DIAGNOSTICO DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Los errores innatos del metabolismo (EIM) son enfermedades debidas a un defecto genético, del
que resulta una ausencia/anormalidad de una enzima o su cofactor que conduce al déficit o
acumulación de uno o varios metabolitos. Fisiopatológicamente se han distinguido 3 tipos:

Tipo intoxicación: la enzima deficiente origina una disminución de la metabolización de un sustrato

que, por sí mismo o debido a que se metaboliza por otras vías, causa síntomas de intoxicación
aguda o crónica. Suele haber situaciones desencadenantes como estrés físico, infecciones
intercurrentes, ayuno o ingesta excesiva de nutrientes que no pueden ser metabolizados.

Tipo déficit energético: la enzima deficiente está implicada en la producción de energía, con el
consiguiente déficit funcional.

Acumulación de sustancias complejas que no pueden ser metabolizadas: en este grupo, los síntomas
son progresivos y no se relacionan con desencadenantes como las comidas o el ayuno. Es
fundamental para el diagnóstico y el tratamiento precoz un alto grado de sospecha clínica.

Una historia familiar de hermanos u otros parientes cercanos muertos con similares
manifestaciones clínicas (“sepsis de origen desconocido”) y/o el antecedente de consanguinidad en
los padres aumenta la sospecha de EIM.

Por mucho tiempo se consideró que los errores innatos del metabolismo no presentaban dismorfias.
Sin embargo, hoy se sabe que hay algunas de estas enfermedades que presentan un patrón típico de
dismorfias, lo que sugiere que la alteración metabólica podría afectar en el útero el desarrollo fetal.
A este grupo corresponden las enfermedades peroxisomales, por ejemplo la enfermedad de
Zellweger o la adrenoleucodistrofia neonatal. En ellas se encuentra hipotonía, epicanto, fontanela
amplia, líneas simianas y quistes renales. En la aciduria glutárica tipo II se encuentra una frente
amplia, hipertelorismo, orejas de implantación baja, defectos de la pared abdominal, riñones
grandes, hipospadias.

MEDIDAS PREVENTIVAS:

Aunque al ser originados por una mutación genética no se pueden prevenir en un sentido absoluto,
si se pueden emprender algunas medidas preventivas concretas basadas en su conocimiento y que se
justifican por su severidad ya que los EIM:

• En casos no diagnosticados son causa de muerte prematura y los diagnosticados de una gran
complejidad terapéutica, y sólo en un pequeño grupo el tratamiento puede estabilizar o controlar la
enfermedad.
• Sus repercusiones sobre el desarrollo físico y psíquico son importantes, en general, con
deficiencias sobre el crecimiento, deficiencia mental presente en la mayoría de los EIM no tratados
y deficiencias sensoriales.
• Condicionan deficiente calidad de vida por la alta morbilidad con hospitalizaciones repetidas por
las discapacidades que pueden conllevar e incluso por la necesidad de institucionalización.
• Generan, además, importantes gastos sanitarios por lo que la carga económica familiar y social
que conllevan es relevante.
MANIFESTACIONES CLINICAS EN EL PERIODO PRENATAL:

⊗ Aborto
⊗ Hidrops fetalis: en enfermedades lisosomales (gangliosidosis GM1, galactosialidosis,
mucolipidosis II, Gaucher, Pompe, Niemann Pick, mucopolisacaridosis I, VII y IV y otras),
anemias y miocardiopatías de origen metabólico.
⊗ Defectos del crecimiento y/o morfogénesis: pueden presentar un cuadro sindrómico (Smith-
Lemli-Opitz o Zellweger); una macrocefalia puede ser secundaria a un EIM (aciduria
glutárica tipo I); madres con hiperfenilalaninemia no diagnosticada pueden tener hijos con
una embriopatía.
⊗ Convulsiones intrauterinas.
⊗ Enfermedades maternas, como el síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas
hepáticas y trombocitopenia), pueden deberse a EIM del metabolismo del feto (déficit de
3OH-acil- CoA deshidrogenasa de cadena larga, déficit de CPT I en el feto) y defectos de la
cadena respiratoria mitocondrial3.

LOS PROGRAMAS DE ESCRUTINIO POBLACIONAL

Se pueden diseñar para distintos grupos:

1. En adultos prerreproductivos, identificando parejas con riesgo de un EIM determinado.

El escrutinio es considerado como un proceso de búsqueda, entre individuos que al poseer
determinado genotipo pudieran padecer la enfermedad ellos mismos o sus descendientes,
para prevenir nuevos casos en la población general; nos acercaríamos a un prevención
prospectiva o primaria. Un ejemplo serían los estudios en grupos de riesgo de la
enfermedad de Gaucher o la deficiencia de alfa 1-antitripsina. Además de tomar medidas
sobre ellos mismos permitiría a individuos portadores aplicar medidas sobre su
descendencia, para evitar tener hijos afectados.

2. Programas de búsqueda en familias previamente identificadas por existir en ellas

individuos afectados conocidos para la detección de heterocigotos. El diagnóstico
bioquímico del producto genético alterado, mediante determinaciones enzimáticas, o las
determinaciones de niveles de metabolitos de las rutas afectas y/o diagnóstico genético les
proporcionará información sobre la herencia de la enfermedad sería el consejo genético,
(tratado por otros ponentes del curso), para que puedan tomar opciones reproductoras que
eviten la presentación nuevos casos.

LA INTERVENCIÓN DIAGNOSTICOTERAPÉUTICA:

Se usa como prevención secundaria para conseguir prevenir o reducir al mínimo consecuencias
clínicas o las secuelas de la enfermedad.

Diagnóstico prenatal sólo indicado en familias que tienen ya un caso índice, y que es posible para
muchos EIM lo que evitaría el nacimiento de niños afectos, obviando aquí aspectos éticos y legales.
Aunque como acción preventiva para disminuir el número de casos tiene relativamente poca
relevancia, el interés social es creciente por estas técnicas. En general, la metodología para el
diagnostico genético o bioquímico sería la misma que para el diagnóstico de individuos afectos
mediante la toma de muestras de materiales fetales; es necesario que el diagnóstico del caso índice
sea preciso y conocer a fondo la expresión del defecto bioquímico en los distintos tejidos fetales y
en las distintas etapas de la gestación, y aun así a veces es difícil distinguir entre portador y
afectado, desarrollados en este curso por otros ponentes.
En la mayoria de los errores innatos del metabolismo en que se puede identificar un producto
genetico anormal o deficiente es posible hacer un diagnostico prenatal.

Hasta hace poco el diagnostico se realizaba solo por estudio de cultivo bioquimico de amniocitos ,
mediante amniocentesis en el segundo trimestre de la gestación. Hoy día existen técnicas de estudio
mas novedosas utilizando vellosidades coriales*, de forma directa o cultivadas , permitiendo el
diagnostico en el primer trimestre.

• Toma de muestra de vellosidades corionicas : Se realiza durante las semanas 10-11, bajo
la dirección de técnicas ecograficas y mediante la aspiración transcervical o transabdominal
de vellosidades corionicas. Estas son de origen fetal y se derivan de la capa exterior del
blastocisto , es decir , el trofoblasto. Se toma el ADN de estas vellosidades y se realiza
análisis cromosomico , observando la metafase de células activas en división, o bien
después de un cultivo , así se detectan desordenes que involucran a un solo gen.

Otro más reciente es el análisis de las secuencias de ADN, por estudios de ligamiento.

El diagnóstico genético sin ser el punto de partida, puede ser conveniente llegar a él para la
catalogación precisa del enfermo, para el diagnóstico prenatal y para la prevención de nuevos casos
en la familia.
Las técnicas de amplificación del ADN con PCR, y la secuenciación directa o mediante clonaje
permiten detectar nuevas mutaciones o polimorfismos, las distintas formas de expresión y su
epidemiología. Para la fenilcetonuria se han diagnosticado en España 14 mutaciones que afectan al
55% de los niños PKU. Los análisis de polimorfismos en fragmentos de restricción del gen, RFLP,
son métodos indirectos también útiles.

http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v79s1/art14.pdf