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Patología
Enfermedad
El concepto actual de enfermedad corresponde en esencia a la idea formulada en el siglo XVII por
Sydenham, que las concibió como entidades reconocibles por manifestaciones características,
entre ellas, por una evolución o curso natural típico. Esta idea de especies morbosas, que
corresponden a formas típicas de enfermar, se ve reforzada cuando una especie morbosa puede
caracterizarse también por una causa determinada. Gracias a esta concepción una misma
enfermedad puede reconocerse como repetida en diferentes enfermos y así se hace posible el
estudio del diagnóstico y tratamiento de las distintas enfermedades. La enfermedad se concibe así
como una abstracción hecha de entre los fenómenos patológicos que presentan ciertos pacientes;
la delimitación de una tal entidad exige, sin embargo, la observación y conocimiento acabados de
las manifestaciones particulares de cada caso. Esta es la noción de enfermedad que parece
evidente hoy día en la sociedad occidental. Ahora cuesta más comprender la idea que se tuvo
hasta los tiempos de Sydenham, a saber, la noción de la nosos hipocrática, según la cual la
enfermedad se concebía como afección individual. Sigerist la explica así: «¿Qué es la
enfermedad? Es nada más que la lucha entre la fisis, la naturaleza del hombre, y el mal, siendo el
síntoma la expresión de estas luchas. Hipócrates reconoce tan sólo la enfermedad como tal, pero
no las enfermedades, el paciente y su enfermedad están inseparablemente unidos, como un hecho
único que nunca se repite». Ese hecho único se explica sin embargo sobre una base teórica, una
especie de fisiopatología general, que corresponde a la doctrina hipocrática de humores.
Etiología y Patogenia
La patogenia puede estudiarse desde distintos puntos de vista, básicamente, del funcional, como lo
hace la fisiopatología, o del morfológico, como lo hace la patología general. Ambos se
complementan en la comprensión de la patogenia.
La Génesis Causal
Las causas de enfermedad se han concebido primero, siguiendo la noción natural de causa, de
manera determinista, es decir, como condición necesaria y suficiente. Esta es la concepción que
domina en la época de los grandes descubrimientos de la bacteriología. Posteriormente, con el
descubrimiento de individuos sanos portadores de ciertos microorganismos considerados causas
de enfermedad, se introdujo la noción de causa como condición necesaria, pero no suficiente. Así,
el bacilo de Koch, el de Eberth o el citomegalovirus, son causas necesarias para el desarrollo de
una tuberculosis, de una tifoidea y de la enfermedad por citomegalovirus, respectivamente, pero,
además, se requieren otras condiciones del organismo para que haya enfermedad. Lo mismo vale
para los agentes llamados oportunistas. Estas otras condiciones, entre ellas por ejemplo una
inmunodepresión, corresponden a causas predisponentes. Por último, ha surgido la noción de
génesis causal multifactorial, en que la acción patógena se mide como probabilidad. Según esta
concepción, para saber si un supuesto factor pertenece a la constelación multifactorial, hay que
comparar estadísticamente el valor de la probabilidad de que se dé la enfermedad cuando dicho
factor está presente junto a otros, con el de la probabilidad cuando están presentes sólo estos
últimos.
Las causas de enfermedad parecen ser mucho más numerosas que las posibles formas de
reacción del organismo. En general, diversas causas pueden provocar la misma reacción. Esta
situación estimula la investigación de algún factor patogenético común entre esas diversas causas,
si se quiere establecer en forma más determinada una relación de causa-efecto. Por otra parte, se
da también la situación de que una misma causa puede producir diversas formas de reacción. En
este caso cabe investigar los factores condicionantes que expliquen la aparente diversidad de
efectos. Rara vez puede inferirse la causa a partir de una forma de reacción. En este caso, se
habla de reacción específica.
Génesis Formal
La génesis formal se llama también morfogénesis. En ella interesa saber cómo se producen las
alteraciones morfológicas que se suceden en una enfermedad y cuáles pudieran caracterizar el
proceso patológico. El estudio comparativo de la génesis formal permite conocer mejor las formas
de reacción del organismo, hace posible caracterizar muchas enfermedades y facilita descubrir la
génesis causal.
En el estudio de la forma en patología hay que distinguir la forma visible y su significado. La forma
visible alterada es objeto de la descripción, el significado se expresa en una interpretación de las
alteraciones.
Niveles de Organización
Figura1.1.
Representación esquemática de distintos niveles de organización:
a la izquierda, esferas aisladas sobre un plano; a la derecha unidas
("organizadas") en un tetraedro. Dichos niveles tienen algunas
propiedades diferentes.
Un caso de la física es el fenómeno ondulatorio: la onda misma es expresión de una cierta forma
de interacción de las partículas entre sí. En biología clásicamente se distinguen los siguientes
niveles: células, tejidos, órganos y organismo. En patología cabe considerar el histión como un
nivel intermedio entre tejido y órgano: el histión elemental está representado por el tejido conectivo
vascularizado.
Desde este punto de vista organicista se comprende que un nivel pueda perder una propiedad sin
que lo haga un nivel inferior. Así por ejemplo, el organismo puede morir mientras los órganos
quedan vivos durante un tiempo, hecho que se aprovecha actualmente en la cirugía de trasplantes.
En términos de la patología, algunos fenómenos son posibles sólo en ciertos niveles: la unidad de
la inflamación es el histión, no pueden inflamarse células ni tejidos aislados; un tejido puede sufrir
hiperplasia; una célula, no. El nivel en que se da el infarto es el de órgano.
Patología General
A través del enfoque morfológico se han podido delimitar en la patología general pocos procesos
elementales a los que pueden reducirse las alteraciones morfológicas de todas las enfermedades.
Dichos procesos elementales son el objeto de estudio de la patología general. Estas categorías
son:
a. la patología celular,
b. las alteraciones del crecimiento y diferenciación,
c. los trastornos circulatorios y
d. la inflamación.
ETIOLOGIA GENERAL
Clásicamente las causas de enfermedad se separan en dos grandes grupos: las causas externas,
constituidas por variados factores físicos y químicos y agentes animados, y las causas internas, en
las que, entre otros, se incluyen los factores genéticos. En un organismo previamente sano, es
difícil concebir que surja un factor genético como causa primaria de enfermedad, sobre todo si se
considera que ciertos factores físicos, como las radiaciones ionizantes, pueden alterar el material
genético. Desde este punto de vista pareciera que todas las causas internas de enfermedad son
secundarias a la acción de factores externos. ¿De qué manera se explicaría la aparición
espontánea de una alteración genética? Ello es posible, sin embargo, si la replicación del material
genético se entiende desde un punto de vista probabilista, de modo que la replicación normal se da
con altísima probabilidad, pero inferior a uno.
Causas internas
Tipo pícnico: individuo rechoncho, de formas redondeadas, estatura mediana, cuello corto
y ancho, cabeza y abdomen voluminoso, ángulo esterno-costal obtuso, tejido adiposo
abundante especialmente en el vientre; miembros y hombros delgados, musculatura floja
(figura 1.2). Temperamento cicloide o ciclotímico: individuo sociable, amable, de buen
genio, pero cambiante, explosivo; de fuerte sentido de la realidad concreta. Mayor
frecuencia de psicosis maníaco-depresiva; diabetes, enfermedades de la vesícula biliar,
hipertensión arterial, arterioesclerosis.
Figura 1.2
Representación squemática del
tipo pícnico.
Tipo atlético: talla y longitud de miembros, mediana a grande; hombros anchos, tórax
voluminoso, ángulo esterno-costal recto, caderas angostas, relieves óseos faciales,
prominentes; musculatura muy desarrollada (figura 1.3). Temperamento viscoso o
ixotímico: individuo sosegado, circunspecto, de mente lenta; comedido, formal, hasta torpe
y tosco, pobre en reacciones, pero explosivo, violento; tendencia a la actividad física, gusto
por los deportes pesados. Mayor frecuencia: epilepsia.
Figura 1.3
Representación squemática del
tipo atlético.
Figura 1.4
Representación squemática del
tipo leptosómico.
Sheldon hizo sus investigaciones en individuos normales: cuatro mil estudiantes hombres
de 18 a 20 años de edad; después extendió sus observaciones al sexo femenino. La
concepción de Sheldon es diferente a la de Kretschmer. Para Sheldon lo determinante es
el somatotipo, los rasgos del temperamento, que aparecen como un epifenómeno, se
investigan separadamente y después se estudia la correlación con el somatotipo. Distingue
tres tipos de rasgos del temperamento: viscerotonía, somatotonía y cerebrotonía. En un
80% de los casos hay correlación entre endomorfismo y viscerotonía, entre mesomorfismo
y somatotonía y entre ectomorfismo y cerebrotonía.
a) Factores mecánicos traumáticos. Las lesiones por estos factores están representadas
fundamentalmente por interrupción de la continuidad de los tejidos, en especial de la piel
como cubierta protectora y de los vasos. Las consecuencias posibles y más importantes
son tres: infección, hemorragia y shock.
b) Trastornos por aumento de presión atmosférica. El hombre soporta mejor aumentos
de la presión que disminuciones. Puede soportar hasta valores de tres veces el normal. El
trastorno más frecuente está representado por la enfermedad por descompresión, que se
observa en buceadores. Cada diez metros de profundidad en el agua corresponden a una
atmósfera. La enfermedad por descompresión se presenta generalmente después de estar
a más de dos atmósferas (más de diez metros de profundidad). El incremento de presión
aumenta la cantidad de gases disueltos en la sangre, especialmente el nitrógeno. Si la
descompresión al ascender es brusca, se forman burbujas en la sangre de las que resultan
embolias aéreas.
d) Hipertermia local. El aumento excesivo de calor en los tejidos puede producir necrosis
y coagulación de proteínas.
Los efectos de la corriente eléctrica en los tejidos son de tres tipos: térmico, electrolítico y
el llamado efecto específico.
El efecto térmico es el que domina en las corrientes de alto voltaje (y por lo tanto, de alto
amperaje en los tejidos), el calor desprendido sigue la ley de Joule. El efecto electrolítico
no es de mayor importancia y aparece principalmente en caso de corriente continua:
alrededor del ánodo se produce alcalinización con necrosis de coagulación; alrededor del
cátodo, acidificación con necrosis de colicuación.
El efecto específico consiste en perturbaciones en la generación y conducción de
estímulos nerviosos, sea como excitación: contractura tetánica de los músculos flexores de
la mano, por ejemplo; fibrilación ventricular, sea como inhibición: paro cardíaco, detención
de los centros cardio-respiratorios.
2. baja resistencia de la piel: normalmente del orden de 10.000 Ohm, pero puede ser de
sólo 200 Ohm, en zonas mojadas de piel delgada, o de cerca de 200.000 Ohm, en zonas
de piel gruesa con hiperqueratosis.
Hay dos teorías para explicar la forma de actuar de estas radiaciones en los tejidos, la
teoría del blanco o acción directa y la teoría de acción indirecta. Según la teoría del blanco,
las radiaciones ionizantes alteran directamente las macromoléculas, en especial el ácido
desoxirribonucleico. Según la teoría de la acción indirecta, el efecto patógeno se produce a
través de la radiolisis del agua, que se ioniza y genera radicales libres (superóxidos) de
alta reactividad. Los radicales libres, según esta teoría, actúan luego sobre los ácidos
nucleicos y enzimas. Los mecanismos protectores del organismo frente a superóxidos
están restringidos al eritrocito (catalasas y dismutasa de superóxido).
Las lesiones por radiación tienen un período de latencia, lo que habla en favor de la teoría
de la acción indirecta.
Los efectos principales de los radicales libres se producen en los lípidos de las membranas
celulares y en los enlaces sulfidrilos de las proteínas (figura 1.5). En particular, dichos
radicales pueden provocar peroxidación de los lípidos dentro de las membranas de la
célula y organelos, con lo que se dañan las mitocondrias y retículo endoplasmático. En las
proteínas pueden producirse puentes de enlaces disulfídricos (los aminoácidos más lábiles
son metionina y cistina). En el ácido desoxirribonucleico pueden producir mutaciones.
Figura 1.5.
Arriba: estructura bioquímica de la membrana celular normal.
Abajo: alteraciones producidas por radicales libres.
DAÑO CELULAR
Concepto
La acción de una noxa sobre una célula puede producir una alteración celular o daño que puede
ser compensado y provocar cambios estructurales transitorios, todas los cuales regresan una vez
que cesa la acción de la noxa. A este daño se le denomina daño celular subletal o reversible. Si
los mecanismos de adaptación son superados, entonces hay lesiones celulares y subcelulares
permanentes, irrecuperables y letales para la célula y se habla de daño celular letal o
irreversible, antesala de la muerte celular (figura 2.1). Cuanto más grave es el daño celular tanto
mayor es la probabilidad -sin llegar a la certeza- de que la célula no se recupere. Desde este punto
de vista, el proceso que se desarrolla hasta la necrosis celular se manifiesta bajo el microscopio de
luz en alteraciones que, aunque en algún momento indiquen daño celular grave, en principio son
reversibles y por lo tanto no permiten predecir con certeza que sobrevendrá la fase irreversible.
Figura 2.1
Representación esquemática de las alteraciones reversibles e
irreversibles producidas por hipoxia (Modificado de Wyllie AH en
Cell death in biology and pathology. Chapman & Hall, Londres,
1981)
Existe un continuo entre las lesiones reversibles e irreversibles y no hay un marcador funcional ni
morfológico que permita predecir el paso de la primera fase a la segunda (punto sin retorno). Las
alteraciones morfológicas del daño celular son aparentes sólo después que un sistema bioquímico
crítico se ha alterado. En general, las manifestaciones del daño irreversible toman más tiempo en
desarrollarse que las del daño reversible.
Las reacciones de la célula a una noxa dependen del tipo de noxa, su duración e intensidad. Por
ejemplo, pequeñas dosis de una toxina o isquemia de corta duración pueden producir un daño
reversible, en tanto dosis más grandes o una isquemia más prolongada pueden resultar en muerte
celular o en daño irreversible que lleva a la muerte celular. El tipo, estado y adaptabilidad de la
célula afectada también determinan las consecuencias del daño. El estado nutritivo y hormonal así
como las necesidades metabólicas son importantes en respuesta al daño.
El daño celular puede ser agudo o crónico, siendo el primero resultado de una acción muy corta de
un agente nocivo y el segundo, la persistencia de la acción de éste. En este último caso existen
dos posibilidades: o la célula se muere o se adapta a la situación patológica. La adaptación celular
se traduce en atrofia, hipertrofia, metaplasia, displasia, acumulación intracelular de diversas
sustancias y, según algunos, también neoplasia. El daño agudo puede ocasionar, por ejemplo,
para el caso de la isquemia, necrosis celular, pero cuando la isquemia es relativa y crónica, se
produce atrofia.
Los agentes causantes de daño celular pueden corresponder, según su naturaleza, a cualquiera de
los tratados en el capítulo 1, en la sección sobre etiología general. Las células y sustancia
intercelular se afectan en diverso grado, desde leves perturbaciones del metabolismo celular, hasta
la muerte celular con cese definitivo del proceso metabólico.
En la evolución del daño celular, la alteración de la función celular puede ser importante, pero
persisten en todo caso siempre las funciones vitales como respiración y conservación de la
permeabilidad selectiva de las membranas.
Con fines didácticos podrían clasificarse las alteraciones asociadas a daño celular según los
compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayoría de las veces hay participación
simultánea o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio ultraestructural, se
atiende a la naturaleza química cuando se trata de sustancias de aparición anormal dentro de la
célula.
Figura 2.2
Tumefacción turbia en células del epitelio tubular renal. Nótese la
disminución de calibre del lumen y el aspecto granular del
citoplasma.
La patogenia de la tumefacción turbia observada por acción de una sustancia tóxica como el
tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retículo endoplásmico liso de la célula hepática,
donde el CCl4 sufre una biotransformación a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3), el
que reacciona con ácidos grasos no saturados de lípidos de membranas desencadenando una
peroxidación lipídica. Se produce primero tumefacción del retículo endoplásmico liso con formación
de vacuolas y cisternas; tumefacción de mitocondrias por inhibición de la fosforilación oxidativa con
insuficiencia de ATP y daño de la membrana plasmática. La consecuencia es la entrada de sodio y
agua a la célula. Ambas patogenias son diferentes en su comienzo, pero luego imposibles de
diferenciar.
La persistencia de la causa de la tumefacción turbia lleva a daños más graves en la célula, pero
aún reversibles, como lo es la transformación microvacuolar mitocondrial, que resulta de una
extrema acumulación de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco veces su
tamaño normal. Si siguen persistiendo las causas de tumefacción turbia, pueden producirse daños
irreversibles. Una mayor acumulación de ion calcio intramitocondrial en su matriz, primero en forma
de fosfatos de calcio amorfos, y más adelante en forma de cristales de hidroxiapatita, es otro índice
de daño irreversible. La mayor acidez celular lleva a la liberación y activación de enzimas
lisosomales, con lo que se produce una degradación hidrolítica de diversas sustancias:
ribonucleoproteínas, desoxirribonucleoproteínas, lipógenos, etcétera, con lo que se inicia la
coagulación del citoplasma (necrosis). La degradación de membranas de organelos celulares
puede llevar a una acumulación de lípidos (gotas lipídicas) en el citoplasma o acumulación de ella
por hacerse imposible su metabolización. Las alteraciones morfológicas mitocondriales que siguen
a la tumefacción turbia son primero la cristólisis o desaparición de las crestas mitocondriales y
luego la condriólisis o disolución de la mitocondria entera.
Figura 2.3
Transformación hidrópica. Las vacuolas citoplasmáticas pueden
ser de tamaño variable.
Cuando la causa persiste y el daño celular es mayor, la lesión se hace entonces irreversible
caracterizándose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el
retículo endoplásmico y mitocondrias, se produce así una lisis parcial de la célula, lesión que se
observa al microscopio de luz como un espacio vacío y aparición de los signos de daño celular
irreversible.
ACUMULACION DE LIPIDOS
Los lípidos se clasifican en lípidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser
transportados en medios acuosos al agregárseles proteínas, y en lípidos polares que poseen en su
molécula una parte hidrofílica y otra hidrofóbica y forman así en el agua una doble capa con
superficies hidrofílicas e interior hidrofóbico. Véase tabla 7.
En las preparaciones corrientes los triglicéridos acumulados en el citoplasma aparecen como
espacios circulares ópticamente vacíos correspondientes a las gotas de grasa extraída en el
proceso de inclusión del tejido. Las gotas pueden ser pequeñas -menores que el núcleo-,
medianas -del tamaño del núcleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el
citoplasma. En este caso los núcleos se hallan rechazados y comprimidos. Los ésteres del
colesterol y los lípidos polares, exceptuando los cerebrósidos, dan al citoplasma un aspecto
espumoso. El colesterol (o colesterina) aislado es extracelular, se presenta en forma de cristales
aciculares, no rara vez rodeados o englobados por célulares gigantes de reacción a cuerpo
extraño. Los lípidos pueden teñirse. Para ello hay que hacer cortes en congelación, procedimiento
en que los lípidos no son extraídos de los tejidos y, por otra parte, se usa un colorante liposoluble.
Los más corrientes son el Sudán IV y el Rojo Escarlata. Los ésteres del colesterol se distinguen del
resto de los lípidos porque con luz polarizada producen las llamadas Cruces de Malta.
ESTEATOSIS(INFILTRACION GASEOSA)
Figura 2.4
Esteatosis hepática. Los hepatocitos
tienen una gran vacuola grasa que
desplaza el núcleo.
La infiltración grasosa no debe confundirse con la lipomatosis: aumento local de tejido adiposo. La
lipomatosis más frecuente se presenta como tejido de reemplazo en órganos atróficos, como
ganglios linfáticos. En otros casos, como en el corazón (lipomatosis cordis) no hay una explicación
clara.
Patogenia
Hay dos formas de esteatosis del miocardio: la difusa y la llamada corazón atigrado. Ambas son de
gotas pequeñas. La difusa es regresiva, ocurre por acción del alcohol, en la difteria e
intoxicaciones. El corazón atigrado corresponde a una infiltración grasosa zonal retentiva, por
hipoxia. Este aspecto se debe a la forma de vascularización: los segmentos arteriales de los
pequeños vasos intramiocárdicos se disponen alternando sucesivamente con los venosos. Como
la hipoxia es mayor en estos últimos, la infiltración ocurre su alrededor. El aspecto atigrado se nota
a través del endocardio especialmente en los músculos papilares.
Son masas hialinas, eosinófilas, en forma de grumos aislados o en conglomerados, que aparecen
primero alrededor del núcleo y después pueden ocupar gran parte del citoplasma. (Son PAS
negativos). Los hepatocitos que los contienen pueden sufrir diversas alteraciones, incluso necrosis,
alrededor de la cual se forma una corona de polimorfonucleares. Los cuerpos de Mallory pueden
desaparecer. En la hepatitis y cirrosis alcohólicas esto ocurre después de 3 meses de suspensión
de la ingesta de alcohol.
ACUMULACION DE GLICOGENO
El glicógeno, dependiendo de su cuantía, puede dar al citoplasma un aspecto espumoso, vacuolar
o de célula vegetal. Citoplasma espumoso por el glicógeno tienen normalmente los hepatocitos.
Las acumulaciones patológicas, que se limitan casi exclusivamenten a las glicogenosis, producen
el aspecto de tejido vegetal.
Las principales alteraciones lisosomales están relacionadas con las enzimas contenidas en estos
organelos.
En inflamaciones crónicas de la vía urinaria, por un mecanismo similar se producen las células de
Hansemann: macrófagos con gránulos mineralizados con sales de calcio y hierro. Estos gránulos
corresponden a lisosomas que no han eliminado bacterias y en que se han depositado sales
minerales. En la mucosa urinaria se forman placas blanquecino amarillentas, blandas:
malacoplaquia (malakós, blando; pláks, placa)
Un vasto grupo de enfermedades hereditarias, poco frecuentes, está caracterizado por deficiencias
enzimáticas específicas de los lisosomas. Estos defectos enzimáticos se traducen en la
acumulación de la substancia no metabolizada. De ahí que estas enfermedades se llamen
enfermedades de almacenamiento o depósito o tesaurismosis (the-saurismo = almacenar,
depositar, atesorar). De regla, el almacenamiento se produce dentro de los lisosomas, que se
alteran, agrandan y conservan las membranas. Sin embargo, en la enfermedad de von Gierke la
acumulación de glucógeno se produce en el citosol.
Las alteraciones principales de la substancia fundamental son la degeneración hialina del tejido
conectivo, la degeneración hialina vascular, la amiloidosis, la degeneración fibrinoide del colágeno
y la degeneración mixoide.
El término hialino (hyalos, vidrio) tiene en este contexto el siguiente significado descriptivo: material
homogéneo, vítreo, amorfo, de contenido proteico. En este sentido el amiloide también es una
substancia hialina. En las preparaciones histológicas el material hialino es eosinófilo, sin embargo
con la tinción de van Gieson se distinguen el hialino del tejido conectivo, que se tiñe de rojo
(fucsinófilo) y el hialino vascular y el amiloide, que se tiñen de amarillo (acidófilo).
Esta alteración se observa en las serosas tras la organización de fibrina, así, en las pleuras y en la
serosa esplénica; en el endocardio tras la organización de trombos murales. En estas condiciones
se forman placas homogéneas, firmes, blanquecinas, de pocos milímetros de espesor a un
centímetro o más, que le dan a la superficie aspecto de porcelana. El bazo así comprometido se
llama bazo en caramelo. Placas similares se producen en la pleura en la asbestosis pulmonar. Esta
degeneración hialina se ve también en cicatrices. No siempre se trata de un proceso patológico,
ocurre en órganos involutivos, como en los folículos atrésicos y en los cuerpos albos del ovario.
Al microscopio, las zonas comprometidas aparecen fuertemente fucsinófilas; las fibras colágenas,
engrosadas y fusionadas entre sí; las fibras elásticas y los fibroblastos tienden a desaparecer. Al
microscopio electrónico, las fibrillas colágenas muestran una estructura normal, pero no se hallan
dispuestas en haces, sino aislada y desordenamente. El tejido hialinizado se puede calcificar.
En la íntima y entre las fibras musculares de la túnica media de arteríolas, se pueden depositar
substancias proteicas del plasma. La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se
atrofian, y la arteríola comprometida aparece como un anillo grueso, pobre en núcleos y de lumen
estrecho. La hialinización arteriolar se observa en la senectud, en la diabetes mellitus y en las
arteríolas renales como consecuencia de hipertensión arterial.
AMILOIDE Y AMILOIDOSIS
Amiloide
Es un nombre genérico para designar diversas sustancias que tienen en común estar contituidas
por proteína fibrilar b-plegada. Este tipo de estructura no ocurre normalmente en las proteínas de
los mamíferos. En nombre de amiloide, dado por Virchow, se debe a la similitud con el almidón en
cuanto a la afinidad tintorial con el yodo.
Figura 2.8
Estructura física del amiloide
Patogenia
Los órganos con amiloidosis presentan aumento de volumen a pesar de la atrofia parenquimatosa
que produce la infiltración amiloidea; la consistencia está aumentada, es firme y elástica; la
superficie de corte es vítrea. Si uno corta de un órgano macizo comprometido como el hígado, una
lámina de un par de milímetros de espesor y la coloca sobre una hoja con un texto escrito, se
puede leer éste a través del tejido.
Amiloidosis Localizada
Amiloidosis Generalizadas
La primaria o idiopática puede ser de tipo AL o AA, la asociada a discrasia inmunocítica es de tipo
AL, la secundaria o reactiva es de tipo AA y las heredofamiliares de tipo AF salvo la asociada a
fiebre mediterránea, que es de tipo AA. El tipo de la senil es AS.
Figura 2.10.
Amiloidosis renal. Depósito de amiloide en
glomérulo que ocupa el mesangio y oblitera
capilares.
Figura 2.11.
Amiloidosis hepática.
Izquierda: Depósito incipiente de amiloide en espacio de Disse.
Derecha: Depósito de amiloide en fase avanzada con
adelgazamiento de trabéculas y atrofia de hepatocitos.
Figura 2.12.
Amiloidosis esplénica (bazo de sagú). Depósito de amiloide en
pulpa blanca.
Hasta mediados del siglo XX las amiloidosis más frecuentes eran las secundarias a procesos
inflamatorios crónicos (tuberculosis, lepra, linfogranuloma venéreo, supuraciones crónicas como
bronquiectasias, abscesos, empiemas pleurales, osteomielitis crónica), a parasitosis y a ciertos
tumores (cáncer del recto, pulmón, útero, esófago, riñón, linfoma de Hodgkin y otros linfomas).
Estas amiloidosis hoy día son menos frecuentes principalmente debido al mejor tratamiento de los
procesos inflamatorios, que ahora en menor proporción se hacen crónicos. La amiloidosis
secundaria a la artritis reumatoide ha mantenido su frecuencia: alrededor del 10% de los casos.
Las amiloidosis de mayor frecuencia relativa en la actualidad son las AL asociadas a discrasia
inmunocíticas, en que la cadena liviana de inmunoglobulina precursora es producida por células B
como se observa en el 20% de los tumores derivados de estas células: los mielomas. Pertenecen a
este grupo de discrasias inmunocíticas o plasmocelulares la macroglobulinemia de Waldenström,
enfermedades de cadena pesada y otros tumores inmunocíticos.
Los depósitos amiloídeos pueden desaparecer cuando la causa que los produce es tratada. Esto
puede suceder, por ejemplo, en tuberculosis, parasitosis y supuraciones crónicas tratadas y en
tumores extirpados relacionados con amiloidosis generalizadas. La reabsorción es más rápida en
el hígado y bazo, donde toma meses, en cambio, es más lenta en el glomérulo, donde demora
años.
DEGENERACION FIBRINOIDE
Al microscopio de luz, las fibras colágenas con esta alteración aparecen tumefactas y homogéneas
y tienden a fragmentarse. Esto se debe a una insudación de líquido rico en proteínas, entre éstas,
fibrina entre las fibrillas normales. De ahí que las fibras así alteradas se tiñan de manera similar a
la fibrina, en particular, toman el color amarillo con la tinción de van Gieson. La degeneración
fibrinoide se observa en enfermedades del mesénquima, en los nódulos reumatoide y reumático,
en el nódulo de Aschoff, y en varias otras enfermedades.
DEGENERACION MIXOIDE
Los pigmentos son sustancias de color propio. Casi todos los de importancia en patología, se
presentan forma de gránulos intracitoplasmáticos. Sin embargo, algunos son solubles e imbiben
difusamente los tejidos, como por ejemplo, los pigmentos lipocromos, liposolubles, que le dan el
color amarillo al tejido adiposo. La bilis puede verse como grumos intracitoplasmáticos, como
cilindros extracelulares o puede impregnar de verde difusamente los tejidos.
Por otra parte, los pigmentos de mayor importancia en patología son endógenos, es decir, se
forman dentro del organismo. Entre los exógenos hay que considerar el pigmento antracótico y los
de las pigmentaciones tóxicas.
Pigmentos Endógenos
Los más importantes de este grupo en patología morfológica son: la melanina, dos lipopigmentos:
la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento
de la malaria, y los pigmentos férricos correspondientes genéricamente a la hemosiderina.
Melanina
La melanina (de mélas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de luz
se presenta en forma de gránulos pequeños. El color varía del amarillo pardusco al café o negro.
Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: protección frente a radiaciones,
particularmente la ultravioleta y el poder de captación de radicales citotóxicos. Además, los
melanoblastos participan en la inducción de la diferenciación de ciertas células (neuronas
sensoriales y simpáticas, células cromafines de la médula adrenal, glía y células de Schwann). Los
melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de melanoblastos migran a tres
sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y retina) y, unas pocas, a la
aracnoides.
La melanina puede demostrarse mediante reacciones histoquímicas. Las más usadas están
basadas en el poder reductor de la melanina, así en el método de Fontana-Masson la melanina
reduce el nitrato de plata que se precipita sobre los gránulos del pigmento dando una coloración
negra. Otro método se basa en la capacidad del melanocito de sintetizar melanina a partir de
tirosina o de dopa. En la reacción positiva de dopa se aporta esta substancia y el tejido se
pigmenta ostensiblemente. Puede ser importante verificar la presencia de melanina, por ejemplo,
en casos de tumores para establecer si trata de un melanoma, un tumor, en general, de alto grado
de malignidad.
Hiperpigmentación Melánica
Las dos categorías básicas son la hiperpigmentación melánica difusa y la local. A cada una
pertenecen numerosas entidades clínicas. En general, en ellas la hiperpigmentación resulta
principalmente de dos mecanismos: aumento de la producción de melanina en la epidermis e
incontinencia de melanina en los melanocitos. Este último proceso es la liberación del pigmento por
trastorno de su tranferencia a los queratinocitos o por lesión de la capa basal de la epidermis. La
radiación ultravioleta, especialmente la B (A, longitud de onda 320-400 nm y B, 290-320 nm),
desencadena el primer mecanismo, en el que en este caso se han podido distinguir diversos
factores, entre ellos: proliferación e hipertrofia de melanocitos, incremento del número de
melanosomas, aumento de la actividad de la tirosinasa, e intensificación de la transferencia de
melanina.
Hipopigmentación Melánica
En otras formas de albinismo con tirosinasa normal la leucoderma se produce por disminución del
número o de la melanización de los melanosomas o de ambos.
Melanosis Coli
Es una pigmentación café-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por absorción de
productos aromáticos por uso excesivo de laxantes derivados del antraceno. El pigmento es un
derivado de la antraquinona y está unido a proteínas degradadas. El pigmento tiene propiedades
tintoriales e histoquímicas distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de macrófagos de
la lámina propia de la mucosa intestinal. La alteración carece de mayor importancia clínica.
Lipopigmentos
Lipofuscina
El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero en
autofagosomas; a éstos se unen lisosomas constituyéndose los autofagolisosomas, en los que se
realiza la degradación a productos que se vuelven a utilizar por la célula. Este es un proceso
fisiológico donde teóricamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por circunstancias no del
todo aclaradas, se produce una desviación hacia la peroxidación de lípidos con formación de
ácidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en autotelolisomas o cuerpos
residuales de mayor tamaño, visibles al microscopio de luz como gránulos de lipofuscina. La
sudanofilia se va perdiendo en estos gránulos a medida que los ácidos grasos no saturados se van
transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo café.
En general, la lipofuscina se produce cuando hay aceleración de los procesos de recambio celular,
cuando hay destrucción de organelos y cuando se producen metabolitos que aumenten la
peroxidación lipídica. Fuera de la atrofia, se produce en ciertas intoxicaciones y en consumo
exagerado de ciertos analgésicos y de algunos antibióticos y otras drogas. En estas condiciones se
forma lipofuscina especialmente en el hígado.
Pigmento Ceroide
El pigmento ceroide fue observado primero en relación con hemorragias, por lo que se le llamó
hemofucsina. Las hemorragias son la condición más frecuente que da origen a este pigmento, pero
puede formarse en relación con focos necróticos y destrucciones traumáticas de tejido. Se parece
al pigmento fusco, pero es siempre patológico y se produce en el citoplasma de macrófagos en
forma de gránulos pardos. Estos corresponden a heterofagosomas, más precisamente, a
heterolipofagolisosomas, en los que la mayoría de los lípidos son hidrolizados y degradados con
formación de ácidos grasos insaturados (peroxidación lipídica). Finalmente estos lípidos pierden su
estructura molecular y solubilidad por lo que permanecen en telolisomas como cuerpos residuales.
En su última etapa estos cuerpos residuales son similares a aquellos correspondientes al pigmento
fusco de las células parenquimatosas. De esta manera, la génesis del pigmento fusco y ceroide es
la que diferencia fundamentalmente a ambos: autofagosomas en el primero, heterofagosomas en
el segundo.
Pigmento Malárico
Pigmento Biliar
Se cree que el pigmento biliar, especialmente en forma de bilirrubina directa, puede tener una
acción citotóxica y producir necrosis de ciertas células, en particular de neuronas. Esta lesión
neuronal con impregnación de pigmento biliar se observa en el prematuro en que la bilirrubina
directa puede atravesar la barrera hémato-encefálica.
Pigmento de Formalina
Se forma por acción del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en forma de
grumos negros, predominantemente en zonas del tejido con acentuada hiperemia o hemorragias
recientes.
Hemosiderina
Normalmente en el organismo humano hay 3 a 4 g de fierro, dos tercios de los cuales están en la
hemoglobina, mioglobina y enzimas. El otro tercio corresponde al fierro de depósito (ferritina y
hemosiderina) almacenado en macrófagos del bazo, médula ósea e hígado. El contenido total de
fierro del organismo es regulado por la absorción intestinal, de tal manera que hay mayor absorción
en personas con déficit de fierro.
La ferritina es un complejo formado por ion férrico y una proteína, la apoproteína (figura 2.14). Las
partículas de ferritina se encuentran dispersas en el citoplasma o, cuando tienen mayor contenido
de fierro, dentro de lisosomas formando los siderosomas. Los siderosomas pueden fusionarse y
formar grandes autofagolisosomas, en que la degradación de la apoferritina hace al compuesto
insoluble e indistinguible de la hemosiderina. El fierro se encuentra aquí en forma trivalente. A este
fierro trivalente debe la hemosiderina su color amarillo.
Figura 2.14.
Génesis formal de la hemosiderosis.
Tanto la hemosiderina como la ferritina pueden demostrarse mediante la reacción del Azul de
Prusia, en la que el ferrocianuro de potasio y ácido clorhídrico forman, en presencia del fierro, el
ferrocianuro férrico de color azul. La hemosiderina se presentará en forma de grumos azules
dispersos en el citoplasma. La ferritina, en suficiente cantidad, da al citoplasma una coloración
azulada difusa sin grumos en microscopía de luz.
Estos depósitos son secundarios a una hemorragia. La sangre al ser fagocitada por macrófagos es
degradada y se produce la hemosiderina, que se forma al 6º día de ocurrida la hemorragia. Si se
trata de un hematoma, macroscópicamente el material hemático, a medida que se acumula
hemosiderina, va tomando una coloración amarillo ocre y se va espesando hasta convertirse en
una masilla. En los pulmones con extravasación intraalveolar de eritrocitos, particularmente en la
estasis sanguínea crónica, la hemosiderina da al tejido un color rojo ladrillo.
Es una enfermedad idiopática y familiar debida a una absorción intestinal de fierro muy aumentada,
2 a 3 veces la normal. Es más frecuente en el hombre en razón de 9:1, se presenta en general
alrededor de los 40 años de edad. Los órganos con mayor acumulación de fierro son el hígado y
páncreas que suele acompañarse de fibrosis. En el hígado se produce una cirrosis: cirrosis
pigmentaria siderótica. En el páncreas se compromete la secreción de insulina, lo que lleva a la
llamada diabetes bronceada por el color oscuro que toma la piel de estos pacientes debido a la
hiperpigmentación melánica. Se producen depósitos de siderina en casi todos los órganos,
especialmente importantes son los del corazón, donde pueden causar una insuficiencia cardíaca.
La tríada clásica es: cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes.
Pigmentos Exógenos
Antracosis
Las partículas de carbón, de 1 a 2 micrones de diámetro, son inertes y no causan daño en el tejido
donde se encuentran. Cuando la antracosis es muy acentuada y se produce además destrucción
del tejido pulmonar por otras causas, el pigmento del carbón puede irrumpir en la circulación
sanguínea y acumularse en células de otros órganos: en células de Kupffer, en macrófagos del
bazo, médula ósea y en riñones, entre otros. La llamada induración antracótica se debe a la
asociación de antracosis con silicosis. La tisis atra corresponde a un pulmón muy antracótico con
reblandecimiento o excavación debida generalmente a tuberculosis. Si el carbón penetra por vía
digestiva en grandes cantidades, como en mineros del carbón y fogoneros se produce antracosis
en las placas de Peyer del intestino delgado y en ganglios linfáticos mesentéricos.
Pigmentaciones Tóxicas
CALCIFICACION PATOLOGICA
Formas de calcificación patológica
Calcificación patológica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificación heterotópica) y
la que en forma anormal afecta al tejido esquelético, como son la osteoporosis u osteopenia,
correspondiente a una atrofia del tejido óseo por balance negativo; la osteoesclerosis, que es lo
contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la síntesis del tejido óseo: enfermedad
marmórea o de Albers-Schönberg; el raquitismo y la osteomalacia, que es una falta de
mineralización del hueso. El raquitismo, falta de calcificación endocondral, es debido a un déficit de
vitamina D, responsable de la atracción del ion calcio. Otras son alteraciones secundarias del tejido
óseo por hiperparatiroidismo con aumento de la reabsorción ósea (resorción osteoclástica),
presencia de metástasis osteoclásticas de cánceres de la próstata, mama, bronquio, riñón, tiroides,
etcétera.
El reconocimiento del depósito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reacción de
Von Kossa, que corresponde a un método de sustitución del Ca por Ag. El nitrato de plata da
fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une sólo a la parte aniónica de las sales de
calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al sol o a la luz
adquiere color negro por reducción de la plata. También pueden usarse colorantes derivados de la
antraquinona como la alizarina que tiñe las sales de calcio de color rojo, pero que también puede
teñir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden demostrarse por su
birrefringencia bajo luz polarizada.
ATROFIA
Concepto
Atrofia es la disminución del tamaño de un órgano por pérdida de masa protoplasmática. Cabe
precisar:
a) a diferencia de la hipoplasia, en que la pequeñez del órgano se debe a una detención del
desarrollo sin que el órgano alcance el tamaño normal, en la atrofia se trata de una reducción de
tamaño adquirida, es decir, después que el órgano normalmente desarrollado alcanzó el tamaño
normal;
Figura 2.16.
Atrofia cerebral: surcos ensanchados,
circunvoluciones adelgazadas y dilatación de
ventrículos.
Patogenia
Desde este punto de vista se distinguen clásicamente dos formas patogenéticas de atrofia: la
atrofia hipoplástica, por inhibición del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleración del
catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanición, ejemplo de la segunda es
la atrofia muscular por desuso.
La pérdida de masa protoplasmática puede deberse a una disminución del tamaño de las células,
lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminución del número de las células, lo
que constituye una atrofia numérica. Ambos tipos pueden coexistir.
Figura 2.17.
Atrofia simple. A la izquierda túbulos renales normales; a la
derecha, atrofia simple del epitelio tubular.
No está aclarado el proceso por el que se produce una disminución del número de células en la
atrofia numérica. Al parecer, en algunos casos mueren células atróficas sin dejar rastros
(apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central como
la esclerosis lateral amiotrófica y en enfermedades similares en los niños llamadas genéricamente
atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numérica de las neuronas de las
astas anteriores de la médula espinal. Las neuronas restantes muestran signos de atrofia y
alteraciones degenerativas inespecíficas. En otros casos, como en los tejidos lábiles, la atrofia
numérica parece deberse principalmente a una inhibición de la regeneración de las células que se
van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numérica es más frecuente en tejidos lábiles;
la atrofia simple, en los tejidos estables.
Causas
Clásicamente se distinguen cuatro formas de atrofia según la causa: la por inanición, por presión,
por desuso y por denervación.
La atrofia por inanición corresponde en términos más generales a una atrofia por falta de aporte
nutritivo a las células. Patogénicamente se trata de una atrofia por disminución de la proteosíntesis.
Ejemplo típico es la atrofia de los órganos desnutridos. También a esta forma pertenece la atrofia
por isquemia.
La atrofia por presión es frecuente en el riñón en casos de obstrucción de las vías urinarias
inferiores y también en la compresión de órganos por masas tumorales, quísticas o aneurismáticas.
En esta forma de atrofia al parecer también juega un papel la isquemia determinada por
compresión de vasos. Probablemente se produce también por disminución de la proteosíntesis.
La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que están largo tiempo en reposo,
al que son particularmente sensibles la musculatura esquelética y los huesos. La atrofia de los
huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una aceleración de
la proteolisis.
Por último, también pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la acción de una
hormona estimulante de una glándula endocrina también consiste en un estímulo de la actividad
glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representaría otro caso particular de la atrofia por
inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del endometrio después de
la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la enfermedad de Addison. La
osteoporosis senil es una forma de atrofia ósea de patogenia mixta: atrofia por inactividad y atrofia
endocrina.
El nucléolo, especialmente desarrollado en células con síntesis proteica activa, está formado en
gran parte por ARN (ácido ribonucleico) al que se debe su basofilia; contiene además algo de ADN,
que corresponde a las regiones del organizador nucleolar (RON), donde asas de ADN localizadas
en los cromosomas acrocéntricos pueden demostrarse mediante hibridización in situ para localizar
los genes ribosomales. El hombre posee cinco pares de cromosomas acrocéntricos y cada uno de
ellos tiene dos RON, lo que da un total de 20 regiones para cada célula diploide. Estas regiones
están asociadas a ciertas proteínas argirofílicas, característica útil para demostrar estas regiones
mediante impregnación argéntica, con la que se ven como puntos negros en el nucléolo. El análisis
cuantitativo de NOR puede ser usado para diferenciar neoplasias malignas de benignas, inferir su
ploidía, su estado de actividad celular y su grado de malignidad.
Muerte Celular
NECROSIS
La necrosis puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por los signos
morfológicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida de la
estructura normal; en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la
retracción del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la
cariorrexis, la fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del
citoplasma y núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de
la alteración nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.
Figura 2.18.
Signos de la necrofanerosis.
A la izquierda, célula normal; a
la derecha, cariorrexis (arriba),
picnosis nuclear (al medio) y
cariólisis (abajo).
Hipereosinofilia representada
por mayor densidad de puntos.
En esta definición se destacan dos ideas: por una parte, el carácter patológico de la necrosis como
la manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfológica, dada por
los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis.
La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestación de
enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lábiles, es
decir, en los que están sometidos normalmente a un recambio de células, como los eritrocitos, las
células epidérmicas, las células de los epitelios respiratorio y digestivo, etcétera. Se excluye
también la muerte celular dentro del proceso de remodelación de órganos en desarrollo. No abarca
tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenómeno cadavérico. No
comprende, por último, la muerte de células separadas del organismo y producida por la acción de
líquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestación de enfermedad.
La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patológica o apoptosis
asociada a condiciones patológicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, así
por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numérica.
Desde el momento en que actúa una noxa, se producen en la célula alteraciones morfológicas y
funcionales que durante algún tiempo son reversibles si cesa la acción nociva. De hecho, a la
microscopía de luz no se conoce ninguna alteración en la célula aún viva que indique con certeza
daño celular irreversible conducente a necrosis. Con microscopía electrónica se han descubierto
alteraciones que, según lo muestra la llamada necrosis de reperfusión (véase más adelante),
indican en la célula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en
floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la célula muere en el
momento en que la pérdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la acción nociva.
Signos de funciones vitales de la célula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopía
de contraste de fases), tinción granular del citoplasma con colorantes vitales sin tinción del núcleo,
respiración celular (manifestada por consumo de oxígeno) y existencia de un potencial de
membrana.
Necrobiosis
Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la célula muere y el
momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la célula no muestra
alteraciones a la microscopía corriente; con este método de examen la necrobiosis dura 6 a 8
horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las
2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: núcleo granular y núcleo con halo brillante,
respectivamente. Con el microscopio electrónico se encuentran las primeras alteraciones
consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas después de iniciada una isquemia experimental en el
epitelio hepático y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocárdicas, esto es muy poco
antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados,
30 minutos en fibras miocárdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, nació del estudio con
microscopía de luz.
Necrofanerosis
Los signos de necrofanerosis están definidos claramente con microscopía de luz, se presentan, por
lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir días o semanas e
incluso meses. En neuronas necróticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la
necrolisis, se observan en el núcleo a los 5 días de ocurrida la muerte celular.
Necrolisis
Nomenclatura
Figura 2.19.
Genesis Causal
Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la
etiología general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para
comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como las
radiaciones ionizantes.
Patogenia
En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se
frena la oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene
fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y detención
de los procesos activos que requieren
ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo del glicógeno, acumulación del ácido láctico y
descenso del pH, al que se atribuye la condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos
que se detienen son tres: bomba de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana
del retículo endoplasmático y captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de
agua y sodio a la célula y dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen
hinchadas; los gránulos mitocondriales desaparecen; el retículo endoplasmático se halla dilatado;
los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15
minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de
la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas
floculaciones parecen corresponder a proteínas desnaturalizadas. No está aclarado exactamente
por qué se produce esta alteración.
En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La
lesión primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las
de las últimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol,
la activación de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el papel
principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la necrosis por
hipoxia. Entre otras noxas que actúan de manera similar a las radiaciones ionizantes, está el
tetracloruro de carbono.
c. Necrosis de reperfusión
Figura 2.20.
Necrosis de reperfusión
de fibras miocárdicas.
Partes de dos fibras
separadas por un disco
intercalar; a la derecha,
fibra normal; a la
izquierda, fibra con
bandas de contracción,
entre éstas rarefacción
de filamentos,
mitocondrias
mineralizadas y
desplazadas en
acúmulos.
Formas de Necrosis
a. Necrosis de coagulación
La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos,
carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto,
puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hígado.
Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis (figura
2.21). En general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se
habla de una necrosis estructurada.
Figura 2.21.
Aspecto microscópico de la
necrosis de coagulación en
miocardio. A la derecha,
fibras con signos de
necrofanerosis: picnosis
nuclear, hipereosinofilia del
citoplasma, pérdida de la
estiración normal.
Figura 2.22.
Necrosis de caseificación en
pulmón.
A la izquierda alvéolo con
exudado antes de la
caseificación. Esta afecta
tanto al exudado como las
paredes alveolares (indicado
por lineas). A la derecha,
zona caseificada.
Necrosis cérea. Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en
la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto
macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La lesión
puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el
sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensión se ha descrito una
necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto
microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no se acompañan
de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de
coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.
Figura 2.23.
Necrosis y degeneración cérea de fibras
musculares esqueléticas. Arriba, una fibra
normal; debajo de ella, una con necrosis
cérea; abajo, dos fibras con degeneración
cérea (sin alteraciones nucleares)
b. Necrosis de colicuación
El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se liberan y
actúan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis
grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades de ácidos
grasos; se producen así jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basófilo a los
focos necróticos.
GANGRENA
La gangrena no es una forma especial de necrosis, es una forma particular de evolución de una
necrosis, la cual está condicionada por ciertos gérmenes. Estos gérmenes actúan sobre las
proteínas, especialmente sobre la hemoglobina, y los productos de descomposición dan la
coloración negruzca característica de la gangrena. Patogenéticamente hay dos formas distintas de
gangrena: la isquémica y la infecciosa.
a. Gangrena isquémica
Se produce en la piel y tejidos blandos subyacentes, con mayor frecuencia en las extremidades
inferiores debido a obstrucción arterioesclerótica. La necrosis se produce por la isquemia y sobre el
tejido necrótico actúan secundariamente los gérmenes saprófitos de la piel. Según cuáles sean las
condiciones del tejido comprometido, se produce una gangrena isquémica seca o húmeda.
Gangrena seca. En esta forma la evaporación del agua produce rápidamente una desecación de
la piel comprometida, que se transforma en una lámina acartonada, pardo negruzca, seca. El
territorio comprometido queda bien demarcado, los gérmenes no penetran en la profundidad, no se
produce intoxicación del organismo.
Gangrena húmeda. Especialmente cuando hay edema o la piel está húmeda, los gérmenes
penetran en los tejidos subyacentes, donde proliferan y dan origen a un estado tóxico; el territorio
comprometido, pardo verduzco, no queda bien delimitado.
b. Gangrena infecciosa
En esta forma la necrosis y la gangrena son producidas por gérmenes; gérmenes anaeróbicos que
actúan sobre tejidos ya desvitalizados generalmente por una inflamación. Esta forma de gangrena
se observa en las vísceras, en que el territorio comprometido aparece reblandecido, friable, en
forma de colgajos, a veces con burbujas de gas producido por los gérmenes. La gangrena
infecciosa es altamente tóxica, se la encuentra como complicación de bronconeumonías o
pneumonías, apendicitis, colecistitis, metritis y otras inflamaciones.
Frente a las noxas más comunes, en especial, a la hipoxia, el parénquima de un órgano sufre una
necrosis antes que las células del estroma y antes que se produzca una destrucción de la trama
fibrilar. Se habla de una necrosis electiva del parénquima, en que se manifiesta la vulnerabilidad
selectiva del parénquima. Esta necrosis se da como necrosis celular aislada o de pequeños
grupos. La necrosis electiva del parénquima es una lesión frecuente, que las más de las veces se
produce por hipoxia o acción tóxica. La hipoxia, con frecuencia, se debe a un shock o a una
isquemia.
Miocardio
Las necrosis más frecuentes del miocardio son las que se dan en los infartos y las necrosis
electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas últimas se producen de preferencia en los territorios
terminales de irrigación, es decir, en la zona subendocárdica.
Encéfalo
Al igual que en el miocardio, las necrosis más frecuentes del encéfalo corresponden a infartos y a
necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas últimas se producen en ciertas zonas del
encéfalo, entre ellas de preferencia en las capas profundas de la corteza cerebral de ciertas áreas
parietales y occipitales. No se sabe si esta mayor selectividad en la distribución de necrosis
parenquimatosa del encéfalo se debe a condiciones metabólicas celulares, que hacen más
susceptibles ciertas neuronas (teoría de la patoclisis, Vogt) o a condiciones de irrigación menos
favorables (teoría vascular, Spielmeyer).
Hígado
En el hígado los infartos son muy raros. Se distinguen la necrosis masiva, las necrosis focales y las
zonales. La necrosis masiva se observa en hepatitis y en intoxicaciones. Suele haber destrucción
de la trama fibrilar. Con alta frecuencia conducen a la muerte. Las necrosis focales representan de
regla necrosis electivas de parénquima en forma de células aisladas o pequeños grupos de
hepatocitos necróticos. La necrosis celular aislada se observa en hipoxias, en estados tóxicos y en
ciertas inflamaciones; las necrosis focales se producen en general en estas dos últimas
condiciones. Se trata de pequeños grupos de hepatocitos necróticos distribuidos irregularmente en
los lobulillos.
En las necrosis zonales, que suelen ser puramente parenquimatosas, se afecta regularmente una
zona del lobulillo. Las necrosis centrolobulillares, o más propiamente las necrosis acinares del área
3, son las más frecuentes, especialmente en hipoxias; pueden producirse también en ciertas
intoxicaciones. La necrosis mediolobulillar es muy rara, ejemplo típico es la que ocurre en la fiebre
amarilla. La necrosis perilobulillar es relativamente rara, se produce en la eclampsia en la que se
acompaña generalmente de hemorragias en esa zona, y en ciertas intoxicaciones.
Riñón
Las necrosis en el riñón se presentan en los infartos, que son frecuentes; en la necrosis electiva
del epitelio de los túbulos renales, también frecuentes; en la necrosis papilar, relativamente
frecuente; y en la necrosis cortical, rara.
La necrosis papilar renal, en que se afectan las papilas y a veces gran parte de la médula, se
observa casi siempre en relación con otras enfermedades o lesiones renales. Entre las primeras se
encuentra ante todo la diabetes mellitus; entre las segundas, la pielonefritis. No rara vez coexisten
ambas. Probablemente el factor patogenético más importante es la isquemia.
La necrosis cortical renal, en la que pueden afectarse pequeñas partes o la casi totalidad de la
corteza, en el adulto se ve especialmente en complicaciones del embarazo, como en el
desprendimiento prematuro de la placenta. Probablemente el factor patogenético principal es la
isquemia; la necrosis cortical renal en el recién nacido ocurre con mayor frecuencia que en el
adulto.
APOPTOSIS
Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con
fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas
genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras
células. La apoptosis tiene un significado biológico muy importante, que es opuesto al de la mitosis
en la regulación del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante
la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las
genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. La apoptosis
no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfológicos de la
apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones
nucleares representan los cambios más significativos e importantes de la célula muerta y los
organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptóticos.
En la apoptosis destacan las alteraciones morofológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la
inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una
forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la
destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño
irreversible; este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia,
temperaturas extremas y traumatismos mecánicos.
Figura 2.2.6.
Apoptosis. Esquema
comparativo con
necrosis.
Arriba, célula normal.
A la izquierda, signos
de necrofanerosis; a
la derecha, cambios
nucleares de la
apoptosis con cuerpos
apópticos. Nótese la
conservación de
organelos en
apoptosis.
Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2.
El aumento de la proteína p53 se asocia a una detención del ciclo celular favoreciendo la
reparación de ADN dañado, que de no ser posible termina con la eliminación de la célula. c-myc
induce apoptosis y aunque hay expresión aumentada, ésta pareciera no ser esencial para
desencadenar por sí sola apoptosis. La expresión de bcl-2 confiere resistencia de las células a la
apoptosis y así promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la
transformación neoplásica.
Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciación celular terminal, recambio celular normal en
tejido adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en tejidos
hormono-dependientes y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmunidad celular,
neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a
que algunas células aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la
función o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (delección de
órganos transitorios, conformación de órganos como en metamorfosis, fusión de fisuras y surcos
como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduración normal de células
como linfocitos en centros germinales de linfonodos.
Tabla 1.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS
(aumento de la proliferación).
1. Cancer
linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +)
carcinoma (p53 +)
tumores hormono-dependientes
carcinoma de mama
carcinoma de próstata
carcinoma de ovario
2. Enfermedades Autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistémico
Glomerulonefritis autoinmunitaria
3. Infecciones Virales
virus herpes
poxvirus
adenovirus (E1B)
Tabla 2.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS
(disminución de proliferación = aumento de muerte celular)
1. Sida
2. Enfermedades Neurodegenerativas
Enf. de Alzheimer
Enf. de Parkinson
Esclerosis lateral amiotrófica
Retinitis pigmentosa
Degeneración cerebelosa
3. Sindrome Mielosdisplásticos
Anemia Aplástica
4. Daño Isquemico
Infarto del miocardio
Apoplejía
Daño por reperfusión
HIPEREMIA
Concepto
Hiperemias patológicas ocurren por diversos estímulos: irritación mecánica, hipertermia local, en
particular radiación solar, substancias químicas diversas. Hiperemia activa patológica se observa
en la inflamación.
En este caso el aumento del contenido sanguíneo intravascular se debe a un drenaje insuficiente
de sangre venosa (figura 3.1). Macroscópicamente el órgano afectado muestra aumento de
volumen, cianosis y disminución de la temperatura local. La hiperemia afecta a todos los órganos
cuando hay insuficiencia cardíaca. Se trata de una hiperemia pasiva general, en la que cabe
distinguir la que afecta los órganos de la circulación mayor (por insuficiencia cardíaca derecha) y la
que afecta los pulmones (por insuficiencia cardíaca izquierda). Cuando el impedimento del drenaje
venoso está en una vena tributaria de las cavas, la hiperemia resultante se considera local.
Figura 3.1.
a) estado normal
b) hiperemia local
c) isquemia
d) hiperemia venosa
Figura 3.2.
Hiperemia pasiva
venosa en hígado.
Zona
centrolobulillar
(abajo, a la
derecha, parte de
una vena central).
Sinusoides
ingurgitados,
trabéculas
atróficas
(Modificado de
Hamperl, 1966)
Figura 3.3.
Estructura acinar del
hígado. Nótese que la
zona central del
lobulillo clásico está
formada por el área 3
de varios acinos, los
cuales se extienden de
una vena centrral a
otra. (Modificado de
Anderson, 1982)
Dicha red ocre con islotes amarillentos es lo que confiere al hígado con atrofia cianótica el aspecto
de nuez moscada. Las alteraciones descritas no se explican sólo por atrofia de presión, también
interviene un factor hipóxico, que explica la infliltración grasosa (retentiva) en el área acinar 1 y la
necrosis que suele encontrarse en el área 3, necrosis que puede presentarse también en la
primera fase. La atrofia y necrosis explican la disminución de tamaño del hígado con atrofia
cianótica. En la induración cianótica se agrega fibrosis preferentemente alrededor de la vena
central. Ocasionalmente se observan fenómenos regenerativos del parénquima hepático con
formación de nodulillos y distorsión de la arquitectura, lo que ha hecho hablar de «cirrosis
cardíaca». En el bazo y riñones la hiperemia pasiva crónica produce alteraciones similares a las
descritas en el hígado: congestión, atrofia e induración, alteraciones que se producen, sin
embargo, en fases no tan bien definidas como en el hígado.
En los pulmones, en la fase inicial o en la hiperemia aguda se produce ingurgitación capilar, edema
en el intersticio, edema alveolar y extravasación de algunos eritrocitos. El edema pulmonar puede
conducir a la muerte. La hiperemia pasiva pulmonar crónica se manifiesta primeramente por
induración debido al aumento de fibrillas reticulares y colágenas en el intersticio, consecuencia
probablemente del edema intersticial persistente (figura 3.4). La membrana basal de los capilares
se engruesa. Macroscópicamente es un pulmón rojo e indurado. Posteriormente aparece un tinte
ocre debido a la formación de hemosiderina a partir de eritrocitos extravasados en los alvéolos y
fagocitados por macrófagos descamados («células cardíacas»). Es la induración rojo morena
pulmonar.
Figura 3.4.
Hiperemia pasiva
pulmonar crónica:
tabiques alveolares
engrosados por
engurgitación capilar,
fibrosis y aumento de
fibroblastos. En el
lumen,
hemosiderófagos
(Modificado de
Hamperl, 1966)
En este caso pueden distinguirse dos situaciones según la disposición del sistema venoso local: en
una, el sistema venoso normal presenta anastomosis numerosas y amplias, como ocurre en las
venas superficiales del antebrazo. En la otra, las anastomosis son de menor calibre y poco
numerosas, como sucede en la mayor parte de los territorios venosos del organismo humano.
En la segunda situación, una obstrucción venosa persistente provoca primero una hiperemia
pasiva con los signos ya mencionados, hiperemia que se resuelve lenta y progresivamente a
medida que se desarrollan anastomosis con otro territorio venoso. El estímulo para el desarrollo de
estas nuevas vías es la propia hipertensión venosa en alguna vena afluente situada antes de la
obstrucción, vena afluente en que se invierte el sentido de la corriente sanguínea (figura 3.5).
Figura 3.5.
Hiperemia venosa local. Inversión
del sentido de la corriente
sanguínea en una vena afluente
antes del obstáculo y desarrollo de
anastomosis.
La circulación colateral se realiza entre las dos cavas (circulación cava-cava) en casos de
obstrucción de la vena femoral o de la cava inferior. Así, cuando la obstrucción se halla en la
femoral por debajo del ligamento de Poupart y después de la desembocadura de la vena
epigástrica superficial (tributaria de la safena interna), las anastomosis se desarrollan entre venas
epigástricas superficiales (o subcutáneas abdominales) y las torácicas inferiores, ramas de la
axilar. Cuando la obstrucción está en la cava inferior cerca de las ilíacas primitivas, las
anastomosis se desarrollan entre las epigástricas profundas (tributarias de la ilíaca externa) y la
vena mamaria interna, tributaria de la subclavia. En la obstrucción venosa portal, sea en la vena
porta misma o en sus ramas intrahepáticas (como es el caso en la cirrosis hepática), se desarrolla
una circulación colateral entre ramas de la porta y ramas de las cavas (circulación porto-cava).
Figura 3.6.
Circuñación colateral
en la obstrucción
portal.
Estas nuevas vías se desarrollan entre las siguientes ramas: (figura 3.6) entre la vena coronaria
estomáquica y las esofágicas inferiores, ramas de las ázigos; entre las hemorroidales superiores y
las inferiores, ramas de la ilíaca interna; entre pequeñas venas intestinales y venas tributarias de la
cava inferior, anastomosis llamadas venas de Retzius; aparición de las venas de Sappey, o portas
accesorias, que comprenden dos grupos: anastomosis entre las venas del ligamento falciforme del
hígado y las venas diafragmáticas inferiores, ramas de las cava inferior, y anastomosis entre las
venas paraumbilicales y epigástrica profunda, mamaria interna, epigástricas superficiales y
torácicas inferiores. Estas últimas anastomosis superficiales se disponen radialmente alrededor del
ombligo («cabeza de medusa»). Las venas de todos estos territorios aparecen dilatadas, lo que es
particularmente importante en el caso de las esofágicas inferiores porque estas venas dilatadas
con esclerosis y adelgazamiento de la pared (várices esofágicas) pueden romperse y producir una
hemorragia mortal.
La causa de una obstrucción venosa puede estar en el lumen, en la pared o por fuera de la vena
(causa extrínseca). La más frecuente es la trombosis. La obstrucción del lumen puede estar dada
por tejido tumoral. Entre las lesiones parietales están las fleboesclerosis e inflamaciones retráctiles.
Causas extrínsecas son compresiones por tumores o quistes, ligaduras y torsiones.
El factor patogenético más importante que trae consigo la anemia es la hipoxia, es decir, la baja
tensión de oxígeno en los tejidos. El estado funcional característico causado por la hipoxia se
denomina hipoxidosis. Como se verá más adelante, las consecuencias que puede tener la hipoxia
desde el punto de vista morfológico son muy diversas. Hay mecanismos patogenéticos que llevan
a una hipoxia general sin que necesariamente haya anemia. La hipoxia local, en cambio, está
ligada a una isquemia.
Hipoxia General
1) Hipoxia anóxica. En esta forma llega a la sangre una cantidad insuficiente de oxígeno. La
hemoglobina por tanto no está saturada. Se produce por ejemplo en la anestesia general, en que
los gases anestésicos reemplazan parte del aire; en la respiración de óxido de nitrógeno, en la
estrangulación, en la asfixia por inmersión, en la obstrucción traqueal por cuerpo extraño, en las
enfermedades que causan parálisis de la musculatura respiratoria como en casos de poliomelitis o
en la miastenia gravis o en casos de algunos narcóticos.
2) Hipoxia anémica. En este caso la alteración primaria corresponde a una cantidad insuficiente
de hemoglobina capaz de transportar oxígeno, como ocurre en las grandes hemorragias y otras
anemias y en la intoxicación por óxido de carbono.
3) Hipoxia circulatoria. En esta forma está disminuido el flujo de sangre por los tejidos, la tensión
de oxígeno en la sangre y la cantidad de hemoglobina no están alteradas. Esa insuficiencia
circulatoria se produce típicamente en el shock, en el paro cardíaco, en ciertas arritmias y en la
estenosis mitral acentuada. Esta condición corresponde a la insuficiencia circulatoria periférica.
4) Hipoxia histotóxica. En esta forma está impedida la respiración celular por inhibición de las
enzimas de la cadena respiratoria, como se ve en la intoxicación por cianuro.
La isquemia, o anemia local, puede definirse como la falta parcial o total de aporte de sangre a un
órgano o a parte de él. Isquemia viene del verbo griego ischein, que significa contener, retener. La
primera alteración que se observa macroscópicamente en un órgano isquémico, es la palidez. Si
se trata, como las más de las veces, de sólo un sector de un órgano, esa zona corresponde a un
determinado territorio vascular.
De regla la isquemia tiene una causa local por una obstrucción arterial. A veces, sin embargo, no
es así: en la insuficiencia circulatoria periférica puede ocurrir, además del trastorno general, una
isquemia en determinados territorios de irrigación. Estos, en general, corresponden a los territorios
en que el riesgo de que la irrigación se haga insuficiente es mayor, a saber, en los territorios
terminales y los limítrofes, como son la mucosa intestinal, las capas subendocárdicas del miocardio
y ciertas zonas del encéfalo y médula espinal. En estos casos hay una hipoxia general producida
por la insuficiencia circulatoria a la que se suma localmente la disposición particular del árbol
arterial de ciertos territorios.
Las causas locales pueden estar en el lumen, en la pared o por fuera de la arteria. Entre las
primeras están la trombosis y la embolía, particularmente importantes en arterias de mediano y
pequeño calibre. La alteración parietal más frecuente es la arterioesclerosis: la placa
ateroesclerótica, por una parte, puede provocar una trombosis cuando se ulcera; por otra parte,
cuando predomina el componente fibroso puede producir una estenosis por retracción de los
tejidos. Otra causa parietal está representada por los espasmos, hoy demostrados por métodos
radiológicos en arterias cerebrales y coronarias. Entre las causas extrínsecas están la compresión,
ligadura y torsión.
El efecto nocivo de la isquemia es mayor que el de la pura hipoxia. Por un lado, en la isquemia hay
falta de aporte no sólo de oxígeno sino además de otras substancias nutritivas, por ejemplo, de
glucosa, substancia importante para el metabolismo de algunas células como las neuronas; por
otro lado, en la isquemia tampoco hay una remoción adecuada de metabolitos en la zona venosa,
así, entre ellos, se acumula ácido láctico, con lo que desciende el pH, lo cual acentúa las
perturbaciones metabólicas producidas por la hipoxia.
Los efectos de la isquemia dependen de diversos factores. Los más importantes son cinco:
duración e intensidad de la isquemia, rapidez con que se instala, grado de sensibilidad o
vulnerabilidad de los tejidos y disposición anatómica del árbol vascular.
Desde el punto de vista morfológico las consecuencias pueden ser: ninguna, necrosis electiva
parenquimatosa, infarto o atrofia según como se den los factores indicados.
Duración de la isquemia
Hay isquemias transitorias y otras persistentes. Una transitoria puede no tener consecuencias si es
fugaz. Un efecto particular que puede tener una isquemia transitoria, como se ha visto en el
miocardio, es la llamada necrosis de reperfusión. Se produce en isquemias de alrededor de 20
minutos. Lo particular es que la necrosis no se produce durante la isquemia sino cuando vuelve a
llegar sangre, eso es, durante la reperfusión. Al parecer, durante la isquemia se liberan substancias
de las células hipoxidóticas que reaccionan con el oxígeno de la sangre que vuelve a llegar con
producción de superóxidos. La necrosis de reperfusión se manifiesta morfológicamente por bandas
de contracción en el sarcoplasma.
Intensidad de la isquemia
Ella depende principalmente del grado de obstrucción arterial: isquemia absoluta en caso de
oclusión, isquemia relativa en caso de obstrucción parcial. En general, los infartos son
consecuencia de una isquemia absoluta persistente. Los infartos por isquemia relativa suelen ser
hemorrágicos. Una isquemia relativa persistente de menor intensidad lleva a una atrofia. En las
arterias coronarias una reducción del lumen de menos del 25% no tiene consecuencias (lo que
pudiera denominarse «calibre de reserva»). Una reducción del 25 al 49% representa una estenosis
leve; del 50 al 74%, una moderada, y del 75 al 99% una acentuada (una del 100% es oclusión).
Una estenosis relativa persistente puede ser un estímulo para el desarrollo de colaterales (ramas
que circundan la obstrucción dentro de una misma arteria) y de anastomosis (rama entre arterias
diferentes). Un ejemplo ilustrativo es la coartación de la aorta (en su forma típica en el istmo de la
aorta). Aquí la irrigación por la aorta descendente se hace posible por el desarrollo de anastomosis
entre la mamaria interna y las intercostales con inversión del sentido de la corriente en estas
últimas (figura 3.7). Referida a la aorta, se trata de una circulación colateral.
Figura 3.7.
Coartación aórtica: desarrollo de
colaterales principalmente entre
mamarias internas e intercostales
con inversión del sentido de la
corriente de estas últimas.
La isquemia, cuanto más bruscamente se produce, es tanto más grave. En algunos casos de
arterioesclerosis coronaria de predominio esclerótico, la estenosis se va produciendo
paulatinamente, de manera que entretanto se desarrollan colaterales o anastomosis sin que se
produzca un infarto aun después de ocluida la arteria.
Los parénquimas son más vulnerables a la hipoxia que el estroma, de ahí que pueda producirse
electivamente una necrosis de aquél sin compromiso del estroma. Las células de los distintos
parénquimas tienen también tiempos diferentes de sobrevida a la anoxia: las neuronas, de 5 a 10
minutos; las fibras miocárdicas, 20 a 30 minutos; las células del epitelio de los túbulos renales,
alrededor de una hora; las células fijas del tejido conectivo, varias horas. Siguen a la neurona, en
grados decrecientes de sensibilidad, la oligodendroglía, la astroglía y la microglía.
Disposición anatómica del árbol vascular
En algunos órganos, las arterias se ramifican a manera de las ramas de un árbol, sin que haya
anastomosis a nivel arterial entre las distintas ramas: es la circulación arboriforme o terminal, como
en el miocardio, riñón y bazo (figura 3.8).
Figura 3.8.
A la izquierda, circulación de tipo reticular: oclusión de una rama
arterial sin consecuencias.
A la derecha, circulación de tipo terminal; oclusión de una rama con
isquema consecutiva.
En otros órganos hay tales anastomosis: es la circulación anastomótica o reticular, que existe
típicamente en el intestino (figura 3.8). En este caso, puede producirse una oclusión de una rama
sin que ocurra isquemia. Esto depende naturalmente del calibre de la rama obstruida y del calibre
de las anastomosis existentes. Anastomosis a nivel arterial existen también en la red superficial del
cerebro. Una disposición equivalente a la circulación reticular es la doble circulación de algunos
órganos como el pulmón y el hígado (figura 3.9).
Figura 3.9.
A) disposición de tipo reticular
B) doble circulación
INFARTO
Concepto
Infarto es la necrosis del parénquima y estroma en un territorio vascular producida por isquemia. La
necrosis del estroma se acompaña de destrucción del material intercelular. La palabra infarto viene
del latín infarcire, que significa rellenar (infarctum = rellenado). En efecto, en un infarto anémico
reciente la zona comprometida aparece tumefacta como rellena de fibrina.
El infarto es por lo tanto una lesión que se da sólo a nivel de órgano o de estructuras compuestas
organoides, como una mucosa. No pueden infartarse células o tejidos aislados. El concepto,
además, lleva implícita una determinada patogenia: la isquemia.
El infarto adopta aproximadamente la forma del territorio vascular comprometido en el espesor del
órgano. Puesto que a partir de una arteria las ramificaciones se suceden abarcando un espacio
cada vez mayor, el infarto tiene una forma parecida al de una pirámide o una cuña (figura 3.10). Se
lo describe típicamente como cuneiforme. El vértice está hacia la zona arterial obstruida, la base
corresponde al territorio distal. La obstrucción suele estar antes del vértice, pero en el infarto
hemorrágico del pulmón de regla se halla englobada en el infarto.
Figura 3.10.
Forma habitual del infarto (zona
cuneiforme)
Cuando en el espesor de un órgano las ramificaciones arteriales son cortas y se disponen más o
menos en la misma dirección, la forma del infarto es laminar, como en la corteza cerebral o en el
intestino. En el riñón el infarto por obstrucción de una arteria arciforme, de la que sus ramas nacen
casi en ángulo recto, tiene la forma de una pirámide trunca; en cambio, los por obstrucción de una
lobular o interlobulillar son cuñas completas.
La disposición del infarto depende de la del árbol vascular. En los órganos que tienen hilio, las
arterias atraviesan el espesor del órgano desde el hilio a la periferia a medida que se van
ramificando. El territorio terminal se halla en la superficie externa, donde se producirá la base de la
cuña infartada (figura 3.11). Este modelo vale para el infarto renal, el esplénico y el pulmonar. La
posición del vértice depende del calibre de la arteria obstruida, suele estar en el espesor del
órgano, pero en los grandes infartos se encuentra cerca del hilio.
Figura 3.11.
Disposición de los infartos.
A) en órganos con hilio (ejemplo:
riñón)
B) en órganos sin hilio (ejemplo:
corazón)
Otros órganos carecen de hilio, las arterias se distribuyen por la superficie externa y desde allí
penetran en el espesor. Este modelo se da en los órganos huecos, como el corazón y el intestino
(figura 3.11). En el corazón la base de la cuña infartada se encuentra hacia el endocardio; el
vértice, hacia el epicardio. En el intestino el territorio terminal corresponde a la mucosa. En el
encéfalo y la médula espinal el sistema de irrigación es similar al del corazón.
La causa más frecuente es la obstrucción arterial por embolía trombótica o por trombosis. La
embolía trombótica es con mucho la causa más frecuente de los infartos pulmonares, renales y
esplénicos. A la inversa, la inmensa mayoría de los infartos del miocardio se debe a trombosis. En
los infartos cerebrales la embolía trombótica es más frecuente que la trombosis, pero ésta no es
rara.
Existen, sin embargo, infartos sin oclusión arterial (obstrucción arterial completa). Los factores más
importantes que condicionan estos infartos son la estenosis arterial y la hipotensión. Otro factor
importante en el corazón es una brusca demanda de trabajo que exija un aumento de flujo mayor
que la reserva coronaria. En estos infartos se compromete el sector que tiene mayor riesgo de que
la irrigación se haga insuficiente. Estos sectores son los territorios terminales y los limítrofes;
territorios terminales son, en el intestino, la mucosa; en el miocardio, las capas subendocárdicas.
Es probable que en algunos territorios limítrofes, como en los cerebrales superficiales, puedan
producirse infartos por insuficiencia circulatoria periférica, como en el shock, sin que medie otro
factor, aparte el dado por la disposición particular del árbol arterial y la hipotensión (figura 3.12).
Figura 3.12.
Territorios limítrofes del cerebro: arriba, entre
arteria cerebral media y anterior; abajo, entre
arteria cerebral media y posterior.
TIPOS DE INFARTO
Los tipos fundamentales son el infarto anémico y el hemorrágico. Además, pueden distinguirse el
infarto séptico y el llamado infarto venoso.
Infarto anémico
Los infartos anémicos se producen en órganos con irrigación de tipo arboriforme (terminal). A ellos
pertenece el corazón, el riñón y el bazo. El infarto en estos órganos presenta sin embargo un
aspecto hemorrágico en las primeras 24 horas. Ello se debe a la extravasación de sangre
contenida en los vasos que se necrosan. A partir del segundo día, a medida que se reabsorbe esta
sangre, van apareciendo los caracteres macroscópicos típicos de la necrosis de coagulación
(figura 3.13). Se trata por lo tanto de un componente hemorrágico inicial y sólo pasajero, que no
quita el carácter de anémico de estos infartos, puesto que a la zona comprometida no sigue
llegando sangre. En la substancia blanca cerebral el infarto anémico no alcanza a aparecer
hemorrágico ni siquiera al comienzo debido a que los vasos son poco numerosos.
Figura 3.13.
Infarto anémico renal. A la
izquierda, estructura
conservada; a la derecha,
necrosis de coagulación; al
centro, banda de infiltración
leucocitaria. (Modificado de
Hamperl, 1966)
Infarto hemorrágico
El hecho general que explica el carácter hemorrágico de algunos infartos es que sigue llegando
sangre a la zona isquémica aunque en cantidad insuficiente para mantener la vitalidad de los
tejidos (figura 3.14). Las condiciones más frecuentes en que se da este hecho son:
1. obstrucción parcial,
2. migración de un émbolo trombótico,
3. irrigación de tipo anastomótico (reticular) y
4. doble circulación.
Figura 3.14.
Infarto hemorrágico del
pulmón: necrosis y
hemorragia (zona
achurada) (Modificado
de Hamperl, 1966)
La obstrucción parcial se debe las más de las veces a una ateroeclerosis estenosante. Los infartos
sin oclusión son frecuentes en el intestino y no son raros en el encéfalo y corazón.
La migración de un émbolo trombótico con impactación de los trozos del émbolo en ramas más
distales, permite que vuelva a llegar sangre al territorio proximal ya necrosado, mientras el distal
sigue ocluido. El infarto es hemorrágico en el territorio proximal y anémico en el distal. Ello se
observa ocasionalmente en infartos cerebrales.
Una circulación anastómica típica se da en el intestino, donde los infartos siempre son
hemorrágicos porque a la zona isquémica sigue llegando sangre por las anastomosis.
Una doble circulación tienen el pulmón y el hígado. En el pulmón la oclusión de una rama de la
arteria pulmonar no basta para producir un infarto si no hay hiperemia pasiva con la consecuente
hipertensión venosa. En este caso la circulación bronquial es capaz de suplir la isquemia a través
de anastomosis broncopulmonares distales a la oclusión. Si hay hipertensión venosa, la presión de
la corriente bronquial puede ser insuficiente para producir un flujo sanguíneo adecuado, y en tal
caso se produce una isquemia con inundación de sangre que llega en cantidad insuficiente por las
arterias bronquiales (figura 3.15).
Figura 3.15.
Patogenia del infarto
hemorrágico del pulmón:
obstrucción de una arteria
pulmonar (A.p.) e
hiperemia venosa. La
circulación bronquial en
este caso es insuficiente.
A.b. Arteria bronquial; V.p.
Vena pulmonar; V.b. vena
bronquial
Modificado de Eder y
Gedik, 1986)
En la substancia gris del encéfalo los infartos de regla son hemorrágicos. Ello se explica por la rica
irrigación de este tejido (unas 4 veces mayor que la de la substancia blanca), de tal forma que aun
reduciendo el aporte como para producir un infarto, sigue llegando algo de sangre.
Infarto séptico
Se produce por una embolia trombótica infectada. La lesión está constituida en parte por un infarto,
en parte por una inflamación con frecuencia purulenta. Los infartos sépticos suelen ser múltiples y
pequeños por la tendencia del émbolo a disgregarse en pequeñas masas debido a los gérmenes.
El infarto séptico pulmonar es menos hemorrágico que el infarto puro y no tiene como condición
una hiperemia pasiva.
Infarto venoso
El tejido necrótico del infarto desencadena a su alrededor primero una reacción inflamatoria, que a
partir de las 24 horas se manifiesta en una infiltración leucocitaria (figura 3.16). La liberación de
enzimas leucocitarias contribuye a la lisis del tejido necrótico. En la segunda mitad de la primera
semana se produce una proliferación de macrófagos que inician la remoción de los detritus.
Aproximadamente después de una semana aparece tejido granulatorio alrededor del infarto; a
medida que avanza el proceso de reabsorción y reparación se va retrayendo la zona infartada que
termina con el reemplazo por una cicatriz.
En los infartos con necrosis de colicuación, como en el encéfalo, queda una cavidad con escaso
material líquido.
Figura 3.16.
Evolución del infarto del
miocardio:
a) necrosis de coagulación;
b) además, infiltración
leucocitaria;
c) tejido granulatorio joven
con abundantes macrófagos
(células redondas grandes)
d) cicatriz joven
(Modificado de Rubin y
Farber, 1988)
TROMBOSIS
Concepto
Trombosis es la formación de una masa hemática sólida dentro de los vasos y durante la vida. La
masa se llama trombo.
No hay que confundir la trombosis con la coagulación de la sangre, ni el trombo con los coágulos.
Durante la vida, la coagulación ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del organismo, como en
los hematomas, ya sea fuera de él, como en el tubo de ensayo. En ambos casos el mecanismo de
la coagulación se desencadena por liberación de tromboplastina (tromboplastinógeno)
principalmente de las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a los tejidos y paredes del
tubo. Después de la muerte se producen coágulos dentro de los vasos por liberación de
tromboplastina de las células endoteliales a medida que se desprenden de los vasos y lisan.
Hay dos tipos de coágulos post mortem o cadavéricos: el cruórico (de cruor, sangre) y el lardáceo
(de lardum, tocino). El coágulo cruórico primero es rojo y se produce cuando la masa coagulada
incluye todos los elementos hemáticos más o menos en la proporción en que están en la sangre. El
coágulo lardáceo es amarillento y está formado preferentemente por fibrina, se produce después
de haber sedimentado los elementos figurados de la sangre. A diferencia de los trombos, estos
coágulos son brillantes, elásticos, no adhieren firmemente a al pared vascular y no ocluyen el
lumen. Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las venas como en las arterias de
pequeño y mediano calibre tienden a ocluir lumen.
TIPOS DE TROMBOS
Figura 3.17.
Estructura microscópica
del trombo por aposición:
bandas de trombocitos
(punteado fino), bandas
de leucocitos (puntos
negros) y fibrina con
eritrocitos (zonas
rayadas)
(Modificado de Hamperl,
1966)
Patogenia
Los factores patogenéticos principales son tres: lentitud de la corriente sanguínea, lesión endotelial
y alteraciones hematológicas que afectan la coagulación.
La trombosis por lesión endotelial ocurre de preferencia en el territorio arterial en relación con
placas ateroescleróticas ulceradas; además, en arteritis; en el ventrículo izquierdo es relativamente
frecuente en el infarto del miocardio; en las válvulas cardíacas y en el endocardio parietal la
trombosis por lesión endotelial es muy frecuente en endocarditis. Típicamente se forma un trombo
blanco a partir de un tapón plaquetario que se produce en la parte en que la membrana basal ha
quedado expuesta a la sangre: las plaquetas se adhieren al colágeno y liberan substancias que
provocan la agregación de nuevas plaquetas y la formación de fibrina; a esta masa se adhieren
nuevas plaquetas y así sucesivamente se forma el trombo por aposición (conglutinación o
precipitación). En los aneurismas aórticos el trombo suele ser mixto, con un trombo blanco en
relación con la pared arterial alterada, y una masa de trombo rojo; a veces el trombo mixto de los
aneurismas es estratificado como en hojas de cebolla, en que alternan trombos rojos y blancos
laminares.
Los posibles procesos que pueden ocurrir en un trombo son: organización con retunelización
(recanalización del vaso) (figura 3.18), calcificación (distrófica), fragmentación y migración,
infección, ésta a veces con reblandecimiento purulento; por último, crecimiento por formación de
nuevas masas trombóticas, lo que habitualmente ocurre en la columna sanguínea proximal al
trombo, pero también puede suceder en la sangre estancada más allá de él.
Figura 3.18.
Vena con trombo
organizado y retunelizado.
(Modificado de Hamperl,
1966)
Complicaciones
Las principales son tres: obstrucción (especialmente importante en el territorio arterial), embolía
trombótica e infección.
EMBOLIA
Concepto
Embolia es el transporte de una masa extraña por la corriente sanguínea con enclavamiento en el
árbol vascular. La masa extraña se denomina émbolo y puede ser sólida, líquida (insoluble en la
sangre) o gaseosa. La impactación de la masa es un hecho distintivo de la embolia y de particular
significación clínica. El enclavamiento ocurre casi siempre en una arteria. Excepciones son la
embolia en una rama de la vena porta y las microembolias con enclavamiento en capilares. La
impactación se produce cuando el diámetro del vaso se hace menor que el del émbolo.
Un émbolo originado en las cavidades cardíacas izquierdas o en una arteria se impacta en una
arteria de la circulación mayor; uno que parte de las cavidades cardíacas derechas o de una vena
se enclava en la arteria pulmonar o en una de sus ramas. Excepción a esta regla es la embolia
paradójica, en la que se enclava en una arteria de la circulación mayor pasando por una
comunicación interauricular o, más rara vez, por una interventricular o por el conducto de Botal.
CLASES DE EMBOLOS
Embolos sólidos
Estos son los más frecuentes, muy en particular el émbolo trombótico, originado de un trombo. La
embolia trombótica puede ser masiva, representada por un gran émbolo que incluso puede
enclavarse en la bifurcación de la arteria pulmonar (émbolo cabalgante) o por numerosas masas
embólicas trombóticas. La embolia trombótica puede ser mortal sin ser masiva ni mucho menos.
Otros émbolos sólidos relativamente frecuentes son el de médula ósea, el de material ateromatoso
y el de tejido tumoral. La embolia de médula ósea se produce en pacientes con fracturas en que
fragmentos de este tejido penetran en venas desgarradas. La embolia ateromatosa puede ser
espontánea a partir de una placa de ateroma ulcerada, o iatrogénica, por trituración de una placa al
pinzar la aorta durante una operación. La embolia de tejido tumoral se puede observar en la
diseminación hematógena de algunos tumores, entre ellos el coriocarcinoma, el neuroblastoma, el
tumor de Wilms, el melanoma, el carcinoma de células renales.
Embolos líquidos
Embolos gaseosos
Estos se dan en la embolia gaseosa por descompresión y en la embolia aérea. En la primera, los
émbolos están formados principalmente de nitrógeno, que se separa de la sangre en forma de
burbujas al disminuir bruscamente la presión. La embolia aérea ocurre hoy día como complicación
de la circulación extracorpórea.
EVOLUCION DE EMBOLOS
Los émbolos trombóticos tienden a ser organizados y recanalizados. Antes que comience la
organización, pueden fragmentarse y migrar. Los émbolos ateromatosos, los émbolos de tejido y el
material insoluble de fleboclosis pueden provocar una reacción a cuerpo extraño dentro de los
vasos. Las gotas de grasa tienden a fragmentarse y las pequeñas gotas son fagocitadas. El aire es
reabsorbido.
HEMORRAGIA
Concepto y Nomenclatura
La sangre puede acumularse en el espesor de un órgano labrándose una cavidad; dicha colección
hemática se llama hematoma.
Según la cavidad corporal en que se acumule la sangre, se habla de: hemotórax, hemopericardio,
hemoperitoneo, hemartrosis, hematosálpinx, hematometra. Para las colecciones sanguíneas en los
espacios meníngeos suele hablarse de hematoma: subdural, subaracnoideo.
Según el sitio de origen o la vía de eliminación de la sangre, se habla de: epistaxis (origen nasal),
hemoptisis (origen pulmonar de sangre expulsada con la expectoración), hematemesis (vómito de
sangre), melena (deposición de sangre negruzca, digerida), hematoquezia (eliminación de sangre
fresca por vía anal, originada en el recto), hematuria (sangre en la orina), menorragia (hemorragia
de origen uterino dentro del período menstrual), metrorragia (hemorragia de origen uterino fuera
del período menstrual).
Patogenia
Según la patogenia se distinguen dos formas: la hemorragia por rexis y la hemorragia por
diapédesis. La primera es de origen arterial, venoso o cardíaco, la segunda se produce en la
microcirculación, preferentemente en capilares por lesión de la pared (endotelio o membrana basal
o ambos). La rotura de una arteria, de una vena o del corazón son causas de hematomas, de
colecciones hemáticas en una cavidad o de hemorragias infiltrativas laminares. La hemorragia
capilar se manifiesta típicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a pérdidas
cuantiosas de sangre, a hemorragias laminares y a colecciones hemáticas mayores.
Las lesiones más frecuentes que condicionan la ruptura de un vaso son las lesiones traumáticas,
necrosis, inflamaciones, procesos degenerativos que disminuyen la resistencia de la pared
(degeneración mixoidea en la enfermedad de Erdheim, fibrosis y adelgazamiento de la pared en
las venas ectásicas, disminución del espesor de la pared arterial en aneurismas), alteraciones de la
estructura de la pared vascular como resultado de displasias. Las causas más frecuentes de la
rotura cardíaca son el infarto y las lesiones traumáticas. Un caso particular de rotura es la corrosión
de la pared vascular por un proceso primeramente extravascular. Ello no es raro en la úlcera
gástrica o duodenal o en una caverna pulmonar tuberculosa, en que el vaso es englobado en la
necrosis. Esta forma se llama hemorragia por diabrosis.
Los factores que con mayor frecuencia producen lesión endotelial con hemorragias capilares, son
la hipoxia y los tóxicos. Una patogenia similar tiene el componente hemorrágico de algunas
inflamaciones. Un factor que altera la membrana basal es la avitaminosis C. También se encuentra
una membrana basal alterada en las telangiectasias de angiodisplasias
EFECTOS DE LA HEMORRAGIA
Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los más frecuentes son:
a) shock hipovolémico,
b) muerte por hemorragia aguda;
c) anemia por pequeñas hemorragias repetidas.
Los efectos locales se deben principalmente a la presión que ejerce la sangre a su alrededor. En
esta acción mecánica puede tratarse de compresión de órganos o, además, de dislaceraciones de
tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales. La gravedad del efecto local
depende naturalmente del órgano comprometido. Así, un pequeño hematoma de 5 a 10 ml puede
ser fatal en el mesencéfalo.
EVOLUCION DE HEMORRAGIAS
Las pequeñas hemorragias pueden reabsorberse sin dejar rastros o sólo algunos macrófagos con
hemosiderina. En este último caso, las hemorragias laminares aparecen como manchas
amarillentas. En las leptomeninges puede producirse, además, fibrosis, la cual puede bloquear la
reabsorción del líquido cefalorraquídeo en las vellosidades de Pacchioni y provocar una
hidrocefalia. También una hematrosis puede dejar como secuela una fibrosis con perturbación
funcional. En las grandes colecciones hemáticas la sangre no alcanza a reabsorberse por completo
y se produce una organización con tejido granulatorio que se transforma en una cápsula fibrosa, la
sangre en el interior se transforma en masa pastosa achocolatada por la abundante hemosiderina.
La formación de tal cápsula no se observa, sin embargo, en los hematomas cerebrales, que
pueden reabsorberse casi enteramente, de modo que la cavidad inicial queda convertida en una
hendedura de contenido pastoso ocre.
SHOK
Concepto
Otras definiciones de shock que pueden considerarse como representativas del estado del
conocimiento al respecto en dos épocas diferentes. Por ejemplo, Simeone (1964) lo definió como
una condición clínica caracterizada por síntomas y signos que aparecen cuando el débito cardíaco
es insuficiente para llenar el árbol vascular arterial con presión sanguínea suficiente para proveer a
los órganos y tejidos de un flujo sanguíneo adecuado. En cambio,
Eder y Gedigk (1986) hablaban de insuficiencia circulatoria aguda, en la que existe una
desproporción entre el débito cardíaco y las necesidades (requerimiento) sanguíneas de la periferia
corporal (tejidos periféricos).
CLASIFICACION
Según la causa puede reconocerse el siguiente espectro de formas de shock: shock hipovolémico,
shock cardiogénico, shock séptico, shock neurogénico, shock anafiláctico, shock traumático, shock
endocrino.
Patogenia
El shock evoluciona en minutos a horas. No todas las formas son mortales. En el curso del shock
pueden reconocerse arbitrariamente tres fases:
Fase 1.
Hipotensión compensada (shock precoz)
Fase 2.
Hipoperfusión tisular
Fase 3.
Daño celular y orgánico o shock irreversible
PATOMORFOLOGIA ESPECIAL
CAPÍTULO 4. INFLAMACIÓN
INFLAMACION
La inflamación puede definirse como una reacción defensiva local integrada por alteración,
exudación y proliferación. Se le ha llamado «el síndrome local de adaptación». La reacción es
desencadenada por estímulos nocivos de muy diversa naturaleza: físicos, químicos y
microorganismos como bacterias, hongos y parásitos. El carácter defensivo se entiende desde el
punto de vista local, aunque una inflamación puede conducir a la muerte del individuo si se
desarrolla en órganos vitales. El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se produce
en la inflamación; la tumoración, por el exudado; el dolor, por la irritación de las terminaciones
nerviosas producida por la alteración y el descenso del pH que acompaña al exudado. Desde el
punto de vista del nivel de organización, el proceso inflamatorio se da en el histión. En una
inflamación completamente desarrollada siempre están presentes los tres componentes que la
integran, aunque uno suele predominar.
La inflamación es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto macroscópico
fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los signos cardinales de
la inflamación: rubor y tumor con calor y dolor. Posteriormente se agregó un quinto signo: la
perturbación funcional. Hasta pasada la edad media la inflamación era considerada una
enfermedad, y sólo en el siglo XVIII se reconoció que se trataba de una reacción adaptativa de
defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo XIX, destacó la importancia
del trastorno circulatorio en la inflamación y su particularidad de acompañarse de un trastorno de la
permeabilidad vascular. En el aspecto morfológico otro avance importante lo marcó el
descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884).
CONCEPTO DE HISTION
Un tejido propiamente tal está dado por una agrupación de células del mismo tipo, sea adosadas
estrechamente, como en los epitelios, sea reunidas por substancias intercelulares relativamente
abundante, como el tejido conectivo. Los tejidos aislados son por tanto avasculares. El histión, en
el concepto general y estructura más simple, corresponde al llamado tejido conectivo vascular, que
representa un nivel de organización superior al de una agrupación celular (figura 4.1). El histión
incluye, además de los vasos, terminaciones nerviosas. Según este concepto, los órganos están
integrados por histiones específicos. El componente específico está dado por el parénquima del
órgano correspondiente. Así pueden distinguirse como histiones complejos o específicos, el nefrón,
hepatón, pneumonón, etc.
Figura 4.1.
Representación
esquemática del histión
simple: tejido conectivo
vascular con terminaciones
nerviosas.
(Modificado de Letterer,
1959)
COMPONENTE ALTERATIVO
COMPONENTE EXUDATIVO
Está formado por plasma y elementos hemáticos figurados: leucocitos (células polinucleares),
monocitos, eritrocitos y fibrina. Estos elementos se encuentran extravadados en un espacio natural
(exudado) o en el intersticio (infiltrado inflamatorio).
Las substancias vasoactivas están representadas por productos celulares: histamina, serotonina,
prostaglandinas y productos de destrucción celular; y por factores plasmáticos: productos de la
activación del sistema de cininas, del complemento, de fibrinólisis y de la coagulación. La principal
substancia vasoactiva en el hombre es la histamina.
El exudado de plasma está hecho de agua, solutos de bajo peso molecular y proteínas. El agua y
solutos de bajo peso molecular salen de los vasos por acción de factores mecánicos; las proteínas,
por aumento de la permeabilidad vascular.
El agua y los solutos de bajo peso molecular atraviesan el endotelio por los pequeños espacios
intercelulares y también a través del citoplasma por pinocitosis.
2) Exudación de proteínas
En el desplazamiento referido de los leucocitos pueden distinguirse las siguientes fases: (figura
4.2) marginación de estas células en la corriente sanguínea, es decir, se disponen en la periferia
de ésta; adhesión de los leucocitos al endotelio y, por último, migración de los leucocitos a través
de la pared vascular. La migración se realiza por el espacio intercelular y luego por la membrana
basal. En el paso por el espacio intercelular los leucocitos se alargan, se aplanan y emiten
prolongaciones a manera de pseudópodos. Al paso de los leucocitos por la membrana basal, se
produce una disolución temporal de ésta.
Figura 4.2.
Exudación de leucocitos, marginación, adherencia y migración.
(Modificado de Cotran et al, 1989)
Los agentes quimiotácticos de los leucocitos son los siguientes: las substancias liberadas en la
activación de los sistemas plasmáticos en cascada; productos de la destrucción o alteración
tisulares, entre ellos las prostaglandinas; microorganismos diversos; los propios leucocitos ya
emigrados, y diversas proteínas desnaturalizadas.
3) Exudación de eritrocitos
Los leucocitos, de gran movilidad y precoz respuesta quimiotáctica, tienen en los tejidos una vida
autolimitada de alrededor de 2 días. Son células altamente especializadas, con abundante depósito
de glicógeno, muestran activa glicólisis con bajo consumo de O2. Son incapaces de resintetizar
lisosomas, gránulos y membranas. Están dotadas de capacidad macrofágica y se hacen
rápidamente inactivas. Los monocitos tienen escaso depósito de glicógeno, que toman del liberado
por los leucocitos principalmente. Pueden resintetizar lisosomas y membranas, por lo que pueden
sobrevivir, transformarse en macrófagos y así pasar a constituirse en un componente proliferativo
de la inflamación.
COMPONENTE PRODUCTIVO
Está representado por la proliferación de células del tejido conectivo, fijas y móviles; por la
proliferación de células llegadas de la sangre: linfocitos, plasmocitos y monocitos transformados en
macrófagos; ocasionalmente por la proliferación de células parenquimatosas y, por último, por la
formación de un tejido granulatorio. En una inflamación puede formarse tejido granulatorio no sólo
dentro de un proceso reparativo y de organización de exudado, sino también como fenómeno
propiamente inflamatorio. Esto puede ocurrir cuando hay gran proliferación de macrófagos con
formación de masas de estas células que sobreviven con aporte nutritivo a través de vasos de
neoformación.
EFECTOS DE LA INFLAMACION
A través de los efectos que se señalan a continuación puede entenderse el carácter defensivo local
del proceso inflamatorio. Ellos son:
La fagocitosis se realiza en tres fases: adhesión, formación de la vacuola fagocítica y formación del
fagosoma (por fusión de un lisosoma con la vacuola fagocítica).
FORMAS DE LA INFLAMACION
También hay inflamaciones crónicas con abundante exudado, como son las supuraciones crónicas,
entre ellas las osteomielitis crónicas purulentas y los abscesos. La salpingtis y la pielonefritis
crónicas suelen tener abundante exudado leucocitario.
Desde el punto de vista morfológico se distinguen tres formas según el componente predominante:
la inflamación alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa).
a. Inflamaciones alterativas
Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco frecuentes.
Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes en que el componente principal está
representado por necrosis, como algunas bronquiolitis, miocarditis, angeítis y encefalitis. No
necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, así por ejemplo, en la
miocarditis diftérica pueden predominar, en la primera semana de evolución, alteraciones
paratróficas de las fibras miocárdicas (figura 4.3).
Las inflamaciones alterativas suelen darse en órganos que tienen relativamente poco estroma,
como el encéfalo, corazón e hígado. Cuando la alteración se da principalmente en el parénquima,
algunos autores hablan de inflamación parenquimatosa.
b. Inflamaciones exudativas
Estas son frecuentes. Según el carácter del exudado, pueden distinguirse dos grupos:
inflamaciones catarrales, con un exudado líquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que el
exudado está dado principalmente por un material semisólido, que no fluye. Catarral viene del
verbo griego katarrein, que significa fluir, caer (referido a un líquido). Dicho adjetivo suele tener un
uso más limitado referido a ciertas inflamaciones catarrales (con células descamadas o con
mucus).
1. Inflamaciones catarrales
Según cuál sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la inflamación
serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrágica.
La inflamación serosa está representada por un edema inflamatorio, constituido por plasma a
veces con algo de fibrina y escasos leucocitos (figura 4.4). Estas pocas células son las que sirven
para distinguir histológicamente el edema inflamatorio del edema; en la clínica ello suele hacerse
midiendo la densidad del líquido, que traduce la cuantía de las proteínas.
Figura 4.4.
Figura 4.5.
Transformación de un leucocito en piocito: progresiva vacuolización y
tumefacción del citoplasma hasta la necrosis con carriorrexis.
(Modificado por Hamperl, 1966)
Los leucocitos así alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren rápidamente
debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se encuentran piocitos en
una inflamación leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de inflamación leucocitaria e
inflamación purulenta (figura 4.6).
Figura 4.6.
En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmón, el foco supurado y el
absceso. El flegmón es una inflamación leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin delimitación neta. El
exudado se encuentra en el intersticio (figura 4.7).
Figura 4.7.
Es una inflamación particularmente grave. El foco supurado es una colección de pus en una
cavidad labrada en el espesor de un órgano (figura 4.8).
Figura 4.8.
La cavidad se forma por necrosis con rápida colicuación. La necrosis es producida principalmente
por la acción de gérmenes piógenos y la colicuación, por enzimas proteolíticas liberadas por los
piocitos. El foco supurado suele tener alrededor exudado fibrinoso. La persistencia de un foco
supurado lleva a la formación de un absceso, que consiste en un foco supurado delimitado por
tejido granulatorio (figura 4.9).
Figura 4.9.
Este tejido granulatorio tiene al comienzo abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla de
membrana piógena. Con el tiempo se transforma en una cápsula fibrosa.
Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos
afectados. Ellos son el mucus y células descamadas (epiteliales o de los senos linfáticos). El
mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritación
inflamatoria se produce una hipersecreción mucosa e incluso hiperplasia de células mucosas. El
mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas,
mucopurulentas, respectivamente), células descamadas abundantes se observan en inflamaciones
serosas (inflamación catarral descamativa).
2. Inflamaciones fibrinosas
Figura 4.11.
c. Inflamaciones productivas
CURSO DE LA INFLAMACION
La inflamación puede curar con restitución ad integrum (restitución del estado normal). Para ello se
requiere:
El foco supurado, si bien es principalmente una inflamación exudativa purulenta, tiene también un
componente alterativo que corresponde a una necrosis con rápida necrolisis. El foco supurado
suele ser hematógeno, producido dentro de una pioemia. En este proceso séptico se trata de focos
supurados múltiples en diversos órganos, focos que se ubican preferentemente en los territorios
terminales de irrigación. Esta es la patogenia más frecuente de los focos supurados en el
miocardio y encéfalo. En el pulmón y en los riñones, en cambio, pueden producirse focos
supurados como complicación de una pneumonía o bronconeumonía o pielonefritis.
En las superficies mucosas, también en las serosas, la fibrina puede aparecer en forma de grumos,
filamentos o láminas amarillentos friables. Cuando se trata de una lámina, se habla de
pseudomembrana, puesto que sólo simula un tejido. Se habla así de inflamaciones
pseudomembranosas (figura 4.13). En las mucosas, la pseudomembrana puede ser superficial o
profunda, en las serosas de regla es superficial.
Figura 4.13.
Inflamación
pseudomembranosa
en mucoa faríngea. Al
centro,
pseudomembrana
profunda; a los lados,
pseudomembrana
superficial.
(Modificado de
Hamperl, 1966)
En la inflamación de estos tejidos, primero se produce una lesión alterativa aislada en al zona
avascular, lesión que estimula la neoformación de vasos a partir de la zona vascularizada vecina
(figura 4.14). Una vez que estos vasos penetran en la zona avascular, se produce la exudación. El
componente productivo puede iniciarse antes de esta vascularización. En las válvulas cardíacas,
sin embargo, se acumulan en el tejido y sobre él, elementos hemáticos similares a los de un
exudado corriente, pero que provienen directamente de la sangre de las cavidades cardíacas. Este
proceso se denomina insudación, que en las válvulas cardíacas es más importante que la
exudación. En resumen, en la inflamación de los tejidos avasculares sí puede decirse que el
componente alterativo que desencadena la inflamación ocurre en forma de una fase en un
comienzo separada cronológicamente de la exudación e insudación.
Figura 4.14.
INFLAMACION GRANULOMATOSA
Los granulomas son formaciones nodulillares de carácter inflamatorio productivo, por lo común de
1 a 2 mm. de diámetro, constituidas esencialmente por macrófagos. Ellas se explican por la
presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber fenómenos
alterativos, como necrosis, además, otras células de carácter inflamatorio, como polinucleares,
linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformación, fibroblastos y fibrillas colágenas. En
la evolución de algunos granulomas se observa un reemplazo de los macrófagos por fibroblastos y
un progresivo aumento de fibras colágenas hasta la formación de una especie de cicatriz. Los
macrófagos pueden desencadenar una proliferación local de fibroblastos y además estimular la
formación fibrillas de colágeno (fibroblastos facultativos).
Figura 4.15.
Figura 4.16.
Pueden medir hasta unos 250 micrones (teóricamente en el límite de la visión macroscópica). Las
primeras tienen dos características principales: los núcleos se disponen en la periferia y en forma
de una herradura. En las de reacción a cuerpo extraño los núcleos se disponen irregularmente,
suelen ser vesiculosos y presentar un nucléolo notorio, el citoplasma con frecuencia es ligeramente
basófilo. Estas células suelen verse en relación con partículas extrañas y signos evidentes de
fagocitosis.
Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas
enfermedades; pero el aspecto histiológico varía poco dentro de una determinada enfermedad, por
lo cual el reconocimiento de un «tipo» de granuloma puede orientar en el diagnóstico nosológico.
Figura 4.17.
Células de Rindfleisch:
macrófagos grandes con
abundante citoplasma eosinófilo y
eritrofgia (corpúsculos negros)
(Modificado de Hamperl, 1966)
En estos granulomas también predominan los macrófagos jóvenes, pero en los nódulos reumático
y reumatoideo puede haber células epiteloideas, no así células gigantes. En todos ellos se
encuentra degeneración fibrinoide del colágeno.
Las primeras son características del nódulo de Aschoff: grandes células de citoplasma basófilo,
núcleo vesiculoso con nucléolo prominente; el núcleo suele ser lobulado, a veces hay más de un
núcleo. Las células de Anitschkow -o histiocitos cardíacos, que existen normalmente en el
miocardio- son aquí numerosas; tienen escaso citoplasma, el núcleo es característico: elongado
con cromatina central dispuesta a manera de peine. El nodulillo celular se forma entre la 4ª y 13ª
semana de enfermedad. El nódulo cicatrizal típico es fusiforme perivascular, consiste
principalmente en fibras colágenas, entre las que pueden encontrarse escasas células dispersas:
fibroblastos e histiocitos. Se forma entre la 9ª y la 16ª semana del brote reumático.
Los nódulos reumáticos y reumatoideo y el granuloma anular tienen una estructura similar: foco
central de material fibrinoide y corona de histiocitos; en la periferia de ésta suele haber infiltración
celular variada. El nódulo reumático es subcutáneo, es mayor que un granuloma corriente,
habitualmente se lo palpa. El granuloma anular generalmente es dérmico, más pequeño y se
acompaña siempre de mucinosis en el centro del granuloma. El nódulo reumatoideo es similar al
reumático, pero puede producirse en vísceras.
Granuloma silicótico
Figura 4.20.
Figura 4.21.
Granuloma supurativo.
Macrófagos en la periferia y célula
multinucleada y foco central
supurado. (Modificado de
Hamperl, 1966)
El granuloma por reacción a cuerpo extraño está constituido por macrófagos, células epiteloideas
y, característicamente, por células gigantes de reacción a cuerpo extraño. Son más irregulares en
forma y tamaño que los tubérculos. A veces es posible identificar la naturaleza del material extraño
por sus caracteres microscópicos, dentro del citoplasma de las células gigantes.
Las dos variedades patógenas para el hombre son la hominis y la bovis. El ganado vacuno es
sensible sólo a la variedad bovina. El conejo es muy sensible a esta variedad, en cambio lo es
poco a la variedad humana.
Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas
sólo en el primer caso.
Vía placentaria
>Se realiza por infección de la placenta y de ahí, al feto. Corresponde a una tuberculosis congénita
de diseminación principalmente hematógena. Es rara.
Por inoculación
Por ingestión
Se produce principalmente por leche infectada con bacilo de la variedad bovina. El foco primario
ocurre en la faringe o intestino con compromiso de los ganglios linfáticos regionales
correspondientes. Más de el 60% de las tuberculosis intestinales de los niños son de tipo bovino, lo
mismo vale para el 75% de las linfadenitis tuberculosas cervicales de niños hasta 5 años.
Por inhalación
Es la vía más frecuente en el hombre. Se discute si los bacilos son aspirados en forma de polvo
seco o en gotitas de saliva expulsadas por un enfermo con la tos o durante la conversación (gotitas
de Pflüger). También se discute el mecanismo a través del cual los bacilos llegan a los alvéolos
pulmonares; probablemente lo hacen a través de macrófagos que los fagocitan y transportan.
El componente alterativo inicial producido por el bacilo es leve debido a la baja virulencia y falta de
exotoxinas del germen. La lesión exudativa corresponde por lo general a un edema inflamatorio,
con polimorfonucleares y después con monocitos. El componente productivo está representado por
histiocitos que rápidamente se disponen en empalizada en forma de células epiteloideas. El
exudado tiene tendencia a caseificarse.
Según Rich, el tipo e intensidad de la lesión dependen de cinco variables que pueden expresarse
en la fórmula: L = (N x V x H) / R (a + n), donde L representa el tipo e intensidad de la lesión; N, el
número de bacilos; V, la virulencia del bacilo; H, el grado de hipersensibilidad; Ra, la resistencia
adquirida, y Rn, la resistencia natural del organismo.
Cuando el número de bacilos es grande, la virulencia es acentuada o el grado de hipersensibilidad
es alto, predomina una lesión exudativa con tendencia a la caseificación. Cuando el número de
gérmenes es pequeño y la resistencia es alta, predomina la lesión productiva.
La lesión exudativo-caseosa, forma relativamente frecuente, está hecha de una masa caseosa con
escaso componente productivo. Ocasionalmente se observan formas exudativas sin caseificación.
Una de ellas está constituida por un edema inflamatorio con escasas células mononucleares
grandes («células del exudado»). Esta forma se presenta en el pulmón como la llamada
bronconeumonía o pneumonía gelatinosa. También ocasionalmente se encuentra un exudado
fibrinoleucocitario con muy discreta caseificación o sin ella. En esta forma se encuentran por lo
general abundantes bacilos. La forma fibrinoleucocitaria probablemente representa una inflamación
tuberculosa producida por gran cantidad de bacilos y detectada antes de que se caseifique. En
este sentido sería diferente de la neumonía gelatinosa, en que el exudado no tiene tendencia a
caseificarse. La forma productiva está representada por el tubérculo y aglomeraciones de
tubérculos.
FENOMENO DE KOCH
Consiste en la diferente reacción del organismo a la inoculación de bacilos hecha por primera vez
(primoinfección) y a la hecha por segunda vez (reinfección). Koch descubrió estas diferencias
experimentalmente en cuyes. Con la primoinoculación en la piel, después de cerrarse la herida,
aparece un nódulo cutáneo a los 10 a 14 días de la inoculación, nódulo que se ulcera sin tendencia
a la curación. Se comprometen los ganglios linfáticos, el animal puede morir. Con la reinoculación
(en animales que han sobrevivido a la primoinoculación hecha 4 a 6 semanas antes) aparece
rápidamente, al día siguiente o al subsiguiente, un foco necrótico de la piel, sin formación de
nódulo; la piel se limpia y cura, no se comprometen ganglios linfáticos y el animal no muere por
ello.
ESTADIOS DE RANKE
1) Estadio primario:
2) Estadio secundario:
está representado por la extensión (complicación) del complejo primario. La extensión puede ser
por contigüidad en el pulmón a partir del foco de Ghon, por vía linfática a partir del foco ganglionar,
o por vía hematógena a partir del complejo primario o por vía bronquial. La extensión por vía
hematógena se manifiesta en la tuberculosis miliar de los órganos. En ocasiones dicha extensión
queda limitada al pulmón, lo que se conoce como la diseminación abortiva.
3) Estadio terciario:
está representada por la tuberculosis aislada de los órganos, originada de un foco metastásico. La
tuberculosis aislada de los órganos puede ser el origen de una diseminación hematógena
(tuberculosis miliar).
Los anticuerpos contra las micobacterias no desempeñan ningún papel importante en la infección
tuberculosa. Los linfocitos de un huésped tuberculoso producen linfoquinas, entre otras, un factor
linfotóxico, un factor inhibidor de la migración y un factor activador. Hay hechos que indican que las
linfoquinas inhiben las micobacterias aún dentro de los macrófagos.
La prueba de Mantoux es negativa en los que nunca se han infectado y también, ocasionalmente,
en los que se ha desarrollado una infección de virulencia tal que el paciente se ha desensibilizado
por grandes cantidades de proteína tuberculosa liberada de las lesiones.
CAPÍTULO 5. ALTERACIONES DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO
REGENERACIÓN
Se entiende por tal la restitución de partes destruidas del organismo por otras iguales o similares.
Ella puede realizarse en diversos niveles de organización del individuo: pueden regenerarse
células aisladas, tejidos, partes de un órgano y, en animales inferiores, segmentos corporales. El
concepto puede extenderse al nivel subcelular, en particular a los organelos, y así se habla, por
ejemplo de una regeneración de mitocondrias. En la regeneración, a diferencia del crecimiento
neoplásico, se tiende a preservar el plan de organización normal del organismo. En este sentido, la
neoformación regenerativa aparece como un fenómeno regulado y no autónomo, como la
neoformación tumoral. Así por ejemplo, en hepatectomía parcial el proceso regenerativo tiene lugar
hasta que el hígado recupera la masa normal.
a) Tejidos lábiles:
tienen una activa regeneración aún en condiciones normales. A ellos pertenecen el
epitelio pavimentoso estratificado, el digestivo, el respiratorio, el urinario, el
glandular exocrino, el tejido hematopoyético, el óseo y el cartilaginoso. La
regeneración de este último se refiere al parénquima, pues la matriz cartilaginosa
se regenera con dificultad y en forma imperfecta por su alto contenido en colágeno
II.
b) Tejidos estables:
capaces de regenerar en condiciones patológicas. Algunos de ellos tienen una
lenta regeneración en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio
hepático, el pancreático exocrino, el de la corteza suprarrenal y el tiroideo, el
tubular renal, las fibras nerviosas y el tejido muscular con excepción del éxcito-
conductor. Este grupo comprende en verdad tejidos de muy diferente capacidad
regenerativa. En un extremo está el epitelio hepático de capacidad regenerativa
relativamente alta, en otro, el tejido muscular miocárdico, de casi nula capacidad
regenerativa.
TIPOS DE REGENERACIÓN
1) Regeneración ortológica: Es la que tiene lugar en condiciones normales, a saber, en los tejidos
lábiles.
Las condiciones fundamentales que determinan el tipo de regeneración son el tipo de tejidos, la
extensión de la pérdida y el grado de organización de la estructura destruida. Cuando la extensión
es muy grande, el proceso regenerativo no alcanza a cubrir la pérdida antes de que se desarrollen
otros procesos que perturban o impiden la regeneración: la inflamación, organización o reparación.
En general, existe un paralelismo entre tipo de regeneración y tipo de tejido: en los lábiles ella
suele ser típica; en los estables, con frecuencia es atípica.
REPARACIÓN
Se entiende por tal la substitución de partes del organismo por una cicatriz. Cicatriz en un tejido
fibroso denso correspondiente al estado final del desarrollo de tejido granulatorio.
Excepcionalmente se forman cicatrices sin participación de tejido granulatorio, como la cicatriz glial
en el sistema nervioso central.
Las condiciones que favorecen el desarrollo de un proceso reparativo son una baja capacidad
regenerativa en los tejidos destruidos, una pérdida de gran extensión y la destrucción de
parénquima y estroma.
El tejido conectivo normal puede sufrir reparación o regeneración, lo que está determinado
principalmente por la extensión de la pérdida. El tejido conectivo normal tiene una capacidad
regenerativa relativamente baja y pertenece a los tejidos estables. El queloide es una cicatriz
exhuberante.
ORGANIZACIÓN
Figura 5.1.
Organización deinflamación fibrinosa en el pulmón. A la izquierda,
un alvéolo con fibrina (en negro) en orgnización; a la derecha,
después de la reabsorción de la fibrina, el alvéolo queda con un
tapón de tejido conjuntivo. (Modificado de Hamperl, 1966)
TEJIDO GRANULATORIO
A la izquierda, tejido
granulatorio joven con
abundantes vasos de
neoformación y escasas
fibras colágenas (lineas
negras).
A la derecha, en etapa
avanzada con escasos
vasos y abundantes fibras
colágenas.
Abajo: cuatro aspectos del
proceso de neoformación
vascular.
(Modificado de Rubin y
Farber, 1988)
Los vasos muy jóvenes neoformados aparecen como yemas endoteliales sólidas a la microscopía
de luz, después aparece un pequeño lumen rodeado de endotelio prominente. El aspecto
histológico del tejido granulatorio es variable según el momento de desarrollo en que se examina.
Aparece alrededor de una semana después de ocurrida la lesión desencadenante. Al comienzo
está formado principalmente por células libres: macrófagos, leucocitos, plasmocitos, linfocitos,
eritrocitos; además, plasma, fibrina, una fina red fibrilar, escasos vasos neoformados jóvenes (con
pequeño lumen o yemas vasculares) y escasos fibroblastos. A medida que avanza su desarrollo,
van disminuyendo las células libres y aumentando los vasos de neoformación, los fibroblastos y las
fibras colágenas. A la tercera semana está formado por vasos de neoformación dilatados y una
trama fibrilar edematosa con regular cantidad de células libres, principalmente linfocitos,
plasmocitos y macrófagos, que suelen contener hemosiderina. Al mes ya hay una cicatriz joven,
prácticamente sin células libres y con algunos vasos de neoformación, que pueden persistir mucho
tiempo, otros han involucionado.
Herida es una solución de continuidad de los tejidos con tendencia espontánea a la curación. En
esa solución de continuidad hay pérdida de tejidos. En las heridas de regla se comprometen tejidos
de tipos diferentes.
Los procesos que intervienen en la curación de las heridas son: regeneración, reparación y
organización. Además, en toda herida se produce una inflamación y hemorragia.
Las condiciones generales que determinan qué proceso predomine en la curación de una herida,
son las mismas que las indicadas en la regeneración y reparación, vale decir: tipos de tejidos
destruidos, extensión de la pérdida y grado de complejidad de las estructuras comprometidas. A
éstas se agregan otras tres, que favorecen el desarrollo de organización y que son: la infección,
que acentúa el proceso inflamatorio y la formación de exudado fibrinoso; la formación de
hematomas, es decir, de colecciones hemáticas que tienden a ser organizadas; y la separación de
los labios de la herida, que equivale a aumentar la extensión de la pérdida de tejido y que a su vez
favorece la infección.
En las heridas quirúrgicas, la primera intención del cirujano es que ella cure con la mayor
regeneración y la menor reparación y organización posibles. Esto se llama curación por primera
intención (per primam intentionem o simplemente per primam). Para eso usa bisturíes debidamente
afilados con el objeto de provocar la menor destrucción posible de los tejidos, trabaja en asepsia
para evitar la infección, sutura los vasos que se van rompiendo para evitar la formación de
hematomas y coapta los labios de la herida con puntos de sutura.
En otras condiciones, como en heridas infectadas o con grandes pérdidas de tejidos, no es posible
la curación per primam; la intención del médico será tratar la infección y favorecer el desarrollo de
tejido granulatorio (curación por segunda intención).
Dentro de las 24 horas de producida la herida, aparece en sus bordes una desdiferenciación de las
células del estrato basal del epitelio, que se estiran y pierden los puentes intercelulares. Luego
migran y proliferan en una capa desde los bordes hacia el centro de la herida. Al cabo de 48 horas
la herida está cubierta por una capa epitelial monoestratificada, después, desde los bordes hacia el
centro, comienza la estratificación y diferenciación epiteliales. La migración se realiza siempre
sobre tejidos viables, por debajo de la fibrina, coágulo y detritus celulares (figura 5.3). Cuando las
capas que avanzan desde los bordes se encuentran en el centro, las células no se apilan, la
migración se detiene: se produce una inhibición de contacto, fenómeno cuyos mecanismos no
están aclarados, como tampoco lo está el mecanismo que desencadena la proliferación. Se cree
que en condiciones normales las células secretan substancias inhibidoras de la proliferación,
llamadas chalonas, y que en cambio las células que se destruyen liberan substancias que
estimulan la proliferación llamadas trefonas.
Figura 5.3.
Curación de una herida quirúrgica cutánea por primera intención. A
la izquierda, restos de fibrina y sangre (en negro); debajo de este
material escasos queratinocitos en regeneración. En la dermis,
tejido granulatorio joven a nivel de la incisión quirúrgica. A la
derecha, regeneración de la epidermis y banda de cicatríz de la
dermis sin deformación de papilas. (Modificado de Rubin y Farber,
1988)
Inflamación y reparación
Esquema cronológico de
la exudación y
proliferación en la
curación de heridas.
Hacia el fin de la primera semana aparece el tejido granulatorio, que crece a una velocidad de 1 a
2 milímetros por día. En la zona de coaptación de los bordes da origen a una cicatriz, carente de
anexos cutáneos y de papilas.
Los más importantes son la edad avanzada, un bajo grado de vascularización de la zona afectada,
corticoides y deficiencia de vitamina C. La vitamina C es necesaria para la hidroxilación de los
aminoácidos precursores del procolágeno.
Producida la fractura, se forma entre los cabos óseos un hematoma, con fibrina y tejido necrótico,
que hacia el fin de la primera semana comienzan a ser reabsorbidos y organizados por tejido
granulatorio, el cual constituye el primer puente de unión entre los cabos: callo fibroso. En el
periostio el tejido proliferado también forma un manguito de unión, el callo externo, que es muy
celular, puede contener islotes de cartílago y se transforma en tejido óseo antes que el callo
interno. En las zonas intracapsulares de los huesos largos, donde no hay periostio, las fracturas
curan principalmente a través de la formación del callo fibroso (interno); en la diáfisis, por el
contrario, a través del callo externo (figura 5.5). En el hombre, la formación de cartílago en este
callo es relativamente escasa. La transformación de los callos fibroso y cartilaginoso en tejido óseo
se realiza en forma similar al proceso normal de osificación; en el callo fibroso siempre es de tipo
desmal. El primer callo óseo que se forma se llama callo óseo temporal, que se va remodelando
con el tiempo por reabsorción y neoformación de tejido óseo a medida que la parte afectada se va
movilizando normalmente.
Figura 5.5.
HIPERTROFIA E HIPERPLASIA
El concepto de hipertrofia corresponde casi exactamente al opuesto del de atrofia, y al igual que en
ésta, en la hipertrofia de un órgano siempre toma parte el parénquima, a veces también el estroma.
Asimismo, deben distinguirse aquí las pseudohipertrofias, en que el aumento de tamaño está dado
por substancias o células que no constituyen masa protoplasmática del órgano correspondiente.
Así, la pseudohipertrofia puede deberse a infiltraciones por substancias diversas, como grasa,
amiloide, edema, inflamación e infiltración tumoral.
Figura 5.6.
Hipertrofia e hiperplasia.
a) seis fibras micárdicas normales; b) hipertrofia; c) hiperplasia
(Modificado de Eder y Gedik, 1986)
Para poder hablar de hipertrofia en sentido estricto o de hiperplasia, tiene que tratarse de una
estructura que directa o indirectamente pueda descomponerse en células, es decir, tiene que
tratarse a lo menos de un tejido. No puede hablarse de hiperplasia de una célula. En cambio, el
concepto de hipertrofia en sentido amplio, al no hacer uso de ningún nivel inferior de referencia,
puede emplearse indistintamente para órganos, tejidos o células aisladas. Dicho concepto es el
que se emplea en la dimensión macroscópica o, en general, cuando por cualquier razón no ha
podido establecerse si hay o no aumento del número de células, como por ejemplo, en la
hipertrofia de la túnica media de las arterias.
El concepto de hipertrofia puede extenderse al nivel subcelular; así por ejemplo, puede hablarse de
hipertrofia del retículo endoplásmico cuando hay aumento de masa de la estructura
correspondiente. Si dicha estructura está compuesta de unidades (iguales), como las mitocondrias,
entonces también son aplicables los conceptos de hipertrofia en sentido estricto o hiperplasia. Este
no es el caso del retículo endoplásmico.
FORMAS DE HIPERTROFIA
La hipertrofia de trabajo se explica por sobrecarga de trabajo del órgano. Ejemplos típicos son la
hipertrofia de presión del corazón, por aumento de la resistencia en la expulsión de sangre, como
en la estenosis aórtica, la hipertensión arterial y la coartación aórtica, y la hipertrofia de volumen,
en que el corazón trabaja con mayor volumen de sangre para mantener el débito, como en las
insuficiencias valvulares. Otro ejemplo es la hipertrofia vesical en la obstrucción prostática. Un caso
particular de la hipertrofia de trabajo es la hipertrofia vicariante o compensadora, en que la mayor
demanda se produce por pérdida de tejido funcionante. Ejemplos son la hipertrofia de un riñón en
caso de nefrectomía y la hipertrofia cardíaca consecutiva a infarto del miocardio.
HIPERPLASIA
Desde el punto de vista patogenético pueden distinguirse dos grandes grupos de hiperplasia: las
secundarias a una hipertrofia, en sentido estricto, y las primarias.
Las hiperplasias primarias generalmente se deben a factores endocrinos, como la del endometrio,
próstata y glándula tiroides. A veces se producen después una hipertrofia en sentido estricto.
Los tejidos adultos poseen una arquitectura determinada por su diferenciación, la que está
dispuesta especialmente según la función del tejido. Por ejemplo: en el epitelio plano estratificado
se reconoce un orden que representa una secuencia madurativa adaptada a la protección contra
agentes físicos o químicos; los epitelios secretores tienen células polarizadas hacia donde
entregan sus productos. Así, en las glándulas exocrinas el núcleo es basal y el producto de
secreción se orienta hacia el lumen de los tubos o acinos; en cambio, en las células endocrinas el
producto listo para ser liberado está situado entre el núcleo y el vaso capilar más cercano.
En el adulto cada tejido conserva una forma ordenada y constante, que se mantiene en la
regeneración ortológica. Sin embargo, a veces el resultado de la regeneración en condiciones
especiales es una alteración en la diferenciación del tejido, que obviamente se traduce en
alteraciones de la forma y arquitectura de éste.
Las características generales de las alteraciones que vamos a estudiar son las siguientes:
1) Son adquiridas, es decir, ocurren en el individuo completamente desarrollado.
ANAPLASIA
METAPLASIA
Causas
Patogenia
NEOPLASIA
Una neoplasia (llamada también tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por
multiplicación de algún tipo de células; esta multiplicación es descoordinada con los mecanismos
que controlan la multiplicación celular en el organismo, y los supera. Además, estos tumores, una
vez originados, continúan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La
neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer. El origen de esta palabra se remonta a
Ambroise Paré (1517), quien refiriéndose al cáncer lo describe así: «cáncer es un tumor duro,
desigual, de forma redondeada, inmóvil, de color ceniza y rodeado de muchas venas llenas de
sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de un pescado llamado cangrejo) y más duro que un
flemón o pequeña nuez, el que crece constantemente atormentando al enfermo. Este tumor ha
tomado el nombre de cáncer por similitud con ese animal, que cuando está adherido con sus pies
contra alguna cosa, se adhiere con tanta fuerza que apenas se lo puede arrancar, principalmente
sus pies de adelante que parecen tenazas y pinzas».
La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa localizada, más o
menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano. Cuando la neoplasia aún no es visible a
ojo desnudo, el examen microscópico revela distorsión local de la anatomía microscópica del
órgano o tejido afectado.
Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que en
algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada. Si el
aporte nutricional y de oxígeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso, aunque esto
es infrecuente.
Para comprender mejor en qué consiste el trastorno proliferativo de las células neoplásicas es
necesario recordar que en los tejidos normales, las células pueden estar en tres condiciones
diferentes:
1) en reposo mitótico,
2) en ciclo de división celular,
3) en diferenciación terminal.
Las neoplasias están constituidas por células que se encuentran en las tres condiciones
mencionadas; pero los tumores que aumentan más rápidamente de tamaño tienen una alta
fracción de crecimiento, es decir, predominio de células en ciclo.
La neoplasia se diferencia de la hiperplasia en lo siguiente:
Las neoplasias son una caricatura del órgano en que se producen. Están constituidas por
parénquima y estroma. El parénquima de una neoplasia está formado por la estirpe celular que
prolifera y es el componente neoplásico propiamente dicho, que tiende a asumir una disposición
arquitectural más o menos similar a la del órgano de origen. El estroma neoplásico es la armazón
de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y está proporcionada en parte por el
organismo y en parte por tejido neoformado a partir de señales originadas en la misma neoplasia.
Se ha demostrado experimentalmente que las células neoplásicas in vitro o en la cámara anterior
del ojo se multiplican hasta formar una esfera de aproximadamente 1 mm de diámetro, persistiendo
del mismo tamaño, a menos que sea penetrada por vasos sanguíneos. Al ocurrir esto, la neoplasia
experimenta un crecimiento muy rápido (exponencial). La estimulación de la multiplicación de las
células endoteliales y de la penetración de nuevos capilares al tumor se debe a un factor
angiogénico producido por las mismas células neoplásicas.
Las neoplasias en las que el parénquima y el estroma están íntimamente mezclados, de modo que
el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo:
leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes están separados como en un órgano,
entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas.
Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que predomina
sobre el parénquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplásticos y tienen
consistencia leñosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplásico se debe a la
estimulación de la proliferación fibroblástica y miofibroblástica en la matriz extracelular por
sustancias secretadas por la neoplasia misma.
Las neoplasias benignas producen sólo alteración local, generalmente de orden mecánico como en
el leiomioma uterino. En éstas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores
topográficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por
compresión del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia.
Las neoplasias malignas producen destrucción local, destrucción en sitios alejados y trastornos
metabólicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento
oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cáncer. Constituyen la
segunda causa de mortalidad en Chile después de las enfermedades cardiovasculares.
Figura 5.8.
Aspecto microscópico de un
tumor maligno del esófago
(carcinoma espinocelular) mal
delimitado, con invasión de la
lámina propia y submucosa.
Las células neoplásicas
invaden el estroma y vasos
sanguíneos. Al centro, brote
tumoral con "perla córnea".
Figura 5.9.
Heteroptipía celular.
Izquierda: células exfoliadas
del epitelio escamoso de
cuello uterino normal.
Derecha: células
heterotípicas exfoliadas de
un carcinoma espinocelular.
b) Alteraciones de la estructura:
la mayoría de los tumores malignos tiene células
con algún defecto cromosómico: en
aproximadamente la mitad de los casos tal defecto
es recurrente, es decir, hay un cromosoma
«marcador». Las alteraciones más conocidas son
deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90%
de las leucemias granulocíticas crónicas se
observa en las células el cromosoma Philadelphia.
Corresponde a un cromosoma 22 anómalo,
pequeño, que resulta de una traslocación
recíproca: un segmento largo del cromosoma 22
se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto
del cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayoría
de los casos de linfoma de Burkitt se observa una
traslocación de un segmento del cromosoma 8 al
cromosoma 14.
LA CELULA TRANSFORMADA
5). Metástasis
Las células de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metástasis. Metástasis
es la transferencia de una enfermedad o proceso patológico desde un órgano o sector a otro no
directamente conectado con el primero. Metástasis tumoral es la extensión discontinua de un tumor
a territorio más o menos alejado de la neoplasia primaria, formándose un tumor secundario cuyas
células parenquimatosas son semejantes a las del tumor de origen y no a las del órgano en que
asienta la metástasis.
Según el medio de transporte de las células tumorales se reconocen tres tipos principales de
metástasis: linfógenas (vía linfática), hematógenas (vía sanguínea) y transcelómicas (a través del
líquido de una cavidad serosa o del líquido cefalorraquídeo).
Metástasis linfógenas
En general son las más frecuentes. Las células tumorales penetran en un pequeño
vaso linfático, que carece de membrana basal, y son transportadas por la linfa
hasta el ganglio linfático regional; allí pueden proliferar e invadir el ganglio
constituyendo una metástasis ganglionar linfática. Desde ese ganglio puede seguir
el proceso a otros ganglios más distantes. Las metástasis ganglionares se
producen habitualmente en el sentido de la corriente linfática, por lo cual aparecen
en general ordenadamente, primero en los ganglios que drenan el territorio del
tumor primario y así sucesivamente, alejándose. Ejemplo: Si el tumor primario está
en el cuadrante superior externo de la mama las primeras metástasis linfógenas
deben buscarse en los ganglios de la axila; si el tumor primario está en el pulmón,
las metástasis en los ganglios peribronquiales y luego hiliares.
Se estima que la mayoría de las células o grupos de células tumorales que llegan
al ganglio son destruidos y no llegan a formar metástasis.
Metástasis hematógenas
Según el sitio del tumor primario, las vías de metástasis sanguíneas y los órganos
donde se establecen las metástasis se reconocen diferentes patrones de
distribución de metástasis:
Modelo pulmonar.
El tumor primario está situado en el pulmón, invade vénulas
afluentes de las venas pulmonares, el émbolo llegará al corazón
izquierdo y de allí por vía arterial puede llegar a cualquier órgano
del cuerpo.
Modelo Cava.
El tumor primario está ubicado en un órgano tributario del sistema
cava, como la glándula tiroides o el testículo. Debe esperarse que
las metástasis «hijas» se produzcan en el pulmón. Desde allí
pueden producirse metástasis «nietas» de acuerdo con el modelo
pulmonar.
Modelo Porta.
Cuando el tumor primario está en un órgano dependiente del
sistema porta, como el colon ascendente o el páncreas, las
metástasis «hijas» se producen en el hígado; de allí según el
modelo cava se producen metástasis «nietas» en el pulmón,
desde donde pueden producirse metástasis «bisnietas» en
cualquier órgano.
Entre los factores que determinan el grado de malignidad de una neoplasia y por lo
tanto el pronóstico se mencionan los siguientes:
a. Tumores epiteliales
b. Tumores de tejidos de sostén, músculo y vasos
c. Tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyéticos
d. Tumores de tejido nervioso
e. Tumores de melanocitos
f. Tumores de células germinales
TUMORES EPITELIALES
Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilíndrico y glandular, epitelio de transición y de
células endocrinas.
Figura 5.10.
Esquema de un
papiloma escamoso de
la piel. Tumor
solevantado (exofítico).
El parénquima tumoral
consta de epitelio
escamoso (en negro)
más grueso que la
epidermis adycente. El
estroma (dermis) forma
ejes con papilas
elongadas
(papilomatosis).
El parénquima está constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del
estrato espinoso y del estrato córneo. La proliferación tumoral del epitelio de
revestimiento hace que éste forme pliegues y repliegues solevantados a manera
de picachos de una cordillera, cuya superficie es el epitelio tumoral y cuyo espesor
está formado por el estroma subepitelial. Estos «picachos» son una caricatura
exagerada de las papilas dérmicas: de ahí el nombre de papilomas. Estos
papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a
infección viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de
diversos grados (queratosis actínica) y hamartomas (nevo epidérmico).
Los tumores tubulares son aquellos en los que las células epiteliales neoplásicas
se disponen de un lumen, formando estructuras cilíndricas huecas más o menos
irregulares y ramificadas, remedando conductos o glándulas. Las estructuras
tubulares neoplásicas están rodeadas por el estroma. Ejemplos: adenoma tubular
de colon o de glándula salival (figura 5.11), adenocarcinoma tubular del estómago
o de la mama.
Figura 5.11.
Aspecto microscópico
de un tumor epitelial
benigno tubular
(adenoma tubular). El
parénquima formado
por células cilíndricas
conforman túbulos, los
que aparecen en
cortes transversales y
oblicuos.
Figura 5.12.
Aspecto microscópico
de un adenocarcinoma
papilar. Las células
epiteliales cilíndricas
están dispuestas
alrededor de ejes
conjuntivos
vascularizados
(papilas), algunos
ramificados.
Aspecto microscópico
de un adenoma
folicular tiroideo. Las
células cilíndricas
forman folículos que
contienen coloide (en
negro).
Figura 5.14.
Aspecto microscópico
de adenocarcinoma de
células en anillo de
sello. Células
neoplásicas aisladas,
redondeadas y
citoplasma distendido
por mucina; núcleo
desplazado hacia la
periferia.
Figura 5.15.
Representación esquemática de adenomas del intestino grueso. A la
izquierda, adenoma tubular con forma macroscópica de pólipo sésil.
Centro: adenoma tubular con forma de pólipo pediculado. Izquierda:
Adenoma papilar con forma de pólipo sésil velloso.
c. De epitelio de transición
Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parénquima
consiste en un epitelio de varias capas, similar al de transición, con células
«paraguas» en la capa superior. En los papilomas y en los carcinomas mejor
diferenciados de este grupo las células neoplásicas se disponen alrededor de finos
ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto velloso como un
crisantemo.
Las células endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso.
Están ubicadas en diversos órganos como tiroides, páncreas, estómago, intestino
y bronquios. La mayoría de ellas se encuentran en ubicación intraepitelial en
órganos que derivan embriológicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan
principalmente polipéptidos vasoactivos y además catecolaminas.
Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento lento. Están formados por
células cuboideas que se disponen en túbulos o en cordones o en masas sólidas.
En el citoplasma se reconocen gránulos neurosecretorios identificables con sales
de plata o con microscopía electrónica (gránulos de núcleo denso; "dense core").
Ejemplo: carcinoide del apéndice cecal, del ileon, del bronquio. Los carcinoides
pueden producir grandes cantidades de aminas o polipéptidos. Ejemplo:
serotonina.
Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos
más frecuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cánceres. Se
presentan en general en pacientes mayores de 45 años, la mayoría en la séptima
década de la vida.
Grados de Broders.
Figura 5.18.
Aspecto histológico de un adenocarcinoma tubular
poco diferenciado. Nótese los bordes sólidos y
escasos túbulos.
Aspecto histológico de
carcinoma
indiferenciado.
2) Esqueleto
Tumores fibroblásticos
Tumores de histiocitos
Figura 5.21.
Figura 5.22.
Tumores de hueso.
Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostén, músculo y vasos.
Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los
pacientes son más jóvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por
invasión local y por metástasis hematógenas. Las metástasis linfógenas son
menos frecuentes. Macroscópicamente pueden ser redondeados o de contorno
policíclico, pero siempre son infiltrantes en el examen microscópico. Su aspecto y
consistencia varía según los elementos de diferenciación propios de los productos
de las células parenquimatosas (lípidos, fibras colágenas, matriz extracelular), y de
las áreas de necrosis y hemorragia que presenten.
Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfáticos, bazo, timo, los tejidos linfoides
asociados con el tubo digestivo, la médula ósea en su función no hematopoyética, y linfocitos y
macrófagos esparcidos en el organismo. Reúne a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide) y
los macrófagos (el sistema fagocítico-mononuclear).
El tejido hematopoyético ocupa la médula ósea; está formado por las células que dan origen a los
eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).
Figura 5.23.
Representación esquemática de lsa series de la médula
hematopoyética.
El desarrollo y diferenciación del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.
Figura 5.24.
Representación esquemática de las formas, ubicación y tipos de neoplasias de linfocitos B.
Figura 5.25.
Representación esquemática de las formas, ubicación y tipos de neoplasias de linfocitos T.
Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyéticos son prácticamente todos malignos. Hay
tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.
Linfoma
Figura 5.26.
Esquema del aspecto histológico de un linfonodo con linfoma de
Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, células de
Hodgkin y de Reed-Sternberg.
Linfoma no-Hodgkin
Figura 5.27.
Aspecto histológico a bajo aumento de linfonodo con linfoma no
Hodgkin.
Izquierda: linfoma nodular, derecha: linfoma difuso.
5) Aunque la gran mayoría de todos los linfomas son de origen ganglionar, los
linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de
Hodgkin casi nunca.
Leucemia
Según el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos
principales leucemia mieloide y leucemia linfoide.
Mieloma
TUMORES DE MELANOCITOS
Aspecto histológico de
tumores melanocíticos.
1) nevo de unión;
2) nevo dermo-epidérmico o
compuesto;
3) nevo dérmico;
4) melanoma maligno.
Melanoma maligno
Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los
melanomas:
Se postula que se originan, en último término, a partir de células germinales primordiales que
migran durante la embriogénesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las gónadas,
siguiendo un trayecto a través del mesenterio del intestino posterior. Esta hipótesis histogenética
se basa en los siguientes hechos:
No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse de
células somáticas multipotentes.
a. Indiferenciado
Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parénquima. Ejemplos: fibroma,
carcinoma espinocelular, linfoma linfocítico.
Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parénquima se reconocen dos o más tipos de
tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos.
a. De la misma clase:
Carcinoma adeno-escamoso:
tumor maligno en cuyo parénquima se reconocen áreas de
carcinoma escamoso mezcladas con áreas de adenocarcinoma
tubular.
Mesenquimoma benigno:
tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a
distintos tumores del grupo de tejidos de sostén, músculo y vasos.
Ejemplo: lipoma-angioma-leiomioma.
Mesenquimoma maligno:
tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a
distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma.
b. De distintas clases:
La etiología y patogenia de los tumores no están aclaradas. Sin embargo, se han reunido muchas
observaciones clínicas, epidemiológicas y experimentales que han permitido formular teorías
acerca del desarrollo de los tumores malignos.
Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente ambiental,
provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminación. El ejemplo más
claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cáncer pulmonar debido al hábito de
fumar tabaco.
AGENTES CAUSALES
Sustancias químicas
Radiaciones
Los rayos ultravioleta están relacionados con el cáncer de la piel, que es más
frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en áreas geográficas más asoleadas y
en personas que trabajan al aire libre.
Los rayos X pueden producir cáncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los
traumatólogos que reducían fracturas bajo la pantalla de rayos X. También pueden
producir leucemia como ocurría en los antiguos médicos radiólogos, mal
protegidos contra la radiación.
Virus
b) Virus que tienen ARN como material genético (retrovirus): Virus HTLV-1
de la leucemia-linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma
de células T primario de la piel.
PREDISPOSICIÓN AL CANCER
Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores
generales que se asocian a mayor frecuencia de cáncer. Entre otros pueden mencionarse especie,
raza, herencia, edad, sexo, etcétera.
2) Raza: parece que son más importantes las costumbres y exposición a agentes
ambientales que factores raciales intrínsecos. Ejemplo: disminución de frecuencia
de cáncer gástrico y aumento del cáncer de intestino grueso en descendientes de
japoneses que migran a Estados Unidos y siguen casándose con personas de raza
japonesa.
4) Edad: En los niños son más frecuentes algunas leucemias y tumores del
sistema nervioso. En jóvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En
ancianos los carcinomas y la leucemia linfática crónica.
ONCOGENES
Oncogén Neoplasia
Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides,
K-RAS
melanoma
H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas
N-MYC Neuroblastoma
L-MYC Cáncer de pulmón
NEU Neuroblastoma, cáncer de mama
RET Cáncer de tiroides
EGFR Carcinoma espinocelular
SRC Cáncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma
Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya por
sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:
Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen
los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN.
Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo cual se
cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por la misma
célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la
sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del factor de crecimiento
con su receptor.
La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una
neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que
también se hable de oncogenes recesivos.
La hipótesis plantea que existen estadios precursores del cáncer invasor y que estos se observan
secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Más aún, se ha logrado
establecer que junto a esta secuencia de cambios morfológicos ocurre en forma paralela una
acumulación de cambios genéticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman
mutaciones de genes supresores de tumores.
a) heterotipía;
Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. En la siguiente tabla se mencionan las dos
terminologías más frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del
carcinoma invasor:
Columna 1 Columna 2
displasia I (leve) neoplasia intraepitelial I
displasia II (moderada) neoplasia intraepitelial II
displasia III (intensa) neoplasia intraepitelial III
carcinoma in situ
La terminología de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e
intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Según esta concepción, la displasia es una
lesión precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no ha
iniciado la fase invasora. La terminología de la columna 2 se basa en el concepto de que todas
estas lesiones tienen caracteres morfológicos, incluyendo aneuploidía, que permiten considerarlas
como neoplasia: la diferencia entre ellas es sólo de grado y no cualitativa.
No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor: muchas de ellas pueden
permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía. Sin embargo, un
porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipía celular, hasta que
llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasión del estroma y
metástasis.
Se considera que, a mayor grado de heterotipía de una lesión intraepitelial, menor es su
probabilidad de regresión y mayor su probabilidad de invadir y dar metástasis.
MALFORMACIONES
Concepto
Malformación es una alteración de la forma producida por un trastorno del desarrollo. Así, las
malformaciones pueden concebirse como el resultado de una reacción patológica propia de las
estructuras biológicas en desarrollo. Esto significa que concluido el desarrollo deja de existir la
posibilidad de que se produzca una malformación.
No toda alteración congénita es una malformación ni toda malformación es congénita
necesariamente. Existen enfermedades que pueden ocurrir antes del nacimiento sin constituir una
malformación, como por ejemplo la sífilis y la toxoplasmosis congénitas, que consisten
básicamente en lesiones inflamatorias; también pueden ser connatales trastornos circulatorios y
lesiones degenerativas y tumorales. En este sentido, la patología prenatal es más amplia que el
estudio de las malformaciones congénitas. Por otra parte, es cierto que por lo general, las
malformaciones son congénitas, pero esto no constituye una necesidad de orden conceptual, sino
que se debe al hecho natural de que el desarrollo de la mayor parte de los órganos termina antes
del nacimiento. De hecho existen algunas malformaciones postnatales, como por ejemplo, de los
dientes definitivos. La idea de malformación hay que relacionarla con períodos de desarrollo y no
con un lapso absoluto de tiempo.
En un organismo el desarrollo consiste esencialmente en la aparición de un polimorfismo dado por
nuevas estructuras más complejas que las precedentes en su nivel de organización. Esto es lo que
distingue el desarrollo biológico de los procesos de diferenciación y crecimiento.
Las malformaciones se distinguen de otros procesos patológicos por poseer una génesis particular
y no esencialmente por presentar formas visibles características. De hecho, por ejemplo, una
hipoplasia y una atrofia pueden presentarse con formas muy similares, y para diferenciarlas hay
que interpretar los hechos de observación en términos de su patogenia, muy distinta en una y otra.
Las malformaciones pueden darse en diversos niveles de organización. Pueden afectar el
organismo entero, como en un acardio; un segmento corporal, como en la ciclopía; un aparato
completo, como en algunas malformaciones nefrourinarias; órganos aislados, como en la mayoría
de las malformaciones del hombre, y, por último, tejidos aislados, como en los hamartomas y
coristomas. Los hamartomas son malformaciones de tejidos ortotópicos; los coristomas son
heterotopías de tejidos. El concepto de malformaciones no es aplicable a células aisladas, puesto
que la célula carece de un desarrollo en el sentido antes indicado.
En principio, las malformaciones producen una perturbación funcional, y, en general, cuanto más
acentuada una malformación, mayor el trastorno funcional. Las variedades anatómicas, más
frecuentes que las malformaciones, no producen trastornos funcional.
El término de anomalía es ambiguo y se lo encuentra con tres acepciones:
El término de monstruosidad se usa para denotar una malformación externa acentuada que afecta
la forma corporal.
En este contexto se denomina así al trayecto que trazan las células germinales en su migración
desde el tallo del saco vitelino a las futuras crestas germinales. La migración comienza en el
embrión de 28 días (longitud C.R. 3,5 mm, 21-29 somitos) y dura una semana. En el hombre el
trayecto se realiza por la línea media del cuerpo y desde la pared anterior (saco vitelino) a la
posterior (crestas genitales) pasando por la raíz del mesenterio.
La mayor parte de los teratomas extragonadales del hombre se encuentra en la línea media del
cuerpo y se explican como producto de una partenogénesis (segmentación y desarrollo a partir de
célula germinal sin fecundación) de una célula germinal detenida en la línea germinal. Los
teratomas representan a la vez un tumor y un trastorno del desarrollo, pertenecen a los llamados
tumores disontogenéticos.
Inducción
Spemann descubrió que en la gástrula inicial, o sea aún en el período plástico, había un territorio
precozmente determinado: el labio dorsal del blastoporo, que en los vertebrados superiores
corresponde probablemente al nódulo de Hensen. Este territorio se convierte por invaginación en
placa precordal, cuerda dorsal y mesoderma, que pasan a formar el techo del intestino primitivo
(arquénteron); lateralmente se originan los somitos. En el hombre no se sabe exactamente cómo
se forma la placa precordal. En todo caso, este sector bilaminar (placa y ectoderma, sin
mesoderma) se convierte en membrana orofaríngea.
En experimentos de trasplante, el labio dorsal del blastoporo no sólo se desarrolla siempre según
su origen, sino que condiciona en su vecindad el desarrollo de otra placa neural, de órganos de los
sentidos y a veces de otro esbozo embrionario. Esta acción se realiza sin que haya células del
labio dorsal del blastoporo que pasen a formar parte de las nuevas estructuras. Spemann llamó
organizador al labio dorsal del blastoporo e inducción, a la acción que ejerce en su vecindad. Para
que haya inducción el territorio vecino tiene que ser competente, es decir, capaz de reaccionar. La
competencia se da sólo en ciertas condiciones, por ejemplo, dentro de cierto lapso de tiempo. En
general, la inducción requiere el contacto físico entre los sistemas de acción y reacción y se realiza
a través de substancias químicas.
El organizador está compuesto de dos inductores primarios: el cefálico, que corresponde a la placa
precordal, y el espinocaudal, que corresponde a la cuerda dorsal. El primero induce
preferentemente estructuras neurales: arquencéfalo (prosencéfalo, vesículas ópticas y esbozo
nasal); el otro, estructuras mesodérmicas, entre ellas tejidos cartilaginoso y muscular, pero
además, médula espinal (figura 5.32). El fenómeno de la inducción no está limitado a estas fases
tempranas del desarrollo, también tiene lugar ulteriormente en forma regional y específica para el
desarrollo de muchos órganos. Algunos de estos sistemas regionales son los siguientes.
Figura 5.32.
Movimientos morfogenéticos
Los movimientos morfogenéticos se conocen también con el nombre de topogénesis. Se trata de
movimientos coordinados e irreversibles de capas celulares, iniciados con la gastrulación y a través
de los cuales van apareciendo estructuras más complejas, como los esbozos orgánicos, y se va
remodelando la forma del embrión. La formación de estas capas se debe a cierta propiedad de las
células que aparecen antes que la diferenciación celular, y que se expresa en la tendencia de
ciertas células a agruparse entre sí. Esta propiedad se conoce como la afinidad celular selectiva.
Las afinidades celulares selectivas están relacionadas con lo que se considera el problema
fundamental de la embriología, esto es el de explicar cómo a partir de una sola célula, el zigoto,
cuyo material genético se va distribuyendo en las nuevas células en forma de réplicas perfectas, se
desarrolla un organismo heterogéneo en cuanto a la morfología y función de sus partes. Según el
enunciado de Driesch, el destino que tienen las partes de un esbozo embrionario es función de la
posición que tengan dentro del todo. La información de posición se realizaría, de acuerdo con el
modelo de Jacob y Monod, a través del citoplasma con el efecto de la activación de ciertos genes
en ciertas células y de otros en otras.
La concepción actual sobre el proceso del desarrollo embriológico contiene elementos de las dos
teorías antiguas, del preformismo y de la epigénesis. Toda la información para el desarrollo del
organismo parece contenida en el genoma del zigoto en forma de un programa genético, pero el
despliegue de este programa sería posible sólo a través de la acción de factores epigenéticos. La
inducción, las afinidades celulares selectivas y la topogénesis pueden concebirse como
manifestaciones de la realización del plan genético.
En los nacidos vivos es más difícil conocer la frecuencia. Las cifras deben evaluarse principalmente
en relación con dos factores: la exactitud del método de diagnóstico y la representatividad del
grupo estudiado. En general, cuanto más sencillo es el método de examen, tanto más fácil es
estudiar un grupo representativo de una población, pero también tanto más fácil es que no se
descubran algunas malformaciones. Por eso, las cifras obtenidas por métodos puramente clínicos
de examen están por debajo de las reales. Por otra parte, las cifras obtenidas en casuísticas de
autopsias en general están falseadas por un factor de selección de la muestra, de manera que son
superiores a las reales. El método de estudio más fidedigno es el examen clínico de un grupo
representativo realizado con seguimiento de cada individuo y autopsia de los que van falleciendo.
Según estos métodos combinados puede aceptarse una cifra del orden del 5% de recién nacidos
vivos con alguna malformación.
Las malformaciones más frecuentes en el hombre son, en orden de frecuencia decreciente, las del
esqueleto, del sistema nervioso central, del corazón y grandes vasos, del aparato genitourinario y
del aparato digestivo.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
En el hombre alrededor del 10% de las malformaciones se debe a factores puramente genéticos
(mutaciones o aberraciones cromosómicas); no más del 5% a factores peristáticos solamente
(factores ambientales o externos), y alrededor del 85%, a factores etiológicos multifactoriales. En
general, las malformaciones causadas por factores externos se hallan dentro del espectro de
anomalías que se producen espontáneamente en una determinada especie animal. Los factores
genéticos y peristáticos producen, en general, malformaciones múltiples; las malformaciones
aisladas tienen causas multifactoriales.
Mutaciones
Aberraciones cromosómicas
Factores peristáticos
Etiología multifactorial
Dentro de un proceso continuo, como por ejemplo el del cierre del paladar, los
embriones, en un momento dado del desarrollo, están distribuidos según una curva
casi normal respecto a la distancia a que se hallen las láminas palatinas entre sí.
La probabilidad de que aparezca una palatosquisis será mayor en los embriones
en que esa distancia es mayor. Este grupo muestra así una predisposición
genética.
C) Trastornos de la topogénesis
1) Disrrafias dorsales: craneosquisis y raquisquisis
2) Disrrafias ventrales: labio leporino, fisura esternal, gastrosquisis,
onfalocele, extrofia vesical, hipospadia
Mellizos monozigóticos
Son siempre del mismo sexo, los dizigóticos, en cambio, con la misma
probabilidad, de uno u otro sexo, lo que se usa en el método de Weinberg para
calcular la proporción de mellizos monozigóticos en un grupo de mellizos
representativos de una población: se cuentan los mellizos de distintos sexos y se
calcula el porcentaje en el grupo; el mismo porcentaje puede suponerse para los
dizigóticos de igual sexo; el resto corresponde a mellizos monozigóticos. Los
dizigóticos son más frecuentes en proporción de cerca de 3:1, pero su frecuencia
está sometida a más variación que la de los monozigóticos.
Figura 5.35.
Acardios
Figura 5.36.
Pagos
Con este sufijo se designan formaciones dobles unidas simétricas, que en el habla
popular se conocen como «hermanos siameses». Esta expresión proviene de dos
famosos xifópagos nacidos en Siam en 1811, que vivieron 63 años, se casaron
con dos hermanas y cada uno fue padre de nueve hijos.
Autósito y parásito
El situs inversus totalis tiene una frecuencia en el hombre del orden de 1 por 10000
nacimientos. Formalmente se trata sólo de la organización corporal en espejo de la
normal; sin embargo, de hecho estos individuos tienen una frecuencia
significativamente mayor de ciertas malformaciones orgánicas como las del
corazón y grandes vasos y de alteraciones estructurales de los cilios.
Ciclopía y arrinencefalia
Sirenas y sirenoides
En las sirenas hay una sinmelia de las extremidades inferiores (o sea una
simpodia) que, según el grado de fusión, puede ser apodal, monopodal o dipodal.
Los sirenoides se caracterizan, en cambio, por poseer una sola extremidad inferior
simétrica que contiene todo el primitivo material de ambas extremidades, a
diferencia de los monopodos, que tienen una extremidad inferior y la otra falta. Las
sirenas y sirenoides tienen graves malformaciones de la pelvis, intestino terminal y
aparato urogenital. Las frecuencia de las sirenas y sirenoides es de cerca de 1 por
60000 nacimientos, predomina el sexo masculino en razón de casi 3:1.
Craneosquisis y raquisquisis
En la anencefalia con acrania hay además una aplasia del encéfalo, representado
por tejido nervioso vascularizado (área cerebro-vasculosa) y agenesia de los
huesos de la calota. Esta es una de las malformaciones más frecuentes del
sistema nervioso central y tiene claro predominio en el sexo femenino. Formas
menos acentuadas son la merencefalia con merocráneo y la craneoquisis con
exencefalia.
En la organogénesis pueden distinguirse diversas etapas del desarrollo a partir de una población
celular amorfa, a saber:
1) proliferación celular hasta alcanzarse una masa celular crítica, necesaria para la
prosecución del desarrollo;
2) inducción;
3) agregación celular;
4) topogénesis con formación de los esbozos orgánicos;
5) diferenciación celular, probablemente por acción de ciertas substancias
(quimiodiferenciación);
6) crecimiento;
7) proliferaciones celulares circunscritas, con lo que aparecen las asimetrías
orgánicas;
8) apoptosis con la consiguiente remodelación de órganos (figura 5.39).
Figura 5.39.
La agenesia se debe a una inhibición de la proliferación celular antes de alcanzarse la masa crítica;
la hipoplasia, a una inhibición de la proliferación después de alcanzada dicha masa. En el órgano
hipoplástico lo que está disminuido es principalmente el número, no el tamaño celular. En los
órganos huecos, la hipoplasia suele condicionar una estenosis.
En la aplasia existe sólo un órgano rudimentario, que muestra alteraciones cualitativas y
cuantitativas. La aplasia se debe probablemente a un trastorno de la inducción, en los órganos
huecos se da habitualmente con una atresia. Atresia y estenosis son términos descriptivos, no
indican patogenia.
Los órganos supernumerarios y las heterotopías se explican por un trastorno de la agregación
celular. Las alteraciones de la topogénesis condicionan las disrrafias. Las anomalías regionales de
un órgano en forma de hipoplasias o de anomalías por exceso, se producen más tardíamente por
alteración de la proliferación celular circunscrita. La muerte celular local juega un papel importante
en la formación del lúmen y remodelación de ciertos órganos. La atresia esofágica, las estenósis
conatales del intestino y la sindactilia, por ejemplo, parecen deberse formalmente a una inhibición
de apoptosis.
Por fases críticas del desarrollo se entiende el lapso de tiempo en que un órgano embrionario es
particularmente sensible a la acción de factores teratogenéticos. En estas fases, en que la actividad
metabólica es muy intensa, se forman los esbozos orgánicos. Dichas fases corresponden a los
períodos teratogenéticos de las malformaciones graves (anomalías mayores de los autores
angloamericanos). En el resto de los períodos del desarrollo persiste sin embargo, la posibilidad de
que se produzcan malformaciones. Estas malformaciones más tardías corresponden a las llamadas
anomalías menores (figura 5.40).
Se entiende por período teratogenético el lapso de tiempo en que puede surgir una determinada
malformación. Su determinación permite pesquisar el momento en que pudo actuar un teratógeno
bajo el supuesto de que el período de latencia entre causa y efecto sea corto. Los períodos
teratogenéticos se refieren a malformaciones, mientras que las fases críticas se refieren a órganos
en desarrollo. Así por ejemplo, se habla del período teratogenético de la transposición arterial, en
cambio, de la fase crítica del corazón o de una estructura cardíaca. Para determinar el período
teratogenético de una malformación deben cumplirse dos condiciones: por una parte, debe
conocerse el período normal de desarrollo del órgano afectado; por otra, debe tenerse una
interpretación acerca de cómo se produce esa malformación, o sea, acerca de su génesis formal. Lo
primero se establece a través de un estudio netamente embriológico del órgano correspondiente
desde el comienzo hasta el fin de su desarrollo. Pero no siempre es posible adquirir una visión
razonablemente clara sobre la morfogénesis de una anomalía. En general, ello es posible en las
malformaciones llamadas armónicas, que son las que pueden explicarse por el trastorno de un
determinado proceso embriológico. Las malformaciones por inhibición pertenecen a este grupo. En
cambio, es poco menos que imposible por el momento tener una interpretación morfogenética
satisfactoria de las malformaciones disarmónicas, que se han producido por trastornos complejos,
como es el caso de la esclerosis cerebral tuberosa.
Las primeras dos semanas y media del desarrollo en el hombre corresponden al período plástico. En
éste, el huevo puede reaccionar de tres formas a la acción de una noxa: una, con la muerte, lo que
se da en casos de acción nociva intensa; otra, con la restitución total del daño gracias a la capacidad
totipotente o pluripotente de los territorios en este estadio; la otra, con la génesis de malformaciones
que afectan la organización general del individuo, como las formaciones dobles y el situs inversus
totalis. Las malformaciones aisladas de los órganos no son posibles en este estadio porque aún no
se han formado los esbozos orgánicos.
DESARROLLO AL FINAL DE LA
ORGANO FASE
FASE
3a semana a fin del 3er Telencéfalo, comisuras blanca anterior
Sistema nervioso
mes e hipocampal, hemisferios cerebelosos
Cristalino: configuración definitiva,
4a semana a fin del 2º
Ojos pedículo de la copa óptica formado por
mes
el nervio óptico
Disposición definitiva de las tres partes
Oídos Fin de la 4a del 2º mes
del oído. Huesecillos del oído medio
Rotación vectorial del bulbo concluida:
Corazón 3a a 6a semana
disposición definitiva de grandes vasos
Tabique urogenital y metanefros. Fin
Aparato urogenital 4a a 7a semana del estado indiferente de genitales
externos
Desaparición de la hernia umbilical
Aparato digestivo 3a a 10a semana
fisiológica
Fin de la fase embrionaria (siguen la
Pulmones 4a a 6a semana pseudoglandular, canalicular y
alveolar)
Superiores e inferiores con 3
segmentos.
Extremidades 4a a 7a semana
Dedos separados en las superiores.
Esbozos digitales en las inferiores
SERIES TERATOLOGICAS
Se entiende por serie teratológica un conjunto de anomalías que pueden concebirse como
variantes de un mismo tipo fundamental. Los miembros de la serie están relacionados entre sí por
su forma visible, por su configuración. Para definir una serie basta por tanto una relación
puramente formal. La importancia de este concepto radica en que entre los miembros de la serie
también puede existir una relación patogenética y en tal caso pueden ser explicados por la
perturbación, de diverso grado, de un mismo proceso. En un extremo de la serie se tiene entonces
la anomalía más tardía y leve; en el otro, la más temprana y grave. El punto inicial del período
teratogenético de la más temprana y el punto final de la más tardía, definen el período
teratogenético de la serie.
La mayor parte de las series teratológicas se caracterizan porque entre dos miembros cualesquiera
es concebible una anomalía de transición. Estas series densas se presentan así como un espectro
casi continuo de anomalías e indican que el proceso subyacente que se perturba es de carácter
continuo. Un ejemplo es la serie de malposiciones de los grandes vasos del corazón, entre ellas la
transposición arterial, que se explican por detenciones en diverso grado de la rotación vectorial del
bulbo (figura 5.41). Otras series son discretas, discontinuas, sin transiciones posibles. Un ejemplo
es la de los mellizos monozigóticos en cuanto a la disposición de las membranas: monocoriales
monoamnióticos, monocoriales diamnióticos y dicoriales diamnióticos. La perturbación consiste
aquí en la separación de la masa embrionaria, y según el momento en que ocurra se dan las
variantes indicadas. La discontinuidad se expresa en que es posible caracterizar cada miembro por
números enteros (mono-mono, mono- di, di-di).
Figura 5.41.
Serie teratológica de la trasposición arterial. Orificios arteriales
vistos desde arriba (círculos negros: aórticos; circulos rayados:
pulmonar). Las distintas malposiciones se explican como resultado
de detenciones de la rotación vectorial del bulbo (normalmente
migra de a a b y luego rota en sentido horario de b a c.
Los síndromes malformativos por una mutación se explican por el control poliorgánico -en ese caso
alterado-que puede ejercer un gen a través de la regulación de la síntesis de una substancia
necesaria para el desarrollo de muchos órganos. En principio, esto se supone válido también para
la pleiotropía, aunque en este caso no se ha descubierto la supuesta substancia, por eso el efecto
pleiotrópico o polifénico aparece como si el gen controlara directamente y por vías distintas el
desarrollo de varios órganos. Cabría decir que por el momento son síndromes pleiotrópicos, por
ejemplo, el de Kartagener (situs inversus, bronquiectasias, sinusitis), el de Bardet-Biedl (polidactilia,
debilidad mental, obesidad, hipogonadismo, sordera, retinitis pigmentaria,) y el de la panmielopatía
de Fanconi (pancitopenia, retardo de crecimiento, defectos del radio y pulgar, malformaciones
renales, predisposición a leucemias)
Dominancia y recesividad
Penetrancia y expresividad
Efectos en la organogénesis
Hoy se conoce el mecanismo bioquímico a través del cual actúan casi todos los teratógenos en el
hombre. Uno de los más importantes es el antagonismo por inhibición competitiva, que se da por
ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la
aminopterina y talidomida como antagonistas del ácido fólico. Un efecto similar tienen los
teratógenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol.
Fenocopía
Figura 5.42.
Interpretación de la fenocopía. Las flechas negras indican las vías
(procesos) controlados directa o indirectamente por el material
genético; las flechas blancas, los posibles niveles de acción de
teratógenos externos; en 1) y 2) se remeda todo el síndrome
malformativo producido por una alteración de matrial genético; en
3), 4) y 5), sólo parte del síndrome.
Si bien el objeto central del estudio teórico de la Patología es la enfermedad como ente, en la
práctica el objeto más importante es el diagnóstico de enfermedades y lesiones, lo que tiene
mucha trascendencia para el tratamiento y pronóstico en pacientes.
En lo que sigue se describirán las técnicas que forman parte de los procedimientos habituales del
patólogo para el análisis de biopsias y autopsias.
En este capítulo, después de una breve descripción de la biopsia y la autopsia, se resumirán los
aspectos básicos de la microscopía de luz, microscopía electrónica, inmunohistoquímica, biología
molecular aplicada a histopatología y citodiagnóstico.
BIOPSIA
Puede definirse como el procedimiento en el que se remueve tejido de un organismo vivo para
examen microscópico y así establecer un diagnóstico. La muestra obtenida también se llama
biopsia.
La Patología Quirúrgica es la rama de la Anatomía Patológica que se preocupa del estudio de las
biopsias y difiere de la autopsia por la inmediatez del diagnóstico. El diagnóstico histopatológico
muchas veces precede y determina la actitud terapéutica en un caso dado. Por consiguiente, el
diagnóstico de la biopsia es siempre URGENTE. Esto es importante no sólo por la decisión
terapéutica, sino que también porque significa reducir gastos de hospitalización, ahorro de tiempo,
etcétera.
2) Biopsia excisional:
se extirpa la lesión completa en un solo tiempo. Esta biopsia incluye habitualmente
tejido normal adyacente para tener un margen de seguridad. Es ideal para lesiones
pequeñas.
3) Biopsia incisional:
se extirpa parte de la lesión, exclusivamente con un propósito diagnóstico. Se
recomienda en lesiones de gran tamaño, en las que será necesario programar
ulteriormente una intervención quirúrgica de gran envergadura.
La toma de la muestra debe considerar contar con tejido representativo, en cantidad y condiciones
adecuadas. Nunca estará de más repetir que resulta imprescindible una conversación y acuerdo
previos para el estudio anátomo-patológico de las muestras. Idealmente, y si se puede hacer de
manera rápida, es recomendable enviar la muestra fresca sin fijar. En estos casos, lo mejor es
enviarla envuelta en una gasa humedecida en suero fisiológico, tan pronto como sea posible. Si la
distancia es francamente larga, como el traslado interurbano, puede depositarse la muestra en
estas condiciones en un recipiente relleno con cubos de hielo, para preservar la muestra fría
durante el transporte.
Las muestras fijadas en formalina e incluso las incluidas en parafina pueden eventualmente ser
útiles para estudios más elaborados como la inmunohistoquímica y la microscopía electrónica, pero
su rendimiento es inferior, pues ambas técnicas requieren condiciones de fijación especiales. La
fijación en formalina produce artefactos importantes en la estructura fina de las células, lo que
dificulta el examen ulterior, especialmente con microscopía electrónica. En ciertas circunstancias,
cabe aún la posibilidad de recuperar las muestras incluidas en parafina, revirtiendo todo el proceso
para incluir en polímeros plásticos y obtener cortes ultrafinos para microscopía electrónica. Para las
técnicas inmunohistoquímicas pueden servir los cortes usuales, pero sólo será factible el estudio
de antígenos citoplasmáticos o nucleares y no el de membranas, como en en el estudio de
poblaciones y subpoblaciones linfocitarias.
La fijación corriente de la muestra es en formalina neutra al 10%, que debe obtenerse en el servicio
de Anatomía Patológica. El volumen del fijador deber ser a lo menos 10 veces mayor que el del
trozo de tejido. Las muestras pequeñas (menos de 2 cm) son extremadamente susceptibles a la
desecación y deben colocarse inmediatamente en fijador o ser enviadas al laboratorio envueltas en
una gasa humedecida en suero fisiológico. Errores comunes y frecuentes son: sumergir la muestra
en suero fisiológico u otros líquidos, utilizar cantidad y concentración inadecuadas de fijador,
fijación de órganos completos, todo lo cual acarrea fijación deficiente con deterioro del material y
mayores posibilidades de error en la interpretación o, simplemente, inutilización definitiva del tejido.
Si por razones excepcionales tiene que diferirse la fijación, las muestras podrán mantenerse en
refrigerador a 4ºC.
Hay muestras que por la naturaleza del examen a realizar no deben fijarse y tienen que ser
enviada en fresco al laboratorio: algunas biopsias de piel y riñón, que requieren estudio de
inmunofluorescencia directa, biopsias de músculo esquelético para estudio enzimohistoquímico de
miopatías y muestras de neoplasias para caracterizar inmunofenotipo como linfomas.
Toda muestra para examen histopatológico o citológico debe ser identificada en el frasco, sobre o
bolsa con el nombre completo del paciente y el órgano de donde procede. La muestra debe
acompañarse de un formulario en el que se consigne el nombre completo y edad del paciente,
órgano de donde se obtuvo, diagnóstico y antecedentes clínicos y médico que envía.
Todo el material extirpado debe enviarse a examen y a un solo patólogo. No es raro que la muestra
sea dividida en algún momento y enviada a dos patólogos distintos simultáneamente. Este
proceder es desaconsejable, porque una de las partes puede no ser representativa de la lesión en
cuestión, lo que dará diagnósticos diferentes que sólo inducirán a confusión en perjuicio del
paciente. En casos excepcionales, es aconsejable la interconsulta del material de una biopsia a
otro patólogo o a instituciones de reconocida y demostrada experiencia. Es recomendable en estos
casos, que todas las opiniones queden por escrito y se debe exigir material apropiado y suficiente
y, por supuesto, una pregunta precisa sobre cuál es la duda o problema reales en el caso en
cuestión.
En lo posible, se debe guardar siempre el material sobrante hasta que se tenga un diagnóstico.
Después del examen microscópico, no rara vez, es necesario reexaminar las piezas quirúrgicas e
incluso tomar nuevas muestras. Más aún, frecuentemente el médico tratante o el cirujano, visitan la
sala de biopsias para tener una visión más detallada y provechosa del caso en cuestión junto al
patólogo. Todo el material que llega a Anatomía Patológica y los informes escritos
correspondientes tienen que ser archivados y guardados por un tiempo prudente, a lo menos 5
años según la legislación vigente, y estar a disposición de las personas interesadas, ya sea para
revisión o para investigación.
La llamada biopsia contemporánea a intervención quirúrgica o peroperatoria es la que se realiza
durante el acto operatorio y tiene una sola indicación, a saber, elegir entre dos o más opciones
quirúrgicas, dependiendo de cual sea el informe anátomo-patológico intraoperatorio. En la mayoría
de los casos, al cirujano le basta que el patólogo establezca si se trata de una lesión benigna o de
un cáncer.
En términos generales, el diagnóstico de malignidad no presenta mayores problemas para un
patólogo con experiencia. Sin embargo, en un bajo porcentaje de casos, la decisión debe
postergarse uno o dos días, hasta que se hayan examinado más muestras procesadas con la
técnica corriente. Otro objetivo de la biopsia por congelación es determinar la presencia de lesión
en los bordes de resección quirúrgica, particularmente en tumores benignos con tendencia a
recidivar o en tumores malignos en los que se desea hacer cirugía curativa.
AUTOPSIA
La palabra autopsia significa ver por sí mismo y se usa como sinónimo de necropsia o examen
post-mortem. Quizás si el mejor término sea examen post-mortem, porque representa en verdad un
examen médico después de la vida, cuyos objetivos son la búsqueda de las causas de la muerte,
el análisis de la enfermedad básica y de sus efectos y complicaciones en sus aspectos anatómicos
y de las consecuencias de la intervención médica. La autopsia permite formular un diagnóstico
médico final o definitivo, dar una explicación de las observaciones clínicas dudosas y evaluar un
tratamiento dado. Para el cirujano la autopsia proporciona información acerca de las causas de
muerte en el postoperatorio, del estado de las suturas y de la presencia de complicaciones
quirúrgicas.
Puede considerarse que la autopsia es el único método confiable que permite confirmar el acierto
diagnóstico médico en 70 a 85% de los casos. Sin embargo, estudios sistemáticos muestran que
un 30% de los pacientes fallecidos y que llegan a a autopsia no fueron diagnosticados
correctamente en vida. El porcentaje de error diagnóstico "trascendental" de estos casos, o sea de
diagnóstico con implicaciones pronósticas y terapéuticas importantes, que eventualmente podrían
haber modificado la evolución en forma significativa, es de 10 a 12%. Ambos porcentajes se han
mantenido prácticamente inalterados en las últimas decadas.
La autopsia, es irreemplazable por la información que aporta para confeccionar el certificado de
defunción, pues establece la mayoría de las veces la causa de muerte en el caso individual. Así, ha
podido establecerse que las infecciones por gérmenes oportunistas corresponden a la primera
causa inmediata de muerte en pacientes inmunodeprimidos y que en los últimos decenios esta
frecuencia se ha quintuplicado.
MICROSCOPIA DE LUZ
Se estudian biopsias y muestras de autopsias con el microscopio de luz compuesto y los cortes
histológicos se examinan teñidos con hematoxilina y eosina. Para ello, las muestras deben ser
fijadas en formalina neutra al 10% e incluidas en parafina sólida o equivalentes sintéticos. De estas
inclusiones en parafina se obtienen los cortes histológicos de 5 a 6 micrones de espesor, que se
tiñen con hematoxilina eosina y luego se montan sobre una lámina de vidrio o portaobjetos y se
cubren con una delgada laminilla de vidrio llamada cubreobjeto.
Una óptima técnica histológica permite realizar un diagnóstico adecuado en más del 80% de los
casos. En el 20% restante es necesario utilizar técnicas complementarias como microscopía
electrónica, inmunohistoquímica o biología molecular aplicada a histopatología. Las preparaciones
histológicas pueden teñirse con otros colorantes para identificar estructuras especiales como fibras
elásticas, colágeno, secreciones o pigmentos (Tabla).
EJEMPLOS DE TINCIONES HISTOQUIMICAS ESPECIALES
Las preparaciones histológicas se guardan en un archivo especial y sirven como respaldo del
diagnóstico histopatológico, como material de referencia y también de estudio e investigación. De
igual manera, las inclusiones en parafina se archivan para eventuales revisiones.
El estudio con microscopía de luz sigue siendo la base fundamental del diagnóstico histopatológico
aplicado a la clínica, especialmente en biopsias y autopsias , donde este diagnóstico
histopatológico sirve de referencia para identificar enfermedades, evaluar pronóstico y tratamientos
realizados, observa efectos de enfermedades y plantear tratamientos específicos.
MICROSCOPIA ELECTRÓNICA
Las muestras para microscopía electrónica deben fijarse en glutaraldehído, que se solicita al
laboratorio de Anatomía Patológica con las instrucciones para la toma y fijación de la muestra. Los
fragmentos deben ser pequeños y tienen que fijarse en forma de varios trocitos cuboideos de tejido
de no más de 1 mm, obtenidos con hoja de afeitar o bisturí limpios. Las muestras se incluyen en
resinas sintéticas (Epon) y se practican cortes 10 veces más delgados que los de microscopía de
luz llamados cortes ultrafinos. La tinción se realiza con sales de metales pesados como citrato de
plomo, tetróxido de Osmio o acetato de uranilo, que permiten un contraste adecuado del tejido bajo
el haz de electrones. Los cortes ultrafinos se montan sobre grillas de cobre, se tiñen y se observan
al microscopio electrónico. Para documentar los hallazgos es necesario obtener fotografías en
blanco y negro de las preparaciones. Las grillas, muestras, inclusiones y fotografías se guardan en
un archivo especial durante años.
Esta técnica juega un papel muy importante en el estudio de las enfermedades del
riñón, en particular en glomerulopatías primarias y secundarias. Junto con la
inmunofluorescencia directa representan el estudio básico para llegar a un
diagnóstico preciso en cada caso.
INMUNOHISTOQUIMICA
Las técnicas inmunohistoquímicas enzimáticas permite una localización más precisa de las
reacciones, ya que la tinción es permanente, estable, puede contrastarse y puede ser evaluada
con microscopio de luz. El material así estudiado puede archivarse por años sin pérdida de la
intensidad de la reacción. Los anticuerpos monoclonales ha permitido aumentar la especificidad,
sensibilidad y gama de esta técnica. Desventajas existen: presencia de reacción inespecífica,
especialmente cuando se utilizan anticuerpos policlonales, algunos reactivos son potencialmente
carcinógenos y su manipulación debe ser cuidadosa, requieren estandarización precisa y estricto
control de calidad. Existen diversos tipos de técnicas, cuya indicación dependerá del anticuerpo a
utilizar (monoclonal o policlonal), material disponible (fresco, congelado o fijado en formalina) y
antígenos a estudiar (de superficie o membrana, citoplasmáticos o nucleares).
Estas técnicas necesitan de controles internos o paralelos, usualmente positivos y negativos. El
control negativo se obtiene realizando la misma técnica, pero con omisión del paso de incubación
con anticuerpo primario. Existen sistemas automatizados que permiten la tinción de un gran
número de casos simultáneamente con la ventaja de pasos definidos y estandarización de las
variable usuales con costo relativamente bajo y en mucho menor tiempo.
La inmunohistoquímica tiene utilidad diagnóstica en identificación de diferenciación y de
marcadores pronósticos de neoplasias (marcadores tumorales). Por ejemplo, es posible la
identificación de los productos de oncogenes y de genes supresores de tumores con anticuerpos
monoclonales, especialmente contra c-erbB-2, bcl-2, p21, Rb1 y p53; la identificación de
marcadores de diferenciación como HMB-45 para melanocitos (melanoma), AE1 para carcinomas,
vimentina para sarcomas y CD45 para leuocitos (linfomas).
Un elemento importante a considerar es la óptima preservación del tejido y por ende de los
antígenos. La mayoría de los antígenos se conservan adecuadamente después de la fijación en
formalina e inclusión en parafina. Algunos son más lábiles y sólo se detectan en cortes de
congelación.
Uno de los problemas actuales con estas técnicas no es la técnica en sí, manual o automatizada, o
la posibilidad de acceder a los numerosos anticuerpos existentes, sino la interpretación de los
resultados. Los errores de interpretación disminuyen a nivel aceptable cuando el patólogo y sus
colaboradores tiene experiencia en estas técnicas y los resultados se analizan a la luz de los
demás hallazgos clínico-patológicos.
HIBRIDACIÓN IN SITU
Uno de los problemas más frecuentemente citados es la contaminación de las muestras que
pueden producir falsos positivos. El control negativo consiste en realizar la reacción con todos los
componentes excepto ADN blanco. La contaminación debe controlarse estrictamente: mascarilla,
doble guante, reactivos esterilizados, micropipetas esterilizadas con puntas con filtro, cuarto
aislado y, en lo posible, sólo un experimentador.
Una vez amplificado el ADN, éste puede identificarse mediante electroforesis en gel de agarosa o
mediante Southern blot.
CITODIAGNÓSTICO
1) Citología exfoliativa
Se recoge material desprendido espontáneamente o en forma inducida de las
superficies de los órganos. En la mayoría de los casos, la toma de la muestra se
hace recogiendo material de un área amplia, sin visión directa de una zona
sospechosa, como se aprecia en los siguientes ejemplos.
El material obtenido por raspado, cepillado o punción aspirativa se extiende sobre un portaobjeto
en forma de una delgada capa y se fija inmediatamente en alcohol de 96º. Los líquidos (orina,
ascitis, material de lavado) se fijan con un volumen igual de alcohol de 50%; a continuación se
centrifugan. Parte del sedimento se extiende sobre un portaobjeto. Los frotis o extendidos así
preparados se colorean con el método de Papanicolaou o con hematoxilina-eosina. En
hematología los frotis se secan al aire y se tiñen el método de May-Grünwald- Giemsa y se
examinan al microscopio.En los laboratorios que procesan muchos exámenes, un citotecnólogo
hace un examen preliminar y marca las zonas del extendido que contienen células sospechosas
(screening); luego el patólogo examina dichos elementos y formula el diagnóstico citológico.Se
pueden guardar extendidos adicionales por si es necesario practicar métodos auxiliares de tinción
para identificar elementos específicos como bacterias, hongos, o practicar reacciones de
inmunocitquímica.Se recomienda incluir en parafina los grumos de material o sedimento sobrantes,
para hacer cortes histológicos que completan el examen citológico ("blocks celulares").
En comparación con la biopsia, la toma de muestra citológica es más fácil, más económica y
menos cruenta. El procesamiento es también más sencillo y el resultado se puede obtener con
más rapidez. La muestra citológica en general, abarca un área mucho más amplia que la de una
biopsia. En muchos casos permite detectar lesiones no visibles a ojo desnudo (Ejemplos: lavado
peritoneal, examen de Papanicolaou).