Fisiopatología del

Envejecimiento Cutáneo
Mercedes Flórez-White
dr.mflorez@gmail.com

USA –Colombia

Introducción:
El envejecimiento cutáneo es un proceso complejo determinado por alteraciones genéticas
individuales, y cambios moleculares y estructurales resultantes del paso del tiempo, así como por
efectos producidos por factores ambientales, como la radiación solar, el calor, la polución, el
tabaquismo, etc.) El aspecto de piel envejecida y sus consecuencias clínicas se conocen desde
hace siglos, pero sólo en los últimos 60 años se han podido determinar algunos de los mecanismos
del proceso de envejecimiento de la piel.1

En Latinoamérica, entre el año 1950 y el 2000 la población de 60 años y más aumentó del 5,5% al
8,8% y hacia el 2050 representará un 23,6% de la población regional. En términos absolutos,
entre los años 2000 y 2025, 57 millones de personas mayores (de 60 años o más) se sumarán a
los 41 millones existentes, y entre el 2025 y el 2050 ese incremento será de 86 millones de
personas. En contraste, entre el 2005 y el 2050 el número de jóvenes se reducirá en un 17%. Para
ese año, se espera que la población adulta supere en un 30% a la joven. En el 2005, la población
total de América Latina era de 547 millones, mientras que se espera que en el 2050 llegue a los
763 millones. Los países con mayor cantidad de individuos por encima de los 60 años son
Argentina, Cuba, Puerto Rico, Uruguay, Brasil y Chile 2-4 (Tabla No. 1)

Tabla No. 1

Indicadores 2000 2025 2050

Población de 60 años y más (en miles) 41.284.7 98.234.8 184.070.7

Porcentaje de personas de 60 años y más 8.0 14.1 23.4

Tasa de crecimiento anual (200-2025 y 2025-2050) 3.5 2.5 …
Porcentaje de personas de 75 años y más 1.9 3.5 7.9
Edad mediana de la población 24.6 32.5 39.4
Índice de envejecimiento* 25.2 60.7 128.2
Fuente: División de Población de la CEPAL (CELADE). Proyecciones demográficas
(*) Población de 60 años/Población menor de 15 años

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1
Se define el envejecimiento cutáneo al conjunto de cambios biológicos y clínicos que se producen
en la piel como consecuencia del paso del tiempo, determinados por una combinación de factores
endógenos y exógenos que incluyen mutaciones genéticas, cambios en el metabolismo celular,
cambios hormonales, exposición solar, polución, radiaciones ionizantes, entre otros. En otras
palabras, es la consecuencia de un programa genético y un daño ambiental acumulativo.

Causas del Envejecimiento Cutáneo, Teorías:

Varias teorías explican las causas que provocan el envejecimiento cutáneo. Estas incluyen desde
factores genéticos que limitan la capacidad de proliferación celular, hasta factores ambientales que
aceleran el proceso de envejecimiento.

Mecanismos Genéticamente Programados :

1. Genes de longevidad:
En las últimas tres décadas estudios en organismos invertebrados han llevado a un mejor
entendimiento de la genética del envejecimiento. A través de este modelo utilizando levaduras
(Saccharomyces cerevisidae), nematodos (Caenorhabditis elegans) y moscas de la fruta
(Drosophila melanogaster) se han podido identificar, en un número cada vez mayor, los genes
que modulan la expectativa de vida. En estos organismos se han reconocido más de 300 genes
en los cuales su expresión reducida está asociada con la extensión de la expectativa de vida.
Estos genes actúan por diferentes vías modulan la respuesta al estrés, detectan el estado
nutricional, aumentan la capacidad metabólica y silencian los genes que promueven el
envejecimiento.5,6
Con el advenimiento de la tecnología del ADN recombinante, ha habido una explosión de datos
con relación a las transcripciones de ARNm cuya expresión cambia con la edad. La expresión
de proteínas de la matriz extracelular y de las enzimas involucradas en su degradación ,
parecen afectarse con el paso de los años. La expresión de fibronectina, colagenasa y
estromelisina aumentan con la edad mientras que los niveles de metaloproteinasas inhibidoras
de tejidos (TIMP-1) disminuyen.1
Con relación a los genes que participan en la progresión del ciclo celular, durante la fase G1
del ciclo, se lleva a cabo la expresión de genes que codifican factores de la transcripción
nuclear, ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). La regulación de este programa se
altera durante la senescencia fallando en la inducción de algunos genes de la fase G1
temprana como c-fos que codifica un componente del factor de transcripción de la proteína

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 activadora -1 (AP-1). Las células senescentes también fallan en la expresión de muchos genes
que se expresan en la fase G1 tardía como ciclina A, quinasa p34 y la familia de factores de
transcripción E2F que induce la expresión de genes requeridos para la proliferación celular. Las
células senescentes también fallan en la expresión de varios genes cuyos productos proteicos
son requeridos para la síntesis del ADN incluyendo la dihidrofolato reductasa, PCNA e histonas.
Las células senescentes no afectan la expresión de c-jun, el otro componente del factor de
transcripción de AP-11
En un modelo que utiliza sebocitos humanos (SZ95) tratados con una mezcla de hormonas, se
identificó la alteración en la vía de señalización del factor transformador del crecimiento beta
(TGF-) que se ha asociado con la producción de tumores como el carcinoma pancreático, de
próstata, intestinal, mamario y uterino. Interesantemente, se identificaron también en estos
sebocitos, genes expresados en las vías de señalización operativa en enfermedades asociadas
con la edad, como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica, entre
otras.7
En un estudio en el que se compararon pieles de mujeres entre los 19 y 20 años con pieles de
mujeres entre los 63 y 65 años en áreas expuestas y no expuestas a la luz solar, se pudo
determinar la disminución de expresión de muchos de los genes involucrados en la síntesis de
colesterol y de ácidos grasos . También se observó una disminución en la expresión de genes
asociados con diferenciación epidérmica (filamentos de queratina y envoltura cornificada) que
es más pronunciada en el envejecimiento cronológico. Se identificó además un aumento en la
expresión del gen de elastina en la piel envejecida expuesta a la radiación solar y ningún
cambio en la piel cubierta. Todos estos hallazgos llevan a la conclusión que la expresión
disminuida de genes involucrados en la biosíntesis lipídica y en la diferenciación epidérmica
pueden contribuir a la disminución de respuesta de la piel envejecida a insultos de la barrera
cutánea, produciendo lentificación en la reparación del daño con la consecuente xerosis
presente en personas con la piel envejecida.8
Entre poblaciones de centenarios, un número de polimorfismos en el ADN mitocondrial
también han sido asociados con longevidad. Se ha notado que se heredan diferentes tipos de
haplogrupos. Así, el haplogrupo J es mayor en estos ancianos que en individuos jóvenes del
mismo sexo y localización geográfica. Por el contrario, individuos con enfermedades genéticas
mitocondriales exhiben fenotipos de envejecimiento prematuro.9
Mutaciones en regiones del gen SIRT 3, que está localizado exclusivamente en la mitocondria,
se han encontrado en grandes cantidades en individuos con vida prolongada, sugiriendo que la
alta actividad de SIRT 3 sería un marcador de longevidad. 9
Después de analizar todos estos estudios se llega a la conclusión que es muy difícil identificar
“genes de longevidad” en humanos con los estudios clásicos de asociación, porque los

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 humanos, a diferencia de las levaduras, nematodos y otros organismos, están dotados de una
complejidad genética intrínseca y de condiciones ambientales que varían en las diferentes
regiones, lo que daría múltiples combinaciones de “genes de longevidad” peculiares y
exclusivos de cada población específica. Esto indica que se requieren estudios en grandes
poblaciones con personas de diferentes origen étnico o en familias que se conoce tienen una
expectativa de vida mayor.10
2. Papel de los telómeros
Es la hipótesis que explica mejor el proceso de envejecimiento celular. Propone que el continuo
acortamiento de los telómeros, dependiente de la proliferación celular, juega un papel
importante en el proceso de envejecimiento. Los telómeros, localizados a los extremos de los
cromosomas, se acortan cada vez que una célula se divide y este proceso de acortamiento
depende del número de divisiones que ha experimentado una población celular. Los telómeros
protegen a los cromosomas, favorecen la trascripción exacta del material nuclear (ADN) y se
acortan durante la división celular. Eventualmente pueden resultar demasiado cortos para
permitir una nueva mitosis, lo que podría determinar el fin de la capacidad mitótica. La
longitud de los telómeros, determinada directamente a partir de tejidos in vivo, se encontró
inversamente relacionada a la edad fisiológica de los individuos; más cortos en los individuos
de mayor edad y viceversa. Este acortamiento se ha observado también en pacientes con
síndromes de envejecimiento prematuro como el síndrome de Werner y la progeria. 11-13
También se ha observado que mujeres con niveles altos de estrés tienen los telómeros más
cortos que aquellas con un nivel bajo. Este acortamiento sería equivalente a adicionar 10 años
más a su edad cronológica.14
Por el contrario, también existen poblaciones celulares que previenen el acortamiento de
dichos telómeros mediante la actividad enzimática de la telomerasa dando lugar a las células
cancerosas. La telomerasa es capaz de sintetizar nuevas secuencias teloméricas y de esta
forma contrarrestar el acortamiento de los telómeros. La telomerasa está constituida por un
componente de ARN (hTR) que actúa como ancla y plantilla para el ADN telomérico, una
subunidad catalítica o transcriptasa de telomerasa humana de reversa (hTERT) que cataliza la
adición de nucleótidos al final del telómero y proteínas asociadas, cuya función no se conoce
muy bien. Se ha demostrado que la introducción de hTERT exógena causa la elongación de
telómeros y extiende la expectativa de vida. 11

Teoría de los Radicales Libres o del Estrés Oxidativo

Propuesta inicialmente por Harman en 1951, la teoría de los radicales libres, sugirió en su
momento, que la mayoría de los cambios asociados al envejecimiento se debían a cambios
moleculares causados por radicales libres. Esta teoría supone que hay una sola causa básica del

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envejecimiento, modificada por la genética y por factores del medio ambiente, y postula que se
debe a reacciones de radicales libres. Estas reacciones surgen por la exposición a radiaciones
ionizantes, por reacciones no enzimáticas, y por reacciones enzimáticas, en particular la
fotosíntesis y la reducción de 02 a agua. También pueden surgir por algunos electrones aceptores
terminales empleados por anaerobios, probablemente con NO -3, posiblemente con CO2 y tal vez
con SO2-4. En los mamíferos el O2 es la principal fuente de reacciones dañinas de radicales libres. El
oxígeno, necesario para la supervivencia de los organismos aeróbicos, fácilmente acepta la
transferencia de un solo electrón, generando especies reactivas de oxígeno (ERO o ROS en inglés)
como O-2, H2O2 y OH que pueden dañar moléculas biológicas. Este daño continuo se produce
durante toda la vida del organismo y contribuye a la peroxidación de membrana, a las alteraciones
de bases del ADN, a rupturas de una sola cadena de ADN, al intercambio de cromatina, a los
enlaces cruzados proteína-ADN, a modificaciones carbonílicas y a pérdida de grupos sulfidrilo en las
proteínas. Aunque los mecanismos de defensa celulares y mitocondriales, como las enzimas
antioxidantes glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y superóxido dismutasa han evolucionado
para destruir ERO, este sistema de defensa antioxidante no es totalmente eficiente y a través de la
vida se va acumulando el daño molecular oxidativo. También se acumulan mutaciones del ADN
mitocondrial y como las mitocondrias no tiene mecanismos para remover el ADN lesionado, la
frecuencia de ADN mitocondrial (ADNmt) es 50 veces mayor que el ADN nuclear. 1, 11, 15-17

Los radicales libres pueden producirse también por factores extrínsecos como el tabaquismo y el
daño solar. Como se mencionó anteriormente, la piel posee mecanismos de reparación para tratar
el daño producido por estos radicales; sin embargo, a largo plazo, estos mecanismos reparadores
se tornan ineficientes contribuyendo a la muerte celular y apoptosis. La enzima arNOX (NADH
oxidasa relacionada con la edad) es una de la familia de proteínas recientemente identificada,
localizadas en la porción externa de las membranas celulares y conocidas como ECTO-NOX. Estas
son capaces de oxidar quininas reducidas y están involucradas en reacciones de oxidación -
reducción en la membrana plasmática. En la piel, arNOX se encuentra en la superficie externa de
queratinocitos y fibroblastos y produce radicales libres contribuyendo al proceso de envejecimiento.
Se ha observado que individuos que lucen más jóvenes que su edad cronológica tienen menor
actividad y viceversa.18

Teoría de la Restricción Calórica

Relacionada a la teoría de radicales libres se encuentra la de la Restricción Calórica, (RC) la cual

sostiene que la restricción de alimentos calóricos retarda y enlentece la progresión de una variedad
de enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo las neoplasias y mantiene varios
procesos fisiológicos en un estado más joven, extendiendo así la expectativa de vida en todas las

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especies examinadas incluyendo peces, arañas, ratones y primates. Aunque el mecanismo de este
efecto no está bien entendido, se ha especulado que la RC disminuiría la tasa metabólica del
organismo y reduciría el estrés oxidativo secundario a la generación de ERO. Otros hallazgos
sugieren que la extensión en la expectativa de vida por la RC no sería el resultado de la reducción
1, 11, 20
de ERO, sino la consecuencia de la habilidad mejorada de detoxificar estos radicales libres.
Un estudio reciente realizado en ratones G93A, un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica,
demostró que la RC aumenta la peroxidación lipídica, la inflamación y la apoptosis, mientras que
reduce la eficiencia bioenergética mitocondrial, la oxidación de proteínas y la respuesta al estrés.
Sin embargo, hoy se reconoce que la RC aumenta las funciones mitocondriales a través de varias
proteínas reguladoras incluyendo las sirtuinas, tres de las cuales se localizan en la mitocondria. Las
sirtuinas, reguladas por la RC y resveratrol, también regulan la biogénesis mitocondrial vía PGC 1
alfa (PPAR gamma cofactor 1 alfa) un coactivador transcripcional de genes nucleares que codifica
proteínas mitocondriales.9, 19

Factores intrínsecos y extrínsecos del envejecimiento cutáneo:

Factores Intrínsecos:

Raza/Etnicidad:
Los mayores efectos de la raza en el envejecimiento tienen que ver con la pigmentación. Aunque
todos los tipos raciales sufrirán el envejecimiento de la piel, los signos de este envejecimiento se
presentan a una edad más avanzada en individuos de la raza negra comparados con los de la raza
blanca, probablemente porque la melanina desempeña un papel muy importante como
fotoprotector natural. Las arrugas y la flacidez son predominantes en pieles claras mientras que la
hiperpigmentación moteada y en tono desigual está asociado con pieles oscuras, a excepción de los
asiáticos que viven en los Estados Unidos, quienes presentan menos hiperpigmentación que
individuos con otros tipos de piel en ese país. La activación del receptor-2 de proteasa (PAR-2) está
involucrada en la hiperpigmentación cutánea y su actividad se correlaciona con el fototipo de piel.
Este aumento de pigmentación en las pieles afro-americanas indica que la pigmentación
proporciona un nivel de protección a la radiación ultravioleta 500 veces mayor que en caucásic os.21,
22

Otras diferencias raciales se relacionan con la biología del estrato córneo (EC). Los individuos de
origen asiático en general, tienen niveles bajos de pérdida transepidérmica de agua, (PTA o TEWL
en inglés) un mayor contenido hídrico y aumento de lípidos en el EC. En la piel de los negros ocurre
todo lo contrario; en ellos hay una disminución de los lípidos del EC, especialmente las ceramidas.
Sin embargo, se ha demostrado, a través de pruebas con cinta adhesiva, que poseen una fuerte

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función de barrera, probablemente debido a su cohesividad aumentada, que también podría
explicar el potencial reducido de la piel negra a sufrir irritaciones por estímulos químicos. Puede ser
que por tener una fuerte función de barrera y por el aumento en la producción sebácea, las pieles
negras presenten más tardíamente arrugas que las pieles caucásicas. 21, 22

Cambios hormonales:

Se observa disminución principalmente en hormonas como estrógenos, testosterona,

dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato (DHEAs). Otras hormonas como la melatonina,
insulina, cortisol, tiroxina y hormona del crecimiento también declinan con la edad. Después de la
menopausia y debido a la deficiencia de estrógenos, el epitelio vaginal se atrofia y se aumenta su
pH. El colágeno y el contenido de agua disminuyen, el vello púbico se torna gris y se disminuye la
secreción vaginal. El efecto acumulativo de la deficiencia de estrógenos contribuye también a una
pobre curación de heridas. Disminución en la hormona tiroidea, testosterona y estrógenos alteran
la síntesis lipídica epidérmica, produciendo de esta manera un disturbio en la función de barrera lo
que lleva a una mayor incidencia de dermatitis de contacto irritativa, en toda la piel, pero
especialmente en la zona genital. 22

Factores Extrínsecos:

Condiciones ambientales:

Los efectos de la luz solar en la piel son profundos, y se estima que representan hasta el 90% del
envejecimiento visible de la piel, particularmente en aquellos sin la protección natural asociada con
niveles más altos de melanina en la piel. La luz solar se compone de tres tipos diferentes de
radiación: UVC, UVB y UVA. La radiación UVC (100-290 nm.) es en gran parte bloqueada por la
capa de ozono y tiene poco impacto en la piel. La radiación UVB (290-320 nm.) penetra sólo en la
epidermis y es responsable del eritema asociado a quemaduras solares. La luz UVA requiere niveles
1000 veces más altos de la radiación para causar quemaduras solares, por lo que fue considerado
durante mucho tiempo irrelevante con relación al daño cutáneo. Ahora se sabe que debido a que
penetran en la dermis, los rayos UVA pueden ser responsables de la mayor parte del daño crónico
de la piel asociado con el fotoenvejecimiento. Más adelante, en la sección de envejecimiento
extrínseco, se tratarán todos los cambios que se observan en la piel, secundarios a la exposición
solar crónica y acumulativa. 22
Otras condiciones ambientales que afectan la piel son la temperatura y el nivel de humedad cuya
disminución hace que se altere la función de barrera cutánea, se reduzcan los lípidos y se produzca
resequedad de la piel. 22

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Efectos del cigarrillo y nicotina:

El tabaquismo está fuertemente asociado con elastosis y telangiectasias en ambos sexos. Varios
estudios han sugerido diferentes mecanismos, siendo uno de ellos la disminución del flujo
sanguíneo capilar, que crea déficit de oxigenación tisular. Así mismo, la constricción de la
vasculatura por la nicotina puede contribuir a la formación de las arrugas. Lahmann y
colaboradores demostraron que la metaloproteinasa de la matriz-1 (MPM-1 o colagenasa) inducida
por el tabaquismo podría jugar un papel importante en los efectos del envejecimiento de la piel , al
degradar al colágeno. Igualmente hay una disminución de las fibras elásticas, inclusive en las áreas
no expuestas al sol. El fumar también aumenta la displasia de queratinocitos y la rugosidad de la
piel. Se demostró también que el tabaquismo es un factor independiente para el envejecimiento
prematuro. 22-25

Clasificación del Envejecimiento

El envejecimiento cutáneo se ha clasificado tradicionalmente en envejecimiento intrínseco o

cronológico que sería una consecuencia exclusiva del paso del tiempo e irreversible y en
envejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento relacionado con la exposición solar, en el que los
cambios se aprecian principalmente en las áreas de la piel expuestas al sol y puede ser reversible.

Envejecimiento Intrínseco o Cronológico:

Caracterizado principalmente por alteraciones funcionales y no por cambios morfológicos mayores

en la piel. Los cambios ocurren principalmente como consecuencia del daño endógeno acumulado
debido a la continua formación de ERO, que son generadas por el metabolismo celular oxidativo. A
pesar del excelente sistema de defensa antioxidante, el daño generado por las ERO afecta
constituyentes celulares como membranas, enzimas y ADN. Tiene una base genética, pero también
se debe a disminución en los niveles de hormonas sexuales. El acortamiento de los telómeros juega
un papel importante llevando a la senescencia celular y finalmente a la apoptosis, sirviendo como
un “reloj biológico”.26-28
Además de los trastornos hormonales mencionados anteriormente, también se observan
modificaciones en los factores de crecimiento y en otras moléculas de señalización. Las citoquinas y
quimioquinas, así como sus receptores se encuentran disminuidos llevando al deterioro de varias
funciones de la piel. Al mismo tiempo, algunas moléculas de señalización como el factor
transformador del crecimiento beta (TGF-) aumentan con la edad, llevando a la senescencia de
fibroblastos.26

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Las manifestaciones clínicas de la piel cronológicamente envejecida son: piel seca y pálida,
presencia de líneas finas, cierto grado de laxitud y tendencia a las neoplasias benignas como las
queratosis seborreicas y los angiomas rubí. 10, 26
Histológicamente se observa atrofia epidérmica acompañada de aplanamiento de la unión
dermoepidérmica con disminución progresiva en la densidad de melanocitos y células de
Langerhans. Además se observa pérdida de la matriz extracelular, aumento en las
metaloproteinasa de la matriz (MPM) degradadoras de colágeno (elastasa y estromelisina), así
como también pérdida de fibroblastos y de la red vascular (haces de capilares en la papila
dérmica). Se estima que el colágeno de la dermis disminuye 1% por año en toda la vida adulta. A
medida que aumenta la edad, aumentan también los niveles de MPM, lo que hace que se
incremente la pérdida de colágeno en forma progresiva. Por otro lado, la expresión de procolágeno
ARNm en la piel envejecida es significativamente menor que en la piel joven. La síntesis reducida
de procolágeno asociada al aumento de la degradación de la matriz por la MPM, son responsables
de la piel atrófica que caracteriza al envejecimiento intrínseco de la piel humana. 11, 26, 29
Factores que contribuyen a la formación de arrugas incluyen cambios en los músculos, pérdida de
tejido adiposo subcutáneo, la fuerza de gravedad y pérdida de sustancia en huesos y cartílagos
faciales. Las líneas de expresión aparecen como resultado de tracciones repetidas causadas por los
músculos faciales que dan lugar a formación de arrugas profundas frontales, glabelares,
periorbitarias y en pliegues nasolabiales. Histológicamente, debajo de las arrugas se observan
hebras de tejido que contienen células musculares. El deterioro del control neuromuscular
contribuye a la formación de arrugas. El efecto de la fuerza de gravedad juega un papel muy
importante a medida que la edad progresa y contribuye a la laxitud avanzada y a la distribución
alterada de la grasa. En contraste con los jóvenes, en los que el tejido graso se distribuye de
manera difusa, en la piel envejecida la grasa subcutánea tiende a acumularse en bolsillos en el
área maxilar debido a la fuerza de gravedad. La reabsorción ósea afecta la región maxilar, con
retracción de la mandíbula, y la región frontal, haciendo que la piel se vea más laxa y caída,
aumentando así las arrugas. 25, 30-32

Envejecimiento Extrínseco o Fotoenvejecimiento:

El envejecimiento extrínseco se desarrolla por diferentes factores externos entre los cuales el más
importante (80%) es la exposición crónica a la radiación ultravioleta, por lo que también se le ha
denominado fotoenvejecimiento. Este término fue acuñado por primera vez en 1986 por Kligman
para describir los efectos crónicos de la exposición a la radiación ultravioleta (RUV) en la piel.
Otros factores relacionados son: la polución, el tabaquismo, mala nutrición, alcoholismo y estrés
físico y psicológico.11,26,33

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La irradiación de la piel con RUV activa una compleja secuencia de respuestas moleculares
específicas que dañan el tejido conectivo de la piel. Para ejercer sus efectos biológicos, los
cromóforos deben absorber RUV y la energía absorbida debe convertirse en reacciones químicas.
Dependiendo del cromóforo, la energía absorbida puede causar modificaciones químicas directas
del cromóforo a sí mismo, o la energía puede transferirse del cromóforo a otra molécula que sufre
modificaciones químicas.33
Los rayos ultravioleta penetran en la piel y según su longitud de onda interactúan con células que
se encuentran a diferentes profundidades. La radiación ultravioleta de longitud de onda más corta
(UVB, 290-320 nm) es absorbida en su mayoría en la epidermis y afecta principalmente a los
queratinocitos, mientras que los rayos de mayor longitud de onda (UVA 320-400 nm) penetran
más profundo y pueden interactuar tanto con los queratinocitos epidérmicos como con fibroblastos
dérmicos. Una vez que la luz ultravioleta ha llegado a las células de la piel, las longitudes de onda
diferentes ejercen sus efectos específicos. Los rayos UVA actúan sobre todo indirectamente a
través de la generación de ERO, que posteriormente pueden conducir a la peroxidación lipídica,
activación de factores de transcripción y a ruptura de cadenas de ADN, mientras que la luz UVB,
aunque también puede generar ERO, su acción principal es la interacción directa con el ADN a
través de la inducción de daño en el mismo. La exposición de la piel humana a los rayos UVA ha
demostrado ser esencial en la activación de dos de las principales vías que conducen al
fotoenvejecimiento: la inducción de metaloproteinasas de la matriz y las mutaciones en el ADN
mitocondrial.34
La radiación UV produce una reacción molecular en cadena que finalmente resulta en un aum ento
de 3 MPM diferentes en la piel humana, colagenasa intersticial (MPM-1), estromelisina-1 (MPM-3) y
gelatinasa de 92kDa (MPM-9) tanto en los fibroblastos como en los queratinocitos. Estas tres MPM
están fuertemente reguladas por el factor de transcripción AP-1, que es rápidamente inducido y
activado por la radiación UV en la piel humana in vivo. Las acciones combinadas de la MPM-1, 3, y
9 tienen la capacidad de degradar la mayor parte de las proteínas que forman la matriz
extracelular dérmica (MED). El resultado es un deterioro del colágeno y de elastina, así como de
otros componentes de la matriz extracelular dérmica. MPM-1 inicia la ruptura del colágeno fibrilar,
por lo general de tipo I y III en la piel, en un solo sitio en su triple hélice central. Un a vez escindido
por la MPM-1, el colágeno puede seguir siendo degradado por niveles elevados de MPM-3 y MPM-9.
La exposición repetida a la radiación conduce a intentos fallidos para reparar la matriz dérmica, lo
que produce un efecto acumulativo sobre la estructura y organización del colágeno. Este proceso
reiterado múltiples veces, con ciclos repetidos de exposición, eventualmente se torna visible en la
forma de arrugas y flacidez de la piel.35, 36
La RUV también inicia el daño al material genético. La radiación UVB produce principalmente
dímeros de pirimidina que eventualmente dan lugar a mutaciones por errores en la replicación del

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10
ADN, mientras que la radiación UVA inicia el daño genético a través de la generación de ERO o
radicales libres. Los radicales libres también pueden causar estragos en numerosos procesos
celulares al facilitar el aumento de las MPM, como se mencionó anteriormente. Además, la RUV
interfiere con enzimas críticas en el proceso de reparación del ADN, y por interferencia con
componentes del sistema inmunológico, específicamente células T y células de Langerhans (CL)
que ayudan a la erradicación de células cancerígenas. Recientemente se ha demostrado que la RUV
también puede prevenir la apoptosis en las células expuestas al sol, lo que potencialmente
promociona el desarrollo de tumores. En este sentido, la RUV es un carcinógeno completo, ya que
inicia el cáncer a través de mutaciones del ADN al mismo tiempo que promueve su desarrollo a
través de los procesos inflamatorios inherentes a la exposición UV acumulada. 22, 37, 38
En las células, los códigos genéticos se almacenan en los núcleos y mitocondrias. Estas últimas
contienen múltiples copias de ADN (mitocondrial) y las celulas contienen un sinnúmero de
mitocondrias productoras de adenosina-trifosfato (ATP) que es una molécula energética. El ADN
mitocondrial presenta una alta tasa de mutación debido a su deficiencia en histonas, baja
capacidad de reparación y proximidad a las ERO. El desequilibrio entre el estrés oxidativo y la
enzimas “barredoras” podría ser una de las causas del daño mitrocondrial. 39
La maquinaria celular que media el daño de la RUV al tejido conectivo de la piel humana incluye
receptores de superficie celular, vías de transducción de señales de proteinquinasa, factores de
transcripción y MPM. La RUV causa activación de citoquinas y receptores de factores de crecimiento
en la superficie de los queratinocitos y de las células dérmicas a través de la estimulación de
distintas actividades de la tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGF), de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) son activados minutos después de la
exposición a la radiación, pero el mecanismo de esta activación no está bien definido. 33
Después de 30 minutos de RUV se duplican los niveles de peróxido de hidrógeno en la piel humana.
Los queratinocitos expresan nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH en inglés) oxidasa
que cataliza la reducción de oxígeno molecular a anión superóxido. Se ha demostrado que la
NADPH oxidasa es la principal fuente enzimática de la producción de peróxido de hidrógeno luego
de la irradiación UV a queratinocitos humanos. El peróxido de hidrógeno genera rápidamente otras
ERO como radicales hidroxilo. La sobreproducción de ERO puede llegar a recargar los mecanismos
de defensa antioxidantes naturales de la piel, resultando en un desequilibrio pro-
oxidante/antioxidante definido como estrés oxidativo, el cual causa en forma directa, la oxidación
química de componentes celulares (ej. ADN, proteínas, lípidos) y la activación de la maquinaria
celular, dando como resultado el fotoenvejecimiento. 33,40
Además de las ERO, la RUV genera especies reactivas de nitrógeno (ERN). Se ha informado que
las ERO/ERN pueden inducir varios tipos de lesiones al ADN que se piensa sean importantes para el
inicio de la carcinogénesis. Estas moléculas altamente reactivas y de corta duración, producen

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rupturas de cadena simple, enlaces cruzados de proteínas y bases alteradas del ADN nuclear. El ADN
mitocondrial también se altera y como la reparación de este es menos eficiente, las mutaciones se
acumulan a un ritmo relativamente rápido. Estas mutaciones pueden alterar la capacidad de las
células para llevar a cabo la fosforilación oxidativa. 40-42
Además de los daños macromoleculares, las ERO generadas por RUV también afectan la regulación
de la expresión génica de moléculas/cascadas de señalización de quinasas, tales como la proteína
activada por mitógenos (MAPK) y citoquinas inflamatorias relacionadas entre sí, así como el factor
nuclear de transcripción NF- y el activador de la proteína-1 (AP-1). La RUV activa la vía de

señalización mediada por proteinquinasa que converge en el núcleo celular para inducir c -Jun. El c-
Jun inducido heterodimeriza con c-Fos, constitutivamente expresado para formar complejos
activados de transcripción del factor AP-1. Consistente con estos eventos de señalización, la
inducción de proteína c-Jun en piel humana lleva a la activación de MAP quinasa (MAPK). Como fue
mencionado anteriormente, en la dermis y en la epidermis, AP-1 induce la expresión de MPM-1, 3 y
9 que degradan el colágeno, la elastina y otras proteínas de la MEC. El factor de transcripción AP-1
también interfiere con la expresión del gen de colágeno en fibroblastos dérmicos humanos. El NF-
al ser activado por la RUV, amplifica la expresión de la MPM-9, pero más importante aún es la
estimulación de la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-1, TNF-,

IL-6 e IL-8, así como moléculas de adhesión, incluyendo la molécula de adhesión intercelular 1
(ICAM-1). NF-además recluta neutrófilos introduciendo colagenasa preformada por neutrófilos

(MPM-8) a la piel irradiada por UV.11, 40-42

La RUV no sólo degrada el colágeno dérmico, sino también la síntesis de colágeno a través de la
expresión de genes de procolágeno tipos I y III, llevando a la pérdida aguda del mismo y a la
reducción en la formación de nuevo colágeno en la piel. Se sabe que este desequilibrio en la
homeostasis de colágeno afecta la estructura y función del mismo en la matriz extracelular. Dos
mecanismos contribuyen a la expresión reducida de genes de procolágeno: La inducción de AP-1
que lleva a la represión transcripcional mediada por AP-1 y la subregulación o disminución del
factor beta transformador del crecimiento (TGF-) tipo II resultando en una pérdida de respuesta
del TGF-Se ha demostrado que la proteína 61 rica en cisteína o CYR 61 (CYR61/CCN1), aumenta
significativamente en la piel humana después de irradiación con UV en forma aguda. El mecanismo
primario de la inducción de esta proteína es transcripcional a través del factor de transcripción AP-1
y media la homeostasis alterada de colágeno que ocurre en respuesta a la irradiación UV en
fibroblastos humanos. Esta secuencia de eventos puede verse como una herida en respuesta al
trauma ocasionado por la RUV. Así, la RUV produce una injuria en la piel que estimula el proceso
reparador, induciendo inhibidores de MPM. Cuando este proceso es imperfecto o falla se produce
una cicatriz solar. Con el tiempo y después de múltiples exposiciones a la RUV, las cicatrices
solares invisibles se van acumulando y pueden tornarse visibles como un componente dérmico del

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fotodaño, que clínicamente serían las arrugas o rítides. 11, 43-45

Dentro de las manifestaciones clínicas del fotoenvejecimiento se encuentran, además de las líneas
de expresión y arrugas, cambios en la textura de la piel, la cual se torna más áspera y rugosa,
alteraciones de la pigmentación, laxitud, tonalidad amarillenta de la piel, telangiectasias, y lesiones
pre malignas y malignas.46
La clasificación clínica del fotoenvejecimiento facial más frecuentemente utilizada es la de Glogau .47
(Tabla No. 2)

Tabla No. 2 Clasificación del Fotoenvejecimiento

Tipo Características
Tipo 1: 
Fotoenvejecimiento temprano
No arrugas 
Cambios pigmentarios leves

No queratosis

Arrugas mínimas o ninguna

Edad: 20s o 30s

Maquillaje mínimo o ninguno
Tipo 2: 
Fotoenvejecimiento temprano a
Arrugas en Movimiento moderado
 Lentigos seniles tempranos visibles
 Queratosis palpables pero no visibles
 Comienzan a aparecer líneas paralelas
alrededor de la boca
 Edad: 30s tardíos o 40s
 Usa algo de base de maquillaje
Tipo 3:  Fotoenvejecimiento avanzado
Arrugas en reposo  Discromías y telangiectasias obvias
 Queratosis visibles
 Arrugas en reposo
 Edad: 50s o mayor
 Siempre utiliza base de maquillaje
espesa
Tipo 4:  Fotoenvejecimiento severo
Sólo arrugas  Coloración de la piel amarillenta o
grisácea
 Presencia de lesiones malignas
 Sólo arrugas profundas, No piel
normal
 Edad: 6ª o 7ª década
 No puede usar base de maquillaje
porque se cuartea
Histológicamente la epidermis puede estar relativamente normal o mostrar alteraciones como
hiperplasia epidérmica o atrofia, desaparición de las crestas interpapilares, engrosamiento de la
membrana basal, aumento focal y distribución irregular de melanocitos y melanosomas,
queratinocitos atípicos, paraqueratosis e hiperqueratosis. Estos cambios epidérmicos son
responsables de la pigmentación irregular y la aspereza de la piel. La característica dérmica más

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importante del fotoenvejecimiento es la acumulación de material elastótico en la porción superior y
media de la dermis, llamada también elastosis solar. A la microscopía electrónica, la piel
fotoenvejecida exhibe áreas alternas de material elastótico granular, fibroso y homogéneo.
Actualmente hay suficiente evidencia, a través de la microscopía electrónica y de estudios de
inmunohistoquímica, para afirmar que este material elastótico en la piel fotoenvejecida se deriva
de fibras elásticas degeneradas. Otras observaciones en la dermis superior y media incluyen,
presencia de fibras colágenas deformadas, disminución en la cantidad total de colágeno, cantidades
aumentadas de sustancia fundamental y vasodilatación. 46,48

A medida que la edad avanza se observa que las funciones de las células T y B humanas sufren
ciertas alteraciones que serían responsables del aumento en la susceptibilidad a sufrir i nfecciones,
enfermedades autoinmunes y enfermedades malignas. Con el paso de los años, las células de
Langerhans (CL) también se deterioran, exhibiendo disminución en número sólo después de los 70
años de edad. Paradójicamente esta disfunción de las CL no resulta en reducción de la respuesta
de hipersensibilidad tardía pudiendo además, jugar un papel importante en el aumento de la
autoinmunidad que ocurre en la edad avanzada. Parece ser que la supresión de las respuestas de
hipersensibilidad tardía puede estar mediada por células T reguladoras, (Treg) antígeno específicas,
estimuladas por la presentación de antígenos por células presentadoras de antígeno alteradas por
RUV presentes en los nódulos linfáticos que drenan la piel irradiada. Se ha observado que estos
nódulos contienen macrófagos que migraron de la piel expuesta a la RUV con un perfil alterado de
IL-12/IL-10 característico de los monocitos de la piel. 49

Después de la exposición de la piel a la RUV, los queratinocitos producen y liberan defensinas y

pequeñas proteínas catiónicas contra bacterias, hongos y algunos virus. Estas son componentes de
la respuesta rápida de la inmunidad innata, importante no sólo en la resistencia de la piel a la
infección, sino en la regulación de respuestas subsecuentes de la inmunidad adquirida. El ácido
urocánico, un componente del estrato córneo, es convertido por la RUV en un compuesto
inmunosupresor. Al mismo tiempo, la fracción C3 del complemento ha sido implicada en la
generación de inmunosupresión por RUV y en la tolerancia antigénica pudiendo también reclutar
leucocitos inflamatorios. Rápidamente después de la RUV aún en dosis suberitematosas, se observa
un infiltrado inflamatorio dérmico rico en neutrófilos y se ha sugerido que estos participan en el
proceso del fotoenvejecimiento a través de la liberación de elastasa, colagenasa y gelatinasa.
Después de algunas horas, el infiltrado inflamatorio está compuesto predominantemente por
monocitos/macrófagos, que participan en la generación adicional de ERO, proteólisis ,
citoquinas/factores de crecimiento, fagocitosis de células oxidadas e inmunosupresión. Se ha
demostrado a través de análisis inmunohistoquímico, aumento en el número de mastocitos,
macrófagos y células T CD4+ y CD45RO+ en la dermis expuesta crónicamente al sol, así como un

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número elevado de células dendríticas CD1a en la epidermis expuesta a la RUV. El daño solar
crónico es el resultado de injurias agudas repetidas y se propone que el infiltrado crónico derivaría
de ciclos repetidos de infiltración leucocitaria después de cada exposición. Los macrófagos
activados, son la mayor fuente de IL-10, pero fallan en la secreción de IL-12 en la piel irradiada
por el sol. Son necesarios para la fagocitosis de células apoptósicas inducidas por UV, así como
para destruir células con lípidos de superficie oxidados que pueden llevar al daño del DNA por UV.
La producción de IL-10 puede ayudar a disminuir la inflamación y prevenir la autoinmunidad,
mientras que la IL-12 producida por células dendríticas es importante para la maduración de
células TH1 y la inducción de hipersensibilidad de contacto. 48, 49

Envejecimiento Intrínseco vs. Envejecimiento Extrínseco

Cuando se compara la piel fotodañada con la piel cronológicamente envejecida no expuesta a la luz
solar, esta última parece más delgada, es más laxa, su pigmentación es más pareja y las arrugas
son más finas. Con frecuencia la piel envejecida cronológicamente y la fotoenvejecida se han
considerado dos entidades diferentes; sin embargo, evidencias recientes indican que l os dos tipos
de envejecimiento comparten algunas características moleculares. El fotoenvejecimiento es el
resultado de la superposición de los efectos causados por la radiación ultravioleta sobre aquellos
causados por el paso del tiempo. Se sabe que el fotoenvejecimiento está mediado por la absorción
directa de radiación UV y reacciones fotoquímicas mediadas por ERO. La causa del envejecimiento
cronológico es menos clara y son muchas las teorías asociadas con su fisiopatogenia, entre las
cuales la de los radicales libres establece que el envejecimiento es el resultado del exceso de ERO
generado como consecuencia del metabolismo oxidativo en las mitocondrias y que lleva a
mutaciones del ADN. Como resultado del daño acumulativo, las células envejecidas tienen una
capacidad antioxidante reducida. Hoy se sabe que tanto el envejecimiento intrínseco como el
extrínseco tienen mediadores moleculares comunes. Como se describió anteriormente, el factor de
transcripción AP-1 es un mediador crítico del fotodaño agudo que está involucrado en la expresión
aumentada de MPM y en la reducción de procolágeno tipo I. En la piel humana la actividad de AP-1
se encuentra limitada por la expresión de c-Jun, mientras que c-Fos se expresa continuamente.
Mientras la expresión de c-Fos no es diferente en jóvenes (18 a 28 años de edad) comparada con
personas mayores de 80 años, la expresión de c-Jun se eleva con el paso de los años. Tanto los
niveles de c-Jun ARNm como los de proteínas se encuentran elevados en la piel envejecida, un
hallazgo similar al observado en la piel irradiada con UV. Todo lo anterior sugiere que la actividad
de AP-1 también se aumenta en el envejecimiento cronológico. Para apoyar esta posibilidad, la
actividad de las MPM-1 y MPM-9 se encuentra aumentada en la piel envejecida humana in vivo.33
Otras características diferenciales moleculares y estructurales pueden verse en la tabla No. 3

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15
Tabla No. 3 Comparación envejecimiento intrínseco y fotoenvejecimiento

Características Envejecimiento Intrínseco Envejecimiento Extrínseco

Procesos metabólicos Lentos Muy aumentados

Apariencia clínica Piel suave, pérdida de elasticidad, Piel áspera, rugosa con algunos
arrugas finas nódulos, arrugas profundas
Color de la piel Pigmentación disminuida, palidez, Pigmentación irregular, moteada
color amarillento
Inicio Generalmente alrededor de los Puede comenzar desde comienzos
50s-60s (mujeres más temprano de los 20s
que hombres)
Severidad Levemente asociada al grado de Fuertemente asociada al grado de
pigmentación pigmentación
Epidermis
 Engrosamiento Se adelgaza con los años Acantosis al comienzo, atrofia
después
 Células displásicas Pocas Muchas
 Queratinocitos Irregularidad celular modesta Pérdida de polaridad – numerosas
disqueratosis
 Unión dermo- Modesta reduplicación de la lámina Extensa reduplicación de la lámina
epidérmica densa densa
 Contenido de El contenido plasmático de retinol Destruida por el sol
vitamina A aumenta
Dermis
 Elastina Elastogénesis seguida por Marcada elastogénesis seguida de
elastolisis degeneración masiva, acumulación
densa en las fibras
 Matriz de elastina Disminución gradual en producción Aumento masivo de fibras elásticas
de matriz dérmica, sólo aumento remplazando la matriz dérmica de
modesto en número y grosor de colágeno.
fibras elásticas en dermis reticular.
 Producción de Colágeno maduro más estable en Disminución en cantidades de
colágeno degradación colágeno maduro y procolágeno
 Zona de Grenz Ausente Prominente
 Microvasculatura Normal Deposición anormal de material
similar a membrana basal
 Microcirculación Disminución de microvasos, no Dilatación vascular generalizada
cambios en otros vasos
 Respuestas No se observa respuesta Inflamación pronunciada,
inflamatoria inflamatoria perivenular consistente en infiltrado
linfohistiocitario con abundantes
neutrófilos
 Folículos capilares Disminución en número Disminución en número y
estructura. Pérdida de cabello
Tumores
 Benignos Queratoris seborreica Queratosis seborreica
 Lesiones pre- No asociadas Queratosis actínica
malignas
 Malignos No asociados Carcinoma basocelular
Carcinoma escamocelular

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16
Prevención

Estrategias para el tratamiento médico e intervención en el fotoenvejecimiento se basan en las

estrategias generales para la prevención de enfermedades: Prevención primaria, secundaria y
terciaria. La prevención primaria se refiere a la reducción de los factores de riesgo antes de que la
enfermedad se presente. El objetivo de la prevención secundaria es la detección temprana de la
enfermedad, potencialmente mientras es asintomática para permitir interferencias positivas que
permitan prevenir, retrasar o atenuar la condición clínica sintomática. La prevención terciaria es el
tratamiento de una enfermedad sintomática para mejorar sus efectos o retrasar su progreso. Estos
tratamientos también se pueden clasificar de manera similar a otras intervenciones médicas
46
basadas en el tipo de evidencia clínica utilizada para demostrar su eficacia. (Tabla 4)

Tabla No. 4 Estrategias de prevención en el manejo del fotoenvejecimiento

Primaria Secundaria Terciaria

Fotoprotección

Retinoides

Antioxidantes

Estrógenos

Factores de
Crecimiento/Citoquinas
Quimioexfoliación

Microdermabrasión/
Microablación

Láser/Luces

Terapia Fotodinámica

Toxina Botulínica

Materiales de Relleno

Adaptado de Rabe JM, Mamelak AJ, McElgunn PJS, Morison WL, Sauder DN. Photoaging,
Mechanisms and repair J Am Acad Dermatol 2006;55:pag. 7

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17
Presente y futuro en la investigación del envejecimiento:

En la última década se ha sabido más sobre el SIRT, conocido también como el “inmortalizador
celular”. SIRT es la abreviatura de “sir-two o sir-2” (silent information regulator 2). Es una proteína
de la familia de las sirtuinas, que ayuda a prolongar la vida celular, modulando al mismo tiempo el
número de proteínas reparadoras del ADN. En los humanos se han identificado siete homólogos de
SIR2 (al momento de escribir este capítulo) y se denominan Sirt1 hasta Sirt7. La Sirt1 es la
ortóloga (proteína similar a la encontrada en otras especies) de SIR2. Sirt1 ayuda en la restricción
calórica en mamíferos. Se han descubierto varios sustratos de Sirt1 que incluyen histonas, el gen
de p53, factores de transcripción Foxo, TAF68 y Ku70. Estos sustratos sugieren que Sirt1 se
encuentra involucrada en la apoptosis, la regulación del ciclo celular y la transcripción, entre otras
vías reguladoras celulares. Sirt promueve la sobrevivencia celular al deacetilar p53, regulando
negativamente su transcripción. Su expresión elevada aumenta el estrés oxidativo, mientras que
cuando esa expresión es moderada, estimula la resistencia a este efecto, así como la apoptosis.
Estos datos sugieren la importancia de esta enzima en el retardo del envejecimiento y en la
resistencia al estrés de células cardíacas. 20, 39
Hoy ya se encuentran prototipos de drogas antienvejecimiento que se predice, puedan retardar el
proceso de senectud. Se han descubierto moduladores de sirtuinas que simulan la restricción
calórica (RC) y mitigan ciertas enfermedades relacionadas con la edad. La vía de las proteínas
blanco de rapamicina - TOR (por target of rapamycin) es otro blanco de medicamentos en estudio.
La rapamicina (Sirolimus o Rapamune) tiene un gran potencial para el manejo de enfermedades
relacionadas con el envejecimiento y parece ser bien tolerada aún a dosis altas y por varios años.
Se ha demostrado que el metformin, un medicamento que se utiliza para la diabetes, estimula la
proteinquinasa activada por AMP (AMPK) y actúa también en la vía TOR, retardando el
envejecimiento y extendiendo la expectativa de vida en ratones. Se necesitan estudios controlados
para demostrar este mismo efecto en humanos. 50-54
Aunque la posibilidad que el envejecimiento pueda ser regulado e inhibido farmacológicamente
parece estar cada vez más cerca, la mejor forma de prevenir el fotoenvejecimiento continúa siendo
la fotoprotección, evitando la exposición solar entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde, usando
ropas protectoras y utilizando protectores solares de amplio espectro con antioxidantes y
reparadores celulares.

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

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Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

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