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Infecciones por
Staphylococcus aureus
resistente a meticilina:
evolución y situación actual
Roberto Reig Valero, Bárbara Vidal Tegedor
INTRODUCCIÓN
Los estafilococos son un grupo de bacterias
patógenas causantes de un gran número de
infecciones en el hombre, tanto en el ámbito
comunitario como hospitalario. Son cocos
grampositivos, anaerobios facultativos, típi-
cos de la microflora habitual de la piel.
Descritos por primera vez a principios de 1880,
Ogston les dio el nombre de Staphylococcus
por el aspecto arracimado que se apreciaba
en la visión microscópica. Los estafilococos
eran los microorganismos responsables de
una gran parte de las infecciones de la época
y generaban graves problemas de salud; el
Staphylococcus aureus era la variedad más
patógena.
Con el descubrimiento de la penicilina, en 1928,
por Fleming, las perspectivas de tratamiento de
gran parte de estas enfermedades infecciosas
cambiaron radicalmente y su empleo se gene-
ralizó por todo el mundo occidental. El uso
inadecuado —y muchas veces el abuso— de
la penicilina pronto generó problemas hasta el
momento desconocidos, como la aparición de
cepas resistentes a esta arma terapéutica. En
1945, Spink describió la primera cepa de S.
aureus productora de ß-lactamasas. Esta varia-
ción le confería una capacidad de resistencia a
las penicilinas por rotura del anillo ß-lactá-
mico. Desde entonces la difusión de la resis-
tencia a las penicilinas ha sido masiva, y en la
actualidad el 80-90% de los aislamientos de
S. aureus son resistentes a la penicilina.
La carrera entre la investigación farmacéu-
tica, para el descubrimiento de nuevas molé-
culas antibióticas, y la capacidad del S. au-
reus para desarrollar resistencias a ellas parece
no tener límite; en 1960 apareció la primera
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56 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
penicilina semisintética, la meticilina, a la que
siguieron la oxacilina, la cloxacilina y la nafci-
lina. En 1961, de modo casi inmediato a la ad-
ministración clínica de la meticilina, apareció
la primera cepa de S. aureus resistente a la
meticilina (SARM), que además ha sido capaz
de generar resistencias a la mayoría de los
antibióticos existentes. Su capacidad para so-
brevivir en ambientes hostiles y desarrollarse
en los nichos ecológicos dejados por las bac-
terias sensibles tras la administración de anti-
bióticos de amplio espectro ha favorecido su
expansión por todos los países desarrollados.
El S. aureus coloniza la piel del 30% de las
personas sanas. Fuera de esa localización, o por
pérdida de la integridad de las barreras defen-
sivas fisiológicas, es capaz de producir infec-
ciones de todo tipo, tanto comunitarias como
intrahospitalarias. En la comunidad genera prin-
cipalmente problemas infecciosos en la piel y
en los tejidos blandos, mientras que en los
pacientes ingresados en centros sanitarios pre-
dominan las infecciones profundas, relaciona-
das con procedimientos invasivos, como bac-
teriemias, neumonías, endocarditis o meningitis.
En el ambiente hospitalario afecta fundamen-
talmente a los pacientes ingresados en unida-
des especiales como las unidades de cuidados
intensivos (UCI), las unidades oncohematoló-
gicas, de hemodiálisis o de neonatología, en las
que se concentran los pacientes más graves.
La presión antibiótica y otros muchos factores
favorecen la selección de cepas multirresisten-
tes (SARM), que por mecanismos de transmi-
sión cruzada entre pacientes generan verda-
deras epidemias de infección nosocomial, y
MECANISMOS DE RESISTENCIA ANTIBIÓTICA
La capacidad del S. aureus para adaptarse a
las presiones terapéuticas mediadas por anti-
bióticos cada vez más potentes está fuera de
toda duda. Este microorganismo probable-
mente represente uno de los paradigmas de
la capacidad adaptativa al medio hostil en el
mundo de la microbiología.
El primer mecanismo conocido de resistencia
antibiótica, la penicilinasa, fue descrito por Abra-
desde las que se expanden hacia otras áreas
hospitalarias y a la comunidad.
Pocos son los antimicrobianos útiles para su
tratamiento que quedan en el arsenal terapéu-
tico. Vancomicina y teicoplanina han sido du-
rante las últimas décadas el recurso antibiótico
empleado, a pesar de tener una eficacia relativa
e importantes problemas de toxicidad. Sin em-
bargo, la aparición de cepas con sensibilidad in-
termedia a vancomicina, llamadas inicialmente
S. aureus con resistencia intermedia a vancomi-
cina (SAIV) y posteriormente S. aureus con re-
sistencia intermedia al glucopéptido (SAIG), ha
generado gran alarma sanitaria, ya que para el
tratamiento de estas cepas sólo se dispone de
algunas moléculas antibióticas de reciente apa-
rición, y sobre ellas ya se detectan casos de re-
sistencia, lo que puede suponer un grave pro-
blema de salud pública en un futuro próximo.
En la actualidad, la industria farmacéutica no
parece interesada en la investigación y desa-
rrollo de nuevos antibióticos, y son escasos
los proyectos existentes sobre nuevas molé-
culas. Los altos costes que representa y la com-
plejidad de estos estudios hacen desistir a las
grandes industrias, ya que la gran capacidad
de los microorganismos para desarrollar resis-
tencias hace que estas nuevas moléculas ten-
gan una vida efectiva muy corta y una rela-
ción coste-beneficio poco ventajosa, a pesar
de los altos precios de los nuevos antibióti-
cos. Por todo ello, probablemente en los pró-
ximos años asistamos a una situación difícil
en el tratamiento y control del SARM y otros
microorganismos multirresistentes.
ham en la década de 1940, pero debieron pa-
sar varios años antes de que se describiera la
primera cepa resistente a la penicilina en un
proceso clínico con fracaso terapéutico.
Esta resistencia está mediada por la produc-
ción de enzimas extracelulares inactivadoras
de la penicilina (ß-lactamasas), inducibles y
constitutivas, codificadas por el gen blaZ. Este
gen posee dos genes represores (blaR1 y blaI)
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
que, al ser alterados, inducen su expresión. Las
ß-lactamasas hidrolizan todas las penicilinas
naturales y semisintéticas, y con menor efec-
tividad la meticilina y las cefalosporinas.
La codificación plasmídica del gen blaZ ha fa-
vorecido su diseminación, hasta inutilizar la
penicilina como mecanismo terapéutico en Es-
paña para el tratamiento de infecciones por
S. aureus.
La resistencia del S. aureus a la meticilina se
debe a la presencia del gen mecA, de locali-
zación cromosómica. Este gen codifica la sín-
tesis y producción de una nueva proteína fi-
jadora de penicilinas, la PBP2a o PBP2', que
proporciona a la bacteria capacidad para inac-
tivar todos los antibióticos ß-lactámicos, in-
cluyendo cefalosporinas, carbapenémicos y
monobactams (1). La expresión de la proteí-
na PBP2a puede ser inducible o constitutiva,
lo que confiere a la bacteria un mayor o me-
nor grado de resistencia a la meticilina y a otras
moléculas antibióticas. Esto se debe a que la
expresión fenotípica del gen mecA se afecta
por varios factores, como el pH, la osmolari-
dad, la temperatura, la presencia de secuen-
cias reguladoras y otros genes no relaciona-
dos (genes auxiliares), como femA, femB, femC
y femD, presentes en el cromosoma de S. au-
reus tanto sensible como resistente a la meti-
cilina. Las cepas con resistencia a la meticilina
que presentan el gen mecA suelen ser además
resistentes a otros antibióticos no ß-lactámi-
cos, como los aminoglucósidos, los macróli-
dos, las quinolonas y las tetraciclinas.
Por último, también se ha descrito la presen-
cia de un fenómeno de tolerancia al efecto
bactericida de los ß-lactámicos en cepas de S.
aureus. Esta tolerancia implica la necesidad
de concentraciones tisulares mucho más ele-
vadas que las concentraciones mínimas inhi-
bitorias (CMI) para conseguir la muerte de la
bacteria. La disminución de la actividad auto-
lítica, por exceso de inhibidor de autolisinas,
conlleva un efecto bactericida más lento y
puede constituir un factor pronóstico crítico
en infecciones en las que se requiere un efecto
bactericida intenso, como las endocarditis o
las meningitis.
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 57
Otros antibióticos, como los macrólidos, las
lincosaminas y las estreptograminas, poseen
mecanismos de acción y resistencia muy rela-
cionados. Todos ellos actúan en la subunidad
50S del ribosoma mitocondrial bacteriano, in-
hiben la producción proteica e inducen la in-
viabilidad celular. S. aureus ha desarrollado
diversos mecanismos de resistencia a estos an-
tibióticos:
— Modificación de la diana (ARNr 23S) por la
acción de metilasas, que son codificadas
por genes erm (A, C, Y).
— Expulsión activa del antibiótico, codificado
por genes mrs (A y B), erp (A) y vga (A y
B).
— Inactivación del antibiótico por genes inu
(A), vat (A, B y C) y vgb (A y B).
— Modificación de la diana por mutación del
ARNr 23S y/o de proteínas ribosomales.
El más frecuente de estos mecanismos es el
codificado por genes erm.
Los aminoglucósidos tampoco escapan a la ca-
pacidad adaptativa del S. aureus, que ha de-
sarrollado tres mecanismos principales de re-
sistencia a esta familia antibiótica:
— Reducción de la permeabilidad celular a la
entrada del antibiótico.
— Modificaciones de la diana ribosómica
— Modificación enzimática del antibiótico.
Este último mecanismo es el que conlleva
mayor repercusión clínica. El S. aureus ha de-
sarrollado múltiples enzimas inactivadoras de
los aminoglucósidos, cada una de ellas capaz
de inactivar a varios tipos de antibióticos y de
interactuar de manera complementaria. Los
genes responsables de la síntesis de estas en-
zimas pueden localizarse en los cromosomas
y en los plásmidos, y es frecuente también su
presencia en transposones.
Las fluoroquinolonas poco a poco han ido tam-
bién perdiendo efectividad frente al S. aureus
por la aparición de mecanismos de resisten-
cia. Esta familia antibiótica actúa por unión a
una diana específica, la topoisomerasa IV y la
topoisomerasa II. Diversas mutaciones genéti-
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58 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
cas han facilitado la modificación de estos re-
ceptores y la disminución de la actividad an-
tibacteriana de estos fármacos. Además, exis-
ten también mecanismos de expulsión activa
del antibiótico, que en este caso son menos
importantes.
Ante esta perspectiva, los glucopéptidos (van-
comicina y teicoplanina) quedaron durante dé-
cadas como recurso fiable para el tratamiento
de las infecciones por SAMR. Como era pre-
decible, fue cuestión de tiempo la aparición
de cepas con sensibilidad disminuida a estos
fármacos. En 1997 se describió en Japón el
primer aislamiento de cepas SAIV (2). Poste-
riormente se detectaron también en otros pa-
íses asiáticos, en Europa y en Estados Unidos,
con un patrón de resistencias que afecta tam-
bién a la teicoplanina (SAIG). Recientemente
se han descrito cepas con alta resistencia a la
vancomicina (3), aunque con escasa repercu-
sión clínica de momento, excepto en algunos
hospitales de Japón (4).
El mecanismo de resistencia de estos S. au-
reus consiste en una alteración de la estruc-
tura del peptidoglucano de la pared bacte-
riana, que determina un secuestro por adsorción
EPIDEMIOLOGÍA
El SARM fue identificado por primera vez en
Europa en la década de 1960, y desde en-
tonces su proliferación ha sido generalizada
hasta alcanzar niveles de «problema de salud
pública mundial». En la década de 1970 paí-
ses tan distantes como Australia, Estados Uni-
dos o Irlanda padecieron verdaderas epidemias
y en la actualidad no existe país que pueda
declararse libre de este problema.
Esta gran proliferación del S. aureus podría su-
gerir que las infecciones producidas por mi-
croorganismos grampositivos progresivamente
han ido desplazando a los gramnegativos en
la patogenia infecciosa humana, pero esto
no es realmente cierto. En el estudio EPINE (Es-
tudio de Prevalencia de las Infecciones Noso-
comiales en España), en su informe de resul-
del glucopéptido, impidiendo la unión de éste
a la D-alanina que es su receptor diana.
Recientemente se ha comercializado un nuevo
antibiótico, el linezolid, perteneciente a una
nueva familia antibiótica, las oxazolidinonas. A
pesar de su uso limitado y la relativa juventud
de este fármaco, ya se han descrito cepas re-
sistentes a él (5), debidas a mutaciones gené-
ticas que codifican la subunidad 23S del ARNr.
Quinupristina/dalfopristina es otro ejemplo de
antibiótico recién llegado a la farmacopea an-
timicrobiana como alternativa terapéutica para
el tratamiento de infecciones por SAMR. Al igual
que ha ocurrido con linezolid, ya se han des-
crito cepas resistentes a este fármaco, prácti-
camente simultáneas al inicio de su utilización
(6). Daptomicina y tigeciclina son las últimas
adquisiciones en materia antibiótica que se
hallan disponibles (en muchos centros sanita-
rios se encuentran todavía pendientes de in-
clusión en el formulario) y con capacidad efec-
tiva frente a SARM. De ambas moléculas se
espera, al igual que de sus predecesoras, re-
sultados clínicamente efectivos y duraderos que
permitan mantener un arsenal terapéutico su-
ficiente para el tratamiento de las infecciones
generadas por este microorganismo patógeno.
tados 1990-2006 puede comprobarse que la
preponderancia de las infecciones por gram-
negativos sigue manteniéndose en el tiempo
e incluso aumentando su diferencia respecto
a los grampositivos (7).
La progresión del S. aureus a escala mundial
se debe básicamente al crecimiento de las ce-
pas multirresistentes (SARM). Los datos apor-
tados por el CDC (Centers for Disease Con-
trol and Prevention) revelan que en 1974 SARM
representaba el 2% de las infecciones estafi-
locócicas en Estados Unidos, mientras que en
1995 ya suponían el 22% y en 2004 el 63%
(8). En España, según datos de EPINE, SARM
representaba el 0,4% de las infecciones no-
socomiales en 1990, mientras que en 2006 re-
presenta el 4,7% de ellas. De igual modo, en
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
1990 SARM suponía el 5% de las infecciones
nosocomiales estafilocócicas, mientras que
en 2006 representa el 44% (7).
En Europa, el EARSS (European Antimicrobial
Resistance Surveillance System), creado por
iniciativa de la Dirección General para la Pro-
tección de la Salud y el Consumo, de la Co-
misión Europea, recoge datos epidemiológicos
de las principales bacterias patógenas causan-
tes de infecciones invasivas en 1.400 hospita-
les de 32 países. En su informe anual de 2005
(9) puede apreciarse una gran variabilidad en
la proporción de SARM respecto al global de
cepas de S. aureus entre los distintos países par-
ticipantes: desde los países nórdicos como Is-
landia, Noruega, Suecia, Finlandia, Dinamarca,
Estonia y Holanda, que presentan una propor-
ción de SARM inferior al 5% de todas las ce-
pas de S. aureus, hasta países que presentan
proporciones superiores al 50%, como Ruma-
nía. Prácticamente toda la cuenca mediterrá-
nea, Reino Unido, República de Irlanda y Bél-
gica mantienen una proporción de SARM entre
el 25 y el 50% de las cepas de S. aureus, y los
países del centro-norte de Europa declaran
una incidencia menor, con una proporción que
oscila entre el 10 y el 25%.
En el análisis evolutivo (1999-2005), además,
se aprecia una tendencia clara a la progresión
de la incidencia de SARM en una gran mayo-
ría de países. Este panorama desolador se con-
trarresta parcialmente con una estabilización
en otros muchos (entre ellos España), e incluso
una tendencia a la baja en Francia y en Eslo-
venia, con descenso de sus cifras en 5 de los
últimos 6 años analizados.
En España, según varios estudios, la preva-
lencia de SARM se ha incrementado desde el
1,5% en 1982 hasta el 31,2% en 2002 (10,
11), pero estas cifras parecen tener una ten-
dencia a la estabilización en la actualidad. El
informe evolutivo 2003-2005 del estudio
ENVIN-UCI (12) (Estudio Nacional de Vigilan-
cia de la Infección Nosocomial en Unidades de
Cuidados Intensivos), que recoge las princi-
pales infecciones nosocomiales (neumonía re-
lacionada con ventilación mecánica, bacterie-
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 59
mias primarias y relacionadas con dispositivos
intravasculares e infecciones urinarias relacio-
nadas con sondaje vesical), muestra unas ta-
sas de infección nosocomial por SARM esta-
bles en el periodo analizado y una proporción
superior al 35% respecto al global de infec-
ciones generadas por S. aureus, datos que
corroboran lo descrito en el EARSS.
Esta variabilidad geográfica entre países tam-
bién se repite a escala local. En el estudio SARM
2003 GEIH/GEMARA/REIPI (Grupo de Estudio
de la Infección Hospitalaria/Grupo de Estudio
de Mecanismos de Acción y Resistencia a An-
timicrobianos/Red Española de Investigación
en Patología Infecciosa) se apreció una clara
diferencia entre comunidades, desde zonas de
baja presión —Asturias y País Vasco—, que re-
firieron porcentajes de SARM menores al 10%
de las cepas de S. aureus, hasta zonas con por-
centajes mayores al 26%, como Castilla-La
Mancha (13). Incluso dentro de una misma
localidad distintos hospitales tienen proble-
máticas infecciosas diferenciadas, con inci-
dencia de SARM variables, desde simple anéc-
dota hasta verdaderos problemas epidémicos.
Esta diferente distribución poblacional de SARM
se confirma con los datos presentados por el
National Nosocomial Infections Surveillance
System (NNISS) en su informe de 2004 (14),
en el que puede apreciarse que en pacientes
críticos el 52,9% de los aislamientos de S.
aureus corresponden a cepas SARM, mien-
tras que esta proporción disminuye notable-
mente entre otras áreas hospitalarias (46%)
o en la comunidad (31,1%).
Dada la gravedad basal de los pacientes críti-
cos, la mortalidad generada por estas infec-
ciones sobreañadidas es muy alta, pero los que
sobreviven son dados de alta a las plantas con-
vencionales de hospitalización, bien como por-
tadores sanos o como pacientes con infec-
ción activa. La misma cadena de transmisión
del agente patógeno sigue siendo activa en
el medio hospitalario extra-UCI, por lo que si
no se adoptan medidas estrictas que eviten
su propagación, es factible la multiplicación
de los casos entre otros pacientes e incluso la
colonización-infección de familiares o perso-
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60 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
nal laboral y su paso a la población general.
De este modo pueden generarse situaciones
endémicas hospitalarias y un incremento de
casos en la comunidad.
La repercusión de esta diseminación del SARM
fuera del ámbito de las UCI es espectacular, ya
que todos los protocolos y guías terapéuticas
de tratamiento antibiótico empírico de los pro-
cesos infecciosos más frecuentes están enca-
minados a la cobertura de una flora patógena
habitual y difícilmente pensamos en un agente
FACTORES RELACIONADOS CON LA INFECCIÓN POR SARM
Son muchos los factores relacionados con la apa-
rición de SARM en un paciente (tabla 1), y esta
presencia puede tener una mayor o menor re-
percusión clínica; así, distinguiremos entre:
— Estado de portador: aislamiento de un mi-
croorganismo en una zona donde no suele
generar infección.
— Colonización: aislamiento de un microor-
ganismo en una muestra microbiológica sin
signos clínicos de infección.
— Infección clínicamente documentada: in-
fección clínica con cultivos positivos para
un microorganismo en muestras represen-
tativas.
TABLA 1. Factores de riesgo de infección por SARM
Colonización previa por SARM (contacto con sis-
temas sociosanitario)
— Ingreso hospitalario en el último año
— Residencia en asilos, centros de día, hospitali-
zación domiciliaria, etc.
— Centros de diálisis
— Curas quirúrgicas domiciliarias
Factores relacionados con el paciente
— Edad
— Diabetes
— Insuficiencia renal crónica
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
infeccioso multirresistente como causal de una
infección adquirida en la comunidad o en un
paciente hospitalizado recientemente por un
proceso banal y previamente sano; por tanto,
los tratamientos antibióticos iniciados de forma
empírica suelen ser ineficaces. Este fracaso te-
rapéutico empírico inicial está claramente rela-
cionado con un peor pronóstico del proceso,
incluso cuando el tratamiento se ajusta poste-
riormente, con incremento de estancias hospi-
talarias, costes sociosanitarios y de la mortali-
dad atribuible a la infección.
La colonización por SARM es uno de los fac-
tores más intensamente relacionados con el
desarrollo posterior de un proceso infeccioso.
Diversos estudios cuantifican un incremento
de riesgo de infección que puede aproximarse
al 17%, con oscilaciones entre el 11 y el 33%
de pacientes colonizados que desarrollan in-
fecciones en ambientes de alta presión por
SARM (15-17); la colonización nasal es la lo-
calización más claramente relacionada con la
infección invasiva por esta bacteria (18-19).
Los factores propiciatorios de esta coloniza-
ción están fundamentalmente relacionados con
el contacto del paciente con ambientes sani-
— Tabaquismo
— Úlceras crónicas
— Sonda vesical permanente
— Dispositivos intravasculares
— Drogadicción por vía parenteral, etc.
Hospitalización actual
— Gravedad del proceso (APACHE)
— Duración de la hospitalización
— Patología traumatológica o quirúrgica
— Ingreso en UCI
— Administración de antibioterapia previa
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
tarios (20): ingreso hospitalario en el último
año, residir en centros sociosanitarios, pacientes
crónicos en tratamiento con hemodiálisis o diá-
lisis peritoneal, tratamiento domiciliario (cu-
ras quirúrgicas domiciliarias, hospitalización
domiciliaria), o con condiciones propias del pa-
ciente que favorecen esta presencia, como la
edad avanzada, la diabetes, la drogadicción
por vía parenteral, la presencia de úlceras cu-
táneas crónicas (diabéticas, vasculares, por pre-
sión, etc.), el tratamiento previo con antibió-
ticos, sondaje vesical prolongado, etc.
La colonización o infección previa del paciente
por SARM es otro de los factores fuertemente
relacionados con una mayor probabilidad de
ser portador actual de dicha bacteria, o que
ésta sea la causante de un problema infec-
cioso activo en el momento del ingreso. Por
tanto, cualquier paciente conocido como por-
tador o infectado en ingresos hospitalarios
previos deberá ser considerado como paciente
de alto riesgo de colonización actual, y deben
tomarse las precauciones necesarias para su
identificación y seguimiento.
Una vez en la UCI, los factores más relaciona-
dos con la aparición de SARM son la duración
de la estancia (21), la gravedad del paciente,
la patología traumática o quirúrgica y la rotura
de las barreras fisiológicas mediante técnicas
invasivas. La prescripción previa de antibióticos,
reconocido, como uno de los factores más in-
fluyentes en el desarrollo de infecciones por mi-
croorganismos multirresistentes, no parece te-
ner una relación muy estrecha con la aparición
de SARM. Varios estudios han encontrado re-
lación entre la administración de antibióticos
en los meses previos y la presencia de SARM,
mientras que otros estudios no han podido cons-
tatarla. Durante la epidemia de SARS (Severe
Acute Respiratory Syndrome) en China se ob-
servó un crecimiento notable de SARM en las
unidades de cuidados críticos, hecho que se
relacionó con la administración masiva de an-
tibioterapia de amplio espectro (22).
Se sabe que determinados antibióticos pue-
den modificar y seleccionar la flora microbiana,
pero en el caso de SARM no se han identifi-
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 61
cado con claridad qué antibióticos tienen esa
capacidad. Estudios como los de Graffunder
y Venecia (23), y Muller et al. (24), han rela-
cionado el empleo de levofloxacino, de los ma-
crólidos o de los beta-lactámicos como agen-
tes selectores.
Muy importante también es la presión existente
sobre los pacientes al encontrarse en ambien-
tes con alta exposición a SARM (presión de co-
lonización) (25). La alta prevalencia de esta bac-
teria en ambientes como las UCI genera un
incremento del riesgo de colonización e infec-
ción en pacientes previamente no portadores,
relacionado con el número de pacientes colo-
nizados o infectados por SARM (estado de en-
demia) y con el tiempo de estancia en UCI
(tiempo de exposición). Sobre esta exposición
al factor de riesgo de colonización influyen ade-
más situaciones no menos importantes como
la escasez de personal de enfermería, el incre-
mento en las cargas de trabajo (26, 27), la pre-
sencia de personal inexperto, la ausencia de
infraestructuras que permitan el correcto aisla-
miento de pacientes y la falta de protocolos (o
cumplimentación de los mismos) sobre higiene,
control infeccioso y tratamiento antibiótico.
Establecida la premisa de que el principal re-
servorio natural de SARM es el paciente co-
lonizado-infectado, la transmisión a otros pa-
cientes se realiza fundamentalmente mediante
el personal sanitario encargado de sus cuida-
dos que actúa como vector, bien a través de
sus manos contaminadas de modo fugaz o
bien por colonización nasal (portadores sanos).
Se ha demostrado que la presión de coloni-
zación no sólo afecta a los pacientes, sino
que el personal de enfermería muestra un
aumento notable del porcentaje de coloniza-
ción nasal cuando se incrementa el número
de pacientes ingresados con SARM. Otros me-
canismos de transmisión, como la contami-
nación aérea o del material utilizado en el
cuidado de los pacientes (estetoscopios, man-
dos de monitores, respiradores, etc.), parece
tener menor importancia, aunque evidente-
mente son factores implicados en el incremento
de la colonización de las manos del personal
dedicado a sus cuidados.
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62 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
Tras la colonización cruzada de pacientes pre-
viamente no portadores, tanto la gravedad del
proceso como la rotura de las barreras fisio-
lógicas con técnicas de control y tratamiento
invasivas son factores decisivos para el desa-
rrollo de la infección invasiva. Esta circunstancia
REPERCUSIÓN DE LA INFECCIÓN POR SARM
EN EL PACIENTE CRÍTICO
La variabilidad de la gravedad del paciente
crítico es bien conocida, y oscila entre pará-
metros muy amplios: desde el paciente ingre-
sado en una unidad de cuidados intermedios,
sometido a procedimientos de monitorización
y vigilancia, hasta el paciente politraumati-
zado en fase de fracaso multiorgánico. Ob-
viamente, la repercusión que sobre uno u otro
tiene un proceso infeccioso grave es claramente
diferente. Igualmente, la localización de la in-
fección también es un factor de gravedad re-
conocido, con repercusión bien diferenciada
sobre la supervivencia. La infección del sis-
tema nervioso central, la neumonía asociada
a la ventilación mecánica o la bacteriemia con
afectación valvular cardiaca no tienen la misma
trascendencia que una infección superficial de
herida quirúrgica o la infección de escaras por
presión. Se han descrito otros factores, como
la comorbilidad, la presencia de inmunode-
presión, la edad, etc., y así, en los principales
marcadores pronósticos se reconocen como
factores asociados de gravedad. La etiología
de la infección también es un factor determi-
nante de pronóstico, y la virulencia del germen
y su capacidad para adaptarse a determina-
das circunstancias (mecanismos de resistencia
antibiótica, patógenos intracelulares, produc-
ción de toxinas, crecimiento en biofilms, etc.)
favorecen el desarrollo de cuadros sépticos gra-
ves con importante repercusión clínica o con
peor respuesta al tratamiento. Finalmente, la
adecuación del tratamiento también desem-
peña un papel primordial en la evolución de
una infección. Factores como el tiempo de re-
traso en el inicio de un tratamiento antibió-
tico correcto o la adopción de medidas com-
plementarias como la remoción de los focos
tan habitual en los pacientes ingresados en
unidades especiales —como las UCI, las uni-
dades neonatales, las áreas de quemados o de
pacientes onco-hematológicos— favorece su
desarrollo y la generación de situaciones en-
démicas o epidémicas locales.
sépticos son fundamentales para lograr la re-
solución del cuadro.
Con este panorama multifactorial, es difícil es-
tablecer la repercusión que una determinada
infección, producida por un patógeno con-
creto, tiene sobre un paciente con una gra-
vedad basal en el momento de la infección y
con comorbilidades determinadas. Son nece-
sarios análisis multivariantes, que incluyan to-
dos los factores de confusión, para llegar a de-
limitar cuál es realmente la influencia que tiene
un proceso sobre el desenlace del paciente.
Son múltiples los estudios realizados sobre el
impacto de la infección por SARM en el pa-
ciente crítico, medido por parámetros como
morbilidad y mortalidad relacionadas, prolon-
gación de estancias en la UCI y hospitalarias,
consumo de recursos sanitarios y su coste eco-
nómico, y posibles secuelas del proceso que
condicionarán la necesidad de atenciones sa-
nitarias posteriores. Los resultados de estos es-
tudios son muy dispares, debido fundamental-
mente a problemas metodológicos y a la
presencia de factores de confusión. De todos
ellos cabe destacar los que comparan la re-
percusión de las infecciones generadas por S.
aureus sensible a meticilina (SAMS) y las cau-
sadas por SARM, ya que son los que mejor se
adecuan al tema que tratamos en este capí-
tulo y que analizan si el patrón incremental de
resistencias antibióticas supone un incremento
asociado de virulencia o una mayor repercusión
sobre el pronóstico del paciente.
Del análisis de los múltiples estudios publica-
dos sobre el tema es prácticamente imposible
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
establecer conclusiones válidas sobre si las in-
fecciones por SARM tienen peor pronóstico que
las producidas por SASM, o si la estancia me-
dia y por ende los costes son diferentes. Un me-
taanálisis realizado en 2003 (28) sobre bacte-
riemias producidas por S. aureus estableció un
peor pronóstico relacionado con las infecciones
por SARM, con mayor mortalidad atribuible,
pero advertía de las importantes variaciones
en los diseños de los estudios analizados. Sin
embargo, los mismos autores publicaron pos-
teriormente un estudio propio que contrade-
cía sus anteriores conclusiones (29).
En datos españoles, derivados del estudio
ENVIN, se observan diferencias significativas de
mortalidad entre neumonías relacionadas con
ventilación mecánica producidas por SARM frente
a las producidas por SAMS (30), aunque esta
diferencia no se apreció en análisis realizados
sobre otras infecciones, como las bacteriemias
primarias o las relacionadas con catéteres in-
travasculares (31). La estancia media de los pa-
cientes ingresados en UCI y que desarrollan
MEDIDAS DE CONTROL EPIDEMIOLÓGICO
Como en cualquier patología que afecta al
ser humano, iniciar medidas preventivas a su
aparición parece la actitud más razonable. En
el caso de las infecciones por SARM, no puede
ser más evidente la necesidad de establecer
mecanismos preventivos de su aparición y to-
das las medidas encaminadas a evitar su pro-
pagación entre pacientes ingresados en el
mismo centro sanitario o su difusión a la po-
blación, generando epidemias locales o am-
bientes endémicos.
Al haberse reconocido que el reservorio del
microorganismo es el paciente colonizado o
infectado y que el vector es fundamentalmente
el personal sanitario, la búsqueda activa, la de-
tección precoz del reservorio y el estableci-
miento de todas las medidas necesarias para
evitar o minimizar la transmisión cruzada de-
ben ser las prioridades de cualquier campaña
de prevención y control de la infección por
SARM.
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 63
una neumonía relacionada con ventilación me-
cánica por SARM es más prolongada que en
aquellos que padecen una neumonía por SAMS,
pero ello es claramente atribuible a la aparición
más tardía de las infecciones por SARM y no al
hecho mismo de la neumonía, ya que, si se mide
ésta desde el inicio de la neumonía, no se en-
cuentran diferencias significativas (30).
A modo de reflexión, podríamos decir que
sin duda las infecciones invasivas por S. aureus
en el paciente crítico suponen un deterioro
significativo en cuanto a pronóstico, estan-
cias hospitalarias y consumo de recursos frente
a pacientes no infectados; sin embargo, las di-
ferencias que se aprecian al analizar estas
mismas infecciones entre cepas de S. aureus
sensibles o resistentes a meticilina se deben
fundamentalmente a una mayor gravedad de
los pacientes con infecciones por SARM, a una
mayor estancia preinfección y, fundamental-
mente, a la dificultad intrínseca existente en
establecer una pauta terapéutica precoz efec-
tiva para las infecciones por SARM.
Los puntos fundamentales de actuación de-
ben dirigirse hacia:
— Evitar la selección de cepas multirresisten-
tes.
— Realizar una detección precoz del paciente
colonizado.
— Evitar la infección del paciente colonizado.
— Evitar la transmisión entre pacientes.
Como se ha visto en apartados anteriores, la
capacidad de generar resistencias a las nuevas
moléculas antibióticas por el S. aureus es uno
de los factores determinantes de su proliferación
mundial. Los fenómenos implicados en ello son
múltiples, y el consumo inadecuado de antibió-
ticos es uno de los más estudiados. Pese a que
no hay evidencia contrastada de su relación
con la aparición de resistencias en el S. aureus,
sí parece fuera de toda discusión que optimizar
los tratamientos debe ser el objetivo. La preco-
cidad terapéutica, la adecuación al germen res-
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64 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
ponsable, la vía de administración, la dosifica-
ción y una farmacocinética que permita la lle-
gada efectiva al foco infeccioso son factores re-
lacionados con el éxito terapéutico, mientras que
su incumplimiento se relaciona con aparición
de resistencias antibióticas por selección y su-
pervivencia de cepas resistentes. Otros factores
–como la suprautilización de antibióticos para
tratamiento de colonizaciones, la duración ex-
cesiva de las pautas terapéuticas, la ausencia de
programas de política antibiótica o la utilización
de determinadas familias (fluoroquinolonas, beta-
lactámicos o macrólidos)– también se han rela-
cionado con la aparición de SARM.
Evitar la colonización del paciente, su infección
y la propagación a otros pacientes del SARM
es un objetivo difícil de conseguir, ya que son
muchos los factores interrelacionados en esta
cadena epidemiológica. Los pasos que deben
seguirse incluyen la creación de un programa
de control y seguimiento de la infección noso-
comial, dotado de personal, material y tiempo
para dedicarse a velar por su cumplimiento,
establecer las pautas necesarias para la detec-
ción precoz de los posibles pacientes portado-
res de microorganismos patógenos multirresis-
tentes, implantar medidas de control que eviten
su diseminación a otros pacientes y promocio-
nar protocolos de tratamiento y cuidados en-
caminados a la mejora de la calidad asisten-
cial. Diversos estudios han demostrado que estos
programas logran reducir significativamente la
mortalidad y los costes hospitalarios (32-34).
La importancia de la identificación precoz de
portadores ha sido ampliamente estudiada,
fundamentalmente en zonas de alta presión
por SARM, y se ha encontrado beneficio en
la selección de todos los pacientes con facto-
res de riesgo asociados de ser portadores o
infectados por dicho microorganismo. Lucet
et al. (35) determinaron que el 6,4% de los
pacientes que ingresaban por primera vez en
la UCI eran portadores de SARM, mientras que
el 22% lo presentaban en caso de reingreso
en la UCI; la realización de estudios de de-
tección precoz a todos los pacientes que in-
gresaron en la UCI era coste-efectivo si la
tasa de portadores era superior al 2%.
Aun en el caso de realizarse un control estricto
de portadores al ingreso en las unidades de cui-
dados intensivos, la tardanza en obtener un
resultado microbiológico confirmatorio y la adop-
ción de las medidas encaminadas al aislamiento
del paciente es otro factor para tener en cuenta
en la diseminación cruzada entre pacientes. Este
periodo, conocido como «periodo ventana», es
crucial, ya que durante ese tiempo que trans-
curre entre el último resultado negativo y el pri-
mero positivo pueden producirse importantes
transmisiones bacterianas entre pacientes. Ál-
varez Lerma et al. (36) encontraron en dicho
periodo el 62% de los casos de adquisición de
SARM intra-UCI. Para mitigar esta influencia ne-
gativa es imperioso instaurar un programa de
búsqueda activa de pacientes mediante cribado
de portadores y acotar al máximo el tiempo
de respuesta del laboratorio de microbiología.
Nuevas perspectivas pueden mejorar esta si-
tuación con la introducción de métodos de
detección precoz de SARM con técnicas de PCR
que acortan el tiempo de diagnóstico de forma
notable. Esto permite limitar el periodo ventana
de 87 a menos de 24 horas, con la consiguiente
reducción del tiempo de exposición, y disminuir
los aislamientos innecesarios en los pacientes
no colonizados (37-39).
La colonización es el paso previo a la infección
del paciente; por tanto, intentar la descoloniza-
ción del paciente es importante para reducir las
tasas de infección. Se han propuesto diversas
técnicas para lograr este fin, y la descolonización
nasal mediante la aplicación de mupirocina, la
descontaminación digestiva selectiva y los lava-
dos corporales con soluciones de clorhexidina
buscan la erradicación del germen del paciente.
Los intentos de descolonización de pacientes
portadores mediante la aplicación de mupiro-
cina intranasal y lavados corporales con clor-
hexidina se han mostrado poco eficaces. Estu-
dios que practicaban profilaxis sistemática en
pacientes ingresados en UCI no demostraron
reducción de las cifras de colonización (40), ob-
servándose incluso que en pacientes en los
que se consigue la erradicación del germen en
las fosas nasales es frecuente su reaparición
en poco tiempo (41); además, el empleo siste-
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
mático de mupirocina como profilaxis se aso-
cia con la aparición de cepas resistentes, por
lo que no se recomienda su aplicación rutina-
ria, y este procedimiento queda restringido a
ambientes endémicos o a casos de alto riesgo
de infección, como pueden ser los pacientes
portadores nasales de SARM sometidos a ciru-
gía, en los que sí se aprecia una reducción sig-
nificativa de infecciones de la herida quirúr-
gica (42), o pacientes con insuficiencia renal
crónica en tratamiento sustitutivo.
El fracaso de la descolonización se ha aso-
ciado con la presencia del germen en otras lo-
calizaciones, sobre todo en el tubo digestivo,
y a la presencia de sondas nasogástricas o tu-
bos endotraqueales. La descontaminación di-
gestiva selectiva es otro procedimiento pro-
puesto para erradicar el S. aureus del paciente.
En experiencias previas de descontaminación
selectiva con la pauta habitual (polimixina, to-
bramicina y anfotericina B orales asociada a ce-
fotaxima intravenosa) se conseguía una re-
ducción drástica de las infecciones nosocomiales
en pacientes ventilados mecánicamente, pero
se observó un incremento de infecciones por
SARM debido a mecanismos de selección. Tras
asociar vancomicina enteral al protocolo ini-
cial en los pacientes de riesgo, se consiguió
reducir de forma significativa la presencia de
infecciones por dicho microorganismo (43), y
como efecto colateral apareció un brote epi-
démico de enterococos resistentes a vancomi-
cina. Esta medida, de eficacia demostrada, si-
gue contando con múltiples detractores por
el posible efecto que conlleva sobre la modi-
ficación de la ecología microbiana y la super-
selección de patógenos, lo que durante déca-
das ha motivado debates entre sus defensores
y detractores (44, 45). Su administración como
medida de control de SARM debe considerarse,
hasta que quede establecida su recomenda-
ción definitiva, únicamente en ambientes de
alto riesgo, zonas endémicas o en fases epi-
démicas, y asociada al cumplimiento estricto
de un estrecho programa de control y segui-
miento de la infección nosocomial.
Evitar o reducir la transmisión de SARM entre
pacientes pasa indefectiblemente por la iden-
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 65
tificación precoz de portadores y la implanta-
ción de medidas higiénicas y de barrera para
evitar el contagio por contacto a través del per-
sonal sanitario o el instrumental utilizado para
sus cuidados. Las medidas higiénicas y de ais-
lamiento de contacto son recomendadas en la
práctica totalidad de las guías de manejo clí-
nico de pacientes con infecciones por gérme-
nes multirresistentes (46-50). Este conjunto de
medidas —que incluye el lavado sistemático de
manos antes y después del contacto con el
paciente, el uso de guantes, gorros, máscaras,
batas y medidas de aislamiento en pacientes
con sospecha o confirmación de estado de por-
tador o infección activa en habitaciones indi-
viduales o compartidas con otros pacientes de
similares características (cohortes)— ha sido am-
pliamente debatido y algunos de sus puntos
son objeto de intensa controversia.
Las medidas higiénicas (lavado de manos) son,
sin duda, las más efectivas, y, sin embargo,
probablemente sean las que presentan un ni-
vel de cumplimiento más bajo. El exceso de
cargas de trabajo, la escasa disponibilidad de
lavamanos, la falta de protocolos sobre con-
trol de la infección nosocomial y los efectos
dermatológicos deletéreos derivados del uso
intenso de detergentes son probablemente las
razones de su bajo seguimiento. La reciente
aparición de soluciones hidroalcohólicas fa-
vorece una mejor tolerancia y cumplimiento
de esta norma básica y efectiva.
El empleo de guantes es otra medida reco-
mendada para prevenir la transmisión cruzada
entre pacientes por la colonización de las
manos del personal sanitario, pero es esca-
samente efectiva, e incluso contraproducente,
si no se acompaña del lavado de manos. La
utilización de bata y gorro debe reservarse
para las maniobras que supongan un contacto
con materiales contaminados del paciente o
para la realización de técnicas cruentas en el
paciente que requieran métodos estériles. La
mascarilla, de utilidad demostrada en infec-
ciones de transmisión aérea, debe aconsejarse
para reducir el grado de colonización nasal
entre el personal dedicado al cuidado de es-
tos pacientes.
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TABLA 2. Medidas epidemiológicas para el control de SARM
Prevención de la selección de SARM
— Uso adecuado de los antibióticos
— Política de rotación o restricción de antibióticos
— Minimizar el tiempo de hospitalización
Vigilancia activa para la detección
de portadores
— Cultivos microbiológicos sistemáticos en pacientes
de riesgo
— Uso de técnicas microbiológicas de diagnóstico
rápido
Medidas de control de la diseminación
— Higiene de manos
— Medidas de barrera (guantes, máscaras, batas,
gorros)
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
Las medidas de aislamiento, individual o en co-
hortes de pacientes colonizados-infectados, son
muy discutidas. A pesar de su recomendación
persistente, no existen pruebas científicas que
avalen con claridad su beneficio, e incluso al-
gunos estudios recalcan el posible efecto de-
letéreo que pueden acarrear sobre los pacien-
tes aislados por la notable reducción del número
de cuidados que reciben y por la pérdida de
las alarmas acústicas de los sistemas de moni-
torización. Copper et al. (51) realizaron una re-
visión de la literatura médica existente sobre
la utilidad de las medidas de aislamiento, y no
dedujeron ningún beneficio por la escasa ca-
lidad metodológica de los estudios. Cepeda
et al. (52), sin embargo, no sólo no encontra-
ron beneficio con el aislamiento sino que ad-
vierten del alto coste de estas medidas y del
riesgo de deterioro de la calidad asistencial en
estos pacientes. Este estudio ha sido muy co-
mentado y ha recibido importantes críticas, ya
que el nivel de cumplimiento del lavado de ma-
nos y el uso adecuado de guantes fue tan
TRATAMIENTO
Si pese a todos los pasos preventivos ante-
riormente comentados nos encontramos ante
— Aislaamiento de contacto individual o en co-
hortes
— Ajustar las plantillas de enfermería a las nece-
sidades asistenciales
— Erradicación de portadores
• Mupirocina nasal
• Lavado corporal y enjuagues orales con clor-
hexidina
• Descolonización digestiva selectiva
• Tratamiento precoz y adecuado de pacientes
infectados
— Minimizar el tiempo de hospitalización
Creación de un equipo de control y seguimiento
de la infección nosocomial
sólo del 21%, con lo que es difícil valorar la
eficacia de otras medidas de seguridad cuando
las medidas básicas no se cumplen.
Como conclusión, y a modo de resumen, la
prevención de la infección por SARM pasa
por implantar todas las medidas que ayuden
a evitar la selección de cepas multirresisten-
tes, adoptando protocolos de utilización ra-
cional de los antibióticos y limitando al má-
ximo el tiempo de hospitalización. Deben
establecerse sistemas de vigilancia y de de-
tección precoz de pacientes colonizados o in-
fectados mediante técnicas de cribado siste-
mático en zonas de endemia y aplicando las
técnicas microbiológicas que ofrezcan un re-
sultado rápido y fiable, establecer mecanismos
de descolonización de los pacientes portado-
res para evitar su infección, y velar por el
cumplimiento de las medidas higiénicas bási-
cas y de prevención de la transmisión cru-
zada para impedir en la medida de lo posible
la diseminación a pacientes sanos (tabla 2).
un paciente infectado por SARM, es necesa-
rio el tratamiento antibiótico para su control.
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
La problemática suscitada por la aparición de
resistencias antibióticas deriva de su dificul-
tad terapéutica. Ante un proceso infeccioso
grave, con repercusión clínica importante como
la sepsis grave o el shock séptico, es preciso
iniciar inmediatamente un tratamiento anti-
biótico empírico, y la efectividad de este tra-
tamiento y la rapidez de su instauración son
marcadores pronósticos demostrados (53, 54).
La presencia de un microorganismo multirre-
sistente como agente causal del proceso in-
feccioso hace que la probabilidad de adecua-
ción del tratamiento empírico inicial sea menor,
y esto invariablemente lleva al fracaso tera-
péutico, con el consiguiente incremento del
coste sanitario, por prolongación de estan-
cias y por consumo de recursos (55), y a una
mayor mortalidad (56, 57). Esta situación se
resolvería con la utilización de pautas de tra-
tamiento empírico de amplio espectro y ajus-
tes posteriores a sensibilidades demostradas
(desescalada terapéutica). Ésta es una práctica
recomendada por muchos autores, pero no
deja de presentar sus inconvenientes, como
la ausencia de diagnóstico microbiológico en mu-
chos casos, que impide la desescalada o la falta
de regresión posterior a tratamientos ajustados
a mínimo espectro por decisión facultativa,
provocando con ello la utilización excesiva de
antibióticos innecesarios y la desestructuración
de la microbiota del paciente, al margen del
incremento del gasto sanitario. Por ello, la
discusión en pro y en contra de la utilización
de pautas progresivas frente a desescalada
terapéutica todavía no está resuelta.
Glucopéptidos
Del arsenal terapéutico disponible en la actua-
lidad, los glucopéptidos (vancomicina y teico-
planina) siguen siendo los antibióticos de refe-
rencia para el tratamiento de las infecciones
causadas por SARM. Son fármacos con activi-
dad bactericida lenta, dependiente del tiempo.
Su mecanismo de acción fundamental es la in-
hibición de la síntesis del peptidoglucano de la
pared bacteriana, y además pueden alterar la
síntesis de ARN. Son macromoléculas, y por ello
la penetración en tejidos es dificultosa. Los va-
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 67
lores alcanzados en LCR (incluso con menin-
ges inflamadas), en el parénquima pulmonar
o en los tejidos blandos son muy inferiores a
los plasmáticos, por lo que se requiere mante-
ner valores superiores a 20 ng/ml durante la
mayor parte del intervalo posológico para que
sean eficaces. Su vía de administración en ex-
clu-sivamente intravenosa, aunque la teicopla-
nina dispone de formulaciones intramuscula-
res. La vida media de la vancomicina es de 4-8
horas, con un efecto posantibiótico de aproxi-
madamente otras 2 horas, mientras que la tei-
coplanina tiene una vida media mucho más
larga, que sobrepasa las 70 horas. Ambos fár-
macos se eliminan por vía urinaria (filtrado
glomerular), por lo que requieren un ajuste de
la dosificación en caso de insuficiencia renal.
Aunque la toxicidad de la vancomicina se ha
sobrevalorado, es manifiesta cuando se ad-
ministra en pacientes con inestabilidad he-
modinámica, insuficiencia renal o en combi-
nación con otros fármacos potencialmente
tóxicos, como los aminoglucósidos, la anfo-
tericina o la ciclosporina, hecho relativamente
frecuente en pacientes en estado crítico. Su
toxicidad se relaciona con las concentracio-
nes plasmáticas pico (neurotoxicidad) y con los
valores en la fase estacionaria o concentración
valle (nefrotoxicidad), por lo que se requiere
control farmacodinámico de la vancomicina,
especialmente en pacientes en estado crítico.
Otro problema detectado en el tratamiento
con vancomicina es el síndrome del «hombre
rojo», relacionado con la perfusión rápida del
medicamento y que es fácilmente evitable si
se adapta a las indicaciones de administra-
ción y de posología. Probablemente, plantear
pautas terapéuticas de vancomicina en per-
fusión continua, ajustadas a valores terapéu-
ticos, podría evitar los efectos deletéreos y
mantener concentraciones farmacológicas por
encima de la CMI durante todo el tiempo de
tratamiento, pero esta modalidad de posolo-
gía no se ha extendido al empleo cotidiano
por falta de experiencia (58).
La efectividad de los tratamientos con gluco-
péptidos es impredecible, y pueden registrarse
casos de fracaso terapéutico en casi la mitad de
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68 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
infecciones graves por SARM, lo que se relaciona
con la dificultad para la penetración de estos fár-
macos en los tejidos y con la disminución pro-
gresiva de la sensibilidad de SARM a esta fami-
lia antibiótica. La sensibilidad de S. aureus a
vancomicina ha decrecido en los últimos 5 años
y el 70% de las cepas tienen una CMI por en-
cima de 1 (59), hecho que se asocia con ma-
yores ratios de mortalidad (24% de mortalidad
con CMI 0,5 frente a 35% de mortalidad con
CMI 1-2) (60). Además, incrementar las dosis
de vancomicina no mejora mucho los resulta-
dos y sí aumenta la toxicidad; a pesar de con-
seguirse niveles 4 veces superiores a la CMI, los
pacientes con CMI > 2 µg/ml tuvieron peor res-
puesta clínica y mayor mortalidad asociada a la
infección de forma estadísticamente significativa
(61). La combinación con otros antibacterianos
podría resolver esta situación sin precisar llegar
a dosis tóxicas de glucopéptidos; podría plante-
arse la asociación a beta-lactámicos o a amino-
glucósidos, e incluso buscar un efecto sinérgico
con la asociación de rifampicina, cotrimoxazol
o fosfomicina si las cepas son sensibles.
Linezolid
El linezolid es un antibiótico perteneciente a
una nueva familia, las oxazolidinonas. Tiene efecto
bacteriostático y su mecanismo de acción se basa
en su unión a la subunidad 50S del ribosoma,
impidiendo la síntesis de ARN (62). Puede ad-
ministrarse por vía intravenosa u oral, con una
biodisponibilidad del 100% en ambos casos.
Se metaboliza en el hígado y se elimina prefe-
rentemente por vía renal (80%). Su reducido
tamaño molecular le permite una perfecta di-
fusión tisular, alcanzando concentraciones muy
altas en el parénquima pulmonar, el hueso y el
LCR. Es activo frente a patógenos grampositi-
vos multirresistentes, incluyendo cepas resisten-
tes a glucopéptidos, aunque ya se han detec-
tado casos de resistencias a este antibiótico
pese a su escaso tiempo de prescripción.
Sus indicaciones clínicas son las infecciones
generadas por gérmenes grampositivos en la
piel y en las partes blandas, y en infecciones
de vías respiratorias bajas. Estudios amplia-
mente comentados (63) han demostrado su-
perioridad clínica en cuanto a tasas de cura-
ción frente a la vancomicina en neumonías
nosocomiales por SARM (59 frente a 35,5%),
destacándose el linezolid como variable in-
dependiente de supervivencia. Gracias a su
buena penetración en tejidos se han publi-
cado tratamientos exitosos en osteomielitis
secundarias a infección de material protésico
y en meningitis, como tratamiento de res-
cate ante el fracaso terapéutico con vanco-
micina. En el caso de bacteriemia, Gómez et
al. (64) destacan en su estudio una menor
mortalidad en pacientes con SARM que reci-
bieron tratamiento empírico con linezolid frente
a grupos comparadores que fueron tratados
con vancomicina o teicoplanina (12% en el
grupo de linezolid frente al 46% en el grupo
tratado con glucopéptidos), obteniéndose ma-
yores tasas de supervivencia (RP: 7,7; IC 95%:
1,46-53) y de erradicación microbiológica (RP:
11,76; IC 95%: 1,46-90,9) sin disminución de
las complicaciones. Este estudio, pese a sus
importantes limitaciones (no aleatorizado, au-
sencia de control de la concentración de glu-
copéptidos y con escaso número de pacien-
tes) parece indicar una buena respuesta de las
bacteriemias a linezolid frente a un tratamiento
convencional con glucopéptidos; sin embargo,
con fecha 26 de abril de 2007, la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sa-
nitarios (AEMPS) ha restringido la utilización
de linezolid a las infecciones complicadas de
piel y de partes blandas, y neumonías noso-
comiales y adquiridas en la comunidad cau-
sadas por microorganismos grampositivos, ba-
sándose en un ensayo clínico (todavía no
publicado) en el que se observa un incremento
de la mortalidad en pacientes con infeccio-
nes graves relacionadas con dispositivos in-
travasculares tratados con linezolid frente a
grupos comparadores tratados con gluco-
péptidos (21,5 frente a 16%). Por tanto, y
hasta nuevas evidencias, las indicaciones del
linezolid deben restringirse a estos supuestos
y a las circunstancias en que haya contrain-
dicaciones para los glucopéptidos, se obten-
gan muestras con resistencia intrínseca a van-
comicina o la mala evolución sea justificante
para plantear tratamientos de rescate.
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INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS
Quinupristina/dalfopristina
La combinación quinupristina/dalfopristina in-
hibe la síntesis proteica bacteriana al actuar so-
bre la subunidad 50S ribosomal, a pesar de que
ambos componentes son bacteriostáticos su
asociación es bactericida. La vía de adminis-
tración es exclusivamente intravenosa y su me-
tabolización, hepática. Interfiere con el cito-
cromo P450, por lo que tiene capacidad de
interactuar en el metabolismo de múltiples fár-
macos, algunos de ellos de amplia utilización
en pacientes críticos, como el midazolam. Su
eliminación es fundamentalmente biliar y su
vida media es de aproximadamente 1,4 ho-
ras, con un efecto posantibiótico prolongado.
Pese a que penetra bien en el interior de la
célula, no atraviesa la barrera hematoencefá-
lica ni tiene mayor actividad que la vancomi-
cina en el alveolo.
Sus indicaciones son escasas y se limitan a in-
fecciones complicadas de piel y de partes blan-
das, o neumonías nosocomiales graves que no
responden a un tratamiento previo con glu-
copéptidos o linezolid. Es activo frente a ce-
pas SAIG y tiene actividad sinérgica con la van-
comicina y la rifampicina, por lo que puede
tener aplicación en el rescate de otras infec-
ciones profundas como endocarditis refracta-
rias a tratamiento previo con vancomicina en
monoterapia.
Tigeciclina
Es una glicilciclina derivada de la minociclina.
Es bacteriostática y su mecanismo de actua-
ción se basa en la unión a la subunidad 30S
del ribosoma impidiendo la síntesis proteica.
Se administra por vía intravenosa y su meta-
bolización es escasa; se elimina fundamental-
mente por vía hepática (70%) y renal (30%).
No requiere ajustes de dosificación en pacientes
con insuficiencia renal grave o hepática leve-
moderada, aunque sí lo requiere en estadio C
de Child-Pugh de la insuficiencia hepática grave.
Presenta un gran espectro de actividad y es
activa frente a prácticamente todos los pató-
AUREUS RESISTENTE A METICILINA... 69
genos grampositivos y una gran mayoría de
gramnegativos, incluidos gérmenes multirre-
sistentes, anaerobios, microorganismos atípi-
cos y micobacterias de crecimiento rápido. Es
sinérgico junto a rifampicina, piperacilina-ta-
zobactam o amikacina, y no presenta anta-
gonismo junto a otros antibióticos.
Sus indicaciones aprobadas son igualmente las
infecciones graves de piel y de tejidos blan-
dos, y las infecciones complicadas intraabdo-
minales, y están en fase de desarrollo los es-
tudios que podrían justificar su administración
en neumonías comunitarias y nosocomiales
graves, bacteriemias, endocarditis e infeccio-
nes osteoarticulares graves y refractarias a otros
tratamientos.
Dado su extenso espectro de actividad, es un
fármaco con gran impacto ecológico, por lo
que su prescripción deberá ajustarse a situa-
ciones puntuales en las que otros fármacos
con espectros más reducidos no consigan efec-
tividad terapéutica o las características de re-
sistencias del microorganismo causal no per-
mitan el uso de pautas más específicas.
Daptomicina
Es un lipopéptido cíclico desarrollado en la dé-
cada de 1980 y de uso clínico desde su apro-
bación por la FDA en 2003 y por la Agencia
Europea del Medicamento en 2006. Sus indi-
caciones aceptadas son las infecciones com-
plicadas de piel y de partes blandas causadas
por gérmenes grampositivos. En Estados Uni-
dos se ha ampliado recientemente su indica-
ción a las bacteriemias y endocarditis derechas
por el resultado satisfactorio descrito por Fow-
ler et al. (65). Es neutralizada por el surfac-
tante pulmonar, por lo que su actividad en
infecciones neumónicas es mínima.
Es un fármaco rápidamente bactericida sobre
gérmenes grampositivos, incluidos los resis-
tentes a glucopéptidos. Su actividad bacteri-
cida se logra gracias a la despolarización de
la membrana bacteriana y a la inhibición de
la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Tiene
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70 INFECCIONES POR MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EN EL PACIENTE CRÍTICO
efecto sinérgico junto a ß-lactámicos, genta-
micina y rifampicina, y no se han descritos
antagonismos con otros antibióticos.
Se administra exclusivamente por vía intrave-
nosa. Se distribuye casi exclusivamente por el
compartimento intravascular e intersticial y
no difunde bien a través de las barreras he-
matoencefálica o de la placenta. Se elimina
mayoritariamente por filtrado glomerular
(78%), en gran parte no metabolizada, y un
pequeño porcentaje es eliminado por las he-
ces. No precisa ajustes de dosificación en pa-
cientes con insuficiencia hepática o renal leve-
moderada, pero debe reducirse su posología
CONCLUSIÓN
Del arsenal terapéutico disponible para el tra-
tamiento de infecciones por microorganis-
mos grampositivos, la evolución de las resis-
tencias del SARM ha ido inutilizando una gran
mayoría de ellos. Fármacos clásicos, como van-
comicina y teicoplanina, siguen vigentes en la
actualidad, pese al progresivo deterioro de la
sensibilidad a estos antibióticos y la aparición
de cepas resistentes. Otros antibióticos, como
rifampicina, cotrimoxazol, tetraciclinas o ácido
fusídico, mantienen actividad frente a SARM,
por lo que pueden utilizarse en pautas com-
binadas junto a vancomicina o teicoplanina,
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con insuficiencia hepática grave.
Sus efectos indeseados más frecuentes son
de tipo digestivo, generalmente bien tolera-
dos, pero puede causar rabdomiólisis y agra-
var neuromiopatías, tan frecuentes y graves
en el paciente crítico.
La conclusión de múltiples estudios en curso
probablemente aportará nuevas indicaciones
a los fármacos previamente descritos y nue-
vas moléculas, actualmente en fase de desa-
rrollo, pronto estarán en disposición clínica.
pero no como monoterapia. Fármacos de re-
ciente aparición como linezolid, quinupristina-
dalfopristina, moxifloxacino, tigeciclina o dap-
tomicina, vienen avalados por una actividad
al menos similar a la de la vancomicina frente
a SARM, pero sus características farmacoci-
néticas o su novedad limitan sus indicaciones
actuales. Nuevas moléculas antibióticas se en-
cuentran actualmente en distintos estadios
de investigación y desarrollo, por lo que en
breve podremos disponer de algunas de ellas
y probablemente ayuden a mejorar un pano-
rama terapéutico lleno de incertidumbres.
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