P. 1
Farmacologie CURS AN iV SEM II

Farmacologie CURS AN iV SEM II

|Views: 2,331|Likes:
Published by Attila Hudak

More info:

Published by: Attila Hudak on Aug 11, 2010
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/18/2013

pdf

text

original

MEDICAŢIA ANTIINFECŢIOASĂ

Medicamentele antiinfecţioase acţionează asupra germenilor patogeni cu rol în prevenirea, respectiv tratarea infecţiilor. Pe lângă efectele antimicrobiene trebuie studiate şi efectele toxice şi farmacocinetice ale acestor medicamente. Substanţele cu acţiune antimicrobiană se pot clasifica în două grupe mari în funcţie de toxicitatea lor faţă de organismul gazdă: • Antiseptice , dezinfectante. • Chimioterapice , antibiotice ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE Acţionează prin mecanism nespecific (nu au selectivitate). Au fie efecte locale, fie absorbindu-se pot avea efecte toxice asupra organismului gazdă, de aceea se folosesc pentru dezinfecţia mediului, a obiectelor, respectiv pentru aplicare externă la nivelul mucoaselor sau tegumentelor (antisepticele). În anumite concentraţii se utilizează ca antiseptice,alteori se utilizează ca dezinfectante. Mecanism de acţiune: Mecanismul de acţiune este nespecific, alterând substanţa protidică a microorganismelor prin mecanism fizico-chimic, fizic sau prin atingerea diferiţilor fermenţi, prin urmare se realizează distrugerea membranei celulare sau a întregii celule. Privind spectrul de activitate – nu au un spectru bine determinat, este de dorit ca ele să acţioneze pe un număr cît mai mare de germeni. Eficacitatea lor depinde de: • proprietăţile substanţei, respectiv stabilitatea ei; • spectrul de activitate; • concentraţia bactericidă, respectiv bacteriostatică; • timpul de acţiune (cu cât timpul de acţiune este mai mare, cu atât acţiunea este mai intensă); • temperatura (o temperatură crescută duce la intensificarea acţiunii, dacă compusul nu este termolabil); • Interferenţa cu alte substanţe (ex. Compuşii tersioactivi); • pH-ul; • mediul ionic.( reacţia cu anumiţi ioni, Ag reacţionează cu ionii de Cl ) Activitatea unui dezinfectant sau antiseptic se măsoară prin diminuarea unui număr de microorganisme în funcţie de timp. Indicele fenolic (coeficient fenolic) reprezintă indicele prin care se explică eficacitatea lor, iar eficacitatea celorlalte antiseptice se evaluează – pe baza concentraţiei eficace cu fenolul. Acţiunea asupra organismului: • nu se introduc în organism datorită efectelor toxice; • la locul de acţiune pot avea efect iritant, astringent, caustic; • concentraţie mare asupra diferitelor obiecte poate duce la efect coroziv. CHIMIOTERAPICE ŞI ANTIBIOTICE Spre deosebire de antiseptice şi dezinfectante se caracterizează prin selectivitatea acţiunii lor, fiind utilizate pentru prevenirea şi tratarea infecţiilor. Selectivitate – germen – organism gazdă ( Erlich- acţiune ţintită)

1

Clasificare : După tipul de germeni asupra cărora acţionează pot fi: • Antibacteriene • Antiprotozoarice • Antifungice, etc. După tipul de acţiune pot fi: • Bactericide; • Bacteriostatice. 1. Antibioticele bactericide- produc distrugerea germenilor necesitând o participare redusă a mijloacelor naturale de apărare a organismului. De aceea substanţele cu acţiune bactericidă sunt indicate în infecţii grave acute sau subacute, sau când mecanismele imunitare sunt reduse (ex. la nou născut, bătrâni, în infecţii cronice), sau când indivizii fac radioterapie, corticoterapie sau citotoxice (ce duc la instalarea imunodepresiei), în infecţii grave, imunodepresie.. Dezavantaje: Antibioticele bactericide pot provoca: • manifestări toxice, mai ales în concentraţie mare, prin liză bacteriană masivă, datorită eliberării de endotoxine; • manifestări alergice, prin eliberare de substanţe antigenice microbiene. Principalele antibiotice bactericide sunt : penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele,rifamoicina, polimixinele, bacitracina etc. 2. Antibioticele bacteriostatice - inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele de apărare specifice ale organismului. Sunt indicate în infecţii uşoare sau medii şi trebuiesc evitate în situaţiile în care mijloacele de apărare ale organismului sunt deficitare. Principalele antibiotice bacteriostatice sunt : tetraciclina,cloramfenicolul, eritromicina ( în funcţie de doză), lincomicina etc. Efectul bacteriostatic sau bactericid depinde de concentraţia substanţei active la locul infecţiei, de mecanismul de acţiune al antibioticului , de tipul de germeni pe care acţionează, tipul infecţiei,etc.. Se disting următoarele mecanisme de acţiune fundamentale : A .La nivelul peretelui celulei bacteriene. Peretele are rol în protecţia faţă de variaţiile osmotice ale mediului. El este rigid şi este format din peptido-glicani. Antibioticele acţionează la nivelul stratului de peptido-glicani, respectiv interferă cu procesele responsabile de biosinteza acestuia (inhibă unele procese responsabile de biosinteza de peptidoglicani) realizînd efect bactericid. Astfel de antibiotice sunt: penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, novobiocina, cicloserina. Ele sunt active numai în faza de multiplicare a germenilor când celulele fiice îşi sintetizează un nou perete. B. La nivelul membranei citoplasmatice- produc modificari ale permeabiliăţii membranare ducând la alterarea funcţiei şi structurii membranei citoplasmatice astfel încât celula microbiană pierde metaboliţi esenţiali ceea ce duce la modificări structurale grave. Exemple: polimixinele, parţial aminoglicozidele, nitrofuranii, amfotericina B, nistatina, imidazolii. . C. Acţiunea asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice. Se pot delimita trei submecanisme: --inhibarea sintezei proteice microbiene: poate avea loc la nivelul ribozomilor prin mai multe modalităţi: blocarea sintezei proteice în faza în care aminoacizii fixaţi pe ARN-urmează să fie legaţi în polipeptide (tip Cloramfenicol), - lipsa materialului necesar sintezei polipeptidelor, prin împiedicarea migrării aminoacizilor de către ribozomi (tip tetracicline), - dislocarea competitivă a aminoacizilor de pe locurile de fixare pe ribozomi (tip eritromicină) ,

2

- perturbarea activităţii ARN-mesager, cu sinteza unor polipeptide atipice- inadecvate metabolismului bacterian (tip streptomicină) - Inhibarea sintezei de acizi nucleici - la nivelul nucleului celulei bacteriene prin: – blocarea ARN-polimerazei ,(tip rifampicină)- determinînd scăderea sintezei de acizi nucleici, blocarea ADN –polimerazei (tip novobiocină) ,inhibarea sintezei de ADN – prin perturbarea încorporării precursorilor ( acid nalidixic ) - inhibarea activităţii normale a enzimei girază – enzimă care catalizează răsucirea lanţului de ADN (fluorochinolone) -antagonism competitiv faţă de un metabolit esenţial indispensabil activităţii metabolice normale a celulei bacteriene. Ex: sulfonamidele ,care prin analogie structurală cu acidul para –amino-benzoic se pot substitui acestuia inhibînd sinteza de acid folic precum şi dezvoltarea microorganismelor care folosesc această cale metabolică. . Rezistenţa microbiană. Reprezintă insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic, capacitatea microorganismului de a rămâne activ şi de a se multiplica chiar în prezenţa medicamentului. Mecanismele instalării rezistenţei: -mecanisme biochimice : - sinteza de enzime ce inactivează antibioticul, enzime ce se produc în cursul dezvoltării rezistenţei.(ex: betalactamazele),inactivează ,penicilinele cefalosporinele. -modificarea permeabilităţii peretelui microbian faţă de substanţa activă, prin urmare antibioticul nu mai ajunge la locul de acţiune. -modificarea configuraţiei receptorului sau modificarea afinităţii agentului antimicrobian pentru sediile specifice de fixare prin modificarea structurii ribozomilor Ex: receptor alterat- rezistent la eritromicină. -dezvoltarea unei căi metabolice care ocoleşte calea inhibată de medicament. Exemplu: sulfonamidele - dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei,dar mai puţin sensibilă la medicament (ex: sulfamidele ) . Originea rezistenţei: - negenetică – care cuprinde starea metabolică inactivă (nemultiplicare, ex. forme persistente ale micobacteriilor şi pierderea structurii ţintă pentru medicament la unele generaţii de microorganisme – ex. trecerea în forme L - protoblaştii rezistenţi la beta –lactamice) - genetică Originea genetică a rezistenţei este cea mai frecventă. Poate fi de natură cromozomială (prin formare de mutanţi, mutaţie spontană o modificare în structura receptorului pentru medicament) sau extracromozomială - prin plasmide (elemente genetice extracromozomiale care realizează o răspândire a rezistenţei foarte repede). Exemple: factorii R= clasă de plasmide purtătoare de gene pentru rezistenţa la substanţe antimicrobiene. Aceste gene controlează formarea enzimelor ce distrug antibioticul (ex.betalactamazele). Rezistenţa încrucişată. Constă în scăderea sensibilităţii unor microorganisme la acţiunea unui chimioterapic sau antibiotic cu care nu a venit în contact dar care este înrudit cu altă substanţă la care germenii au devenit rezistenţi. Prescrierea de antibiotice sau chimioterapice se va face numai cu indicaţii precise şi se vor alege pe baza antibiogramei. Administrarea trebuie făcută corect, la intervale bine calculate, potrivit mecanismului de acţiune, iar durata tratamentului trebuie să fie astfel aleasă încât să ducă la eradicarea germenului.

3

Există situaţii în care se impune administrarea unei doze de atac , eficiente la nivelul focarului infecţios, pentru realizarea unei concentrţii plasmatice maxime mai rapid după care se administrează doze de întreţinere eficiente, corespunzătoare ratei de epurare a medicamentului.administrarea antibioticului trebuie făcută corect. EFECTELE ANTIBIOTICELOR ASUPRA ORGANISMULUI GAZDĂ Efectele adverse: legate de administrarea antibioticelor pot pot fi împărţite în 4 categorii: Reacţii alergice. Sunt comune pentru majoritatea antibioticelor. Sunt frecvente pentru anumite substante de tip penicilinic. Sunt favorizate de contactul repetat şi prelungit cu antibioticul, pe suprafeţe întinse şi depinde şi de terenul alergic. Sunt reacţii încrucişate în cadrul aceleiaşi grupe sau cu structură asemănătoare. Manifestări clinice: de la simple erupţii cutanate până la stare de şoc, şoc anafilactic. Reacţii toxice: interesează de obicei numai un anumit organ sau ţesut. Ex: aminoglicozidele prezintă ototoxicitate, nefrotoxicitate polimixinele: neurotoxicitate eritromicina, tetraciclina: hepatotoxicitate penicilinele: neurotoxicitate în doze foarte mari cloramfenicolul: toxic pentru hematopoeză Reacţii idiosincrazice. sunt manifestări ale unor enzimopatii genetice. Ex: Sulfamidele produc anemie hemolitică la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Doze uzuale de izoniazidă produc manifestări polinevritice la acetilatorii lenţi (la cei cu deficit de N-acetil transferază). Reacţii adverse de tip biologic. Reacţia de exacerbare Herxheimer este rezultatul distrugerii masive de germeni cu eliberare de endotoxine. Se manifestă printr-o simptomatologie variată: tulburări digestive, circulatorii, chiar nervoase, datorită toxinelor ce pătrund în circulaţie. Aceste toxine pot duce la acutizarea proceselor inflamatorii. Rezistenţa microbiană reprezintă dezavantajul chimioterapiei sau antibioticoterapiei. Fenomenul de dismicrobism (disbioză), apare ca urmare a acţiunii selective a antibioticului. Germenii sensibili ai florei normale dispar şi se înmulţesc germenii rezistenţi, prin urmare medicamentul distruge flora normală a organismului cu rol fiziologic în a apăra organismul de restul germenilor astfel încât se produce suprainfectarea cu germeni rezistenţi. Ex: septicemii cu Candida albicans, stafilococii intestinale grave ,după administrare de antibiotice cu spectru larg, timp îndelungat. Pe lângă acestea pot apărea şi hipovitaminoze (complex B şi vitamina K) . ANTISEPTICE , DEZINFECTANTE În funcţie de structura chimică se disting mai multe clase: Substanţe oxidante: au reactivitate mare, eliberează oxigen atomic în stare născândă, oxigen care descompune substanţele organice. Sunt instabile , se descompun repede. Apa oxigenată (1-3%)- peroxidul de hidrogenPierde oxigenul spontan sub acţiunea luminii, temperaturii crescute, substanţelor organice, catalazei, a ţesuturilor şi sîngelui (care conţine catalază) ducând la efervescenţă şi spălarea plăgilor.

4

Oxigenul atomic sau molecular acţionează asupra grupărilor sulfhidrice ale proteinelor, omorînd microorganismele. Utilizări:-efect antiseptic relativ slab,dar are efect de curăţire a plăgilor,mecanic şi chimic,efect dezodorizant,decolorant,efect hemostatic şi oarecare acţiune astringentă. • Pentru dezinfecţia mucoaselor • Canalului auditiv • Pulpă şi canale dentare (în diluţie 1:1, sau 1: 2 ) • Pentru efectul hemostatic şi astringent. Permanganatul de potasiu (0,2-0,5%) Are efect antiseptic de durată mai mare şi mai intens decât apa oxigenată. La acestea se adaugă efectul dezodorizant. Dezavantaj: colorează tegumentele. Se găseşte sub formă de cristale care în contact cu pielea pot avea efect caustic. De aceea se foloseşte soluţia obţinută prin dizolvarea completă a cristalelor în apă distilată. Se utilizează pentru dezinfecţia plăgilor şi mucoaselor. Halogenii Clorul Acţiunea microbicidă se datorează acidului hipocloros prezent şi sub formă de săruri(hipocloriţi). Mecanism de acţiune: - oxidarea grupărilor sulfhidrice ale enzimelor şi proteinelor bacteriene, la care se adaugă , - halogenarea grupărilor amino ale proteinelor. Are acţiune antiseptică şi dezinfectantă, coeficient fenolic de 150-300, Acţionează şi pe protozoare .Puterea oxidantă este exprimată în clor activ. Sărurile – hipocloriţiiutilizaţi pentru dezinfectarea tegumentelor.,sau chiar a rănilor (hipocloridul de sodiu) Cloraminele (derivaţii cu clor în moleculă) Coeficient fenolic: 60 , se dizolvă în apă ,rezultînd soluţii mai stabile decît hipocloriţii. Se utilizează pentru dezinfecţia apelor, instrumentarului (1-3%), plăgilor, tegumentelor, mucoaselor (2%), etc. Clorhexidina,Hexetidina (hexahidropirimidina) – utilizate pentru dezinfecţii bucofaringiene în conc. de 0,1 %, Hexacloraleten – tablete conţinînd clorhexidină. Iodul (1-4%) Este volatil, pătrunde uşor la nivelul tegumentelor. La nivelul tegumentelor se foloseşte soluţia alcoolică de iod iar pe mucoase soluţie de iod/iodură. Local are acţiune iritantă, produce hiperemie, vasodilataţie. Are spectru larg, poate apare hipersensibilitate la iod în caz de hipertiroidism. Poate apare reacţie alergică (iodism) cu hipotensiune arterială şi colaps.Se utilizează cu precauţie. Compuşi ai metalelor grele Compuşii cu mercur Ionul de mergur (Hg+) precipită proteinele şi inhibă gruparile sulfhidrice ale enzimelor, ceea ce duce la denaturarea proteinelor tisulare. Datorită toxicităţii mari utilizarea lui este limitată. Intoxicaţiile cu mercur pot fi acute, subacute sau cronice (manifestate prin stomatite şi tulburări SNC). Boratul fenilmercuric – compus organicNu este coroziv, nu este iritant,are un coeficient fenolic de 800-100.Se utilizează doar pentru dezinfecţia suprafeţelor. Compuşii cu argint Argintul nu este toxic. În organism se depune însă nu prezintă efecte toxice. În cocentraţii mari are efect astringent datorită proteinatului de argint care eliberează Ag+ timp îndelungat. Argintul favorizează epitelizarea, se utilizează pe plăgi, mucoase, ochi. Proteinatul de argint (protargol) Se utilizează în concentraţii de 1-2% ca şi dezinfectant nazal la copii. Colargolul: se utilizează în creme pentru dezinfecţie şi epitelizare.

5

Exemplu: creme pentru hemoroizi , creme pentru bebeluşi Compuşii cu zinc Sulfatul de zinc se utilizează pentru efectul astringent în infiltraţii oftalmice, respectiv conjunctivite. Oxidul de zinc se utilizează în dermatologie pentru efectul sicativ şi astringent. Alcolii, aldehidele Alcoolul etilic –antiseptic. Nu este eficace asupra sporilor şi virusurilor. Acţionează prin denaturarea proteinelor. Acţiunea este rapidă şi necesită prezenţa apei, de aceea alcoolul absolut este mai puţin activ. Prin evaporare rapidă are efect răcoros,antipruriginos,anestezic local. Are efect iritant pe mucoase, plăgi, de aceea se utilizează doar pe tegumente.( usucă tegumentele prin îndepărtarea lipidelor). Formaldehida Acţionează prin fixarea de grupările iminice din structura proteinelor transformând masa compactă în masă imputrescibilă. Are efect antiseptic , astringent şi mumifiant, anhidrotic (scade secreţia sudorală). Efect puternic iritant mai ales la nivelul mucoaselor. Ca antiseptic se utilizează în concentraţie de 1-5%. Compuşi fenolici Fenolul- nu se mai uilizează. Crezolii- se utilizează în stomatologie în diferite tipuri de unguente pentru efectul răcoritor şi antipruriginos. Amilmetacrezol substanţa activă din Strepsils. Polifenoli Rezorcinolul-antiseptic, antipruriginos, cheratolitic. Se foloseşte soluţia 0,5-5% Acţionează prin denaturarea proteinelor, respectiv a membranelor citoplasmatice. Acizii Acidul boric- antiseptic, slab antimicotic. Se utilizează soluţia glicerinată 1-4%, sau în unguente. Barax – tetraboratul de sodiu , se utilizează în infecţii cu ciuperci,absorbit în organism este toxic(efect neurotoxic). Acid benzoic Acid salicilic (soluţie 2-5%)- antiseptic, cheratolitic. Esteri ai acidului para-amino-benzoic Nipaginele- esterii acidului parahidroxibenzoic- utilizaţi ca şi conservanţi. Benzoat de benzil (substanţa activă din balsamul de peru) Detergenţii- au efect de curăţire, de degresare, antiseptic. Bromura de cetil-piridiniu (bromocet) Irită mucoasele, se utilizează doar ca şi dezinfectant. Produce reacţie de hipersensibilizare, de aceea nu se utilizează pe piele. Săpunurile Compuşi cu structură diferită Dequaliniu (decaderm) Codecam (dequaliniu+tetraciclină) Ambazona Hexidina, clorhexidina –antiseptice, dezinfectante mai ales pe germenii G+ . Se utilizează în gingivite, tratamentul nespecific al afecţiunilor oro-faringiene. Se evită la astmatici şi bolnavii alergici la aspirin. Dezinfectanţii Violet de metill- antifungic în concentraţii de 0,-1% Etacridinii lactas -în comprese, spălături 1‰ . Se utilizează şi pe plăgi supurate. Este activ faţă de cocii piogeni. Albastru de metilen- pentru badijonări bucale, în infecţii urinare.

6

. Antiseptice folosite în infecţii intestinale Derivaţii de oxichinolone halogenate (oxichinoline halogenate) Au efect antiseptic extern şi intern (administraţi per oral), efectul fiind bactericid, fungicid şi antiprotozoaric. Se utilizează în gastroenterite nespecifice. Clorchinaldolul (saprosan) Este un antiseptic intestinal. Spectru: Stafilococi, Streptococi, Enterococi, fungi, protozoare şi Candida. Avantaje: nu influeaţează flora saprofită în doze terapeutice şi pe termen scurt, având efect eubiotic.(menţine flora microbiană) Efectul antibacterian nu este influenţat de puroi sau alte substanţe. Local pe tegumente este cheratoplastic. Tratamentul prelungit poate duce la apariţia unui sindrom neurologic cu nevrite periferice, , mielopatii sindrom ce poarta numele de Neuropatie mielooptică subacută (SMON). Este o neuropatie senzorio-motoare a membrelor superioare, uneori cu tulburări de vedere şi atrofie optică. Folosirea profilactică sistemică (21zile) a hidroxichinolinelor halogenate favorizează apariţia Salmonelozei prin distrugerea unei părţi a bacteriilor saprofite intestinale. Indicaţii: • În infecţii cu bacterii. protozoare, lamblii, entamoeba sau ciuperci patogene. • Enterocolite, candidoze, micoze.lambliază • Gastro-enterită nespecifică. Contraindicaţii: • Insuficienţă hepatică • Insuficienţă renala Cliochinolum ( 5 Cl-7-iod-8-hidroxichinolina) După adminitrare orală se absoarbe în proporţie de 25%. Realizează concentraţii mari în conţinutul intestinal. Este activ faţă de chisturile amoebiene. Indicţii: În infecţii cu germeni G- mai ales la purtătorii de chisturi. În dizenteria uşoară, enterite, enteroclite acute. Doze: 250 mg de 3ori pe zi timp de 7-10 zile. După alte 10 zile tratamentul se poate relua. Reacţii adverse (datorate iodului din moleculă): febră, reacţii cutanate, uneori fenomene de iodism,erupţii cutanate acneiforme. Administrarea de doze mari timp îndelungat duce la apariţia SMON-ulu Preparatul – Mexaformasociere ce conţine-Cliochinol,fanchinonă,(antiseptic), oxifenoniu(antispastic,anticolinergic) Derivaţii de nitrofuran Furazolidona Nu se absoarbe din tubul digestiv. Acţionează pe germeni G-: Indicaţii : în infecţii intestinale cu Salmomella, Schigella, E. Coli, Proteus, Trichomonas, Giardia. (infecţii intestinale) Efecte secundare: greaţă, vomă, reacţii alergice, cefalee, rar anemie hemolitică( la cei cu deficit de glucozo -6 fosfat –dehidrogenază). Poate da reacţii de tip disulfiram cu alcoolul , interacţiuni cu IMAO. Nifuroxazid Nu se absoarbe pe cale orală,acţionează pe bacilii gram negativ- Salmonela, Schigella, E. Coli., Proteus.

7

Efecte secundare: reacţii digestive, reacţii alergice. Indicaţii: diaree, diarei nespecifice. Antiseptice / dezinfectante folosite în infecţii urinare Nitrofurantoina Antiseptic urinar , se absoarbe bine, nu ajunge la concentraţii active în ţesuturi, 50% din catitatea absorbită se metabolizează şi se elimină urinar. Spectru: E. Coli, Schigella, Staphilococi (inclusiv S. Aureus), Streptococi, Trichomonas, Proteus .. Nu este activ pe virusuri şi ciuperci. Realizează efect antibacterian în căile urinare. Acţiunea sa este optimă la pH=5-6 Indicaţii: infecţii acute, cronice, recidivante ale aparatului urinar(pielite, nefrite, cistite,pielonefrite.) Efecte adverse: acuze gastrice, polinevrite, anemie hemolitică(la cei cu deficit de G-6-P dehidrogenază), fenomene alergice, central nervoase, fibroză pulmonară (la administrare îndelungată). Cotraindicaţii: la polinevritici, diabetici, sarcină, insuficienţă renală, anurie, disurie, sarcină, la cei cu deficit e G-6-P dehidrogenază. Doze: 100mg de 3-4 ori pe zi în infecţii acute, cronice sau recidivante (cistite, pielite, pielonefrite). Nu se asociază cu Acid nalidixic (antagonism) sau Metenamină Metenamina Se administrează oral avînd absorbţie digestivă bună, aproximativ 10- 30% din doza orală, se descompune, în stomac restul circulă prin organism nemodificată, se elimină prin bilă, urină, eliminând formaldehidă la pH acid. Spectru: Colibacili, Streptococcus, Proteus. Avantaj: nu dezvoltă rezistenţă. Utilizări: • Infecţii urinare ce nu răspund la alte tratamente. • La cei cu insuficienţă renală este bine suportată. • Cistite cronice.doze: 0,5-1 g de 4 ori pe zi CHINOLONELE Clasificarea chinolonelor Generaţia I - Acidul nalidixic Generaţia II- Acidul oxolinic, cinoxacina,rosoxacina,norfloxacina Generaţia III- Ciprofloxacina, ofloxacina,pefloxacina,lomefloxacina,sparfloxacina, grepafloxacina, moxifloxacin, gatifloxacin , clinafloxacina.. Derivaţii de chinoloneAcidul nalidixic (Negram, Nalixid) Derivaţi ai acidului 4-oxo-3-chinolein carboxilic- numite curent 4 chinolone. Acidul nalidixic după absorbţie din intestin ,nu realizează concentraţii plasmatice eficiente,. Realizează concentraţii tisulare ineficace, de 2- 5 ori mai mici decât în sânge. Este metabolizat formând acidul hidroxinalidixic, mai activ şi glucuronoconjugaţi inactivi. Eliminarea se face renal, 80-90% în 24 ore, realizând în urină concentraţii mai mari 25250 mcg/ml. În insuficienţa renală, eliminarea este diminuată. Spectru antimicrobian: bacterii gram negativ, Salmonela,E.Coli, Proteus,Klepsiella pneumonie. La concentraţii mici (sub 10mcg/ml) este bacteriostatic faţă de: Coci gram negativ: gonococ, meningococ. Bacili gram negativ: Colibacili, Salmonella, Shigella, Aerobacter, Brucella, Proteus.

8

La concentraţii de 5-10 ori mai mari decât cele bacteriostatice este bactericid. Efectul antibacterian este mai intens la un pH acid 5-6. Rezistenţa se dezvoltă repede. Mecanism de acţiune: inhibarea ADN girazei şi -topoizomerazelor IV (girazelor bacteriene), enzime care au rol în procesul de supraspiralizare a cromozomului ADN bacterian. Indicaţi: În infecţii urinare acute, cronice recidivante, cistite, pielonefrite, litiază urinară infectată, uretrite, TBC renal complicat prin infecţii cu germeni gram negativ, nefrite interstiţiale de origine ascendentă.. Posologie: În infecţii acute se administrează 1 g (2 comprimate a 500mg ) de 4 ori pe zi. În infecţii subacute: 1 g de 2 ori pe zi. În infecţii cronice: 1 g pe zi. Efecte adverse: Aparat digestiv: greţuri, vărsături, diaree, dureri abdominale. SNC: cefalee, ameţeli, tulburări vizuale, diplopie, diminuarea acuităţii, discromatopsie,. Uneori pot apare manifestări psihotice, convulsii la bolnavii predispuşi (epileptici, parkinsonieni, ateroscleroză cerebrală), hipertensiune intracraniană. Aparat respirator: deprimarea respiraţiei (mai ales la vârstnici). Reacţii alergice: erupţii cutanate, fotosensibilitate, eozinofilie. Anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P dehidrogenază. Contraidicaţii: • Sarcină, primul semestru; • Alăptare; • Copii până la pubertate deoarece produce leziuni ale cartilajelor de creştere; • Deficienţă de G-6-P dehidrogenază; • Epilepsie; • Isuficienţă renală avansată; • Insuficienţă hepatică avansată. Norfloxacina (Nolicin) Se absoarbe 30-40%. Are un T1/2 de 5h .Face trecerea către cea de-a 3-a generaţieAre spectru antibacterian mai larg care cuprinde în plus şi alţi germeni gram negativi precum: Enterococi, Stafilococi, Pseudomonas, dar şi germeni gram pozitivi. Utilizări: infecţii urinare şi prostatice cu germeni sensibili. Dar se utilizează doar în infecţii urinare. Doze: 400mg de 2 ori pe zi Alţi reprezentanţi: Acid oxolinic Acid pipemidic Cinxacina Rosoxacina Generaţia a III-a. Fluorochinolonele - Floxacine Spectru: cuprind un spectru mult mai larg ,.iar germenii rezistenţi la celelalte generaţii sunt susceptibili la reprezentanţii acestei generaţii • Coci şi bacili gram pozitiv; • Bacili G-; • Bacterii anaerobe; • Clamidii; • Piocianic • Mycoplasme; • Ricketsii; • Ureaplasma • Unele micobacterii cu creştere rapidă.

9

Fluorochinolonele administrate oral au biodisponibiliate mai bună , cuprinsă între 5480% pentru ciprofloxacină şi 100%pentru fleroxacină. Concentraţiile maxime variază în limitele 1,5 mcg/ml pentru ciprofloxacină şi 5 mcg/ml pentru fleroxacină. Legarea de proteinele plasmatice este medie. Au volum mare de distribuţie, datorită difuziunii tisulare bune. Au efecte sistemice, se pot utiliza în infecţii sistemice, septicemii, endocardite, meningite ,infecţii ale căilor respiratorii şi biliare, osteomielite. Realizează concentraţii mai mari în rinichi, prostată, ficat, plămâni, bilă (de 5-8 ori mai mult decât în plasmă), oase. Concentraţii mai mici decât în plasmă realizează în salivă, secreţii bronşice, lichid prostatic, umoarea apoasă. Trec în LCR mai ales când meningele este inflamat (40-90% din concentraţia plasmatică). Epurarea se face renal pentru ofloxacină, hepatic pentru pefloxacină (metaboliţii sunt activi) şi pe ambele căi pentru celelalte fluorochnolone. Au acţiune bactericidă. Mecanism de aţiune: bactericid prin inhibarea ADN girazei şi topoizomerazelor IV bacteriene. Rezistenţa se instalează lent, prin mutaţii cromozomiale spontane. Indicaţii: • Infecţii urinare complicate şi necomplicate inclusiv cu Pseudomonas aerginosa; • Prostatită bacteriană; • Profilaxia cistitei recurente la femei; • Infecţii cu N gonorhae, inclusiv cu germeni rezistenţi la penicilină: uretrită, prostatită, faringită, cervicită (o singură doze rezolvă aceste infecţii în proporţie de 100%); • Infecţii gastrointestinale: diareea călătorului, gastroenterită cu Salmonella, dizenteria bacilară, febra tifoidă; • Gastroenterite bacteriene grave-în care tratamentul este obligator • Infecţii pulmonare; episoade acute ale bronşitelor cronice, exacerbări ale fibrozei chistice, pneumonii nosocomiale (se asociază cu o aminoglicozidă când este suspectat Pseudomonas aeruginosa); • Osteomielita cronică; • Infecţii ale pielii cu bacili gram negativi; • Tuberculoză pulmonară: ofloxacina, ciprofloxacina. Reacţiile adverse sunt rare, fluorochinolonele fiind bine suportate.: • Aparat digestiv: greaţă, vomă, diaree, rar colită cu Clostridium difficile; • SNC: convulsii, delir, halucinaţii; • Reacţii alergice: erupţii cutanate, pruriginoase, fotosensibilizare (pefloxacina, fleroxacina), urticarie, edem angioneurotic, reacţii anafilactice, vasculită; • Sânge: leucopenie, eozinofilie; alte reacţii adverse rare: cristalurie, hematurie, nefrită interstiţială, insuficienţă renală acută; • Eroziuni şi leziuni la nivelul cartilajelor. Ciprofloxacina Biodisponibilitatea orală este medie, aproximativ 60%,. Legare medie de proteinele plasmatice, aproximativ 40%. Difuziune bună în ţesuturi, cu realizarea de concentraţii mari în rinichi, prostată, parenchim pulmonar, mucoasa bronşică. Nu realizează concentraţii eficace în LCR. Metabolizare în proporţie redusă cu formarea de metaboliţi activi biologic. Eliminarea e face predominant renal (65%) şi prin scaun. T1/2 este e 4,1 h. Doze: în infecţii obişnuite: 250-500mg de 2 ori pe zi. În infecţii grave: 750mg de 2 ori pe zi, durata tratamentului 5-10 zile. Ofloxacina Are biodisponibilitate orală 90%. Realizează concentraţii tisulare mari, trecând inclusiv în LCR (realizează 90% din concetraţia plasmatică). Eliminare predominant renală în formă activă. T1/2 mediu de 5-7 ore. T1/2 creşte în insuficienţă renală. Doze În infecţii obişnuite: 200-400mg de 2ori pe zi În infecţii grave 600-800mg de 2 ori pe zi. Efecte secundare: tulburări central nervoase cu insomnii, datorită fixării pe receptorii GABA.

1

Administrarea substanţelor antiacide , îi scade absorbţia. Contraindicaţii: epilepsie, graviditate, perioada de alăptare. Pefloxacina Biodisponilitate orală bună, difuziune bună în ţesuturi, în LCR realizează 40% din concentraţia plasmatică., metabolizare 80 % cu metabolit activ,eliminare urinară 60% şi biliară. T1/2 este de aproximativ 12h. Doze: 400mg de 2 ori/zi Grepafloxacina : de 8 ori mai activă pe Stafilococi şi de 15 ori pe Pneumococi decât ciprofloxacina.,prezintă cardiotoxicitate. Sparfloxacina T1/2 16-22 h. Se administrează o singură doză de 400 mg. Lomefloxacina Are biodisponibilitate de 95%, T1/2 de 8 h. Se administreză 400 mg de 2 ori/zi. Frecvenţa reacţiilor de fotosensibilitate este mai mare. Trovafloxacina Are activitate superioară pe micoplasme şi clamidii. Moxifloxacina (Avelox) Utilizată în exacerbări acute ale bronşitelor cronice, sinuzite bacteriene acute, pneumonii comunitare cu excepţia cazurilor severe.Se administrează 400 mg un comprimat pe zi, sau la 12 ore Alti reprezentanţi: Enoxacina Fleroxacina Difloxacina

SULFONAMIDE

ANTIMICROBIENE

Sunt substanţe de sinteză derivaţi de sulfanilamidă, cu formula generală: R2HN-C6H4-SO2-NR1H Gruparea amino din din poziţia para faţă de gruparea sulfonamidică este esenţială pentru activitatea antimicrobiană. Mecanism de acţiune:sunt bacteriostatice ,distrugerea microorganismelor se realizează prin forţele fiziologice de apărare ale organismului. Efectul lor este slab atunci când organismul nu dispune de forţe fiziologice de apărare. Sulfamidele interferă cu procesul de sinteză al acidului folic, deoarece molecula prezintă asemănări structurale cu acidul paraaminobenzoic, pe care îl antagonizează competitiv. Blochează dihidropteroatsintetaza, enzimă care catalizează încorporarea acidului paraaminobenzoic, respectiv transformarea în → acid dihidrofolic→ acid tetrahidrofolic (folinic). De asemenea, prin substituirea acidului p-aminobenzoic de către sulfamide în procesul de biosinteză se formează un analog nefuncţional al acidului folic. Deficitul de acid folic împiedică formarea nucleotizilor purinici şi pirimidinici şi în final a acidului dezoxiribonucleic. Acţiunea bacteriostatică a sulfamidelor este împiedicată e acidul p-aminobenzoic, purină şi timină, de prezenţa puroiului şi a ţesuturilor necrozate (care conţin cantităţi mari de nucleotizi purinici şi pirimidinici). Eficacitatea clinică –este în concordanţă cu eficacitatea lor ca antivitamine,ca antimetaboliţi ai acidului para aminobenzoic. Efectul este reciproc, sulfamidele sunt puţin active în

1

prezenţa puroiului şi a ţesuturilor necrotice, din cauza prezenţei unor cantităţi mari de nucleotizi purinici şi pirimidinici. Rezistenţa la sulfamide se instalează lent – prin apariţia unor căi alternative- substituirea căii metabolice a acidului folic. Pteridine + PABA→→ Dihydropteroic acid→→→Didihydrofolic acid→→Tetrahydrofolic acid

COOH

acid paraaminobenzoic
OH N H2N N N N CH2-OH NH2 H2N N N OH N N C N H2 H

COOH

Dihidropteroat-sintetaza

(-)
SULFAMIDE

+acid glutamic dihidrofolat-sintetaza
OH N

H N
N

COOH
C N H2 H

CO N H

CH CH2 CH2 COOH

H2N

N

acid dihidrofolic

(-)
TRIMETOPRIM

dihidrofolat-reductaza

OH N H2N N

H N N H

COOH
C N H2 H

CO N H

CH CH2 CH2 COOH

acid tetra-hidrofolic formil-transferaza

OH N H2N N

CHO
N N H C N H2 H

COOH CO N H CH CH2 CH2 COOH

acid folinic

Spectru: • Coci gram pozitiv: streptococ, pneumococ; • Coci gram negativ; gonococ, meningococ; • Bacili gram pozitiv: Clostridium tetani; • Bacili gram negativ: Brucella, E. Coli, Haemophilus influenzae, Klepsiella, Proteus, Salmonella, Schigella; • Clamidii; • Micoplasme; • Actinomicete; • Noocardia; • Protozoare: toxoplasme, plasmodii, Pneumocystis. • Neisseria meningitis Rezistenţa bacteriană se instalează prin: • Sinteza unei dihidropteroat sintetaze (mediată plasmidic) rezistentă la sulfamide; • Sinteza bacteriană a unor cantităţi mari de acid p-aminobenzoic şi dihidropteroatsintetază; • Substituirea căii metabolice a acidului folic (germenii utilizează aportul exogen de timină şi metionină); • Scăderea permeabilităţii învelişului microbian la sulfamide;

1

Modificarea enzimei bacteriene obişnuite (determinată cromozomial), care devine insensibilă. Farmacocinetică: • De absorb bine din tubul digestiv, excepţie face ftalilsulfatiazolul; • Difuzează bine în ţesuturi, unele pot ajunge şi în LCR, fiind utile în meningite; • Se leagă de proteinele plamatice în proporţie diferită; • Difuziunea este dificilă în focarele supurative încapsulate; • Traversează placenta trecând în circulaţia fetală; • Acţionează intra şi extracelular; • Suferă biotransformare hepatică, prin acetilare, cu formare de compuşi inactivi. Acetilarea se face în proporţii diferite; • Eliminarea se face preponderent renal dar şi biliar (cele care suferă reabsorbţie intestinală); • În urina acidă pot precipita, cu formare de precipitate aciculare, care pot duce la leziuni renale. Efecte adverse: Reacţiile adverse sunt relativ frecvente (în jur de 5%) şi sunt favorizate de folosirea de doze mari în administrare prelungită. • SNC: cefalee, ameţeli, nevrite; Aparat excretor: sulfamidele cu durată scurtă de acţiune, puţin solubile în apă produc cristalurie, hematurie, colici şi obstrucţie renală. Aceste fenomene pot fi evitate prin administrarea unor cantităţi mari apă (volumul dde urină trebuie menţinut la 1,2 l în 24 ore) şi prin alcalinizarea urinii (creşterea pH-ului duce la ceşterea solubilităţii). • Accidente de natură toxică -la nivelul sângelui- : produc cianoză prin met- şi sulfhemoglobinemie şi tulburări de coagulare prin hipovitaminoză K (consecinţa disbacteriemiei). La bolnavii cu deficit de G-6-P dehidrogenază produc anemie hemolitică (anelmia poate fi de natură imună sau idiosincrazică). Alte reaţii adverse sunt: agranulocitoză, trombocitopenie (alergică sau toxică), anemie aplastică (prin mielosupresie). • Aparat digestiv : greţuri, inapetenţă, vărsături. • Reacţii alergice manifestate prin: febră, erupii cutanate şi mai rar edem angioneurotic, fotosensibilitate, vasculite alergice;fenomenele alergice sunt mai frecvente după aplicare locală manifestate prin purpură, compuşii cu grupări p-amino-benzoici produc sensibilizare la contact cu tegumentele, rar pot produce sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyel, mai ales sulfamidele cu durată lungă de acţiune; la nou născut pot creşte nivelul bilirubinei, cu apariţia icterului nuclear. Fenomenul apare pe deoparte datorită imaturităţii sistemelor enzimatice (sulfamidele şi bilirubina intră în competiţie pentru sistemele de conjugare), iar pe de altă parte datorită deplasării moleculelor de bilirubină de pe proteinele plasmatice. Contraindicaţii : Alergia la sulfamide; Insuficienţa renală şi hepatică; Nou-născuţi (în prima săptămână). Precauţii: tratamentul prelungit necesită control hematologic. Farmacoterapie: Utilizarea sulfamidelor este în prezent restrânsă datorită reacţiilor adverse şi alergice relativ frecvente şi datorită introducerii unor grupe noi de chimioterapice cu activitate bacteiană superioară. Sunt utilizate în tratamentul infecţiilor urinare (mai ales asocierea sulfametoxazol+ trimetoprim), în noocardioză (medicaţie de elecţie); Se utilizează ca medicaţie de alternativă în infecţiile cu Chlamidia trachomatis, infecţii biliare, respiratorii. •

1

Salazosulfapiridina este indicată în rectocolita ulcerohemoragică cronică. Sulfamidele locale sunt utilizate în infecţii oculare superficiale cu germeni sensibili (sulfacetamida) şi pentru profilaxia infecţiei plăgilor (sulfadiazina argentică). Din punct de vedere al proprietăţilor farmacocinetice sulfamidele se deosebesc astfel : a ) - sulfamide sistemice cu durată de acţiune scurtă . au absorbţie digestivă bună, legarea de proteinele plasmatice este medie, difuzează bine în ţesuturi. Realizează concentraţii mai mari cu 10-40% în ficat şi rinichi, comparativ cu concentraţiile plasmatice. În LCR realizează 30-80% din concentraţia plasmatică. Au difuziune redusă în focarele supurative încapsulate. Trec prin placentă în circulaţia fetală. Biotransformarea se face în ficat prin N4-acetilare, cu formare de derivaţi acetilaţi lipsiţi de activitate microbiană, dar cu toxicitate ridicată. Metabolizarea este dependentă de substanţă, doza administrată, de reactivitatea individuală (acetilatori rapizi sau lenţi). Sulfafurazolul (neoxazol) Se absoarbe bine din tubul digestiv, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după 1-2 ore. În LCR realizează 1/3 din concentraţia sanguină. Biotransformarea are loc prin acetilare în proporţie de 30%. Eliminarea se face 90% renal. Indicaţii: • Pielita şi pielonefrita acută fără suferinţe obstructive, • În cistita acută produsă de E. Coli. • Este medicament de elecţie în noocardioză. Contraindicaţii: -sensibilizarea la sulfamide reprezintă o contraindicaţie absolută • la nou-născut (în prima săptămână de viaţă); • gravide (cu o sptămână înainte de termen); • insuficienţă renală şi hepatică gravă. Doze: 2-4g la 4-6 ore. b ) -sulfamide sistemice semiretard - (t1/2 8-16 ore) Sulfafenazol (sulfazol) Are absorbţie orală bună, T1/2 mai mare de 8 ore. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de 80%. Nu difuzează în LCR. Indicaţi: infecţii urinare acute, pielonefrite, cistite. Infecţii respiratorii acute, otite, sinuzite. Enterocolite acute. Sulfametoxazol Are biodisponibilitate orală bună,. Se leagă de proteinele plasmatice în procent mai mare (peste 70%). T1/2 este de aproximativ 10 ore. Este acetilat în ficat în proporţie mare, prezentând risc mare de cristalurie. Are difuziune bună în ţesuturi, atingând concentraţii active în LCR. Trece prin placentă. Eliminarea se face preponderent renal. Spectrul antimicrobian este specific sulfamidelor, iar în terapie se foloseşte frecvent asociat cu trimetoprim. Doze: 2g la 12 ore iniţial, apoi 1g la 12 ore. Sulfadiazina Are t1/2 lung, difuzează bine în LCR. Se administrează la 12 ore, aprox 4 g/zi. Doza se poate creşte la nevoie. c) - sulfamide sistemice retardAu absorbţie crescută şi rapidă din tubul digestiv şi legare mare de proteinele plasmatice (peste 95%). Se acetilează în proporţie mică (aproximativ 10%), metabolizarea se face prin N1glucuronoconjugare (metaboliţii glucuronoconjugaţi sunt solubili şi se elimină uşor). T1/2 este lung, depăşind 24 ore. Sulfametoxidiazina (sulfametin) Are T½ de 35-40 ore. Doza iniţială este de 2 compimate (a 500mg), după care se continuă cu câte un comprimat pe zi.

1

Indicaţii: infectii cu germeni sensibili la nivelul aparatului respirator, urinar, biliar şi în ORL. Poate da reacţii alergice de durată lungă Sulfadimetoxina este un preparat depozit. Se leagă 95% de proteinele plasmatice, pătrunde în LCR. Doza de atac este de 1g, doza de întreţinere de 0,5g.se utilizează în infecţii ale apartului respirator, în ORL. Sulfalenul Se administrează oral: 2g o dată pe săptămână. Se utilizează în infecţii cronice respiratorii, infecţii urinare, biliare cu germeni sensibili. T ½ este lung de 48- 96 de ore . Sulfadoxima Are T ½ variabil de la 72 de ore la 11 zile. Se administrează iniţial 2g apoi 1-1,5 g/săptămână. În asociere cu pirimetamina se utilizează în tratamentul malariei. Sulfamide cu acţiune intestinală Au absorbţie redusă din tubul digestiv. Nu realizează concentraţii sanguine eficace în administrare pe această cale. Se elimină predominant prin fecale. Sunt indicate pentru reducerea florei bacteriene inaintea intervenţiilor chirurgicale pe colon sau în infecţii intestinale cu germeni sensibili În tratament prelungit pot favoriza suprainfecţia cu Candida. Ftalilsulfatiazolul Este insolubil în apă, inactiv ca atare. În colon este hidrolizat lent, cu formare de sulfatiazol activ. Se absoarbe maxim 5% Doze: 4-6g/zi la6-12 ore. În dizenteria bacilară doza este de 10g/zi la intervale de 6 sau 12 ore. Salazosulfapiridna Se absoarbe foarte puţin din intestinul subţire, se leagă de ţesutul conjunctiv al peretelui intestinal având efect antiinflamator. În colon se desface în sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic. Indicaţii: În colita ulceroasă, enterite. Colopatii acute sau cronice. În poliartrita reumatoidă, boli reumatice. Reacţii adverse: greaţă, febră, erupţii cutanate. Doze: 4-6 comprimate (a 500mg)/zi timp de 3 săptămâni . (în enterite şi colopatii). Sulfamide cu acţiune locală. Sulfacetamida Este indicată în conjunctivite şi infecţii oculare superficiale cu germeni sensibili. Se foloseşte ca sare sodică, soluţia de 10-30% (instilaţii conjunctivale; 1-2 pic la 2-3 ore). Nu este iritantă. Se poate utiliza şi în ORL. Contraindicaţii: la persoanele alergice la sulfamide. Sulfadiazina argentică se utilizează sub formă e cremă 1% pentru profilaxia şi tratamentul infecţiei plăgilor. Acţionează atât prin sulfamidă cât şi prin argintul eliberat. Mafenidul (sulfamylon) Este un omolog al sulfanilamidei, cu spectru antimicrobian asemănător acesteia, dar cu unele avantaje: este mai activ faţă de anaerobi şi unele tulpini sulfamidorezistente, iar acţiunea antimicrobiană nu este antagonizată de acidul p-amino-benzoic. Se găseşte în soluţie oftalmică de 5% sau creme 10%. Se utilizează pentru profilaxia infectării arsurilor. Poate produce reacţii alergice şi acidoză sistemică (dacă este aplicat pe suprafeţe intinse) Puroiul nu-i scade eficacitatea ,avantaj faţă de restul sulfamidelor.

1

Sulfamidă cu structură de diaminopirimidină, cu acţiune sistemică↓↓ . Trimetoprim Este un derivat diaminopirimidinic, înrudit structural cu pirimetamina. Spectrul este asemănător sulfamidelor însă potenţa sa este mai mare pentru ca este activ asupra majorităţii germenilor G-. Are absorbţie digestivă bună şi rapidă. Se leagă în proporţie de 35-40% de proteinele plasmatice. T1/2este de 10ore. Are difuziune bună în ţesuturi, realizând concentraţii tisulare superficiale celor plasmatice în lichidul pleural, umoarea apoasă, secreţia prostatică, vaginală, biliară, expectoraţie. Concentraţia urinară este de 100 ori mai mare decât cea plasmatică. În insificienţa renală prezintă tendinţă de cumulare. Mecanism de acţiune: inhibă selectiv dihidrofolat reductaza bacteriană împiedicând transformarea acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic activ, precursorul acidului folinic. Afinitatea pentru dihidrofolat reductaza bacteriană este de aproximativ 50.000 de ori mai mare decât pentru cea umană, aceasta implicând toxicitatea electivă faţă de microorganismele bacteriene . Acidul para amino-benzoic + pteridină ↓ Dihidropteroat sintetaza ◄ Sulfamide

Acidul dihidropteroic ↓ Dihidrofolat sintetaza

Acidul dihidrofolic

Dihidrofolat reductaza

◄Trimetoprim

Acidul tetrahidrofolic ↓

Acidul folinic

Trimetoprimul în mod frecvent se foloseşte asociat cu o sulfamidă. Asociaţia trimetoprimsulfamidă acţionează sinergic, raportul optim între concentraţii fiind 1:5. Avantajul asocierii este acţiunea bactericidă şi spectru antimicrobian mai larg. Efectul bactericid se explică prin blocarea celor două etape deformare a folatului activ: încorporarea acidului p-aminobenzoic în acidul dihidrofolic şi transformarea acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic activ. Avantajele asocierii: -doza de 80 mg trimetoprim+ 400 mg sulfamethoxazol( Cotrimoxazol, Biseptol) realizează concentraţii plasmatice de 1 mcg/ml trimetoprim şi 20 mcg/ml sulfametoxazol; T1/2 al celor două componente este asemănător, 10-11 ore;

1

În urină raportul concentraţiilor trimetoprim/ sulfamethoxazol este 1/5-1/1 (deoarece sulfametoxazolul este inactivat în proporţie mare); acest raport permite obţinerea unui efect sinergic dar nu este optim. Un raport optim urinar se obţine în cazul asocierii trimetoprim-sulfadiazină (deoarece aceasta se metabolizează în proporţie mică). Asocierile sunt indicate în: - infecţii urinare acute şi cronice cu germeni sensibili: E. coli, Klepsiella, Enterobacter, proteus mirabilis, Proteus morgani (mai ales în infecţii cronice recidivante) şi mai ales pentru profilaxia infecţiilor recurente la femei cu ½ comprimat seara/la2 zile. - Infecţii respiratorii,pneumonie,bronşită cronică ,acutizată. Dizenteria bacilară cu Schigella, constituie medicaţia de primă alegere la copii (este util în cazul instalării rezistenţei la tetraciclină, eritromicină); Salmoneloze (alternativă a ampicilinei asociată cu rifampicină şi a cloramfenicolului); Noocardioză (ca alternativă la sulfamide când nu sunt eficace singure); Otite cu Haemophilus influenzae (rezistent la ampicilină sau la bolnavii alergici la penicilină); Medicaţie de primă alegere în infecţia cu Pneumocistis carinii (la doze mari, corespunzând la 20 mg/kg/zi de trimetoprim), la bolnavii imunodeprimaţi se face tratamentul profilactic cu 2 comprimate de 2 ori /zi. Infecţii ganococice. Efecte adverse: greţuri, vărsături, diaree, stomatită,erupţii alergice,etc. Contraindicaţii: - gravide (inhibă acidul tetrahidrofolic)- poate avea efecte teratogene. - în anemii megaloblastice

ANTIBIOTICE ANTIBACTERIENE PENICILINELE Penicilinele sunt antibiotice naturale sau semisintetice având la bază un nucleu comun, acidul-6-aminopenicilanic. Acesta este format dintr-un inel tiazolidinic şi un inel beta-lactamic, de aici provenind şi denumirea de antibiotice beta-lactamice. Mecanismul acţiunii este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind active doar în faza de proliferare a germenilor. La nivel molecular mecanismele de acţiune posibile sunt: • Legarea de proteinele membranare PBP (penicilin binding proteins), care servesc drept receptori specifici pentru beta-lactamine. Aceste proteine variază în cadrul diferitelor grupuri de bacterii, dar conţin în structura lor transpeptidaze care intervin în formarea peretelui bacterian. • Legarea covalentă a penicilinelor de transpeptidazele care asigură soliditatea peretelui bacterian. • Activarea unor enzime autolitice: autolizine, --hidrolaze. Într-o primă etapă acţionarea receptorilor -produce împiedicarea formării peretelui celulelor bacteriene,ca urmare a inhibării procesului final, de consolidare a polimerului peptidoglicanic rezultînd acţiune bactericidă a antibioticelor active în faza de multiplicare. Rezistenţa bacteriană la peniciline poate fi: a) Naturală: imprimată de caracteristicile microorganismelor. Ex: bacilii gram negativi posedă o membrană fosfolipidică suplimentară situată la suprafaţa exterioară a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu pot pătrunde pentru a se lega de receptorii specifici PBP. Penicilinele cu spectru larg (ampicilina, amoxicilina), penicilinele

1

antipseudomonas (carbenicilina) au molecula hidrofilă şi pot fi active pe aceste microorganisme. b) Dobândită, care apare prin mai multe mecanisme:  Prin secreţie de beta-lactamaze (penicilinaze), enzime care desfac legătura amidică din inelul beta-lactamic, inactivând astfel antibioticul; Ex: Stafilococul auriu secretă extracelular o penicilinază care inactivează benzilpenicilina.  Prin modificarea receptorilor membranari specific Ex: pneumococii rezistenţi la peniciline prezintă proteine receptoare modificate care nu mai pot lega antibioticul. Casificare: Peniciline naturale: 1. Injectabile -cristalizate: benzilpenicilina; -săruri cu acţiune retard: procain-benzilpenicilina, benzatin-benzilpenicilina. 2. Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina. Peniciline de semisinteză, care după spectrul antimicrobian se clasifică în: a) peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina; b) peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) : -substanţe active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina; -prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina; c) peniciline active faţă de Pseudomonas: - carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina; - ureidopenicilinee: piperacilina, azlocilina; d) peniciline active faţă de enterobacteriacee ( amidinopeniciline) ; - mecilinam, pivmecilinam, temocilina. În funcţie de Spectrul antimicrobian: A. Penicilinele naturale (benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina) au spectru relativ îngust care cuprinde: -coci G+ , mai puţin stafilococul penicilinazosecretor; -Coci G-; -bacili G+; -spirochete: treponema şi leptospira; -actinomicete. B. Penicilinele antistafilococice: au spectru asemănător penicilinelor naturale cu următoarele excepţii: -sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori; -activitatea pe ceilalţi germeni este mai slabă comparativ cu benzilpenicilina. C. Penicilinele cu spectru larg, aminopenicilinele (ampicilina, amoxicilina) au spectru asemănător benzilpenicilinei, dar cuprind în plus bacili G- (excepţie Pseudomonas la care majoritatea tulpinilor au devenit rezistente). D. Penicilinele active pe Pseudomonas - cuprinde spectrul antimicrobian: -bacterii G+: coci şi bacili; -Bacili G-, inclusiv majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa. E. Penicilinele active faţă de enterobacteriacee – au spectru antimicrobian îngust care cuprinde numai acest tip de bacterii. Farmacotoxicologie: Reacţile adverse provocate de peniciline sunt: a ) Reacţii alergice. Penicilinele au un potenţial alergizant foarte mare, frecvenţa reacţiilor alergice fiind de 1-10% din bolnavii trataţi cu peniciline. Manifestările alergice cele mai frecvente sunt urticarie şi eritem cutanat (aproximativ 60% din totalul manifestărilor alergice). Reacţii alergice mai rare sunt: erupţii purpurice, buloase, sindrom Stevens-Johnson, boala serului, nefrită interstiţială; cea mai gravă reacţie alergică este şocul anafilactic şi are frecvenţă de aproximativ 0,02-10% din cazuri (evoluţia este letală).

1

Capacitatea antigenică a penicilinelor este datorată atât moleculelor de antibiotic, dar mai ales a unor metaboliţi care funcţionează ca haptene (antigene incomplete) şi se leagă complet de proteine, formând antigene complete. Aceşti metaboliţi sunt: - peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formează radicalul peniciloil),peniciloilpolilizina considerat ’’determinant antigenic major’’- este implicată cel mai frecvent în sensibilizare; acid penicilanic, acid peniciloic consideraţi ‘’determinanţi minori’’, care determină mai rar sensibilizare. b) Reacţii adverse toxice: - convulsii la doze mari; - hepatită (oxacilina); - nefrită (meticilina); - hemoragii (carbenicilina, datorită efectului antiagregant plachetar); - granulocitopenie (meticilină, nafcilină). Convulsille sunt favorizate de leziuni SNC şi de hiponatriemie. La administrare i.v. de doze mari de benzilpenicilină potasică, efectul toxic poate fi datorat şi de cationul de potasiu şi mai ales în prezenţa unei insuficienţe renale. c) Efect iritant local: -la adminstrare i.v. poate apare flebită locală; La administrare i.m apar dureri la locul injectării. d ) Reacţiia Herxheimer- apare în primele zile de tratament al sifilisului, cu penicilină. Manifestările sunt: febră, frison, mialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice. Evoluţia poate fi letală. Aceste efecte apar ca urmare a distrugerii unui număr mare de treponeme şi a eliberării unor cantităţi mai de endotoxine. Pentru evitarea acestei reacţii se recomandă începerea tratamentului cu cantităţi mai mici de antibiotic. e) Favorizarea suprainfecţiilor, după administrarea orală a penicilinelor cu spectru larg, ca urmare a modificării florei intestinale. Se pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, Candida, Pseudomonas . Peniciline naturale Benzilpenicilina (penicilina G) Este inactivată de acidul clorhidric din stomac, biodisponibilitatea orală fiind foarte redusă. După administrare i.m. ca sare sodică sau potasică se absoarbe rapid, realizând concentraţii plasmatice maxime în 15-30 minute. Concentraţiile sanguine active se menţin 6 ore. T1/2 este de 30min-1 oră. Legarea de proteinele plasmatice este medie, 50-60%. Are distribuţie bună în ţesuturi, mai puţin în SNC şi ţesuturile nevascularizate (cornee, ţesuturi necrozate). În meningite poate realiza în LCR, concentraţii de 5-10% din concentraţia plasmatică (la doze tarapeutice mari acestea pot fi eficace). Traversează placenta. Trece în laptele matern. Eliminarea se face renal, predominant prin secreţie tubulară (80%) şi filtrare glomerulară (20%). Concentraţia urinară este de 50-100 de ori mai mare decât cea plasmatică. Secreţia tubulară activă poate fi interferată de acizii organici: probenecidul îi scade eliminarea, crescându-I nivelul plasmatic. Eliminarea este redusă la nou-născuţi şi la bătrâni. În insuficienţa renală creşte T1/2, ajungând în anurie la 10 ore. Epurarea hepatică este redusă, metaboliţii fiind inactivi terapeutic. Cantităţi mici se elimină biliar. Spectru: -coci G+: streptococi, pneumococi, stafilococi nesecretori de penicilinaze; -coci G-: gonococi, meningococi; -bacili G+: bacil difteric, bacil cărbunos, clostridii anerobe; -spirochete: treponema;

1

-actinomicete. Mecanismul de acţiune este de tip bactericid degenerativ. Rezistenţa se instalează prin sinteza de beta-lactamaze produse de către cocii gram pozitivi (Staphilococcus aureus, Staphilococus epidermidis); o parte din tulpinile de gonococi iniţial sensibile au devenit rezistente. Reacţii adverse: -convulsii mai ales la administrare intrarahidiană; -sensibilzare după administrare repetată, în contact cu tegumentele sau mucoasele; -reacţii alergice: şoc anafilactic, boala serului, astm bronşic, edem angioneurotic, dermatite de contact; -reacţia Herxheimer,; -anemie hemolitică în cazul folosirii de doze mari timp îndelungat; -nefrită interstiţială şi necroză tubulară la administrare în perfuzie i.v., în doze mari; -Locale: dureri la locul injectării i.m., infiltraţii nodulare, abcese, flegmoane (soluţii nesterile); tromboflebite după perfuzii i.v., prelungite. Indicaţii: Este antibiotic de elecţie în: - infecţii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii; - infecţii cu streptococ hemolitic: angine, erizipel, scarlatină, otită, mastoidită, septicemii; - endocardită lentă cu streptococ viridans, endocardită enterococică; - infecţii cu meningococ: meningită; - actinomicoză; - gangrenă gazoasă, tetanos, difterie; - lues; - profilactic în reumatismul poliarticular acut, plăgi zdrobite (tetanos, gangrenă gazoasă),pregătire preoperatorie (chirurgie pulmonară, ORL ). Posologie: Se administrează cel mai recvent i.m. profund sau i.v. în perfuzie. Soluţia se prepară extempore în ser fiziologic steril. Administrarea se face la 4 - 6ore. Nu se acociază cu alte medicamente în aceeaşi seringă. Adult: 1-2 milioane U.I./zi până la 2-20 mil U.I./zi în infecţii grave. Nou-născut: 60.000 U.I./kg/zi sau 1 milion U.I./kg/zi în 2 prize (la 12 ore). Copii: 25.000-50.000 U.I./kg/zi. Pentru administrare intrapleual sau intrapericardic 50.000-200.000 UI. Intrarahidian: 10.000 UI odată pe zi. Peniciline injectabile cu efect retard Procainbenzilpenicilina (Efitard) Este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina care se foloseşte în suspensie apoasă. Administrată i.m. se absoarbe lent de la locul injecţiei, pe măsura dizolvării, fiind un preparat cu acţiune retard. Doza: 30 000 UI administrată i.m.. Concetraţiile active se menţin 24 ore. Reacţiile adverse sunt cele ale benzilpenicilinei la care se adaugă şi riscul alergizant al procainei. Indicaţii: -Faringite streptococice şi scarlatină: 600 000 UI o dată/zi timp de 10 zile; -uretrită gonococică necomplicată: i.m. 4,8 milioane UI/zi; -Sifilis recent 1 200 000 UI/zi timp de 10 zile. Benzatinbenzilpenicilina (Moldamin) Este o sare a benzilpenicilinei cu dibenzil-etilen-diamina, cu caracer retard, utilizată ca suspensie apoasă. Realizează niveluri plasmatice prelungite, dar joase, frecvent variabile, acestea fiind eficace doar pe germeni sensibili. Spectrul antibacterian este identic cu cel al benzilpenicilinei (activitatea este redusă datorită concentraţiilor plasmatice reduse).

2

Local produce la locul injectării i.m. durere, noduli, induraţii (mai ales la copii care au masă musculară redusă şi la administrarea în acelaşi loc). Contraindicaţii: -infecţii cu germeni puţin sensibili; -infecţii grave care necesită niveluri plasmatice ridicate de benzilpenicilină; -antecedente alergice; -copii sub 3 ani sau mai mari dacă au masa musculară redusă. Indicaţii: -faringită streptococică şi scarlatină 1.200.000 UI într-o singură injecţie; -pentru profilaxia infecţiei streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut 1,2 milioane o dată pe săptămână; -prevenirea recidivelor infecţiilor streptococice- conform programelor naţionale-sifilis, 2,4 milioane UI i.m. la intervale de 4-5 zile.

Peniciline orale Fenoximetilpenicilina (Penicilina V) Se administrează oral sub formă de sare de potasiu sub formă de comprimate sau ca sare a benzatinei sub formă de sirop. Este relativ stabilă la acţiunea sucului gastric, având o biodisponibilitate orală de 50%. Alimentele îi scad absorbţia, datorită legării de proteinele alimentare. Este preferabil ca administrarea să se facă pe stomacul gol. Legarea de proteinele plasmatic se face în proporţie de 80%. T1/2 este de 45 minute. Spectrul antmicrobian este similar penicilinei G, dar concentraţii plasmatice reduse permit administrarea ei doar în infecţii uşoare şi medii cu germeni foarte sensilbili. Este indicată în infecţii uşoare: faringite, otite, sinuzite mai ales la copii şi pentru profilaxie. Administrarea se face la 6 ore. 5 mil UI/zi. Efecte secundare: greţuri, diaree. Peniciline antistafilococice Sunt rezistente la acţiunea beta-lactamazelor, fiind active faţă de stafilococul penicilinazo secretor. Clasificare: -Meticilina (capul de serie, scoasă în prezent din uz datortă nefrotoxicităţii mari); -nafcilina; Izoxalilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina. Mecanismul de acţiune este e tip bactericid degenerativ. Spectrul antimicrobian este asemănător benzilpenicilinei, cu următoarele deosebiri: - sunt active faţă de stafilococi secretori de beta-lactamază, deoarece au în moleculă catene laterale voluminoase rezistente la acţiunea hidrolitică a acestor enzime. Acţiunea asupra stafilococului auriu este sinergică cu cea a aminoglicozidelor; - pe ceilalţi germeni activitatea antimicrobiană este mai slabă. Staphilococus aureus şi Staphilococcus epidermitis au dezvoltat rezistenţă la meticilină (aceşti germeni sunt rezistenţi la toate penicilinele, cefalosporinele, streptomicină, tetracicline). Penicilinele antistafilococice sunt indicate exclusiv în tratamentul cu aceşti germeni. Reacţii adverse: - tulburări digestive: greaţă, vomă, diaree (mai ales pentru preparatele orale), rar enterocolită pseudomembranoasă; - hepatice: creşterea transaminazelor, icter colestatic; - sânge: leucopenie;

2

- renale: nefrită alergică sau toxică; - SNC: convulsii la doze foarte mari şi în prezenţa insuficienţei renale; - Reacţii alergice (riscul de şoc anafilactic este foarte mic). Oxacilina Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 33% datorită absorbţiei intestinale reduse. Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 90%. Are difuziune bună în ţesuturi. T1/2 este scurt. Epurarea se face prin metabolizare (45%) sau renal (46%). Spectrul antimicrobian este specific penicilinelor antistafilococice, fiind indicată în infecţii ale pielii, aparatului respirator, septicemii. Se administrează oral cu 1 oră înainte de mâncare sau parenteral. Doze: 500mg-1g odată în 4-6 prize. Copii: 50-100mg/kg/zi Parenteral: 2-12 g/zi fracţionat la 4-6 ore. Indicaţii : în infecţii cu stafilococ penicilorezistenţi,, localizate la nivelul pielii, aparatului respirator, osteomielită, septicemie. Contraidicaţii: alergie la peniciline sau în infecţii sensibile la penicilina G.,insuficienţă hepatică. Cloxacilina Are biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu oxacilina (43%). Epurarea se face predominant renal sau prin metabolizare. Se leagă de proteinele plasmatice 75-80%. Se administrează oral sau i.m., ca sare sodică în infecţii stafilococice. Adulti şi copii peste 14 ani : 250-500 mg la 6ore. Copii, cu greutate mai mică de 20 kg: 50 mg/kg/zi. Dicloxacilina Biodisponibilitatea după administare orală este de 50-85 %. Nivelurile plasmatice eficace se menţin 6 ore. Epurarea este predominant renală. Adulţi şi copii peste 14 ani : 250-500 mg la 6 ore. Copii (sub 25 kg): 25mg/ kg/zi. Nafcilina Absorbţia este incompletă şi inegală din intestin. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Epurarea se face prin metabolizare hepatică şi în măsură mai mică renal. Este cea mai eficientă penicilină faţă de stafilococul auriu penicilinazo- pozitiv. Peniciline cu spectru larg Clasificarea aminopenicilinelor: - substanţe active ca atare: ampicilina, amoxicilina; - prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina, hetacilina. Spectru antimicrobian: - coci gram pozitivi (cu excepţia stafilococului penicilinazo pozitiv) şi coci gram negativi; - bacili gram negativi. Cocii gram pozitiv prezintă o sensibiliate mai mică decât la benzilpenicilină. O mare parte din bacilii gram negativ, iniţial sensibili la ampicilină au devenit rezistenţi:Klepsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas. Parţial rezistenţi sunt unele tulpini de enterobacteriacee: E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Schigella. Sunt active după administrare orală, nefiind distruse de acidul clorhidric din stomac. Ampicilina Este rezistentă la acţiunea acidului clorhidric din stomac, iar absorbţia se realizează din intestin. Biodisponibilitatea este redusă cu 30% dacă se administrează pe stomacul plin. Se administrează cu 30-60 minute înainte de mâncare sau cu 2 ore după mâncare.

2

Are distribuţie mare în ţesuturi, realizând concentraţii mari în lichidele biologice. Trece în LCR în concentraţii mici (difuziunea este mai bună în meningite, când realizează concentraţii mai mari, de aproximativ 40-70% mari decât cele plasmatice). Se elimină predominant renal, în formă activă (82%). O parte se elimină prin bilă şi prin scaun. T1/2 este de 90 minute şi creşte în insuficienţa renală şi hepatică. Indicaţii: - meningite bacteriene la copii, provocate de Haemophilus influenzae, pneumococ sau meningococ; - sinuzite, otită medie, bronşite cronice acutizate cu Haemophilus influenzae, pneumococ, streptococ piogen; - uretrită gonococică; - infecţii urinare cu germeni sensibili: colibacili sau Proteus mirabilis; - infecţii biliare cu colibacili sensibili; - listerioză; - medicaţie de alternativă în febra tifoidă şi paratifoidă; - gastroenterita salmonelozică neinvazivă. Doze: Adulţi:2-4 g/zi la 6 ore. Copii: 100-200 mg/kg/zi în 3-4 prize. Poate favoriza diareea la sugari sau suprainfecţia cu Candida. Ampicilină+sulbactam (Unasyn) Sulbactamul este un inhibitor de beta-lactamază, care are eficacitate antibacteriană redusă dacă s-ar utiliza singur. Asociat cu ampicilina lărgeşte spectrul antimicrobian al acesteia şi asupra germenilor producători de beta-lactamaze, asocierea fiind activă pe: - coci gram pozitiv, inclusiv stafilococi rezistenţi la peniciline, - coci gram negativ, inclusiv gonococi rezistenţi la ampicilină; - bacili gram negativ: H. influenzae, E. coli, Klepsiella pneumoniae, Proteus mirabilis şi vulgaris, Bacterioides fragilis, producători de betalactamaze. Sunt rezistente la toate enterobacteriaceele care produc beta-lactamaze: Enterobacter. Serratia, Pseudomonas şi unele tulpini de stafilococi. Indicaţii: - infecţii ale tractului respirator; - infecţii gonococice, avort septic; - infecţii gastrointestinale; - infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi; - infecţii osteorticulare. Asocierea ampicilină/sulbactam se face în raport 2/1. Doze: un comprimat a 375mg la 6ore. Amoxicilina Are biodisponibilitatea orală mai mare (96%) comparativ cu ampicilina. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Are difuziune mai bună în ţesuturi, inclusiv în secreţiile bronşice. Eficacitatea se menţine şi după ce procesul inflamator scade. T1/2 mediu este de 1,7 ore. Eliminarea se face renal, 86% în formă activă. Se administrează oral, i.m., i.v.: • Adult: 250-500 mg la 8 ore în funcţie de gravitatea infecţiei. • Copii: 125 mg la 8 ore • Copii sub 2 ani: 6,25 mg la 8 ore • În enterocolite: 1-2 g /zi. • Gonoree: 3 g/zi în doză unică. • În otită medie la copii (2-10ani) 750mg de 2 ori pe zi, timp de 2 zile. Amoxicilina+ acid clavulanic (Augmentin, Amoksiklav) Farmacocinetica amoxicilinei şi a acidului clavulanic sunt asemănătoare, astfel încât asocierea posedă aceleaşi proprietăţi ca şi amoxicilina.

2

Acidul clavulanic este un inhibitor de beta lactamază şi în asociere cu amoxicilina îi lărgeşte spectrul antimicrobian al acestuia. Spectrul antimicrobian al asocierii şi indicaţiile terapeutice sunt aceleaşi cu ale asocierii ampicilină-sulbactam. Asocierea amoxicilină-clavulanat de potasiu se face în raport de 2/1 sau 4/1. Peniciline cu spectru larg, active pe Pseudomonas Clasificare: - carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina; - ureidopeniciline: mezlocilina, azlocilina, peperacilina. Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacterii gram-pozitive (bacili şi coci); sunt active pe aceşti germeni la concentraţii mai mari comparativ cu benzilpenicilina. - Bacili gram-negativ, inclusiv Pseudomonas. Sunt indicate în infecţii cu pseudomonas singure sau în asociere cu aminoglicozide sau ciprofloxacină. Carbenicilina Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se administrează i.m. sau i.v.. legarea de proteinele plasmatice este medie. Are difuziune bună în ţesuturi, dar nu trece în LCR prin meningele neinflamat (în meningite poate atinge concentraţii de 30-50% comparativ cu cele plasmatice). Realizează concentraţii mai mari decât cele plasmatice în bilă. Reacţii adverse: - reacţii alergice, în special erupţii cutanate; - accidente hemoragice, la doze mari şi la bolnavii cu insuficienţă renală, deoarece are acţiune antiagregantă plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. - Hepatice: creşterea transaminazelor serice, hepatită; - Renale: nefrită interstiţială; - Convulsii, la doze mari; - Tulburări electrolitice: creşterea Na+ deoarece 1 g de antibiotic conţine 1,7 mEq Na şi hipopotasemie (se elimină cantităţi mari de K+ datoriţă anionilorcarbenicilinei care nu se reasorb tubular). Este indicată în: - infecţii cu Pseudomonas: pneumonie, infecţii respiratorii, meningite, abcese cerebrale, arsuri infectate, infecţii cutante, infecţii urinare. - Se utilizează în infecţii urinare, genitale cu Entrobacter, E. coli, Proteus indol-pozitiv, Proteus mirabilis. - Este activă pe bacterioides fragilis, Clostridium tetani. Se administrează i.m. sau i.v. 1g la 6 ore. La copii: 100 mg/kg/zi Există şi preparate cu administrare orală: carindacilina (esterul indanilic al carbenicilinei) şi carfecilina (esterul fenilic al carbenicilinei). Carindacilina –este rezervată pentru tratamentul oral- al infecţiilor urinare cu Streptococus fecalis,Pseudomonas, Proteus , Enterobacter- numită şi penicilină pentru Proteus şi Pseudomonas. Azlocilina Se administrează parenteral. Eliminarea se face predominant renal, dar şi biliar. Este indicată în infecţii grave cu Pseudomonas: infecţii pulmonare, urinare, septicemii, la bolnavii neutropenici imunodeprimaţi. Se asociază frecvent cu aminoglicozide.Se adm .2-5 g la 8 ore. Ticarcilina Are propietăţi asemănătoare carbenicilinei fiind indicată în: - septicemii, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi produse de Pseudomonas; - infecţii urinare cu bacili gram negativ, inclusiv Enterococ;

2

infecţii respiratorii, intraabdominale şi pelvine, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi produse de anaerobi. se asociază cu acidul clavulanic (Timentin) pentru lărgirea spectrului şi asupra germenilor secretori de beta-lactamaze. Piperacilina Are spectru asemănător carbenicilinei, cu avantajul că este mai activă pe Pseudomonas, Enterococi şi Klepsiella. Se poate asocia cu tazobactam (inhibitor de beta-lactamază) Se administrează i.v. lent. Peniciline active pe enterobacteriacee Mecilinam Spectrul antibacterian enterobacteriacee. este îngust şi cuprinde în special bacterii gram-negative,

-

Nu se absoarbe după administrare orală. Se administrează i.m. sau i.v., realizând concentraţii plasmatice maxime la aproximativ 30 minute după administrare se elimină renal, realizând concentraţii active în urină. Sunt rezistenţi: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, Bacterioides. La concentraţii obişnuite efectul este bacteriostatic, dar la concentraţiile mari realizate în urină este bactericid. Acţionează prin legarea pe un receptor specific PBP2, împiedicând procesul de alungire al bacteriilor, care devin sferice. Efectul este sinergic cu al altor betalactamine care acţionează pe alţi receptori membranari bacterieni. Este indicat în infecţii urinare cu germeni sensibili. Se administrează i.m. sau în perfuzie i.v., în doză de 5-10 mg/kg la 6-8 ore, timp de 7-10 zile. Pivmecilinam Este esterul pivoloiloximetil al mecilinamului care se absoarbe din intestin şi prin hidroliză eliberează în organism mecilinam. Se administrează oral: 200-400 mg de 3-4 ori pe zi în infecţii urinare. Temocilina Nu se absoarbe după administrare orală. Administrată i.m. sau i.v are distribuţie bună în ţesuturi inclusiv LCR, epurarea se face renal în formă activă. Doze: 1-2 g la 12 ore.

CEFALOSPORINELE Cefalosporinele sunt antibiotice cu structură beta-lactamică, având ca nucleu de bază acidul 7-aminocefalosporanic, care cuprinde un inel dihidrotiazinic condensat cu un inel betalactamic. Mecanismul de acţiune este bactericid prin legarea de proteine membranare specifice, PBP3, cu împiedicarea formării legăturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui bacterian şi prin activarea autolizinelor bacteriene. Rezistenţa se instalează prin: • Scăderea permeabilităţii membranei celulare externe; • Modificarea PBP; • Inactivarea prin beta-lactamaze. Spectrul antimicrobian este diferenţiat în funcţie de generaţia din care fac parte: Generaţia I: Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil; Coci G-: meningococ, gonococ; Bacili G+: Clostridium perfringens, bacilul difteric;

2

Unii bacili G-: Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli. Spectrul corespunde asocierii: ampicilină+oxacilină. Generaţia a II-a: Coci G+: streptococ, pneumococ, stafilococ secretor de beta-lactamaze, dar meticilino sensibil; Coci G-: meningococ, gonococ; Unii bacili G-:Haemophilus influenzae, inclusiv cel rezistent la ampicilină, Proteus mirabilis, Klepsiella pneumoniae, E. coli. Spectrul este corespunzător asocierii: ampicilină+ oxacilină+ gentamicină+ metronidazol. Generaţia a III-a: Grupul cefotaximei este activ pe coci G+ şi G-, pe enterobacterii (cu efect redus pe Bacterioides fragilis şi pe piocianic). Grupul ceftazidinei este activ pe bacilii G- anaerobi, inclusiv pe piocianic. Grupul oxacefemelor (moxalactam) este activ pe Bacterioides fragilis şi pe alţi germeni anaerobi. Spectrul este corespunzător asocierii: ampicilină+oxacilină+ticarcilină+metronidazol. Generaţia a IV-a: Sunt active pe germenii secretori de betalactamaze, având spectru ultralarg, care cuprinde enterobacteriacee şi alţi germeni anaerobi. Reacţii adverse comune cafalosporinelor: • Reacţii de hipersensibilizare manifestate prin: erupţii maculo-papulare, febră. Mai rar se înregistrează urticarie, bronhospasm şi şoc anafilactic. • Reacţiile alergice sunt încrucişate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut în antecedente accidente alergice la peniciline. • Reacţii hematologice. Neutropenie şi trombocitopenie. Rar pot produce hemoliză. • Produc sângerări prin tulburări de coagulare, cu scăderea concentraţiei de protrombină, ca urmare a reducerii sintezei de vitamina K. Acest efect apare la compuşii cu catenă metiltiotetrazolică: latamoxef, cefoperazonă, cefotetan, cefamandol, care inhibă carboxilaza dependentă de vitamina K. Latamoxeful are şi acţiune antiagregantă plachetară.. • Pentru cefalosporinele din generaţia a III-a efectul se datorează perturbării florei intestinale saprofite. • Nefrotoxicitatea este mai intensă la cefaloridină (de aceea a fost retrasă din uz) şi creşte în urma asocierii cu aminoglicozide. • Hepatotoxicitatea se manifestă prin creşterea transaminazelor serice,a fosfatazei alcaline. Produc litiază biliară reversibilă la întreruperea tratamentului. • Convulsiile apar la administrarea de doze mari, mai ales la sugari şi copii mici. • Reacţii adverse gastrointestinale: greţuri, vărsături; în mod excepţional poate apare colită pseudomembranoasă cu Clostridium difficile, cu Candida sau cu stafilococi meticilino rezistenţi. • Reacţii adverse locale: flebită şi durere la locul administrării intramusculare. • Alte reacţii adverse. Intoleranţă la alcool, cu apariţia efectului de tip disulfiram. Cefalosporinele din generaţia I - Se leagă în proporţie de peste 70% de proteinele plasmatice; T1/2 este mic; - Elimnarea se face renal. Sunt utile în infecţiile cu bacterii G+, rezistente la peniciline. Sunt active după administrare orală. Sunt indicate în infecţii uşoare şi medii, acute sau recidivante în sfera ORL, infecţii respiratorii, infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, infecţii urinare. Substanţele administrate parenteral sunt utile pentru profilaxia infecţiilor chirurgicale (intervenţii chirurgicale, intra-abdominale, ortopedice, inserţia materialelor protetice, etc). În cazul infecţiilor sistemice cu bacili G- sensibili se asociază cu aminoglicozidele. Nu se utilizează în meningite deoarece nu traverseză bariera hematoencefalică în concentraţii active terapeutic.

2

Cefalotina După administrare orală nu se ating concentraţii plasmatice eficiente. Absorbţia i.m. este rapidă şi completă. Difuziunea în ţesuturi este bună, redusă în LCR. Metabolizarea este hepatică (prin dezacilare ), iar eliminarea se face renal. Reacţiile adverse sunt comune cefalosporinelor. La doze mari poate produce deprimare medulară sau nefriă interstiţială. La administrare i.v. poate produce tromboflebită locală. Administrare se face i.v. lent sau în perfuzie. Doze:4-8 g/zi Cefazolina Este inactivă după administrare orală. Realizează concentraţii plasmatice mari după administrare i.m. sau i.v.. legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie e 80%. T1/2 este mai lung comparativ cu cefalotina, iar concentraţia activă se menţine 8-10 ore.eliminarea se face renal, predominant prin filtrare glomerulră. Doze: 3-6 g /zi la 6-12 ore. Cefapirina este asemănătoare cefalotinei Cefalexina Este activă după administrare orală, având o biodisponibilitate medie. Legarea de proteinele plasmatice este medie, eliminarea se face renal cu realizarea de concentraţii plasmatice active în urină. Spectrul antimicrobian cuprinde bacterii G+ şi unii bacili G-: E. coli, Proteus, Klepsiella. Doze adulţi : 0,5-1g la 8 ore. copii: 50-100 mg/kg/zi la 8 ore. Cefradina Se administrează atât oral cât şi parenteral Doze: 250-500mg de 4 ori/zi. Cefadroxil Se utilizează atât oral (suspensie,comprimate, capsule) cât şi parenteral. Cefalosporinele din generaţia aII-a : Sunt indicate în infecţii cu germeni rezistenţi la peniciline şi cefalosporinele din prima generaţie Se pot utiliza ca monoterapie în infecţii ORL, bronhopulmonare, urinare de gravitate uşoară sau medie, profilaxia infecţiilor după chirurgia cardiacă, chirurgia plastică, tratamentul infecţiilor stfilococice profunde ale oaselor şi în intervenţii ortopedice.. Se pot asocia cu aminoglicozidele sau fluorochinolonele în infecţii sistemice grave . (germeni aerobi sau anaerobi). Cefamandol După administrare orală nu atinge concentraţii plasmatice active. Se administrează i.m.. legarea de proteinele plasmatice este de 70%. Eliminarea se face renal în formă activă. Este activ pe germeni G+, câţiva G-. Sunt rezistenţi stafilococul rezistent la meticilină, Listeria, Pseudomonas. Administrarea se face i.m. sau i.v. 0,5-1 g la 4-8 ore. Cefuroxim, cefuroxim axetil, Cefuroxima ca atare este inactivă administrată oral. Sub formă de cefuroxim-axetil are biodisponibilitate orală bună. În mucoasa intestinală şi în sânge hidrolizează şi formează cefuroxima. Difuzează bine în ţesuturi cu realizarea de concentraţii acţive în LCR.. eliminarea se face renal în proporţie de peste 90% în formă activă. Doze: 500 mg de 2ori/zi în infecţii respiartorii. 250 mg de 2 ori/zi în infecţii urinare. Adulţi: 750 mg de 3 ori pr zi. În infecţii grave dozele se pot creşte până la 1,5 g de 3 ori/zi. Cefoxitina Este inactivă după administrare orală, după administrare i.m. are difuziune bună în ţesuturi, iar concentraţia se menţine aproximativ 2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este în medie de 70%. Se elimină renal predominant nebiotransformată. Spectru:

2

Coci G+ (pneumococ)şi G- (gonococ), bacili G- (E. coli, Proteus mirabilis), bacterii anaerobe ( Bacterioides fragilis, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens). Este indicată datorită spectrului antimicrobian în infecţii mixte cu germeni aerobi şi anaerobi (peritonită, infecţii intraabdominale), uretrită gonococică cu germeni rezistenţi la penicilină, preoperator, în prevenirea infecţiilor chirurgicale. Doze: i.m. sau i.v. 1-2 g la 8 ore. Cefaclor Are absorbţie orală bună, scăzută de prezenţa alimentelor. Difuzează bine în ţesuturi, cu excepţia LCR. Eliminarea se face renal şi biliar în formă activă. Se utilizează în infecţii respiratorii, ORL, urinare cu gemeni sensibili. Doze: Adult: 750 mg/zi la 8 ore. Copii şi sugari: 200mg/kg/zi în 2-3 prize. Cefalosporinele din generaţia a III-a Au o difuziune foarte bună în LCR, fiind utile în meningite. În infecţiile cu germeni gram pozitiv eficacitatea este slabă. Se utilizează în cazuri grave, selecţionate astfel: • Infecţii nosocomiale cu bacili G- multirezistenţi. • Septicemii cu germeni neidentificaţi la bolnavii imunocompetenţi sau imunodeprimaţi, neutropenici (în asociere cu aminoglicozide). • Meningite cu Haemophillus influenzae, Pneumococi, Meningococi, inclusiv anaerobi – difuziune bună în LCR. Cefotaxima Nu se absoarbe oral. Difuziune bună în ţesuturi şi lichidele biologice (ascitic, din urechea medie), inclusiv în ochi şi LCR (când meningele este inflamat realizează concentraţii mai mari). Metabolizarea are loc în ficat prin dazacilare cu formarea unui metabolt inactiv. Eliminarea se face renal. Reacţiile adverse sunt comune cefalosporinelor, dar cu frecvenţă mai mare a sângerărilor prin hipovitaminoză K, suprainfecţii cu Candida, colită pseudomembranoasă. Este indicată în infecţii grave: septicemii, endocardite, meningite cu germeni sensibili., polinefrita din timpul sarcinii cu germeni gram negativ , rezistenţi la alte antibiotice. Doze: 3-6 g/zi în 3 prize. Cefoperazona Este inactivă oral, nu trece în LCR. Se elimină predominant prin bilă, de aceea eliminarea scade în caz de insuficienţă hepatică sau obstrucţie biliară. Spectrul este comun cefalosporinelor din generaţia aIII-a cu excepţia că este mai puţin activă pe enterobacteriacee. Reacţiile adverse sunt comune cefalosporinelor şi în plus produce: • Hemoragii prin hipovitaminoză K. • Diaree, • La asocierea cu alcool produce reacţii de tip disulfiram şi după 5 zile de la întreruperea tratamentului. Este indicată în: Infecţii cu bacili G- la bolnavii cu insuficienţă renală (deoarece nu se elimină renal);: Asociată cu aminoglicozidele în infecţii cu Pseudomonas; pneumonii cu germeni G- sensibili. Doze: Adulţi: 1-2 g/zi la12 ore i.v. În infecţii grave se poate ajunge la 9 g/zi. Latamoxef Este activ pe bacili G-, inactiv pe coci G+ Se administrează parenteral 4-6 g/zi. Ceftazidina ( FORTUM )

2

Este inactivă oral, eliminarea se face renal, netransformată în proporţie de 84 %. Difuzează bine în ţesuturi, realizează concentraţii variabile în LCR.T1/2este de 2 ore. Spectrul antimicrobian prezintă unele deosebiri: Este cea mai activă cefalosporină din generaţia a III-a pe Pseudomonas. Eficacitatea este mai slabă pe cocii G+. Doze: 2-4 g în 2 prize. Ceftriaxon Inactivă pe cale orală. Realizează concentraţii plasmatice mari după administrare i.m. sau i.v .legarea de proteinele plasmatice este de 90-95 %. Distribuţie bună în ţesuturi, inclusiv LCR: Concentraţiile active se menţin 24 ore. Se elimiă renal în formă activă şi prin bilă. T1/2 mediu este de 7ore. Este o cefalosporină cu spectru larg, foarte bine suportată. Este indicată în infecţii grave cu germeni sensibili: Meningite (excepţie făcând cele produse de Monocytogenes); Infecţii urinare şi respiratorii severe; Infecţii ale pielii, oaselor şi articulaţiilor; Pentru profilaxia chirurgicală. Doze: 1-2g/zi la 12 ore sau in administrare unică. Cefixima Biodisponibilitatea după administrare orală este medie, 40-50%. T1/2 este de aproape 4 ore, se elimină renal în proporţie de 40%. Stabilă la beta lactamaze. Spectrul antimicrobian este larg, cuprinzând germeni G+ şi G-. Activitate redusă pe stafilococi. Doze: 400mg/zi în priză unică sau în două prize. Cefsulodin Este de circa 10 ori mai activă pe piocianic decât aminoglicozidele(gentamicina). Cefalosporinele din generaţia a IV-a Sunt utile exclusiv în infecţii nosocomiale şi a infecţiilor grave cu bacterii gram pozitive şi bacili gram negativ, eventual asociate cu aminoglicozide pentru lărgirea spectrului antimicrobian (ex; infecţii cu Pseudomonas aeruginosa). Cefepima ( Maxipine) Absorbţie orală redusă, de aceea nu se foloseşte pe această cale pentru efect sistemic. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, T1/2este de 2ore, trece în LCR. Epurarea se face predominant renal, în formă activă. Spectru: - bacili G-: Proteus indol-pozitiv, Klepsiella, Seratia, Enterobacter, E. coli, Citrobacter, Salmonella, Schigella, Pseudomonas, H. Influenzae, Bordetella, Pasteurella, Yersinia enterocilitica. - Coci G-: neisseria gonorrhoeae; - Coci G+: stafilococ auriu (excepţie stafilococul rezistent la meticilină), streptococi (piogen , pneumoniae, anaerobic); - Sunt rezistenţi la majoritatea anaerobilor şi Listeria monocitogenes. Avantaj faţă de cefalosporinele din generaţia a III-a este faptul că rezistenţa se instalează mai lent deoarece: • Datorită sarcinii pozitive pătrunde mai rapid prin porii (canalele voltaj dependente) membranei externe a bacteriilor gram negativ (E. coli, enterobacter, Pseudomonas). • Are afinitate mare pentru proteinele din membranele receptoare PBP (importantă pentru pneumococi, Haemophillus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, rezistenţi la cefalosporinele din generaţia a III-a). • Este stabilă la acţiunea beta lactamazelor mediate cromozomial, produse de Enterobacter, Klepsiella şi Pseudomonas. Indicaţii: Ca monoterapie în infecţii urinare, ale pielii, ţesuturilor moi, septicemii;

2

În infecţii grave cu Pseudomonas se asociază cu alte antibiotice active pe acest tip de germeni: peniciline, cefalosporine, chinolone. În infecţii intraabdominale se asociază cu metronidazol sau clindamicină. Doze: i.m. sau i.v. 0,5-1 g la 12 ore. Cefpiroma Asemănătoare cefepimei Doze: 1-2 g la 12 ore. Cefalosporine orale vechi- Cefalexina, Cefaclor Cefalosporine orale noi - Cefixima Ceftibuten, Cefetamet, Cefpodoxima Cefixima- are biodisponibilitate medie ,40-50 %, activitate redusa pe stafilococ, indicata in - infecţii urinare necomplicate cu E.coli,Pr. Mirabilis - otită medie cu H. Influenzae, Moraxella catarrhalis ,Streptococus pyogenes - bronşită acută şi bronşită cronică acutizată cu germeni sensibili, Se administr. Oral 400 mg pe zi, sau la 12 ore. Ceftibuten – abs. Orală bună, eliminare renală netransformată, activitate mai redusă pe pneumococ, - este indicată – în infecţii respiratorii, otite, infecţii urinare,enterită, gastroenterită cu bacili gram negativ.SE adm. În doza de 400 mg pe zi, în insuficienţă renală se reduc dozele, în funcţie de clearance-ul pt creatinină. Cefetamet – abs. Orală bună, mai activă pe bacilii gram negativ,indicată în infecţii respiratorii,ORL, infecţii urinare. Cefpodoxima- este asemănătoare cefiximei. Se adm 100-200 mg la 12 ore.

CARBAPENEMII Sunt antibiotice beta-lactamice, a căror structură chimică diferă de cea a penicilinelor prin: Înlocuirea atomului de carbon din poziţia 1 cu un atom de sulf; Prezenţa unei duble legături între atomii de carbon din poziţiile 2-3. Spectrul antimicrobian este foarte larg şi cuprinde bacterii G+ şi G-, aerobe şi anaerobe. Imipenem Nu se absoarbe după administrare orală. După administrare injectabilă este excretat renal, iar în urină este hidrolizat sub influenţa dihidropeptidazei I (enzimă secretată la nivelul tubului renal proximal). În urma hidrolizei se formează un metabolit inactiv şi stabil. În terapeutică se foloseşte asocierea imipenem-cilastatin în raport 1:1, deoarece cilastatina blochează enzima DHP-1 ( dihidropeptidaza ) protejând antibioticul de degradare. Spectrul antimicrobian cuprinde: - coci G+: stafilococi penicilinazo- şi nepenicilinazo-secretori, streptococi, pneumococi; stafilococii rezistenţi la meticilină şi pneumococii rezistenţi la penicilină au sensibilitate variabilă. - Coci G-: gonococ, meningococ; - Bacili G-: E. coli, Klepsiella, Proteus, Salmonella, Serratia, Schigella, Pseudomonas, H. Influenzae; - Anaerobi, inclusiv B. Fragilis. Mecanismul de acţiune este bactericid. Se leagă de proteinele membranare PBP2 şi PBP1 pentru bacteriile gram negative şi PBP2 în cazul bacteriilor gram pozitive, inhibând astfel sinteza peptidoglicanului din constituţia peretelui bacterian. Este rezistent la majoritatea betalactamazelor. Efecte secundare: greaţă, vomă, diaree,creşterea transaminazelor hepatice, erupţii cutanate (alergia este încrucişată cu penicilinele). La doze mari şi în prezenţa insuficienţei renale pot apărea convulsii.

3

Este indicată în infecţii nosocomiale cu germeni gram negativ multirezistenţi, infecţii în care sunt suspectate bacterii anaerobe, sau Pseudomonas. În infecţiile cu Pseudomonas se poate asocia cu aminoglicozide. Doze: 0,5 g de 3 ori pe zi. Meropenem Este asemănător imipenemului cu următoarele avantaje: - este stabil la acţiunea DHP-1, de aceea se poate administra singur; - nu produce convulsii şi se poate folosi în meningite produse de pneumococi, meningococi, H. Influentzae. Ertapenem Asemănător imipenemului. Este indicat în: infecţii intraabdominale, ale tegumentelor, ale aparatului urinar, pelvine, moderate sau severe cu germeni sensibili. MONOBACTAMII Sunt antibiotice betalactamice cu nucleu betalactamic monociclic. Sunt activi pe bacili G- aerobi, inclusiv pe Pseudomonas aeruginosa. Aztreonam Este inactiv după administrare orală, deoarece este inactivat de flora intestinală. După administrare i.m. sau i.v realizează concentraţii active în ţesuturi: plămân, bilă, perineu, LCR. Epurarea renală, 70% în formă neschimbată, activă. Spectrul antimicrobian cuprinde: bacili G- aerobi: Klepsiella, Serratia, E. coli, H. Inflenzae, inclusiv Pseudomonas. Mecanismul de acţiune este bactericid. Prin fixarea de proteinele receptoare PBP-3 ale bacililor gram negativ, împiedică sinteza peretelui bacterian. Este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor produse de bacilii gram negativ aerobi. Rezistenţa se poate instala pentru Pseudomonas. Reacţii adverse: • Digestive: greaţă, vomă, diaree; • Hepatice: creşterea transaminazelor; • Erupţii cutanate. Frecvenţa este mai mare la persoanele alergice la penicilină; • Dureri la locul injecţiei i.m.; flebită la administrare i.v. Este indicat în: - infecţii cu bacili gram negativ: septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale, respirtorii (reprezintă o alternativă la aminoglicozide sau peniciline); - infecţii nosocomiale cu bacili gram negativ rezistenţi la alte antibiotice sau chimioterapice. În infecţii polimicrobieneîn care sunt implicate bacterii gram negativ sau anaerobe se asociază cu alte antibiotice (ex: clindamicină, metronidazol). doze: 2g la 12 ore. Alţi reprezentanţi: carumonam, tigenoman.

MACROLIDELE Macrolidele cuprind în molecula lor un ciclu lactonic ( de dimensiuni mari )- un inel lactonic legat prin legături glicozidice de structuri zaharidice şi/sau aminozaharidice. Clasificare După origine: - substanţe naturale: eritromicina, oleandromicina, josamicina, spiramicina. - Substanţe de semisinteză: roxitromicina, claritromicina, azitromicina. După ordinea introducerii în terapie:

3

- generaţia I: eritromicina, oleandomicina, josamicina,spiramicina. - generaţia a II-a: roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina. Spectrul antimicrobian: asemănător penicilinei G - coci G+, streptococ inclusiv stafilococii penicilinazo-secretori ,mai puţin sensibili - bacili G+: bacilul difteric foarte sensibil, Lysteria monocitogenes, - coci G-; - mycoplasme; - Chlamydii; - Rickettsii; - Treponeme; - Actinomicete. Mecanismul de acţiune- constă în inhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fixare de subunităţile ribozomale 50 S, blocând reacţiile de transpeptidare şi/sau translocaţie. La concentraţii terapeutice obişnuite, efectul este bacteriostatic, iar la concentraţii mari este bactericid.. Eritromicina Este un antibiotic natural din culturile de Streptomyces erythreus, cu caracter bazic. Are absorbţie redusă pe cale orală, deoarece este inactivată de sucul gastric. Se administrează ca preparate enterosolubile cu biodisponisilitate variabilă. Alimentele reduc absorbţia eritromicinei, se administrează cu cel puţin o oră înainte de mâncare. Se fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 84 %, realizând concentraţii active care se menţin 6 ore. Difuzează bine în ţesuturi, cu excepţia LCR. Trece placenta şi prin laptele matern. Se concentrază în ficat unde se metabolizează parţial prin demetilare şi se elimină prin bilă în concentraţii mari. Eliminarea se face prin bilă , fecale (2/3) şi renal (1/3). Are efect bacteriostatic sau bactericid în funcţie de concentraţia antibioticului, microorganism şi faza de creştere a microorganismului. Intoxicarea microorganismelor este datorată fixării pe subunitatea ribozomală 50 S şi împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Legarea de ribozomi este reversibilă şi competitivă cu clindamicina şi clorafenicolul. Antibioticul pătrunde în bacteriile G+ în concentraţii mai mari decât în cele G-. Activitatea este maximă la pH alcalin deoarece concentraţia formei este mai mare şi pătrunde mai uşor prin peretele bacterian. Este activă pe germeni intracelulari deoarece realizează concentraţii mari în macrofage şi leucocite polimorfonucleare. Spectrul antimirobian este specific grupei fiind activ pe: - coci G+: pneumococ, streptococ, stafilococ pnicilinazosecretor; - coci G-: Neisseria ghonoreae, N. Meningitidis; - bacili G+: bacilul difteric (de elecţie), Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Lysteria monocytogenes, - Mycoplasma pneumoniae; - Treponema palidum; - Rickettsii; - Chlamidii. Rezistenţa apare prin: - mutaţii ale receptorului specific de la nivelul ribozomilor 50 S; - scăderea permeabilităţii membranelor celulare bacteriene; - inactivarea antibioticului sub acţiunea unei esteraze mediate plasmidic. Reacţii adverse: - digestive: greaţă, vomă, diaree, anorexie; - rar fenomne alergice: erupţii cutanate, febră, eozinofilie; - rar aritmii cardiace; - la doze mari poate produce hipoacuzie tranzitorie. - Folosirea esterilor pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni duce la dezvoltarea icterului colestatic. Contraidicaţii: în insuficienţă renală şi hepatică. Utilizări:

3

Este antibiotic de elecţie în: - pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae; - difterie; - tuse convulsivă. - Pneumonia cu Clamydia trachomatis la sugari; - Forme grave de enterocolită cu Campilobacter pilori Reprezintă medicaţia de alternativă la bolnavii alergici la peiciline deoarece au acelaşi spectru antimicrobian. - în infecţii streptococice: faringită, scarlatină, otită medie; - infecţii pneumococice: pneumonii, otită medie; - prostatită bacteriană, infecţii biliare; - acneea vulgaris în aplicare topică. Preparate sub formă de comprimate: Eritromicină propionat Eritromicină stearat Eritromicină estolat Eritromicină etil succinat Preparate parenterale: Eritromicină lactobionat, utilizată doar în infecţii grave. Josamicina Absorbţia orală este superioară eritomicinei, rezistenţa la antibiotic se instalează mai greu, acţiunea este de tip bacteriostatic. Doze: 1,5-2,g/zi în 3-4 prize Spiramicina se utilizează în infecţii stafilococice rezistente sau asupra unor coci G-, bacili Gasupra cărora eritromicina are eficacitate redusă. Macrolide noi: au T1/ 2 mai lung (aprox 10 ore ), de aceea se administrează de două ori pe zi. Roxitromicina Este o macrolidă semisintetică, stabilă la acţiunea sucului gastric şi cu absorbţie crescută din intestin. Difuziunea în ţesuturi şi lichidele biologice este mai bună comparativ cu eritromicina. Particularitatea este penetrabilitatea ridicată în macrofage şi leucocite, ceea ce îi sporeşte eficacitatea pe germenii intracelulari. Utilizări: infecţii ale aparatului respirator, urinar, genital, piodermite şi alte infecţii cutanate cu germeni sensibili. Diritromicina Biodisponibilitatea orală este redusă, scăzută în prezenţa alimentelor. Prin hidroliză neenzimatică se transformă în eritromicilamină activă. Indicaţii: în exacerbări acute ale bronşitelor suprainfectate cu Moraxella catarrhalis, în pneumonii cu Legionella, Mycoplasma, faringite streptococice, în infecţii cutanate cu stafilococi sensibili la meticilină. Claritromicina Are biodisponibilitatea superioară eritromicinei. Se concentrează în ţesuturi, realizând concentraţii mai mari decât cele plasmatice. Metabolizarea este hepatică, cu formarea unui metabolit activ mai ales pe Haemophilus. T1/2 este de aproximativ 5 ore. Spectrul este asemănător eritromicinei dar este activă şi pe: Mycobacterium avium, Helicobacter pylori. Este mai activă pe Haemophilus de 2 ori faţă de eritomicină. Doze: 250-500 mg la 12 ore . Azitromicina (Sumamed) Biodisponibilitatea orală este medie, scăzută în prezenţa alimentelor. Se acumulează în ţesuturi şi se eliberează lent, având un T1/2 de 60 ore. Se acumulează în eritrocite şi macroface. Realizează concentraţii plasmatice mari în spută, plămâni, amigale, sinusuri, stomac, organe genitale feminine şi prostată. Spectrul este asemănător eritromicinei dar este activă şi pe unele bacterii G-: Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Neisseria, Bordetella. Doze: prima zi 500mg în priză unică, apoi 250 mg/zi 4 zile sau 500 mg/zi 3 zile Poate interacţiona cu medicamente biotransformate de sistemul oxidazic microzomial dependent de citocrom P450 ( warfarină, teofilina ,midazolam).

3

Ketolides (Telithromycin)- compus semisisntetic derivat de eritromicină,are proprietăţi antibacteriene , similare cu eritromicina. Ketolidele - sunt active pe staphylococci, streptococci, S.pneumoniae, Haemophylus spp. Moraxella catarrhalis ,mycoplasma,chlamydia, Legionella. . LINCOSAMIDE Cuprind în molecula lor un aminozahar acilat şi un derivat de prolină. În model tridimensional prezintă asemănări cu eritromcina, ceea ce explică şi proprietăţile biologice şi mecanismul de acţiune asemănător. Interesul terapeutic derivă de la eficacitatea acestora faţă de bacteriile G+ şi faţă de unii germeni anaerobi. Clindamicina Este derivatul 7-dezoxi-7-cloro al lincomicinei. Are biodisponibilitate orală bună , 87%. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mare, aproximativ 94%. Distribuţia este largă în ţesuturi şi lichide biologice, cu realizarea de concentraţii active în tractul respirator, lichid pleural, ţesuturi moi, oase, lichid sinovial, prostată. Concentraţii mari realizează în leucocite polimorfonucleare, macrofage alveolare, în abcese. În ficat şi bilă realizează concentraţii de 2-3 ori mai mari ecât cele plasmatice. Difuziune slabă în LCR şi creier, trece prin placentă. Este metabolizată hepatic cu formarea de metaboliţi activi: derivaţi N-demetil şi sulfoxid. Eliminarea este biliară cu circuit enterohepatic, persistă în intesti şi poate afecta flora intestinală. Este bacteriostatic la doze mici şi bactericid la doze mari. Mecanism de acţiune : Se fixează pe subunităţile ribozomale 50 S şi împiedică sinteza proteinelor bacteriene. La asociere cu eritromicina sau cloramfenicol poate apare antagonist , datorită competiţiei pentru locurile de legare. Spectrul antimicrobian cuprinde: - majoritatea bacteriilor G+: pneumococ, streptococ piogen, streptococ viridans, stafilococ auriu meticilino sensibil, bacil difteric; - anaerobi patogeni , mai ales Bacterioides fragilis; - protozoare: Toxoplasma gondi, Plasmodium, Pneumocystis carinii. Este un antibiotic de rezervă deoarece poate produce colită pseudomembranoasă, favorizînd suprainfecţia intestinală cu tulpini rezistente cu Clostridium difficile germen secretor al unei endotoxine foarte agresive.( scaune diareice cu sânge şi mucus, colici abdominale şi febră).. Rar poate produce: leucopenie, trombocitopenie, afectare hepatică, glosită, stomatită, vaginită. Indicaţii: Este antibiotic de primă alegere în infecţii grave cu anaerobi: pulmonare, pelvine, abdominale, septicemii grave cu Bacterioides fragilis. În infecţii mixte cu aerobi şi anaerobi se asociază frecvent cu gentamicina. Antibiotic de alternativă în actinomicoze, infecţii streptococice, la bolnavii alergici la benzilpenicilină şi cefalosporine. Local se utilizează în acnee vulgară şi rozacee. Este medicaţia de primă alegere în infecţiile grave cu anaerobi. Pe cale orală se foloseşte clorhidratul de clindamicină, iar injectabil fosfatul de clindamicină. Doze: 150-300 mg la 6 ore. Doza se poate creşte până la 450mg în infecţii grave.

3

Lincomicina Este antibiotic lincosamidic natural , produs de Streptomyces lincolnensis. Are absorbţie incompletă din tubul digestiv şi difuziune bună în ţesutul osos. Acţionează pe subunitatea 50 S ribozomală. Are utilizări restrânse în infecţii stafilococice osoase, peritonite, datorită reacţiilor adverse mai grave comparativ cu clindamicina.Interesul terapeutic –derivă de la eficacitatea faţă de bacteriile gram-pozitiv şi faţă de germenii anaerobi. Se administrează de regulă parenteral. 500 mg la 6-8 ore i.m. GLICOPEPTIDE Vancomicina Se absoarbe limitat din intestn după administrare orală. Legarea de proteinele plasmatice este slabă. T1/2 este variabil în funcţie de vârstă fiind de 5-6 ore la adult, 2-3 ore la copii, 4 ore la sugari şi de 5-10 ore la nou-născuţi. Are distribuţie largă în ţesuturi cu realizarea de concentraţii eficace în plămâni, inimă, rinichi , oase şi lichidele biologice: pleural, peritoneal, pericardic şi sinovial. Difuziunea este redusă în umoarea apoasă şi LCR. Eliminarea după administrare sistemică se face prin urină, în proporţie mare în formă neschimbată, prin filtrare glomerulară. În insuficienţă renală T1/2 poate creşte până la 7 zile. Mecanisml acţunii : antibacteriene este bactericid prin inhibarea consolidării peretelui celulelor bacteriene. Inhibă şi sinteza ARN-ului citoplasmatic. Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacterii G+ ,coci,bacili G pozitiv , aerobe: stafilococi, inclusiv cei rezistenţi la meticilină, streptococi, enterococi, pneumococi, Corynebacterium, Listeria, Clostridium. Are efect nefrotoxic şi ototoxic ireversibil doar la doze mari . La administrare injectabilă rapidă sau în soluţie concentrată poate produce reacţie anafilactoidă trecătoare caracteristică "red man syndrom" (sindrom om roşu). Indicaţii: Este antibiotic de rezervă utilizat în: - infecţii cu stafilococi rezistenţi la meticilină; - infecţii cu pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine; - endocardite date de streptococi , enterococi şi stafilococi ; - antibiotic de alternativă în infecţii grave cu bacterii G+ la bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice; - profilactic în cadrul intervenţiilor cardiovasculare sau ortopedice pentru implante protetice, pentru prevenirea infecţiilor cu S. Epidermidis sau S.aureus, rezistenţi la meticilină. Se asociază cu o aminoglicozidă pentru extinderea spectrului pe bacili G- şi a potenţării efectului vancomicinei pe enterococi. - Oral se administrează la bolnavii cu diaree şi colită pseudomembranoasă produse de Clostridium difficile, care complică tratamentul cu Clindamicină. - Nu pătrunde în LCR. Doze: 1-2 g la 12 ore. Teicoplamina-cu profil asemănător vancomicinei Nu se absoarbe oral, se administrează i.m., volumul de distribuţie mare cu concentraţii terapeutice în oase, ficat, pancreas. Are efect bactericid – prin inhibarea consolidării peretelui celulei bacteriene, inhibarea sintezei ARN citoplasmatic. Se utilizează în infecţii grave,endocardite, osteomielite.

3

AMINOGLICOZIDE Sunt antibiotice naturale sau de semisinteză cu caracter bazic, policationice,foarte polare. Molecula este formată dintr-o bază ciclică + componenta glucidică, care prezintă asemănări structurale cu unele polizaharide din capsula şi peretele celulelor bacteriene. Proprietăţi comune: nu se absorb din tubul digestiv decît 1-2 %, toate aminoglicozidele au absorbţie redusă, deoarece la pH-ul intestinal predomină forma ionizată neabsorbabilă (concentraţiile plasmatice atinse după administrare pe această cale sunt ineficace terapeutic). După administrare orală se elimină integral prin scaun - nu se administrează oral pentru efecte sistemice Absorbţia este completă după administrare i.m., cu realizarea unor concentraţii plasmtice maxime după aproximativ o oră de la administrare.. legarea de proteinele plasmatice se face în procent mic. T1/2este scurt, aproximativ 2-3 ore. eliminarea se face pe cale renală, în parte activă, netransformată, ducînd la o toxicitate crescută în insuficienţă renală. Difuziunea în ţesuturi este bună, mai puţin în LCR (realizează concentraţii inficiente). Difuzează în lichidele biologice: pleural, pericardic, ascitic, sinovial, în secreţiile branşice. Cea mai mare concentraţie este atinsă în corticala rinichiului; 85% din cantitatea conţinută în organism la sfârşitul tratamentului. Trece prin placentă, realizând concentraţii de 25 % din concentraţia plasmatică a mamei. Mecanismul de acţiune este bactericid. Pătrund în celulele bacteriene prin difuziune şi transport activ şi se fixează pe subunităţile ribozomale 30S, inhibând astfel sinteza proteică bacteriană. De asemenea modifică formarea polipeptidică prin citirea greşită a codului genetic. Acest lucru determină lezarea membranelor citoplasmatice cu pierderea constituenţilor intracelulari ducând la moartea celulei bacteriene.(efect bactericid ). Au efect postantibiotic, ce se menţine câteva ore după scăderea concentraţiilor plasmatice sub valoarea CMI. Acest efect este favorizat de prezenţa leucocitelor şi creşte cu concentraţia şi durata expunerii la antibiotic. Spectrul antimicrobian: - bacili gram negativ aerobi: Enterobacter, E. coli, Klepsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus indol pozitiv, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Seratia, Schigella. - Coci gram pozitiv: stafilococi (tulpinile rezistente la meticilină sunt rezistente şi la gentamicină). - Mycobacterium tuberculozis- streptomicina şi kanamicina. - bacili gram pozitiv- Lysteria Acţiunea antibacteriană scade în prezenţa puroiului deoarece o parte din moleculele de antibiotic se leagă de acizii nucleici eliberaţi prin liză celulară; de asemenea, în condiţiile anaerobiozei este inhibat mecanismul activ care transportă antibioticul în interiorul celulei bacteriene. Mecanismul transportator activ este inhibat în mediul acid şi prin asocierea cu cationi bivalenţi (calciu şi magneziu în cantităţi mari). Rezistenţa bacteriană poate apare datorită unor mutaţii ribozomale ceea ce modifică locul de legare la nivelul ribozomilor, sau apar unele enzime mediate plasmidic ce inactivează antibioticul. Farmacotoxicologie Sunt antibiotice cu indice terapeutic mic, cu concentraţia plasmatică eficace terapeutic apropiată de cea toxică. Principalele efecte adverse sunt oto- , nefro- şi neurotoxicitatea. -

3

Ototoxicitatea se manifestă prin leziuni cohleare şi vestibulare. Aminoglicozidele realizează concentraţii mari în perilimfa din urechea internă, producând distrugerea celulelor senzoriale şi degenerescenţa retrogradă a nervului acustic. Ototoxicitatea este favorizată de folosirea unor doze mari, tratament prelungit, vârsta înaintată, scăderea volumului intravascular; şoc, deshidratare, febră prelungită, tratament cu diuretice. Leziunile cohleare se manifestă prin tinitus, senzaţie de înfundare a urechilor, urmate de surditate. Leziunile vestibulare se manifestă prin: cefalee, greaţă, vomă, tulburări de echilibru, nistagmus, urmate de ataxie. Nefrotoxicitatea apare datorită acumulării aminoglicozidelor în parenchimul renal şi depide e concentraţie. Este favorizată de prezenţa leziunilor renale, vârstă înaintată, scăderea volumului intravascular, asocierea cu alte medicamente nefrotoxice. Scad filtrarea glomerulară prin inhibiţia unei fosfolipaze implicată în sinteza prostaglandinelor vasodilatatoare. Se instalează astfel un deficit de prostaglandine, creşterea angiotensinei II, care produce vasoconstricţie, şi scăderea filtrării glomerulare. Neurotoxicitatea se explică prin atingerea perechii VIII a nervilor cranieni cu tulburări de echilibru şi ataxie. Au efect pseudocurarizant prin inhibarea eliberării acetilcolinei din terminaţiile presinaptice. Produc bloc neuromuscular cu relaxarea musculaturii scheletice cu stare de oboseală a musculaturii scheletice şi respiratorii (chiar apnee). De aceea hipocalcemia marcată sau asocierea cu curarizante creşte riscul acestor accidente. Reacţiile alergice se produc cu frecvenţă redusă şi se manifestă prin eozinofilie, erupţii cutanate, febră. Rezistenţa bacteriană Poate apare uşor – se datoreşte unor enzime mediate plasmidic,care sunt situate în membrana celulelor bacteriene şi inactivează aminoglicozidele prin acetilare, fosforilare.. - imposibilitatea antibioticului de a pătrunde prin membrana celulei bacteriene, datorită unor mutaţii care modifică mecanismul transportor activ, - rezultatul unor mutaţii ribozomiale,care modifică locul de legare a aminoglicozidelor,respectiv împiedică fixarea eficace pe ribozomi. Indicaţii Sunt antibiotice indicate în infecţii grave cu bacili gram negativ aerobi , rezistenţi la alte antibiotice mai puţin toxice. Se folosesc frecvent asociate cu alte antibiotice pentru lărgirea spectrului antimicrobian şi pentru efectul sinergic: - în infecţii grave cu Pseudomonas se asociază cu carbenicilina sau cu alte peniciline sau cefalosporine active pe acest germen; - în infecţii cu enterococ se asociază cu benzilpenicilina, ampicilina sau vancomicina; - în infecţii grave cu stafilococii penicilinazo secretori se asociază cu oxacilina; - în infecţii grave cu Klepsiella şi în infecţii pneumococice nosocomiale se asociază cu o cefalosporină; - în infecţii cu Bacterioides fragilis se asociază cu cloramfenicol, clindamicină, ticarcilină, metronidazol. Nu se asociază niciodată între ele. AMINOGLICOZIDE DIN GENERAŢIA I Au toxicitate sistemică mare, utilizare terapeutică limitată. Absorbţia după administrare orală este redusă (max 2%) datorită higroscopicităţii mari. Streptomicina Absorbţie digestivă redusă cu eliminare integrală prin scaun după administrare orală. Difuziune redusă în ţesuturi şi LCR. După administrare i.m. concentraţiile sanguie active se menţin 8-12

3

ore. Traversează placenta realizând la făt concentraţii de 50% faţă de concentraţia mamei. Legarea de proteinele plasmatice se face în procent mic (aproximativ 30%). T1/2 este de 2-4 ore şi creşte în insuficienţă renală. Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacili G-: Klepsiella, Salmonella, Schigella, Haemophilus influenzae, Brucella, Pasteurella;: - bacilul Koch uman; - coci G+: stafilococi; - coci G-: meningococ. Predomină oto- şi nefrotoxicitatea. Poate da reacţii alergice: erupţii cutanate însoţite uneori de febră, prurit, eozinofilie. Este indicată în general în tratamentul tuberculozei în asociaţii polichimioterapice, tratamentul tularemiei, în combinaţie cu penicilina se utilizează în tratamentul endocarditei bacteriene. În infecţii cu ceilalţi germeni sensibili are utilizare limitată datorită reacţiilor adverse . Kanamicina Proprietăţile farmacocinetice sunt asemănătoare gentamicinei. Spectrul antimicrobian conţine: - bacili G-: E. coli, Salmonella, Schigella, Proteus, Klepsiella; - coci G+: streptococ; - bacilul tuberculos. Este ineficace pe Pseudomonas, pneumococ, streptococ piogen, Enterococ, anaerobi. Indicaţii: - în infecţii grave cu stafilococ (bronhopneumonie, abces pulmonar, endocardită, septicemie), infecţii cu bacili G-. Oral este utilizată pentru pregătirea intervenţiilor pe colon. Local pentru profilaxia şi tratamentul infecţiilor oculare. Produce ototoxicitate pînă la surditate ireversibilă, tulburări de echilibru, şi nefrotoxicitate cu tulburări glomerulare şi tubulare, are şi acţiune curarizantă. Neomicina Absorbţia orală este redusă, cu acţiune limitată la nivel intestinal. Spectrul antimicrobian este asemănător cu cel al streptomicinei. Prezintă oto- şi nefrotoxicitate mare, care nu permit administrarea sistemică. La folosire locală produce reacţii alergice manifestate prin erupţii pruriginoase. Administrată oral în tratamente prelungite poate duce la apariţia unui sindrom de malabsorbţie intestinală. Este utilizată în infecţii digestive cu germeni sensibili, pentru pregătirea intervenţiilor pe colon, comă hepatică (datorită reducerii florei intestinale micşorează producţia de amoniac). Local în pielodermite , impetigo, furunculi, eczeme infectate, arsuri şi plăgi infectate. Preparatele topice asociază neomicina, bacitracina şi polimixina B. Spectinomicina Este un antibiotic produs de -Streptomyces spectabilis- iar din punct de vedere structural este un aminocyclitol, se recomandă pacienţilor care sunt alergici la betalactamine,sau chinolonele sunt contraindicate. Nu se absoarbe după administrare orală. Se administrează i.m. în doză de 2g. Spectrul antimicrobian cuprinde germeni gram pozitiv şi gram negativ pe care acţionează bacteriostatic. Rezistenţa germenilor se instalează rapid. Se utilizează exclusiv în tratamentul gonoreei la bolnavii alergici la penicilină şi în cazul gonococilor penicilinazo-secretori. AMINOGLICOZIDE DIN GENERAŢIA A II-A Prezintă toxicitate sistemică mijlocie, eficacitate mai bună, Sunt mai active pe gram negativ-fiind utilizate în infecţii sistemice cu gram negavi, au un spectru mai larg.

3

Gentamicina Absorbţia din tubul digestiv este neglijabilă. După administrare i.m. realizează concentraţii plasmatice eficiente în 60-90 minute. Circulă în sânge nelegată de proteinele plasmatice. Concentraţia activă se menţine 8 ore. T1/2 este variabil; la adulţii normali este între 1-4 ore, în insuficienţa renală creşte în funcţie de cearance-ul creatininei, putând ajunge în caz de anurie până la 70 ore. Eliminarea se face renal prin filtrare glomerulară, nemodificată. Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacili G-: Seratia, Proteus, Pseudomonas, Klepsiella, E. coli, Enterobacter; - coci G+: stafilococi (stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi şi la gentamicină). Rezistenţa bacteriană este mediată plasmidic şi se instalează prin sinteza unor enzime care inactivează antibioticul. Este ototoxică, producând mai ales afectare vestibulară, şi nefrotoxică. Nu se asociază cu alte substanţe oto-, nefro-toxice sau cu curarizante. Se asociază cu: - carbenicilina în infecţii cu Pseudomonas; - ampicilina în infecţii cu colibacili sau Proteus; - cefalosporine în infecţii cu Klepsiella; - cu benzilpenicilina sau ampicilina în endocardita cu enterococi rezistenţi la streptomicină. În meningite cu bacili G- sensibili se administrează sistemic şi pe cale intrarahidiană. Doze: 40-8mg de 2 ori /zi. În cazuri grave se poate creşte doza la 240 mg/zi în 3 prize. La bolnavii care au primit curarizante poate cauza apnee toxică. Tobramicina Spectrul antimicrobian este asemăntor gentamicinei, dar cu activitate mai intensă pe Pseudomonas şi Serratia şi mai redusă pe ceilalţi germeni G-. Efectul este sinergic cu benzilpenicilina sau ampicilina pe enterococ. Reacţiile adverse sunt comune cu ale gentamicinei dar de intensitate mai scăzută.,nefrotoxicitate mai redusă. Se administrează i.m.sau i.v. la 8 ore. Pentru efect local, în infecţii ale ochiului cu bacterii sensibile, se utilizează sub formă de soluţie oftalmică 0,3%, sau unguent oftalmic 0,3%. Sisomicina – spectru antibacterian asemănător AMINOGLICOZIDE DIN ENERAŢIA A III-A Se caracterizează prin toxicitate sistemică mult mai redusă, Spectrul de activitate mai larg,- iar rezistenţa bacteriană se instalează greu. Amikacina Este un derivat sintetic al kanamicinei eficace pe multe tulpini de enterobacteriacee rezistente la gentamicină şi tobramicină deoarece are molecula invulnerabilă la enzimele ce inactivează aceste substanţe. Potenţialul de dezvoltatre al rezistenţei este redus. Ototoxicitatea este mare, prodicând mai ales leziuni cohleare; nefrotoxicitaea este redusă. Se foloseşte în infecţii cu germeni G- rezistenţi la gentamicină şi tobramicină; ca tratament empiric în infecţiile nosocomiale. Se asociază cu chimioterapice specifice în infecţii cu Mycobacterium tuberculosis, M.avium şi în noocardioză. Netilmicina

3

Are proprietăţi asemănătoare gentamicinei cu deosebirea că este rezistentă la enzimele ce o descompun pe aceasta. Este activă pe tulpinile rezistente la gentamicină şi tobramicină. Este mai puţin oto- şi nefrotoxică decât celelalte aminoglicozide. Administrarea se face oral, în infecţii nosocomiale cu germeni G- şi în infecţiile bolnavilor imunodeprimaţi. Local se utilizează în infecţii cu germeni sensibili, ale ochiului şi anexelor sale, sub formă de soluţie oftalmică 0,3 %. Isepamicina Derivat al gentamicine irezistent la majoritatea enzimelor bacteriene inactivatoare pentru celelalte aminoglicozide. Spectrul antimicrobian cuprinde: Coci G+: stafilococi meticilinosesibili; Bacili G-: Haemophyllus influenzae, Lysteria monocytogenes, campylobacter, Salmonella, Schigella, E. coli, Proteus, Yersinia.

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

În această categorie se încadrează două tipuri de substanţe: tetracicline şi amfenicoli. În prezent utilizarea lor este limitată, datorită efectelor adverse şi instalării rezistenţei germenilor. AMFENICOLII În această grupă se încadrează substabţe naturale, clorafenicolul şi de sinteză, tiamfenicol. Cloramfenicolul Este un antibiotic natural produs de Streptomyces venezuelae. Claramfenicolul bază se absoarbe bine oral, având biodisponibilitatea orală variabilă 75-90%. Cloramfenicolul palmitat atinge concentraţii plasmatice mai joase, iar concentraţia maximă se realizează lent, deoarece cloramenicolul bază activ, se desface treptat prin hidroliză în intestin. T1/2 este scurt, dar în caz de insuficienţă renală sau hepatică se poate dubla sau tripla. Are liposolubilitate mare, cu difuziune bună şi rapidă în toate ţesuturile, inclusiv în LCR (realizează concentraţii e 30-50% faţă de cele plasmatce, atunci când meningele este neinflamat). Traversează placenta realizînd la făt concentraţii plasmatice egale cu cele realizate la mamă. Epurarea se face predominant prin metabolizare (glucuronoconjugare). O parte se elimină renal netransformat, realizând concentraţii eficiente terapeutic. Mecanism de acţiune: este bacteriostatic, prin fixarea de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, inhibând sinteza proteică microbiană,oprind formarea lanţurilor peptidice. Spectrul antimicrobian cuprinde: - bacili G-: E. coli, Klepsiella, Proteus, Enterobacter, Haemophyllus influenzae, Salmonella, Brucella; - coci G+: stafilococ auriu penicilinazosecretor; - coci G-: gonococ, meningococ; - rickettsii. Gravitatea reacţiilor adverse produse de cloramfenicol este mare, ceea ce îi restrânge utilizarea terapeutică. Reacţii adverse hematologice: - deprimarea hematopoezei: anemie aplastică (deficit de încorporare a Fe de către eritrocite), leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie; manifestările clinice constau în

4

hemoragii şi infecţii. Fenomenul este ireversibil şi apare în cursul tratamentului sau după încetarae lui la diferite intervale de timp. Este favorizat de cure prelungite şi repetate, fiind independent de doză. Mecanismul este probabil de natură idiosincrazică. - Reacţii adverse la nivelul tubului digestiv:  diaree, vărsături, dureri abdominale, colici,  hemoragii intestinale (la doze mari în tratamentul de atac al febrei tifoide),  enterită stafilococică severă manifestată prin diaree, hipotensiune cu tendinţă de colaps, şoc;  pe mucoase produce: glosite, stomatite, limbă neagră, anorectite. - tulburări neuropsihice de ordin toxic: nevrită optică, confuzie, delir. La nou născut duce la apariţia sindromului cenuşiu, manifestat prin anorexie, vomă, distensie abdominală, diaree cu scaune verzi, tahipnee, cianoză, colorarea cenuşie a pielii, letargie. Moartea survine la 3 zile de la începerea tratamentului. Fenomenul se datorează deficitului de epurare hepatică prin glucuronoconjugare dar şi deficitului de eliminare renală a formei neconjugate. Interacţiuni medicamentoase: - inductorii enzimatici (fenobarbitalul) cresc epurarea cloramfenicolului prin metabolizare; - cloramfenicolul este inhibitor enzimatic şi creşte concentraţia plasmatică pentru anticoagulantele cumarinice, fenitoină, sulfamide antidiabetice. Contraindicaţii: - nu este indicat în infecţii cu germeni sensibili la alte antibiotice şi chimioterapice; - nu se fac serii repetate de tratament; în cursul tratamentului se fac examene hematologice şi se opreşte admiistrarea la primele semne de deprimare medulară. Indicaţii: Este antibiotic de rezervă în infecţii grave pentru care nu există alternativă terapeutică: - febră tifoidă şi paratifoidă, alte salmoneloze; - meningite purulente , laringotraheite, pneumonii cu Haemophylus influenzae; - abcese cerebrale cu bacterii anaerobe; - septicemii de origine abdominală (asociat cu amikacina); - tifos exantematic, bruceloză, ca alternativă la tetracicline; - infecţii cu stafilococ penicilinazo-secretor. Doze: Adulţi: 2-4 g/zi împărţit în 4 prize. Local, unguente 1-2 % sau colir 0,4-1%. I.v. 1-2 g/zi la împărţite în 3-4 prize la 6-8 ore. Dacă tratamentul depăşeşte 5 zile, se indică efectuarea hemogramei, iar cantitatea totală ăntr-o cură să nu depăşească 20-25 g, pentru copii 700 mg /Kg corp Tiamfenicol Este analog al cloramfenicolului la care gruparea –NO2 a fost înlocuită cu –SO2-H3. Are avantajul că: - realizează concentraţii mari în urină şi bilă; - riscul anemiei aplastice este mic.

TETRACICLINELE Sunt antibiotice produse de diferite specii de Streptomyces, cu nucleu policiclic naftacencarboxamidic. Clasificare: După origine: 1. substanţe naturale: tetraciclina 2. substanţe sintetice administrate oral

4

- semiretard: metaciclina, minociclina. - retard: doxiciclina. Administrate injectabil: rolitetraciclina. După generaţii: 1. generaţia I: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demecociclina; 2. generaţia a II-a: minociclina, doxiciclina Farmacocinetică: Absorbţia tetraciclinelor se face din stomac sau duoden. Biodisponibilitatea după administrare orală este mai mică de 80 % iar a doxiciclinei şi minociclinei este de 90-100%. Alimentele, mai ales produsele lactate, medicamentele antiacide cu Ca, Mg, Al, Fe, formează chelaţi mai ales cu tetraciclinele din prima generaţie. Legarea de proteinele plasmatice este medie la tetraciclină şi mare la doxiciclină (peste 80%). Difuziunea în ţesuturi este mare pentru teraciclinele din a II-generaţie datorită liposolubilităţii crescute, realizând concentraţii crescute în plămâni, salivă, spută, bilă, organe genitale feminine şi prostată. În LCR numai minociclina realizează concentraţii eficiente. Trec bariera placentară şi în laptele matern. Tetraciclinele se acumulează în oase şi dinţi. Eliminarea se face prin scaun şi urină. Tetraciclina se elimină prin scaun 40% (de aceea deprimă intens flora intestinală) şi renal 60%. Doxiciclina se elimină sub formă de chelaţi inactivi, deprimând mai puţin flora intestinală. Insuficienţa renală ,determină acumularea şi creşte toxicitatea tetraciclinelor.Se administrează obişnuit pe cale orală, mai rar parenteral. Tetraciclinele sunt rareori folosite ca antibiotice de primă alegere, din cauza frecvenţei mari a rezistenţei bacteriene precum şi a fenomenelor nedorite legate de spectrul foarte larg de acţiune. Mecanismul de acţiune: este bacteriostatic prin legarea specifică se subunităţile ribozomale 30S, cu împiedicarea sintezei proteice bacteriene.Tetraciclinele traversează prin difuziune membrana externă a bacililor gram negativ ,prin membrana citoplasmatică a celulelor microbiene,acumulîndu-se intracelular. Spectrul antimicrobian: - coci G+: streptococi, stafilococi. Pneumococi; - coci G-: gonococ, meningococ; - bacili G+: bacillus antracis, Listeria; - bacili G-: Brucella, Vibrio cholerae, Zersinia, Francisella tularensis, Legionella, unele tulpini de E. coli, Klepsiella, Enterobacter, Proteus; - spirochete - virusuri mari, protozoare, micoplasme; - unii helminţi. Rezistenţa bacteriană se instalează lent şi este mediată plasmidic. Apare prin capacitatea sistemului transportor activ de a transporta tetraciclinele în interiorul celulei sau prin scăderea permeabilităţii membranare. Rezistenţa bacteriană- este importantă, se instalează lent, ca urmare a expunerii la antibiotic şi este mediată plasmidic (transfer plasmidic) datorită –interferării sistemului transportor care asigură pătrunderea tetraciclinelor în celule. Indicaţii terapeutice : - în infecţii mixte, infecţii cronice ale căilor respiratorii, în tratamentul episoadelor acute ale bronşitei cronice, pneumonii cu pneumococ,streptococ, stafilococ,infecţii oftalmice şi digestive,infecţii produse de micoplasme, clamidii, tifos exantematic, febra Q, bruceloză, tularemie, antrax, furunculoze, abcese,uneori în tratamentul acneii. Reacţii adverse: La niveul aparatului digestiv: - iritaţie gastrică şi intestinală, greaţă, vomă, dureri epigastrice la administrare orală.

4

mai rar ulcere esofagiene; pentru evitarea acestui fenomen se administrează cu multă apă şi se evită administrarea înainte de culcare; - disbacterioză intestinală (dismicrobism) prin favorizarea dezvoltării infecţiilor enterice cu Candida, fenomen frecvent pentru tetraciclinele din prima generaţie; - scăderea producţiei de vitamine sintetizate de flora intestinală ( vitamina B, K ) - stomatită, rectită, iritaţie perianală complicată cu suprainfecţii şi hipovitaminoză. Nu se administrează sub formă de aerosoli sau rectal. La nivel hepatic: pot produce infiltrarea grasă a ficatului; efectul toxic hepatic este favorizat de insuficienţa renală, coexistenţa cu alte boli hepatice, malnutriţie, sarcină. La nivel renal: - afectarea toxică a celulelor tubulare,deoarece se acumulează la bolnavii cu insuficienţă renală provocînd fenomene toxice ,inclusiv afectarea toxică a rinichiului,motiv pentru care sunt contraindicate în insuficienţă renală.(excepţie doxicilina). - diabet insipid nefrogen, rezistent la vasopresină fotosensibilizare La nivelul oaselor şi dinţilor se cumulează şi formează chelaţi de tetraciclină cu ortofosfat de calciu. Se produce colorarea în brun a dinţilor cu hipoplazia smalţului dentar. Acest fenomen afectează dentiţia de lapte dacă se administrează în a doua jumătate a sarcinii şi dentiţia definitivă dacă se administrează până la vârsta de 8 ani. Depunerea în oase poate inhiba creşterea copiilor. La sugari poate creşte presiunea lichidului cefalo-rahidian cu bombarea fontanelelor.,fiind contraindicte la sugari, femei gravide leuze. .Injectate i.v. pot produce fenomene flebită locală. Contraindicaţii: La sugari creşte presiunea în LCR, de aceea sunt contraindicate la femei gravide, sugari, copii sub 8 ani. În insuficienţă renală, excepţie doxiciclina. Este contraindicată asocierea tetracicline-peniciline deoarece apare antagonism (tetraciclinele antagonizează efectul bactericid al penicilinelor prin împiedicarea înmulţirii germenilor). Tetracicline din prima generaţie Tetraciclina Biodisponibilitatea orală este bună 70-80%, scăzută în prezenţa ionilor de calciu, magneziu, aluminiu, fier.Alimentele ,produsele lactate, substanţe alcalinizante de asemenea îi scad absorbţia considerabil. T1/2 plasmatic este de 6-12 ore. Se leagă de proteinele plasmatice 60%. Difuzează bine în lichidul peritoneal, pericarpic, sinovial şi în secreţia sinusului maxilar. Se acumulează în ţesutul reticuloendotelial, oase, dentină şi smalţul dentar. Este medicaţie de elecţie în : - bruceloză - holeră - ricketzioze, - infecţii cu Chlamidia pneumonii, cu Mycoplasma,trachoma, Medicaţie de alternativă în: - tularemie - gonoree - amebiază intestinală - actinomicoză - acnee. Doze: 2-4g/zi în patru prize egale. Rolitetraciclina Este un derivat al tetraciclinei care eliberează prin hidroliză tetraciclină. Este indicată exclusiv în infecţii grave cu germeni sensibili. Poate fi administrată intrapleural, intraperitoneal, intraarticular, intravezical sau în cavităţile infecţiilor.

-

4

Demeclociclina Face trecerea între cele două clase de tetracicline. Are absorbţie digestivă medie, T1/2 mai lung comparativ cu tetraciclina. Reacţile adverse sunt specifice grupei, dar cu incidenţă a disbacteriozei intestinale redusă. Prezintă cel mai mare risc de reacţii fototoxice dintre tetracicline. Doze: 300mg – 500 mg la 12 ore.

Tetracicline de generaţia a doua Doxiciclina Absorbţie orală crescută, peste 90%, cu biodisponibilitate puţin influenţată de alimente, cationi bi ş i trivalenţi. Fierul scade absorbţia doxiciclinei. Se leagă de proteinele plasmatice mai mult de 80%. T1/2 este lung, depăşind 12 ore. Are liposolubilitate de 5 ori mai mare decât tetraciclina de aceea distribuţia tisulară este mult mai bună. Excreţia se face renal, 70% din cantitatea filtrată glomerular se reabsoarbe tubular, ceea ce îi conferă efect retard. Epurarea ei nu este influenţată de insuficienţa funcţională a rinichiului sau a ficatului. Spectrul antimicrobian este asemănător tetraciclinei, cu deosebirile: - cocii G+: streptococi, pneumococi, stafilococi sunt sensibili la concentraţii mici de antibiotic, iar numărul tulpinilor rezistente este redus. - bacili G- aerobi, gonococi, Bacterioides fragilis-este mai activă decât tetraciclina. Indicaţii: - episoade acute ale bronşitelor cronice; - pneumonii atipice produse de Mycoplasma; - sinuzite; - infecţii pelvine produse de gonococi, E. Coli şi alţi bacili gram negativ anaerobi; - prostatită cronică cu germeni gram negativ sau Clamydia; - profilactic, o doză/zi pentru evitarea diareei călătorilor produsă de E. coli. Doze: Iniţial 200 mg, apoi 100 mg/zi. Minociclina Absorbţie completă din tubul digestiv, neinfluenţată de alimente, lapte, cationi bi şi trivalenţi, cu excepţia fierului. T1/2 este de aproximativ 18 ore. Are liposolubilitate de 25 ori mai mare comparativ cu tetraciclina. Poate produce toxicitate vestibulară prin acumulare în epiteliul nervos vestibular. Frecvent produce: greţuri, tinitus, ameţeli, tulburări de echilibru, vertij. La administrare prelungită poate produce pigmentarea pielii, unghiilor, a sclerei. Doze: iniţioal 200 mg, apoi 100 mg/zi la 12 ore.

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE Cuprind două grupe de substanţe: 1. Bacitracina - activă pe cocii gram pozitiv: streptococi, stafilococi; - bacili gram pozitiv: clostridii, bacil difteric şi - pe coci gram negativ: gonococi, meningococi. 2. Polimixinele: - active pe bacilii gram negativ: E. coli, Klepsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Enterobacter.

4

Bacitracina Este un antibiotic natural produs de Bacillus subtilis, - cuprinde un amestec de polipeptide, principalul component fiind bacitracina A. Spectrul antimicrobian: • coci G+: streptococi, stafilococi • bacili G+: bacil difteric, clostridii; • coci G-: meningococ, gonococ • spirochete: Treponema palidum Are acţiune bactericidă de tip degenerativ, prin inhibarea formării peretelui bacterian. Rezistenţa bacteriană se instalează lent. Utilizări Se uilizează exclusiv local deoarece are nefrotoxicitate mare.  unguente pentru aplicale locală sau pe piele: eczeme infectate, - ulcer cutanat infectat, - plăgi traumatice şi chirurgicale inflamate.  Pulberi sau soluţii. Preparatele locale conţin asocieri de bacitracină polimixină sau/şi neomicină ( de regulă conţinutul în bacitracină este de 500 UI la 1g). POLIMIXINE Au structură lipopeptidică, - alterează membrana citoplasmatică a bacteriilor gram negative ireversibil, avînd acţiune bactericidă absolută, - au toxicitate sistemică mare,(nefrotoxicitate, neurotoxicitate, produc dezechilibre electrolitice, paralizia musculaturii striate), -se utilizează doar în infecţii foarte grave cu bacili gram negativ. Polimixina B Produs de bacillus Polymixa – polimixina B- acţionează asupra majorităţii bacililor gram negativ. Polimiina B sulfat nu se absoarbe după administrare orală (nu apar efecte sistemice). După administrare i.m. difuzează bine în ţesuturi, cu excepţia LCR şi creier unde realizează concentraţii ineficiente din punct de vedere terapeutic. Poate provoca reacţii de tip toxic (nefrotoxic) Eliminarea se face preponderent renal cu risc de cumulare în caz de insuficienţă renală. Mecanismul de acţiune este bactericid absolut: - datorită moleculei ce conţine o porţiune lipofilă şi una hidrofilă, se inseră între lipidele şi proteinele membranei citoplasmatice bacteriene pe care o alterează ireversibil. Spectrul antimicrobian cuprine: • bacili G-: E.coli, Klepsiella, Enterobacter, Salmonella, Pateurella, Bordetella. • Pseudomonas aerugiosa este sensibil la concentraţii mai mari; • Puţin sensibili sunt Proteus şi Serratia. Rezistenţa se intalează lent prin modificarea membranei celulare bacteriene externe care nu mai permite pătrunderea antibioticului la membrana citoplasmatică. Produce reacţii de tip toxic, de aceea se foloseşte rar sistemic. Are potenţial nefrotoxic mare. La doze mari produce: - proteinurie, - hematurie, - scade filtrarea glomerulară şi creşte azotemia. Fenomenele sunt reversibile la întreruperea tratamentului. ! Toxicitatea renală creşte în asociere cu antibiotice nefrotoxice (aminoglicozide).

4

Poate produce tulburări electrolitice: - hiponatriemie, - hipocloremie, - hipopotasemie. Are efect neurotoxic manifestat prin: - vertij, - tulburărie vedere, - parestezii periorale. Produce paralizia musculaturii striate cu oprirea respiraţiei. Are efec iritant local, cu apariţia durerii la locul injecţiei i.m. La aplicarea topică poate produce: - senzaţie de arsură, - înţepătură, - edem local. Contraindicaţii: • miastenia gravis; • asocierea cu alte deprimante ale plăcii motorii: curarizante, aminoglicozide. • insuficienţă renală. Indicaţii: - Oral în dispepsii colibacilare la sugari şi copii şi în dizenteria colibacilară. - Sub formă de aplicaţii locale în otita externă, ulcere corneene, infecţii oculare; - Ca aerosoli în infecţii traheobronşice cu bacili gram negativi; - Intra-rahidian în infecţii cu Pseudomonas aeriginosa, H. Influenzae, E.coli; - Sistemic doar în infecţii grave cu bacili gram negativ sensibili. Preparatele de uz topic (soluţii, unguente) conţin asocieri cu bacitracina, neomicina, pentru lărgirea spectrului de acţiune. Soluţiile pentru administrare intrapleurală, intraarticulară, aerosoli conţin 10000-100000 UI/ml. Oral e administrează fracţionat la 8 ore. PPOLIMIXINA E - Colistina- COLIMICIN – Produsă de bacilus colistimus, polimixina E - acţionează pe bacilii gram negativ, avînd efect bactericid . Spectrul cuprinde : Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Schigella,Haemophiyus, Piocianic. Absorbţia după administrare orală ( sub formă de sulfat )este foarte redusă, efectele fiind locale intestinale Nu se absoarbe prin mucoase. Se acumulează în membranele celulare. Nu trece în creier şi LCR. Sub formă de metansulfonat de sodiu se administrează parenteral, i.m. sau i.v. cînd nivelul plasmatic creşte de 3 ori.( la adm. i.v.) cu acţiune sistemică. Eliminarea se face renal, în formă activă , cu realizarea unor concentraţii urinare mari, eficientă în infecţiile căilor urinare.. Mecanismul de acţiune şi specrul antimicrobian sunt similare polimxinei B. Pentru utilizare orală şi topică se foloseşte sulfatul de colistină, indicat în infecţii cu bacili Coli, Enterobacter,Schigella Salmonella cu localizare intestinală sau urinară, iar Haemophylus, Pseudomonas cu localizare meningeală, se injectează în LCR.Indicat în: • gastroenterite cu germeni sensibili; • pregătirea pentru intervenţii chirurgicale pe colon; • topic • instilaţii articulare şi oftalmice; • spălături vezicale; • injecţii inraarticulare şi pleurale.

4

Pentru utilizare injectabilă i.m. sau i.v. se foloseşte metansulfonatul de sodiu, indicat în infecţii severe. Posologia :doza exprimată în U.I. 1 mg Colistin corespunde 10.000UI ,Doza :6-8 milioane/ zi pe cale orală , 1-4 milioane /zi pe cale parenterală. La copii 100.000 UI /zi/kgc oral,25.000UI/kgc. Preparate COLIMICIN comprimate,250.000 UI. În insuficienţă renală se reduc dozele cu 35 % sau 50% pentru un clearance al creatininei de 520 ml /min ,respective 5 ml/ min.

ANTITUBERCULOASE În genul Mycobacterium există peste 30 de germeni, dar foarte mulţi dintre ei sunt nepatogeni pentru om. M. tuberculosis şi M. Bovis produc tuberculoza, M. Leprae produce lepra, M. Avium şi alte micobacterii atipice produc boli mai rare la om. Tuberculoza apare prin infecţia cu M. Tuberculosis, care se transmite prin contact direct pe cale respiratorie. Bacilii pătrund în plămân sub formă de picături aerosolizate, apoi sunt ingeraţi de macrofage şi transportaţi la ganglionii limfatici regionali (aici, răspândirea lor este oprită). De asemenea, bacilii trec în sânge, iar prin intermediul sistemului circulator diseminează. Indiferent de locul în care se găsesc bacilii tuberculoşi (plămâni, ganglioni limfatici, focare diseminate), leziunile se vindecă prin intervenţia monocitelor care se transformă în macrofage şi se organizează în granuloame. Microorganismle pot supravieţui în interiorul macrofagelor, dar nu se răspândesc, însă pot fi reactivate. După prima infecţie bacilii se înmulţesc în interiorul celulei timp de 2-8 săptămâni, iar organismul gazdă dezvoltă hipersensilitate (mediată celular), care poate fi evidenţiată prin testul de reactivitate cutanată la derivaţii proteici purificaţi ai tuberculinei. Tuberculoza poate fi : - TBC –infecţie primară- de obicei asimptomatică,ce poate evolua ca o pneumonie nespecifică; - TBC- boală reactivată - boală cronică, cu simptome constituţionale ca: pierderea în greutate, transpiraţii nocturne, febră; - TBC- pulmonar- boală cu debut insidios cu afectare pulmonară; semne clinice: tuse cu expectoraţie redusă, nepurulentă, hemoptizie; - TBC- extrapulmonar- constă în extinderea infecţiei la nivelul altor organe: genitourinar, ocular, meningeal, gastrointestinal, cutanat etc. - Bacilii tuberculoşi sunt localizaţi în parte intracelular şi în leziuni greu accesibile,pot dezvolta repede rezistenţă, au perioade de latenţă metabolică- de aceea tratamentul trebuie să asocieze două sau mai multe chimioterapice şi să fie de durată lungă. De multe ori pot prezenta forme atipice, ceea ce face mai dificil tratamentul.

Clasificare: a) chimioterapice antituberculoase majore: -antibiotice: rifampicina, , streptomicina; -chimioterapice: izoniazida, etanbutol, pirazinamida

4

b) chimioterapice antituberculoase minore (de rezervă): -antibiotice:, cicloserina, capreomicina, kanamicina, amikacina, ansamicina -chimioterapice: etionamida, protinamida, pirazinamida, acid aminosalicilic, , ofloxacina, ciprofloxacina., moxifloxacina,gatifloxacina Tratamentul se face cu o primă linie de terapie care constă în : Izoniazidă + rifamoicina +pyrazinamida+ ethambutol sau streptomicina, O alternativă ar fi : moxifloxacina,sau gatifloxacina, cycloserina,capreomicina, kanamicina, amikacina,etionamida, acid aminosalicilic.

Mecanisme de acţiune: 1. inhibţia sintezei acizilor graşi, cu un număr mare de atomi de carbon, care sunt precursori ai unui acid (acid micolic) , constituent major al peretelui bacterian, - inhibarea sintezei unor lipide şi fosfolipide din peretele micobacteriilor: izoniazida; 2. inhibarea sintezei proteice prin: - complexarea ARN polimerazei (prin legarea de subunitatea β ) cu formarea unui complex stabil , dependentă de ADN, cu scăderea formării ARN: rifampicina; - inhiarea sinezei protice prin fixarea de subunitatea ribozomală 30S: streptomicina, kanamicina, amikacina; 3. inhibiţia sintezei peretelui bacterian: cicloserina; 4. inhibiţia ADN girazei bacteriene : ofloxacina, ciprofloxacina; 5. împiedicarea sintezei acidului folic prin antagonism competitiv cu acidul p-aminobenzoic: acid aminosalicilic. Tratamenul antituberculos este reglementat prin programul naţional antituberculos. Se aplică întotdeauna polichimioterapie, sub supraveghere strictă medicală care are ca scop eradicarea infecţiei şi a mutanţilor rezistenţi. Se recomandă asocierea între antibiotice şi chimioterapice: - 2-3 luni: rifampicină+etambutol+izoniazidă - Apoi: izoniazidă+etambutol sau izoniazidă+streptomicină - În formele grave: rifampicină+streptomicină+izoniazidă+pirazinamidă. Rifampicina Derivat semisintetic al Rifampicinei B produs de Streptomyces mediteranae. Face parte din clasa ansamicinelor, compuşi care au un nucleu aromatic şi un lanţ alifatic care leagă ca o ansă doi atomi opuşi, cuprinşi în structura aromatică. Absorbţia orală este aproape completă. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 90%. T1/2 este de aproximativ 3-5 ore la începutul tratamentului, apoi scade la 2-3 ore, datorită inducţiei enzimatice. Distribuţia în organism este bună. Realizează concentraţii mari în plămân, ficat, bilă, urină. Trece în laptele matern. Metabolizarea se face prin dezacetilare, cu formarea unui metabolit activ ca antituberculos. Se elimină pe cale renală şi prin bilă. Participă în circuitul enteroheopatic. Prezintă risc de cumulare în insuficienţa hepatică şi renală. Are acţiune enzimoinductoare la nivelul ficatului. Spectru: - bacilul Koch şi alte micobacterii - bacterii G+, bacili G- stafilococi, - Klebsiella,E.Coli, Schigella,Enterobacter. Mecanismul de acţiune este bactericid, fiind activă mai ales pe germenii aflaţi în faza de diviziune rapidă. Este activă pe germeni extracelulari şi germeni cuprinşi în fagocite. Formează un complex stabil cu subunitatea beta a ARN polimerazei, dependentă de ADN, inhibând astfel formarea ARNm (împiedică sinteza proteică). Efecte adverse:

4

efecte toxice hepatice:creşterea transaminazelor, hepatită cu icter. Toxicitatea hepatică creşte în asociere cu izoniazida; - greaţă, vomă, dureri abdominale; - reacţii alergice: prurit, erupţii cutanate, febră; - SNC: oboseală, somnolenţă, cefalee, ataxie, confuzie; - Administrarea intermitentă determină creşterea frecvenţei reacţiilor adverse,favorizînd apariţia unor accidente cu caracter imunoalergic. - Sindromul imunoalergic se caracterizează prin febră, frisone, mialgii (în sânge sunt prezenţi anticorpi antirifampicină), nefrită interstiţială, anemie hemolitică. Contraindicaţii: - insuficienţă hepatică şi renală; - primul trimestru de sarcină. Indicaţii: - tuberculoză pulmonară sau extrapulmonară; - lepră (în asociere cu dapsona ); - osteomielite, artrită cu stafilococ auriu, infecţii cu Stafilococ auriu ( în asociere cu cefalotina sau aminoglicozide); - zona zoster, idiferent de localizare; - este activă pe Neisseria gonorhoae 600-900mg. Posologie: - în tuberculoză: 600 mg/zi doză unică. - În tratamenul intermitent: 750-900 mg de 2 ori/săptămână. Datorită efectului inductor enzimatic, scad efectele medicamentelor metabolizate hepatic. Sinerdol RH Derivat de rifampicină, cu solubilitate mai mare şi BD mai bună. Efectul este mai durabil şi toleranţa mai bună. Izoniazida Are biodisponibilitatea orală crescută, este 90%. Circulă liber în plasmă, nelegată de proteinele plasmatice. Trece în LCR cu realizarea unor concentraţii reduse. Trece prin placentă şi laptele matern. Biotransformarea se face prin acetilare la nivel hepatic cu formarea acidului izonicotinic. O parte se elimină renal netransformată. Procesul de biotransformare prezintă polimorfism genetic: - la acetilatorii lenţi, T1/2 este de aproximativ 3,1 ore, eliminarea renală nebiotransformată este de aproximativ 29% din doza administrată (risc major de cumulare în insuficienţa renală); - la acetilatorii rapizi, T1/2 este 1,1 ore, eliminarea renală nebiotransformată este de aproximativ 7% din doza totală administrată. Este activă pe micobacterii aflate în faza de multiplicare (este preluată de bacili prin mecanism transportator activ şi opreşte înmulţirea acestora). Mecanismul de acţiune constă în inhibiţia sintezei acizilor graşi cu lanţ lung (precursori ai acidului micolic care intră în compoziţia peretelui bacterian),inhibarea sintezei unor lipide şi fosfolipide din peretele micobacteriilor. Reacţii adverse: 1. afectare hepatică( hepatită toxică) care apare după 1-2 luni de tratament (la acetilatorii lenţi). Creşterea transaminazelor serice, hiperbilirubinemie; 2. efecte datorate deficitului de piridoxină şi/sau inhibării MAO - nevrită periferică, nevrită optică, dermatită, anemie datorită analogiei structurale a izoniazidei cu piridoxina. - tulburări SNC: creşte excitabilitatea SNC ducînd la insomnie, ameţeli, ataxie, convulsii, euforie, agitaţie, insomnie, scăderea capacităţii de memorizare, tulburări psihice datorate deficitului de piridoxină şi inhibării MAO. La doze mari sau în caz de intoxicaţie pot apărea crize epileptiforme. - tulburări digestive: uscăciunea gurii, constipaţie, retenţie urinară datorate inhibării MAO; 3. reacţii alergice: erupţii cutanate, febră, vasculită sindrom reumatoid, sindrom lupoid, anemie, trombocitopenie, agranulocitoză.

-

4

Indicaţii: pneumonie pulmonară şi extrapulmonară. Pentru profilaxia tuberculozei active. Posologie: 10 mg/kgc/zi - la persoanele care fac cure intermitent: 15 mg/kgc/zi - la persoanele care fac chimioprofilaxie: 5 mg/kgc/zi. Etambutolul Are absorbţie bună după administrare orală,. Realizează concentraţii plasmatice mai mari în cazul administrării i.m. sau i.v.. Realizează concentraţii mari în plămân (de 5-9 ori mai mari decât în plasmă). Trece bariera hematoencefalică mai ales când meningele este inflamat (util în meningita tuberculoasă). Trece prin placentă dar nu trece în laptele matern.se metabolizează în ficat, eliminarea se face urinar şi prin scaun. Mecanismul de acţiune- este bacteriostatic prin inhibarea sintezei de ARNm şi a metabolismului bacililor.este activ asupra bacililor intracelulari şi extracelulari. Reacţii adverse: - nevrită optică datorită afectării fibrelor nervoase centrale şi periferice: scăderea acuităţii vizuale, discromatopsie pentru roşu şi verde. Tratamentul se face sub control oftalmologic înaintea administrării substanţei, la 3 săpămâni şi apoi din 2 în 2 luni. - Alte reacţii adverse: anorexie, reacţii alergice cutanate, leucopenie, cefalee, ameţeli, confuzie. Posologie: 25-30 mg/kgc/zi de 3 ori/săptămână. Pirazinamida Absorbţia orală este aproape completă. Distribuţia în ţesuturi este foarte bună, inclusiv în LCR. Epurarea se face predominant prin metabolizare. Mecanism de acţiune: bactericid, acţionează în special pe populaţiile bacteriene mici, a căror multiplicare se face lent în macrofage, în mediu acid. Realizează sterilizarea leziunilor tuberculoase. Efecte secundare: - toxic hepatic: ceşterea transaminazelor, hepatită cu icter; - creşterea acidului uric în sânge ca urmare a inhibării excreţiei acestuia; - greaţă, vomă, anorexie; - reacţii alergice: erupţii cutanate, febră, fotosensibilizare. Contraindicaţii: - gută; - sarcină; - bolnavi cu porfirie; - diabetici. Posologie: 30-40 mg/zi de 3 ori pe săptămână. Capreomicina Acţionează specific asupra bacilului Koch prin împiedicarea sintezei proteice. Are absorbţie redusă după administrare per.os., de ceea se preferă administrarea i.m. Se utilizează doar în formle rezistente la chimioterapicele majore. Efecte secundare: ototoxocitate, nefrotoxicitate, pierderi de electroliţi. Posologie: 1g/zi 4 luni, apoi 1g la 2 săptămâni, 1g la 3 săptămâni, etc. Etionamida Absorbţia orală este incompletă. Difuziunea în ţesuturi este bună, cu realizarea de concentraţii active în LCR. Epurarea se face prin metabolizare. Mecanism e acţiune: inhibarea sintezei proteice. Acţionează atât pe germenii intracelulari cât şi pe cei extracelulari. Efecte secundare: - toxicitate hepatică cu creşterea transaminazelor şi icter; - tulburări neurologice şi psihice: polinvrite, convulsii, depresie; - reacţii alergice: erupţii cutanate;

5

- tulburări endocrine: ginecomastie; - hipotensiune ortostatică. Acidul para-aminosalicilic Eficacitatea ca atituberculos este redusă. Mecanismul de acţiune constă în împiedicarea sintezei aidului folic (prin antagonism competitiv cu acidul p-aminobenzoic). Posologie: 8/12 g/zi, fracţionat în 3-4 prize. Cicloserina Are absorbţie orală bună şi distribuţie largă în ţesuturi. Realizează concentraţii active în LCR.. eliminarea se face renal. T1/2 prezintă variabilitate interindividuală mare , 3-15 ore. Spectru: - Mycobacterium tuberculosis şi micobacterii atipice; - Bacili G+; - Richetsii, virusuri mari. Mecanismul de acţiune este bactericid şi constă în inhibarea formării peretelui bacterian (deoarece este analog structural al D-alaninei inhibă sintetizarea peptidoglicanului). Reactii adverse neurophihice: hiperreactivitate motorie, până la convulsii, depresie sau psihoze. Posologie: 500mg-1g/zi în 2 prize. Rifabutin Derivat al rifampicinei care acţionează în special asupra micobacteriilor atipice. Este uitilă în tuberculoza rezistentă la rifampicină. Se utilizează în profilaxia infecţiei diseminate cu M. Avium la bolnavii cu SIDA, în stadiul avansat. -Fluorochinolone- utilizate: gatifloxacina,(tequin) şi moxifloxacina (avelox)

ANTIMICOTICE
Medicaţia antimicotică cuprinde 2 categorii de medicamente: -din categoria antisepticelor şi cu acţiune mai selectivă. Clasificare 1. antiseptice, dezinfectante: cu efect superficial, nu pătrund în straturile cutanate, nici în porţiunea cheratinizată.Tratament local cu : -Iod -Clorhexidină -Dequaliniu -Coloranţi -Acid salicilic -Borax 2. antimicotice cu acţiune mai selectivă: - cu acţiune sistemică - cu acţiune locală

MEDICAŢIA ANTIMICOTICĂ

5

FUNGI

structură celulară completă (nucleu, citoplasmă, membrană citoplasmatică, perete celular rigid); acizi nucleici (ADN; ARN); echipament enzimatic asigurând un metabolism şi o reproducere independente;

• Clasificarea micozelor 1. Micoze superficiale •EPIDERMOFIŢII (cauzate de fungi din genurile): • Tricophyton (T. violaceum, T. rubrum, T. mentagraphytes, T. schonleini); • Epidermophyton (E. floccosum, E. inguinale) • Malassesia (M. furfur) • ONICOMICOZE(localizate la unghii,mîini,picioare) • PILOMICOZE (localizate la nivelul părului şi a foliculului polisebaceu)

Piele

Tinea pedis, Tinea manum Tinea cruris (inguinalis) Pitiriasis versicolor

MICOZE SUPERFICIALE

Folicul pilosebace u

Tricofiţie Favus Microsporie

Sicozis

Unghii

Onicomicoze

Mucoase
2. Micoze profunde - afectează straturile profunde ale pielii; invadează ţesuturile moi şi uneori pot disemina la distanţă (→ micoze sistemice); - exemple: sporotrichoza (cauzată de Sporotrichum scensckii), micetomul (cauzat de actinomicete, Streptomyces madurae ); 3. Micoze sistemice - evoluţie gravă; prognostic rezervat; • apar adesea în condiţii de imunosupresie; • localizare – pulmonară, hepatică, cerebrală etc); Clasificarea medicaţiei antimicotice Majoritatea antifungicelor interferă în diferite etape ale sintezei peretelului celular al fungilor, al căror constituent esenţial este ergosterolul.

5

2 H 3C

O S CoA

Acetoacetil-SCoA

3-HMG-CoA HMG-CoAreductază CH3 Mevalonat

H3 C H3 C H 3C

CH3 CH3

CH3

....
H3C

....
HO Cβ-sterolizomerază

Squalen Ergosterol
H3C H3C

H3C

Episterol

CH3

H3C

CH3

Fecosterol
C24 -sterol-metiltransferază

Squalenepoxidază

-

TIOCARBAMATI (tolnaftat, tolciclat) ALILAMINE (terbinafinã, naftifinã)

Zimosterol

....

Lanosterol

2,3-epoxisqualen

Lanosterolsintază

1. După structura chimică: ANTIBIOTICE: • Amfotericina b • Nistatina • Natamicina • Griseofulvina AZOLI: • imidazoli • Ketoconazol • Miconazol • Econazol • Clotrimazol • triazoli • • • • Fluconazol Itraconazol Voriconazol Bifonazol

ALILAMINE: • • Terbinafina Naftifina

ALTE STRUCTURI • Flucitozina • Amorolfina • Tolnaftat • Tolciclat • Ciclopirox

5

2. După tipul de acţiune: - exclusiv sistemic: griseofulvina, fluconazol, itraconazol, voriconazol; - exclusiv local: amorolfina, ciclopirox, tolnaftat, bifonazol, tolciclat; -local şi sistemic: toate celelalte

Antibiotice antimicotice
AMFOTERICINA B Structura chimică – antibiotic cu structură polienică ; Farmacocinetică: • absorbţie orală neglijabilă; traversare dificilă a membranelor biologice; • administrare parenterală (perfuzie i.v. aprox. 0,5mg/kg corp ), locală (cutanat, colir, intravitros, subconjuctival), intrarahidian; • distributie largă (echilibrul se instalează lent); • T½ relativ lung (cca. 11 zile), legare intensă de proteine; • eliminare predominant renală, netransformată Mecanism de acţiune: se leagă ireversibil de structurile steroidice ale membranelor fungice, mai ales de ergosterol , lezează celulele fungice prin procese oxidative, favorizează creşterea permeabilităţii membranei fungice (→ favorizează pătrunderea altor antimicotice în celula fungică – sinergism cu alte antimicotice!); • Spectru antimicotic: spectru larg - Candida sp., Criptococcus, Histoplasma capsulatum, Sporotrix sp., Coccidioides immitis, Aspergillus sp., Mucor sp. – fungicid sau fungistatic • Acţiune antiprotozoarică: Leismania sp., Naeglaeria Indicaţii: administrarea sistemică se face numai în condiţii de spitalizare,cu monitorizarea funcţiei renale, formulei sanguine... • infecţii micotice sistemice grave (perfuzie i.v.) ; • meningite fungice (intrarahidian); • endoftalmii fungice; • candidoze (trat. local) Reacţii adverse (toxicitate ridicată!): • nefrotoxicitate (doză-dependentă) – hematurie, cilindrurie, proteinurie; creşterea ureei şi creatininei; • acidoză, hipokaliemie - modificări ECG, astenie • la adm i.v. : febră, hTA, aritmii (uneori foarte grave), flebite, alergii; • i. rahidian: cefalee, parestezii, dureri lombare; • anemie, trombocitopenie NISTATINA – structură polienică. Farmacocinetică: • absorbţie orală practic nulă; • administrare locală sau orală (pentru micoze – candidoze – cu localizare digestivă) Mecanism de acţiune – similar amfotericinei B; Spectru antimicotic: spectru îngust: levuri (Candida sp.), fungi imperfecţi (Criptococcus, Histoplasma capsulatum), dermatofiţi; Indicată în candidoze cutaneo-mucoase, bucofaringiene vulvovaginale,digestive,tricofiţie,pitiriazis.In candidozele intestinale se administrează 500.000.UI- un milion U.I.In candidozele vaginale -100.000U.I. o dată pe zi (comprimate vaginale ). NATAMICINA – antibiotic cu structură macrolidică produs de Streptomyces natalensis; Farmacocinetică: • absorbţie orală redusă; • administrare locală (cutanat, aerosoli) sau orală (pentru micoze – candidoze – cu localizare digestivă) Mecanism de acţiune – similar amfotericinei B;

5

Spectru antimicotic: levuri (Candida sp.), fungi imperfecţi (Criptococcus, Histoplasma capsulatum), dermatofiţi, mucegaiuri (Aspergillus sp.), protozoare (Trichomonas) Se administrează oral în candidoza intestinală, iar local în candidoză,tricomoniază,keratită fungică, micoze respiratorii (inhalatorii). GRISEOFULVINA - produsă de Streptomyces griseofulvum; are acţiune asemănătoare cu toxicele fusului, inhibă mitoza prin perturbarea fusului ,ca urmare a interacţiunii cu microtubulii polimerizaţi. Farmacocinetică: • absorbţie orală variabilă dependentă de diametrul particulelor ultramicronizate , Bd. aprox. 50% • T1/2 plasmatic aprox,24 ore • Se depozitează în piele ,inclusiv în keratina celulelor precursoare ale fanerelor,astfel realizează protecţie antifungică la nivelul fanerelor nou- crescute. • Utilizare - exclusiv sistemică, inclusiv pentru micoze superficiale, • eliminare în stratul cornos al pielii; Indicaţii: • fungistatic cu spectru îngust,pe specii de dermatofiţi:Epidermophyton,Microsporium, Tricophyton,administrare orală –comprimate de 125 mg,adulţi 500mg-1g pe zi, fracţionat la mesele principale, la copii 5-15 mg pe kg c pezi. • utilizare în epidermofiţii, tratament cîteva săptămîni +tratament local • În onicomicoze ale mîinilor –tratament 6 luni, ale picioarelor – tratament 8-12 luni. • În pilomicoze (microsporie,tricofiţie,...) tratament cîteva săptămîni. Atenţie! Prezintă efect inductor enzimatic marcat.

Azoli antifungici
Structură chimică: deosebim 2 clase- derivaţi imidazolici şi derivaţi triazolici Mecanism de acţiune: • inhibarea C14-sterol-demetilazei - împiedicarea transformării lanosterolului în ergosterol- steroid esenţial al membranei fungice , • efect fungicid-fungistatic doză-dependent; • afectarea stereoidogenezei umane (mai ales derivaţii imidazolici, nu cei triazolici) Spectru antimicotic: • spectru: levuri (Candida sp.), fungi imperfecţi (Criptococcus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces; Coccidiodes sp), dermatofiţi, • specii limitat sensibile: Sporotrichum sp., Aspergillus sp • specii rezistente: mucegaiuri (Mucor sp., Absidia sp, Rhizopus sp.) DERIVAŢI IMIDAZOLICI KETOCONAZOL (Nizoral cpr. 200 mg; şampon): • utilizare locală (şampon) şi sistemică; • distributie largă, nu dă conc. eficiente LCR; • metabolizare hepatică importantă; • eliminare bilară, secundar renală Indicaţii: în micoze cronice ,pt. că efectul apare lent şi este de durată,se utilizează mai puţin în cele acute, micoze sistemice şi de organ,candidoze,micoze ale pielii,părului ,mucoaselor ,rezistente la tratament local. Reacţii adverse: • toxicitate hepatică; • inhibarea sintezei de steroizi (corticosteroizi, dar mai ales androgeni) → ginecomastie, oligospermie, impotenţă, tulburări menstruale; • alergii; • tulburări digestive

5

Atenţie! Prezintă efect inhibitor enzimatic marcat şi antisteroidian! Datorită inhibării citocromului P450, poate potenţa toxicitatea ciclosporinei,terfenadinei, astemizolului. Creşte concentraţia plasmatică a antidiabeticelor orale ( crize hipoglicemice),şi a anticoagulantelor orale (accidente hemoragice). Rifampicina ( inductor enzimatic ) îi scade conc.plasmatică. ALŢI COMPUŞI ai grupei: CLOTRIMAZOL (Canesten), derivat de imidazol ,fungicid cu spectru larg, -administrat local se absoarbe puţin- 0.5%,dar pe mucoasa vaginală se poate absorbi între 310%, acţiunea persistă cîteve zile în piele( fiind reţinut în stratul cornos), fracţia absorbită este metabolizată la nivel hepatic şi eliminată biliar.Se utilizează sub formă de creme 1%,2%, timp de 7 zile în epidermomicoze, comprimate vaginale 100mg, o dată pe zi, timp de 7 zile. MICONAZOL, - antifungic cu spectru larg,se administrează local,foarte rar oral sau în perfuzie i.v.cînd poate produce reacţii adverse foarte grave ,datorate în parte miconazolului,pe de altă parte solventului,putînd duce chiar la şoc anafilactic. ECONAZOL-antifungic cu spectru larg ,realizează concentraţii bune în derm,se absoarbe cam 1%,se adm. Sub formă de emulsii, sprayuri,în concentraţii de 1%. DERIVAŢI TRIAZOLICI FLUCONAZOL (Fluconazol, Diflucan– cp. 200 mg); Farmacocinetică: • absorbţie digestivă foarte bună (cca.95%), neinfluenţată de alimente, antiacide; • distribuţie largă (inclusiv în LCR, salivă, spută); • metabolizare hepatică redusă; • eliminare renală (80% netransformat) Indicaţii: • utilizare sistemică în candidoze (viscerale şi ale mucoaselor), histoplasmoză, criptocococoză , • meningită criptococică ,tratament timp de 10-12 săptămîni, 400 mg iniţial, apoi 200-400 mg pe zi, pînă la negativarea culturilor din LCR, • la bolnavii cu SIDA, se va continua tratamentul cu 200 mg pe zi (tratament supresiv), blastomicoză; • eficacitate mai slabă în sporotricoză; Reacţii adverse: • toxicitate hepatică; • nu inhibă sinteza de steroizi (→ nu are efecte endocrine), dar INHIBĂ CYP3A4 (interacţiuni)!; • alergii, uneori grave (sindrom Stevens-Johnson) • tulburări digestive ALŢI COMPUŞI ai grupei: ITRACONAZOL (Orungal– cp. 100 mg), VORICONAZOL (Vfend– cp. 50: 200 mg;), TERCONAZOL (local)

Alilamine
Mecanism de acţiune: • inhibitoare ale sintezei de ergosterol (blochează scualen-2,3 – epoxidaza)!

5

TERBINAFINA -inhibă selectiv scualen .2,3-epoxidaza fungică cu blocarea consecutivă a biosintezei ergosterolului, Farmacocinetică: • administrare orală – BD cca.40% - şi topică; • distribuţie importantă în piele, unghii, mucoase); • acumulare (T1/2 lung) ; • eliminare (prin epurare hepatică, de asemenea la nivel renal) Spectru antimicotic: • activă pe dermatofiţi, efecte modeste pe Candida şi Malassesia furfur Reacţii adverse: • toxicitate hepatică; • alergii, uneori grave (sindrom Stevens-Johnson) • tulburări digestive Compuşi similari: NAFTIFINA - alilamină antifungică cu spectru larg, fungicidă faţă de dermatofiţi şi fungistatică faşă de Candida. Se utilizează sub formă de geluri, creme, soluţii în concentraţie de 1-2 %, în aplicaţii locale pe zi.

Tiocarbamaţi şi compuşi similari
Se utilizează local: TOLNAFTAT, TOLCICLAT, CICLOPIROX

Alte antifungice
FLUCITOZINA Mecanism de acţiune: • antimetabolit al bazelor pirimidinice (după pătrunderea selectivă în celula fungică) –în celulă are loc dezaminarea flucitozinei cu formare de 5-fluorouracil( 5-FU) care funcţionează ca antimetabolit; Se administrează pe cale orală în infecţii micotice grave (adesea asociată cu amfotericina B). Indicaţii: • infecţii micotice sistemice grave – criptococoză ( pulmonare,meningeale), • candidoze ( urinare, septicemii). • Aspergiloze, Se recomandă oral 100-200mg,pe kg corp ,pe zi fracţionat la 6 ore,sau în perfuzie i.v. în cazuri grave, local se pot utiliza pansamente, introducere prin sondă. Reacţii adverse: • tulburări digestive (greaţă, vomă, diaree severă); • toxicitate hematologică; • toxicitate hepatică (moderată); • alergii, Se evită asocierea cu medicamente care inhibă măduva hematopoetică, şi se administrează cu mare prudenţă la bolnavii sub radioterapie sau chimioterapie anticanceroasă

5

MEDICAŢIA ANTIVIRALĂ
Virusuri – particule infecţioase, posedând material genetic (ADN sau ARN) şi un înveliş proteic; sunt dependente strict de metabolismul celulei gazdă infectate. Virusuri structură – minim 2 componente  Un acid nucleic (ADN,sau ARN) cu structură polinucleotidică,  Bazele azotate purinice sau pirimidinice sunt reprezentate de –  Adenină,guanină,timină,citozină,în cazul ADN viral  Adenină,guanină,uracil,citozină,în cazul ARN  O manta proteică-capsidă virală  unele virusuri prezintă un înveliş membranar-anvelopă virală  Particula virală completă –denumită virion Stadiile ciclului de viaţă a virusurilor virulente  Absorbţia virusului pe suprafaţa celulei gazdă  Intrarea acidului nucleic în celulă  Transcrierea ,translaţia şi replicarea virală,  Maturarea particulelor virale  Eliberarea particulelor virale neoformate în mediul extracelular  Clasificarea virusurilor în funcţie de natura genomului -virusuri ADN- genom ADN (adenovirusuri,herpesvirusuri,VHB)  -virusuri ARN- genomul alcătuit dintr.lanţ de ARN(virus hepaticA, rhinovirusuri, virusuri gripale,virusul hepatitei C, retrovirusuri-HIV-imunodeficienţei umane),  -retrovirusuri- conţin tot un lanţ de ARN,dar prin revers-transcriptază se formează un lanţ de ADN,care va fi inclus în genomul celulei gazdă

Clasificarea medicaţiei antivirale dup tipul de virusuri sensibile -agenţi antivirusuri –herpes simplex,varicelo-zosterian – aciclovir,
valaciclovir, ciclofovir...

-agenţi antivirus citomegalic- ganciclovir,valganciclovir, foscavir... -agenţi antivirusuri gripale,- amantadina,rimantadina,oseltamivir,zanamivir, -agenţi antivirus hepatitic B, - interferon, PEG interferon,lamivudină,
ribavirină, clevudină... - agenţi antivirus hepatitic C – Interferon, PEGinterferon 2alfa-2a,ribavirina, levovirină, -agenţi antivirus sinciţial respirator- palivizumab, ribavirină,Ig antiVSR -agenţi antiretrovirusuri –anti HIVzidovudină, lamivudină, saquinavir,indinavir, ritonavir -agenţi antipapilomavirusuri- afovirsen - agenţi antivirali cu spectru larg- interferoni –VHB, şi VHC,papilomavirus, citomegalovirus,herpesvirusuri,
5

-ribavirin- VSR,virusuri gripale, v. Herpetice,adenovirusuri

ADN sau ARN Capsomere MEDICAMENTE ANTI-HERPES VIRUSURI
Grupul Herpes virusurilor cuprinde: • Herpes simplex tip I, II; • VZV (virusul varicelo-zosterian); • CMV (citomegalovirus); • EBV (virusul Epstein-Barr ) ANALOGI NUCLEOZIDICI • -sunt analogi ai guanozinei (aciclovir, penciclovir, ganciclovir şi pro-drug-uri – valaciclovir, famciclovir, valgangiclovir); • formează analogi nefuncţionali ai GMP → GTP inactivi) ACICLOVIR (Zovirax cp. 200 mg; ung. 5%) • administrare orală (200 mg X 5/zi)– BD cca. 15-30% - şi topică (cremă, unguent oftalmic) şi i.v. în perfuzie; T ½ scurt (2,5 h); VALACICLOVIR (Valtrex cp. 500 mg; ung. 5%) • pro-drug al aciclovirului; asigură o biodisponibil biodisponibilitate superioară şi concentraţii plasmatice mai ridicate pentru substanţa activă; GANCICLOVIR ( • foarte activ pe CMV; activ pe EBV, slab HZV; • folosit mai ales post-transplant în perfuzie i.v. (pentru a preveni activarea infecţiei latente cu CMV) VALGANCICLOVIR (Valcit cp. 450 mg) • oral 900 mg X 2 /zi (retinită cu CMV, la bolnavi de SIDA, post-transplant) .

MEDICAMENTE ANTI- VIRUSURI HEPATITICE
HEPATITĂ CU VIRUS B – tratament de elecţie cu lamivudină şi interferoni; LAMIVUDINA (Epivir, Zefix cp. 100 mg; 150 mg) • INHIBĂ revers-transcriptaza HIV şi ADN-polimeraza VHB; • absorbţie orală bună (cca. 80%), pătrunde în LCR; T ½ cca. 9 h; • R.A.: cefalee, toxicitate hematologică, creşterea transaminazelor, mialgii, hTA, parestezii, pancreatită • INTERFERONII I(Interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, PEG-interferon) CITOKINE cu acţiune antivirală, imunomodulatoare, antiproliferativă; indicaţii: • hepatite (B, C); • condiloma accuminata; • scleroză multiplă; • sarcom Kaposi.

5

- reacţii adverse (medicaţie greu tolerată!): sindrom pseudogripal, neuro- şi hemato – toxicitate, insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, apariţia de anticorpi. HEPATITĂ CU VIRUS C – tratament de elecţie cu ribavirină şi interferoni; RIBAVIRINA (Copegus, Rebetol – cpr. 200 mg) • inactivă în monoterapie; • mecanism: • activarea limfocitelor T, inhibiţia IMPDH (inozin-monofosfat dehidrogenaza), inhibarea replicării virale • R.A.: astenie, febră, parestezii, depresie, insomnie, mialgii

MEDICAMENTE ANTI- VIRUSURI GRIPALE
• • Se utilizează mai ales medicamente care sunt active asupra subtipului A al virusului gripal. Substanţe care împiedică decapsidarea virală ((proteina de tip M2 -virus de tip A) ; AMANTADINA (Viregyt, cp. 200 mg), RIMANTADINA (administrate pe cale orală Substanţe care inhibă neuraminidaza (sialdaza): OSELTAMIVIRB (Tamiflu cpr. 75 mg), ZANAMIVIR; administrare orală (75 mg X 2/zi – oseltamivir carboxilat), respectiv inhalatar (zanamivir).

MEDICAMENTE ANTI-VIRUS SINCIŢIAL RESPIRATOR
Se utilizează în infecţii grave cu virus sinciţial respirator (frecvente la nou-născuţi): ribavirina, pavilizumab. PAVILIZUMAB (Synargis– pulv. liof. 50 mg; 100 mg) • anticorp monoclonal umanizat (antiglicoproteină F de pe suprafaţa virusului sinciţial respirator); • neutralizează şi inhibă fuziunea VSR; • administrare la nou-născut

MEDICAMENTE ANTI-HIV
Se foloseşte de obicei o triplă asociere pentru a evita apariţia rezistenţei virale (ANALOGI NUCLEOZIDICI inhibitori de revers transcriptază + inhibitori de revers transcriptază NENUCLEOZIDICI + inhibitori de protează virală). ANALOGI NUCLEOZIDICI INHIBITORI DE REVERS TRANSCRIPTAZĂ • inhibă revers-transcriptaza (ADN-polimeraza ARN-dependentă) prin mecanism competitiv → inhibă elongarea lanţului de ADN; • compuşii grupei: ZIDOVUDINA (AZT -azidotimidina), • STAVUDINA, • DIDANOZINA, • ABACAVIR, • ZALCITABINA; INHIBITORI DE REVERS TRANSCRIPTAZĂ NE-NUCLEOZIDICI • inhibă revers-transcriptaza (ADN-polimeraza ARN-dependentă) prin mecanism necompetitiv (legare alosterică de enzimă)→ inhibă elongarea lanţului de ADN • compuşii grupei: NEVIRAPINA, • EFAVIRENZ, • DELAVIRDINA; INHIBITORI DE PROTEAZĂ VIRALĂ • proteaza virală asigură clivarea precursorilor proteici (lanţuri polipeptidice care trebuie clivate în proteine mature);

6

• • • • •

sunt analogi de substrat ai proteazei HIV; Sunt substrat pentru P-glicoproteină (mecanism care favorizează instalarea rezistenţei) şi inhibă CYP 3A4 (risc de interacţiuni medicamentoase!) compuşii grupei: SAQUINAVIR, INDANAVIR, RITONAVIR

-

MEDICAŢIA ANTIPROTOZOARICĂ
Încrengătura Protozoarelor înglobează –organisme unicelulare- formate din masă citoplasmatică,nucleu, membrană. În funcţie de condiţiile de mediu ,se pot găsi sub formă vegetativă sau una chistică.Din punct de vedere patologic sunt importante patru clase de protozoare parazite: -clasa sporozoarelor- genul Plasmodium -clasa flagelatelor – ex. Lamblia intestinalis -clasa rhizopodelor- ex.Aetamoeba

6

- clasa ciliatelor – ex. Balantidium Protozoarele sunt organisme unicelulare, parazite intracelular (Plasmonium sp., Tripanosoma sp.), sau extracelular (Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Toxoplasma gondii). MEDICAMENTE ANTIMALARICE

Sporozoiţi

Mase pasmoidale Merozoiţi Trofozoiţi Schizonţi Gametociţi

Ficat Ţânţar Splină
Schizogonia exo-eritrocitară

Schizogonia eritrocitară

Hemati i

Antimalarice schizontocide tisulare (şi secundare)
împiedică infestarea eritrocitelor Primachina; Pirimetamina

Antimalarice schizontocide hematice
împiedică infestarea eritrocitelor

Antimalarice gametocide
Clorochina; Hidroxiclorochina, Pirimetamina Chinina

Clorochina; Hidroxiclorochina, Pirimetamina Clorochina Încrengătura protozoare înglobează numeroase organisme unicelulare formate din: masă

protoplasmatică, nucleu, membrană. Unele posedă şi cili pentru locomoţie. Prezenţa sau absenţa unor organite diferenţiază protozoarele în clase. În funcţie de condiţiile din organism se pot găsi într-o formă vegetativă sau chistică. Din punct de vedere patologic sunt importante patru clase: - clasa sporozoare (ex. Plasmodium) - clasa flagelate (ex. Lamblia) - clasa rhizopodelor (ex. Antaemoba) - clasa ciliatelor (ex. Balantidium) ANTIMALARICE Antimalaricele sunt chimioterapice cu acţiune electivă asupra protozoarelor din genul Plasmodium, care, inoculaţi la om de către femela de tânţar din genul Anofeles, provoacă malaria. Speciile de plasmodium implicate: - Pl. vivax - Pl. falciparum - Pl. malariae - Pl. ovalae Aceste speci se caracterizează printr-un mod dublu de înmulţire:

6

-

un ciclu asexuat, schizogonic, care reprezintă modul de multiplicare a parazitului în gazdă (om); - un ciclu sexuat, sporogenic, care reprezintă modul de multiplicare a parazitului în abdomenul femelei de ţânţar. Ciclul asexuat parcurge două faze: exoeritrocitară şi eritrocitară. Faza exoeritrocitară: parazitul (plasmodiul) sub formă de sporozoiţi inoculat la om prin înţepătura femelei de ţânţar, cu ocazia hrănirii, ajunge pe cale sanguină în celulele hepatice, unde se dezvoltă şi se multiplică, formând merozoiţi. Această fază durează 6-20 zile, în funcţie de specia de plasmodiu. Faza eritrocitară: merozoiţii trec din ficat în sânge şi se localizează în hematii. Aici se transformă în merozoiţi. Merozoiţii puşi în libertate în sânge, prin ruperea membranei eritrocitelor reinfectează alte hematii. După un număr de cicluri, unele forme ajunse la maturitate, schizonţi, se diferenţiază în forme sexuate, gametociţi care ajunşi în sânge îl fac infectant. Apariţia gametociţilor la om reprezintă începutul ciclului sexuat. Ciclul sexuat debutează atunci când gametociţii sunt ingeraţi de către femela de tânţar anofel. Gametociţii ajunşi în stomaculfemelei insectei se maturizează şi se transformă în gameţi masculini şi feminini, care în urma fecundării formează un zigot (ou). Zigotul, în urma creşterii şi multiplicării formează un oochist, care ajuns la maturitate, prin ruperea membranei, pune î libertate sporozoiţi mabili. Aceştia migrează, ajung în glanda salivară a insectei. În urma unei nioi hrăniri, femela inoculează parazitul la omul sanatos.

Sporozoiţii → 30-60 min Inoculaţi de ţînţar la om

Schizonţi în ficat

↔→ Schizonţi în hematii

→ Gametociţii sunt ingeraţi de tînţar

Antimalaricele pot realiza efect : supresiv, prin omorârea schizonţilor din hematii; radical, acţionând asupra paraziţilor ce se dezvoltă în ficat (schizontocide tisulare). Scizontocidele tisulare distrug şi paraziţii ce reinfectează ficatul după ce s-au înmulţit în hematii. - gametocid, distrug formele sexuat împiedicând infestarea ţânţarilor, astfel încât se opreşte răspândirea malariei. Se pot utiliza profilactic. Chinina – derivat chinolinic- alcaloid extras din scoarţa arborelui de cincona. Acest extras conţine pe lângă alţi alcaloizi, doi antipozi optici chinina şi chinidina. - Se administrează oral, BD=75% - Se metabolizează hepatic în proporţie mare, cu formare de 3-hidroxichinina (parţial cu acţiune antimalarică) . - pH-ul acid al urinei grăbeşte eliminarea renală. Are acţiune: - schizontocidă hematică; - gametocidă asupra Pl. vivax, Pl. malariae. Mecanism de acţiune: inhibare sinteuei proteice( sinteza acizilor nucleici) ca urmare a legării de ADN protozoaric, inhibarea mai multor enzime. Alte acţiuni: - analgezică, antipiretică (slabe); - administrată local: anestezie, iritaţie şi inflamaţie 8la doze mari). - Deprimă inima, scad tensiunea arterială; - Stimulează pofta de mâncare. Reacţii adverse: -

6

-

Forme moderate:tulburări gastro-intestinale, tinitus, vertije, surditate, cefalee, tulburări de cedere, erupţii cutanate; - Forme grave: graţă, vomă, delir, deprimare respiratorie,slăbiciune accentuată, colaps, chiar comă, agranulocitoză. - Poate produce hemoliză la cei cu deficit de G-6-P-DH Intoxicaţia poartă numele de cinconism. Derivaţi de 4 amino- chinolină Clorochina - antimalaric de siteză, cu spectru antiplasmodic relativ larg. - Se absoarbe repede şi aproape î totalitate din tubul digestiv; - Se distribuie larg în organism; se acumulează cu concentraţii pestecele plasmatice în eritrocite şi mai ales în ficat, rinichi ,plămâni şi inimă; - Se metabolizează parţial în ficat, se elimină lent prin urină. - T1/2 aprox. 41 zile. Mecanism de acţiune: se fixează de ADN-ul protozoaric, îi distruge structura terţială, cu inhibarea consecutivă a sintezei acizilor nucleici şi proteinelor Are acţiune: - schizontocidă hematică - gametocidă (excepţie Pl. falciparum) - antiprotozoaric şi faţă de Entamoeba histolytica. - Antiinflamatoare, utilă în PAR, LED etc. Reacţii adverse: - în cazul administrării orale: tulburări gastro-intestinale iritative, cefalee, tulburări vizuale, urticarie, hemoliză(la cei cu deficit de G-6P-DH); tratamentul cronic poate duce la decolorarea patului ungheal şi a membranelor mucoaselor; tulburări de pigmentare cu depunere la nivelul corneei şi retinei; - In cazul administrării parenterale, la doze mari: thTA, vsodilataţie, deprimare cardiacă, modificări EKG, stări confuzive, convulsii, comă. Contraindicaţii: - epilepsie, miastenia gravis, - - afecţiuni hepatice, gastro-intestinale; - Psoriazis; - În caz de tratament îndelungat se impune control oftalmologic şi neurologic. Hidroxiclorochina Ste derivatul beta-hidroxilat al clorochinei. Are proprietăţi foarte asemănătoare cu ale clorochinei. Se utilizează mai ales în tratamentul de font al PAR şi al LED. Mepacrina - shizontocid hematic; activ şi în lambliază, trichomonază, teniază, LED. Mecanism de acţiune: este inhiitor enzimatic inhbă mai ales colinesteraza. La doze mari produce: - bradicardie, cu scădeea forţei de contracţie; - hT, prelungirea conducerii atrio-ventriculare. Efecte adverse: - efecte neuropsihice (beţie mepacrinică): excitaţie motorie, logoree, tulburări psihice; - colici abdominale; - efecte hematopoetice. Posologie: - ca antimalaric: 8x100 mg/zi prima , a doua zi 4x100 mg/zi, 3x100mg timp de 5zile - în lambliază: 3x100 mg /zi 5 zile. La copii 2 mg/khc/zi - în LED: 1,2 comprimate (100-200 mg)/zi timp de 3-4 luni. - Derivaţi de 8 – amino- chinolinăPrimachina - derivat de 8-aminochinolină, cu spectru antiplasmodic îngust. administrată oral se absoare aproape complet din intestin;

6

- T1/2 este de 10 ore; - Se metabolizează prin oxidare, parţial intră în circuitul enterohepatic; - Se limină renal sub formă metabolizată. Are acţiune gametocidă şi shizontocidă tisulară. Este foarte activă ca schizontocid tisulat secundar în malaria produsă de PL. vivax şi Pl. ovale. Efecte adverse: - tulburări degestive; - anemie hemoliică la cei cu deficit de G-6P-DH - la doze mari: methemoglobinemie toxică, leucopenie, rar agranulocitoză. Se administrează în combinaţie cu clorochina şi după tratament cu clorochina (obligatoriu). Se administrează 15 mg/zi timp de 2 săptămâni. Derivaţi diamino-pirimidinici Pirimetamina Este inrudită structural cu trimetoprimul. Mecanism de acţiune: inhibă dihidrofolat reductaza. Are acţiune: - schizotocidă hematică (inferioară clorochinei) - schizontocidă hepatică faţăde Pl. falciparul, Pl. vivax; - gametocidă faţă de toate speciile de plasodium. - La doze mari este activă şi faţă de Toxoplasma gondi. Acţionează sinergic cu sulfamidele, mai ales cu trimetoprimul. Se poate asocia cu sulfadoxima. Fansidar® =sulfadoximă (500 mg) + pirimetamină(25 mg) Proguanil Antimalaric de sinteză, derivat de biguanidă, activ prin cicloguanil, un metabolit cu structură de triazină ciclică. Are acţiune schizontocidă tisulară, shizontocidă hematică (lentă), sporontocidă (slabă). Mecanism de acţiune: inhibă selectiv dihidrofolat reductaza-timidilat sintetaza plasmodiilor sensibile, determinând inhibiţia sintezei de ADN şi depleţia cofactorilor folaţi. Se utilizează profilactic: 100-200 mg/zi În doze mari are efect supresiv. Alte antimalarice: Meflochina - înrudit chininei - are acţiune scizontocidă hematică intensă faţă de Pl. falciparum polichimiorezistent. Halofantrina Are acţiune schizontocidă hematică faţă de tulpinile de Pl. falciparul şi Pl. vivax, rezistente la clorocină. Atovaquona Dă rezultate bune în malaria cu tulpini de plasmodii rezistente la alte antimalarice. Se asociază cu proguanilul. TOXOPLASMOZELE – importantă d.p.v. medical este specis Toxoplasma gondi, se transmite mai ales de la pisică. În organismul uman parazitul se localizează în ganglioni şi alte ţesuturi. Forme clinice: -acută : miocardită,encefalită,hepatită, pneumonie interstiţială, - subacută: hidrocefalie,convulsii, tulburări retiniene. - toxoplasmoza congenitală ,de gravitate mare- traversează placenta- Terapie- antimalarice – pirimetamina- , sulfamide, spiramicină

6

MEDICAMENTE ACTIVE ÎN TRICHOMONAZĂ , GIARDIOZĂ, AMEBIAZĂ

MEDICAMENTE ANTITRICOMONAZICE , ANTILAMBLIAZICE Derivaţi de imidazol METRONIDAZOL • SPECTRU : • protozoare: Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, T. Intestinalis, Entamoeba histolytica; • coci Gram pozitiv anaerobi: Peptostreptococcus, clostridii • bacili Gram negativi anaerobi: Bacteroides fragilis, helicobacter pylori • Forme farmaceutice: Metronidazol – cpr. 500 mg; sol. perf. 0,5%;se administrează uzual 1-2 g în 4 prize; doză unică 2 g (giardoză)

Agenţii patogeni ai trichomonazei sunt trei specii din genul Trichomonas: - Trichomonas elongata (carii dentare, cripte amidaliene); - Trichomonas intestinalis (enterocolite mai ales la copii mici); Trichomonas vaginalis. Clasificare în funcţie de structura chimică: - derivaţi de 5- nitroimidazol: metronidazol, tinidazol, nomorazol, ornodazol, sechidazol; - derivaţi de 5-nitrotiazol: tenonitrozol; - chinolone: clorochina, clorchinaldol. Metronidazol • Farmacocinetică: • absorbţie rapidă şi cvasi-integrală; • legare redusă de proteine (cca. 20%), T ½ cca. 8 h • distributie largă, traversează semnificativ BHE; • metabolizare prin glucurono-conjugare; eliminare renală, sub formă de metaboliţi - administrat oral se absoarbe aproape total; - are distribuţie bună în organism; - T/2 8-14 ore; - este metabolizathepatic şi eliminat renal. - Intoxică specific unele protozoare: Entamoeba,Trichomonas vaginalis Giardia intestinalis, - Toate bacteriile anaerobe-inclusiv Clostridium şi Bacterioides sunt sensibile la metronidazol. • Mecanism de acţiune : prin acceptarea unui electron de la ferodoxine trece într-un anion nitro foarte reactiv (care inactivează ADN) -este captat preferenţial de germenii anaerobi ,protozoare bacterii, - împiedică producerea de hidrogen exercitîndu-şi acţiunea toxică, prin lipsirea microorganismelor anaerobe de echivalenţi reducători – indispensabili pentru anumite procese anabolice. Metabolitul rezultat prin reducerea grupării nitro –NO2 din molecula metronidazolului lezează lanţul de ADN acţionînd ca o nuclează( Entamoeba şi Trichomonas sunt foarte sensibile ). metronidazolul este un prodrug, bioactivarea are loc prin reducerea grupării nitro de către microorganismele sensibile: - aceste microorganisme conţin obişnuit componente transportatoare de electroni, care posedă suficient potenţial redox negativ pentru a dona electroni unor acceptori biologici furnizori de energie pentru metabolismul protozoaric sau unor acceptori exogeni cum ar fi metronidazolul. - Transferarea unui electron, la o grupare nitro a metronidazolului, o transformă într-un anion nitro foarte reactiv care inactivează ADN-ul şi posibil altor molecule vitale pentru parazit. Cu toate că este foarte bine suportat, prezintă numeroase reacţii adverse: • Reacţii adverse: • toxicitate neurologică (nevrite periferice, ataxie, vertij, convulsii);

6

• toxicitate hematologică (neutropenie); • toxicitate hepatică; • greaţă, vomă, disgeuzie; • alergii, erupţii cutanate • sindrom de tip disulfiram la consum de alcool • cefalee; • anorexie, gust metalic; - administrat timp îdelungat: slăbiciune, nevrită periferică, parestezii, vertij, ataxie, chiar crize epileptice;. Contraindicaţii: - afecţiuni cerebrale; - sarcină şi alăptare; - afecţiuni hepatice. Utilizări: • Indicaţii: • SISTEMIC: • dizenterie amebiană, amebiază hepatică; • tricomoniază uro-genitală; • lambliază; • infecţii grave cu anaerobi (Bacteroides fragilis), eradicarea H. pylori; • LOCAL: intravaginal dizenteria amebiană acută: 3x 750 mg/zi timp de 5-10 zile; amebiază hepatică: 3x 750 mg/zi timp de 5-10 zile; trichomoniază: 3x250 mg/zi2 săptămâni; giardioză: 2 grame odată, timp de 3 zile; medicaţie de elecţie în infecţii grave cu anaerobi (i.v.): avort septic, infecţii peritoneale, intervenţii pe colon, apendce perforat şi gangrenat; are acţiune bacteicidă pe germeni G+, G- anaerobi; se utilizează în tratamentul pentru Helicobacter pylori. ALŢI COMPUŞI ai grupei: TINIDAZOL (Fasigyn– cpr. 500 mg), ORNIDAZOL (Tiberal– cpr. 500 mg).

Tinidazol - asemănător metronidazolului. Utilizări: - tricomonază şi giardioză: oral 2 g, doză unică; - dizenterie amebiană: 2g/zi timp de 2,3 zile; - amebiază hepatică: 2 g/zi timp de 3-5 zile; - infecţii cu anaerobi: 2g iniţial, apoi 1 g/zi 5-7zile; - profilactic înaintea intervenţiişpr chirurgicale. Ornidazol - se administrează 3 comprimate (500mgx3)timp de 2 zile.(ef. Sec. Stare derău, ameţeli) Emetina - inhibă sinteza proteică ca urmarea blocării funcţiei ADN-ului amebian. - Are acţiune amoebicidă sistemică, este activă şi faţă de Fasciola hepatica. - Are IT mic , este toxic al miocardului. - 1 mg/kgc/zi timp de 10 zile. Dihidroemetina - IT mai mare decât al emetinei - Este mai puţin activă asupra chisturilor; - este activă şi faţă de Fasciola hepatica - produce frecvent tulburări gastro-intestinale, fenomene de intoxicaţiemiocardică (tahicardie sinusală, hTA), oboseală neuromusculară. Diloxanid furoat - activ asupra chistuilor amoebiene

6

- mecanismul de acţiune ste insuficient cunoscut. Cliochinol, clorchinaldol, diiodohidroxichinolina - sunt active ca amoebicide intestinale - sunt utile faţă de chisturile amebiene, dizenterie bacilară, enterite, enterocolite acute. - Cliochinolul este indicat la purtătorii de chisturi şi în dizenteria uşoară (forme cronice) - Se administreză în doză de 250 mg de 3 ori pezi, timp de 7-10 zile., administrarea prelungită poate duce la sindromul –neuropatie mielooptică subacută- (SMON)- caracterizat prin : tulburări senzitive, slăbiciune musculară, tulburări de vedere, orbire,tulburări psihice. ANTIHELMINTICE Helminţii sunt paraziţi patogeni şi cuprind două sub-încrengături: - nemathelminţi (viermi cilidrici): nematode; - plathelminţi (viermi plaţi): cestode şi trematode. Antielminicele acţionează vermifug sau vermicid. - vermifugele: afectează structurileneuromusculare şi inhibă motilitatea helminţilor; paralizia poate fi precedată de stimularea motilităţii, ceea ce uşurează expulzarea paraziţilor prin scaun (spontan sau în urma administrării unui purgatv); - vermicidele: acţionează prin creşterea permeabilităţii ţesutului cutanat, ceea ce duce la moartea paraziţilor şi eliminarea lor framentaă sau dierată de către sucurule digestive; altele la început smulează motilitatea, apoi paralizeazăşi în final determină moartea paraziţilor. ANTIHELMINTICE ACTIVE PE CESTODE Niclodamida - fiind practic inslubilă, nu se absoarbe din tubul digestiv, se elimină în totalitate prin scaun. - vermicid foarte activ pe cestode: Taenia sagitata, T. Solium, Hymenolepis nana, Diphylobotrium latum (botriocefal); mecanism de acţiune: - produce intoxicarea metabolică a viermilor. Intervine în metabolismul glucidic al paraziţilor, blochează ciclul acidului citric , cu acumulare congestivă de acid lactic (autointoxicaţie cu acid lactic) şi moartea paraziţilor. - Enzimele gigestive (proteazele) digeră treptat aceste proglote eliminându-le prin scaun (ouăle nu sunt distruse); Pentru eliminare se administrează un purgativ salin. Indicaţii: - teniază, botriocefaloză, himenolrpidoă. - adulţi şi copii peste6ani: 2 g; - - copii 2-6 ani: 1g; - Copii sub 2 ani: 0,5 g După o pauză de 1,3 săptămâni se repetă cura. Administrarea se face după o clisă sau după administrarea unul purgatv salin; Efecte secundare: tulburări digestive minore, greaţă, vărsături, epigastrii, colici adominale. Mepacrina - colorant acridinic de sinteză, cu utilizare limitată în giardioză şi teniază. - Este mai puţin eficace decât niclosamida. Are efect vermifug prin inhibarea motilităţii paraziţilor prin afectarea formaţiunilor neuromusculare ale acestora (paralizia aparatului neuromuscular). - Este şi un shizontocid hematic, utilizat în malarie. - Se utilizează şi ca antiemetic. - Doze: 400-80 mg prin sondă duodenală, pentru a evita iritaţia gastrică, apoi se administrează un purgativ salin. Efecte secundare: tuburări psihice.

6

Contraindicaţii: ulcer, boli hepatice şi renale. ANTIHELMINTICE ACTIVE PE NEMATODE Piperazina - se absoarb repede după administrare orală; - în mică parte se metabolizează; se elimină prin urină. Este activă faţă de Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis. Mecanism de acţiune: funcţionează ca un GABA-agonist: - prin crestere conductanţei ionilor de clor la nivelul membranei celulare a paraziţilor produce hiperpolarizare; - reduce excitabilitatea plăcii motorii la Ach, cu relaxarea consecutivă a musculaturii striate şi apoi paralizia flască a paraziţilor şi eliminarea lor prin intestin. Este foarte greu tolerată comparativ cu antihelminticele moderne. Reacţii adverse: - greaţă, vomă, diare, erupţii cutanate; - somnolenţă, cefalee, ameţeli, parestezii, disritmii EEG; - la doze mari: convulsii, deprimare respiratorie. - tulburări vizuale, - fenomene alergice: urticarie, edem. Contraindicaţii: - sarcină; - insuficienţă renală; - epilepsie. Indicaţii: în ascaridiază şi lambliază produce vindecare 95-100%. - în ascaridioză: 75 mg/kgc/zi timp de 5 zile; - în oxiuriază: 650mg/kgc/zi 7 zile în două prize. Levamisol - antihelmintic aminotizolic; - se absoarbe complet din intestin, se metabolizează hepatic; - Este activ mai ales pe Ascaris lumbricoides. - Are efect vermifug, are efect depolarizant persistent, ducâdla paralizia aparatului neuromuscular al paraziţilor. - are şi proprietăţi imunostimulatoare, fiind util în PAR şi alte afecţiuni inflamatorii cronice. Doze: - se administrează oral (după masa principală) în doză unică de 150 mg, la adulţi. - Se repetă la nevoie după 1 săptămână. - La copii: 3 mg/kgc doză unică. Este bine suportat chiar şi de către persoanele cu stare generală alterată. Efecte adverse: - neutropenie; - tulburări digestive, cefalee, ameţeli, hTA: Contraindicaţii: insuficienţă renală şi hepatică. Pirviniu-pamoat - este un colorant cianic. - Are acţiune toxică pe Enterobius vermicularis pe care îl omoară ca umare a nterferării cu metabolismul glucidic şi a proceselor oxidative ale parazitului. - Administrat orl nu se absoarbe, realizează concentraţii mari la nivelul mucoasei intestinului subţire, ceea ce explică eficacitatea mare în oxiuriază şi lipsa toxicităţii sisemice. - Se administrează în doză unică: 5 mg/kgc dimineaţa - Tratamentul se repetă după 10-20zile; - Este foarte bine suportat. Pot apărea însă: greaţă, vomă, dureri abdominale. - Colorează scaunul în roşu. Pirantel-pamoat - derivat piperidinic;

6

-

activ faţă de Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Enterobius vermicularis, Necatoe americanus. - Provocă paralizia spastică a viermilor pri depolarizarea selectivă a plăciiterminale motorii (inhibă colinesteraza); - Între pirantel (depolarizant) şi piperazină (hiperpolarizant) există un antagonism reciproc. - Utilizări: - - ascariiază şi oxiuriază, în infecţii mixte cu cei doi helminţi; - Oral în doză unică: 11 mg/kgc. Se repetă la 2zile; - Este puţin toxic; - Se impune prudenţă la cei cu probleme hepatice şi la gravide. Mebendazol - derivat benzimidazolic; - are proprietăţi antihelmintice cu spectru larg, activ faţă de: Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, trichiuris trichiura, Ancylostoma duodenale; Echilococcus granulosus, Taenia sagitatea, T. Solium. Omoară şi ouăle de Trichiuris, Ancylostoma şi Ascaris. - Are efect vermicid prin inhibarea transportului lucozei şi decuplarea fosforilării oxidative. Doze: - 100-200 mg/zi timp de 3 zile, în funcţie de natura viermilor. - Ascaridioză: 100 mg de 2 ori pe zi - Oxiuriază :100 mg doză unică - La nevoie se repetă tratamentul după 2 săptămâni. - Este activ în cz de infestare multiplă. La doze obişnuite este lipsit de toxicitate sistemică. Efecte secundare: tulburări gastro-intestinale şi central nervoase. Contraindicaţii; sarcină, în primele trei luni. Tiabendazol - are proprietţi vermicide cu spectru larg; - este cel mai activ în trichineloză (trichinella spiralis). Este activ şi faţă de Strongyloides. - Are şi acţiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare; Idicaţii: în special în strongiloidoză. - se administrează 25 mg/kgc de2 ori /zi timp de 2-4zile sau 50 mg/kgc/zi - administrat oral se absoarbe repede din tractul gastro-intestinal, este metabolizat proporţie de 100 %, se elimină urinar, sub formă de metaboliţi. - Datorită toxicităţii mari este utilizat limitat. Reacţii adverse: - anorexie, greaţă, vomă, diaree; - hematurie, leucopenie. Dietilcarbamazida - se absoarbe din intestin după administrare orală, se metabolizează în totlitate se elimină urinar. Este eficace în filarioza limfatică; Se administrează 6 mg/kgc/zi în 2-3 prize timp de 10zile până la dispariţia filariilor din sânfge. Este activă şi faţă de larvele de: - Wuchereria , Brugia, Loa loa. Bifeniu- hidroxinaftoat - acţionează ca agonist colinergic; - paraziţii sunt paralizaţi, după o stimulare iniţilă, apoi eliminaţi. - 4,33 g doză unică. Albendazol Antihelmintic cu spectru larg, activ pe nematode şi cestode. - Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichiuris trichiura, strongyloides stercoralis, Necator americanus, Ancylostoma duodenale; - Taenia sagitata şi solium; - Distruge ouăle de ascaris, ancylostoma, Trichiuris şi larvele de necator. Administrat pe termen scurt este bine suportat.

7

Reacţii adverse: - cefale, dureri epigastrice, greaţă, diaree; - erupţii cutanate, prurit alopecie, creşterea transaminazelor. Contraindicaţii: -ciroză; - Sarcină. Indicaţii: - oxiuriază, ancylostomiază, necatoriază, tricocefaloză: 400 mg doză unică, repatată la 2 săptămâni. - Strongiloidoză: 400 mg de 2 ori/zi timp de 3-7 zile, pauză o săptămână după care se repetă tratamentul;

MEDICAŢIA

APARATULUI

GASTRO – INTESTINAL

Stomacul –secretă HCl la un PH în jur de 1-2 Secreţia acidă Este rezultatul activităţii celulelor parietale ale glandelor oxintice, din epiteliul fundic. Ionii de H+ formaţi sunt transportaţi din citosol, în lumenul gastric, în schimb stoechiometric cu ionii de K+, prin activitatea unei ATP-aze H+/K+ ce funcţionează ca o pompă de protoni. Pompa e cuplată cu canale de Cl-, prin eflux de Cl- asigurându-se formarea HCl. Repartizarea glandelor gastrice: 1. Glande cardiale (în jurul orificiului cardia). 2. Glande fundice (cele mai complexe, cu grad mare de diferenţiere a celulelor) - Celule parietale (cu rol în secreţia de Hcl şi electroliţi) - Celule principale (cu rol în sinteza pepsinei) - Celule mucoide (cu rol în secreţia de mucus) - Celule de tip endocrin ( sintetizează motilina, VIP, histamina, serotonina) 3. Glande pilorice: Celule exocrine (mucina, pepsinogen) - Celule endocrine (secretă gastrina). Celulele parietale –cuprind un mare număr de mitocondrii(care asigură ATP-ul sursă de energie) încorporînd un sistem transportor specific H/K- ATP-aza care funcţionează ca pompă protonică,-transportă ionii de H din citosol în lumenul stomacului în schimb stoechiometric cu K. Reglarea secreţiei de HCl Calea nervoasă Impulsul nervos pe calea nervului vag, eliberează mediatorul chimic în domeniul colinergic colinergic, Ach, ce stimulează receptorii colinergici M1, rezultatul fiind eliberarea de gastrină, histamină şi acid. Calea hormonală Hormonul gastrină, secretat de celulele G din mucoasa antrală, stimulează receptorii gastrinici de pe membrana celulelor endocrine şi parietale, rezultatul fiind eliberarea de histamină şi de acid. Calea umorală - Histamina eliberată din mastocitele din mucoasa fundică (sub influenţa vagală şi gastrinică) activează receptorii H2 situaţi pe membrana celulelor parietale şi secreţia acidă. - Somatostatina, inhibă secreţia de gastrină şi de acid.

7

Prostaglandinele din seria E au efect citoprotector prin stimularea: -secreţiei de mucus şi carbonat acid de sodiu - troficităţii şi regenerării mucoasei - fluxului sanguin în mucoasă. - Factorul de creştere epidermic, polipeptid secretat de glandele salivare, duodenale şi rinichi, creşte debitul sanguin în mucoasă şi are efect citoprotector. Sucul gastric conţine – pepsină, - acid clorhidric, - mucus gastric, - factor intrinsec. -

STIMULANTELE SECREŢIEI GASTRICE Secreţia gastrică este stimulată printr-un mecanism direct dar şi umoral. În cadrul secreţiei se disting trei faze: Faza cefalică, se produce exclusiv pe cale reflexă prin stimularea receptorilor cefalici. - Secreţia reflexă a stomacului se poate modofica în urma unor impulsuri hipotalamice. - O anumită cantitate de secreţie acidă poate fi stimulată prin simpla vedere sau avocare mintală a unor alimente. Faza gastrică (prezenţa alimentelor în stomac determină această fază) - Este produsă printr-un: mecanism reflex prin distensia stomacului - Mecanism umoral realizat de gastrina antrală în urma contactului alimentelor cu mucoasa antrală. STIMULANTE ŞI SUBSTITUENTE ALE SECREŢIEI GASTRICE 1. SUBSTANŢE AMARE 2. SUBSTANŢE ACIDIFIANTE 3. ENZIME 4. PRODUSE MEDICAMENTOASE SUBSTANŢELE AMARE

• Stimulează reflex secreţia salivară şi gastrică. • Cresc pofta de mâncare mai ales prin fenomenul de contrast. • Se administrează cu 30 min înnaintea meselor. Tinctura amară de china Tinctura gentianae Tinctura taraxacum Tinctura pelinum Tinctura nux vomica Tinctura din coji de portocale • Se administrează 10-12 pic în puţină apă sau în vinuri tonice • Se administrează la adulţi, nu se administrează la copii. Condimentele au efect secreto-stimulator Ardei iute Piper Muştar

7

Conţin substanţe iritante care prin acţiune locală produc vasodilataţie cu creşterea secreţiei digestive. Uleiurile volatile- au şi efect relaxant al musculaturii netede, favorizează peristaltismul, combat meteorismul. Anason Chimion Fenicol • Alţi farmaconi cu efect secreto-stimulator: Cafeaua Etanol Histamina Insulina SUBSTANŢE ACIDIFIANTE Se utilizează în scop substitutiv. Se administrează în: - lipsa poftei de mâncare - în diareea datorată insuficienţei digerării alimentelor. Acidul clorhidric diluat Asigură pH-ul necesar transformării pepsinogenul în pepsină. Se administrează 30-40 pic în 30-40 ml apă. Acest lichid se consumă cu paiul pentru a nu ataca smalţul dentar. Este utilizat ca substitutiv în tulburările dispeptice la bolnavii cu aclorhidrie. Acidul fosforic, acidul tartric, acidul citric- favorizează şi eliberarea de gastrină. ENZIME Pepsina Lipseşte de obicei la cei ce nu au suficientă aciditate, pentrucă nu este transformat pepsinogenul în pepsină. Pepsina se administrează odată cu substanţele acidifiante. Se pot administra în locul pepsinei Proteaze care sunt active şi la un pH crescut. Bromelina Acţionează şi în mediu alcalin Ficina PRODUSE MEDICAMENTOASE ACIDOPEX Conţine pepsină şi acid glutamic. Se dizolvă în apă, dse bea cu paiul pentru a nu ataca smalţul dentar.

MEDICAMENTE ANTICIDE ANTIULCEROASE Ulcerul peptic= dezechilibru între factori protectori şi agresivi. Factori protectori: - Bicarbonat - Mucus protector şi regenerator,datorită Pg

7

Factori agresivi: - HCl - pepsină - Acizi biliari Secreţia de HCl • Stimulare histaminergică: stimularea Rp H2 de către histamină • Stimulare vagală prin acţiunea Ach asupra Rp M2 • Stimulare gastrinică pe receptori specifici gastrinei Hormonii gastro-intestinali se găsesc de la esofag pînă la colon. Celulele secretoare ale acestor hormoni au proprietăţi comune ,capacitatea de a capta precursori aminici şi ai decarboxila (APUND), acum se numeşte SNED- sistem neuroendocrin difuz. Reglarea umorală. Stimularea secreţiei – gastrice• GASTRINA- secretată de celulele G, gastrosecretoare din stomac, de la nivel antral • ENTEROOXINTINA Reglarea umorală. Inhibarea secreţiei • SECRETINA- rol în secreţia de apă şi bicarbonat • COLECISTOKININA- secretată de celulele endocrine din mucoasa duodenală sub acţiunea acizilor graşi, peptonelor şi aminoacizilor, are rol în producerea contracţiei veziculei biliare, creşte secreţia de enzime a pancreasului exocrin. Este inhibitor de gastrină prin secvenţa de AA comuni cu gastrina pe care o dislocă de pe Rp. Are rol în producerea contracţiei vezicii biliare şi creşterea sintezei de enzime pancreatice. • SOMATOSTATINA • GIP- polipeptid gastrointestinal inhibitor al secreţiei gastrice • VIP- polipeptid intestinal vasoactiv In Sindromul Zollinger-Ellison –secretina stimulează şi nu inhibă secreţia gastrică.= tumoră secretoare de gastrină.(sindrom cu ulceraţii multiple).

MEDICAMENTE Conţin cationi capabili să: • neutralizeze HCl • Sau să absoarbă acidul ANTIACIDE Sistemice (se absorb) Nesistemice (au acţiune locală, în stomac) ANTIACIDE SISTEMICE

ANTIACIDE

BICARBONATUL DE SODIU • Duce la alcalinizarea mediului interm • Poate produce acidoză metabolică • Se administrează la 2,3 ore după mesele principale sau a jeun în dureri foarte mari • Efectul este prompt dar fugitiv • Are şi acţiune antispastică • Produce vasodilataţie datorită CO2 eliberat Dezavantaje: • În urma alcalinizării apare secreţia compensatoare de acid, cu efect rebound • De aceea se administrează în cantităţi foarte mici (<0,5 g) Se poate asocia cu parasimpatolitice ce prelungesc durata staţionării în stomac»» nu se absoarbe sistemic

7

ANTACIDE NESISTEMICE CARBONATUL DE CALCIU • Acţiune rapidă şi durabilă • Cu HCl formează CaCl2 solubil • Ca2+ este mesager secund Stimulează secreţia pancreatică, enzimatică Activarea reflexelor vagale. Efect rebond Produce contracţia vezicii biliare • Creşterea secreţei de gastrină • Are acţiune constipantă • La doze mari produce hipercalcemie şi favorizarea formării calculilor renali OXIDUL DE MAGNEZIU • Formează în apă hidroxid de magneziu ce acţionează ca atare • În doze de până la 1 g este antiacid • În concentraţie de 2-5 este laxativ • Are capacitate mare de neutralizare şi efect de lungă durată • La nivel intestinal se poate absorbi (max 10%) În caz de insuficienţă renală sau de permeabilitate crescută a mucoasei intestinale poate duce la creşterea asorbţiei, cu apariţia efectelor sistemice: • Deprimare centrală • Scăderea TA • Efect de tip ganglioplegic (scăderea forţei musculare până la paralizie) • Se poate utiliza în intoxicaţiile cu acizi. CARBONATUL DE MAGNEZIU • Antiacid slab, cu acţiune lentă dar durabilă • Eliberează în stomac CO2 care poate produce senzaţie de greutate gastrică şi vasodilataţie TRISILICALUL DE MAGNEZIU • Compr. 0,5 g • Antiacid slab, cu efect lent, de lungă durată • Doze mari au proprietăţi laxative • În caz de inuficienţă renală se absoarbe cu apariţia efectelor toxice HIDROXIDUL DE ALUMINIU • Are acţiune slabă şi lentă • Parţial formează un gel protector gastric • Leagă acizii bliari (factori agresivi) Al 3+ : • inhibă motilitatea gastro-intestinală, • întârzie golirea stomacului, • produce constipaţie • În intesin formează AlPO4,insolubil şi care se elimină » tratamentul îndelungat produce carenţă de fosfat (poate duce sau agrava osteoporoza) • Dacă se absoarbe de la nivel intestinal poate produce encefalopatie (prin intoxicaţie acută cu Al) PREPARATE ALMAGEL- Al(OH)3+ Mg(OH)2 MAALOX- Al(OH)3+Mg(OH)2+MgCO3+KHCO3 RENNIE- CaCO3+MgCO3 DICARBOCALM MALUCOL

7

PROTECTOARE GASTRICE • Se utilizează în tratamentul ulcerului • De regulă sunt substanţe macromoleculare ce acoperă mucoasa gastrică. Eficacitatea lor depinde de: • Greutatea moleculară • Durata contactului cu mucoasa • De evacuarea stomacului SUCRALFAT Conţine o moleculă complexă care constă din zaharoză (sucroză) sulfatată şi conjugată cu Al(OH)3- este practic insolubil, în prezenţa HCl eliberează Al 3+ şi se încarcă negativ,ceea ce determină legarea de substanţe posesoare de sarcini pozitive , proteine, peptide. • Are acţiune antipeptică (absoarb moleculele de pepsină) • Creşte secreţa de mucus • Stimulează formarea şi sinteza de Pg de către mucoasa gastrică • Este insolubilă în secreţia acidă, dar eliberează lent Al3+ • Formează o peliculă protectoare pe mucoasă • Doze: 0,5-1 g de 4 ori/zi SUBCITRATUL DE BISMUT COLODAL • Are capacitate antiacidă mică • Acoperă mucoasa cu un strat subţire, protector • Are efect epitelizant, uşor antiseptic • Are acţune antbacterană pe Helycobacter pylori • Are efect uşor constipant • Poate forma oxizi de bismut ce produc psihoze De-nol® compr. 150-300 m CARBENOXOLONA • Creşte secreţia de mucus • Stimulează secreţia de Pg în muoasa gastrică • Are structură steroidică, are efect mineralocorticoid, produce retenţie hidrosalină ,ceea ce este un dezavantaj METILMETIONINA (VIT U) • Derivat de Pg, cu efect citoprotector MISOPROSTOL Derivat de Pg cu rol în: • Producerea mucusului • Regenerarea ţesutului • Scădea acidităţii • Efect citoprotector ENPROSTIL • Analog de sinteză al PGE2 cu acţiune asemănătoare

MEDICAMENTE

ANTISECRETOARE 7

Secreţia gastrică poate fi inhibată medicamentos prin: - blocante ale Rp. Histaminei – H2 blocante - blocante ale Rp. Muscarinici - M1 blocante - blocante ale Rp.gastrinici - antigastrinice, - inhibitorii enzimei anhidrază carbonică- CA- inhibitorii pompei protonice ANTIHISTAMINICE H2 blocante

• Împiedică efectele excitosecretorii ale histaminei • Scad şi efectele gastrinei • Se utilizează încure de 4-8 săptămâni CIMETIDINA • Inhibă marcat seceţia gastrică • Efecte secundare: • Tulburări central nervoase: iritabilitate, agitaţie, confuzii, halucinaţii, convulsii • Ginecomastie (datorită hiperprolactinemiei produse) • Impotenţă sexuală • Inhibitor enzimatic Doze: 3x200 mg, seara 400 mg. Cel puţin 6 săptămâni RANITIDINA • Are potenţă mai mare şi efect mai prompt • Nu produce ginecomastie, confuzie • Nu interferă cu metabolizarea altor substanţe • Compr. 150 mg sau 300 mg administrate seara • Există şi sub formă de perfuzie injectabilă NIZATIDINA • Cea mai bine tolerată • Nu dă efecte secundare, nu interferă cu metabolizarea medicamentelor • Are şi efect prokinetic • Caps. 150 sau 300 mg ROXATIDINA FAMOTIDINA ANTIGASTRINICE PROGLUMID • Derivat de acid izoglutamic • Este anagonist al Rp gastrinici, blochează receptorii gastrinici , împiedică fixarea gastrinei de receptorii celilari , împiedicând secreţia gastrinică (70% din secreţia gastrică este determinată de gastrină • Secreţia stimulată prin histamină este inhibată cu 50% • Stimulează secreţia de mucus şi circulaţia sângelui în mucoase • Compr. 400 mg la 8 ore. În caz de ulcer evolutiv se poate administra până la 1,2 g/zi • Se poae administra i.v., în perfuzie în tratamentul ulceraţiilor de stres.

PARASIMPATOLITICELE

7

Anticolinergicele –întratamentul bolii ulceroase uemăresc diminuarea influenţelor vagale, excitatorii, prin blocarea receptorilor M1, cu diminuarea tonusului şi peristaltismului gastric. PROPANTELINA ( PROBANTIN) OXIFENONIU PIRENZEPINA (GASTROZEPINA) vezi sem .I INHIBITORII ENZIMEI CARBOANHIDRAZĂ Carboanhidraza este enzima care favorizează formarea acidului carbonic,care apoi se descompune în H+ şi HCO3Acetazolamida -este o sulfamidă heterociclică, scade formarea ionilor de hidrogen în celule, dar azi nu se mai foloseşte ca antiulceros. INHIBITORII POMPEI DE PROTONI • • • • • Inhibă ATP-aza membranară ce transportă H+ (din lumenul intestinal în citosol) stoechiometric cu K+ , cu consum de ATP Această pompă este cuplată cu un canal de Cl- care asigură prin eflux clorul necesar formării HCl HCl=H+ClH+ provine din descompunerea apei rezultată în urma proceselor de oxido-reducere din mitocondrii Celulele parietale au un număr. mare de mitocondrii care asigură ATP-ul sursă de energie, necesar funcţionării pompei protonice H+/K+ - ATP-aza. Activitatea celulelor parietale, respectiv secreţia de HCl este controlată stimulator de: histamină,vag/acetilcolină, gastrină şi inhibitor de prostaglandine,somatostatină.

OMEPRAZOL • Derivat de benzimidazol • Are acţiune puternică şi durabilă de inhibare a secreţiei gastrice acide • Este inactiv ca atare, în mediul acid se transformă în sulfenamidă, forma activă • Sulfenmaida se leagă covalent de grupările –SH ale resturilor de cisteină de pe suprafaţa extracelulară a subunităţilor α a H+/K+ATP-azei inhibând pompa ireversibil • T1/2 al pompei protonice este de 18 ore, iar datorită fapului că blochează pompa ireversibil, se poate administra a dată pe zi.Refacerea necesită noi molecule de proteinenzimă. • O problemă particulară este secreţia de gastrină,ca urmare a inhibării secreţiei gastrice,conc.plasmatică de gastrină creşte de 2-4 ori. • Losec produs original se adm. 10- 20 mg seara timp de 14 zile,sau 1luna maximi n ulcer. In boala de reflux gastro-esofagian se adm pe termen mai lung. PANTOPRAZOL derivat de benzimidazol,convertit în formă activă la nivelul celulelor parietale,la PH neutru este mai stabil. LANSOPRAZOL folosit în forme rezistente la H2 blocante.

7

SUBSTANŢE VOMITIVE ŞI ANTIVOMITIVE Voma este un reflex care are drept punct de plecare receptorii emeticosensibili din mucoasa stomacală. Voma reprezintă evacuarea bruscă prin cavitatea bucală a conţinutului stomacului şi duodenului. Se produce prin relaxarea fundului stomacului, a sfincterului Cardia, a esofagului şi contracţia pilorului, muşchilor duodenali şi abdominali. Declanşarea vomei se produce prin iritaţia mecanică, chimică sau toxică a neuroreceptorilor din diferite zone sensibile. Centrii implicaţi în vomă: - centrul vomei din bulb, nucleul tractului solitar (mediator Ach); - cerebelul care primeşte informaţii de la aparatul vestibular din ureachea internă; - zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei (ZCD)(mediator dopamina, serotonina, GABA, glutamat) centrul vomei este situat în apropierea centrului respirator, vasomotor, salivar, ceea ce explică însoţirea vomei de reacţii vegetative. Substanţe vomitive - centrale (stimulează centrul vomei): apomorfina (agonist D4 în aria postrema); - mixte (mecanism central şi periferi pe receptorii mucoasei digestive): emetina (alcaloid din ipeca). - periferice (excită terminaţiile senzitive din mucoasa gastrică): Sulfatul de cupru, Sulfatul de zinc. Indicaţii: - în intoxicaţii, când substanţa este un toxic periculos şi se mai află în stomac, în cantitate mare (până la 3 ore de la ingestie). Se evită administrarea lor în cazul ingestiei de substanţe caustice. Substanţe antivomitive Antivomitivele sunt medicamente care combat voma, acţionând simptomatic-patogenic, la nivel central şi periferic, în arcul reflex al vomei. Clasificare: 1. -antivomitive centrale (inhibă centrul vomei şi ZCD) Antagonişti dopaminergici (blocanţi ai receptorilor D2): - fenotiazine: clorpromazina, proclorperazina, tietilperazina. - Benzamide: metoclopramid, domperidon. - . Antihistaminice – blocante ale receptorilor H1, Prometazina,Difenhidramina. 2. -antivomitive periferice (inhibă neuroreceptorii sau muşchii efectori) - . Parasimpatolitice (inhibă receptorii colinergici muscarinici din muşchii netezi gastroduodenali): scopolamina (acţionează şi asupra centrilor vestibulari, fiind activă în răul de mişcare). - Anestezice locale (inhibă neuroreceptorii din mucoasa digestivă): anestezină, lidocaină. -. Carminative vegetale : melisă, anason, fenicul, mentă (în cazuri uşoare) Antivomitive - blocanţi ai receptorilor 5-HT3: - ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron - Alte antivomitive

.

7

Antagonişti dopaminergici D2 Fenotiazine Clorpromazina- antivomitiv la doze mici, subneuroleptice (10-50 mg odată,de 3-4 ori/zi). Proclorperazina (Emetiral) - antivomitiv eficace la doze foarte mici (5-10 mg de 3-4 ori/zi) Tietilperazina (Torecan) - nu se utilizează ca şi neuroleptic - antiemetic puternic, slab sedativ - produce efecte extrapiramidale distonice, reversibile, mai ales la copii şi la femei tinere (sub 30ani). Utilizări: - în toate tipurile de vărsături, forme intense, refractare; - sindrom Meniere; - rău de mişcare. Benzamide Metoclopramid - absorbţie p.o. rapidă, biotransformare hepatică prin conjugare, distribuţielargă în ţesuturi, eliminare renală. Este antagonist dopaminergic D2 (central şi periferic) - creşte peristaltismul, creşte activitatea contractilă a tubului digestiv, favorizând în periferie evacuarea stomacului. Favorizează eliberarea de Ach la nivelul sinapselor neuroefectoare digestive, favorizând evacuarea stomacului. Antagonizează receptorii 5-HT4. Stimulează secreţia se prolactină, prin mecanism antidopaminergic (ginecomastie, diminuarea libidoului, galactoree, amenoree). Are efecte neurologice extrapiramidale, mai ales la copii şi persoanele tinere (spasm tetanic, mişcări distonice ale feţei şi membrelor, diskineuie tardivă). Utilizări: Ca antivomitiv: - în toate tipurile de vomă; - în rău de mişcare (efecte reduse); Ca propulsiv (prokinetic), în: - reflex esofagian; - spasm piloric; - adjuvant în intubaţia duodenală, în caz de spasm piloric; În migrenă (la începutul crizei, o doză). Domperidon Antagonist dopaminergic periferic dar şi central. - propulsiv activ; - antivomitiv moderat; - creşte secreţia de prolactină. Indicaţii: - sindrom dispeptic complex (golirea stomacului întârziat, reflux gastro-ntestinal, esofagită). - De elecţie în greţuri şi vărsături provocate de antiparkinsoniene dopaminergice, maxim 3 luni. Antihistaminice H1 Prometazina Antihistaminic şi anticolinergic central, la nivelul centrului vomei şi nucleilor vestibulari. Utilizări: - De elecţie în tulburări vestibulare (rău de mişcare).

8

- Voma de sarcină, - voma medicamentoasă. Efecte secundare: - sedare, somnolenţă pronunţată; - efecte secundare de tip colinergic: uscăciunea gurii. Difenhidramina-antihistaminic la nivelul centrului vomei Parasimpatolitice Scopolamina Acţionează inhibitor la nivelul centrilor vestibulari,utilă în răul de mişcare. Efecte secundare: efecte anticolinergice, sedare. De elecţie în rău de mişcare. Contraindicaţii: glaucom, adenom de prostată. Antagonişti serotoninergici (blocanţi 5-HT3) Ondansetron (zofran) cp,4,8 mg,fiole 4, 8 mg Granisetron (Kytril) cp. 1mg, fiole 3 mg Tropisetron(navoban) cp.mg, caps. 5mg. Sunt medicaţie de elecţie în voma indusă de medicaţia anticanceroasă şi radioterapie. Citostaticele eliberează serotonină central în ZCD şi periferic din celulele enterocromafine. Reacţii adverse: - constipaţie sau diaree; - senzaţia de căldură la cap şi epigastric; cefalee. La administrare rapidă i.v. pot apărea tulburări de vedere tranzitorii, aritmii, hTA, convulsii. Alte antivomitive Nabilona (canabinoid de sinteză) Ae utilizează în profilaxia şi tratamentul vomei indusă de chimioterapice, citostatice. Acţionează la nivelul ZCD a vomei din bulb Se administrează în doze de 1-2 mg de 2 ori pe zi. Poate produce somn, ameţeli, euforie sau disforie (cu manifestări psihotice) Poate produce hipotensiune arterială cu tahicardie. Medicamente propulsive (prokinetice) Sunt medicamente care stimulează motilitatea gastro-intestinală, favorizând tranzitul normal. Clasificarea Antagonişti dopaminergici D2: benzamide (metoclopramid, domperidon, , levosulpirid) Agonişti serotoninergici 5-HT4: cisaprid.(coordinax,prepulsid) Parasimpatomimetice: neostigmina, betanecol. Sunt indicate în sindromul de hipomotilitate gastrică (întâlnit postoperator, în anorexie nervoasă, neuropatia diabetică, dispepsie), manifestat cu următoarele simptome: - greaţă, vomă; - reflux gastro- esofagian, - dispepsie, stază gastrică , durere retrosternală. Sunt contraindicate în obstrucţia gastrointestinală mecanică. Cisaprid( coordinax,prepulsid) Este agonist 5–HT4, cu efect prokinetic. Pe lângă efectul prokinetic stimulează şi motilitatea colonului (util în constipaţia cronică idiopatică şi hipomotilitatea colonului, la bolnavii cu leziuni medulare). Nu este utilizat ca antiemetic.

8

Efecte secundare: - la nivel SNC: cefalee, confuzii; - la nivel cardiovascular: tahicardie şi fibrilaţie ventriculară, cu efect letal. A fost retras de pe piaţă în unele ţări europene. Reglatoare ale motilităţii intestinale Trimebutin (Debridat) Agonist enkefalinic asupra receptorilor excitatori şi inhibitori gastrointestinali. Reglator al motilităţii gastrointestinale, acţionând ca: - stimulator în hipomotilitate; - relaxant, spasmolitic în hipermotilitate. Indicaţii: - sindromul colonului iritabil; - tulburări digestive funcţionale: spasme, crampe, dureri abdominale, diaree, constipaţie, balonări); - la copii, în prima săptămână de viaţă, în colici, abdomen dureros cronic, tulburări de tranzit intestinal. Doze: 100-200 mg de 3 ori/zi

LAXATIVE. PURGATIVE Laxativele şi purgativele sunt medicamente cu acţiune locală la nivelul intestinului, utile în tratamentul constipaţiei. Laxativele produc un scaun normal ca aspect şi consistenţă. Purgativele provoacă eliminarea întregului conţinut intestinal, prin mai multe scaune repetate (solide, semisolide, apoi apoase). Unele purgative sunt laxative în doze mici. Mecanism de acţiune: Accelerarea motilităţii gstrointestinale, prin stimularea chemo şi baroreceptorilor (direct sau prin mărirea volumului conţinutului intestinal); Fluidificarea conţinutului intestinal prin: • Creşterea secreţiei active a electroliţilor şi apei, în lumenul intestinal; • Antrenarea şi reţinerea apei în intestin, prin forţe osmotice sau hidrofile; Lubrefierea mucoasei intestinale şi înmuierea scaunului; Intervenţia prin hormoni digestivi (ex. Colecistochinina). Clasificarea, după mecanismul de acţiune: Laxative de volum (măresc volumul conţinutului intestinal) - substanţe mucilaginoase, polizaharide nedigerabile, naturale sau sintetice. Agar-agar Cragen Semen lini Metilceluloză Carboximetilceluloză Semen psili - fibre vegetale nedigerabile: tărâţe de grâu. Substanţele mucilaginoase se imbibă cu apă, creşte volumul intestinal, sunt stimulaţi mecanoreceptorii, creşte peristaltismul cu favorizarea alunecării bolului fecal. Efectul este blând şi lent. Purgative osmotice (fluidifică şi cresc volumul conţinutului intestinal). Acţionează prin stimularea baroreceptorilor,cresc presiunea osmotică în lumenul intestinal Purgative saline - săruri de Mg (sulfat, citrat) Alte săruri (sulfat de sodiu, fosfat disodic, tartrat de sodiu şi potasiu) Lactuloza Macrogoli

8

Sorbitol, manitol Sărurile de magneziu sunt hidrosolubile dar cu absorbţie digestivă redusă, care administrate în soluţii hipertone, atrag apa şi o reţin în lumenul intestinal, prin fenomenul de osmoză. Prin urmare creşte volumul intestinal, sunt stimulaţi baroreceptorii, creşte peristaltismul. În plus fluidifică conţinutul şi favorizează eliminarea. Sărurile de Mg stimulează eliberarea de colecistokinină, hormon duodenal ce stimulează motilitatea intestinală şi secreţia gastrică şi pancreatică. Efecte secundare: - hipermagneziemie, cu efect deprimant SNC (în caz de insuficienţă renală) - hipernatriemie, ce poate agrava HTA sau insuficienţa cardiacă. - Hipocalcemie severă cu comă, în cazul fosfaţilor Lactuloza- nu se absoarbe p.o.şi ajunge în colon unde este transformată de bacterii în acid lactic şi acid acetic, care acţionează ca laxative osmotice şi diminuă flora bacteriană producătoare de amoniac; reglează un scaun normal. Purgative iritante- stimulează peristaltismul intestinal • Purgative iritante ale intestinului subţire-Oleum ricini, rezine • Purgative iritante ale intestinului gros- antrachinone, antracenozide , sulf. Aceste substanţe irită mucoasa intestinală, declaşând reflexe vegetaive, cu următoarele consecinţe: - cresc peristaltismul intestinal - cresc permeabilitatea mucoasei şi secreţia de electroliţi şi de apă în lumenul intestinal, fluidificând conţinutul şi favorizând eliminarea. Uleiul de ricin este metabolizat sub scţiunea lipazei pancreatice în acid ricinoleic, care este metabolitul activ, ce stimulează chemoreceptorii. Sulful ajuns în intestinul gros , sub acţiunea florei saprofite, este redus la hidrogen sulfurat, care este stimulatorul fiziologic al peristaltismului colonului. Antrachinone din: Rhamnus rangula, Reum palmatum, Aloe ferox, Cassia acetifolia, Senae folium, Plantago xilum. Antrachinonele acţionează la nivelul colonului, prin metaboliţii activi, eliberaţi din glicozidele precursoare, sub acţiunea florei intestinale. Stimulează secreţia de electroliţi şi apă, precum şi peristaltismul. Derivaţii de difenilmetan (fenolftaleina, bisacodil, oxifenisatina). Fenolftaleina: se absoarbe, se elimină biliar şi realizează circuit enterohepatic. Are potenţial alergizant. Bisacodilul este un prodrug, transformat în ,metabolitul activ în intestinul subţire. Este administrat în forme farmaceutice enterosolubile. Se administrează oral 5-10 mg seara. Acţiunea se instalează după 6-8 ore. La administrare prelungită poate apărea: - iritarea mucoaselor, cu diaree, colici abdominale; - hipokaliemie cu astenie, scădere ponderală; - reacţii alergice, sub formă de erupţii cutanate (fenolftaleină); - efect toxic hepatic (oxifenisatina). Laxative emoliente şi lubrifiante Acţionează prin înmuierea materiilor fecale,şi alunecarea bolului fecal,nu stimulează peristaltismul. Ulei de parafină Docusat Lactuloza Formează un film la suprafaţa mucoasei, cu efect emolient protector pentru mucoase şi lubrifiant, favorizând înnaintarea conţinutului intestinal. Înmoaie conţinutul intestinal şi favorizează eliminarea lui. Docusat(dioctil sulfosuccinat de sodiu) - Are efect tensioactiv;

8

Favorizează emulsionarea grăsimilor, contribuind la îmbibarea bolului fecal cu grăsimi şi apă şi înmuierea acestuia; - Diminuă absorbţia apei la nivelul jejunului, stimulează secreţia şi fluidifică astfel conţinutul intestinal. Uleiul de parafină trebuie administrat cu prudenţă deoarece produce hipovitaminoze (scade absorbţia vitaminelor liposolubile A, D, K). Întârzie vindecarea după operaţii de hemoroizi. Docustul creşte difuzia intracelulară la nivel intestinal şi hepatic, potenţând acţiunea şi toxicitatea hepatică a unor substanţe asociate. Lactuloza- dizaharid sintetic (galactoză + fructoză) nu se absoarbe ,în colon este degradată de bacteriile saprofite,în acid acetic şi lactic care acţionează ca laxative osmotice. Laxative iritante la nivelul mucoasei gastro-intestinale Glicerina - se administrează sub formă de supozitoare - are efect laxativ - poate produce obişnuinţă. ANTIDIAREICE Diareea este consecinţa hiperkineziei intestinului subţire şi/sau a celui gros. Este asociată frecvent cu hipersecreţie datorită: - iritării mucoasei intestinale stimulării plexurilor intramurale - şi stimulării terminaţiilor parasimpatice vegetative. Cauze • Dereglări neurohormonale (sindrom Dumping) • malabsorbţie • Conţinut intestinal iritant • Digestie incompletă cu dispepsie • Inflamaţiii (enterocolită, apendicită) • Dismicrobism intestinal, provocat de antibiotice cu spectru larg • Infecţii digestive microbiene, virotice, parazitare • Tumori intestinale • După radioterapie Consecinţe • Deshidratare • Favorizarea proceselor catabolice • se pot asocia cu apariţia febrei şi a vărsăturilor • Antidiareicele reduc numărul şi volumul scaunelor. • Formele uşoare se tratează doar cu soluţii de rehidratare orală OMS recomandă formula: NaCl 3,5 g, KCl 1,5 g. Citrat trisodic 2,9 g, glucoză 20g la 1 litru apă. Se bea în cantităţi mici, frecvent, un volum egal cu volumul pierdut prin scaun. În cazurile grave se poate face rehidratare parenterală cu soluţie Ringer. Antidiareice microorganisme Microorganismele sintetizatoare de acid lactic: • Lactobacillus acidophilus şi Lactobacillus casei; • Sacharomyces boulardi Sunt indicate în profilaxia dismicrobismului secundar antibioterapiei şi refacerea florei intestinale după tratament cu antibiotice. Lactobacyllus acidifică conţinutul intestinal şi astfel inhibă multiplicarea microorganismelor de putrefacţie. Saccharomyces inhibă multiplicarea bacteriilor precum şi a Candidei albicans. Sintetizează vitamine din complexul B, acid pantotenic, acid nicotinic.

-

8

Clasificare 1. Medicamente etiotrope specifice 2. Medicamente de substituţie 3. Medicamente simptomatice - Medicamente astringente - Medicamente absorbante şi protectoare - Opioide - anticolinergice 1.Medicamente etiotrope specifice • Se adresează infecţiilor sau afecţiunilor care produc diareea Se administrează: • antibiotice, • chimioterapice, • antiprotozoarice. 2. Medicamente de substituţie • Se administrează enzime digestive. • Sunt recomandate pentru substituirea fermenţilor digestivi şi a fermenţilor pancreatici. • Lipsa acestor enzime pot produce dispepsii şi balonări. • Enzimele digestive sunt extracte uscate obţinute din pancreasul animalelor. Pancreatina - obţinută din pancreasul bovinelor sau porcinelor. Conţine: - Tripsină:180 unităţi proteolitice- digerarea cazeinei - Lipază: 1000 unităţi lipolitice cu rol în scindarea trigliceridelor - amilază: 1600 amilolitice cu rol în scindarea amidonului Preparate Triferment - conţine: tripsină, lipază, amilază. - Se administrează în timpul meselor dau după mese Digestal - c precipită cu mucusul de la supragaţa mucoasei, manifestându-şi astfel efectul astrinconţine: pancreatină, hemiceluloză, extract de bilă de bou Cotazym- pancreatină, celuloză, hemiceluloze Cotazym forte- amilază, lipază, protează Nutrizym- pancreatină, bromeline (proteaze din ananas, active la pH acid şi bazic), extract uscat din bilă de bou. 3. Medicamente simptomatice A. Medicamente astringente Materiile tanante- tanigenul, tanalbinul, tanoformul, Acţionează asupra mucoasei intestinale. Tanatul de albumină (tanalbin) - La pH-ul acid gastric,eliberează acid tanic, hidrosolubil dar neabsorbabil; - La pH neutru, în colon, acidul tanigent. Utilizări: - Ca antidiareic, preferat la copii; - În intoxicaţii cu metale grele sau alcaloizi. Se utilizează ceaiuri cu materii tanante, alături de ceaiuri cu efect antiseptic: -coada calului -coada şoricelului -răchitan B. Adsorbante şi protectoare Au o mare suprafaţă de contact. Adsorb: - toxinele bacteriene

8

• • • •

microorganismele, Substanţe toxice rezultate din transformarea alimentelor Unele enzime şi substanţe nutritive. Sărurile de bismut (subsalicilatul de bismut) Acţionează prin legarea de H2S, cu formare de sulfură de bismut, asfel încât scade peristaltismul şi întârzie tranzitul intestinal. Adsoarbe toxinele bacteriene Are acţiune bactericidă faţă de campylobacter pylorii Are acţiune antiinflamatoare prin salicilat

Indicaţii: - De elecţie în diareea de putrefacţie - În terapia ulcerului cu HP pozitiv. Efecte toxice: - Stomatită - Encefalopatie, la doze mari. Doze: 0,5 g Sărurile de calciu Carbonatul de calciu - Acţiune adsorbantă, astringentă, antiinflamatoare şi de neutralizare a medilui acid - Se utilizează în diareea de putrefacţie. Diosmectita (aluminosilicat natural) • Are capacitate mare de acoperire a mucoasei intestinale • Creşte cantitatea şi vâscozitatea mucusului protector, cu întărirea rezistenţei barierei de mucus de la suprafaţa enterocitelor • Reduce hipersensibilitatea mucoasei intestinale. Avantaje: - Absenţa reacţiilor adverse - Normalizarea tranzitului fără influenţarea tonusului şi peristaltismului intestinal. Indicaţii: - Diareea acută şi cronică la adulţi - Diareea acută la copii şi sugari - Sindromul colonului iritabil. Pentru prevenirea interacţiunilor cu alte medicamente e administrează după o oră dela administrarea acestora. Alte produse Caolinul (salicilat de aluminiu natural) Pectinele din mere crude, morcov, roşii. Au efect adsorbant şi protector. Cărbunele medicinal - Are rol în adsorbţia toxinelor, ionilor de H+, HO-, mretale grele. - În doze de 500 mg are efect detoxifiant - În doze mai mari este antioxidant. - Avantaj: combate meteorismul. C. Opioide • Sunt agonişti ai receptorilor apioizi de tip μ, de la nivelul plexului mezenteric şi musculaturii netede intestinale, la doze subanalgezice. • Sunt indicate în diareea cronică sau acută, fără semne de infecţie microbiană sau infestare parazitară. • Prezintă risc de abuz cu instalarea toleranţei şi farmacodependenţei şa tratament prelungit (excepţie loperamid) • Pot produce megacolon toxic (dilataţia toxică a colonului cu precădere în colita ulcerohemoragică.

8

Opiul - Creşte tonusul muşchilor netezi - Contractă sfincterel: pilor, ileocecal, anal - Reduce peristaltismul stomacului şi intestinului - Stimulează absorbţia electriloţilor şi diminuarea secreţiilor (gastrică, pancreatică, biliară) - Deprimă reflexul anal de defecaţie prin acţiune centrală. Se găseşte în preparate magistrale: Tinctura Davilla Codeina Dionina - Se pot utiliza separat sau în asociere cu alte produse antidiareice - Nu sunt indicate în tratament prelungit datorită riscului de farmacodependenţă. Difenixilatul- apropiat structural de petidină, cp. 2,5 mg,utilizarea repetată poate duce la dependenţă de tip morfinic.C.I. în insuficienţă hepatică. Difenoxinul- cp. 1mg - Metabolitul activ al difenoxilatului - Se poate utiliza ca atare în diareea acută: iniţial 2 mg, apoi 1 mg repetat la 6 ore. - Are acţiune constipantă de 100 ori mai mare decât codeina - Nu are acţiune analgezică centrală Loperamidul (Imodium) - Derivat piperidinic de sinteză - Nu produce farmacodependenţă - Efectul antidiareic este puternic şi prelungit. - Are potenţă mare: se daministrează iniţial 4 mg (2 capsule), apoi câte 2 mg după fiecare scaun, fără a depăşi 16 mg/zi. - Este activ în diareea acută nespecifică, diaree cronică, boli intestinale inflamatorii. Antisecretoare opioide (inhibitori ai enkefalinazelor intestinale) Acetorfan (racecadotril) - Inhibă enkefalinazele intestinale şi creşte nivelul local al enkefalinelor - Enkefalinele activează receptorii intestinali opioizi γ şi δ, inducând efectul antisecretor, antidiareic. - Este inhibitor selectiv al secreţiei intestinale. D. Anticolinergice Propanterina – antisecretor, antispastic. La doze mari are şi efect ganglioplegic Scobutil- antispastic musculotrop Drotaverina Foladon- conţine alcaloizi din Atropa beladona Trimebutina- normalizează tranzitul intestinal, prin efect enkefalinergic.

MEDICAŢIA HEPATO-BILIARĂ MEDICAŢIA BILIARĂ PATOLOGIA BILIARĂCauze multiple pot produce dereglări de diferite tipuri ale aparatului biliar care pot fi: - Dischinezii biliare (dereglări funcţionale motorii ale aparatului biliar, cu tulburări de evacuare a bilei) - Litiază biliară - Inflamaţii: - Colecistită - inflamaţia veziculei biliare - Angiocolită ,colangită - inflamaţia căilor biliare intrahepatice şi extrahepatice , - Angio-colecistită cuprinde infamaţia ambelor de ami sus.( vezică + căi biliare)

8

-

Tumori

Clasificarea medicaţiei • • • • Substanţe coleretice: stimulează secreţiia biliară, la nivelul celulei hepatice Substanţe colecistochinetice (colagoge): stimulează contracţia vezici biliare şi relaxează sfincterul Oddi, cu eliminarea bilei în duoden. Unele substanţe au ambele acţiuni. Efectele lor contribuie la combaterea stazei, drenarea căilor biliare şi veziculei hipotone sau atone asigurarea unui aport biliar suficient pentru emulsionarea grăsimilor ăn intestin.

Coleretice - Clasificare În funcţie de origine: - De origine animală: săruri şi acizi biliari - De origine vegetală - De origine anorganică: sulfat de sodiu,fosfat de sodiu, bicarbonat de sodiu - De origine organică de sinteză: salicilat de sodiu, propilbenzen, florantirona, fenobarbital. În funcţie de efectul asupra compoziţiei bilei: - Coleretice propriu-zise, care măresc volumul bilei fără a-i modifica compoziţia şi concentraţia - Hidrocoleretice, care cresc volumul bilei prin diluarea acesteia. Utilizări • În patologia hepatică: insuficinţa secreţiei biliare, ictere colestatice; • În patologia biliară: litiază biliară nedureroasă, infecţii biliare, colecistite cronice, dischinezii biliare; • Tulburări dispeptice de diferite origini: hepatică, digestivă, obezitate, etc. • Constipaţie prin hipocolie; • Migrene de origine digestivă. Contraindicaţii 1.Afecţiuni hepatobiliare acute: - litiază biliară dureroasă - Colecistite acute - Hepatită acută 2.Icter obstructiv 3.Insuficienţă hepatică gravă 4.Ciroză decompensată 5.Apendicită Săruri biliare Clasificarea acizilor biliari: - Primari (biosintetizaţi în ficat prin oxidarea colesterolului): acid colic, chenodesoxicolic, - Secundari(formaţi în intestin, din acizi primari) : dezoxicolic, litocolic - De semisinteză: acid hidrocolic Conjugarea acizilor biliari cu glicocol sau taurină conduce la obţinerea acizilor: glicocoli, taurocolic, glicochenodesoxicoli, etc. După administrare orală se absorb la nivel intestinal, trec în ficat şi sunt eliminate, realizând circuit enterohepatic. Au efect hidrocoleretic şi colecistochinetic Scad tensiunea superficială şi ca urmare emulsionează grăsimile, solubilizează acizii graşi şi colestrolul, facilitând astfel digestia; Cresc absorbţia grăsimilor şi a vitaminelor liposolubile datorită efectului tensioactiv; Activează lipaza pancreatică;

8

Contribuie la menţinerea tranzitului intestinal normal şi au eficacitate în constipaţia datorată lipsei de bilă. Indicaţii: - Dischinezii biliare hipotone, colecistite cronice, - constipaţie prin hipocolie, - Tulburări dispeptice (digestie dificilă, flatulenţă, - Migrene de origine digestivă. Efecte secundare: - Uneori colici sau scaune diareice - Iritaţii gastrice la administrare prelungită - După administrareinjectabilă pot produce hT, creşterea motilităţii gastro-intestinale şi efect inhibitor SNC. Acidul dehidrocolic • ca drenor biliar este medicaţie de elecţie după intervenţii chirurgicale pe aparatul biliar. Acidul chenodesoxicolic • Se utilizează pentru dizolvarea calculilor biliari mici de colesterol. • Favorizează desaturarae colesterolului, inhibă raportul colesterol/ săruri biliare. • Este activ doar pe o vezică biliară funcţională • Se recomandă la bolnavii litiazici care nu pot face intervenţii chirurgicale • Doze: 10-15 mg/kgc/zi • Tratamentul se face timp îndelungat • După 60 luni de tratament se dizolvă 50-80 % dintre calculi. Acidul ursodezoxicolic • Comprimate de 250 mg • Este epimer al acidului chenodezoxicolic • Este util în dizolvarea calculilor biliari • Este mai bine suportat decât acidul chenodezoxicolic • Doze: 8-12 mg/kgc/zi Produse Colebil - Drajeuri de 100 mg - Conţine: bilă de bovină uscată, salicilat de sodiu, metenamină, ulei de mentă - Se administrează 1-2 drajeuri imediat după mâncare timp de 2 săptămâni. Coleretice vegetale • Mentha x piperita • Taraxacum officinalis • Marubium vulgaris • Agrimonia eupatoria • Alchileea millefolium • Calendula officinalis • Hipericum perforatum • Chelidonium majus (acţiune sedativă, antispastică) • Cynara scolimus- conţine cinarină şi luteolină (flavonă) - Are acţiune coleretică, fluidifică secreţia biliară - Favorizează metabolizarea glucozei şi a colesterolului - Creşte eliminarea biliară a colesterolului având acţiune hipocolesterolemiantă - Favorizeză regenerarea ficatului. Pruduse Anghirol - conţine extract uscat de Cynara

8

Instamix – extract de Cynara, Taraxacii herba, Chelidonii herba, Hypericii herba. - Are efect coleretic şi colecistochinetic. Hepatobil – conţine extract de Cynara, Chelidonium, Hypericum, Humulus lupulus, Valeriana officinalis. Coleretice vegetale Uleiuri volatile cu terpene - Se utilizează în soluţii alcoolice - Menthol - Pinen - Cineol - Borneol Ulei de măsline, ulei de floarea soarelui Au acţiune coleretică şi antispastică. Produse: Rowachol Coleretice organice şi de sinteză Salicilat de sodiu Fosfat de sodiu Bicarbonat de sodiu Florantinona Propilbenzen – are efect coleretic şi colecistochinetic -se găseşte sub formă de comprimate de 100 mg - Se administrează 1-3 comprimate/zi Colecistokietice Clasificare: - coleretice-colecistochinetice: săruri şi acizi biliari, carbicol, Cynara scolius, uleiuri volatile cu terpene; - Colecistochinetice: sulfat de magneziu, ulei de măsline, ulei de floarea soarelui, gălbenuş de ou. Mecanism de acţiune • Stimulator dirsct asupra muşchiului neted vezicular; • Stimulator pe cale nervoasă vegetativă; • Stimulează secreţia de colecistochinină (colecistochinina stimulează contracţia vezicii biliare şi relaxarea sfincterului Oddi) Indicaţii: - Dischinezii biliare hipotone, atonie veziculară; - Litiază biliară în afare perioadelor de colici. Momentul optim de administrare: dimineaţa, cu 30 minute înainte de micul dejun. Contraindicaţii: - Colici biliare; - Gastroenterită acută. Sulfatul de magneziu 30% - Administrat p.o. relaxează sfincterul Oddi şi favorizează trecerea bilei în duoden; - Are acţiune de detoxifiere. - Administrat i.v. are acţiune anticoleretică şi de inhibare a acţiunii sărurilor biliare.

9

MEDICAŢIA HEPATOPROTECTOARE Funcţiile ficatului: - Funcţie metabolică - Funcţie digestivă (biligenă) - Funcţie antioxidantă - Intervine în homeostazia organismului Factorii ce produc insuficienţe hepatice: • Factori infecţioşi (virusuri, microbi, paraziţi) • Factori toxici (alcool, medicamente, toxicoza gravidică) • Factori metabolici (deficienţe nutriţionale, boli metabolice) • Reacţii de hipersensibilitate, şoc • colagenoze • În suferinţa hepatică se înregistrează diminuarea conţinului în glicogen. • Hepatocitul conţine în mod normal 2-4 % glicogen, care îi conferă rezistenţă faţă de agenţii nocivi. • În celula hepatică normală are loc sinteza de trigliceride, lipoproteine şi esterificarae colesterolului. • Aceste substanţe scad fosforilarea grăsimilor şi încărcarea grasă a celulelor hepatice, fenomen numit steatoză. • Diminuă anabolismul proteic; • Produc deficit de ureogeneză cu creşterea amoniemiei. Hepatoprotectoarele: • contribuie la restabilirea funcţiilor dereglate ale ficatului, • Cresc rezistenţa hepatocitului faţă de factorii nocivi. 1. Medicamente lipotrope • Combat steatoza hepatică • Favorizează sinteza şi transportul fosfolipidelor • Uşurează metabolizarea grăsimilor împiedicând acumularea acestora în ficat • Previn degenerescenţa şi disfuncţionalităţile hepatice. Exemple: Ciancobalamina (vit B12) Metionina Colina Acid lipoic- utilizat în coma hepatică sau intoxicaţii cu Amanita vit. B1,B2,B6 Vit PP Mecopar forte: metionină + complex B 2. Medicamente aminofixatoare, antitoxice Vit. B1,B2,B6 Acid pantotenic Acid aspartic Arginina Metionina Ornitina – utilă în hepatita cronică, hiperamoniemie, ciroze 3. Trofice ale hepatocitului ,cu efecte stimulatoare asupra sintezei ac. nucleici • Au efect de stimularea a sintezei acizilor nucleici. Acid orotic - precursor al timinei şi uracilului. - Intervine în sinteza nicleotidelor pirimidinice Lactinium

9

Purinor- conţine : xantină, adenină, inozitol, roat de K - Se găseşte sub formă de tablete, fiole injestabile 4. Substanţe cu acţiune stabilizatoare membranară • Diminuă permeabilitatea membranară • Cresc rezistenţa hepatocitelor faţă de factorii agresivi Silimarina - Este un amestec de 3 flavone - Stabilizează membrana hepatocitului cu efect antitoxic Fosfolipidele (Essentiale forte N®) - Au rol în transportul şi absorbţia unor sustanţe cu rol energetic - Au rol în stabilizarea membranei hepatice Indicaţii: - hepatopatii cronice - Steatoză hepatică Medicamente endocrine metabolice Corticosteroizii • Favorizează formarea glicogenului şi depozitarea acestuia în ficat Indicaţii: - Necroză hepatică - Hepatită cronică severă alcoolică - Are efect antiinflamator, imunosupresor mai ales în hepatitele autoimune. Perfuzii glucozate + insulină – administrate în cantităţi mici, cresc depozitarea glicogenului.

9

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->