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C A P Í T U L O 1 3

HIPERTRANSAMINASEMIA
MANTENIDA EN
VARÓN ASINTOMÁTICO
DE 41 AÑOS CON
SEROLOGÍA VIRAL NEGATIVA

CASO CLÍNICO

Varón de 41 años que acudió a la consulta de gastroenterología

en agosto de 2004 para completar un estudio de hipertransaminase-
mia de 1 año de evolución. El paciente no era hipertenso ni diabéti-
co conocido y tampoco padecía ninguna dislipemia. No reconocía
ningún hábito tóxico. Como antecedentes de interés refería haber
padecido una hepatitis A en la infancia y estaba bajo seguimiento en
el servicio de cardiología por presentar una taquicardia supraventri-
cular, bien controlada con tratamiento betabloqueante. El paciente
permanecía completamente asintomático desde el punto de vista
digestivo. No refería pesadez pospandrial ni clínica péptica. El apeti-
to estaba conservado y mantenía un peso dentro de los límites nor-
males. Realizaba una deposición al día de aspecto normal, sin pro-
ductos patológicos. No había presentado dolor ni distensión
abdominal en ninguna ocasión en el pasado y tampoco refería fiebre
ni sensación distérmica. Nunca se le había detectado ninguna pato-
logía articular, no había presentado alteraciones en la visión ni evi-
denciaba manifestaciones cutáneas.
La exploración física no mostró ningún hallazgo patológico. En
una analítica rutinaria se hallaron cifras elevadas de transaminasas
L. CRESPO PÉREZ (GOT 58 U/l, GPT 83 U/l). El resto de valores analíticos hepáticos
L. GIL GRANDE estaban dentro de la normalidad. Se solicitó entonces un estudio de
E. MARTÍN SÁEZ* hepatopatía que incluía serologías para virus de la hepatitis (VHA,
VHB, VHC, VHD, VHE), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr
* Dermatología (VEB), alfafetoproteína, cobre y ceruloplasmina, anticuerpos no orga-
noespecíficos (ANOES), ␣1-antitripsina, proteinograma e inmunoglo-
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108 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
bulinas, estudio lipídico y pruebas de función
tiroidea. Todos estos estudios, así como la eco-
grafía abdominal, fueron normales.
En unos análisis de control realizados poste-
riormente se observó ferritina baja (7,70 ng/ml),
con cifras de hierro en el límite bajo de la norma-
lidad (30 µg/dl). La hemoglobina, el volumen cor-
puscular medio y la hemoglobina corpuscular
media eran normales. Las transaminasas seguían
estando alteradas, con valores semejantes a los
ya mencionados. Por este motivo, se decidió soli-
citar pruebas de anticuerpos antiendomisio y
antigliadina, que resultaron positivos (anticuerpos
antigliadina Ig A 200 U —normal por debajo de
20 U— y anticuerpos anti-gliadina Ig G 200 U
—normal por debajo de 40 U—, con anticuerpos
antiendomisio positivos). Se realizó el test de D-
xilosa en orina, que resultó patológico (2,25 g),
así como la determinación de grasas en heces,
igualmente patológica (17 g/24 h). Se solicitó
posteriormente una endoscopia oral, que fue
considerada normal. Se tomaron biopsias de la
segunda porción duodenal, en las que se demos-
tró una atrofia parcial intensa de las vellosidades
con lesión del epitelio de superficie y aumento de
los linfocitos intraepiteliales (LIE), compatible con
enfermedad celiaca. El estudio inmunofenotípico
demostró un aumento en el porcentaje de linfoci-
tos T gamma-delta respecto al total de LIE de
44,5 % (normal por debajo del 10 %), un aumen-
to de los linfocitos del receptor antigénico de las
células T (TCR) gamma-delta respecto al total del
epitelio de 4,3 % (normal por debajo del 1 %), y
un porcentaje de linfocitos CD3-CD103+ (i-NK)
respecto al total de LIE de 0,2 % (normal por
encima del 20 %); todo ello sugería también la
presencia de enfermedad celiaca. Se realizó un
estudio de histocompatibilidad que mostró antí-
genos leucocitarios humanos (HLA) DR3-DQ2,
igualmente compatible con el diagnóstico de
enfermedad celiaca. Se instauró dieta sin gluten,
con buen seguimiento por parte del enfermo. Se
recomendaron suplementos ferrosos durante 3
meses. Tras 4 meses con dieta sin gluten, las
transaminasas se habían normalizado.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
Enfermedad celiaca del adulto.
COMENTARIOS
ENFERMEDAD CELIACA DEL ADULTO.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
INTRODUCCIÓN
La enfermedad celiaca es una de las afeccio-
nes genéticamente determinadas más prevalen-
tes en la población occidental [1-3]. Se caracteri-
za por la aparición de una reacción inmunológica
contra el intestino delgado desencadenada por el
gluten de la dieta. Diferentes estudios epidemio-
lógicos han estimado una prevalencia de 1 caso
por cada 130-400 individuos de la población
general [4, 5]. La enfermedad celiaca general-
mente se presenta en los primeros años de la
vida, aunque puede pasar inadvertida y no ser
diagnosticada hasta la edad adulta, con una pre-
sentación atípica [6]. Se estima que la enferme-
dad celiaca con manifestaciones extraintestinales
es hasta 15 veces más frecuente que la enferme-
dad celiaca con síntomas intestinales y que por
cada paciente diagnosticado existen entre 5-
10 pacientes que no lo están [3]. El descubri-
miento y la introducción en la práctica clínica de
pruebas serológicas sensibles y específicas (anti-
cuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa
tisular) han permitido incrementar el diagnóstico
de casos monosintomáticos o asintomáticos.
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS
EXTRAINTESTINALES
DE LA ENFERMEDAD CELIACA
Hipertransaminasemia y enfermedad celiaca
Generalmente, ante el hallazgo de unas cifras
de transaminasas persistentemente elevadas en
un paciente asintomático, se suelen descartar
patologías como la hepatitis crónica viral, la
hepatopatía de origen enólico, el déficit de ␣1-
antitripsina, enfermedad de Wilson, hepatitis
autoinmune, hemocromatosis o hígado graso no
alcohólico, y se suele pensar menos en un
aumento de las transaminasas secundario a
trastornos tiroideos, enfermedad de Addison o
enfermedad celiaca. Se calcula que los pacien-
tes con enfermedad celiaca presentan elevacio-
nes leves y asintomáticas de las transaminasas
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L. Crespo Pérez, L. Gil Grande y E. Martín Sáez
en el 15-55 % de los casos. Por otro lado, se
estima que se diagnostica de enfermedad celiaca
hasta al 10 % de los pacientes con hipertransa-
minasemia persistente de origen no filiado y al
3,5 % de los pacientes con hígado graso no alco-
hólico [7-10]. Por lo tanto, y dada la elevada pre-
valencia en la población general, algunos autores
proponen la realización del cribado serológico
para la enfermedad celiaca antes de solicitar
otras pruebas dentro del protocolo de estudio de
hepatopatía que permitirían descartar otras
enfermedades menos prevalentes, como el défi-
cit de ␣1-antitripsina (prevalencia de 1 caso cada
1.500 individuos de la población general) o enfer-
medad de Wilson (prevalencia de 1 caso cada
30.000 individuos de la población general) [11,
12]. La hipertransaminasemia persistente asinto-
mática es más frecuente en varones, con una
relación hombre/mujer de 2:1, y la enfermedad
celiaca es más frecuente en mujeres, por lo que
el cribado para enfermedad celiaca debe ser
especialmente considerado en mujeres con
hipertransaminasemia persistente de origen no
filiado [13].
Actualmente, se desconoce el mecanismo
etiopatogénico exacto y, aunque inicialmente se
relacionó con la desnutrición que presentan
muchos pacientes celiacos, esta hipótesis se
rechazó al comprobarse la existencia de hiper-
transaminasemia en individuos celiacos con un
buen estado nutricional. Hoy en día, se acepta
como teoría más verosímil el paso de sustancias
tóxicas hepáticas a través de una mucosa intes-
tinal crónicamente inflamada. Incluso se ha des-
crito mejoría analítica e histológica tras el trata-
miento con dieta sin gluten [14].
Generalmente, sólo se considera necesaria la
realización de una biopsia hepática si, además de
la hipertransaminasemia, existe un aumento en la
cifra de bilirrubina y de otras pruebas de función
hepática, situación en la que resulta obligado
descartar otras patologías. Se estima que hasta
en el 90 % de los pacientes las cifras de trans-
aminasas se normalizan tras 1 año con dieta sin
gluten. Si en ese tiempo no se aprecia mejoría
analítica y se ha asegurado el buen cumplimiento
de una dieta exenta de gluten, estaría igualmente
justificada la realización de una biopsia hepática
para descartar otras posibles patologías subya-
centes. Hay casos descritos de pacientes con
hepatopatía crónica asociada a la enfermedad
109
celiaca en estadio de cirrosis que se mantienen
compensados gracias al seguimiento de una
correcta dieta sin gluten [15].
Síndrome de Budd-Chiari y enfermedad celiaca
El síndrome de Budd-Chiari consiste en la
obstrucción parcial o total del drenaje venoso
hepático. En la mayoría de las ocasiones, esta
obstrucción es debida a la trombosis de las
venas suprahepáticas, en el contexto de trastor-
nos trombofílicos (síndrome antifosfolípido, défi-
cit de proteína C y S, déficit de antitrombina III,
etc.), enfermedades mieloproliferativas y hemo-
globinuria paroxística nocturna. Más excepcio-
nalmente, la dificultad al drenaje venoso es con-
secuencia de la presencia de membranas en la
vena cava inferior, de lesiones traumáticas, o de
la compresión venosa por lesiones ocupantes de
espacio (infecciosas o tumorales). El síndrome de
Budd-Chiari puede presentarse durante el emba-
razo y en el posparto, y parece que los anticon-
ceptivos orales podrían ejercer un papel como
coadyuvantes al desarrollo de trombosis en las
venas suprahepáticas. Se han comunicado casos
asociados con enfermedad de Behçet o con la
enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo,
en la actualidad no es posible filiar la etiología de
este síndrome hasta en un 10 % de los casos.
En la enfermedad celiaca se han descrito
alteraciones de los parámetros de la coagulación
que podrían contribuir a la trombosis de las venas
suprahepáticas: así, puede existir trombocitosis
variable; la malabsorción de vitamina K en el
íleon terminal da lugar a un descenso en la sínte-
sis de los factores de la coagulación dependien-
tes de vitamina K, entre los que se encuentran las
proteínas C y S, y los déficits de esas proteínas
son causa bien conocida de síndrome de Budd-
Chiari. No obstante, la deficiente producción de
factores dependientes de la vitamina K general-
mente se traduce en diátesis hemorrágica (epis-
taxis, gingivorragias), que a veces constituyen la
manifestación inicial y única de la enfermedad
celiaca, mientras que no se ha comunicado la
existencia de fenómenos trombóticos en ningún
lugar en estos pacientes sin otra causa subya-
cente que lo pueda justificar [16]. Por lo tanto, se
considera que entre las causas o los procesos
predisponentes al síndrome de Budd-Chiari no
se encuentra la enfermedad celiaca. Actualmen-
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110 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
te se cree que este síndrome no es una entidad
asociada a enfermedad celiaca, pero sí se han
comunicado casos aislados en pacientes del
norte de África, donde además son infrecuentes
ambas enfermedades [17]. En los pacientes nor-
teafricanos se ha comprobado que el consumo
de ciertas hierbas en esas áreas geográficas,
asociado a otros factores ambientales o incluso
genéticos, podría justificar el síndrome de Budd-
Chiari [17].
Hepatitis crónica por virus C y enfermedad
celiaca
Se ha observado que los pacientes con hepa-
topatía por virus de la hepatitis C tienen una
mayor prevalencia de anticuerpos antiendomisio y
antitransglutaminasa IgA, que llega al 1,2 y 3,4 %,
respectivamente (frente al 0,4 % de la población
general), especialmente en portadores del haplo-
tipo HLA DQ2 [18]. Por otra parte, se conoce la
relación entre la infección por el VHC y la presen-
cia de otros marcadores inmunológicos, como
los anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso,
anti-LKM-1 (anticuerpos microsomales de hígado
y riñón) y antitiroideos, como también con pato-
logías extrahepáticas como la crioglobulinemia
mixta esencial, el liquen plano y el síndrome de
Sjögren, entre otros. Por todo lo expuesto, resul-
ta coherente incluir la enfermedad celiaca dentro
de estas asociaciones inmunológicas [19].
Por otro lado, se conoce la relación entre la
enfermedad celiaca y los genes de la región de
los HLA de clase II (DR3 y DQ2), que en gemelos
idénticos sólo se expresa hasta en el 40 %, por lo
que su presencia no se explicaría solamente por
este factor genético [19]. A su vez, el VHC puede
provocar una respuesta inflamatoria similar a la
que ejerce el gluten en los pacientes suscepti-
bles, mediada por linfocitos T y activación de
células TH1, en presencia del alelo HLA DQ2. La
frecuencia de aparición de este alelo en pacien-
tes con hepatitis crónica por VHC es del 52 %,
frente al 31 % en la población general. Por lo
tanto, es posible que los pacientes con infección
por VHC portadores del alelo anteriormente des-
crito tengan mayor riesgo de asociación con
enfermedad celiaca [18].
Existen varias comunicaciones de pacientes
con hepatitis crónica por VHC sin diagnóstico
previo de enfermedad celiaca y que en los prime-
ros 3 meses de tratamiento con interferón (IFN)
presentaron síntomas como diarrea o anemia y
finalmente fueron diagnosticados de enfermedad
celiaca. En estos pacientes se estudió el anti-
cuerpo antiendomisio, que fue positivo antes del
tratamiento antiviral, y sus síntomas remitieron
tras dieta sin gluten. Algunos de estos pacientes,
que posteriormente estuvieron con régimen ade-
cuado, recibieron nueva terapia con IFN y ribavi-
rina sin que presentaran recurrencia o empeora-
miento de la enfermedad [20]. Es conocido el
aumento de la incidencia de patologías autoin-
munes posterior a la terapia con IFN. Este fenó-
meno podría explicarse porque el IFN-␣ induce
diferenciación de células TH2 a TH1, con produc-
ción de citocinas como IL-2 e IFN-␥, y aumenta la
citotoxicidad de linfocitos T y natural killer. Esto
induciría la actividad inmune en los tejidos en
forma similar a la activación que provoca el glu-
ten en la lámina propia. Algunos autores sugieren
que esta activación de una enfermedad celiaca
silente no estaría mediada por el IFN, sino más
bien por la ribavirina, ya que ésta aumenta la pro-
ducción de citocinas mediadas por reacciones
TH1 y suprimiría las respuestas TH2 [21]. No se
ha descrito una asociación en los pacientes con
hepatitis por VHC tratados con IFN y la aparición
posterior de marcadores serológicos de enferme-
dad celiaca, por lo que cabe suponer que no se
desarrolla la enfermedad celiaca de novo, sino
que estaría presente de forma subclínica antes
del tratamiento [22].
Hemocromatosis y enfermedad celiaca
La hemocromatosis es un trastorno autosó-
mico recesivo en el que existe un aumento en la
absorción del hierro de la dieta, que provoca un
depósito patológico de hierro en diferentes órga-
nos, como el hígado, el corazón y ciertas glándu-
las endocrinas. En la hemocromatosis se ha des-
crito una mayor mortalidad que en la población
general, debida a enfermedades cardiológicas, al
desarrollo de hepatopatía crónica o hepatocarci-
noma. Parece lógico pensar que el daño de la
mucosa intestinal que se produce en la enferme-
dad celiaca protegería de la sobrecarga férrica al
existir malabsorción y que, tras el inicio de la
dieta sin gluten, podría empezar a manifestarse la
clínica secundaria a la hemocromatosis al norma-
lizarse la mucosa del intestino delgado [23].
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L. Crespo Pérez, L. Gil Grande y E. Martín Sáez
Patologías colestásicas autoinmunes
y enfermedad celiaca
Se ha investigado ampliamente la asociación
entre la enfermedad celiaca y la cirrosis biliar pri-
maria (CBP), aunque los resultados obtenidos
han sido contradictorios, por lo que no se puede
establecer si se trata de una asociación real o es
simplemente fruto del azar [24-26]. Un estudio
realizado en Gales concluye que existe un 3 % de
prevalencia de CBP en los enfermos celiacos y
un 6 % de prevalencia de enfermedad celiaca en
enfermos con CBP [24].
Con respecto a la colangitis esclerosante pri-
maria (CEP), existen varios estudios, aunque sólo
uno de ellos fue realizado en una serie larga de
pacientes y mostró una prevalencia de la enfer-
medad celiaca del 3 % entre estos enfermos [27].
Se ha sugerido recientemente que podría
existir una relación entre la enfermedad celiaca y
la colangitis autoinmune (CAI), una enfermedad
colestásica crónica poco frecuente, también defi-
nida como una cirrosis biliar primaria con anti-
cuerpos mitocondriales negativos [28]. Referente
a la asociación con la hepatitis autoinmune (HAI),
existe un estudio que estima una prevalencia de
enfermedad celiaca del 4 % entre los enfermos
con HAI tipo 1 y del 8 % en la HAI tipo 2 [29].
Es difícil evaluar el impacto de la dieta sin glu-
ten en la evolución natural de la enfermedad
colestásica. En pacientes con enfermedad hepá-
tica grave y celiaca sintomática se ha descrito
que la dieta sin gluten mejora el cuadro malab-
sortivo, ganancia ponderal y resolución de la ane-
mia; aunque la colestasis y el prurito no mejora-
ron tras 1 año con dieta exenta de gluten [29]. En
otros estudios en pacientes con CBP, CEP, CAI y
HAI se ha demostrado una mejoría clínica y del
patrón de colestasis tras el tratamiento con dieta
sin gluten y ácido ursodesoxicólico, sin necesi-
dad de usar agentes inmunosupresores [30, 31].
Trasplante hepático y enfermedad celiaca
Existe un único caso descrito en una niña de
14 años, diagnosticada de enfermedad celiaca a
los 2 años y con buena adherencia a la dieta sin
gluten hasta los 7 años de edad, momento en
que decide abandonar la dieta. Tras 7 años de
exposición a dieta normal, la paciente desarrolló
un fallo hepático grave, finalmente catalogado
111
como hepatitis autoinmune, que motivó el tras-
plante hepático [32]. En la infancia, la intolerancia
al gluten puede causar alteraciones en la función
hepática; la gravedad dependerá del tiempo de
exposición al gluten y de la predisposición gené-
tica de cada individuo. Determinados HLA, como
el DR3, DR7, B8 y el DQ2, el sexo femenino y un
diagnóstico tardío de la enfermedad y, secunda-
riamente, un largo tiempo de exposición al gluten,
se han asociado a un mayor riesgo de desarrollar
afección hepática [33, 34]. Ya que la gran mayo-
ría de los pacientes celiacos permanecen sin
diagnosticar y, por lo tanto, sin tratar, y que la
enfermedad celiaca puede asociarse a enferme-
dades hepáticas tan graves como las descritas
en este caso, algunos autores sugieren la necesi-
dad de un esfuerzo diagnóstico mayor en la
población general para llegar a diagnosticar for-
mas monosintomáticas o asintómaticas.
Síndrome Sjögren primario y enfermedad
celiaca
El síndrome de Sjögren primario es una enfer-
medad autoinmune crónica, también conocida
como síndrome seco, caracterizada por la seque-
dad de la mucosa oral y ocular, y por la infiltración
linfocítica de las glándulas salivales. Puede exis-
tir disfagia por la disminución en la producción de
saliva, cambios atróficos en el antro o disfunción
pancreática. Se ha descrito desde hace años la
asociación del síndrome de Sjögren con la CBP y
la CEP [35]. Pittman y Holub fueron los primeros
en describir su asociación con la enfermedad
celiaca [36].
Se estima que hasta el 14 % de los pacientes
con síndrome de Sjögren padecen enfermedad
celiaca, y este porcentaje llega hasta el 31 % si
se consideran las formas latentes, lo que conver-
tiría el síndrome seco en el trastorno autoinmune
más frecuentemente asociado con la enfermedad
celiaca (37). La genética de ambas patologías es
similar, ya que comparten la asociación con el
haplotipo HLA DQ 2. Parece que los pacientes
con síndrome de Sjögren con HLA DQ2 tienen
mayor actividad inmunológica, lo que podría
explicar su asociación a otra enfermedad de base
inmunológica, como es la celiaca. Es poco pro-
bable que la gliadina de la dieta actúe como un
desencadenante externo que provoque el daño
epitelial detectado en los pacientes con síndrome
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112 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
seco, por lo que se entiende que la dieta sin glu-
ten no siempre produzca mejoría clínica en estos
pacientes [37].
PATOLOGÍAS NEUROLÓGICAS
Y PSIQUIÁTRICAS ASOCIADAS
A LA ENFERMEDAD CELIACA
Se estima que hasta el 7 % de los pacientes
diagnosticados de enfermedad celiaca presentan
una manifestación inicial clínica de tipo neuro-
lógico [38]. A continuación se describen las aso-
ciaciones neurológicas más frecuentes, como la
ataxia cerebelosa, la neuropatía periférica, el sín-
drome CEC (calcificaciones cerebrales, epilepsia,
celiaca) o la cefalea. También se ha asociado con
patología psiquiátrica, como la depresión o el
autismo.
Ataxia cerebelosa
Esta asociación fue descrita por Cooke y
Smith en 1966, en un grupo de 16 pacientes diag-
nosticados de enfermedad celiaca y que asocia-
ban ataxia cerebelosa y neuropatía periférica [39].
Se ha demostrado la existencia de una mayor
tasa de anticuerpos antigliadina en pacientes con
ataxia en comparación con la población general
(30 % en pacientes con ataxia frente al 10 % en la
población general) [40]. La patogenia de esta
enfermedad es desconocida. Se ha asociado con
el déficit de vitamina E, aunque existen casos
descritos en pacientes con cifras de vitamina E
normales, por lo que no parece que la ataxia sea
secundaria a la malabsorción. Se desconoce si la
hipersensibilidad al gluten contribuye en la pato-
genia de esta enfermedad o si se trata de un epi-
fenómeno [41]. Hoy en día se acepta que en los
casos de ataxia de origen desconocido se des-
carte una posible asociación con la enfermedad
celiaca. El papel de la dieta sin gluten en el con-
trol de la enfermedad neurológica es incierto [42].
Neuropatía periférica
Se estima que hasta el 49 % de los pacientes
celiacos tienen alguna forma de neuropatía peri-
férica, aunque hasta un 8 % de los pacientes con
historia clínica tienen estudios electrofisiológicos
normales [43, 44]. En ocasiones se diagnostica la
neuropatía periférica antes de que se haya reali-
zado el diagnóstico de la enfermedad celiaca.
Generalmente se trata de una afectación distal,
simétrica y de predominio sensitivo, aunque hay
casos descritos de neuropatía motora, neuropa-
tía autonómica y que simulan un síndrome de
Guillain-Barré [45]. Existen casos de enfermedad
celiaca asociados a otros síndromes neuromus-
culares menos frecuentes, como la polimiositis,
dermatomiositis o neuromiotonía [41]. La función
de la dieta sin gluten en el control de la neuropa-
tía periférica y en otros trastornos neuromuscula-
res es incierto. Según algunos autores, la dieta
realizada de una manera correcta podría frenar la
progresión de la enfermedad neurológica [46],
aunque otros estudios más recientes concluyen
que la dieta sin gluten no afectaría a la evolución
natural de la enfermedad neurológica [47].
Calcificaciones cerebrales y epilepsia
Existe una elevada prevalencia de epilepsia
en enfermos celiacos (3,5-5,5 %), así como una
elevada prevalencia de enfermedad celiaca en
enfermos epilépticos (0,8-2,5 %), lo que ha suge-
rido la existencia de una asociación entre ambas
patologías [41, 48]. El síndrome CEC (calcifica-
ciones cerebrales, epilepsia y celiaca) es un cua-
dro conocido desde hace años, aunque muy
poco frecuente [49]. Las crisis más comunes en
este síndrome son las parciales complejas referi-
das al lóbulo occipital o temporal, ya que en
estos lóbulos se localizan más frecuentemente
las calcificaciones cerebrales. Otro tipo de crisis
asociado, aunque con menos frecuencia, son las
secundariamente generalizadas. El síndrome
CEC puede diferenciarse del Sturge-Weber (que
no está asociado a la enfermedad celiaca) por la
ausencia de angioma facial y por la presencia de
calcificaciones generalmente bilaterales y de pre-
dominio occipital con una extensión hacia el área
subcortical en la tomografía computarizada (TC)
[41]. La etiopatogenia del síndrome CEC es
incierta, aunque se ha propuesto que en el de-
sarrollo de las calcificaciones cerebrales pudiera
tener un papel importante el déficit de ácido fó-
lico. En el síndrome de Sturge-Weber parece que
las responsables de la aparición de calcifica-
ciones cerebrales son la ectasia sanguínea, la
isquemia crónica y alteraciones metabólicas [41].
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L. Crespo Pérez, L. Gil Grande y E. Martín Sáez
Una dieta libre de gluten parece mejorar el con-
trol de las crisis y permite el uso de menos canti-
dad de medicación anticomicial [50], aunque en
los casos con calcificaciones cerebrales de gran
tamaño y crisis intratables suele ser necesaria la
cirugía [51].
Cefalea
Según estudios recientes, la cefalea es la
manifestación neurológica más frecuente entre
los niños celiacos. Generalmente se trata de
cefaleas de tipo tensional o migrañoso. Se ha
registrado un 4,4 % de pacientes celiacos entre
los enfermos que padecían migraña. Aunque la
etiopatogenia es desconocida, parece que el
buen seguimiento de una dieta libre de gluten
mejora la cefalea [41, 52, 53].
Depresión
La depresión y otras patologías psiquiátricas
se asocian frecuentemente con la enfermedad
celiaca. Hasta un tercio de los pacientes celiacos
tienen síntomas depresivos, como la apatía o la
abulia, y en ocasiones pueden presentan cuadros
de ansiedad e irritabilidad [54]. La etiopatogenia
del trastorno depresivo asociado a la enfermedad
celiaca no está aclarada suficientemente, aunque
se ha relacionado con la malabsorción y los défi-
cits nutricionales de algunas sustancias, como la
vitamina B6 o el triptófano. Según algunos auto-
res, la asociación entre la enfermedad celiaca y
una diversa patología tiroidea también podría
explicar, al menos parcialmente, la sintomatología
depresiva. Aunque algunos estudios concluyen
que la dieta sin gluten no mejora la sintomatolo-
gía depresiva, existen algunos casos de mejoría
espectacular tras el inicio de una dieta libre de
gluten [55]. Incluso existe un estudio en el que se
describe una mejoría de la sintomatología depre-
siva tras la administración de vitamina B6 [56].
Autismo
Se trata de un trastorno del desarrollo relati-
vamente frecuente. Los pacientes con autismo
clásico presentan tres tipos de síntomas: interac-
ción social limitada, problemas de comunicación
verbal y no verbal, y actividades e intereses limi-
113
tados o poco habituales. Los casos más graves
se caracterizan por un comportamiento extrema-
damente repetitivo, no usual, autolesivo y agresi-
vo. Las formas más leves se asemejan a un des-
orden de personalidad percibido como asociado
a una dificultad en el aprendizaje. Los trastornos
del espectro autista afectan aproximadamente a
1 de cada 1.000 nacimientos y es mucho más fre-
cuente en el sexo masculino que en el femenino,
en una proporción 4:1 [41].
Hay estudios que han propuesto que existe
una alteración de la mucosa intestinal en los
pacientes autistas. El autismo se ha asociado con
la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y con
gastritis y duodenitis. También parece existir
entre estos pacientes una mayor frecuencia de
patología biliopancreática y hay estudios que
asocian el autismo con colitis crónica y con
hiperplasia ileal linfoide [41]. En ocasiones se ha
descrito mejoría de su sintomatología psiquiátrica
tras el inicio de dieta sin gluten, aunque no exis-
te consenso al respecto [57].
LESIONES DERMATOLÓGICAS ASOCIADAS
A LA ENFERMEDAD CELIACA
En ocasiones, la primera manifestación clíni-
ca de la enfermedad celiaca es mucocutánea.
Este hecho, unido a la importancia del diagnósti-
co precoz de dicha enteropatía, hace que deba
descartarse la existencia de enfermedad celiaca
en aquellos pacientes con dermatosis habitual-
mente asociadas a ella. Existen múltiples cuadros
cutáneos asociados a la enfermedad celiaca,
aunque la prevalencia de cada uno de ellos es
muy diferente. También la patogenia varía según
la dermatosis, pudiendo clasificarse en dos gran-
des grupos: patologías provocadas por mecanis-
mo inmunológico y por mecanismo no inmunoló-
gico. Estas últimas en su mayoría son debidas a
un déficit nutricional [58] (tabla 1).
Dermatitis herpetiforme
Se caracteriza por una erupción cutánea muy
pruriginosa localizada generalmente en las super-
ficies de extensión. Su asociación con la enfer-
medad celiaca fue propuesta por primera vez en
1967. Hoy se acepta que todos los pacientes con
dermatitis herpetifome presentan enteropatía por
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114 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
TABLA 1. Clasificación de las manifestaciones cutáneas de la enfermedad celiaca
según su patogenia
Mecanismo inmunológico
Dermatitis herpetiforme
Eccema atópico
Alopecia areata
Urticaria crónica
Estomatitis aftosa
Prurigo nodular
Vasculitis cutánea
Dermatosis IgA lineal
Eritema elevatum diutinum
Tomado de Poon y Nixon [58].
sensibilidad al gluten, asintomática en la mayoría
de los casos [59]. La patogenia de esta asocia-
ción no está totalmente dilucidada, aunque se
sabe que se producen anticuerpos IgA antigliadi-
na en el intestino que se depositan en la dermis
cutánea. La edad de inicio más frecuente es entre
la tercera y quinta décadas de la vida. Las lesio-
nes típicas son pápulas eritematosas y vesículas
muy pruriginosas que rápidamente se erosionan.
Las áreas afectadas con mayor frecuencia son
las superficies de extensión (codos y rodillas) y
las nalgas. La sospecha clínica debe ser confir-
mada mediante biopsia cutánea y estudio histo-
lógico, en el que se observan vesículas subepi-
dérmicas con acumulaciones de neutrófilos. En la
inmunofluorescencia directa se encuentran acu-
mulaciones granulares de IgA y de CD3 en la der-
mis papilar en el 50 % de los casos. La inmuno-
fluorescencia indirecta resulta negativa para
anticuerpos contra estructuras cutáneas. El trata-
miento de elección es dapsona 50-100 mg/día,
para posteriormente ir disminuyendo la dosis de
manera progresiva hasta alcanzar una dosis míni-
ma de mantenimiento. Otra opción terapéutica,
aunque menos empleada, es la sulfapiridina. Se
han señalado casos de mejoría tras el inicio sim-
plemente de una dieta libre de gluten, sin llegar a
precisar un tratamiento farmacológico específico.
De todos modos y, por lo general, además del
tratamiento farmacológico debe asociarse siem-
Mecanismo no inmunológico
Déficit nutricional
Déficit de hierro
Alopecia
Prurito
Aftas orales
Estomatitis angular
Glositis
Coiloniquia
Déficit de zinc
Alopecia
Déficit de vitamina B12/ácido fólico
Estomatitis angular
Glositis
Aftas orales
pre una dieta libre de gluten. Se recomienda evi-
tar el uso de yoduro y de antiinflamatorios no
esteroideos, porque pueden empeorar la clínica
[59].
Otras asociaciones
La asociación entre la enfermedad celiaca y el
eccema atópico está aceptada por la mayoría de
los autores [60], aunque aún no está totalmente
esclarecida su patogenia. En los últimos años se
han realizado varios estudios que concluyen que
existe una mayor prevalencia de enfermedad
celiaca en los pacientes con urticaria crónica con
respecto a la población general. Por otro lado, los
pacientes que padecen ambas patologías consi-
guen que remita la urticaria tras la suspensión de
la ingesta de gluten, lo que orienta a una posible
implicación etiológica de éste en la patogenia de
la urticaria [61]. También se ha descrito un mayor
número de casos de enteropatía por sensibilidad
al gluten en individuos con alopecia areata, aun-
que aún no se conoce el significado de esta aso-
ciación [62]. Otro cuadro relacionado con la en-
fermedad celiaca es el liquen erosivo de mucosas
[63], que, a diferencia de algunas de las anterio-
res dermatosis, no modifica su evolución con la
eliminación del gluten de la dieta. También se ha
propuesto una asociación entre la enfermedad
celiaca y la psoriasis [64].
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OTRAS ASOCIACIONES POCO FRECUENTES
Tricobezoar gástrico y enfermedad celiaca
La pica es un trastorno de conducta alimen-
taria que consiste en comer de manera compulsi-
va sustancias no nutritivas. Puede ser expresión
de una enfermedad de base psicológica u orgáni-
ca [65]. Existen dudas al explicar el mecanismo
por el que se produce la pica, aunque según
algunos autores es consecuencia del déficit de
hierro, puesto que desaparece al aportar este ele-
mento. Realmente, la asociación entre la pica y la
anemia ferropénica es bien conocida, pero su
patogenia aún no está totalmente definida [66].
Una rara complicación de la pica es la formación
de un bezoar, cuyo diagnóstico es clínico y radio-
lógico. Se ha comunicado un caso clínico, único
en la literatura médica, de enfermedad celiaca
que se manifiesta con anemia ferropénica, pica y
tricobezoar gástrico. Sus autores concluyen que
el tricobezoar podría constituir una forma más de
presentación y que ante su presencia debería ser
descartada una enfermedad celiaca [67].
Síndrome de Paterson-Brown-Kelly
(Plummer-Vinson) y enfermedad celiaca
Existen al menos dos casos publicados de
enfermedad celiaca que se iniciaron con disfagia
como consecuencia de una absorción deficiente
de hierro. El síndrome de Paterson-Brown-Kelly
(Plummer-Vinson) consiste en una asociación de
disfagia ocasionada por la existencia de una
membrana poscricoidea y anemia de origen
ferropénico. Para que se forme dicha membrana
se considera que la anemia debe tener una evo-
lución larga e insidiosa. Se ha propuesto que,
ante un caso de síndrome de Plummer-Vinson,
debe considerarse siempre la posibilidad de que
se trate también de un paciente celiaco, por lo
que debe realizarse una biopsia duodenal. La
dieta sin gluten realizada de una manera correcta
corrige la anemia y también mejora en algunos
casos la disfagia sin necesidad de dilatación [68].
Escorbuto asociado a enfermedad celiaca
El ácido ascórbico es un elemento esencial
para el ser humano, pero no se produce de una
forma endógena, por lo que es necesario obte-
115
nerlo de la dieta. La alimentación sin aportes de
vitamina C lleva al desarrollo de la enfermedad de
Moller-Barlow o escorbuto. Esta enfermedad es
rara, en la actualidad, en los países industrializa-
dos. Hoy en día, los casos de escorbuto en niños
se deben a una dieta inadecuada en pacientes
con enfermedades neuropsiquiátricas, o por
negligencia o error materno, o por dietas impues-
tas por el propio niño. En adultos se asocia a
enfermedad intestinal, como las enfermedades
de Crohn o de Whipple, y hay casos asociados
con el cáncer de colon. Existe un caso de escor-
buto aparentemente asociado a enfermedad
celiaca en niños y otro en adultos [69]. La seudo-
parálisis, el «rosario escorbútico», las hemorra-
gias en la piel, la inflamación y el dolor en las
extremidades, y la irritabilidad son signos clínicos
típicos de escorbuto en la infancia. Las lesiones
de la piel y los hallazgos radiológicos del escor-
buto apoyan el diagnóstico, que se confirma
determinando las concentraciones en suero y
orina del ácido ascórbico. Generalmente, tras la
administración de vitamina C se produce una
mejoría rápida de los signos y síntomas clínicos.
En ocasiones es difícil asegurar si el déficit
nutricional es debido a la enfermedad celiaca o al
escorbuto. Se ha descrito en animales de experi-
mentación con déficit de vitamina C, la existencia
de una disminución en las funciones de absor-
ción y digestión del intestino delgado con cam-
bios ultraestructurales en el borde en cepillo.
Generalmente, los pacientes celiacos presentan
además dietas monótonas o limitadas, y no hay
duda de que la anorexia presente en los pacien-
tes con enfermedad celiaca puede contribuir
también a la aparición de escorbuto [69].
Hipertiroidismo y enfermedad celiaca
Ante un paciente ya diagnosticado de enfer-
medad celiaca que comience con diarrea debe
descartarse la existencia de un proceso infeccio-
so concomitante y asegurarse de que el paciente
no cometa transgresiones dietéticas. Una vez
descartadas estas dos posibilidades mediante
los estudios pertinentes, debe pensarse en otras
patologías. Es conocida la asociación entre
enfermedad celiaca y patología tiroidea de origen
autoinmune [70]. En la práctica clínica resulta difí-
cil demostrar si las entidades coexistentes con la
enfermedad celiaca (en este caso, hipertiroidis-
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116 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
mo) son patologías asociadas dependientes
entre sí o son sólo una coincidencia. En cualquier
caso, el médico debe considerar la presentación
más frecuente de ciertas entidades al realizar un
diagnóstico diferencial en los pacientes con
enfermedad celiaca [70].
Edema angioneurótico hereditario
y enfermedad celiaca
El edema angioneurótico hereditario se pro-
duce por el déficit de inhibidor C1 estearasa y se
caracteriza por episodios repentinos y recurrentes
de edema subcutáneo o submucoso, acompaña-
dos con frecuencia de dolor abdominal. Existen
casos de edema angioneurótico hereditario aso-
ciados a enfermedad de Crohn o a colitis ulcero-
sa y, hasta el momento, sólo existe un caso en la
literatura médica asociado a enfermedad celiaca.
Según sus autores, debería realizarse un estudio
adecuado para descartar el déficit de inhibidor C1
estearasa en aquellos pacientes celiacos con clí-
nica de dolor abdominal recurrente a pesar de
realizar una dieta libre de gluten [71].
Fibrosis quística y miocardiopatía dilatada
idiopática asociadas a enfermedad celiaca
La asociación de enfermedad celiaca con
fibrosis quística es ya una asociación clásica, y
las dos son grandes constituyentes del ahora
arcaico «síndrome celiaco», publicado por prime-
ra vez en 1969 por Hide y Burman [72]. La fibro-
sis quística es también una causa común de mio-
cardiopatía y de cor pulmonale. Se ha publicado
el caso de una niña celiaca que presentaba mio-
cardiopatía dilatada, de instauración subaguda,
sin episodio febril previo y sin alteraciones elec-
trocardiográficas compatibles con miocarditis, sin
alteraciones del estudio metabólico y con autoan-
ticuerpos negativos, lo que hizo pensar en una
miocardiopatía dilatada de tipo idiopático [73].
Existe otro caso publicado en la literatura de una
adolescente celiaca que presentaba miocardio-
patía dilatada asociada y que llegó a precisar un
marcapasos permanente por bloqueo auriculo-
ventricular completo [74]. Los autores de ambos
estudios sugieren la existencia de una asociación
entre la miocardiopatía dilatada idiopática y la
enfermedad celiaca, por lo que esta situación
debería ser investigada a partir de los anticuerpos
antiendomisio y/o transglutaminasa y, eventual-
mente, con una biopsia intestinal [73, 75].
Obesidad y enfermedad celiaca
Se estima que hasta el 30 % de los pacientes
celiacos están obesos en el momento del diag-
nóstico [76]. En la enfermedad celiaca general-
mente existe una atrofia total o subtotal de las
vellosidades en el intestino delgado más próximo
y parece que los pacientes celiacos obesos com-
pensan este déficit gracias a una absorción intac-
ta más distal. Existe controversia acerca de si
debe iniciarse el tratamiento con una dieta libre
de gluten en un paciente celiaco obeso mórbido,
sabiendo que probablemente vaya a engordar
más. En general se asume que todo paciente
celiaco, independientemente de su peso, debe
realizar una dieta exenta de gluten para evitar, no
sólo los problemas secundarios al cuadro de
malabsorción, sino también para prevenir el des-
arrollo de linfoma intestinal. De todos modos, no
siempre que un paciente celiaco obeso comienza
a realizar una dieta sin gluten gana peso, y hay
casos de pacientes obesos que al comenzar con
la dieta sin gluten adelgazan. Dado el elevado
porcentaje de pacientes celiacos obesos se con-
sidera que, ante todo sujeto con síntomas suges-
tivos, déficits nutricionales o historia familiar,
debe hacerse un estudio para descartar enferme-
dad celiaca, independientemente de su peso [77].
Macroamilasemia y enfermedad celiaca
La macroamilasa es un complejo enzimático
activo formado por amilasa salival y pancreática,
unidas a un complejo de inmunoglobulinas y poli-
sacáridos, que se filtra muy lentamente por el
riñón. Por este motivo tiene una vida media larga,
lo que hace que pueda detectarse hiperamilase-
mia en suero. Hay que pensar en ella ante cifras
de amilasa sérica elevadas con amilasuria normal
en pacientes sin historia clínica de pancreatitis ni
de inflamación glándulas salivales. La valoración
de la macroamilasa ahorra costosas pruebas
complementarias. Realmente, el primer caso de
macroamilasemia fue descrito en un paciente con
malabsorción y atrofia de las vellosidades [78]. Se
ha descrito la asociación de la macroamilasemia
con otras patologías, como la enfermedad de
Crohn, síndrome de Gilbert y otras patologías
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hepáticas, infección por VIH, carcinoma renal, dia-
betes mellitus, artritis reumatoide, lupus eritema-
toso sistémico y otras enfermedades autoinmu-
nes. Existen estudios que, además de sugerir una
asociación entre la enfermedad celiaca y la
macroamilasemia, demuestran que esta molécula
desaparece tras el inicio de una dieta libre de glu-
ten [79]. Otros estudios encuentran niveles de
macroamilasa, en pacientes celiacos con dieta sin
gluten, más elevados que en los controles [80].
Últimamente se ha descrito la asociación de enzi-
mas séricas pancreáticas elevadas y la celiaca.
Osteoporosis y enfermedad celiaca
La osteoporosis es una enfermedad caracte-
rizada por una baja masa ósea y por un deterioro
en la microarquitectura del tejido óseo, que
aumenta la fragilidad del hueso y, por lo tanto, el
riesgo de fractura de éste. Se han comunicado
casos de enfermos celiacos en los que una frac-
tura ósea fue la primera manifestación de la
enfermedad celiaca. Por lo tanto, ante pacientes
jóvenes con osteoporosis hay que pensar siem-
pre en la posibilidad de que se trate de enfermos
celiacos [81]. La presencia de osteopenia y os-
teoporosis en la enfermedad celiaca es frecuen-
te, pero sigue sin estar claro el motivo exacto. Se
estima que hasta un 28 % de los pacientes celia-
cos diagnosticados en la edad adulta presentan
hallazgos compatibles con osteoporosis en la
densitometría de columna lumbar y hasta un
15 % en la de cadera. La densidad de masa ósea
se encuentra disminuida incluso en los enfermos
que toman una dieta sin gluten, por ello debe rea-
lizarse un estudio de masa ósea en los enfermos
celiacos [81]. En los niños, la osteoporosis suele
responder a la dieta sin gluten; sin embargo, en
adultos requiere tratamiento específico con bifos-
fonatos, calcitonina o tratamiento hormonal sus-
titutivo para incrementar la masa ósea [82].
Anemia, niveles de colesterol y enfermedad
celiaca
La enfermedad celiaca en sí misma puede ser
causa de anemia, no sólo debido a una absorción
deficiente del hierro, sino también a las pérdidas
crónicas de sangre en relación con la mucosa
intestinal crónicamente inflamada, lo que explica-
ría la existencia frecuente de pruebas positivas
117
de sangre oculta en heces en los enfermos celia-
cos. En la actualidad, se acepta que ante toda
anemia ferropénica en la que no se haya conse-
guido objetivar un sangrado digestivo (endosco-
pia alta y colonoscopia normales) debería hacer-
se un cribado para descartar la enfermedad
celiaca, sobre todo en poblaciones con alta pre-
valencia de esta enfermedad. Esta estrategia
tiene unos costes elevados, por lo que se ha
sugerido que la determinación de colesterol en
pacientes con anemia ferropénica puede ser de
ayuda para seleccionar a quienes hacer este cri-
bado. Parece que los niveles bajos de colesterol
se asocian a la enfermedad celiaca, por lo que se
excluirían del cribado a los pacientes con coles-
terol sérico normal o elevado [9, 83].
Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y enfermedad
celiaca
En la enfermedad celiaca no tratada existe
una elevada tasa de autoanticuerpos contra los
islotes pancreáticos, que desaparecen tras el ini-
cio de una dieta libre de gluten. La prevalencia
de enfermedad celiaca en los enfermos con DM1
es mayor que la de la población general. Se esti-
ma que entre el 1,5-7 % de los pacientes con
DM1 son celiacos. El retraso en el diagnóstico de
la enfermedad celiaca puede aumentar el riesgo
de desarrollar DM1. Se ha observado que los
pacientes diagnosticados y tratados de enferme-
dad celiaca en la infancia tienen menos riesgo de
desarrollo posterior de DM1 [82].
Lupus eritematoso sistémico (LES)
y enfermedad celiaca
Se estima que hasta el 10 % de los pacien-
tes con LES padecen malabsorción y que hasta
el 23 % de los pacientes celiacos tienen anti-
cuerpos positivos contra el ADN de doble cade-
na (el test más específico para el diagnóstico de
LES). Los anticuerpos antigliadina en los pacien-
tes con LES tienen una elevada tasa de falsos
positivos, por lo que para estos pacientes lo
mejor es solicitar anticuerpos antiendomisio.
Estudios antiguos describían la existencia de una
asociación entre enfermedad celiaca y LES. Aun-
que ambas patologías se asocian con el HLA B8,
DR3 y DQ2 (algo que haría pensar en una mayor
prevalencia de enfermedad celiaca en pacientes
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118 Hipertransaminasemia mantenida en varón asintomático…
con LES), estudios más recientes apuntan a que
no existen evidencias suficientes que justifiquen
dicha asociación [84].
Helicobacter pylori y enfermedad celiaca
Es bien conocido que la infección por el
Helicobacter pylori se asocia con el desarrollo
de adenocarcinomas gástricos y linfomas del
tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Se
ha propuesto que la estimulación antigénica
crónica provocaría igualmente el desarrollo de
linfomas MALT [85] en la enfermedad celiaca.
Según un estudio alemán, existiría una mayor
prevalencia de infección por H. pylori en pacien-
tes celiacos que en controles sanos. Las cepas
más frecuentemente involucradas serían Cag A
negativas, de una menor virulencia [86]. En cam-
bio, otro estudio argentino, donde la prevalencia
de H. pylori en sanos es mayor que en Alemania,
no demostró diferencias entre la prevalencia de
infectados por H. pylori entre pacientes celiacos
y controles [87].
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Nota del editor: otra cita de interés
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