noi de mbolnvire i 500.000 decese prin TBC atribuit HIV n anul 2000). II.2.Procesul epidemiologic al TBC. Agentul patogen. Micobacteriile tuberculoase aparin familiei Mycobacteriaceae i ordinului Actinomycetales. Mycobacterium este singurul gen al familiei Mycobacteriaceae i se nrudete cu genurile Nocardia, Corynebacterium si Rhodococcus. Numele genului a fost dat de Lehmann si Neumann in 1986. Dintre speciile patogene aparinnd complexului Mycobacterium tuberculosis, agentul cel mai frecvent si important al bolii la om este varianta uman, bacilul Koch. Microorganismele strns nrudite care pot produce infecia tuberculoas la om pot fi: o Mycobacterium bovis (bacilul tuberculozei bovine, o cauz important a tuberculozei transmise prin lapte nepasteurizat n trecut; astzi, cauza unei mici proporii din cazurile de tuberculoz din rile n curs de dezvoltare); o Mycobacterium africanum (izolat la o mic parte din cazurile din Africa Central i de Vest). My.tuberculosis este o bacterie cu form de bacil subire, nesporulat, slab aerob, cu dimensiuni cuprinse ntre 0,5 i 3 , care nu se coloreaz cu uurin; fiind frecvent neutre sau/i rar pozitive la coloraia Gram. Metoda de coloraie de elecie este metoda Ziehl Nielsen care se bazeaz pe proprietatea de acido-alcoolorezisten. Micobacteriile sunt constituite dintr-un nucleu fr membran proprie, citoplasm cu mezozomi, granule de polifosfai si vacuole electronotranslucide. Peretele celular este constituit din 3 straturi: mureina (peptidoglican), stratul mijlociu de arabinoman si acizi micolici, cu sulfolipide i cord factor ntre extremitile libere ale acizilor micolici i, la exterior, micozide. Virulena i patogenitatea difer la micobacterii. Bacilii tuberculoi sunt rezisteni la frig (-180 grade Celsius), cldur uscat, la aciunea agenilor fizici i chimici datorit hidrofobiei peretelui bacilar, foarte bogat n lipide. Pot fi omori cu ajutorul razelor ultraviolete, luminii solare, cldurii umede (fierbere, autoclavare) i a substanelor antiseptice (vapori de formol la 50 grade C, cloramin 5-10%, clorur de var 20%, hipoclorit de sodium 0,5%, etc) Transmiterea infeciei TBC are loc, de obicei, pe cale aerogen, prin rspndirea particulelor infectante produse de ctre pacienii cu TBC pulmonar contagioas (vectorii infeciei). Majoritatea bolnavilor cu TBC pulmonar cavitar elimin zilnic prin sput pn la 10 miliarde bacili cu virulen pstrat. Un acces de tuse poate determina eliminarea de cca. 3000 de asemenea particulare. Principalele surse de infecie tuberculoas sunt reprezentate de: bolnavii cu tbc pulmonar contagioas (microscopie +); bolnavii cu tbc extrapulmonar cu leziuni active, deschise, fistulizate; animalele bolnave de tbc: n special bovinele care pot rspndi boala prin produsele lor naturale (lapte) sau prin dejecte (urin, materii fecale) pe calea prafului bacilifer: animalele domestice (cini, pisici); cobaii din laboratoarele de experiene. Infeciozitatea i contagiozitatea surselor de infecie difer.

3 Cile de ptrundere ale bK sunt multiple dar cea mai frecvent este cea respiratorie (1 bacil virulent este capabil s induc infecia tuberculoas spre deosebire de infecia pe cale digestiv care necesit 6000 bacili). o Calea respiratorie: De la sursa de contaminare, particule de sput bacilifer sunt aerosolizate prin tuse, strnut sau vorbire. Picturile bacilifere mari (cu diametrul > 10-500 ) sau picturile Flugge pot fi proiectate n jurul bolnavului pe o raz de aprox.1 m. Ele nu pot ajunge n arborele bronic; fiind blocate de filtrul nasal. Pot ns deveni intens contaminante dup evaporarea apei pe care o conin; rmnnd astfel nuclei deshidratai ai picturilor bacilifere. Particulele cu dimensiuni mici (nucleosoli) se usuc rapid iar cele cu diametrul < 510 pot rmne suspendate n aer timp de mai multe ore; formnd dispersii stabile n atmosfer. Datorit dimensiunilor mici (<5 ), pot ptrunde cu uurin n cile aeriene distale (alveole). Calea digestiv: prin contaminarea laptelui nepasteurizat sau produselor derivate din lapte; Calea cutanat sau cutaneomucoas datorit existenei de soluii de continuitate (leziuni de grataj, plgi); Contaminarea transplacentar. Organismul receptor. Specia uman este receptiv fa de infecie dar relativ rezistent fa de mbolnvirea TBC. Factorii favorizani ai mbolnvirii sunt: vrsta (prima copilrie, pubertatea i adolescena), sexul (femeiesc n perioada pubertii), tipul constituional (astenic), rasa (africanii i asiaticii expui la TBC doar n ultimul secol), deficitele imune congenitale (timice) sau dobndite (infecia HIV/SIDA), boli anergizante (virale, bacteriene), boli asociate (silicoza, diabetul zaharat, etilismul cronic, psihopatiile, neoplaziile), tratamente prelungite cu citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi, stri fiziologice speciale (sarcina, lehuzia). La specia uman, infecia i mbolnvirea tuberculoas au o evoluie ciclic, succesiunea fenomenelor morbide urmnd o anumit ordine secvenial legat de vechimea infeciei i de reactivitatea gazdei la agresiunea micobacterian. Ciclul infeciei tuberculoase poate include, la om, 2 etape importante generate de disjuncia existent n tuberculoz ntre infecie i mbolnvire: 1. prima etap de la expunerea la sursa de infecie pn la apariia sau nu a infeciei tuberculoase oculte (asimptomatice) sau simptomatice, manifeste; 2. a II-a etap de la infecie la mbolnvire, cu formele cunoscute de tuberculoz primar sau secundar (postprimar) sau cu forme de continuitate primosecundare. Prima etap se refer de fapt la riscul de infecie i este influenat de n principal de ctre factorii exogeni : tipul sursei de infecie (cele patent bacilifere cu bK+ la microscopie sunt mult mai contagioase dect cele paucibacilifere cu bK+ doar la cultur), intimitatea dintre contact (persoan expus) i surs (bolnavul eliminator de bacili), tipul contactului (intrafamilial, extrafamilial) i durata acestuia (contact ocazional, permanent); gradul de infeciozitate a sursei (sput cu 10 la puterea a 5-a Baar/ml); chimiosensibilitatea bacililor tuberculoi (cei chimiorezisteni sunt mai puin viruleni dect cei chimiosensibili); mediul n care are loc contactul (aglomerri umane, spaii neventilate, colectiviti nchise). Numeroase studii efectuate la contacii apropiai ai bolnavilor de tuberculoz au demonstrat c pacienii intens baciliferi (sput pozitiv la microscopie) joac cel mai important rol n rspndirea infeciei tuberculoase. De obicei, aceti pacieni intens baciliferi prezint boal pulmonar cavitar sau tuberculoz a tractului respirator (tuberculoz endobronic sau laringian) i produc o sput ce conine pn la 1O5 BAAR / ml. Dup expunerea iniial (contact intim, de durat cu o surs de infecie tuberculoas sau bombardament bacilar), infecia survine dup o perioad de 2-10 sptmni (perioada antealergic) i poate fi atestat prin pozitivarea testului intradermic la tuberculin. Riscul de infecie crete proporional cu vrsta, cu amplificarea i diversificarea contactelor sociale extrafamiliale, fiind influenat de densitatea surselor de infecie. Datorit caracterului asimptomatic al primoinfeciei tuberculoase (la aprox. 85% dintre infectai) i al nespecificitii simptomelor n cazul formelor simptomatice, ntrzierea adresabilitii la medic i n stabilirea diagnosticului, determin, pentru

o o o

4 fiecare surs de infecie tuberculoas pozitiv la microscopie, nainte de detectare, doi sau trei contaci infectai care pot prezenta mbolnvire ulterioar , cu infectarea de noi contaci. Astfel, ciclul natural de infecie al tuberculozei se autontreine. A doua etap (de la infecie la boal) se refer la riscul de mbolnvire a persoanelor deja infectate cu bacili tuberculoi i este influenat, n mod particular, de rezistena imun. Aproximativ 10% din persoanele infectate cu My.tuberculosis au ansa de a se mbolnvi prin tuberculoz n decursul ntregii lor viei; 5% din acetia avnd mbolnviri precoce (3-5 ani) iar restul mbolnviri tardive, la vrsta adult, dup o lung perioad de laten (aproximativ 10 ani de la primoinfecie). Restul de 90% dintre infectai prezint la nivelul leziunilor reziduale bacili n stare de laten continu. Riscul de mbolnvire depinde de factori endogeni, cum ar fi: susceptibilitatea nativ individual la boal; nivelul de eficien al imunitii mediate celular; vrsta la care se produce primoinfecia tbc; boli asociate n relaie de sintropism cu TBC (frecven mai> dect indic legile hazardului): silicoza, diabetul zaharat, ulcerul gastroduodenal, etilismul cronic, psihopatiile, infecia HIV/SIDA. Factorii de mediu extern socio-economici (inclusiv profesionali: expunere cronic profesional n ambulatorii TBC, grupe profesionale periclitante ex.profesorii i periclitate navetism, omaj, homeless) i socioculturali (igien deficitar, noncomplian) pot aciona asupra terenului populaiei receptive; modificndu-i rezistena fa de infecia i mbolnvirea tbc. Riscul de mbolnvire i severitatea mbolnvirilor sunt maxime la copiii 0-3 ani, scad la copii cu vrsta cuprins ntre 5 i 12 ani, pentru a crete la puberi i adolesceni. Variabilitatea receptivitii individuale face ca efectul unei expuneri potenial generatoare de infecie s capete diferite aspecte: 1. absena infeciei tuberculoase prin eliminarea sau distrugerea germenilor nainte de multiplicarea lor n esuturi i amorsarea reaciilor immune. Acest tip presupune o aprare nativ eficient (neimunologic) i este atestat prin negativitatea testului tuberculinic; 2. infecie prezent dar asimptomatic (primoinfecie TBC ocult) prin aprare imun eficient care elimin riscul transformrii infeciei n mbolnvire; 3. infecie urmat de mbolnvire n caz de depresie imun conducnd imediat* sau la distan**, la transformarea infeciei n mbolnvire (*TBC primar i **TBC secundar). II.3.Istoria natural a TBC. mbolnvirile precoce reprezint 5% din totalul primoinfeciilor i apar, n special, n primii 2 ani de la virajul tuberculinic. Sediul leziunilor poate fi pulmonar sau extrapulmonar (seroase, ganglioni periferici, oase i articulaii, piele, .a.m.d.). Leziunile reziduale pot ncarcera bacili tuberculoi n repaus metabolic capabili de remultiplicare, dup o perioad de laten, n contextul scderii rezistenei organismului, determinnd apariia celei de a doua etape n evoluia ciclic a tuberculozei, respectiv tuberculoza secundar sau ftizia izolat de organ (frecvent cu localizare pulmonar). Istoria natural a TBC la infectaii HIV/SIDA a fost modificat profund de imunosupresia progresiv i ireversibil indus de HIV deoarece: un inocul bacilar redus sau o expunere de scurt durat sunt suficiente pentru infectarea cu bacil Koch a seropozitivilor HIV; riscul de mbolnvire este de 8-10% pe an de via, considerndu-se c persoanele dublu infectate HIV-bK au ans 100% de mbolnvire n decursul vieii lor; infecia tuberculoas, n lipsa chimioprofilaxiei, progreseaz rapid spre forma patent de mbolnvire; reinfeciile sunt posibile i pot fi frecvente n contextul ofertei de bacili; riscul de recdere a tuberculozei este de 30 de ori mai mare la seropozitivii HIV fa de imunocompeteni; Mycobacterium tuberculosis chimiorezistent nu are virulen atenuant. Fazele avansate de imunodepresie indus de HIV determin o exagerare a riscului de infecie tuberculoas. Primoinfecia tuberculoas odat realizat la imunodeprimaii HIV are aspecte clinicoevolutive particulare. Astfel, primoinfeciile tuberculoase aprute n contextul infeciei HIV difer de cele clasice ca poart de intrare (proporia primoinfeciilor digestice este mai mare la seropozitivi ntruct nu este necesar un inocul bacilar de 5000 de germeni ca la seronegativii HIV) i ca tendin evolutiv. Dac primoinfeciile tuberculoase la seronegativii HIV sunt preponderent benigne,

5 autolimitative, spontan regresive (n absena tratamentului), la seropozitivii HIV ele au tendin la diseminare limfohematogen, cu generalizare, cu evoluie letal n absena tratamentului antituberculos. i n primoinfecia clasic tuberculoas exist tendina la diseminare limfohematogen, cu inocul bacilar mic, la nivelul ficatului, mduvei osoase dar aceste leziuni diseminative sunt spontan i rapid regresive. Riscul de mbolnvire TBC se manifest precoce n evoluia infeciei cu HIV, el poate precede momentul contaminrii cu HIV i pe cel al seroconversiei HIV i se amplific proporional cu deteriorarea imunitii mediate celular indus de HIV. III.STADIALIZAREA TBC. Boala manifest clinic aprut imediat dup infectare este clasificat ca tuberculoz primar i este frecvent la copiii cu vrsta < 4 ani. Dei aceast form este frecvent sever i diseminat, de obicei nu este transmisibil. Cnd infecia este dobndit la o vrst mai mare, exist o ans mai crescut ca sistemul imun s o limiteze, cel puin temporar. La majoritatea indivizilor infectai, riscul de mbolnvire este crescut n primii 2 ani dup infecie. Cnd infecia este dobndit la pubertate, pot apare formele primosecundare descrise de Aschoff. Bacilii tuberculoi dormani pot persista mai muli ani nainte de a fi reactivai pentru a produce tuberculoza secundar, care este, spre deosebire de cea primar, frecvent contagioas. Reinfecia unui individ infectat anterior, devine posibil n rile cu endemie crescut a tuberculozei. Ea poate favoriza de asemenea dezvoltarea bolii. IV.PATOGENIE i IMUNITATE. Interaciunea ntre agentul patogen, My.tuberculosis, cu parazitism intracelular i gazda uman ncepe atunci cnd sunt inhalate particulele infectante cu diametrul <=5 , care conin bacili viruleni provenii de la sursa de infecie. n timp ce majoritatea bacililor inhalai sunt reinui n cile aeriene superioare sau sunt expulzai de ctre celulele ciliate ale mucoasei bronice, o parte dintre ei (de obicei <10%) ajung n cile respiratorii distale (alveole). La acest nivel, macrofagele alveolare activate nespecific fagociteaz bacilii. Echilibrul ntre activitatea bactericid a macrofagului alveolar i virulena bacilului Koch este corelat probabil cu existena peretelui celular bacterian bogat n lipide i a capsulei sale glicolipidice, care confer rezisten la aciunea complementului i a radicalilor liberi ai fagocitelor. Numrul de bacili invadani este de asemenea important. n stadiul iniial al interaciunii gazd-bacterie, fie macrofagele gazdei limiteaz multiplicarea bacilar prin producia de enzime proteolitice i citokine, fie bacilii ncep s se multiplice. Dac bacilii se multiplic, creterea lor determin rapid distrugerea macrofagului. Monocitele neactivate, atrase din curentul sanguin la locul respectiv de ctre factori chemotactici diveri, fagociteaz bacilii eliberai din macrofagele lizate. Aceste stadii iniiale ale infeciei sunt de obicei asimptomatice. Dup 2-4 sptmni de la infecie se dezvolt dou reacii suplimentare ale gazdei la aciunea My. tuberculosis: o reacie de distrugere tisular i o reacie de activare a macrofagelor. Dei ambele reacii pot inhiba creterea micobacteriilor, exist un echilibru ntre ele, ce determin forma de tuberculoz ce se va instala ulterior. Starea de rezisten natural rezult din calitatea macrofagelor activate i cantitatea i calitatea inoculului bacilar (numr redus, virulen atenuat). Odat cu dezvoltarea imunitii specifice i acumularea unui numr mare de macrofage activate la sediul leziunii primare, iau natere leziuni granulomatoase (tuberculii). Aceste leziuni sunt alctuite din limfocite i macrofage activate, ca de exemplu celulele epiteloide i celulele gigante. Foliculul Koester se constituie dup aprox.3 sptmni de la contactul infectant. Leziunea are aspect clasic, n cocard, avnd centru cazeos i, din interior spre periferie, urmtoarele straturi de celule dispuse n palisad: celule gigante provenite prin contopirea celulelor epitelioide, cu mai muli nuclei dispui la periferie ca o piatr a unui inel (celule Langhans); celule epitelioide (difereniate din macrofage sub influena fosfatidelor), limfocite (sensibilizate la tuberculoproteinele micobacteriene) i, la periferie, macrofage i monocite n coroan. Dei My. tuberculosis poate supravieui aciunii litice a macrofagelor activate de IFN, creterea sa este inhibat n acest mediu necrotic de ctre presiunea parial sczut a oxigenului, pH-ul sczut i ali factori. Astfel, unele leziuni tuberculoase se pot vindeca prin fibroz i calcificare, pe cnd altele pot suferi o evoluie ulterioar spre cazeificare i extindere.

6 Imunitatea mediat celular are rol critic n stadiul precoce; confer doar o protecie parial mpotriva My. tuberculosis. Dou tipuri de celule sunt eseniale: macrofagele, care fagociteaz direct bacilii tuberculoi si limfocitele T, care induc protecie prin producia de limfokine. La majoritatea indivizilor infectai, macrofagele locale sunt activate atunci cnd antigenele bacilare procesate (decodificate) de ctre macrofage stimuleaz eliberarea de ctre limfocitele T a interferonului ( IFN) i a altor limfokine. Aceste celule se aglomereaz n jurul centrului leziunii i neutralizeaz eficient bacilii tuberculoi fr a cauza distrugere tisular ulterioar. n centrul leziunii granulomatoase, materialul necrotic capt un aspect de brnz moale (necroz cazeoas) unde pot rmne bacili viabili dormani n interiorul macrofagelor sau n materialul necrotic, timp de mai muli ani sau pentru toat durata vieii pacientului. Aceste leziuni vindecate" din perspectiv radiologic nu sunt sterilizate. Ele pot persista n parenchimul pulmonar i/sau ganglionii limfatici hilari, se pot calcifica mai trziu sau pot constitui sediul reactivrilor in situ ulterioare, pe ruinele calcificate ale complexului primar (complexul Ranke). Simultan cu apariia imunitii, se dezvolt i hipersensibilitatea de tip ntrziat. Acest tip patologic de reactivitate a gazdei este evideniat de ctre testul cutanat la PPD, care este n mod curent singurul test ce detecteaz cu fidelitate infecia cu My. tuberculosis la persoanele asimptomatice. Mecanismele celulare responsabile de reactivitatea la PPD sunt legate n principal de prezena limfocitelor CD4+ sensibilizate anterior, ce sunt atrase la locul n care s-a efectuat testul cutanat, n acest loc, ele prolifereaz i produc citokine. n stadiile precoce ale infeciei, bacilii sunt transportai de obicei de ctre macrofage spre ganglionii limfatici regionali, de la care vor disemina, pe ci limfo-hematogene, spre alte organe i esuturi. Leziunile rezultate pot suferi aceeai evoluie ca cea a leziunilor pulmonare, dei majoritatea lor tind s se vindece. Doar la copiii mici, cu o imunitate natural slab dezvoltat, diseminarea limfohematogen poate induce apariia formelor severe de tuberculoz (miliar, meningit, meningo-encefalit), cu evoluie fatal. ntr-o minoritate de cazuri, reacia de activare a macrofagelor este slab i creterea micobacteriilor poate fi inhibat doar prin intensificarea reaciilor de hipersensibilitate ntrziat, ceea ce conduce la distrugere tisular. Prin extindere, esuturile nconjurtoare sunt lezate progresiv prin cazeificare. Pereii bronici, precum si vasele sanguine adiacente, sunt invadai i distrui, formndu-se caverne. Materialul cazeos lichefiat, ce conine un numr mare de bacili, este drenat prin bronhii. Bacilii tuberculoi se pot multiplica n mod optim n pereii cavernelor i pot fi eliminai prin cile aeriene n mediul nconjurtor, prin intermediul sputei expectorate. V.CLASIFICAREA TBC. V.1.Clasificarea ciclic presupune un stadiu primar de primoinfecie i unul secundar de boal (ftizia) definite n raport cu momentul infecie/boal. Deoarece n perioada dintre cele 2 rzboaie mondiale, majoritatea primoinfeciilor tuberculoase apreau la copii, datele de literatur consider, a priori, tuberculoza primar ca fiind apanajul copilriei. Aceast situaie este caracteristic i n anii 90, n regiunile geografice ale globului unde exist un risc crescut de infecie TBC (> 1%). Dei TBC copilului continu s fie exclusiv o TBC primar, un numr crescut apar la adolesceni i la aduli, fiind consecina unei infecii recente dei tabloul clinicoradiologic sugereaz o TBC secundar. Aceste forme primo-secundare de tuberculoz au fost raportate iniial la vrsta pubertii, de ctre Aschoff. V.2.Clasificarea n raport cu organul afectat divide TBC n pulmonar, extrapulmonar sau mixt (cu localizri multiple). Precizarea sediului leziunilor i evaluarea bacteriologic au o importan deosebit n alegerea regimului terapeutic antituberculos, n raportarea cazului de tuberculoz. nainte de descoperirea infeciei cu HIV, mai mult de 80% din totalitatea cazurilor de TBC erau localizate la nivel pulmonar. Aprox. 2/3 dintre bolnavii sidaici pot prezenta forme diseminative de TBC, forme extrapulmonare, sau cu localizare mixt (pulmonar i extrapulmonar: de ex. adenita tuberculoas). V.3.Cu utilitate operaional maxim, clasificarea recent adoptat n SUA de American Thoracic Society se bazeaz att pe criterii epidemiologice, ct i clinico-radiologice; definind poziia oricrui individ al unei populaii umane n raport cu infecia sau mbolnvirea TBC.

7 VI.FORME CLINICE. VI.1.Tuberculoza primar pulmonar rezult n urma unei infecii iniiale cu bacili tuberculoi. n rile cu prevalen nalt a TBC, aceast form de boal se ntlnete frecvent la copii i este localizat adeseori n cmpurile pulmonare mijlocii i inferioare. Leziunea primar ia natere dup infecie este de obicei periferic i se asociaz cu limfadenopatie hilar sau paratraheal datorit diseminrii bacililor din parenchimul pulmonar prin intermediul vaselor limfatice (complexul primar Ranke). Dac adenopatia este evident radiografic, afectul primar cu sediu parenchimatos este arareori detectat pe radiografia toracic (40%). Majoritatea primoinfeciilor survenite la persoanele seronegative HIV sunt oculte (85-95%), fiind ntlnite mai ales la copiii peste 3 ani, subdiagnosticate frecvent. Diagnosticul se bazeaz pe surprinderea virajului tuberculinic la copiii nevaccinai BCG sau prin salt tuberculinic la cei vaccinai, fiind de cele mai multe ori stabilit retrospectiv. Primoinfecia manifest simpl presupune identificarea radiologic a complexului primar i absena unor complicaii locale sau la distan. Evoluia este spontan regresiv spre vindecare prin calcificarea leziunilor, proces lent care are o durat medie de 3-5 ani. Adesori, diagnosticul este stabilit a posteriori, dup calcificare, prin identificarea radiologic a leziunilor calcificate la nivelul elementelor complexului primar. Primoinfecia cu complicaii benigne apare frecvent la sugar i copilul mic, se manifest prin complicaii locale asociate complexului primar, cu alur evolutiv benign sub tratament. Unele mbolnviri au, mai ales la copiii 0-3 ani nevaccinai BCG, alur acut, reprezint primoinfecii cu complicaii grave, categorie diagnostic aparte etichetat n practica medical ca forme grave de tuberculoz la copil (miliara, meningoencefalita i formele cazeos-extensive: pneumonia i bronhopneumonia cazeoas). Prognosticul acestor forme grave de mbolnvire poate fi nefavorabil, cu letalitate crescut. La copiii cu defecte imunitare, ca n cazul celor cu cu infecie HIV, malnutritie, n convalescen dup rujeol sau alte boli infecto-contagioase ale copilriei, primoinfecia tuberculoas poate progresa rapid spre boala manifest complicat. Afectul primar (leziunea iniial) poate crete n dimensiuni; evolund n diferite moduri; adenopatia traheobronic se poate complica iar diseminrile limfohematogene pot induce apariia miliarei.) pot dezvolta tuberculoz miliar i / sau meningit tuberculoas. Afectarea pleural este frecvent n tuberculoza primar i se datoreaz ptrunderii unui numr mic de bacili n spaiul pleural. n funcie de nivelul de reactivitate revrsatul poate fi mic, poate trece neobservat disprnd spontan sau poate fi suficient de mare pentru a cauza simptome ca febr, durere toracic cu caracter pleuritic i dispnee. Semnele fizice sunt cele ale revrsatului pleural: matitate la percuie i absena murmurului vezicular. Radiografia toracic evi deniaz revrsatul i, n mai puin de o treime din cazuri, mai indic i prezena unei leziuni parenchimatoase. Pentru a stabili natura revrsatului este necesar efectuarea toraco centezei. Lichidul are culoare glbuie i uneori este hemoragie. Este un exsudat, cu o concentraie a proteinelor ce depete 50% din concentraia proteinelor serice, o concentraie de glucoza normal sau sczut, un pH n general < 7,2 i limfocite detectabile (>75%). Examenul bacteriologic poate fi pozitiv n 1/3 din cazuri (culturi pozitive). Punciabiopsie pleural este frecvent necesar pentru diagnostic i relev prezena granuloamelor n 75% din cazuri. Aceast form rspunde favorabil la chimioterapie i, uneori, se poate rezolva spontan. n cazurile severe, leziunea primar crete rapid n dimensiuni, poriunea sa central se necrozeaz si apare caverna (tuberculoz primar progresiv sau tuberculoz primosecundar). VI.2.Tuberculoza miliar poate apare att n continuitatea unei primoinfecii tuberculoase, ct i prin reactivarea unui focar tbc vechi provenit din diseminare hematogen. Leziunile sunt reprezentate de obicei de granuloame de culoare glbuie, cu diametru de 1-2 mm, ce seamn cu seminele de mei (astfel se explic termenul de miliarie atribuit de ctre anatomopatologii secolului al XIX-lea). Manifestrile clinice sunt nespecifice si polimorfe, depinznd de localizarea predominant a afectrii. In majoritatea cazurilor simptomele de debut sunt reprezentate de febr, transpiraii nocturne, anorexie, astenie i scdere ponderal. Uneori pacientul prezint att tuse i alte simptome respiratorii datorate afectrii pulmonare, ct i simptome abdominale. Semnele fizice includ hepatomegalia, splenomegalia i limfadenopatia. Examenul oftalmologic

8 poate releva la examenul fund de ochi, n 30% din cazuri, prezena tuberculilor coroidieni, patognomonici pentru TBC miliar. Pentru stabilirea diagnosticului este necesar un indice nalt de suspiciune. Radiografiile toracice evideniaz frecvent o imagine reticulonodular miliar (vizibil cu mai mare uurin pe un film realizat cu raze moi"). Examenul bacteriologic este arareori pozitiv. Testul la PPD poate fi negativ n 50% din cazuri, dar reactivitatea se modific dup 2 luni de chimioterapie antituberculoas. Lavajul bronhiololaveolar si biopsia transbronic au o probabilitate mai mare de obinere a confirmrii bacteriologice, granuloamele evideninduse n piesele de biopsie hepatic sau din mduva osoas. Dac diagnosticul nu este stabilit la timp i tratamentul nu este prompt administrat, miliara poate fi letal (ndeosebi forma asfixic descris de Graves). O form clinic rar, ntlnit la vrstnici, este tuberculoza miliar criptic, cu evoluie cronic, caracterizat prin febr uoar intermitent, anemie i, n final, meningit care precede decesul. Tuberculoza miliar areactiv, o form acut septicemic, survine foarte rar i se datoreaz diseminrii hematogene masive a bacililor tuberculoi. Pancitopenia este frecvent n aceast form de boal letal. Diagnosticul este precizat postmortem prin evidenierea de multiple leziuni necrotice, negranulomatoase (areactive"). VI.3.Tuberculoza secundar, cunoscut i sub denumirile de TBC de tip adult, tuberculoz de reactivare, boala rezult din reactivarea endogen a unei infecii latente i este localizat de obicei n segmentele apicale i posterioare ale lobilor superiori, unde concentraia nalt de oxigen favorizeaz creterea micobacteriilor. Mai pot fi afectat i segmentul superioar ale lobilor inferiori (segmentul Fowler). Gradul afectrii parenchimului pulmonar variaz n limite largi, de la mici infiltrate, la laziuni nodulare, cazeoase ulcerate pn la boala fibrocazeoascavitar extensiv. Dup formarea cavernelor, coninutul necrotic lichefiat este eliminat prin intermediul bronhiilor de drenaj n arborele bronic, diseminrile bronhogene determinnd leziuni satelite n interiorul plmnilor, ce pot n schimb s evolueze spre cavitaie. La nceputul evoluiei bolii, simptomele i semnele sunt frecvent nespecifice i insidioase, constnd n principal din febr, transpiraii nocturne, scdere n greutate, anorexie, alterarea strii generale i astenie. Totui, n majoritatea cazurilor apare tusea iniial seac i apoi productiv. Frecvent prezena sputei striate cu snge (spute hemoptoice) sau hemoptizia pot alarma bolnavul. Durerea toracic cu caracter pleuritic apare uneori la pacieni cu leziuni parenchimatoase subpleurale, dar mai poate fi o consecin a suprasolicitrii musculare datorate tusei persistente. Boala extensiv poate produce dispnee i , ocazional, sindromul detresei respiratorii a adultului (ARDS). Semnele fizice sunt de utilitate restrns n tuberculoza pulmonar. Muli pacieni nu au modificri detectabile la examenul fizic toracic. Arareori , se pot ausculta raluri ronflante datorate obstruciei bronsice pariale i un suflu amforic clasic, n zonele cu caverne mari. Manifestrile sistemice includ febra (frecvent subfebrilitate cu caracter intermitent) i scderea n greutate, n unele cazuri, apar paloarea i hipocratismul digital. Modificrile hematologice cele mai frecvente includ anemia uoar si leucocitoza. S-a mai descris hiponatremie datorat sindromului de secreie inadecvat a hormonului antidiuretic (SIADH). Pleurezia tuberculoas exudativ sau empiemul tuberculos pot apare n evoluia TBC pulmonare secundare ca rezultat ai rupturii unei caverne cu eliberarea unui numr mare de bacili n spaiul pleural sau prin eliminarea de cazeum i aer printr-o fistul bronhopleural cu punct de pornire de la o leziune pulmonar. Astfel, empiemul se poate asocia cu pneumotorax; radiografia toracic indicnd prezena pio-pneumotoraxului (epanament pleural cu nivel hidroaeric). Empiemul tuberculos incorect tratat medico-chirurgical poate duce la fibrotorax pleurogen cu disfuncie respiratorie restrictiv. VI.4.Tuberculoza extrapulmonar n ordinea frecvenei, afecteaz : ganglionii limfatici, pleura, tractul urogenital, oasele i articulaiile, meningele i peritoneul. Ca urmare a diseminrii hematogene la indivizii seropozitivi HIV, tuberculoza extrapul monar este ntlnit astzi mai frecvent dect n trecut. Tuberculoza ganglionar (limfadenita tuberculoas) este una dintre cele mai frecvente forme de manifestare ale TBC extrapulmonare (fiind demonstrat n mai mult de 25% din cazuri), mai ales printre infectaii cu HIV. Tuberculoza ganglionar debuteaz cu roea, tumefiere dureroas i fistulizare la ganglionilor limfatici,

9 cel mai frecvent n regiunea cervical i supraclavicular. Apariia simptomelor sistemice este restrns de obicei la pacienii infectai cu HIV, boala pulmonar concomitent putnd fi prezent sau absent. Diagnosticul este stabilit prin puncie aspirativ sau biopsie chirurgical. Bacilii tuberculoi pot fi evideniai microscopic n 50% din cazuri, culturile bK fiind pozitive n 70-80% din cazuri. Examenul histologic din cupa bioptic indic leziuni granulomatoase specifice. Diagnosticul diferenial al adenopatiilor cervicale include i neoplazii ca limfoamele i carcinoamele metastatice . Pericardita tuberculoas apare datorit progresiunii directe a unui focar de tbc primar n interiorul pericardului, reactivrii unui focar tbc latent sau rupturii unui ganglion limfatic adiacent. Apare frecvent la pacienii infectai cu HIV. Debutul poate fi subacut sau acut cu febr, durere retrostemal surd i frectur pericardic. n numeroase cazuri, revrsatul pericardic este discret; simptomele cardiovasculare i semnele de tamponad cardiac putnd aprea rar. Revrsatul hemoragic este frecvent. Culturile bK efectuate din lichid pot fi pozitive n 30% din cazuri, pe cnd biopsia are rezultate superioare. n lipsa tratamentului, boala este de obicei fatal. Chiar tratat, pot aprea complicaii de tipul pericarditei constrictive cu insuficien cardiac hipodiastolic. ngroarea pericardului, fibroza i, uneori, calcificrile pot fi vizibile pe radiografia toracic standard i pe tomografiile toracice computerizate. O cur scurt de glucocorticoizi, n asociere cu tuberculostaticele, poate preveni constricia. Tuberculoza genitourinar reprezint 15% din totalitatea cazurilor de TBC extrapulmonar. ntruct se datoreaz de obicei diseminrii hematogene din etap postprimar, poate implica orice poriune a tractului genitourinar. Polakiuria, piuria steril, disuria, hematuria i durerea n flanc sunt manifestri frecvente. Totui, muli pacieni pot fi asimptomatici, boala fiind descoperit tardiv dup apariia leziunilor distructive severe renale. Tuberculoza genital este diagnosticat mai frecvent la femei dect la brbai. La femei, poate induce infertilitate. Diagnosticul de cerctitudine necesit efectuarea biopsiei. La brbai, afecteaz preferenial epididimul, producnd o formaiune tumoral uor dureroas ce poate drena la exterior printr-un traiect fistulos. Mai pot aprea orhita i prostatita. Tuberculoza sistemului nervos central este responsabil pentru aproximativ 5% dintre localizrile extrapulmonare ale TBC. Este ntlnit frecvent la copiii mici, dar apare i la aduli, mai ales la bolnavii SIDA. Meningita tuberculoas apare ca urmare a diseminrii hematogene a bolii pulmonare primare sau postprimare, sau datorit rupturii unui tubercul subependimar n spaiul subarhanoidian. n majoritatea cazurilor, pe radiografia toracic exist context evocator de TBC (sechele sau miliar). Debutul bolii poate fi insidios, cu cefalee i tulburri mentale i parez de nervi cranieni sau acut cu somnolen, senzoriu alterat si redoare de ceaf, fotofobie. Evoluia este trenant (1-2 sptmni) spre deosebire de cea a meningitei bacteriene. Pareza nervilor cranieni (a nervilor oculari n particular) este o manifestare frecvent. Hidrocefalia la copilul mic este frecvent. Puncia lombar este metoda principal de diagnostic pozitiv; examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) evideniind predominana limfocitelor, o concentraie a proteinelor de 100-800 mg/dl, o concentraie sczut a glucozei i clorurilor. BAAR pot fi vizualizai pe frotiul direct efectuat din sedimentul LCR (vl) n doar 20% din cazuri. Culturile din LCR sunt pozitive n aprox.80% din cazuri. Investigaiile imagistice (CT si RMN) pot evidenia hidrocefalia i opacifierea anormal a ventriculilor bazali sau ependimului. Dac nu este diagnosticat i tratat precoce, meningita tuberculoas este ntotdeauna fatal. Aceast boal rspunde la chimioterapie; totui n 25% dintre cazurile tratate pot apare sechele neurologice. Glucocorticoizii sunt un adjuvant util al chimioterapiei, mai ales n cazurile cu edem cerebral sau proteinorahie crescut. Tuberculomul cerebral, manifestare extrem de rar a tuberculozei, se prezint sub forma uneia sau a mai multor leziuni nlocuitoare de spaiu; provoacnd crize epileptice i semne de focar. CT sau RMN relev leziuni inelare ce fixeaz substana de contrast, dar pentru stabilirea diagnosticului este necesar biopsia. Tuberculoza osteoarticular este rar; fiind descris la pacienii cu SIDA. Patogenia este legat de reactivarea focarelor hemato-gene sau de diseminarea de la ganglionii paravertebrali adiaceni. Sunt afectate cel mai frecvent articulaiile intervertebrale, coxofemurale i tibiofemurale. Tuberculoza vertebral (morbul Pott sau spondilita tuberculoas) implic frecvent doi sau mai muli corpi vertebrali adiaceni. La copii, localizarea tuberculozei vertebrale este frecvent la nivelul coloanei vertebrale toracice superioare, n

10 timp ce la aduli sunt afectate de obicei vertebrele toracice inferioare i lombare superioare. Tomografia computerizat (CT) sau rezonana magnetic nuclear (RMN) relev leziunea caracteristic i sugereaz etiologia acesteia, dei diagnosticul diferenial include alte infecii i tumori. Puncia aspirativ a abcesului sau biopsia osoas confirm etiologia tuberculoas, deoarece culturile sunt de obicei pozitive i modificrile histologice sunt foarte caracteristice. O complicaie catastrofal a morbului Pott este paraplegia secundar unei leziuni care comprim mduva. Parapareza datorat unui abces mare este o urgen chirurgical necesitnd drenarea abcesului. Tuberculoza osteoarticular rspunde la chimioterapie antituberculoas, dar cazurile severe necesit i tratament chirurgical. Tuberculoza gastrointestinal..Orice segment al tractului gastrointestinal poate fi afectat fie prin ingerarea sputei bacilifere, cu nsmnate direct, fie prin diseminare hematogen. n trecut, era incriminat ingestia de lapte provenit de la vaci cu TBC bovin. Localizrile frecvent implicate sunt: ileonul terminal si cecul. Durerea abdominal, uneori similar celei asociate cu apendicita, diareea, sindroamele subocluzive i palparea unei formaiuni abdominale sunt manifestri frecvente la debut. Febra, scderea ponderal i transpiraiile nocturne sunt, de asemenea, frecvente. Ulceraiile intestinale pot simula boala Crohn. Fistulele anale trebuie s conduc la o evaluare n vederea detectrii tuberculozei rectale. Avnd n vedere c n majoritatea cazurilor se impune tratamentul chirurgical, diagnosticul poate fi stabilit prin examen histologic i/sau bacteriologic prin culturi pozitive din probele prelevate intraoperator. Peritonita tuberculoas este secundar fie diseminrii directe a bacililor tuberculoi de la nivelul ganglionilor limfatici fistulizai sau a unor organe intraabdominale perforate, fie diseminrii hematogene. Prezena durerilor abdominale nespecifice, a febrei i ascitei trebuie s creasc suspiciunea de peritonit tuberculoas. Coexistena cirozei la pacienii cu peritonit TBC poate complica diagnosticul. Paracenteza evideniaz un lichid ascitic de tip exsudat, cu un coninut ridicat de proteine si limfocitoz. Sensibilitatea frotiului direct i a culturilor este relativ sczut. Cultivarea unui volum mare de lichid de ascit poate crete sensibilitatea, dar adeseori pentru stabilirea diagnosticului este nevoie de efectuarea biopsiei peritoneale. Tuberculoza primar poate debuta prin corioretinit, uveit, panoftalmie i conjunctivit flictenular. Otita tuberculoas este rar si se manifest prin pierderea auzului, otoree i perforaia membranei timpanice. La nivelul nazofaringelui, tuberculoza poate simula granulomatoza Wegener. Tuberculoza cutanat include n cadrul infeciei primare (datorat inoculrii directe) abcesele i ulcerele cronice, scrofuloza, lupusul vulgar, leziunile miliare i eritemul nodos. Tuberculoza corticosuprarenalian este o manifestare a TBC avansate; manifestndu-se prin semnele insuficienei corticosuprarenaliene. Tuberculoza congenital se datoreaz transmiterii transplacentare a bacililor tuberculoi ctre ft sau prin ingestia de lichid amniotic contaminat. Aceast boal extrem de rar afecteaz ficatul, splina, ganglionii limfatici i diverse alte organe. VII.CRITERII DE DIAGNOSTIC POZITIV. VII.1.Diagnosticul clinic prezumtiv este bazat de obicei pe prezena tusei cronice productive (>3 sptmni) asociat sau nu cu sindrom de impregnare bacilar (emaciere, caexie, sindrom subfebril prelungit, transpiraii profuze nocturne, astenie fizic). n general debutul TBC este insidios i nespecific. VII.2.Diagnosticul bacteriologic reprezint criteriu de diagnostic pozitiv prin identificarea bacililor acidoalcoolorezisteni (BAAR) la examenul microscopic din produsul biologic recoltat (sputa expectorat). Majoritatea laboratoarelor moderne ce prelucreaz un numr mare de probe diagnostice utilizeaz coloraia auramin-rodamin. Metoda mai tradiional-examenul prin microscopie optic a probelor colorate prin coloraia Kinyoun sau cu fucsin bazic, Ziehl-Nielsen, este standardizat i permite mai puine erori. La pacienii cu suspiciune clinico-radiologic de tuberculoz pulmonar trebuie furnizate laboratorului trei probe de sput, preferabil recoltate dimineaa, pentru efectuarea frotiului pentru BAAR i a culturilor. Diagnosticul bacteriologic de certitudine depinde de izolarea i identificarea bacililor tuberculoi n cultur. De aceea, probele trebuie inoculate ntr-un mediu cu ou sau pe baz de agar (de ex. mediul solid Lowenstein-Jensen sau mediul lichid Middlebrook 7H10) i incubate la 37C n atmosfer de CO2 5%. Deoarece majoritatea speciilor de micobacterii, inclusiv My. tuberculosis, au cretere lent, pot fi necesare 4-8 sptmni

11 nainte de detectarea creterii. Tipul de micobacterie poate fi identificat pe baza timpului de cretere, a pigmentaiei i a morfologiei coloniilor (eugonice sau disgonice). Utilizarea mediilor lichide, cu detectarea radiometric a creterii (de ex., BACTEC-460) i identificarea tulpinilor izolate prin probe pentru acizii nucleici, au nlocuit metodele tradiionale de izolare pe medii solide i de identificare prin teste biochimice. Aceste metode noi au sczut timpul necesar pentru izolarea i stabilirea tipului micobacterian de la 2 luni la 2-3 sptmni. Testarea sensibilitii la medicamentele antituberculoase devine obligatorie atunci cnd pacientul nu rspunde la terapia iniial, sau prezint o recdere dup ncheierea tratamentului. Testarea sensibilitii poate fi efectuat direct (utiliznd proba clinic) sau indirect (pe culturi micobacteriene), pe mediu solid sau lichid. Rezultatele sunt obinute cel mai rapid prin testarea direct a sensibilitii pe mediu lichid, cu un timp mediu de obinere a rezultatelor de 3 sptmni, n testarea indirect pe mediu solid, rezultatele pot s nu fie disponibile 8 sptmni sau mai mult. VII.3.Diagnosticul radiologic. Suspiciunea iniial de tuberculoz pulmonar este frecvent bazat pe sindromul de impregnare bacilar asociat cu aspectul anormal al radiografiei toracice. Dei tabloul clasic" este cel al bolii localizate la nivelul lobului superior unilateral sau bilateral, cu polimorfism lezional (infiltrate i caverne), n realitate, poate fi ntlnit orice tablou radiologic - de la un nodul solitar, la infiltrate alveolare difuze multifocale la un pacient cu SIDA. VII.4.Diagnosticul biologic.Intradermoreacia la tuberculin (PPD) este cel mai utilizat test de depistare a infeciei tuberculoase. Metoda de testare intradermic este Mantoux. Reaciile sunt citite la 48-72 ore; urmrindu-se diametrul transvers al induratiei dermice n milimetri; diametrul eritemului nu se ia n consideraie. La unele persoane vaccinate BCG, reactivitatea la PPD poate diminua n timp, dar poate fi reactivat prin efect booster (al doilea test cutanat, administrat la o sptmn sau mai mult dup primul, testarea n dou trepte). Pentru persoanele care efectueaz o testare cutanat periodic la PPD este important de respectat un interval de aprox.2 luni pentru evitarea efectului booster, de amplificare a rspunsului cutanat. Testul are o valoare limitat n diagnosticul TBC active, datorat sensibilitii i specificitii sale reduse. Reaciile fals-negative sunt frecvente la pacienii imunodeprimai (neoplazii, infecie HIV/SIDA, tratamente prelungite cu glucocorticoizi, citostatice, imunosupresoare), malnutrii, precum i la cei cu tuberculoz extensiv. Diametrul unui test cutanat pozitiv >=10 mm este corelat att cu probabilitatea ca reacia s reprezinte o infecie adevrat, precum i cu posibilitatea ca individul, dac este cu adevrat infectat, s dezvolte tuberculoz. Astfel, reaciile la imunodeprimai se consider pozitive, conform criteriilor CDC, dac diametrul induraiei >= 5 mm. Reaciile pozitive sunt obinute indiferent de modul n care s-a produs infecia (contact cu surs eliminatoare de bacili sau postvaccinal BCG). Dei vaccinul BCG nu este utilizat frecvent pe plan mondial, un test cutanat pozitiv poate furniza un argument suplimentar pentru diagnosticul tuberculozei primare n cazurile cu vaccinare BCG atestat prin cicatrice vaccinal. Exist 2 contexte de valorificare diagnostic a testului tuberculinic pozitiv: virajul (modificarea reaciei negative n pozitiv) i saltul tuberculinic (intensificarea reaciei pozitive prin creterea diametrului induraiei dermice cu >=10 mm). Virajul tuberculinic are valoare diagnostic la nevaccinaii BCG iar saltul tuberculinic la vaccinaii BCG. VII.5.Proceduri diagnostice suplimentare. Pentru diagnosticul tuberculozei primare la copii, care, frecvent, nu expectoreaz sput, produsul patologic pentru determinrile bacteriologice poate fi obinut prin tubaj gastric matinal sau prin aspirat bronic. Fibrobronhoscopia permite vizualizarea fistululelor traheobronice din tuberculoza primar manifest i, n acelai timp permite i tratamentul chirurgical al granuloamelor. Investigaiile invazive de diagnostic sunt indicate pacienilor suspectai de tuberculoz extrapulmonar. n plus fa de probele prelevate din localizrile implicate (de ex., LCR pentru meningita tuberculoas, lichid pleura! i fragmente bioptice pentru pleurezie), biopsia i culturile efectuate din mduva osoas i din ficat pentru tuberculoza diseminat (miliar). Hemoculturile din sngele centrifugat al pacienilor cu SIDA i suspiciune clinico-radiologic de tuberculoz trebuie efectuate sistematic.

12 Cnd diagnosticul bacteriologic este negativ, diagnosticul clinic de tuberculoz poate fi susinut de ctre argumente epidemiologice puternice (de ex., istoric de contact apropiat cu un pacient contagios), un test cutanat la PPD pozitiv i un rspuns favorabil la tratament. Metodele serologice au fost propuse ca adjuvante ale diagnosticului de laborator standard. Pe baza antigenelor solubile cu specificitate de specie, pot fi identificate prin teste serologice micobacteriile cu cretere lent de cele cu cretere rapid, precum i fiecare specie micobacterian n parte. Creterea lent a My.tuberculosis pe mediile de cultur a impus descoperirea de metode rapide de detectare a bacililor, de tipizare i determinare a susceptibilitatii la droguri. Tehnicile de genetic molecular n scopul detectrii rapide i specifice a diferitelor specii de micobacterii sunt: sondele de hibridizare ADN, polimorfismele de restricie a lungimii fragmentelor de ADN, reacia lanurilor de polimeraz (PCR), reacia lanurilor de ligaz, sistemele gen reporter- micobacteriofag. Analiza fragmentelor de restricie [restriction fragment lenght polymorphism (RFLP)] este o metod de studiu care poate stabili filiaiunea epidemiologic a cazurilor de tuberculoz. Tehnica PCR care amplific ADN-ul micobacterian permite identificarea My.tuberculosis n 72 de ore. Aceast metod va deveni, curnd, o metod de rutin n diagnosticul bacteriologic al micobacteriozelor. i testul genei- reporter micobacteriofag reprezint o opiune interesant de viitor; permind identificarea tulpinilor multichimiorezistente n mai puin de 48 de ore. Tehnologia molecular (amplificarea acizilor nucleici + proba genetic sau secvenializare) este n vog dar, din pcate, este extrem de costisitoare pentru a fi inclus n programele de control i tratament al tuberculozei. VIII.TRATAMENTUL.Dei bacilul tuberculos a fost descoperit n 1882 de ctre Robert Koch i posibilitatea evidenierii radiografice a tuberculozei a fost facilitat n 1895 de ctre Wilhelm Konrad von Roentgen prin descoperirea razelor X, primul medicament antituberculos a aprut abia n 1943; fiind administrat pentru prima dat unui bolnav n 1944. Descoperirea streptomicinei de ctre Selman A. Waksman a condus la descoperirea succesiv de noi droguri antituberculoase: acidul paminosalicilic (1949), izoniazida (1954), cicloserina (1955), etambutolul (1962), rifampicina (1963); medicamente care, iniial, au avut un rol important n ameliorarea situaiei epidemiologice a TBC. Cinci medicamente majore sunt considerate agenii de prima linie n tratamentul tuberculozei pentru o discuie mai detaliat): izoniazid, rifampicin, pirazinamida, etambutolul i streptomicin. Primele patru sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, au concentraii serice maxime la 2- 4 ore i eliminare aproape complet n 24 ore. Aceti ageni sunt recomandai pe baza activitii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numrul microorganismelor viabile), a activitii de sterilizare (capacitatea de a omor toi bacilii i astfel de a steriliza organul afectat, msurat prin capacitatea de a preveni recderile) i a ratei sczute de inducere a chimiorezistenei. Datorit unui nivel sczut al eficienei i a gradului mai ridicat de intoleran i toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacienilor cu TBC rezistent la medicamentele din prima linie, n acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina i capreomicina i agenii cu administrare oral: etionamida, cicloserina i PAS. Recent, antibioticele chinolonice au fost adugate acestei liste; dei ofloxacina este n general recomandat, sparfloxacina i levofloxacina au fost mai active n studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona (tiacetazona, utilizat larg cu izoniazid n rile mai puin bogate, dar care nu este comercializat n America de Nord sau Europa) i amoxicilina/acid clavulanic. Derivaii de rifampicin cu aciune prelungit, incluznd rifabutinul i rifapentinul, sunt activi mpotriva unor bacili tuberculoi cu rezisten de nivel sczut la rifampicin. Regimurile terapeutice cu durat scurt sunt clasificate n funcie de rezultatul examenului bacteriologic i de localizarea i extinderea leziunilor TBC. Ele sunt administrate n 2 faze: o faz iniial sau bactericid de 2 luni i o faz de continuare sau de sterilizare, n urmtoarele 4 luni. n timpul fazei iniiale, majoritatea bacililor tuberculoi sunt omori, simptomele dispar i pacientul

13 devine necontagios n maximum 14 zile. Faza de continuare este necesar pentru a elimina bacilii persisteni" semi-dormani. Regimul terapeutic de elecie n aproape toate formele de tuberculoz, att la aduli ct i la copii, const ntr-o faz iniial de 2 luni, cu administrare de izoniazid, rifampicin, etambutol i pirazinamida, urmat de o faz de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazid i rifampicin. Tratamentul este administrat zilnic pe toat durata fazei iniiale i intermitent, de trei ori pe sptmn, n timpul fazei de continuare. La pacienii cu TBC pulmonar cu culturi din sput negative, durata tratamentului poate fi redus la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mg/zi) trebuie adugat regimului terapeutic administrat pacienilor cu risc crescut de deficien a acestei vitamine (de ex. alcoolici, persoane malnutrite, femei gravide i care alpteaz i pacieni cu afeciuni ca insuficiena renal cronic, diabetul i SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia). Lipsa de aderen a pacienilor la regimurile terapeutice este recunoscut pe plan mondial ca cel mai important impediment n calea vindecrii. Mai mult, n cazul tulpinilor de micobacterii ce infecteaz pacieni care nu respect regimul prescris, exist n mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistent dobndit. Evaluarea bacteriologic este metoda preferat de monitorizare a rspunsului la tratament n TBC. n regimurile de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacieni trebuie s se negativeze la cultur la sfritul lunii a doua de tratament. La unii pacieni, mai ales cei cu boal cavitar extensiv i microscopie pozitiv la depistare, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datoreaz probabil expectoraiei i vizualizrii microscopice a bacililor mori. Atunci cnd culturile din sputa pacientului rmn pozitive la 3 luni sau peste aceast perioad, eecul tratamentului i rezistena la medicamente trebuie suspectate. Monitorizarea bacteriologic a pacienilor cu TBC extrapulmonar este dificil. n aceste cazuri, rspunsul la tratament trebuie evaluat clinic; monitorizarea rspunsului la tratament prin radiografii seriate nu este recomandat. Modificrile radiologice pot rmne n urma rspunsului bacteriologic i nu au o sensibilitate nalt. n timpul tratamentului, pacienii trebuie monitorizai pentru toxicitatea medicamentoas. Reacia advers cea mai frecvent i mai important este hepatita. Pacienii trebuie educai cu grij n ce privete semnele i simptomele hepatitei medicamentoase. Monitorizarea biochimic este recomandat de rutin la toi pacienii aduli pentru evaluarea funciei hepatice (de ex., msurarea nivelurilor transaminazelor hepatice i ale bilirubinei serice). Pacienii cu vrst mai naintat, cei cu antecedente de boal hepatic, cei ce consum zilnic alcool trebuie monitorizai n mod special n timpul fazei iniiale a tratamentului. Reaciile de hipersensibilitate necesit de obicei ntreruperea administrrii tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre ageni este vinovat. Datorit diversitii rspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesar, dei este posibil de realizat. Hiperuricemia i artralgiile produse de pirazinamid pot fi tratate de obicei prin administrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamid trebuind totui ntrerupt dac pacientul dezvolt artrit gutoas. Persoanele care dezvolt insuficien renal acut sau trombocitopenie autoimun secundar administrrii de rifampicin trebuie s nu mai primeasc medicamentul n continuare. n mod similar, apariia nevritei optice produs de etambutol sau izoniazid, precum i lezarea perechii a VIII-a de nervi cranieni prin administrarea de streptomicin sunt indicaii pentru ntreruperea permanent a acestor medicamente. Alte manifestri frecvente ale intoleranei la medicamente, cum sunt pruritul i tulburrile gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fr ntreruperea tratamentului.

14 Tuberculoza chimiorezisten poate fi fie primar, fie dobndit. Rezistena primar la medicamente este cea aprut la o tulpin ce infecteaz un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistena dobndit se dezvolt n timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. n America de Nord i Europa, ratele rezistenei primare sunt n general sczute iar rezistena la izoniazid este cea mai frecvent. Tuberculoza chimiorezisten poate fi prevenit prin aderena la principiile unui tratament corect: includerea a cel puin dou medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (n practic, n faza iniial se administreaz frecvent patru medicamente) i verificarea administrrii corecte ca ritm, doz, asociere i durat a tratamentului prescris. Tratamentul TBC multichimiorezistent (MCR) este dificil deoarece exist chimiorezisten la alte medicamente din prima linie, alturi de cea la izoniazid i rifampicin, este frecvent. Pentru pacienii cu bacili rezisteni la toi agenii din prima linie, vindecarea poate fi obinut cu o combinaie de trei medicamente alese dintre etionamid, cicloserin, PAS i ofloxacin, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicin i capreomicin. Durata optim a tratamentului pentru MCR nu este cunoscut; totui, pacienii sunt tratai de obicei pn la 24 de luni. Pentru pacienii cu boal localizat i rezerv pulmonar suficient, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare. Situaii clinice speciale. Academia American de Pediatrie recomand la copiii cu tuberculoz osteoarticular, meningit tuberculoas sau miliar s primeasc minimum 12 luni de tratament. Pacienii cu insuficien renal cronic nu trebuie s primeasc aminoglicozide i trebuie s primeasc etambutol doar dac nivelurile lui serice pot fi monitorizate. Izoniazida, rifampicina i pirazinamida pot fi administrate n dozele uzuale n cazurile de insuficien renal uoar pn la moderat, dar dozele de izoniazid i pirazinamid trebuie reduse la toi pacienii cu insuficien renal sever, cu excepia celor ce sunt supui hemodializei. Pacienii cu boal hepatic pun probleme speciale datorit hepatotoxicitii izoniazidei, rifampicinei i pirazinamidei. Pacienii cu boal hepatic sever pot fi tratai cu etambutol si streptomicin i, dac este necesar, cu izoniazid i rifampicin sub supraveghere strict. Utilizarea pirazinamidei de ctre pacienii cu insuficien hepatic trebuie evitat. Silicotuberculoza, precum i asocierea tuberculozei cu diabetul zaharat sau cu SIDA necesit prelungirea tratamentului cu cel puin dou luni. Regimul optim pentru femeile gravide recomandat de CDC este de 9 luni de tratament cu izoniazid i rifampicin, suplimentat cu etambutol pentru primele dou luni. Atunci cnd este nevoie, poate fi administrat pirazinamid, dei nu exist date n ceea ce privete sigurana administrrii sale n sarcin. Streptomicina este contraindicat, deoarece este cunoscut faptul c produce leziuni ale celui de-al optulea nerv cranian la ft. IX.PROFILAXIA TBC. Cel mai bun mod de a preveni TBC este diagnosticarea rapid a cazurilor contagioase, instituirea tratamentului antituberculos pentru neutralizarea sursei de infecie, instituirea chimioterapiei profilactice la contaci i vaccinarea BCG a nou-nscuilor. Vaccinul cu bacili Calmette Guerin (BCG) a fost produs dintr-o tulpin atenuat de My. bovis i a fost administrat pentru prima dat n 1921. Sunt disponibile mai multe vaccinuri BCG pe plan mondial care deriv din tulpina original dar au concentraii diferite de bacili vii per doz vaccinal. Vaccinul BCG nu confer protecie mpotriva infeciei TBC virulente i/sau mbolnvirii dar s-a demonstrat, la nou nscui i copii mici, c previne apariia formelor severe de TBC (meningita, miliara, pneumonia i bronhopneumonia cazeoas). Vaccinul BCG este sigur i arareori cauzeaz complicaii grave. Rspunsul tisular local ncepe la 2- 3 sptmni dup vaccinare, cu formarea de cicatrice i vindecare n 3 luni. Efectele secundare locale (nodulul ulcerat la locul vaccinrii i limfadenit regional) apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate. Vaccinarea BCG induce reactivitate la PPD. Prezena sau dimensiunea reaciei la testul cutanat la PPD dup vaccinare nu prezice gradul de protecie realizat. Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizare de rutin la natere n rile cu o prevalent nalt a TBC precum i sugarilor cu infecie HIV asimptomatic. Vaccinarea este recomandat i contacilor < 35 de ani cu reacie negativ la PPD care au un risc crescut prin expunerea intim i prelungit la TBC

15 i mai ales contacilor PPD negativi din focare cu tuberculoz MCR, care nu pot lua izoniazid n scop profilactic. Chimioterapia profilactic const n administrarea izoniazidei la persoane cu tuberculoz latent i un risc nalt de boal activ. Aceast intervenie se bazeaz, pe rezultatele unui numr mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstreaz c o cur de 6-12 luni de izoniazid reduce riscul dezvoltrii tuberculozei active la 90% dintre persoanele infectate. n absena reinfeciei, efectul protector se crede c dureaz toat viaa. Mai recent, studii clinice limitate au artat c profilaxia cu izoniazid reduce rata tuberculozei i la persoanele cu dubl infecie TBC-HIV. n majoritatea cazurilor, candidaii pentru profilaxie sunt identificai prin testarea cutanat la PPD. Izoniazid se administreaz ntr-o doz de 5 mg/kg/zi (pn la 300 mg) pentru 6 luni. Academia American de Pediatrie recomand o cur de tratament de 9 luni la copii. Contraindicaiile profilaxiei cu izoniazid includ prezena bolii hepatice active. Bibliografie: Bass J.B.- Clinicile medicale ale Americii de nord. Saunders W.B.Vol.77(6).Ed.Med. Bucuresti 1993:1253-1451. Harisson vol.I;14th ed; Teora ed.a II-a n limba romn; 2003: 917,1102-1126. Schlosberg D.- Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacterial Infections; 4th Ed. W.B.Saunders Company-1999:3-