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C A P Í T U L O 5

MUJER DE 54 AÑOS CON

DIARREA DE LARGA
EVOLUCIÓN E INFECCIONES
RESPIRATORIAS FRECUENTES

CASO CLÍNICO

Mujer de 54 años que acudió a nuestro centro por presentar diarrea

crónica. La paciente había sido diagnosticada hacía 30 años de enfer-
medad celíaca con buena respuesta inicial a la dieta sin gluten. Hacía
10 años había comenzado con corticoides por refractariedad y había
continuado con dicho tratamiento a dosis variables hasta la actualidad.
Ya en el último año había presentado un cuadro de desnutrición grave
que precisó ingreso en otro centro. Además, había sufrido dos episo-
dios de diarrea por Salmonella y Campylobacter, una esofagitis candi-
diásica y otra herpética, una neumonía por Haemophilus y otra por
Moraxella.
En el momento del ingreso, la paciente estaba siendo tratada con
E. OTÓN NIETO prednisona 60 mg/día, omeprazol, ciprofloxacino, codeína e insulina.
J. M.ª MILICUA SALAMERO Presentaba diarrea de 5-6 deposiciones/día nocturna y pérdida de
J. CAMPOS* unos 5 kilos de peso en el último mes. Había presentado fiebre de
J. L. CASTAÑER* hasta 40 ºC.
En la exploración física llamaba la atención una acusada desnu-
*Inmunología trición, palidez de piel y mucosas y deshidratación leve. Afectada de
candidiasis oral. En la auscultación se apreciaron roncus y sibilancias
en ambos campos, y el abdomen mostraba un timpanismo marcado
con aumento del peristaltismo.
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42 Mujer de 54 años con diarrea de larga evolución…
En el hemograma llamaba la atención una
hemoglobina de 7,4 g/dl y VSG de 33 mm. En la
bioquímica destacaba hiperglucemia 215 mg/dl,
albúmina 3,5 y proteínas totales 5,5 g/dl; el perfil
hepático y el hierro eran normales. Los anticuer-
pos antigliadina y antiendomisio eran negativos.
El resto de anticuerpos no organoespecíficos
eran también negativos. La serología VIH fue
negativa. El proteinograma mostró una hipogam-
maglobulinemia marcada del 1,3 % (rango nor-
mal 9-21 %). La IgG era de 23 mg/dl, la IgA < 5
mg/dl y la IgM de 9 mg/dl.
Se le realizó un estudio baritado gastrointes-
tinal que mostró un tránsito lento sin revelar este-
nosis evidentes ni alteraciones de la mucosa. La
endoscopia oral evidenció esofagitis por Candida
y una probable gastritis crónica antral. En la TC
sólo se observó engrosamiento pleural bilateral
sin otras alteraciones y la biopsia de médula ósea
fue también normal.
Para valorar la hipogammaglobulinemia se
realizó un estudio inmunológico y para la inmuni-
dad celular, un estudio inmunofenotípico en san-
gre periférica que mostró poblaciones linfoides
dentro de la normalidad y una expresión normal
de CD 18 en todas las poblaciones leucocitarias.
La inmunidad humoral mostró unos niveles de
complemento normales. Una vacunación con TD
(tétanos-difteria) no mostró anticuerpos posvacu-
nación.
La biopsia de la segunda porción duodenal
evidenció una atrofia subtotal de vellosidades sin
células plasmáticas en la lámina propia. El inmu-
nofenotipo mostró una proporción normal, tanto
de linfocitos intraepiteliales como de linfocitos T
γδ, datos que no eran sugerentes de enfermedad
celíaca. Por otra parte, se detectó en el epitelio
una población T CD4+, CD 103–, con marcadores
de activación, lo que sugería una afectación
intestinal activa de naturaleza inmune. Los anti-
cuerpos antienterocito séricos fueron negativos.
Con el diagnóstico de inmunodeficiencia
variable común (IDVC), se instauró tratamiento
con inmunoglobulinas intravenosas 800 mg/kg
repartidas en dos días consecutivos, repitiéndose
cada cuatro semanas con el objetivo de mante-
ner un nivel valle mayor de 500 mg/dl antes de la
siguiente perfusión.
Dos meses más tarde, la paciente presentó una
nueva neumonía bilateral grave, que precisó su
ingreso en UVI, falleciendo una semana después.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
– Inmunodeficiencia variable común.
– Probable enteropatía asociada a la IDVC.
COMENTARIOS
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN
Y SUS MANIFESTACIONES DIGESTIVAS
INTRODUCCIÓN
La IDVC es un síndrome caracterizado por un
déficit en la formación de inmunoglobulinas, una
vez excluidas las otras causas de defectos inmu-
nes. La mayoría de los casos son esporádicos,
aunque se han descrito más raramente heren-
cias autosómicas recesivas, dominantes y liga-
das al X [1].
Afecta a 1/10.000-50.000 personas [1] y es la
más frecuente si excluimos el déficit de IgA (1/800
personas). En España, en el período de 1990-1994,
se registró una incidencia de 0,4/1.000.000 de
recién nacidos vivos [2]. Afecta por igual a hom-
bres y mujeres y su presentación es típicamente
bifásica, con dos picos entre los 6-10 años y los
26-30 años.
Esta entidad es extraordinariamente heterogé-
nea, pues incluye posibles defectos en el meca-
nismo inmune, defectos que pueden estar en cual-
quier estadio de la maduración de las células B [3]
(tabla 1).
En definitiva, existe una cantidad normal de
linfocitos B que no pueden sintetizar o liberar
TABLA 1. Defectos asociados con la
IDVC
– Anomalías de la célula B que impiden o difi-
cultan los procesos de cambio de isotipo
y/o de hipermutación somática con expre-
sión defectuosa de CD 27
– Alteraciones de las células T que afectan a la
cooperación T-B. Se han descrito alteraciones
de la proliferación T, de la generación de célu-
las T de memoria y de la secreción de IL-2
– Mutaciones en el gen de la proteína de
coestimulación ICOS
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E. Otón Nieto, J. M.ª Milicua Salamero, J. Campos y J. L. Castañer
inmunoglobulinas. Es muy frecuente la implica-
ción de los linfocitos T en el trastorno [4]. Existe
déficit de IgG que puede acompañarse o no de
IgA e IgM disminuidas.
De hecho, el diagnóstico de IDVC es de
exclusión tras descartar las posibles causas de
hipogammaglobulinemia [5].
Existen tres entidades muy intrínsecamente
relacionadas, como son el déficit de IgA, la IDVC
y la enfermedad celíaca [6]. En no pocos casos el
déficit de IgA puede evolucionar a IDVC y no es
raro comprobar que familiares de pacientes con
IDVC presenten un déficit selectivo de IgA. En
cuanto a la enfermedad celíaca, no es infrecuen-
te que se asocie a la IDVC, lo mismo que otros
trastornos autoinmunes. Pueden compartir una
base genética común como los antígenos HLA y,
en general, es bastante frecuente encontrar en el
suero de estos pacientes varios autoantígenos
incluso sin evidencia de ninguna enfermedad
asociada [7].
CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas de la IDVC se
dividen en tres tipos: infecciones, autoinmunes y
tumores.
Infecciones
Las infecciones respiratorias son, sin duda,
las más frecuentes y se presentan casi en el 100
% de los pacientes. Son frecuentes las sinusitis,
otitis, bronquitis y neumonías [8]. Los gérmenes
más comúnmente implicados son Micoplasma,
Haemophylus y Neumococo. Menos frecuentes
son los hongos, los virus y el Pneumocystis. La
administración precoz de inmunoglobulinas y los
antibióticos profilácticos pueden frenar la evolu-
ción hacia bronquiectasias y enfermedad pulmo-
nar crónica grave, que es la principal causa de
muerte de estos pacientes.
Manifestaciones autoinmunes
Son típicas la anemia hemolítica autoinmune,
trombopenia, anemia perniciosa, lupus eritema-
toso sistémico, vasculitis y síndrome de artritis
reumatoide-like.
El tratamiento con corticoides y/o inmunosu-
presores puede dar lugar a cuadros infecciosos
43
de mayor gravedad y acentúa el posible desarro-
llo de tumores.
Tumores
Los linfomas son los más frecuentes, pues
multiplican por 30 la prevalencia con respecto a
la población normal [9]. El predominante es el no
Hodgkin de células B.
El cáncer gástrico está claramente aumenta-
do, con un riesgo 47 veces mayor que la pobla-
ción normal [9]. El resto de tumores (colon,
mama, ovario, entre otros) también está incre-
mentado con respecto a la población gene-
ral [10].
Clínica digestiva
La mitad aproximadamente de los pacientes
presentan manifestaciones digestivas, que pue-
den ser el síntoma de debut de la enfermedad.
Mucosa oral
En esta localización se puede observar una
estomatitis aftosa. La infección por Candida o
muguet no es tan frecuente como en otras inmu-
nodeficiencias, pero su presencia no es excep-
cional.
Anemia perniciosa
En la IDVC se diferencia de la población
general en que la edad de aparición es más pre-
coz, en torno a 20-40 años. Se produce una atro-
fia gástrica y un infiltrado linfocitario en la lámina
propia, con la característica de que no se obser-
van células plasmáticas. Suele haber anticuerpos
anticélulas parietales y factor intrínseco en plas-
ma. La anemia perniciosa es también típica del
déficit selectivo de IgA. Predispone al adenocar-
cinoma gástrico.
Hiperplasia nodular linfoide
Se observan múltiples nódulos milimétricos
en la mucosa del intestino delgado y del colon.
No obstante, esto también se puede encontrar en
sujetos normales y sobre todo en niños. Son
agregados linfoides de la lámina propia y de la
submucosa. Se cree que es un mecanismo com-
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44 Mujer de 54 años con diarrea de larga evolución…
pensatorio de las células B ante el déficit de
inmunoglobulinas. Esta entidad no precisa trata-
miento. En muy raras ocasiones se ha descrito su
presentación como obstrucción intestinal.
Infección por Giardia intestinalis
En la IDVC, esta entidad debe considerarse
siempre en el diagnóstico diferencial de diarrea y
malabsorción. Suele cursar con diarrea acuosa
sin sangre, meteorismo, anorexia y febrícula y
puede producir malabsorción. En los casos de
IDVC, la infección por Giardia puede durar meses
o años, en lugar de las 1-4 semanas que suele
durar en inmunocompetentes. Se trata con
metronidazol 250 mg/8 h durante 7 días. En oca-
siones se debe optar por tratamiento empírico si
aparece o se intensifica la diarrea dentro del con-
texto clínico de la IDVC.
Sobrecrecimiento bacteriano
Es cierto que existe sobrecrecimiento de bac-
terias anaerobias en la IDVC, pero es menos
importante que el observado en las asas intesti-
nales ciegas. Es posible que en determinados
casos tenga un papel etiopatogénico en la
diarrea [11].
Gastroenteritis bacterianas
El riesgo de diarrea por Shigella y Salmonella
está sólo ligeramente aumentado con respecto a
la población general. La infección por Campylo-
bacter jejuni puede llegar a simular una EII. Habrá
que descartar gérmenes oportunistas como
Cryptosporidium y en ocasiones Coccidioides.
Enteropatía de la IDVC sprue-like
La enteropatía característica de esta enfer-
medad es una entidad inclasificable dentro de los
grupos patogénicos conocidos. En ocasiones se
demuestran anticuerpos antienterocito. Puede
existir malabsorción muy acusada y presenta
varias similitudes con la enfermedad celíaca. En
la IDVC puede observarse aplanamiento de vello-
sidades [12], aunque no tan manifiesta, y a veces
alteración de los linfocitos intraepiteliales. Carac-
terísticamente no existen células plasmáticas en
los infiltrados y la maduración del enterocito está
preservada [13]. Tampoco suelen encontrarse
anticuerpos antigliadina ni antiendomisio. La res-
puesta a dieta sin gluten es muy variable [12].
En algunos casos puede presentar cierta
semejanza con la enfermedad injerto contra hués-
ped [13], colitis linfocítica o enfermedad inflamato-
ria intestinal. Pueden apreciarse estenosis simila-
res a la enfermedad de Crohn sin que se observen
granulomas y patrón ulcerativo en la mucosa del
colon similar a la colitis ulcerosa.
Manifestaciones hepáticas
Hasta un 10 % de casos presentan disfunción
hepática significativa. Las hepatitis vírica, que en
su mayoría se han transmitido en el pasado por la
administración de inmunoglobulinas intraveno-
sas, muestran un curso más agresivo que en la
población normal. En la IDVC se han descrito
además la cirrosis biliar primaria, hepatitis autoin-
mune y granulomatosis hepática.
Neoplasias digestivas
El adenocarcinoma gástrico puede estar rela-
cionado con la gastritis atrófica. En una serie de
220 IDVC [9], 7 presentaban dicho tumor, lo cual
multiplica por 47 el riesgo relativo. La incidencia
de linfoma intestinal también está aumentada en
estos pacientes.
Otras manifestaciones digestivas
Entre ellas destacan malacoplaquia, granulo-
matosis intestinal, enfermedad inflamatoria intes-
tinal, enfermedad de Ménétrier y neumatosis
intestinal.
DIAGNÓSTICO
Es necesario un alto grado de sospecha clíni-
ca de dicha entidad ante un paciente con múlti-
ples infecciones respiratorias, y en el caso de
manifestaciones digestivas valorar este diagnós-
tico ante una diarrea crónica que puede ser simi-
lar a la celíaca, pero que es posible no responda
a la dieta sin gluten.
En general, aunque no con demasiada frecuen-
cia, esta entidad es fácilmente descartable por
medio de la simple determinación de proteinogra-
ma e inmunoglobulinas. Por ello, parece razonable
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E. Otón Nieto, J. M.ª Milicua Salamero, J. Campos y J. L. Castañer
solicitar un proteinograma ante cualquier diarrea
crónica y si la fracción gamma está disminuida o el
grado de sospecha de inmunodeficiencia es alto,
determinar los tipos de inmunoglobulinas. Esto,
además, contribuye a descartar la deficiencia aisla-
da de IgA (mucho más frecuente) y la existencia de
patología monoclonal.
El diagnóstico suele requerir una concentra-
ción sérica de IgG por debajo de dos desviacio-
nes estándar de la media para la edad. Las IgM e
IgA pueden estar aumentadas, normales o dismi-
nuidas.
Para el diagnóstico de certeza es preciso rea-
lizar una prueba de vacunación para tétanos y
difteria, determinando títulos pre y posvacuna-
ción [1]. En la IDVC existe una respuesta pobre o
ausente a la inmunización, con incremento de
títulos por debajo de dos veces los iniciales. Tam-
bién se puede realizar la determinación de isohe-
maglutininas AB. En la tabla 2 se muestran los
criterios diagnósticos de la IDVC.
La IDVC es un diagnóstico de exclusión de
otras causas de hipogammaglobulinemia. En
general, hay que comprobar que exista una can-
tidad normal de linfocitos B. En los casos de
diarrea, es fundamental descartar una enteropa-
tía pierde-proteínas que puede originar hipogam-
maglobulinemia y llegar a ser difícil diferenciar si
ésta es causa o consecuencia de la diarrea.
Mediante la determinación de albúmina o el acla-
TABLA 2. Criterios diagnósticos de la
IDVC
Posible IDVC: descenso marcado (de al menos
2 desviaciones estándar para su edad) en
suero de alguno de los isotipos mayores de Ig
(M, G, A) y cumple todos los siguientes crite-
rios:
– Inicio de la inmunodeficiencia posterior a
los 2 años de edad
– Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre
respuesta a vacunas
– Exclusión de causas definidas de hipogam-
maglobulinemia secundaria
Probable IDVC: descenso marcado (de al
menos 2 desviaciones estándar para su edad)
de IgG e IgA cumpliendo todos los criterios
anteriores
Adaptado de Conley y cols. [14].
45
ramiento de antitripsina podemos descartar esta
última posibilidad.
Existen estudios in vitro e in vivo que pueden
contribuir al diagnóstico y en ocasiones determi-
nar la alteración inmunológica específica implica-
da en la patogenia de esta enfermedad.
Entre los diagnósticos diferenciales de hipo-
gammaglobulinemia es fundamental descartar:
– Ingesta de fármacos: agentes antimalaria, car-
bamazepina, fenclofenaco, penicilamina, sulfa-
salazina, captopril, corticoides, sales de oro,
fenitoína, etc.
– Inmunodeficiencias primarias: agammaglobuli-
nemia ligada al cromosoma X y ataxia-telan-
giectasia, entre otros.
– Anomalías cromosómicas: trisomía 8, monoso-
mía 22, trisomía 21.
– Infecciones: VIH, virus Epstein-Barr, rubéola
congénita, toxoplasmosis congénita.
– Tumores: leucemia linfocítica crónica, linfoma
no Hodgkin.
– Enfermedades sistémicas: inmunodeficiencia
causada por hipercatabolismo de inmunoglo-
bulinas, inmunodeficiencia por pérdidas rena-
les (síndrome nefrótico), entéricas (linfangiecta-
sias, diarreas graves) o cutáneas (grandes
quemados).
El pronóstico de esta entidad es tan variable
como su etiopatogenia y se calcula una supervi-
vencia media en torno al 65 % a los 20 años [15].
La supervivencia mejora con el diagnóstico
precoz y tratamiento de la entidad previo a la for-
mación de bronquiectasias y el desarrollo de
enfermedad pulmonar grave, que suele ser la
causa de muerte de estos pacientes.
TRATAMIENTO
Fundamentalmente está basado en la admi-
nistración periódica y de por vida de inmunoglo-
bulinas intravenosas. La dosis habitual es de
300-400 mg/kg cada 3-4 semanas para mantener
niveles valle de más de 500 mg/dl. La dosis y el
intervalo se modifican según la clínica y los nive-
les de inmunoglobulinas. Este tratamiento dismi-
nuye drásticamente el número de infecciones, la
progresión de la enfermedad pulmonar y el
número de hospitalizaciones [1]. Además de las
inmunoglobulinas, puede ser necesaria la admi-
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46 Mujer de 54 años con diarrea de larga evolución…
nistración de antibióticos profilácticos y la fisiote-
rapia respiratoria. Un estricto control de la fun-
ción pulmonar resulta clave en el seguimiento de
estos pacientes.
Las vacunas de microorganismos vivos están
contraindicadas en la IDVC [5].
Para las manifestaciones hematológicas,
cuando existen citopenias muy importantes,
puede ser necesaria la esplenectomía.
Si aparecen manifestaciones autoinmunes,
quizá sea preciso administrar corticoides o inclu-
so inmunosupresores, con el riesgo de que esto
pueda ocasionar el incremento de infecciones e
incluso la incidencia de tumores.
Las manifestaciones digestivas no respon-
den a la administración de inmunoglobulinas. Es
necesario tener en cuenta la posibilidad de giar-
diasis y prescribir tratamiento empírico con
metronidazol a la menor sospecha clínica. El tra-
tamiento de la enteropatía propia de esta enfer-
medad puede ser totalmente frustrante para el
médico y el paciente. No es excepcional que los
pacientes acaben requiriendo nutrición parente-
ral total. Se puede intentar una terapia de dieta
sin gluten [12, 16], con eficacia variable, mayor
si existe atrofia vellositaria. En ocasiones se
obtiene buena respuesta con dietas elementales
[6]. Si aparece enfermedad inflamatoria intesti-
nal, lo que no es excepcional en estos pacien-
tes, el tratamiento es el mismo que en el resto
de pacientes.
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Nota de los editores: otra cita de interés
Cala I, Sellin JH. Common variable immunodeficiency and
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