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© EdikaMed S.L. • www.edikamed.com Alteraciones de la coagulación en el paciente crítico M. Quintana Díaz*,

Alteraciones

de la coagulación en el paciente crítico

M. Quintana Díaz*, A. García de Lorenzo y Mateos**

* Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Talavera de la Reina. Toledo ** Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz. Madrid

INTRODUCCIÓN

Las alteraciones de la coagulación, en las que están involucradas la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfun- ción endotelial, constituyen una complicación frecuente en los pacientes críticos y se aso- cian con elevada morbimortalidad.

Suponen una fisiopatología compleja, y no to- talmente elucidada. Un entendimiento fisio- patológico más global de esta entidad clínica considera la respuesta del huésped, que in- cluye la activación de la respuesta inflamato- ria, la activación de la cascada de la coagula- ción y la inhibición de los mecanismos fibrinolíticos. Esta respuesta supone la inter-

acción entre la respuesta inflamatoria y la de la coagulación, que comporta una disfunción endotelial generalizada.

Existen pruebas indicativas de que en la re- lación entre inflamación y activación de la coa- gulación podrían estar implicados mecanis- mos complejos, ya que ambos sistemas, in- flamación y coagulación, interactúan, pu- diendo modularse mutuamente (1, 2). Esta interrelación entre los dos sistemas (fig. 1) es importante en muchas patologías, entre ellas el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y puede dar lugar a disfunción or- gánica.

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  • 22 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO

Citocinas fibrinolisis Consumo de proteínas Trombina Activación de Receptores proteasas de la coagulación Expresión proinflamatorias: de
Citocinas
fibrinolisis
Consumo de
proteínas
Trombina
Activación de
Receptores
proteasas de
la coagulación
Expresión
proinflamatorias:
de FT
TNF-α, IL-Iβ, IL-6
Cél. inflamatorias
Trombosis
Inflamación
proteasa-activados
anticoagulantes
Activación
Depósito
plaquetaria
de fibrina
Vías anticoagulantes
y fibrinolíticas
Coagulación
Proteína C
activada
Receptor
TAFI
proteína C
Trombomodulina
Activadores e
inhibidores de la

Fig. 1. Interrelación de la inflamación con la coagulación, anticoagulación y fibrinolisis.

APROXIMACIÓN FISIOPATOLÓGICA

Tras la agresión se desencadenan una serie de respuestas orgánicas definidas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio. Los trastornos del sistema de la coagulación se deben a una causa desencadenante y, sea por la gravedad o duración de la agresión, o por las condicio- nes específicas del paciente, no se limita al punto lesionado, sino que el cuadro clínico es el resultado del desequilibrio de la hemostasia normal y tiene su máxima expresión en forma de trombosis y/o hemorragias (3).

Las vías patogénicas (tabla 1) asociadas a la coagulopatía en el paciente crítico son las si- guientes (2-4):

— Generación de trombina mediada por fac- tor tisular (FT), como respuesta inflamato- ria, que conlleva formación y depósitos en la microcirculación. — Vías anticoagulantes disfuncionales, por in- hibición progresiva de la anticoagulación endógena por consumo progresivo.

Bloqueo e inhibición de la fibrinolisis, ini- cialmente eficaz. — Disfunción plaquetaria por diversos meca- nismos.

Tras la agresión, la activación está mediada por el FT que, al expresarse en la superficie celu- lar de las citocinas, interactúa con el factor VII, tanto en su forma cimógena (FVII) como ac- tivada (FVIIa), poniendo en marcha la cascada de la coagulación, que conlleva la conversión de protrombina en trombina (fig. 2).

TABLA 1.

Vías patogénicas en la

coagulopatía asociada a la sepsis

Formación y depósitos de fibrina en la microcir- culación por respuesta inflamatoria desmedida Inhibición progresiva de la anticoagulación en- dógena por consumo progresivo Inhibición de la fibrinolisis, inicialmente eficaz Trombocitopenia, por diversos mecanismos

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ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO

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FT
FT
FXa Inestable Protrombina FXIa FIX FIXa FVIIIa FX FXa Estable FVa Trombina Protrombina Trombina
FXa
Inestable
Protrombina
FXIa
FIX
FIXa
FVIIIa
FX
FXa
Estable
FVa
Trombina
Protrombina
Trombina
FXa Inestable Protrombina FXIa FIX FIXa FVIIIa FX FXa Estable FVa Trombina Protrombina Trombina FX
  • FX

  • FVIIa

Fibrinógeno Fibrina
Fibrinógeno
Fibrina

Fig. 2. Generación de trombina.

Como consecuencia de esta generación de trombina se activan las vías anticoagulantes fi- siológicas, que operan desde el endotelio y protegen la microvascularización del estrés he- mostático e inflamatorio. La generación de trombina está limitada por:

— La antitrombina (AT), que al unirse a la trom- bina bloquea su acción proteolítica. Durante los procesos inflamatorios, especialmente los de origen infeccioso, las concentracio- nes de AT son bajas debido al consumo, alteración de la síntesis y degradación por la elastasa procedente de los neutrófilos ac- tivados (5). Influyen en este descenso la reducción de la disponibilidad de glucosa- minoglucanos en la superficie endotelial afectada, ya que éstos actúan de manera similar a la heparina, es decir, como cofac- tor fisiológico de la AT (6). — El sistema de la proteína C, que es trom- bina-dependiente, forma un complejo al unirse a la trombomodulina (molécula aso- ciada a la membrana de la célula endote- lial), y que actúa, una vez activada y po- tenciada por el cofactor S, sobre la cascada de la coagulación decelerándola al inacti- var los FVa y FVIIIa mediante escisión pro- teolítica (7). Sin embargo, en un modelo típico de paciente crítico, la sepsis, ade- más de niveles ya bajos, las citocinas proin- flamatorias, el factor de necrosis tisular

alfa (TNF-α) y la interleucina-1 (IL-1), regu- lan a la baja la expresión de trombomodu- lina, disminuyendo por lo tanto su activa- ción (8). — El inhibidor de la vía del FT (TFPI), que existe asociado a las células endoteliales o unido a las lipoproteínas en el plasma. Es un fac- tor Xa-dependiente y bloquea la acción del FT-VIIa al formar un complejo cuater- nario (FT-VIIa-TFPI-Xa). — La prostaciclina, que es trombina depen- diente y reduce la agregación plaquetaria por disminución de la unión fibrinógeno- plaquetas al producir un descenso en la expresión en la superficie plaquetar de la glucoproteína IIb/IIIa.

En la modulación de la activación de la coa- gulación como respuesta a la agresión, ade- más de los anticoagulantes fisiológicos, inter- viene el sistema fibrinolítico, que es un elemento clave de la patogenia del depósito de fibrina durante la inflamación grave.

Los principales activadores e inhibidores de la fibrinolisis son sintetizados y almacenados por las células endoteliales. Aunque la respuesta inicial en la bacteriemia y en la endotoxemia es un aumento de la activación fibrinolítica me- diada por la liberación casi inmediata de acti- vadores del plasminógeno tisular, activador ti- sular del plasminógeno (t-PA), que se acompaña

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  • 24 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO

de una elevación de los complejos plasmina- α2-antiplasmina en plasma, su duración es corta y rápidamente suprimida por un aumento man- tenido del principal inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), al estar agotada la liberación de t-PA (9). Es decir, se produce una inhibición de la fibrinolisis que es inicialmente eficaz (3).

Por último, como hemos señalado, dentro de las vías patogénicas asociadas a la coagulo- patía en el paciente crítico está la disfunción plaquetaria, tanto en recuento total como en función (10, 11). Así, en el paciente crítico, es- pecialmente si es de origen séptico, se obje- tivan variaciones en los recuentos plaqueta- rios, que presentan un patrón bifásico que difiere en los supervivientes y en los no su- pervivientes, habiéndose encontrado que la trombocitopenia tardía es más predictiva de muerte que la precoz (10).

Las plaquetas pueden estar afectadas, ade- más de por el propio proceso crítico (que aso- cia fallo renal y hepático), por la propia te- rapéutica, sangrado concomitante, etc., y así se produce una variabilidad de la capacidad de adhesión y agregación por cambios en sus receptores de membrana por desgranu- lación (alfa y beta) secundaria a productos de degradación de fibrinógeno (PDF) tardíos (D y E) (3). El descenso del número de pla- quetas se produce tanto por hemofagocito- sis (destrucción de células hematopoyéticas por monocitos y macrófagos) como por des- trucción en el espacio microvascular y se- cuestro en diversos órganos (hígado, pulmón, intestino), a lo que habría que sumar el que resulta de la formación de agregados pla - quetarios por aumento en la superficie pla- quetaria de moléculas de adhesión, que fa- cilitan su unión al fibrinógeno y a la trom- bospondina (3).

APROXIMACIÓN CLÍNICA

Como hemos referido anteriormente, los cua- dros clínicos extremos que se pueden encon- trar son dos: hemorragia y trombosis críticas.

Hemorragia crítica

Se entiende por crítica aquella que supone una pérdida de sangre que requiere la sustitución del volumen sanguíneo total en menos de

  • 24 horas (11), que puede considerarse cuando

se presenta: a) una pérdida sanguínea supe- rior a 15 ml/kg peso corporal o a 1,5 ml/kg/min durante más de 20 minutos, o b) reposición sanguínea del volumen total de sangre en

  • 24 horas o del 50 % en 3 horas.

En este concepto de hemorragia crítica debe- mos incluir las que resultan desproporciona- das a la intensidad del estrés hemostático y las que persisten tras un correcto tratamien- to (12).

Los escenarios fisiopatológicos que pueden presentarse son los siguientes:

— Sangrado mucocutáneo por un defecto pri- mario, es decir, por una afectación de las pla- quetas y/o de las interacciones vasculares. — Sangrado de estructuras profundas por de- fecto secundario, esto es, en la estabiliza- ción del coágulo. — Sangrado después de una hemostasia pri- maria correcta, en relación con una situa- ción de hiperfibrinolisis.

En el paciente crítico, el origen de la agresión es habitualmente multifactorial, y en los cua- dros de hemorragíparos este sangrado puede ser por lesión vascular directa, traumática o quirúrgica, o indirecta, cuando exista una dis-

función plaquetaria, cualitativa o cuantita- tiva, por déficits primarios o secundarios a la utilización de fármacos antiagregantes y/o anticoagulantes (12, 13).

Trombosis crítica

En la actualidad se acepta que la inflamación en respuesta a una amplia variedad de facto-

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res de riesgo vascular es un elemento funda- mental en el proceso de aterotrombosis.

Considerando el nuevo modelo de hemos- tasia (4), cuyo inicio precisa de la interac- ción en la superficie de las células endote- liales del factor tisular con el FVIIa, prosigue a partir de la pequeña generación de trom- bina que activa localmente las plaquetas, y

cuyos cambios en su superficie conducen a una explosión de trombina que favorece el coágulo estable de fibrina, se considera que la agresión provoca desequilibrios en las vías patogénicas, dando origen a eventos trom- bóticos con aumento de los depósitos de fi- brina en la microcirculación, lo que con- lleva, en los casos extremos, a disfunción por hipoperfusión.

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA

Un serio problema para interpretar la preva- lencia de coagulopatía en los pacientes críti- cos se deriva de que, en los distintos traba- jos que analizan este tema, se establecen criterios diagnósticos sin citar claramente nin- guna escala de gradación (activación de la coagulación, coagulación intravascular dise- minada subclínica y coagulación intravascular diseminada clínica), ni se definan los pará- metros de la coagulación que tienen mayor poder predictivo, ni en qué momento del cua- dro deben ser analizados (14).

La revisión de la literatura médica nos lleva a considerar como capitales las siguientes prue- bas de laboratorio:

— Concentración de antígeno de factor tisu- lar, que realmente mide la concentración de FT capaz de activar la vía extrínseca de la coagulación. — Fragmento 1+2 (F 1+2) de protrombina, que mide indirectamente el grado de formación de trombina. — Complejo TAT, que indica la inhibición de la trombina por parte de la ATIII. — Fibrinopéptido A, que es un péptido que se desprende del fibrinógeno durante su transformación en fibrina y que indica la formación de trombina. — Dímeros D (DD), indicativos de fibrinolisis. — ATIII, que es un anticoagulante endógeno inhibidor de la trombina.

No existen pruebas de laboratorio fácilmente reproducibles para monitorizar directamente

la activación de la coagulación sanguínea, hecho que dificulta enormemente tanto su diagnóstico como su seguimiento. No obs- tante, parece evidente que todos los pará- metros «clásicos» –alargamiento del tiempo de protrombina (TP) y del de tromboplas- tina parcial activada (TTPA), descenso del recuento de plaquetas y fibrinógeno, y au- mento de los PDF y de los DD–, que con- ducen al diagnóstico se muestran normales o sólo ligeramente alterados en las formas iniciales de activación de la coagulación. Por este motivo está especialmente indi - cada en el diagnóstico de las formas subclí- nicas la evaluación del complejo trombina- antitrombina (TAT), fibrinopéptido A, F 1+2 , DD, PDF y el complejo plasmina-antiplasmina (PAP) (15).

Así, para diagnosticar una activación de la coagulación mediante parámetros de labora- torio debemos encontrar datos que la evi- dencien (16, 17):

— I. Actividad procoagulante evaluada por ele- vación de fragmento 1+2 de la protrom- bina; elevación del fibrinopéptido A, del fi- brinopéptido B, del TAT y del DD. — II. Actividad fibrinolítica evaluada por ele- vación del DD, de los PDF, de la plasmina y del PAP. — III. Consumo de inhibidores evaluado por el descenso de los niveles de ATIII, de la α-2-antiplasmina, del cofactor II de la he- parina, de los niveles de proteína C y S, y la elevación de los complejos TAT y PAP.

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  • 26 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO

TABLA 2.

Sistema de puntuación para el diagnóstico de la CID según la SITH

Pruebas de laboratorio

Valores

Puntuación

Recuento de plaquetas

> 100

0

< 100

1

< 50

2

Productos de degradación del fibrinógeno

No aumentados

0

o monómeros solubles de fibrina

Incremento moderado

2

Incremento intenso

3

Tiempo de protrombina

< 3 s

0

> 3 - < 6 s

1

> 6 s

2

Fibrinógeno

> 1 g/l

0

< 1 g/l

1

Una puntuación 5 es indicativa de CID.

— IV. Fallo orgánico evaluado por elevación de LDH y de la creatinina, y descenso del pH y de la PaO2.

Para el diagnóstico de activación de la coa- gulación es necesario encontrar una anorma- lidad de cada uno de los grupos I, II, III y dos del grupo IV.

Prácticamente en todos los pacientes críticos hay algún grado de activación de la coagula- ción (18, 19) y, en esta línea, el objetivo sería encontrar unas pruebas de laboratorio que permitieran establecer los distintos grados de activación y que fueran lo suficientemente reproducibles para permitir comparar a pa- cientes con diferentes patologías; pero esto no es fácil, y el problema es mayor cuanto me- nor y más inicial es la enfermedad, ya que sólo

puede determinarse con pruebas altamente sensibles para marcadores moleculares y esto no es posible en todos los centros.

Por lo tanto, si se considera la coagulación in- travascular diseminada (CID) como la máxima expresión clínica de este trastorno de la coa- gulación, hay que señalar que actualmente se está validando el sistema de puntuación pro- puesto por la Sociedad Internacional de Trom- bosis y Hemostasia (SITH) (20). Se trata de un sistema de puntuación que se establece a par- tir de cuatro pruebas de laboratorio fácilmente reproducibles en cualquier centro (tabla 2).

Un factor que dificulta la realización, validez e interpretación de estas pruebas es el empleo concomitante de terapias con agentes trombo- líticos, antiplaquetarios, anticoagulantes, etc. (4).

APROXIMACIÓN TERAPÉUTICA

En el tratamiento de la coagulopatía del pa- ciente crítico tenemos que plantearnos si el predominio clínico es de carácter hemorrágico o trombótico.

Las opciones terapéuticas en los cuadros clíni- cos de predominio hemorrágico (como es el caso del paciente politraumatizado) se basan en la idea práctica de que estamos ante una

hemorragia quirúrgica con imposibilidad de con- trolar vasos sangrantes o ante una hemorragia hemostática (no quirúrgica) en la que habría un fracaso de las vías de la hemostasia (11).

Por lo tanto, se debería realizar un tratamiento «normalizado» consistente en un control de la hemorragia y de las alteraciones de la coa- gulación (4, 12):

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— Medidas quirúrgicas, que implica la utiliza- ción de técnicas angiográficas de emboli- zación, la realización de intervenciones qui- rúrgicas incluidas las propias de la cirugía de «control de daños» e incluso la utiliza- ción de pegamentos biológicos. — Medidas coadyuvantes, que suponen la corrección del equilibrio ácido-base y la obtención de la normotermia. — Medidas sustitutivas, con el aporte de con- centrados de hematíes, de plaquetas, de plasma fresco congelado e incluso de fi- brinógeno y crioprecipitados, en la canti- dad que se estime según la pérdida. Esta cuestión se amplía en el capítulo «Guía transfusional práctica en medicina crítica» de esta monografía.

Pero, a veces, estos tratamientos convencio- nales no son suficientes por la coagulopatía agregada, cuyos mecanismos fisiopatológicos ya se han referido. Así, se plantea la utiliza- ción de un tratamiento «de rescate» (4, 12), que conlleva el uso de fármacos conocidos y del outlabel de otros (tabla 3). Aunque se tratarán en otros capítulos de esta monogra- fía, de manera esquemática, serían:

1. Fármacos prohemostáticos, es decir, sus- tancias capaces de promover la hemostasia por formación de fibrina o por bloqueo de la actividad fibrinolítica. En este apartado se incluyen:

— Antifibrinolíticos: ácido tranexámico (Amchafibrin ® ) y ácido aminocaproico (Caproamin ® ), que son derivados sinté- ticos de la lisina, bloquean la unión plas- minógeno-fibrina y pueden ser de ad- ministración oral e intravenosa. Han demostrado que reducen pérdidas san- guíneas en procesos menstruales y sig- nificativamente en hemorragias gas- trointestinales, con el consiguiente descenso de la mortalidad. Aunque en líneas generales son fármacos seguros, pueden favorecer el desarrollo de fenó- menos trombóticos. — Aprotinina (Trasylol ® ), que es un polipép- tido de bajo peso molecular que además de limitar la actividad fibrinolítica, tam-

bién reduce la activación endógena de la coagulación. Es un fármaco de adminis- tración oral que puede presentar reac- ciones alérgicas en dosis próximas en el tiempo, y que está indicado en cirugías de previsible alto gasto hemoterápico (ci- rugías cardiacas, trasplante hepático, ci- rugías ortopédicas complejas), aunque no está exento de complicaciones oclusivas vasculares y/o renales (21). — Desmopresina: análogo de la vasopresina, con escasos efectos vasoactivos, aunque mantiene las propiedades antidiuréticas. Por inducción de la liberación de los con- tenidos de las células endoteliales condiciona un aumento del factor de Von W illebrand y subsidiariamente del factor VIII, con lo que en aquellos pa- cientes con alteraciones de la hemosta- sia primaria, uremia, cirrosis, sangrado por uso de ácido acetilsalicílico, etc., acor- tará el tiempo de hemorragia (22). 2. Concentrados de factores, cuya utilización se basa en el nuevo modelo de la coagula- ción, que conlleva fases de iniciación, am- plificación y propagación, y que si bien es- tán aceptados para su utilización en el sangrado, muchas veces incoercible, de pa- cientes afectos de coagulopatías congéni- tas, su indicación en el sangrado de coa- gulopatÍas adquiridas está sujeto a contro- versia:

— Concentrado de FXIII (Fibrogammin ® ). Aun- que se tiene muy poca experiencia con su uso excepto en déficits congénitos de FXIII, se sabe que estabiliza el coágulo al re- ducir la acción proteolítica de la plas-

TABLA 3.

Tratamiento de rescate

Clásicos revisados — Aprotinina (Trasylol ® ) — Ácido tranexámico (Amchafibrim ® ) — Ácido aminocaproico (Caproamin ® ) — Desmopresina (DDAVP ® ) Nuevas indicaciones — Complejo protrombínico (Protromplex ® , Feiba ® ) — Factor rFVIIa (Novoseven ® ) — Concentrado de FXIII (Fibrogammin ® )

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  • 28 SANGRADO, TRANSFUSIÓN Y ALTERNATIVAS A LA TRANSFUSIÓN EN EL PACIENTE CRÍTICO

mina. Suele administrarse en monodo- sis de 50 UI/kg de peso y precisa de una cifra óptima de plaquetas para poten- ciar su efecto anticoagulante. — Complejo protrombínico (Prothromplex ® , Feiba ® ). Contiene en diversa cantidad FII, FVII, FIX y FX. Su elevado potencial trom- bogénico no lo indica como primera me- dida para una hemorragia masiva, pero está claramente indicado si existe riesgo vital y aquélla es secundaria a una alte- ración de factores vitamina k-dependien- tes (enfermedad hepática, tratamiento con acenocumarol, etc.). Se utiliza en aso- ciación con vitamina K en dosis de 75- 100 UI/kg, que puede repetirse 1 o 2 ve- ces más en intervalos de 8-12 horas, con control del tiempo de protrombina. — Factor VII activado recombinante (No- voseven ® ). Genera trombina localmente al activar el FX en la superficie de las pla- quetas activadas, con lo que, al prescindir de la vía intrínseca de la coagulación, se forma el coágulo rápidamente. Aunque sólo está admitido para el tratamiento de la hemofilia adquirida, la hemofilia con inhibidor, el déficit congénito de FVII y la trombastenia de Glanzmann, existe experiencia en otras indicaciones de he- morragias masivas, incontroladas y con compromiso vital, tanto en pacientes trau- máticos como quirúrgicos. Aunque la do- sis todavía es discutible y aun conside- rando las variaciones interindividuales, parecen aceptables dosis de 90-130 µg/kg en bolo, que puede repetirse a las 3- 4 horas hasta conseguir una hemosta- sia adecuada. Es un fármaco que ofrece seguridad vírica y prácticamente nula incidencia de trombosis (23).

Las opciones terapéuticas en los cuadros clí- nicos de predominio trombótico, y aquí el mo- delo capital sería el paciente séptico, son más conocidas y en cierto modo más utilizadas, aunque alguna todavía es experimental (TFPI) y otras están en fase de «reintroducción» (an- titrombina). Recordando las fases del nuevo modelo de coagulación: inicio y primera ge- neración de trombina, amplificación y propa- gación con «agotamiento» de producción de trombina, estas opciones serían:

— Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que bloquea el comienzo de la amplificación de la cascada de la coagulación. Aunque su importancia no se ha conseguido demos- trar en estudios clínicos, los efectos benefi- ciosos, demostrados en conejos y babuinos e intuidos en voluntarios sanos (24), pue- den ser debidos a su efecto atenuante de la generación de IL-6 y a su capacidad para unirse a la endotoxina e interferir con su in- teracción con las CD14, es decir, en la pro- ducción de un bloqueo de la vía procoagu- lante desencadenada por la endotoxina (25). — Complejo proteína C activada-proteína S, que bloquea la fase de amplificación. Su administración en pacientes adultos en la sepsis grave reduce significativamente la mor- talidad. El efecto secundario más importante es el aumento de hemorragias graves, lo cual reduce su potencial terapéutico (26, 27). — Antitrombina, que bloquea la fase de am- plificación al inhibir la formación de trom- bina y aumentar la fibrinolisis, lo que puede proporcionar en el futuro una nueva mo- dalidad terapéutica de la coagulopatía del paciente crítico, de modo que la capaci- dad anticoagulante sea proporcional al grado de generación de trombina (28).

CONCLUSIÓN

El modelo revisado de coagulación, que in- cluye trastornos hemorrágicos y trombóticos, tiene implicaciones terapéuticas. La disfunción del sistema hemostático puede acompañarse de hemorragias, pero es quizás otro el meca- nismo lesivo que de manera sistemática y cons-

tante aparece en el paciente crítico y que puede, y de hecho compromete, su situación poste- rior y evolución clínica, esto es, la activación de la coagulación debida a la agresión con independencia de su origen, que conlleva la producción de lesión endotelial con la subsi-

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