c





El funcionamiento de todas las sociedades animales y humanas es posible gracias a la  
Esta consiste en el O
O
   
  O
OO
 (un individuo establece con otro un
contacto que le permite transmitirle una información).

Fuera del mundo animal y humano también se producen fenómenos de comunicación. De este modo,
algunos aparatos emiten mensajes a otros aparatos; así, un termostato " ordena" al sistema de calefacción
que se ponga en marcha cuando baja la temperatura. Y en el interior de los organismos vivos, el cerebro
recibe información y transmite instrucciones. Los biólogos han descubierto que la conservación y la
reproducción de la s células se basan en un intercambio de comunicaciones.

El cuerpo de un animal puede contemplarse como una —  o ecosistema, cuyos miembros son
u

, que se organizan en conjuntos cooperativos denominados
O
 , que, a su vez, se asocian
formando grandes unidades funcionales denominados   . De este modo, podríamos asemejar una
célula con un individuo, el cual establece una vida social, necesita comunicarse con otros y relacionarse
con su ambiente, respondiendo a distintos estímulos. Así, para que una persona pueda pensar, actuar o,
simplemente, existir, las células de su cuerpo deben comunicarse entre sí; comunicación que efectúan
poniendo en marcha @
 @u, como las hormonas circulantes y los neurotransmisores.

Estos datos permiten adivinar la importancia que posee el estudio de la u@
uu

 u

 .

Para que pueda establecerse "comunicación", deben intervenir en ella los siguientes  —è

a) El — , que produce o cifra el mensaje, y lo emite.

b) El  , que lo recibe y descifra.

c) El  è conjunto de signos que se combinan mediante ciertas reglas conocidas por el emisor y el
receptor. (En el caso concreto de la comunicación intercelular, estaría constituido por aminoácidos,
nucleótidos, etc).

d) El —è contenido de las informaciones que el emisor envía al receptor. (En nuestro caso, señales
químicas, eléctricas...)

e) El è vía por la cual circula el mensaje. (Así, la circulación sanguínea en la señalización endocrina;
como se explicará posteriorment e).

f) El   è situación en que se transmite el mensaje y que contribuye a su significado.

El 


 
puede representarse con esta figuraè

 !
 "
 #" 
$

%

&

Con este estudio, pretendo poner de manifiesto la existencia de una "verdadera" comunicación
a nivel
celular. Entre otros objetivos, el trabajo propuesto persigue sentar los principios generales y la base
molecular de la u@
uu

 u

 , así como los principales mecanismos implicad os en ésta.

· 
$
$
% #

#

 



# # 

La evolución de los organismos pluricelulares ha dependido de la capacidad de las células de comunicarse

entre ellas. La comunicación entre las células es necesaria para poder regular su desarrollo y su
organización tisular, para controlar su crecimiento y división y para coordinar sus diversas funciones.

La importancia y la complejidad de la comunicación intercelular en los animales superiores sugiere que

una gran proporción de los ge nes de estos organismos está dedicada a estos procesos.

Las células animales se comun ican de tres manerasè

a) Segregan  — —
'( — que actúan como señales para células situadas a una cierta
distancia.

b) Presentan  )—
—*+ — , unidas a la membrana plasmática, que influyen sobre las células
que establecen contacto físico directo con ellas.

c) Forman  —



(uniones de tipo hendidura), que unen directamente los citoplasmas de
las células que interaccionan, permitiendo así el i ntercambio de pequeñas moléculas.

—
———
—

 

—
)—

—(

En general, podemos decir que las células de los animales superiores se comunican mediante centenares
de tipos de  )—
—* , incluyendo proteínas, p equeños péptidos, aminoácidos, nucleótidos,
esteroides, retinoides, derivados de ácidos grasos, e incluso gases disueltos como el óxido nítrico y el
monóxido de carbono. Estas moléculas señal son liberadas por las denominadas u

 
(emisoras
del mensaje).

Sea cual sea la naturaleza de la molécula señal, la u

 
 (receptora del mensaje) responde
mediante una proteína específica denominada  . Éste se une específicamente a la molécula señal
y, entonces, inicia una respuesta en la célula d iana.

Muchas de las moléculas señal extracelulares actúan a concentraciones muy bajas y los receptores que
las reconocen, usualmente, se unen a ellas con una elevada afinidad.

En la mayoría de los casos, los  —
son proteínas transmembrana de la su perficie de las células
diana; cuando se unen a una molécula señal extracelular (un ligando) se vuelven activos, de forma que
generan una cascada de señales intracelulares (
 
O
   ), que alteran el comportamiento
de la célula. En algunos ca sos, sin embargo, los receptores están situados en el interior de la célula diana,
y el ligando señal entra en la célula para activarlosè estas moléculas señal, por lo tanto, han de ser
suficientemente pequeñas e hidrofóbicas para poder difundir a través d e la membrana plasmática

#—
 )—
—*
—
—


 —


—



 —

—
La mayoría de las moléculas señal son hidrofílicas, por lo que son incapaces de atravesar
directamente la membrana pla smática; en lugar de ello, se unen a receptores de la superficie de la célula,
los cuales, a su vez, generan una o varias señales en el interior de la célula diana. Por el contrario,
algunas pequeñas moléculas señal difunden a través de la membrana plasmát ica y se unen a receptores
situados en el interior de la célula diana -en el citosol o en el núcleo - (como se observa en la figura).
Muchas de estas pequeñas moléculas señal son hidrofóbicas y casi insolubles en soluciones acuosas; por
ello, son transporta das a través del torrente sanguíneo y de otros fluidos extracelulares, unidas a proteínas
transportadoras, de las que han de disociarse antes de entrar en la célula diana.

En este trabajo, nos centraremos fundamentalmente en el estudio de la comunicación e ntre células

animales mediada por —*—
'(—
——
(comunicación a distancia). Este énfasis refleja el
estado actual de conocimientos sobre el temaè las moléculas segregadas son mucho más fáciles de
estudiar que las moléculas unidas a membrana, por lo que conocemos muchos más detalles de su
actuación.
La comunicación o señalización dependiente de contacto, vía moléculas unidas a membrana, es mucho
más difícil de estudiar y por ello mucho peor conocida; pero es de crucial importancia, especialmen te,
durante el desarrollo y en la respuesta inmune.

Primero, trataremos muy brevemente la comunicación que depende del contacto célula -célula a través de
las  O 

O 

å



$
% $

Todas las células vivas están limitadas por una    
O , envoltura delgada que regula de
manera selectiva el flujo de nutrientes y de iones que la atraviesa, del interior de la célula al medio externo
o en dirección opuesta.

Una 

(o, simplemente, unión celular) es una región reducida de la membrana
plasmática, que se ha especializado para establecer el contacto entre células. Las uniones intercelulares
son esenciales para el desarrollo y el funcionamiento normal de todas las formas de vida superiores.

El tipo habitual d e unión celular es la 

 

 (gap junction), también denominada unión de tipo
hendidura, que se encuentra en la mayoría de los tejidos de la práctica totalidad de las especies animales.

Las  —


 median la comunicación intercelular al permitir el paso de iones inorgánicos y
otras pequeñas moléculas hidrosolubles entre los respectivos citoplasmas, acoplando las células tanto
eléctrica como metabólicamente. Este  O
    tiene importantes implicaciones funcionales.

Se trata de uniones especializadas célula -célula que pueden formarse entre membranas plasmáticas
situadas en estrecho contacto, y que conectan directamente los citoplasmas de las células que unen, a
través de estrechos canales llenos de agua. Los canales permiten el intercambio de pequeñas moléculas
señal intracelulares ( 
O
 O
   ), como el Ca 2+ y el AMP cíclico, pero no el de
macromoléculas como proteínas y ácidos nucleicos. Así pues, las células conectadas por uniones
comunicantes o de tipo gap pueden comunicarse entre ellas directamente, sin tener la dificultad de la
barrera que supone la presencia de las membranas plasmáticas.



, #-

. /

Los mecanismos de señalización química dependen de las distancias a las que transmiten la se ñalè

a) En la —*+
  , células endocrinas especializadas segregan sus moléculas señal,
denominadas 0  —, las cuales viajan a través del torrente circulatorio (en un animal) o de la savia
(en una planta), son transportadas a largas distan cias y actúan sobre células diana que se hallan
ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. Las células endocrinas son células señal especializadas que
controlan el comportamiento del organismo como un todo.

b) En la —*+
 , las células segregan moléculas señal que actúan como @   
@u
u
, los cuales son tan rápidamente captados, destruidos o inmovilizados, que únicamente
llegan a actuar sobre las células situadas en el entorno inmediato de la célula que los ha segregado (cé lula
señal). De esta manera, las señales paracrinas solamente afectan a las células diana más cercanas.

c) En la —*+
—1 , exclusiva del sistema nervioso, las células segregan, a uniones
especializadas llamadas O O O unos mediadores químicos de muy corto alcance
denominados  —— —, que sólo actúan sobre la célula diana inmediata (célula posts ináptica
adyacente).

En cada caso, la célula diana responde a una señal extracelular particular mediante proteínas específicas
(receptores), que unen la molécula señal e inician la respuesta. En las respuestas endocrina, paracrina y
sináptica se utilizan muchas moléculas señal y muchos receptores comunes. Las diferencias cruciales
entre estos sistemas de comunicación radican en la velocidad y en la selectividad con que las señales son
transportadas hasta las células diana.
½
å
—
 —

—*+
—
 
 ) —
——
En las señalizaciones
paracrina, sináptica y endocrina se utilizan muchos tipos iguales de moléculas señal.

Para un organismo pluricelular, grande y complejo, la comunicación de corto alcance (paracrina) no es

suficiente para coordinar el comportamiento de sus células. Por ello, han evolucionado conjuntos de
células especializadas en la señalización entre partes del cuerpo muy separadas entre sí. Las más
sofisticadas de ellas son las )—
2 —— , o  —, las cuales típicamente em iten largas
prolongaciones (  ), que entran en contacto con células diana alejadas. Cuando es activada por
señales del ambiente o de otras células nerviosas, la neurona envía impulsos eléctricos ( 
 O 

O ) a lo largo de su axón; cuando uno de estos impulsos llega al terminal nervioso, en el extremo del
axón, estimula al terminal para que segregue una señal química denominada  —— . El
terminal nervioso entra en contacto con su célula diana a través de uniones celulares especiales
denominadas O O O, las cuales parecen estar diseñadas para asegurar que el neurotransmisor
sea liberado sobre la membrana postsináptica de la célula diana, rápida y específicamente. Este proceso
se conoce con el nombre de —*+
—1

3#—
)—
 —
4
—
)—
2 ——
—1
—+—

—
 —


—*+
'(




—*+
 
5 6
4

—1
576
Las células endocrinas y las células
nerviosas actúan conjuntamente coord inando las diversas actividades de los miles de millones de células
de un animal superior. Las células endocrinas segregan a la circulación muchos tipos diferentes de
hormonas, para señalizar células diana específicas. Las células diana tienen receptores q ue se unen
específicamente a determinadas hormonas, de forma que tienen que "atrapar" del líquido extracelular las
hormonas adecuadas. En la señalización sináptica, por el contrario, la especificidad reside en los
contactos entre las prolongaciones nervios as y las células nerviosas determinadas que señalizanè
habitualmente, sólo la célula diana que se halla en contacto sináptico con la célula nerviosa está expuesta
al neurotransmisor, liberado por el terminal nervioso; (a pesar de que algunos neurotransmiso res actúan
de una manera paracrina como mediadores locales que influyen sobre muchas células diana en una cierta
área). Mientras que diferentes células endocrinas han de utilizar diferentes hormonas para conseguir
comunicarse específicamente con sus célula s diana, muchas células nerviosas pueden utilizar el mismo
neurotransmisor y, a pesar de ello, comunicarse también de una forma específica.

Dado que la —*+
  depende de la difusión y del flujo sanguíneo, es relativamente lentaè
normalmente tras la secreción, las hormonas tardan del orden de minutos o incluso de horas en alcanzar
la célula diana. Además, la especificidad de la señalización del sistema endocrino depende completamente
de la naturaleza química de las moléculas señal y de los re ceptores de las células diana.

Las )—
2 ——, por el contrario, pueden alcanzar una velocidad y una precisión mucho más
elevadas. Pueden transmitir información a grandes distancias mediante impulsos eléctricos, que
transportan la señal a lo largo d e las prolongaciones nerviosas, a velocidades de hasta 100 metros por
segundo. El impulso eléctrico se transforma en señal química local, únicamente, cuando se libera un
neurotransmisor en las terminaciones nerviosas.

Las señales químicas liberadas por la s células nerviosas pueden actuar de una forma paracrina o
sináptica. Según el sistema paracrino, el  ——  actúa como un mediador químico local,
difundiendo hacia el exterior y afectando todas las células del entorno inmediato que tengan receptor es
para la molécula liberada. La señalización, según el sistema sináptico, es mucho más precisa; ya que los
efectos del neurotransmisor quedan confinados a una sola célula diana, aunque las células adyacentes
tengan receptores para este mismo neurotransmis or. En este caso, el neurotransmisor difunde no más de
100 nm de la célula diana, un proceso que dura menos de un milisegundo.

Otra diferencia entre la transmisión endocrina y la sináptica es que, mientras que las 0  —
se diluyen
enormemente en la sang re circulante y en el líquido intersticial, por lo que han de poder actuar a
concentraciones muy bajas, los  —— — se diluyen mucho menos, pudiendo llegar a alcanzar
concentraciones locales altas. Por lo tanto, en la señalización sináptica, los receptores de los
neurotransmisores tienen una afinidad relativamente baja para sus ligandos y, como resultado de ello, no
responden de forma significativa a las bajas concentraciones de neurotransmisor que llegan a ellos desde
las sinapsis vecinas.
(Además, los neurotransmisores son rápidamente retirados de la hendidura sináptica, bombeándolos de
nuevo hacia el terminal nervioso o hacia células vecinas. Esta rápida eliminación asegura, no sólo la
precisión espacial de la comunicación, sino también su prec isión temporal. Un breve pulso de
neurotransmisor liberado evoca rápidamente una breve respuesta, de forma que el patrón temporal de la
señal puede ser transmitido de célula a célula).

3#
—*+
 

 
— —

 —

)—
)—

Todas las formas de comunicación que hemos descrito hasta ahora, permiten a un tipo celular influir sobre
otro tipo celular. Sin embargo, mediante el mismo mecanismo, las células pueden enviar señ ales a otras
células del mismo tipo, de lo que se deduce que pueden enviarse incluso señales a ellas mismas. En una
señalización de este tipo, denominada  , una célula segrega moléculas señal que pueden unirse
a receptores de la propia célula.

La señalización autocrina es más efectiva cuando se lleva a cabo simultáneamente por varias células
vecinas del mismo tipo, por lo que puede utilizarse para estimular a grupos de células idénticas para que
tomen las mismas decisiones

*+
 
Un grupo de células idénticas produce concentraciones de moléculas señal—

1—
2— que una célula sola.

3

)
—1
 

— 

 8 —
—(—

 )—
—*

Cualquier célula dada de un organismo pluricelular está expuesta a muchas señales diferentes de su
entorno. Éstas pueden actuar en millones de combinaciones posibles. La célula responderá a esta
selectividad de babel, de acuerdo con su carácter específico adquirido mediante la progresiva
especialización celular , en el curso del desarrollo. Así pues, una célula puede estar programada para
responder a un conjunto de señales, diferenciándose; a otro conjunto de señales, proliferando; y a un
tercer grupo de señales, desarrollando algunas funciones especializadas.

La mayoría de las células de los animales superiores, sin embargo, están programadas para depender de
un grupo específico de señales, simplemente para sobrevivir. Cuando son deprivadas de las señales
adecuadas, las células inician un programa suicida y se autodestruyen, proceso denominado @  
u


@  .

Diferentes tipos de células requieren diferentes conjuntos de señales de supervivencia, y por ello su
localización está restringida a diferentes am bientes en el cuerpo

½
9
*+
 8  
Cada tipo de célula presenta un conjunto de receptores, que le
permite responder a un conjunto correspondiente de moléculas señal producidas por otras células. Varias
de estas moléculas señal actúan de forma combinada, regulando el comportamiento de la célula. Como se
muestra en la figura, muchas células requieren múltiples señales (flechas verdes)
para sobrevivir y señales
adicionales (flechas rojas) para proliferar; si se depriva a las células de todas esas señales, inician un
programa de muerte celular.

3—
)—

— 

 



—
—*
'(

La manera específica en que una célula reacciona con su entorno, varía, en primer lugar, de acuerdo con
el conjunto de proteínas receptoras que posee la célula y a través de las que detecta un conjunto particular
de todas las señales que le son asequibles y, en segundo lugar, de acuerdo con la maquinaria intracelular
a través de la cual la célula integra e interpreta la información que recibe. Así, a menudo, una mism a
molécula señal tiene efectos diferentes sobre células diana diferentes.

No siempre las diferencias en la respuesta se deben a diferencias en los receptores. En muchos casos, la
misma molécula señal se une a receptores idénticos y produce respuestas muy diferentes en distintos
tipos de células diana., lo cual refleja diferencias en la maquinaria enzimática a la que están acoplados los
receptores.

:

 $


# 

;# # 
 
Normalmente, cuando las células y los organismos responden a algún estímulo, pueden detectar el mismo
porcentaje de variación de la señal en una gama muy amplia de intensidades del estímulo. A nivel celular,
esto requiere que las células diana sufran un pr oceso de 
o ——8+ , mediante el
cual su respuesta va disminuyendo cuando se halla expuesta a un estímulo durante un período prolongado
de tiempo. De esta forma, la célula ajusta de forma reversible su sensibilidad al nivel del estímulo .

En el caso de la señalización química, la desensibilización permite a la célula responder a O de la

concentración de la molécula ligando (en lugar de responder a concentraciones absolutas del ligando) en
un amplio margen de concentraciones absoluta s.

El principio general es sencilloè la adaptación se consigue a través de una retroalimentación negativa que
actúa con un cierto retraso. La  
@
u


 
significa que una respuesta fuerte modifica la
maquinaria que produce dicha respuesta, de forma que se inhibe a sí misma; pero gracias al retraso, un
cambio repentino del nivel de estímulo es capaz de producir una respuesta intensa durante un período de
tiempo corto, antes de que la retroalimentación negativa tenga tiempo de actuar.

La adaptación a señales químicas puede producirse de diferentes formas. En algunos casos, se produce
por la disminución progresiva del número de proteínas receptoras específicas de superficie, la cual
normalmente se produce en un intervalo de horas. En otros casos se produce por una rápida inactivación
de estos receptores, lo cual se produce en cuestión de minutos. En otras ocasiones, es debida a cambios
en las proteínas que participan en la transducción de la señal tras la activación de los receptores, los
cuales se producen habitualmente a unas escalas de tiempo intermedias.

9 ½ 

  
$
½


#

 



# # 

En Medicina es, a la vez, clínicamente útil e intelectualmente satisfactorio descubrir el mecanismo

responsable de la ap arición de una enfermedad o grupo de enfermedades de causa desconocida.
Recientemente, se ha demostrado que un cierto número de enfermedades humanas, entre ellas
afecciones tan diversas como el   , O
OO
O O
 O O y ciertos tipos de
O
 , surgen
como consecuencia de un mecanismo comúnè 


 


El trabajo de distintos investigadores ha permitido establecer que la clave del cólera reside en una
disfunción de los receptores. W. E. Van Heyningen y colab oradores, de la Universidad de Oxford y de la
Facultad de Medicina de la Johns Hopkins, demostraron que la toxina producida por la bacteria del cólera
se unía a receptores de células que recubren el intestino delgado. Dos grupos de la Facultad de Medicina
de Harvard establecieron que la toxina de la bacteria del cólera provocaba la secreción de líquido en el
intestino delgado, (la célula bombea de 20 a 30 litros de agua hacia la luz del intestino delgado). Puesto
que el líquido no puede ser reabsorbido a la misma velocidad, cantidades masivas del mismo se pierden
por vómitos o diarrea. Las enormes pérdidas de líquido son la causa del gran número de muertes
producidas por el cólera.

Nuestro cuerpo es una comunidad de células, en la que cada una ocupa su debid o sitio donde realiza las
tareas asignadas en beneficio del organismo. Salvo los leucocitos, las células normales permanecen en el
tejido del que forman parte. Muy distintas son las )—
 —— , verdaderos pícaros que agreden e
invaden otros tejidos .

Los 30 billones de células que forman un cuerpo normal y sano, viven en un condominio complejo e
interdependiente, en el que unas regulan la proliferación de otras. Las células normales sólo se
reproducen cuando reciben las instrucciones adecuadas que le s envían otras células vecinas. Tal
colaboración permanente asegura que cada tejido mantenga el tamaño y la arquitectura adecuada a las
necesidades del cuerpo.

Las células cancerosas vulneran ese esquema de comunicación. Ignoran los controles normales de
proliferación y siguen sus propias instrucciones internas de reproducción, lo que puede conllevar a la
muerte del organismo.