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1. Introdução 2
1.1. Conceito de pH 2
1.2. Medida de pH 2
1.2.1. Indicadores 3
1.2.2. Medida instrumental pH-metro 3
1.2.2.1. Eletrodo de vidro 4
1.2.2.2. Eletrodo de referencia 5
1.2.2.3. Eletrodo combinado 6
1.2.2.4. pHmetro 7
2. Aplicações 8
2.1. Inflûencia do pH na qualidade da água usada na indústria 9
2.2. Influência do pH na ionização de fármacos 11
2.3. Influência do pH na dissolução de fármacos 12
2.4. Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas
de fármacos. 14
2.5. Influência do pH na estabilidade de medicamentos 16
2.6. Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos 21
3. Conclusões 22
4. Referência Bibliográfica 23
1
1. INTRODUÇÃO
1.1 Conceito de pH
1.2 Medida de pH
2
O pH pode ser determinado por adição de um indicador de pH na
solução em análise ou através do uso de um medidor de pH acoplado a um
eletrodo de pH.
1.2.1 Indicadores
3
é feita eletrometricamente com a utilização de um potenciômetro e eletrodos.
O princípio da medição eletrométrica do pH é a determinação da atividade
iônica do hidrogênio utilizando o eletrodo padrão de hidrogênio, que consiste
de uma haste de platina sobre a qual o gás hidrogênio flui a uma pressão de
101 kPa. O eletrodo de hidrogênio, no entanto, não é bem adaptado para uso
universal especialmente em trabalho de campo ou em soluções contendo
espécies químicas contaminantes do eletrodo. Assim, um outro eletrodo, o de
vidro, é comumente utilizado.
4
O elemento sensor do eletrodo, situado na extremidade do bulbo, é
constituído por uma membrana de vidro que, hidratada, forma uma camada de
gel, externa, seletiva de íon hidrogênio. Essa seleção é, de fato, uma troca de
íons sódio por íons hidrogênio os quais formam uma camada sobre a superfície
do sensor. Além disso, ocorrem forças de repulsão de ânions por parte do
silicato, negativamente carregado, que está fixo no sensor. Ocorre, na camada
externa do sensor, a geração de um potencial que é função da atividade do íon
hidrogênio na solução. O potencial, observado, do eletrodo de vidro depende
dessa atividade na solução {Hs+} e da atividade do íon hidrogênio no eletrólito
{He+}, Equação 2:
5
eletrodo de referência. Os eletrodos de referência mais comumente usados são
calomelano (Hg / Hg2Cl2) e prata/cloreto de prata1-5.
O eletrodo de referência calomelano consiste numa haste de platina
envolta por uma pasta de mercúrio e cloreto mercuroso em contato, através de
junção (1ª), com o eletrólito cloreto de potássio contido no interior de um bulbo
provido de junção (2ª) que estabelece contato do eletrólito com a amostra. O
eletrodo calomelano pode ser dos tipos um décimo normal (0,1N), normal (1N)
e saturado com relação à concentração do eletrólito cloreto de potássio, aos
quais correspondem os potenciais padrões - 0,334, - 0,281 e - 0,242 V, a 25°C,
sendo o tipo saturado o mais comumente usado. O eletrodo calomelano é
freqüentemente recomendado com amostras contendo qualquer das seguintes
características1-5:
(a) soluções ricas em proteínas;
(b) soluções contendo sulfetos;
(c) soluções contendo ácido fluorídrico.
O eletrodo calomelano produz uma referência muito boa a temperatura
constante, mas apresenta menos estabilidade com mudanças de temperatura
que os eletrodos de prata /cloreto de prata e acima de 60°C ficam avariados.
O eletrodo de referência de prata /cloreto de prata (Ag / AgCl) consiste de
uma haste de prata recoberta com cloreto de prata imerso diretamente
(Ag/AgCl junção única) ou em contato através de junção (Ag / AgCl junção
dupla) no/com eletrólito cloreto de potássio 3M saturado com cloreto de prata
contido por um bulbo provido de junção.
O eletrodo Ag / AgCl junção única tem sido referido como bom para a
maioria das aplicações de laboratório ou de campo. O eletrodo Ag / AgCl
junção dupla é apresentado como possuindo as mesmas vantagens que o
calomelano, mas sem suas limitações com relação a temperatura, por exemplo,
podendo ser usado, com vantagem, como referência em amostras para as
quais o calomelano é freqüentemente recomendado1-5.
6
compacto no qual o eletrodo de vidro acha-se envolvido pelo eletrodo de
referência de prata/cloreto de prata. O eletrodo é adequado para a maioria das
aplicações de laboratório sendo mais fácil de manusear que o par de eletrodos
separados. Os eletrodos combinados mais recentes têm também um sensor de
temperatura integrado útil na compensação automática de leituras de
temperatura de diferentes amostras1-5.
1.3 pHmetro
O sistema medidor de pH ou pH-metro consiste de um potenciômetro
(aparelho medidor de diferença de potencial), um eletrodo de vidro, um eletrodo
de referência e um sensor de compensação de temperatura. Alternativamente,
conforme descrito anteriormente, um eletrodo de vidro combinado pode ser
usado. Para a maioria dos instrumentos existem dois controles importantes:
- o controle de desvio lateral (intercept) usado para corrigir desvios laterais da
curva potencial do eletrodo de pH em função do pH, com relação ao ponto
isopotencial, conforme ilustrado na Figura 5. A calibração do instrumento com
uma solução tampão de pH 7 é uma aplicação prática de correção de desvio
lateral;
- o controle de inclinação (slope) usado para corrigir desvios de inclinação,
devidos por exemplo à influência da temperatura, promove uma rotação da
curvatura do eletrodo em torno do ponto isopotencial (pH = 7 e E = 0). Na
prática, para evitar a inclinação da curva, para uma dada temperatura, calibrar
o eletrodo com a solução tampão de pH = 7 (correção do desvio lateral) e, em
seguida, com auxilio de um outro tampão promover o ajuste da inclinação.
Os ajustes dos desvios lateral e de inclinação utilizando soluções
tampões padrões constituem os procedimentos básicos de calibração
7
instrumental para a determinação de pH.
8
Figura 6 – Representação de um phmetro moderno6 e de um pHmetro portátil.
2. APLICAÇÕES
O pH é muito importante na indústria farmacêutica, os principais aspectos
relacionados a ela mais críticos são:
• Controle de qualidade da agua usada na produção de medicamento e
também na análise.
• Pré-formulação, durante estes estudos, são avaliadas informações
bibliográficas para encontrar os valores de pH e pka de ativos e excipientes
para serem usados, para verificar possíveis incompatibilidades e características
das principais substâncias utilizadas. Durante estes estudos são considerados
valores de pH das diferentes áreas do trato gastro-intestinal. O estudo de
dissolução intrínseca é usado neste estudo avaliando a solubulidade do
fármaco em diferentes tampões salinos de diferentes pH´s.
• Formulação: dependendo das propriedades físicoquímcias
(principalmente), e entre as quais está, naturalmente, o valor de pH, é
escolhida a forma de dosagem mais adequada para a administração
medicamento.
• Estudo de perfil de dissolução nos quais são avaliadas a desintegração
e solubilidade do medicamento de forma sólida como comprimidos, drágeas e
cápsulas em diferentes meios de dissolução de pH variando de 1,2 a 7,5.
• Análise físico-química de matérias-primas e produtos acabados e
também de agua de lavagem. Para alguns estudos identificados em
farmacologia, requer a existência de certos valores de pH, caso contrário, os
9
valores serão incorretos ou variam significativamente. Da mesma forma, em
formulações como cremes, géis, shampoo e outros produtos de uso tópico,
deve-se verifica o valor do pH para evitar possível irritação nas áreas de
aplicação e para determinar a viabilidade do crescimento bacteriano, incluindo
algumas aplicações importantes.
10
Figura 7 – Classificação da água para indústria farmacêutica
A) B)
Figura 8 – Testes de identificação usando kits de indicadores de reação BBL cristal (A) e API
20 NE (B).
11
O teste de API 20 NE é composto por 20 microtubos em que ocorrem
reações durante o período de incubação, havendo rinsagens espontâneas
coloridas e reveladas por adição de reativos. Nos testes de assimilação as
bactérias crescem se forem capazes de utilizar o substrato correspondente
ocorrendo a alteração da cor do indicador8.
12
O pH também influência na ionização dos aminoácidos e indicadores. A
tirosina, por exemplo, apresenta maior solubilidade em determinado pH, Figura
9.
13
conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo responsável pela absorção do
fármaco e permeabilidade e alterações físicoquímicas da molécula ao longo do
TGI. O pH ao longo do TGI varia do meio ácido para básico e, desta forma, a
avaliação da solubilidade do fármaco em diferentes faixas de pH é de extrema
importância para um correto desenvolvimento da formulação11.
Rama et al.11 estudaram a dissolução e coeficiente de partição da
indometacina utilizando como fase aquosa, tampão fosfato pH 7,0 e 5,5 e como
fase oleosa, n-octanol e a influência da complexação coma ciclodextrina para
alteração da solubilidade nos dois diferentes pH´s. A indometacina,
antiinflamatório não-esteróide, é praticamente insolúvel em água. A
hidroxipropil-β-ciclodextrina confere aos fármacos nela incluídos melhores
características de solubilidade. A formação de complexos com indometacina
protege da hidrólise, aumentando a solubilidade. A complexação aumentou a
capacidade de solubilização e dissolução da indometacina, a qual tem caráter
lipófilo, sem alteraras características que lhe permitem ter boa capacidade de
difusão através de membranas biológicas. Os resultados em tampão fosfato pH
5,5 foram mais promissores comparados aos em pH 7,0. A figura 11 apresenta
a variação da concentração molar de indometacina das várias amostras, antes
e depois da mistura do sistema binário fase aquosa/fase oleosa.
14
2.4 Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas de
fármacos.
15
Figura 12 – Perfil de dissolução dos diferentes polimorfos do mebendazol (Adaptado12).
16
fabricação. Pode também ser definida como o período de tempo compreendido
entre o momento no qual o produto está sendo fabricado àquela que sua
potência está reduzida a não mais do que 10%, desde que os produtos de
alteração estejam todos seguramente identificados e previamente reconhecidos
seus efeitos. A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende de fatores
ambientais como temperatura, umidade, luz, pH do fármaco e condições de
armazemangem e de outros fatores relacionados ao próprio produto como
propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas e excipientes
farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação,
tipo e propriedades dos materiais de embalagens. A concentração de um
medicamento em uma solução vai condicionar, por um lado o tipo de
degradação (hidrólise, oxidação, fotólise) e por outro lado, a velocidade desta
reação. Na maioria dos processos de degradação de medicamentos em
solução, a velocidade de reação é diretamente proporcional a concentração do
próprio ativo.
A solução de um sal pode variar de acordo com o pH apresentado na
Tabela 114. Desta forma, de pendendo do sal do fármaco usado na formulação
líquida haverá alteração de pH e, pra correção, deverão ser usados agentes de
correção com o ácido fosfórico e trietanolamina usados na produção
farmacêutica.
17
se realizasse um único ajuste desta variável, após a adição do catalisador,
antes de ligar a lâmpada. Assim, foram feitas reações fotocatalíticas no mesmo
aparato experimental, mantendo-se o fluxo de irradiação em, pelo período de 1
h (precedidas por 1 h de escuro). Foram realizados experimentos com pH
inicial entre 5,2 e 8,9. Os resultados mostrados observa-se um máximo de
degradação para pH 7,7. A Figura 14 apresenta a variação do pH em função da
constante cinética no estudo de fotodegradação.
Figura 14. Efeito do pH inicial da mistura reacional na constante cinética aparente (k),
(Adaptado)15.
60oC 6,75
Acetaminofen 25oC Antiinflamatório 6,00
Indometacina
18
Sulfacetamida 120oC Antibacteriano 6,91
19
grupo também relatam o desenvolvimento de nanoemulsões contendo
pilocarpina em pH 6,5. Muito embora neste pH não se tenha a maior
biodisponibilidade do fármaco, pH superiores não seriam aceitáveis devido a
sua rápida degradação17.
Montagner e Corrêia realizaram a avaliação da estabilidade de cremes
com uréia em diferentes pH´s18. A figura 15 apresenta os resultados em
diferentes pH´s.
20
Figura 15 – Variação do creme com uréia em diferentes faixas de pH, (adaptado)18.
21
2.6 Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos
22
eletrodo combinado de vidro com um medidor de potencial ou de leitura direta
de pH.
3. CONCLUSÃO
4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
23
4. J. Mendham, R.C. Denney, J.D. Barnes, M.J.K. Thomas, Vogel – Análise
Química Quantitativa, sexta edição, Livros Técnicos e Científicos Editora
S.A., Rio de Janeiro, 2002.
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7. http://www.racine.com.br/portal-racine/setor-industrial/instalacoes-e-
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Sciences, 38, 2002, 375-399.
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