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MONOGRAFIA
ASEROR (A)
Dilcia Lujan
Endocrinóloga
2
TABLA DE CONTENIDO
Pág.
INTRODUCCIÓN 7
OBJETIVOS 8
OBJETIVO GENERAL 8
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 8
1. SISTEMA ENDOCRINO E INSULINA-RESISTENCIA 9
1.1 PÁNCREAS 9
1.1.1 Insulina 10
1.1.1.1 Modelos de interacción, sistema insulina-glucosa.
Receptores de insulina 11
1.1.1.2 Efecto post-receptor de la insulina 11
1.1.1.3 La insulina y la homeostasis de la glucosa como combustible 13
1.1.1.4 Estructura, biosíntesis y secreción 14
1.1.1.5 Acciones de la insulina 17
1.1.1.6 Regulación de la secreción de insulina 17
1.1.1.7 Resistencia a la insulina 18
1.1.2 Glucagón 22
1.1.2.1 Biosíntesis, secreción y regulación 22
1.1.2.2 Mecanismo de acción y acciones biológicas 23
1.1.3 Somatostatina 24
1.1.3.1 Biosíntesis 24
1.1.3.2 Acciones de la somatostatina 25
1.1.4 Las incretinas 26
1.1.4.1 Estructura química 26
1.1.4.2 Acciones de las incretinas 27
2. TRANSPORTADORES Y MECANISMOS MOLECULARES DEL
SISTEMA GLUCOSA-INSULINA 28
3
2.1 TRANSPORTADORES DE GLUCOSA INDEPENDIENTES DE INSULINA,
ACOPLADOS A CANALES DE SODIO (CELULAS INTESTINALES Y TÚBULO
RENAL) 28
2.1.1 SGLT1 29
2.1.2 SGLT2 29
2.1.3 SGLT3 30
2.2 OTROS MECANISMOS DE ENTRADA DE GLUCOSA EN MENOR
CONCENTRACIÓN (ESPECIFICIDAD CELULAR) 30
2.2.1 Clasificación de los GLUT 31
2.2.1.1 Los GLUT clase I 31
2.2.1.1.1 GLUT 1 32
2.2.1.1.2 GLUT 2 32
2.2.1.1.3 GLUT 3 32
2.2.1.1.4 GLUT 4 32
2.2.1.1.5 GLUT 14 33
2.2.1.2 Los Glut clase II 34
2.2.1.2.1 GLUT 5 34
2.2.1.2.2 GLUT 7 35
2.2.1.2.3 GLUT 9 35
2.2.1.2.4 GLUT 11 35
2.2.1.3 Los Glut clase III 35
2.2.1.3.1 GLUT 6 35
2.2.1.3.2 GLUT 8 35
2.2.1.3.3 GLUT 10 36
2.2.1.3.4 GLUT 12 36
2.2.1.3.5 GLUT 13 (HMIT) 36
2.2.2 El efecto de la insulina y transporte de glucosa 37
2.2.2.1 Mecanismos moleculares del transporte de glucosa 38
2.2.2.2 Activación del movimiento de las vesículas a la membrana
Celular 39
4
3. FISONOMÍA Y ETIOLOGÍA DE LOS PACIENTES DM2 40
3.1 FISONOMÍA DE PACIENTES DM2 40
3.2 ETIOLOGÍA DE DM2 41
3.2.1 Resistencia a la insulina 42
3.2.2 Herencia familiar 42
3.2.3 Factores ambientales 42
CONCLUSIONES 44
BIBLIOGRAFÍA 45
5
LISTA DE FIGURAS
Pág.
6
INTRODUCCIÓN
7
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVOS ESPECIFICOS
8
1. SISTEMA ENDOCRINO E INSULINO RESISTENCIA
1.1 PÁNCREAS
1
BLANCO Antonio. Química Biológica. Editorial: El Ateneo Séptima edición, Buenos Aires -
Argentina 2001. pág. 385
2
http://www.mitareanet.com/colaboraciones/Diabetes%20mellitus.doc
9
Los Islotes de Langerhans fueron descritos en 1.869, pero hasta 1.889 se les
asignó una función endocrina y se relacionaron con el metabolismo de los
hidratos de carbono y la diabetes. El tamaño de los islotes no es uniforme,
oscilando entre 140 y 250 micrómetros, y rodeando a los mismos se observa
una capa de tejido colágeno que lo separa del tejido exocrino circundante.
Abarcan el 90% de las células endocrinas del páncreas, encontrándose el resto
de las mismas de forma aislada o formando pequeños grupos celulares.
Dentro de los islotes se distinguen cuatro tipos celulares: células A óα, células B
ó β, células D ó δ y células P ó F, que presentan una organización tridimensional
con un núcleo central de células β rodeado por el resto de las células
endocrinas. Esta organización tridimensional tiene importancia fisiológica, y
estudios experimentales demuestran que la disociación de las células β en
células aisladas determina la pérdida de su función, mientras que su
reagrupación espontánea conlleva la recuperación de la liberación normal de la
insulina, tanto basal como estimulada.
1.1.1 Insulina
10
tratamiento de los pacientes con diabetes se asemejen cada vez más a la
endógena de insulina de los sujetos no diabéticos.3
3
A. Lecube Torelló, E. Losada Grande. Análogos de insulina: una nueva era en el tratamiento de
la diabetes. Sección de endocrinología. Hospital general vall d’hebron. El farmaceutico
hospitales. Barcelona: 2005. , iss. 169; pg. 17
4
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutricion/Nutricio
nPDF/FisiologiaPancreas.pdf
11
Figura 1: Síntesis y Secreción de Insulina en las Células Beta
12
5
Figura 3: Efectos Moleculares de la insulina en musculo y adipocito.
5
Las figuras 1, 2 y 3 son tomadas del documento Fisiología del Páncreas Endocrino, el cual se
encuentra en:
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisiopSist/nutricion/Nutricio
nPDF/FisiologiaPancreas.pdf
13
1.1.1.4 Estructura, biosíntesis y secreción
14
fosfato inicia el metabolismo de la glucosa y en consecuencia la producción de
ATP. (Ver fig. 4)
6
DÍAZ HERNÁNDEZ Diana P., BURGOS HERRERA Luis Carlos. ¿Cómo se transporta la
glucosa a través de la membrana celular? Departamento de Fisiología y Bioquímica, Facultad de
Medicina, Universidad de Antioquia. IATREIA / VOL 15/No.3 / SEPTIEMBRE / 2002
15
Figura 5a: Relación acoplada de concentración de glucosa y respuesta de la GLP-1 como
estimuladores en la secreción de insulina
16
fosfatasa, que consume ATP; y deficiencia de la GHD (glicerol fosfato
deshidrogenasa) mitocondrial, que reduce la glucólisis oxidativa.
17
el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se
une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas
como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la
síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores
como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina,
el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y
así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa
proteinkinasas AMP dependientes.
18
podrían ser responsables de los defectos de autorregulación de la producción
hepática de glucosa. La hiperglucagonemia podría afectar la actividad de
enzimas clave, como la fructosa difosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboquinasa
(PEPCK), enzima limitante de la gluconeogénesis en función de la cantidad de
glucosa. Sin embargo, no puede descartarse un aumento en la oxidación de los
ácidos grasos libres como causa responsables de la gluconeogénesis.
Hasta la fecha, han sido postulados diversos mecanismos por los cuales
aparece resistencia a la insulina, que comprenden defectos prerreceptor (bien
sea porque se produce una molécula de insulina anormal o por la presencia de
anticuerpos contra la insulina), defectos del receptor (como resultado de
mutaciones específicas) o defectos postreceptor, que implican tanto las
mutaciones en las moléculas transportadoras de glucosa, como la síntesis
deficiente de transportadores y las alteraciones de translocación de GLUT4.
Las mutaciones de los genes que codifican para los distintos transportadores de
glucosa son poco comunes y entre ellas han sido identificadas diversas
alteraciones de las proteínas GLUT1, GLUT2 y GLUT4. En los pacientes con
cuadros genéticos de resistencia a la insulina (debido a defectos moleculares del
receptor insulínico), es posible observar alteraciones importantes del
crecimiento, atrofia del tejido adiposo, acantosis y en las mujeres,
hiperandrogenismo con disfunción ovárica. Sin embargo, los individuos
afectados no desarrollan Diabetes Mellitus, a menos que también posean una
susceptibilidad genética a la disfunción secretora de las células beta del
páncreas.
19
de anomalías en el receptor insulínico ni de mecanismos que impidan la
interacción hormona-receptor, sino que en la mayoría de ocasiones está
determinada por la presencia de alteraciones post-receptor. (Ver fig. 6)
20
La resistencia a la insulina se manifiesta sobre todo en los tejidos periféricos
como el músculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captación y oxidación
de las moléculas de glucosa.
Figura 7: Una vez que la insulina se une a receptores específicos en la membrana celular,
desencadena una secuencia de fosforilaciones sucesivas cuyo resultado es la expresión
de genes que codifican para la síntesis de moléculas transportadoras de glucosa y
enzimas que intervienen en la formación de glucógeno.
21
1.1.2 Glucagón
22
1.1.2.2 Mecanismo de acción y acciones biológicas
23
• Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en
malonil-CoA.
1.1.3 Somatostatina
1.1.3.1 Biosíntesis
7
Re´my Burcelin and Bernard Thorens. Evidence That Extrapancreatic GLUT2-Dependent
Glucose Sensors Control Glucagon Secretion. DIABETES, VOL. 50, JUNE 2001
24
La expresión del gen de preprosomatostatina está regulada por AMPc, y se ha
podido observar que existe una disociación en su regulación en diferentes
tejidos.
La somatostatina regula la secreción ácida del estómago por una acción directa
en las células parietales e indirectamente al reducir la liberación de
secretagogos gástricos (gastrina e histamina). La gastrina y la disminución del
pH gástrico son potentes estimuladores de la secreción de SS.
25
1.1.4 Las Incretinas
Se trata de una hormona peptídica que comparte gran analogía con la secuencia
primaria del glucagón. Se han podido aislar varias isoformas: GLP-1 (1-37),
GLP-1 (1-36), GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36), sin embargo, son las dos últimas las
que poseen la actividad insulinotrópica más potente. Éstas se originan a partir de
procesamiento postranscripción en células L intestinales.
26
Está constituida por una región N-terminal en forma de anillo (aminoácidos 1-7),
dos segmentos helicoidales (aminoácidos 7-14 y 18-29), y una zona de unión
entre los residuos 15-17. Casi toda la secuencia de GLP-1 es necesaria para
mantener sus funciones fisiológicas.
27
2. TRANSPORTADORES Y MECANISMOS MOLECULARES DEL SISTEMA
GLUCOSA-INSULINA
8
COSTA Ignacio. El Comportamiento de los Transportadores de Glucosa Durante la Actividad
Física.
9
DÍAZ HERNÁNDEZ Diana P., BURGOS HERRERA Luis Carlos. ¿Cómo se transporta la
glucosa a través de la membrana celular? Departamento de Fisiología y Bioquímica, Facultad de
Medicina, Universidad de Antioquia. IATREIA / VOL 15/No.3 / SEPTIEMBRE / 2002
28
familia de genes que codifican para estos transportadores se le llama
acarreadores de soluto del grupo 5A (SLC5A, por sus siglas en inglés: SL de
"solute" y C de "carrier"). Esta familia incluye a los transportadores de glucosa
intestinal y renal SGLT1 (SLC5A1) y SGLT2 (SLC5A2), al SGLT3 (SLC5A4), el
cual se considera un sensor de la glucosa en tejidos como el muscular.
29
defecto congénito en la membrana apical del segmento S1 de las células del
túbulo renal proximal produce una glucosuria renal primaria.
2.1.3 SGLT3 (SLC5A4). Tiene una similitud del 70 % con el SGLT1. Está
formado por 674 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el
cromosoma 22. Transporta dos iones de Na+ por una molécula de glucosa.
Tiene una Km de 6 mM para la glucosa. Corresponde a un canal iónico sensible
a glucosa expresado principalmente en las neuronas colinérgicas del plexo
mientérico y submucoso del intestino delgado y en las uniones neuromusculares
del músculo esquelético, donde la concentración de glucosa plasmática modula
el potencial de membrana. La entrada de la glucosa produce una corriente que
despolariza la membrana hasta en 50 mV.
30
mismo, se ha descrito que la arginina y la glicina de los segmentos 4 y 10, así
como el triptófano de la hélice 10 y las secuencias glicina/arginina o
arginina/lisina localizadas en las asas que unen a las hélices 2 y 3 y las que
unen a las hélices 8 y 9, son también sitios de unión a la glucosa.
Por otro lado, el arreglo dileucina intracelular, cerca del carboxilo terminal, es
crítico para la internalización de los transportadores en el reciclado de los
mismos. Se ha sugerido que cinco de los cruces forman un poro acuoso por
donde es transportada la glucosa. 10
10
MOLANO MOLANO Fulgencio. Transporte de glucosa en músculo esquelético. Efecto de la
actividad contráctil. Departamento de Bioquímica. Universidad Complutense (Madrid). APUNTS-
1990-Vol. XXVII
31
2.2.1.1.1 GLUT 1 (SLC2A1). Se codifica por un gen localizado en el cromosoma
22 y está formado por 664 aminoácidos. Tiene una Km de 1 a 2 mM y además
transporta galactosa. Se expresa en muchos tejidos, como en los eritrocitos, en
las células endoteliales del cerebro y en las células neuronales, entre otras. En
el músculo esquelético su mayor expresión se presenta durante la gestación y
disminuye después del nacimiento.
32
Actualmente se sabe que la insulina estimula la incorporación del GLUT 4 a la
membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares, incrementando de 10
a 20 veces el transporte de la glucosa. El GLUT 4 está formado por 509
aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 17. Tiene una
Km para la glucosa de 5 mM. El mecanismo por el cual la insulina induce la
incorporación de GLUT 4 a la membrana no se ha descrito en su totalidad, sin
embargo en la actualidad se conocen varios eventos en el proceso: una vez que
la insulina se une a su receptor membranal hay un cambio conformacional que
estimula la actividad de tirosinacinasa. El receptor se autofosforila y a su vez
fosforila a otras proteínas, donde la más importante es llamada sustrato del
receptor de la insulina 1 (IRS-1). La IRS-1 activa a dos vías intracelulares:
11
PETER R. SHEPHERD, P H.D., AND BARBARA B. KAHN , M.D.GLUCOSE
TRANSPORTERS AND INSULIN ACTION, Implications for Insulin Resistance and Diabetes
Mellitus. The New England Journal of Medicine. July 22, 1999
33
No se han descrito patologías relacionadas con las alteraciones en este
transportador.
34
2.2.1.2.2 Glut 7 (SLC2A7). El transportador GLUT 7 que fue clonado del
intestino humano, corresponde a un transportador de alta afinidad a la glucosa y
a la fructosa, originalmente fué descrito como un transportador del retículo
endoplásmico. Está formado por 524 aminoácidos y tiene un 53% de identidad
con el GLUT 5. Presenta una afinidad para la glucosa de 0.3 mM y para la
fructosa de 0.06 mM. Su inusual especificidad de sustrato y su cercana identidad
con el GLUT 5, sugieren que el GLUT 7 representa un intermediario entre las
clases I y II de los transportadores de la glucosa. El RNA mensajero del GLUT 7
ha sido detectado en el intestino delgado, en el colon, en los testículos y en la
próstata; en el intestino delgado se expresa predominantemente en las células
de borde en cepillo.
2.2.1.2.3 Glut 9 (SLC2A9). El gen que codifica para este transportador está
localizado en el cromosoma 4p 15.3-p16 y consiste de 12 exones que codifican
una proteína de 540 aminoácidos. El análisis de diferentes tejidos humanos
muestra que el GLUT 9 se expresa principalmente en el riñón, en el hígado, en
el intestino delgado, en la placenta, en los pulmones y en los leucocitos. El
transportador GLUT 9 presenta un 44 % de similitud con el GLUT 5 y un 38 % de
similitud con el GLUT 1. En el ratón se observó su expresión durante la pre-
implantación del embrión, lo cual sugiere su importancia en este proceso.
35
2.2.1.3.1 Glut 6 (SLC2A6). Corresponde a una proteína formada por 507
aminoácidos. Tiene baja afinidad por la glucosa, aunque no se ha determinado si
transporta a la fructosa. Se expresa predominantemente en el cerebro, en el
bazo y en los leucocitos. Al igual que el GLUT 5, los GLUT6 han sido
encontrados en las células tumorales, como las del cáncer de mama, sugiriendo
que su expresión está relacionada con la utilización de la fructosa como sustrato
energético en estas células.
Por otra lado, la deficiencia de este transportador está relacionada con la sobre-
regulación de la síntesis del TGF-β en las paredes arteriales, conocido como el
Síndrome Loeys-Dietz o el síndrome de tortuosidad arterial, en el cual se
presentan aneurismas aórticos.
36
2.2.1.3.4 Glut 12 (SLC2A12). Este transportador fue originalmente clonado de
una línea celular de cáncer de mama y su expresión se ha detectado en la
glándula mamaria de ratas (20). Es una proteína formada por 621 aminoácidos
con una masa molecular de aproximadamente 67 kDa. Está considerado como
un segundo sistema de transporte de la glucosa dependiente de la insulina. Se
expresa en el músculo esquelético, en el tejido adiposo y en el intestino delgado.
Tiene relación con la neuropatía diabética progresiva, en la que se presenta
hiperglucemia, hipertensión y la activación exacerbada del sistema renina -
angiotensina.
Todos los carbohidratos, pero la glucosa en particular son una muy buena fuente
de energía para todos los seres vivos. Tejidos como el cerebro que como ya
comente necesita glucosa constantemente. Sin embargo si existen elevadas
concentraciones de glucosa como es el caso de una diabetes mal cuidada,
puede producir ceguera, deficiencia renal, enfermedades cardiacas, y
neuropatía. Entonces se hace necesario que las concentraciones de glucosa se
mantengan en unos niveles adecuados. Esto se produce por una regulación
hormonal de necesidades de glucosa y producción hepática de esta molécula.
37
Debido a que las bicapas de fosfolípidos en la célula son impermeables a
carbohidratos, se hacen necesarios algunos sistemas de transporte. Uno de
estos mecanismos es el paso de glucosa por difusión facilitada que disminuye
las concentraciones de glucosa en sangre, este mecanismo es producido por
cinco enzimas homologas, GLUT 1, 2, 3, 4 y 5. Estas enzimas tienen diferentes
especificidades de substrato, se encuentran en diferentes tejidos, y poseen
diferentes propiedades cinéticas.
38
Esta unión conlleva a una fusión de las vesículas y la membrana celular
aumentando la absorción de glucosa. Apenas sucede la fusión las Rab 4
vuelven al citoplasma debido a la estimulación de la insulina, para poder iniciar
el movimiento de otras vesículas que contengan GLUT 4. Cuando se quita la
estimulación de la insulina las GLUT 4 se llevan al citoplasma por medio de la
acción de clatrina – coated vesículas de la membrana plasmática. Luego los
transportadores GLUT 4 son reubicados en el citoplasma. (Ver a fig. 10)
39
La translocación de las GLUT 4 a la membrana plasmática es estimulada por la
expresión de las formas activadas de las proteínas kinasa C y B. Esto sugiere
que una o ambas son los mediadores de este fenómeno. La proteína kinasa C
puede ser una buena candidata, ya que se han realizado estudios en los que se
bloquearon la acción de esta enzima y se observo una disminución en el
movimiento de las GLUT 4, además en músculos perteneciente a pacientes
diabéticos se ha observado una disminución en el transporte de glucosa a
concentraciones normales de insulina y de la forma activa de la protein kinasa B.
En cuanto a la formación del pequeño enlace entre membrana celular y
vesículas con transportadores se conoce muy poco pero la formación de los
lípidos mencionados anteriormente constituye un rol importante. (Remítase a
fig. 9)
3.1 FISIONOMÍA
40
obeso con diabetes tipo II que consulta con pérdida acelerada de peso y/o
aumento significativo de glucemia, pero clínicamente estable. Y el paciente con
diabetes tipo II y peso normal habitual.
Taquicardia Incoherencia.
Somnolencia.
Sudoración, Confusión.
Palidez, Visión doble.
Vértigo
Sensación de hambre, Convulsiones.
Alucinaciones.
Pérdida de conocimiento.
Evidencias de patología periférica de las extremidades inferiores.
Impotencia en el varón.
Neurópata principalmente en manos, pies, piernas y cabeza.
Falta de sensibilidad al frío y al calor.
Sensación de hormigueo y adormecimiento de los miembros.
Piel seca.
Irritabilidad.
Cambios de ánimo.
El exceso de peso y la falta de ejercicio. De hecho, la obesidad abdominal
se asocia con elevados niveles de ácidos grasos libres, los que podrían
participar en la insulinoresistencia y en el daño a la célula beta-
pancreática.
41
• Antecedentes de diabetes en la familia.
• No hacer ejercicio regularmente.
• Antecedentes de diabetes gestacional, o dar a Luz a un bebé que haya
pesado más de 9 libras al nacer.
• Nivel bajo de la lipoproteína de densidad alta - el "colesterol bueno" (su
sigla en inglés es HDL).
• Nivel alto de triglicéridos.
12
http://medicosgeneralescolombianos.com/Diabetes_II.htm
42
Gran parte de los estudios han demostrado que estos genes estarían implicados
tanto en defectos parciales de las células beta pancreáticos que producen
insulina de mala calidad, como en un defecto de los receptores de insulina
situados en todas las células y tejidos del cuerpo.
13
Grupo de Estudio de Insulinemia en Adolescentes. Concentración de insulina y lípidos séricos
en adolescentes de preparatoria en Guadalajara, México. Salud Publica Mex 2003;45 supl
1:S103-S107
43
CONCLUSIONES
44
BIBLIOGRAFÍA
• http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/IntegradoTercero/ApFisi
opSist/nutricion/NutricionPDF/FisiologiaPancreas.pdf
• http://medicosgeneralescolombianos.com/Diabetes_II.htm
• http://www.interhiper.com/Medicina/Medicinainterna/Metabolismo/diabetes
mellitus.htm
• http://www.mitareanet.com/colaboraciones/Diabetes%20mellitus.doc
• Muretta Joseph M., Romenskaia, Irina. Insulin Releases Glut4 From Static
Storage Compartments Into Cycling Endosomes And Increases The Rate
Constant For Glut4 Exocytosis. Journal of biological chemistry. Octubre
2007: 1 - 16
45
• PETER R. SHEPHERD, P H.D., AND BARBARA B. KAHN, M.D. Glucose
Transporters And Insulin Action, Implications for Insulin Resistance and
Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine. July 22, 1999
46