Química Farmacêutica

> Bioisosterismo <

É comum a confusão entre os conceitos de substituição isostérica e bioisosterismo. Os

conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa!
Substituição isostérica é a troca de um grupamento por outro com configurações
estéricas e eletrônicas semelhantes. Isso significa que a grande maioria dos isósteros possui
volume molecular, número de átomos e disposição eletrônica semelhante.
Bioisosterismo é, na verdade, uma substituição isostérica em que se busca um
melhoramento das propriedades do fármaco no qual se está realizando os experimentos de
modificação molecular. Obrigatoriamente, para ser considerado um bioisóstero, o congênere
produzido a partir da substituição isostérica deve possuir a mesma ação biológica que o
fármaco protótipo.
Mas então qual seria a vantagem desse processo?
Pode-se obter um fármaco com a mesma ação terapêutica, contudo com mais intensa,
com menos efeitos colaterais, menor toxicidade, maior estabilidade e outras modificações
benéficas.
Os bioisósteros podem ser classificados em dois grupos:

1. Isósteros Clássicos: Segundo Erlenmeyer, são aqueles átomos, íons ou moléculas que
possuem camadas eletrônicas mais externas idênticas ou semelhantes.
 2. Isósteros Não-Clássicos: Substituintes de natureza iônica ou molecular que garantem
uma configuração eletrônica e entérica similar ao fármaco congênere sem perdas no
âmbito terapêutico.

> Estereoquímica de um Fármaco <

Como já foi comentado no Adjuvante de Desenvolvimento de Fármacos (lembra?)

existem fármacos que possuem sua ação terapêutica dependente da complementaridade ao
seu receptor biológico correspondente. Fazia-se uma comparação do que seria a
complementaridade entre fármaco e receptor.

“Imagina uma rocha que se partiu ao meio. A região que se fragmentou possui
uma topografia que é complementar à da outra parte. Não adianta quebrar uma
outra pedra e tentar unir as partes. Aqueles pedaços irão encaixar somente se forem
provenientes da rocha original. E a região de encaixe de uma das partes é o grupo
farmacofórico, responsável pela essência do medicamento, o resto é acessório para o
fármaco ser viável.”

Sabendo disso pode-se perceber a importância da conformação da molécula para a sua

ação terapêutica.
Exemplos de administrações não-planejadas de fármacos renderam resultados
desastrosos como o da Talidomida. A talidomida foi empregada por mulheres grávidas,
principalmente entre os anos 1957 e 1962, no mundo todo, e provocou o surgimento de
malformações em crianças que chegaram a 15.000 nascidos sem braços e pernas, estas são as
principais conseqüências do seu uso.
O efeito teratogênico poderia ter sido evitado se fosse administrado apenas a forma R
fosse administrada, in situ, pois no plasma humano a talidomida forma um racemato (mistura
de quantidades eqüitativas das formas R e S).

O efeito sedativo buscado é provocado apenas pela forma R, pois esta se liga
perfeitamente ao receptor biológico. E já comentamos (voltando ao Adjuvante de
Desenvolvimento de Fármacos) sobre a especificidade conformacional e eletrônica dos
receptores biológicos. Por este motivo que moléculas estereoisômeras podem possuir
atividades diferentes ou até antagônicas.

> Antiinflamatórios Não-Esteroidais <

Conhecidos no mundo do crime como anti-reumáticos essa classe de medicamentos é

útil no combate à inflamação e à dor causada por ela (por grande parte dos fármacos terem
propriedades analgésicas).
No geral, esses medicamentos irão inibir a enzima ciclo-oxigenase (COX), importantes na
cadeia de reações que iniciam com a quebra dos fosfolipídios de membrana gerando ácido
araquidônico.
 Existem duas formas da enzima ciclo-oxigenase: a COX-1 e a COX-2. A primeira está
relacionada com processos fisiológicos e são naturalmente encontradas em diversos tecidos
corporais. Já a segunda é geralmente característica de um processo inflamatório.
Antiinflamatórios mais específicos são aqueles que ao invés de inibirem as duas
prostaglandinas sintetases, inibe seletivamente a COX-2, gerando menos reações adversas.
O ácido araquidônico é precursor de diversas substâncias mediadoras do processo de
inflamação como as prostaglandinas (eicosanóides quimiotáticos com a capacidade de
aumentar a permeabilidade capilar), leucotrienos (vasodilatadores, quimiotáticos,
broncoconstritores), tromboxanas (vasoconstrição, broncoconstrição e agregadores de
plaquetas) e prostaciclinas (substâncias vasodilatadoras, indutoras de fibrinólise e inibidoras
de agregação plaquetária). Confira a abaixo o esquema geral das reações em cascata do ácido
araquidônico.

Os medicamentos antiinflamatórios podem ser classificados em diversas classes quanto à

estrutura química:

- Salicilatos

Além da ação antiinflamatória, possuem ação analgésica e antitérmica. Agem no

hipotálamo alterando sua função termorreguladora. Provocam a dilatação de pequenos vasos
superficiais fazendo com que a transpiração aumente e o calor seja liberado. Agem na
inflamação diminuindo a permeabilidade dos vasos sofrendo inflamação.
 Ácido Salicílico
Possui ação antipirética e antiinflamatória, possui excessiva
toxicidade, o que inviabiliza seu uso. Podem-se obter derivados
menos irritantes a partir de diversos processos de modificação
molecular. Sua atividade é diretamente relacionada à acidez da
molécula e hidroxila na posição orto. Sua halogenação aumenta
atividade e toxicidade. Para formar novos compostos menos
agressivos é submetido à esterificação e salinização ou substituição
de grupos funcionais.

Ácido Acetilsalicílico

Fármaco com ação analgésica interessante e pequena ação

antiinflamatória. Atua agindo na inibição plaquetária do local
inflamado. Não deve ser administrado em hemofílicos por esta
razão. Assim como seu protótipo age nas duas ciclo-oxigenases
constituindo um antiinflamatório não-seletivo.
- Derivados do p-aminofenol.

São analgésicos e antipiréticos com pouquíssima ou nenhuma ação antiinflamatória.

Seus principais representantes são o paracetamol, acetanilida e fenacetina.

Benorilato
Resultado da hibridação das moléculas de ácido
acetilsalicílico e paracetamol. Possui vantagens, pois além da
ação antipirética e analgésica é absorvido suficientemente
no estômago, uma vez que não é degradado nele.
Fenacetina
O uso prolongado desses analgésicos e antitérmicos podem
vir a gerar lesão renal. Assim como a acetanilida será
metabolizado no fígado à paracetamol, seu metabólito.
Pode vir a formar compostos tóxicos devido à formação do
metabólito p-fenitidina.

Paracetamol

Possui toxicidade menor que a acetanilida e fenacetina. É um

metabólito da fenacetina e acetanilida. Estas sofrem reações de
hidroxilação e alquilação no fígado.
- Derivados do Pirazol

Possuem ação antiinflamatória, antipirética e analgésica. Seus maiores representantes

são: a fenazona e a dipirona. Possuem como principal desvantagem a tendência a formar
compostos nitrogenados de ação cancerígena, além da influência de granulocitopenias
causadoras de doenças como púrpura trombocitopênica e anemia aplásticas.

Dipirona
Medicamento utilizado no tratamento das manifestações
dolorosas e febre. Para todas as formas farmacêuticas, os
efeitos analgésico e antipirético são esperados pouco tempo
após a administração, porém seu efeito tem pouca duração.
(apenas 4 horas). Após administração, é completamente
hidrolisada em sua forma ativa, 4-N-metilaminoantipirina.

- Ácidos arilalcanóicos e derivados

Apresentam em sua maioria, ação antiinflamatória. São subdivididos em diversos
grupos quanto à sua estrutura química, geralmente derivados, como os derivados dos ácidos
ariloxialcanóicos.
Ibuprofeno
Um derivado do ácido fenilacético que representa uma das
melhores alternativas no combate à dor, febre e inflamação, sendo
um substituinte exemplar do ácido acetilsalicílico por diversos
motivos: efeito similar, menores efeitos adversos e maior
tolerância.
 Indometacina
Derivado do ácido indolacético amplamente utilizado como
analgésico e antiinflamatório em doenças como
gota(devido sua ação uricosúrica) e artrite reumatóide.
Possui riscos altos, pois promove leucopenia e discrasias
sanguíneas. Na sua estrutura o anel indólico é fundamental
para a manutenção do seu efeito. Substituições na posição
para com compostos halogenados, no carbono 5 e no anel
indólico, sob restrições pode representar aumento de
atividade.

Sulindaco
Possui ação semelhante à da indometacina, a dose
administrada é menor que a de ibuprofeno (geralmente
de 200 a 400 mg/dia). Ele é ingerido como um pró-
fármaco, e por reações de biotransformação hepática
origina um metabólito reduzido (sulindaco sulfeto, ativo
farmacologicamente) e outro oxidado (sulindaco sulfona,
inativo). A troca do anel indólico por um anel indeno
diminui efeitos indesejáveis no sistema digestório e
nervoso.
 Naproxeno
Manifesta efeitos antiinflamatório, analgésico e antipirético. É
utilizado no tratamento da artrite reumatóide, apresentando
reações adversas principalmente no trato gastrintestinal.
Apresenta-se mais potente na forma S. Sua dosagem é
bastante superior aos fármacos anteriores, podendo chegar até
750 mg /dia.

- Oxicams
São antiinflamatórios com diversos efeitos em relação ao controle do porcesso
inflamtório como a inibição reversível não-seletiva da COX; agem inibindo a agregação de
leucocitário (de neutrofilos) e provocam a inibição da migração das células polimorfonucleares
e monócitos para a área de inflamação, ou seja, interferem na quimiotaxia típica da inflamação.
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Não deve-se esquecer que os medicamentos quando possuem ação antiinflamatória
estão inibindo as enzimas fosfolipases que catalisarão a síntese de prostaglandinas (mediadores
químicos da inflamação). Contudo existem duas formas dessas enzimas; uma de manifestação
fisiológica, a COX-1 e outra caracterizada por manifestação patológica, a COX-2. Fármacos com
especificidade para a COX-2 são mais eficientes e menos tóxicos. Exemplo desses é a
nimesulida, um inibidor seletivo da cicloxigenase. In vitro e in vivo a nimesulida
preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima
atividade sobre a COX-1.

> Quer saber mais? <

Leia Korolkovas, A.; Burckhalter, J.H.; Química Farmacêutica, Guanabara Dois: São Paulo,
1982. Acesse Bulário Eletrônico da Anvisa [seção Links do FarmaBio] Veja Slides de
Desenvolvimento de fármacos, Estereoquímica e AINES no FarmaBio.
Samuel L. Silva
samuellsilva@gmail.com