ATENEO CENTRAL DE

ENDOCRINOLOGÍA
04/05/2011

Presenta: Fernanda Bueno

Discute: Consuelo Aguilar
 VARÓN 11 AÑOS
 MC: Control evolutivo de I. ADRENAL PRIMARIA
 EA: Ingresa a UTIP a los 10 años por I. adrenal + probable
gastroenteritis (decaimiento, dolor abdominal, vómitos, diarrea,
hipotensión arterial, fiebre, leucocitosis, acidosis metabólica e
hipokalemia).
 Niega abandono de medicación.

 Mejora con hidratación e hidrocortisona parenteral.

 AEA:
 ISR 1ria. diagnosticada a los 6 años en contexto de shock séptico
e insuficiencia respiratoria.
 A los 7 años: shock séptico por neumonitis Intersticial.
 Dosaje de Ac. grasos de cadena muy larga ( AGCML) elevados

ADRENOLEUCODISTROFIA
EVOLUCIÓN
 Inició seguimiento con:
 Nutrición: dieta + Aceite de Lorenzo 40ml/d
 Evaluación Neurológica y Psicopedagógica: normal

Sin control médico durante 2 años (2008-2010)

Recibió aceite de Lorenzo los primeros 6 meses

o En reevaluación diagnóstica
• Nuevo dosaje de AGCML
• Genética
o Vitíligo?
AP
 Asma Persistente Leve
 T. de Hashimoto (2006)-Hipotiroidismo subclínico

 Obesidad

Medicación actual
 Hidrocortisona 15 mg /día
 Fludrocortisona 0,05 mg/días alternos

 LT4 50 ug/ día

 Budesonide 400 ug/día.

AHF
 Hermano: Niveles de AGCML en límite normal alto
 Primo materno (29a): Adrenoleucodistrofia

 Abuela materna (42a): Vitíligo

46 57 42

27 27 10 11
7

11 9 3
EXAMEN FÍSICO
 TA 110/80 FC 100
 Peso: 56,800 kg (>p97) Talla: 1,485mts (p75)
 Encías, pliegues y cicatrices hiperpigmentados.

 Tiroides < 20gs

 Lipomastia bilateral no dolorosa

 Abdomen globoso y blando, sin hepatomegalia.

 Prepúber. Testículos en bolsa, Tanner I.

 Lesiones compatibles con vitíligo de 6m de evolucion.

 Granulomas en dedos gordos de ambos pies

Paciente a los 6 años de edad
PESO
TALLA
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
 Ecografía abdominal (2006): Gl. suprarrenales
conservadas (SD 25x11 mm. SI 20x18 mm).

 TAC Abdomen (06.2007):SI normal - SD no evaluable.

 RMN Cerebro c/cte.(10.09.07): En núcleo dentado

derecho a nivel del hemisferio cerebeloso imagen
hipointensa en T1 e hiperintensa en T2.

 Rx. Mano izq. (01.04.08): Edad ósea 7 a. (EC 8a)

RMN CEREBRO 2007
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

 Potenciales evocados auditivos (18.10.10): Lentificación de

la conducción en ambas vías auditivas centrales a expensas
del segmento caudal bulbopontino.

 Potenciales evocados visuales (18.10.10): normal

 RMN Cerebro c/cte.(15.11.10): Sin cambios con respecto a

previa.
 1° Internación 2° Internación 3° Internación

27/6/06 7/7/06 11/6/07 12.12.07 1.10.10 15.10.10

  21/12/06
HCJSM HCJSM HCJSM Laprida HCJSM HCJSM
Na+ 130 138 130 135 149 141 137

K+ 3 4,1 4 2,8 4,8 3 4,4

Cl- 98 98 95   107 100 102

Glucemia HGT <30* 128     90 110 83

Bcos 13100 7900  4900 9300 13500 7900

Hto/Hb 32 / 10 30 / 9,5  40 / 13 43/14 42/14

Urea 180 44  37 32

Creat.   0,9 1,1 0,5

Calcio (i) 1    

Fósforo 4,5    

GPT / GOT 644 / 864 304 / 491 15 / 40 19/22

FAL 379 282 487 508

LDH 3245 1872

EAB 7,13 / 11,5     7,23/17

 1° Internación 2° Internación 3° Internación

  Valor normal 18/07/2006 28/09/2006 12/06/2007 12/07/2007 12/12/2007 15/10/2010

Aldosterona 5-20 ng/dl 4          

ATCH 15-60 pg/ml >1250       508  

Cortisol 5-25 ug/dl 1          

Renina h/3,3 ng/ml/h         9,2  

Clu 24 20-90 ug/24 hs   125 91 20    

PRL h/20  ng/ml 26,1          

TSH 0.32-5 uUI/ml 6.52    2,5 9,23 3,84 2,9

T3 43-220 ng/dl     219 210   152

T4 4,1-12,9 ug/dl 9.7    11,8     8,7

T4L 1-2.3 ng/dl     2,18 1,3   1,5

ATPO UI/ml (h/35)*     54*   169  

ATG (h/40)        85,5  

Anti21OHasa         Neg.    

C24/C22 0,68-0,98 1,74       1.51 

C26/C22 0,0064-0,0216 0,0673       0.0463 

HCT 15 HCT 15 HCT 15

HCT 15
Fludro 0,5x3 Fludro 0,5x3 Fludro 0,5x4
TTO HCT 15
    LT4 50 LT4 50
YA SÉ QUE ESTE PACIENTE TIENE ISR 1°
….

ADRENOLEUCODISTROFIA
LIGADA AL X (X-ALD)

ENTONCES QUÉ DISCUTIMOS ?

 OBJETIVOS

 Actualizar la fisiopatología de la Adrenoleucodistrofia

 Revisar el abordaje diagnóstico y los posibles diagnósticos

diferenciales.

 Proponer un plan de seguimiento para el paciente.

 INTRODUCCIÓN
Acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML)
por oxidación peroxisomal defectuosa debido
a alteración en el gen ABCD1.
 Enfermedad peroxisomal más frecuente.
 Afecta suprarrenales, SN y testículos.

 Incidencia. Varón afectado EEUU 1: 16800 hab. Francia

1: 20000. Mujer 1:14000
 No varía con la raza.

 Existe una gran variedad fenotípica (6 formas fenotípicas)

La más grave: Cerebral Infantil

 PEROXISOMAS
 Organelas subcelulares. 0.05-0.5
 En casi todas las células. No en GR
maduro
 Acción:
 Catabólica
 -oxidación de AGCML
 -oxidación de Ac. Dicarboxílicos

 Degradación de H2O2

 Anabólica
 Síntesis de ácidos biliares Membrana celular
 Síntesis de plasmalogenos
Mielina
 Alteraciones:
 Biogénesis. Adrenoleucodistrofia neonatal
 Déficit de una enzima. Adrenoleucodistrofia
 BIOLOGÍA MOLECULAR
 Gen ABCD1 (Xq28)
 10 exones
 Codifica Proteína de 745 aa. (ALD).
 Pertenece a la superfamilia de
transportadores ligadores de ATP.
 573 mutaciones:
(X-linked Adrenoleukodystrophy Database: http://www.x-ald.nl).

 Deleción
 Duplicación

 Rearreglos y

 Missense (>50% casos)

 Gen ABCD2 (12q1)

 66% de homología con ABCD1
 Codifica Proteína relacionada a ALD
 PATOGÉNESIS

Ácidos
Esenciales

Ácidos de
cadena
muy larga
AFECTACIÓN SUPRARRENAL Y TESTICULAR

TOXICIDAD CELULAR DIRECTA DE AGCML

 Suprarrenal.

 Atrofia celular
 Altera función de receptor ACTH. ISR
 Testicular

 Lesión de células de Leydig

 SISTEMA NERVIOSO
 Desmielinización inflamatoria:
 Aumento del espacio extraneuronal
 Edema y vacuolización de mielina con astrocitos reactivos e
infiltración macrofágica
 Infiltración linfocitaria perivascular e incremento de
permeabilidad de la barrera hematoencefálica.
 Pérdida de mielina
 Pérdida de oligodendroglia y axones
 Mineralización distrófica.

 Desmielinización No inflamatoria. Axonopatía degenerativa

de tractos de médula espinal
 FENOTIPOS
ADRENOLEUCODISTROFIA
 Cerebral Infantil. 40%
 Cerebral Adolescente. 5%
 Cerebral Adulto. 2%
 Adrenomieloneuropatía (AMN). 24%
 Insuficiencia Adrenal Aislada 20%
 Otras: 9%
 Neonatal
 “Asintomáticas” ó de comienzo muy tardío
Las mujeres heterocigotas son generalmente asintomáticas hasta los 40 a.
Luego presentan AMN leve 50%, AMN moderada 15%, Cerebral 2%, Addison 1%
 VARIABILIDAD FENOTÍPICA
No existe correlación genotipo/fenotipo

 Gen autosómico dominante, todavía desconocido.

 Factores ambientales.
 Tipo de mutación.
 Factores inmunológicos.
 Variación en el metabolismo de la metionina
DIAGNOSTICO
 BIOQUIMICA
 Dosaje de AGCML. Se analizan 3 parámetros: concentración
de C26, índices C24/C22 y C26/C22.

NORMAL X ALD PORT.

C26 0,24 +-0,14 1,30 +-0,45 0,68 +-0,29

C24/22 0,78 +-0,10 1,71 +- 0,23 1,30 +-0,19

C26/22 0,01+-0,003 0,07 +-0,003 0,04 +- 0,02

Nature Clinical Practice, 2007

 IMAGENOLÓGICO (RMN)

 Patrón posterior (80%). Sustancia blanca parietooccipital

 Patrón anterior (10-20%). El proceso inicia en región frontal.
 Score de severidad (Loes y col). Según localización y extensión
de las lesiones.
1. Sust. blanca posterior. Más común. < 10 a. Pronóstico reservado.
2. Compromiso frontal. (10-16 a) Mal pronóstico.
3. Involucra fibras frontopontinas o corticoespinales. Adultos.
4. Cerebelo. Adolescencia tardía. Progresión lenta.
5. Combinación patrón posterior y frontal. Edades tempranas. Rápida
evolución.
Kim JH, Kim HJ. Childwood X-linked Adrenoleukodystrophy: Clinical-Pathologic Overview and MR Imaging Manifestations
at Initial Evaluation and Follow-up. Radiographics, 2005; 25: 619-631
Lesiones simétricas, bilateral y progresivas

Radiographics, 2005
 DIAGNOSTICO PRENATAL
 Test molecular genético.
 Dosaje AGCML en vellosidades coriónicas.
 Diagnóstico genético pre-implantatorio
 Estudios confirmatorios, a los 2 años

SCREENING NEONATAL
 En EEUU (Instituto Kennedy Krieger) han desarrollado un
método de detección basado en medición de C26 en gota
de sangre seca, con valores 5 veces mayor en los
portadores que en los normales.
 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

 Forma cerebral en la infancia:

infancia Autismo, Síndrome de
hiperactividad, Epilepsia, Encefalitis esclerosante, Tumor
cerebral.
 AMN:
AMN Esclerosis múltiple, Esclerosis lateral amiotrófica, Tumor
espinal.
 Addison:
Addison Insuficiencia suprarrenal primaria.
 Forma cerebral en el adulto:
adulto Enfermedad de Alzheimer.
 TRATAMIENTO
 Asintomáticos
Reemplazo hormonal: ISR
Enf. Addison
 Dietético (restricción AGCML + A. de Lorenzo) < 6 años
•Asintomáticos
 Trasplante Células Hematopoyéticas + RMN alterada

 •Enf. Addison
Farmacológica. Lovastatina. No eficaz
 Inmunosupresores e Inmunomoduladores. No eficaz
 Ciclofosfamida, Gammaglobulinas, entre otras.
 Génico. Estímulo de ABCD2. Experimental.
 Inhibidores de la histona deacetilasa, Fenofibrato (hígado e intestino), PPAR
(hígado y adrenal)
 Complicaciones (disfagia, espasticidad, convulsiones)
 TRATAMIENTO DIETÉTICO
 Dieta baja en lípidos.
 Docahexacosanoico (C26) 3-8mg/día. Normal 12-40mg/d.

 Aporte de vitaminas A, E y D
 Aceite de Lorenzo. Mezcla 4:1 de trioleato de glicerol y
trierucato de glicerol.
 Dosis: 2-3 ml/kg/día. Aporta 8Kcal/ml. 1-3 tomas diarias
 Compite con sistema enzimático de elongación de ácidos grasos y
disminuye síntesis endógena.
 Efectos colaterales: Trombocitopenia, linfopenia

No altera significativamente progresión de enfermedad.

 TRANSPLANTE DE CÉL. HEMATOPOYÉTICAS
 Indicación. Poco compromiso neurológico, CI >80 y etapa temprana
 Detener desmielinización en una etapa temprana de la inflamación.
 Estudio con seguimiento a 20 años, no se observó lesión neurológica.
 Estudio 12 niños. Seguimiento 5-10ª.
 RMN: 8 estables, 2 revirtió, 1 mejoró, 1 sin cambio
 Función motora y cognitiva 10-11, Estable 7
 AGCML  55%, sin normalizar.
 Estudio 126 niños con ALD cerebral.
 25 niños (Etapa temprana) Sobrevida a 5 años de 92% vs 54%
 Poca utilidad en adultos con AMN. No estudiado.
 Si presentó beneficios en la forma cerebral en 20 pac en Francia.
No indicado a pac sin lesión cerebral evidente (50% evolución normal)
 CONCLUSIONES
 La adrenoleucodistrofia es la enfermedad metabólica más
frecuente.
 Su diagnóstico temprano, permitiría implementar
tratamientos que retrasen su evolución.
 Todavía no existe un tratamiento curativo.
 CONCLUSIONES FINALES DEL ATENEO
PLAN DE SEGUIMIENTO DEL PACIENTE
 El paciente presenta:
 Adrenoleucodistrofia con compromiso adrenal
 Leucodistrofia cerebelar a evaluar causa
 Hipotiroidismo por Tiroiditis de Hashimoto
 Sospecha de vitíligo

 Se considera importante descartar enfermedad celíaca como

asociación autoinmune.
 Se realizará seguimiento con endocrinóloga pediatra de la división
para control de patologías endocrinas actuales y evaluación del
desarrollo puberal.
 Continuará en seguimiento con neurología y nutrición.
 Se aguardará estudio genético y evaluación neurológica.
AGRADECIMIENTOS

o Dra. Griselda Cecchi

Endocrinóloga pediatra de la división de Endocrinología
del Hospital de Clínicas José de San Martín

o Dra. Fernanda Bueno

Residente de primer año de Endocrinología del Hospital
de Clínicas José de San Martín
 BIBLIOGRAFIA
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 Percy A, Wanders R. Adrenoleukodystrophy. Uptodate. 2011
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830
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