Надбъбречна система

Минералкортикоиди
Глюкокортикоиди
Надбъбречни полови хормони
Надбъбречна медула
Доц. Д-р Е. Попова
 Надбъбречната жлеза е сложен, мултифункционален
ендокринен орган, абсолютно необходим за живота
 Тя се състои от кора и медула, които произвеждат различен тип
хормони с различна функция:
 Кора: стероидни хормони - минералкортикоиди,
глюкокортикоиди и полови хормони
 Минералкортикоидите имат важно значение за поддържане
баланса на Na и К и на обема на ЕЦТ
 Глюкокортикоидите имат важни метаболитни ефекти, насочени
към поддържане на кръвно-захарното ниво. Те са важен елемент от
система, приспособяваща организма към стрес
 Половите хормони
допринасят за появата и
поддържането на вторичните
полови белези
 Медула: катехоламини
 Катехоламините се
секретират при симпатикова
стимулация и действат заедно
със симпатикуса, като
засилват ефектите му
 Строеж на надбъбречната жлеза
 Лежи на горния полюс на бъбрека и се
състои от кора 80-90% и медула 10-20%
 Кръвоснабдяване – много добро от клонове на
3 артерии: надбъбречна, бъбречна и френична
 Кората се състои от 3 слоя:
 Zona glomerulosa – 15% от кората,
секретира минералкортикоиди
(основен представител алдостерон)
 Zona fasciculata – 75% от кората,
секретира главно глюкокортикоиди
(основен представител кортизол) и
малко полови хормони
 Zona reticularis – 10% от кората,
секретира малко
глюкокортикостероиди и главно
полови хормони: повече андрогени
(дехидроепиандростерон и
андростендион) и по-малко естрогени
 Секрецията на zona glomerulosa
се регулира по различен начин от
тази на другите 2 зони:
 Ангиотензин ІІ – стимулира
секрецията и предизвиква
хипертрофия на zona glomerulosa
 АКТХ стимулира секрецията и предизвиква хипертрофия на zona
fasciculata и zona reticularis
Общи начални стъпки в синтеза на стероидни хормони
 Изходен продукт – холестерол, който се захваща от кръвта (в
състава на LDL) 80% или се синтезира в клетката 20%
 Холестеролът се складира в клетките под формата на естери,
които се разграждат от холестерол естераза, стимулирана от АКТХ
и ангиотензин ІІ
 Свободният холестерол навлиза в митохондриите, като се пренася
през външната им мембрана от стероидогенен регулаторен белтък
(StAR), който се индуцира и активира от АКТХ (чрез сАМР и РКА)
 Холестеролът се превръща в прегненолон във вътрешната
митохондриална мембрана от ензима Р-450scc (side-chain-cleavage),
който се активира от АКТХ и ангиотензин ІІ
 Образуваният прегненолон се придвижва в цитозола
Acetyl CoA storage
biosynthesis Cholesterol vacuole
LDL Cholesterol from ACAT esters
plasma Cholesterol
cholesterol esterase
Fatty acids activated by ACTH in ZF/ZR (cAMP)
Increased by ACTH or by angiotensin II in ZG (IP3-DAG)
outer cAMP induction + PKA
phosphorylation Cholesterol
membrane Steroidogenic acute Pregnenolone SER
StAR regulatory protein

MITOCHONDRION
inner matrix
membrane
P-450scc : ACTH-activated: ZF/ZR
Angiotensin II-activated: ZG
Синтез на стероидните хормони
 Глюкокортикостероиди
 Наименование – от способността им да увеличават глюкозата в
кръвта чрез стимулиране на глюконеогенезата в черния дроб
 Представители: кортизол основен 95% и кортикостерон 5% от
глюкокортикоидната активност
 Синтезът им протича на 3 места в клетката: цитозол,
митохондрии, гладък ЕР
 В цитозола става деестерификация на холестероловите естери
 В митохондриите от холестерола се синтезира прегненолон
 Прегненолонът навлиза в ЕР и там от него чрез няколко реакции
се синтезира дезоксикортизол
 Дезоксикортизолът навлиза в митохондриите и там се превръща в
кортизол, който излиза в цитозола
Cholesterol  3β -OHsteroid DH/
∆5-∆4 isomerase
Pregnenolone Progesterone

 17α -
 P-450scc/C-20,22- OHase
MITOCHONDRION 17α -Hydroxyprogesterone
lyase
 11β -  21-OHase
Cortisol OHase
11-Deoxycortisol

Cortisol SMOOTH ENDOPLASMIC

RETICULUM
 Регулация на секрецията на глюкокортикоиди
 Секрецията на глюкокортикостероидите се регулира от ХТ-ХФ
 Кортикотропин-освобождаващ хормон (КОХ), секретиран от ХТ,
чрез:
който стимулира синтеза и освобождаването на АКТХ
 Адренокортикотропен хормон (АКТХ), секретиран от
аденохипофизата, който стимулира синтеза на глюкокортикоиди
 Кортизолът потиска секрецията на АКТХ и на КОХ
 Регулация на секреция на КОХ, АКТХ и кортизол
 Секрецията им е подложена на:
 Хронотропен контрол:
 циркадианен: най-висока е рано
сутрин, а най-ниска е през нощта по
време на бавновълновия сън
 пулсиращ (на тласъци) – 7-13 / 24 ч
 Нервно-хуморален контрол:
 Основен стимул за увеличаване на
секрецията - всички видове стрес:
 физичен (операция, травма,
изгаряне)
 биохимичен (хипогликемия, пирогени,
възпалителни цитокини IL-6, TNF-α )
 емоционален
 При стрес отпада денонощният
ритъм на секреция на кортизола,
както и отрицателната обратна връзка,
осъществявана от кортизола върху
секрецията на КОХ и АКТХ
 Секрецията на АКТХ се стимулира
и от аргинин вазопресин (AVP)
 Секрецията на кортизол се потиска
от АНП (репресия на StAR гена)
 Синтез на АКТХ
 АКТХ се синтезира в кортикотропите на аденохипофизата от
прекурсор – проопиомеланокортин (ПОМК)
 От ПОМК се получават 3 продукта – АКТХ, β -липотропин и N
терминален пептид
 β -липотропинът може да се разгради в периферията на γ
липотропин и β ендорфин с аналгетично и еуфорично действие
 Други неврони в цнс разграждат ПОМК по различен начин:
 От β -липотропинът се получава β -ендорфин
 От АКТХ се получава α -МСХ, който предизвиква ситост
POMC





products from
corticotroph
β - controlled by CRH


Signal N terminal ACTH


peptide peptide lipotropin

β -lipotropin
quiets
to
gut
β -endorphin
in periphery
α MSH CLIP γ - β -
select neurons
lipotropin process POMC
endorphin differently; secrete
β -endorphin or
Analgesia/Euphoria α MSH into CNS
Satiety
CLIP: corticotropin-like intermediary peptide
 Механизъм на действие на АКТХ
 АКТХ има 2 ефекта върху кортизол-секретиращите клетки
(чрез cAMP):
 Увеличава синтеза на кортизол:
 Активира белтъци и ензими, участващи в синтеза на кортизол –
бърз ефект
 Активира транскрипционни фактори, регулиращи транскрипцията на
гени за синтез на ензими, белтъци и LDL рецептори – бавен ефект
 Трофичен ефект:
 Активира растежни фактори, предизвикващи увеличаване броя,
размера на клетките и на техните органели
 Патологични промени в оста ХТ – ХФ – надбъбречна кора
могат да доведат до свръхсекреция на кортизол
 При промени в ХТ, водещи до свръхсекреция на КОХ е увеличено
нивото и на 3-те хормона: КОХ, АКТХ и кортизол, тъй като е
неефективна отрицателната обратна връзка на кортизола върху ХТ
 При промени в ХФ, водещи до свръхсекреция на АКТХ, са
увеличени нивата на АКТХ и кортизол, докато нивото на КОХ е
намалено поради задръжния ефект на кортизола
 При промени в надбъбречната кора, водещи до свръхсекреция на
кортизол, нивата на останалите 2 хормона - АКТХ и КОХ е намалено
поради задръжния ефект на кортизола върху тяхната секреция
 Механизъм на действие на глюкокортикоидите
 В плазмата 90-95% от кортизола е свързан с белтъци (транскортин
и албумини) и само 5-10% е свободен, който е биологично активен
 След отделянето си от белтъците, кортизолът навлиза в клетките
 Вътреклетъчният механизъм на
действие на кортизола е чрез
въздействие върху ядрото
 Кортизолът се свързва с
глюкокортикоиден рецептор в
цитоплазмата, след което комплексът
хормон-рецептор навлиза в ядрото
 Хормон-рецепторният комплекс
активира глюкокортикоид-
чувствителни регулаторни елементи
върху таргентната ДНК
 Индуцира се или се репресира
транскрипцията на специфични гени
и така се увеличава или намалява
скоростта на образуване на мРНК
 Променя се синтеза на белтъци, с
което се променя метаболизма,
функциите на имунната, нервна, ссс
система
 Предполага се съществуването и на негеномни ефекти на кортизола
 GC bound to
CBG
Free GC

diffusion into cell

GC receptor
GC-receptor CYTOPLASM
complex

metabolic
response

Nucleus
transcription translation
mRNA protein
mRNA
GRE Induced
gene

Механизъм на вътреклетъчното действие на глюкокортикостероидите

 Ефекти на глюкокортикоидните хормони върху метаболизма
 Кортизолът има катаболно (антианаболно) действие
 Най-важният му метаболитен ефект е стимулиране
превръщането на белтъци във въглехидрати (глюконеогенеза)
 Той има пермисивно действие за
мобилизиране на ендогенните енергетични
депа от други хормони (глюкагон,
адреналин, РХ) при гладуване и стрес
 Въглехидратна обмяна
 Най-важният му ефект – стимулиране
на глюконеогенезата до 10 пъти чрез:
 Увеличено доставяне на субстрати (АК)
от мускулна протеолиза
 Увеличен синтез на глюконеогенетични
ензими
 Затова кортизолът е от критично
значение за оцеляването на индивида
при гладуване
 Кортизолът има антиинсулиново действие – във високи
концентрации предизвиква хипергликемия и развитие на адренален
диабет, тъй като:
 Намалява навлизането на глюкоза в инсулин-зависимите тъкани
(намалява броя на GLUT4 в мембраната)
 Стимулира образуването и излизането на глюкоза от черния дроб
 Ефекти на глюкокортикоидните хормони върху метаболизма
 Белтъчна обмяна
 Основен ефект – намалява белтъчните
депа във всички тъкани с изключение на
черния дроб, тъй като:
 Стимулира разграждането на белтъците
 Потиска синтеза на белтъци:
 Намалява транспорта на АК през
клетъчната мембрана
 Намалява образуването на РНК
 Кортизолът стимулира синтеза на
белтъци в черния дроб, включително и на
плазмените белтъци
 Липидна обмяна
 Кортизолът има пермисивна роля за
разграждането на TAG в мастните депа от
липолитичните хормони (РХ, А) при
гладуване и стрес
 Той предизвиква натрупване на мастна тъкан по трупа, корема и
лицето, тъй като стимулира липогенезата на тези места
 Кортизолът стимулира апетита, тъй като:
 Увеличава синтеза на NPY и рецепторите за него в ХТ, който е
основният орексиген (стимулиращ апетита)
 Потиска синтеза на кортикотропин-освобождаващ хормон и чрез
него секрецията на α -МСХ, който е основният агент на ситостта
 Други ефекти на кортизола
 Мускули
 Поддържа контрактилитета на
мускулите
 Намалява отношението бавни:
бързи мускулни влакна
 Кости
 Намалява образуването и
увеличава резорбцията на кост, като:
 Потиска образуването на нови
остеобласти и ускорява апоптозата
им (и тази на остеоцитите)
 Увеличава образуването и
активността на остеокластите чрез
ефект върху остеобластите
(увеличава освобождаването на
цитокини от тях)
 Намалява синтеза и увеличава разграждането на колагена в матрикса
 Намалява минерализацията на костите, тъй като потиска
резорбцията на Са2+ в червата (антагонизира действието на
калцитриола) и бъбреците
 При излишък на кортизол настъпва тежка остеопороза
 Съединителна тъкан
 Инхибира синтеза на колаген, което води до изтъняване на кожата
и лесна руптура на кръвоносните съдове
 Други ефекти на кортизола
 Сърдечно-съдова система
 Увеличава адренергичните рецептори в миокарда и съдовете, с
което засилва ефекта на КА върху тях. Необходим е за нормалния
контрактилитет на миокарда, за поддържане на съдовия тонус и на
нормалната пропускливост на капилярите
 Бъбрек
 Увеличава ГФ и БПП
 Необходим е за екскреция на
излишната вода при водно
обременяване, тъй като потиска
секрецията на АДХ
 Увеличава екскрецията на калций
и фосфат поради намаляване на
резорбцията им
 ЦНС
 Модулира настроение,
поведение, памет, възбудимост
Пермисивно действие за РЕМ съня
 Фетус
 Ускорява съзряването на много от
системите, като особено важен е
ефектът му върху синтеза на
сърфактанта
 Участие на кортизола във възпалителните и имунни отговори
 Кортизолът има мощно антивъзпалително действие, тъй като:
 Блокира развитието на възпалителната реакция в най-ранните й
фази:
 Блокира синтеза на арахидонова киселина, NO и тромбоцит-
активиращ фактор
 Стабилизира мембраните на
лизозомите
 Намалява диапедезата и
фагоцитарната активност на Leu
 Намалява пролиферацията
на фибробластите
 При развито възпаление спира
по-нататъшното му развитие и
ускорява възстановителния процес
 Кортизолът потиска имунния
отговор към чужди антигени:
 Потиска функцията на
моноцити/макрофаги (представяне
на аг и секреция на цитокини)
 Намалява броя и активността на Т лимфоцитите (предизвиква
апоптозата им), което пречи на активирането и на В лимфоцитите
 Между ХТ-ХФ-адреналната ос и имунната система съществува
отрицателна обратна връзка:
 Възпалителните цитокини (IL-1, IL-6, TNF-α ) стимулират синтеза
на КОХ от ХТ и чрез него секрецията на кортизол, а той инхибира
имунния отговор. Така се предотвратява нарушаване на нормалната
структура и функция от прекомерно силен имунен отговор
 Фармакологично прилагане на глюкокортикостероиди
 Синтетични глюкокортикостероиди
 Cortisone – той има същата активност на кортизола
 Prednisonе – 3-4 пъти по-голяма активност от кортизола
 Methylprednisolonе – 5 пъти по-голяма активност от кортизола
 Dexamethasone – 25-30 пъти по-голяма активност от кортизола
 Фармакологичното прилагане на глюкокортикостероидите е нож с
2 остриета
 Те са полезни и незаменими за потискане на имунния отговор:
 За предотвратяване отхвърлянето на трансплантирани органи
 При автоимунни заболявания
 Алергични заболявания
 Продължителното им прилагане обаче е вредно, тъй като:
 Силно увеличават възприемчивостта към бактериални, вирусни и
гъбични инфекции
 Пречат на заздравяването на рани
 Предизвикват развитие на диабет
 Предизвикват развитие на остеопороза
 Дават психични нарушения
При свръхсекреция на кортизол се развива синдром на Cushing
 Той се характеризира с:
 Затлъстяване с характерно натрупване
на мазнина в бузи, супраклавикуларна
област, трупа и корема
 Остеопороза с чести фрактури
 Загуба интегритета на
съединителната тъкан, водеща до:
 чупливи капиляри с чести кръвоизливи
 тънка кожа, през която могат да се
видят подлежащите съдове
 пурпурни стрии от разкъсване на
подкожната тъкан
 Увеличен белтъчен катаболизъм с
изключение на ч.дроб, водещ до
атрофия и слабост на мускулите, лошо
задравяване на рани и нарушен растеж
при децата
 Абнормен въглехидратен метаболизъм
с намалена глюкозна толерантност
 Хипертония – дължи се на слабото
минералкортикоидно действие на
глюкокортикоидите
 Увеличена възприемчивост към инфекции
 Повишен апетит
 Еуфория или депресия
 Инсомния
 Минералкортикоиди
 Наименование – от участието им в обмяната на основните
минерали в организма - Na и К
 Представители: алдостерон основен 90%, дезоксикортикостерон,
кортикостерон
 Синтез – извършва се само в zona glomerulosa, тъй като само тук
има необходимия ензим: алдостерон синтаза
Cholesterol
 От прегненолона в гладкия ЕР
се образува дезоксикортикостерон P-450scc AII ⊕
(DOC), имащ слаба
минералкортикоидна активност Pregnenolone

3β -OHSD ∆ 5,4 SER

От ДОС в митохондрии се Isomerase
синтезира алдостерон (от Progesterone
алдостерон синтазата)
21-OHase SER

Mineralocorticoid activity 11-Deoxycorticosterone (DOC)

11β -OHase + 18-OHase
+ 18-OHDH = Mitos
Activated by AII ⊕
Aldosterone synthase

Aldosterone
primary human mineralocorticoid
 Регулация на секрецията на алдостерон
 Секрецията на алдостерон се стимулира от 3 основни фактора:
 Ангиотензин ІІ  К+  АКТХ – слаб ефект
 Секрецията на алдостерон се инхибира от:
 АНР  Хипокалиемия
 Основен стимул за увеличаване секрецията на алдостерон е
намаляване на ефективния циркулаторен обем, което настъпва при:
 Хеморагия
 Право положение за няколко часа
 Нисък прием на Na с храната
 Приемане на диуретици
 Намаленият ЕЦО стимулира секрецията на ренин и ангиотензин
ІІ, който стимулира секрецията на алдостерон
Ефекти на ангиотензин ІІ върху клетките на zona glomerulosa
 Ангиотензин ІІ има 2 основни ефекта:
 Стимулира синтеза на алдостерон чрез активиране на ензими
 Трофичен ефект – предизвиква клетъчна пролиферация
 Вътреклетъчен механизъм на действие на ангиотензин ІІ:
 Ангиотензин ІІ се свръзва с мембранни рецептори АТ1:
 Активира Gq – PLC – DAG и ІР3– освобождава Са от СР, който
2+

предизвиква отваряне на Са канали в мембраната

Angiotensin receptor
Ca Angiotensin II (III)
2+

⊕ PLC PIP2 Protein

Gq kinase C
DAG
Ca channel IP3 ⊕
 Са2+ се свързва с
калмодулин и активира Са- Ca2+ SER Phosphorylation
КМ зависими кинази, които Cell
заедно с РКС (активирана от ↑ StAR Prolife
DAG) фосфорилират белтъци, Ca2+ ↑ P-450scc ration
което увеличава синтеза на ↑ 18-OHase
алдостерон и предизвиква Increased
клетъчна пролиферация Aldosterone
CaM
Dependent
Kinase
Na+
Reabsorption
 Механизъм на стимулиране на секрецията на алдостерон от К+
 К+ предизвиква деполяризация на клетъчната мембрана, което
активира потенциал-зависими Са канали
 Навлезлият Са2+ активира Са-КМ кинази и механизмът е същият
като този на ангиотензин ІІ, затова те имат синергично действие
 К+ и алдостеронът образуват хомеостатична система с отрицателна
обратна връзка, поддържаща плазмената [K+]
 Механизъм на стимулиране на секрецията на алдостерон от АКТХ
 АКТХ се свръзва с мембранен рецептор, активира Gs – аденилат
циклаза – сАМР – РКА – фосфорилира белтъци – увеличава синтеза
на алдостерон
 Ролята на АКТХ е тонична –
тя осигурява нормален отговор
към основните стимули:
ангиотензин ІІ и К+
 Секрецията на алдостерон се потиска при увеличаване на
ефективния циркулаторен обем от:
 Намалена секреция на ренин – ангиотензин ІІ
 АНП, който се свръзва с мембранен рецептор – активира гуанилат
циклаза – сGMP – РКG – инхибира Са канали – намалява [Са]i –
инхибира синтеза на алдостерон
Hypervolemia
Ca channel
ANP Angiotensin receptor
Ca2+
PLC PIP2 Protein
| Gq kinase C
ANP Guanylyl
receptor Cyclase OP
lack of activation of Gq

X
GTP cGMP phory because angiotensin II Phosphorylation
lation
Phos

(III) is not present

↓ StAR
Ca2+ SER ↓ P-450scc
↓ 18-OHase
Protein kinase G
(PKG)
CaM Dependent
Kinase (inactive at
X
Decreased
Aldosterone
PKG-catalyzed phosphorylation of an inward Ca2+ low intracellular Ca2+ )
channel is inhibitory and thereby lowers intracellular
Ca2+ to inhibit aldosterone production XNa+
Excretion
 Вътреклетъчен механизъм на действие на алдостерона
 Алдостеронът навлиза в клетките и се свързва с
минералкортикоиден рецептор (MR), който има еднакъв афинитет за
кортизол и алдостерон
 В таргентните за алдостерона
клетки има унидирекционален
ензим 11β -хидроксистероид
дехидрогеназа тип 2, който
превръща кортизола в кортизон,
имащ слаб афинитет към MR

 Това позволява алдостеронът

да се свърже с MR и осъществи
ефекта си чрез повлияване на
ядрото и генната транскрипция
 Съществуват и негеномни
ефекти на алдостерона,
осъществявани чрез мембранни
рецептори и вторични
посредници (IP3, DAG), които се
осъществяват много по-бързо
 Физиологично действие на алдостерона
 Основният прицелен орган на алдостерона е бъбрека, където има
3 ефекта:
 Стимулира активната резорбция на Na+ в дисталните и
събирателни каналчета (главните клетки), с което се увеличава Na в
ЕЦТ, ЕЦО и кръвното налягане
 Вътреклетъчен механизъм на увеличената резорбция на Na+
 Алдостеронът стимулира синтеза на:
 Нови ENaC на луменната
мемрана, през които навлиза
Na+ в тубулните клетки
 Нови Na-К помпи на
базолатералната мембрана, чрез
които Na+ излиза от клетките
 Ензими, участващи в
доставянето на енергия в
митохондриите
 Бързият му ефект се дължи
на активиране на серумна
глюкокортикоид-киназа, която
активира наличните ЕNaC
 Стимулира секрецията на К+:
 Увеличава активността и броя на Na-К помпи, които вкарват К+
през базолатералната мембрана
 Увеличава активността на апикалните К канали
 Увеличава електричния градиент за дифузията на К+ през
апикалната мембрана
 Стимулира секрецията на Н+ и NH4+
 При продължително прилагане на алдостерон настъпва
“избягване от неговото действие” по отношение екскрецията на
Na+, тъй като:
 Увеличеният ЕЦО увеличава екскрецията на Na+ поради увеличената
ГФ и намалена резорбция на Na+ в проксималните каналчета
 Увеличената секреция на АНП
 Увеличеното кръвно налягане предизвиква пресорна натриуреза
 Такова избягване не настъпва по отношение на секрецията на К+,
което може да доведе до тежка хипокалиемия, за което допринася и
стимулираното от алдостерона навлизане на К+ в клетките
Други ефекти на алдостерона
 Алдостеронът стимулира резорбцията на Na+ и секрецията на К+ в
колон, слюнни и потни жлези
 Този ефект няма съществено значение за баланса на Na+ и К+ освен
в случаи на усилено изпотяване и слюнкоотделяне
 В колона алдостеронът предотвратява загубата на Na+ с
изпражненията, която би довела и до загуба на други йони (Cl-) и
вода
 Нарушения в синтеза и ефекта на алдостерона
 Съществуват 2 вида нарушения:
 Първични, когато поради патологично увреждане на zona
glomerulosa е увеличен или намален синтеза на алдостерона
 Псевдо нарушения, когато е променен ефекта на алдостерона
върху таргентните органи поради дефект в рецепторите или
пострецепторните механизми
 Първичен хипоалдостеронъзъм – при увреждане на zona
glomerulosa, водещо до намален синтез на алдостерон
 Харектеризира се с голяма загуба на NaCl с урината, намаление
на ЕЦО и кръвното налягане, хиперкалиемия, ацидоза. При пълна
липса на алдостерон настъпва смърт от циркулаторен шок
 Първичен хипералдостеронизъм (синдром на Conn)
 Характеризира се с лека хипернатриемия (4-6 mM), увеличен
ЕЦО, хипертония, хипокалиемия, алкалоза
 Надбъбречни полови хормони
 Представители: дехидроепиандростерон (DНЕА),
дехидроепиандростерон-сулфат (DHEA-S) и андростендион (с най-
силно андрогенно действие от 3-те)
 Синтезират се основно в zona reticularis
 Андростендионът се превръща в периферните тъкани в тестостерон
със силно андрогенно действие и в естрон с естрогенно действие
 От тестостерона може да се синтезира естрадиол (черен дроб,
мастна тъкан), който заедно с естрона има важно значение като
източник на естрогенна активност след менопаузата при жените

Estrone Testosterone

Estradiol
 Действие на надбъбречните полови хормони
 Секретираните от надбъбречната кора DHEA, DHEA-S и
андростендион са относително слаби андрогени
 Физиологичната им функция се осъществява главно чрез
периферното им превръщане в тестостерон
 При мъжете тестостеронът с адренален произход няма
съществено значение, тъй като той се образува в много по-големи
количества в тестиса
 При жените тестостеронът поддържа:
 Нормалното пубисно и аксиларно окосмяване
 Либидото
 Продукцията на еритроцити
 След менопаузата естрадиолът и естронът с директен или
индиректен адренален произход са важен източник на естрогенна
активност
 Адреногенитален синдром
 Той се развива при свръхсекреция на адренални андрогени в
резултат на:
 Генетичен дефект, засягащ ензимите, участващи в стероидния синтез
 При дефект на 21-хидроксилазата е нарушен синтеза на кортизол
и алдостерон. Липсата на кортизол премахва потискащото му
действие върху ХТ-ХФ, увеличава се секрецията на АКТХ, който
предизвиква хиперплазия на жлезата и синтез на големи количества
DHEA и андростенедион с маскулизиращ ефект
Cholesterol
ACTH ⊕ P-450scc
17α -
Dehydro-
Pregnenolone epiandrosterone

C1
17α -OHpregnenolone

Y
A
L

S
E
20
7-
OHase
SER (DHEA-weak)

SER 3β -OHSD/∆ Isomerase

5,4

17α -
Progesterone OHase
17α -OHprogesterone Androstenedione
SER potent adrenal
21-Hydroxylase androgen
SER
X
11-Deoxycorticosterone X
11-Deoxycortisol
(DOC)
11β -Hydroxylase Testosterone
(made in peripheral
Mitos tissues by reduction
Corticosterone Cortisol of androstenedione)
 Дефект в глюкокортикоидните рецептори: кортизолът не може да
осъществи обратната връзка върху ХТ-ХФ и е увеличен АКТХ
 Адисонова болест
 Развива се при пълно разрушаване на надбъбречната жлеза и се
характеризира с:
 Дефицит на глюкокортикоиди – анорексия, мускулна слабост,
загуба на тегло, хипогликемия на гладно, лоша поносимост към
стрес
 Свръхсекреция на АКТХ –
хиперпигментация на кожата поради
меланоситостимулиращата активност на
АКТХ и на продукти от разграждането му
 Дефицит на алдостерон – натриурия,
полиурия, дехидратация, хипотония,
хиперкалиемия, лека хипонатриемия,
ацидоза
 Дефицит на андрогени - анемия, загуба
на пубисно и аксиларно окосмяване
 Надбъбречна медула
 Тя представлява видоизменен симпатиков ганглий, чиито неврони
(хромафинни клетки) са загубили аксоните си и секретират
хормоните директно в кръвта
 Основният секретиран хормон е адреналин – 80% и по-малко
количество 20% норадреналин
 Кръвоснабдява се от венозни съдове, идващи от кората, които
образуват втора капилярна мрежа в нея – портална система. Така
медулата е изложената на най-високата концентрация на коровите
стероидни хормони
 Инервира се от преганглийни холинергични симпатикови влакна
 Синтез и секреция на медуларните хормони
 Изходен продукт за синтеза им е тирозинът, който се получава:
 от фенилаланина под действието на фенилаланин хидроксилаза
 от храната
 от разграждането на ендогенни белтъци
 Тирозинът се превръща в ДОРА под действието на тирозин
хидроксилаза. Това е скорост-определящата стъпка в синтеза, която
е подложена на регулация
 ДОРА се превръща в
допамин от неспецифична
ароматна декарбоксилаза
 Допаминът се захваща в
гранулите и се превръща в
норадреналин от допамин-β -
хидроксилаза. В 20% от
гранулите синтезът спира до тук
 В останалите 80% от
гранулите НА излиза в
цитозола и тук се превръща в
адреналин от
фенилетаноламин-N-
метилтрансфераза
 Адреналинът се захваща в гранулите, където се складира
 Навлизането на ДА, НА и А в гранулите става чрез размяна с Н+
- вторично активен транспорт, поддържан от Н+ помпа
 ДА, НА и А се складират в гранулите заедно с АТФ и хромогранин
 Регулация на синтеза и секрецията на медуларни хормони
 Нервна:
 Симпатикус – той стимулира секрецията на гранулите,
съдържащи КА (A, HA, DA). При продължителна стимулация той
активира и ензимите (тирозин хидроксилаза и допамин-β -
хидроксилаза), участващи в синтеза на КА
 Секрецията на КА за разлика от всички останали хормони
не се регулира чрез ендокринна обратна връзка, а от цнс
 Секрецията на медуларните
хормони е част от реакцията на
“борба или бягство”, която се
осъществява чрез стимулиране на
симпатиковия дял на внс
 Отделеният от медулата
адреналин засилва ефектите на
медиатора на симпатикуса –
норадреналина
 Адреналинът за разлика от НА
действа на отдалечени прицели
клетки, включително и такива,
лишени от симпатикова
инервация
 Хуморална:
 АСТН – активира същите
ензими като симпатикуса
 Кортизол – индуцира фенилетаноламин-N-метилтрансферазата
 Основен стимул за активиране на симпатикуса са всички
видове стрес (травма, болка, хиповолемия, хипотония, хипоксия,
хипогликемия, хипотермия)
 При стрес се активират двете оси:
 Симпатикус – надбъбречна медула – адреналин
 ХТ- ХФ – надбъбречна кора - кортизол
Механизъм на действие на симпатикуса върху хромафинните
клетки
 Ацетилхолинът, отделен от крайните окончания на симпатикуса,
се свръзва с N холинорецептори върху мембраната на хромафинните
клетки, което води до отваряне на Са канали и навлизане на Са2+
 Са2+ предизвиква екзоцитоза на гранулите, съдържащи: адреналин,
малки количества норадреналин, АТФ, допамин β хидроксилаза и
хромогранин
 При продължителна стимулация Ах увеличава синтеза на А и НА
Tyrosine
Acute
L-Dopa DPN
regulation

granule
......
DPN
.
Neuron
....
.. .
Ca 2+
↓

.... NE
NE
PNMT
Epinephrine

⊕ E E E
neuro-
acetylcholine promotes NE E
exocytosis secretory
Adrenal Medulla granules
Chromaffin Cell E E
EEE E NE
EE
NE
Механизъм на действие на надбъбречните медуларни хормони
 Адреналинът и норадреналинът се свръзват с адренергични
мембранни рецептори, които са:
 α 1  α 2  β 1  β 2  β 3
Receptor Agonists Second G protein
Messenger
alpha1 (α 1) E>NE? IP3/Ca2+ ; DAG Gq
alpha2 (α 2) NE>E ↓ cyclic AMP Gi
beta1 (β 1) E=NE ↑ cyclic AMP Gs
beta2 (β 2) E>>NE ↑ cyclic AMP Gs
E = epinephrine; NE = norepinephrine
Синтетични агонисти:
isoproterenol свързва се с β адренорецептори
phenylephrine свързва се с α адренорецептори

Синтетични антагонисти:
propranolol свързва се с β адренорецептори
phentolamine свързва се с α адренорецептори
 Разпределение на адренергичните рецептори
 a – върху:
1) гладки мускули в кръвоносни съдове (α1)
2/ гладки мускули в око (α1)
3) гладки мускули в храносмилателна,
отделителна и полова система (α1, α2)
4) пресинаптични окончания (α2)
Активирането им:
· Възбуждане (α1) · Задържане (α2)
Вторичен посредник: α1 - IP3, DAG и Са2+
α2 – Gi и cAMP
 β – върху:
1) миокард (β1)
2) гладки мускули в бронхи (β2)
3) гладки мускули в кръвоносни съдове,
храносмилателна, отделителна и полова
система (β2)
4) черен дроб, мастна тъкан (β 1, β2, β3)
Активирането им:
·Възбуждане (β1) · Задържане (β2)
Вторичен посредник: Gs и cAMP
 Вътреклетъчен механизъм на действие на медуларните
хормони
 Свързването на КА с α 2 и β адренорецепторите запуска
аденилат циклазната система, а с α 1
-фосфатидилинозитолната система
 β 1 и β 2 рецепторите чрез Gs активират аденилатциклазата,
докато α 2 чрез Gi я потискат
 Действие на адреналина върху прицелните органи
 Ефекти върху метаболизма:
 Насочени са към мобилизиране на ендогенните енергетични депа
 Въглехидратна обмяна
 Адреналинът е хипергликемичен хормон, тъй като:
 Увеличава излизането на глюкоза от черния дроб:
 Стимулира образуването на глюкоза чрез стимулиране на
гликогенолизата и глюконеогенезата
 Потиска използването й за синтез на гликоген
 Потиска навлизане на глюкоза в мастната и мускулна тъкан
◊ Адреналинът стимулира гликогенолизата в мускулите и
образуваният лактат се използва от черния дроб за глюконеогенеза
 Стимулирането на гликогенолизата в черния дроб от
адреналина е пример за конвергентно действие на две
трансдукционни каскади върху 1 ефектор
 Адреналинът стимулира фосфорилазата, разграждаща гликогена чре
 β 2 адренорецептори: сАМР - РКА
 α 1 адренорецептори: ІР3 – Са2+ - Са-калмодулин
β 2-receptor α 1-
receptor PIP2
DAG IP3
cAMP ER
Ca2+
Glycogen
Glycogen

⊕  ⊕
UDP-Glc
UDP-Glc
Glucose-1-P
Glucose-1-P
 Glucose-6-P 
Glucose-6-P
Pyruvate Glucose Pyruvate
Glucose

Glucose
Glucose
 Ефекти върху метаболизма:
 Липидна обмяна
 Адреналинът стимулира
липолизата в мастната тъкан,
с което увеличава СМК в
кръвта и тяхното използване
като енергетичен източник от
тъканите

Process α 1-receptor α 2-receptor β 1-receptor β 2-receptor

(IP3, DAG) (↓ cAMP) (↑ cAMP) (↑ cAMP)

Carbohydrate ↑ liver No effect No effect ↑liver/muscle

metabolism glycogenolysis glycogenolysis;
↑ liver gluconeogenesis;
↓ glycogenesis

Fat No effect ↓ lipolysis ↑ lipolysis No effect or

metabolism

 Основна обмяна
 Адреналинът увеличава основната обмяна и термогенезата с 7-15%
 Това действие е важно за адаптиране към студена среда
 Ефекти на адреналина върху прицелните органи
 Сърдечно-съдова система
 Адреналинът увеличава МОС, тъй като увеличава СЧ и миокардния
контрактилитет
 Той увеличава съпротивлението на кожни, спланхникови и
бъбречни съдове, а го намалява в мускулите и сърцето
 Адреналинът повишава систоличното налягане, като не променя
или леко намалява диастоличното налягане
 При стрес и физическа работа той насочва кръвотока към жизнено
важните органи и съкращаващите се мускули. Затова при
продължително му отделяне може да настъпят нарушения в тъканите
с намалено кръвоснабдяване
 Ендокринна система
 Адреналинът стимулира секрецията на глюкагон, инсулин, АДХ,
ренин, ПТХ
 Храносмилателна, дихателна, пикочополова система
 Адреналинът отпуска гладките мускули в тях и инхибира
двигателната им активност
Process α 1-receptor α 2-receptor β 1-receptor β 2-receptor
(IP3, DAG) (↓ cAMP) (↑ cAMP) (↑ cAMP)
Hormone No effect ↓ insulin No effect ↑ insulin and glucagon
secretion secretion secretion
Muscle Smooth muscle - Smooth Myocardial -↑ Smooth muscle relaxation -
contraction blood vessels, muscle - some rate, force bronchi, blood vessels,
genitourinary vascular; GI tract, genitourinary tract
tract GI tract
relaxation
При стрес двете системи: симпатикова - надбъбречна медула и
ХТ-ХФ-надбъбречна кора действат заедно, като взаимно потенцират
действието си
 Адреналинът бързо увеличава плазмената глюкоза чрез
стимулиране на гликогенолизата, докато кортизолът по-бавно чрез
доставяне на АК за глюконеогенезата. Те спомагат за използване на
глюкозата от цнс, като намаляват използването й от другите тъкани
 Адреналинът бързо предизвиква липолиза и освободените МК се
използват от сърцето и мускулите. Кортизолът улеснява този ефект
 Адреналинът и кортизолът увеличават МОС и кръвното налягане,
което спомага за снабдяване на тъканите с необходимите им
хранителни и защитни вещества
Sympathetic Adrenal
Nervous medulla
Stress signal to the System Epinephrine
Cerebral Cortex release
PNMT
Neurohypothalamus induction Acute
Ach stress

Chronic
CRH Anterior
Limbic system
Pituitary Adrenal stress
RF cortex
Endocrine
hypothalamus
Cortisol
POMC ACTH release
Corticotroph
Via G β -Lipotropin β -
 Интегриран отговор при стрес
 При стрес се активират норадренергични неврони в ХТ, които
заедно с невроните, секретиращи КОХ, поддържат бодрото състояние,
вниманието, активират подходящо отбранително или агресивно
поведение
 Невроните, освобождаващи НА и КОХ, потискат апетита, растежа и
репродуктивната функция, които са неподходящи в условия на стрес
 Активират се двете оси: ХТ-ХФ-кора и симпатикус-медула, които
осигуряват необходимата промяна в ссс и метаболизма
 Освободените локално
цитокини допринасят за
активиране на защитните
механизми, насочени към
обезвреждане на чуждите
агенти

 Същевременно
кортизолът предотвратява
свръхпродукцията на
цитокини, които имат
опасни системни ефекти