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CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA

DE LA DIABETES GESTACIONAL
Luis Felipe Pallardo Sánchez
2
CONCEPTO

La diabetes gestacional (DG) constituye una intoleran-
cia hidrocarbonada de gravedad variable, con comienzo
o primer reconocimiento durante el embarazo, indepen-
dientemente del tratamiento empleado para su control
metabólico y de la evolución posparto (1).
En ocasiones se asemeja a una diabetes mellitus tipo 2
(DM2), no diagnosticada hasta entonces, y es probable
que mujeres con intolerancia glucídica o hiperglucemia
basal en fase precoz del embarazo ya mostrasen previa-
mente a la gestación este trastorno y que en el examen
posparto se van a comportar como genuinas diabetes (2).
Para algunos autores, como Harris (1988) (3), al existir si-
milar prevalencia de intolerancia glucídica en mujeres gestan-
tes y no gestantes en edad fértil, la DG carecería de entidad
llo de diabetes materna y sobre la aparición de obesidad y
diabetes en la descendencia (5).
La parecida prevalencia en la población general de DG
y DM2, los similares factores de predicción, la idéntica
fisiopatología y la asociación de ambas entidades a deter-
minadas manifestaciones clínico-bioquímicas (obesidad,
hipertensión arterial, dislipemia, etc.) han llevado a con-
Prevalencia
Factores de riesgo
Historia familiar de DM2
Diabetes mellitus tipo 2

propia como tal, y sería una intolerancia glucídica casual- Etnia

Diabetes gestacional

Obesidad
mente diagnosticada durante el embarazo. Jarrett (1993) (4), Edad
en ese mismo orden de cosas, defiende también que la DG
carece de entidad nosológica, por diferentes causas: se trata Fisiopatología
de una diabetes o intolerancia glucídica posiblemente inde- Secreción de insulina ↓
pendiente del embarazo; la morbilidad fetal se relaciona más Resistencia a la insulina ↑
con otros factores que con la mera disglucosis (edad, obesi-
dad, estigma al diagnóstico, etc.); la prueba de cribado no Asociación
cumple condiciones reales, y el tratamiento resulta discutible. Síndrome metabólico
Obesidad
No obstante, la doctrina más admitida es que la DG HTA
constituye una situación clínica caracterizada por una Dislipemia
Aterosclerosis
alteración glucémica, difícil de cualificar estrictamente
(dado el carácter de «variable continua» de la glucemia),
pero que parece repercutir de manera evidente sobre la 1 Similitud entre diabetes gestacional y diabetes mellitus
morbilidad perinatal y, a más largo plazo, sobre el desarro- tipo 2 (DM2).

DIABETES Y EMBARAZO
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siderar, en la mayor parte de los casos, que la DG y la
DM2 son el mismo proceso con diferentes nombres, en el
HETEROGENEIDAD DE LA DIABETES GESTACIONAL
La DG es un proceso caracterizado por una evidente
heterogeneidad, que hace de ella un verdadero «cajón de
sastre» en donde confluyen diferentes tipos de diabetes
(7, 8) (tabla 1).
HETEROGENEIDAD GENOTÍPICA
Existen diversas referencias sobre la posible asociación
de la DG a determinados marcadores genéticos, si bien
los resultados no son, en absoluto, concluyentes.
Se ha descrito la presencia de ciertos antígenos de his-
tocompatibilidad HLA-DR3 y DR4 (9), comprobándose
en mujeres danesas con DG previa, que las que desarro-
llaron una tolerancia glucídica normal o una DM2 en el
seguimiento posparto mostraron una distribución de
antígenos HLA similar a la presente en la población
general, al tiempo que las que desarrollaron una diabetes
mellitus tipo 1 (DM1) presentaban una mayor frecuen-
cia de HLA-DR3 y DR4 y una menor presencia de HLA-
DR2 (10). Se ha referido asimismo asociación al factor B
Tabla 1. Heterogeneidad de la DG
Genotípica (asociación a)
• Antígeno HLA
• Factor properdina
• Polimorfismo gen insulina, receptor insulina o IGF-II, etc.
• Mutaciones de ADN mitocondrial
• Mutaciones de gen glucocinasa
• Variantes HNF-4α
Fenotípica
• Obesidad/no obesidad
• Gravedad del trastorno metabólico
• Hiperglucemia basal
• Intolerancia glucídica
• Diabetes (sintomatología cardinal)
• Cetoacidosis?
Patogénica
• Diabetes mellitus tipo 2 preexistente (diabetes pregestacional)
• Prediabetes/diabetes mellitus tipo 2
• Prediabetes/diabetes mellitus tipo 1 (marcadores inmuno-
lógicos)
16 CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA DIABETES GESTACIONAL
que la DG no sería más que la fase inicial de la historia
natural de la DM2 (6) (fig. 1).
(factor properdina) en gestantes de raza negra (11), o la
presencia de polimorfismos de la longitud de fragmentos
de restricción de cadenas HLA-DQB (12), del gen de la
insulina (13), del gen del receptor insulínico o del recep-
tor de IGF-II (insulin growth factor) (14). También se
ha observado la presencia de DG asociada a mutaciones
en el ADN mitocondrial (15), del gen de la glucocinasa
(16) o de otras variedades de diabetes tipo MODY
(Maturity Onset Diabetes Young) (17) o bien a varian-
tes funcionales del gen del receptor de sulfonilureas
(SUR-1) (18). Por último, se ha discutido la posible
relación con el gen de la calpaína-10 (19) y con poli-
morfismos del gen del receptor adrenérgico ß3 (20), así
como también se ha referido que la presencia de una
variante del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2)
se asocia con un mayor riesgo de DG en mujeres escan-
dinavas (21).
HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA
La DG puede presentarse con características clínicas y
metabólicas diversas. Puede manifestarse asociada a obe-
sidad y con rasgos típicos de DM2. En ocasiones se trata
de una mera intolerancia hidrocarbonada con hiperglu-
cemia posprandial, o bien se manifiesta por una discreta
hiperglucemia basal asintomática. Mucho más raramente
se traduce en evidentes síntomas y signos clínicos de pre-
disposición a la cetosis (DG similar a DM1).
Es interesante recordar, por último, cómo en ocasio-
nes la DG puede evidenciarse por una hiperglucemia
basal aislada con los valores glucémicos tras sobrecarga
oral de glucosa normales, circunstancia que hará pensar
en la posibilidad de una diabetes tipo MODY 2, por
déficit de actividad de la glucocinasa, cuya frecuencia
puede alcanzar cifras de hasta un 6-10% del total de DG
(17, 22).
HETEROGENEIDAD PATOGÉNICA
Como más adelante se analizará, en la patogenia de la
DG intervendrán la insulinorresistencia y/o el déficit de
secreción insulínica, si bien siempre será imprescindible,
en último término, para su génesis la presencia de la segun-
da alteración citada.
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Diabetes
pregestacional DM2
DM2
Prediabetes
DM2
tipo 2
DM1
Prediabetes * DM1
tipo 1
* Marcadores inmunológicos
2 Tipos patogénicos de diabetes gestacional.
Partiendo de estos presupuestos, se podrá agrupar la DG
(«intolerancia hidrocarbonada diagnosticada en el emba-
razo»), en las siguientes categorías (fig. 2):
• Diabetes pregestacional «sensu stricto». Suele tra-
tarse de una DM2 genuina, asintomática o paucisinto-
mática ya presente antes del embarazo, que se suele diag-
nosticar en el primer trimestre de gestación y que no
desaparece después del parto. Cada vez es más frecuente
en España, con motivo de la presencia creciente de
población inmigrante que no ha tenido posibilidad hasta
ahora de una atención sanitaria adecuada y cuya enfer-
EPIDEMIOLOGÍA
PREVALENCIA
Al valorar la prevalencia de DG y comparar los diferen-
tes estudios realizados, influye poderosamente la considera-
ción de diversos factores: definición adoptada de DG,
grupo étnico analizado, estrategia y criterios diagnósticos,
etc. Datos globales recogidos en la literatura médica ofre-
cen cifras de 1,4 a 15,7% (8). En las dos últimas décadas se
ha podido detectar un claro incremento de la prevalencia,
de manera especial en mujeres más jóvenes, probablemen-
te por la mayor frecuencia de obesidad juvenil (1).
En España, nuestro grupo encontró inicialmente cifras
del 4,5% (24), para en estudios posteriores, con una
estrategia diagnóstica más estricta, alcanzar valores del
10,7% (25). Con planteamientos similares, Corcoy et
al. (1988) (26) habían comunicado también en nuestro
ámbito una tasa del 16,1 %. Más recientemente, en un
estudio llevado a cabo en 16 hospitales generales de
España, sobre un total de 9.270 ges-tantes se encontró
una prevalencia del 8,6% de DG (criterios del National
Diabetes Data Group [NDDG]) o del 11, 6% (criterios
de la American Diabetes Association [ADA]) (27).
medad ha permanecido sin diagnosticar. En este grupo
estaría incluida la diabetes tipo MODY 2, puesta en evi-
dencia con motivo del cribado rutinario de DG.
• Prediabetes tipo 2. Diabetes asintomática, general-
mente asociada a obesidad, que surge y se diagnostica
generalmente en la segunda mitad del embarazo. Puede
persistir o desaparecer después del parto, pero a largo
plazo se convierte en la mayor parte de los casos en una
genuina diabetes tipo 2. Es el tipo más frecuente de DG
(80-90%).
• Prediabetes tipo 1. Diabetes generalmente asintomáti-
ca, con presencia de marcadores inmunológicos (anti-
cuerpos antiislotes pancreáticos). Su aparición es posible
en la primera mitad de gestación, pero es más frecuente en
la segunda mitad. Terminado el embarazo, puede evolu-
cionar paulatinamente a una DM1. En ocasiones puede
tratarse de una diabetes sintomática (genuina DM1) que
se manifiesta con la típica clínica cardinal y que persiste
una vez finalizada la gestación (23).
En resumen, la DG constituye, en la mayor parte de los
casos, la fase precoz del desarrollo de una DM2 (prediabe-
tes tipo 2) (85%), y en las demás circunstancias suele tra-
tarse bien de una diabetes previa no diagnosticada (DM2
o diabetes MODY) o bien, más raramente, de una predia-
betes o DM1 que queda en evidencia en el embarazo.
FACTORES DE RIESGO
La DG, al igual que la DM2, está condicionada en su
aparición por la influencia común de determinados facto-
res (6, 8, 28, 29).
HISTORIA FAMILIAR DE DM2
En familiares de primer grado de mujeres con DG se ha
demostrado una frecuencia de DM2 superior a la encon-
trada en familiares de gestantes normales (GN) (46 fren-
te a 13%) (30); otros autores han comprobado una odds
ratio (OR) de 1,43 para el desarrollo de DG en mujeres
con historia familiar de DM2 (31). La predisposición a
padecer DG se ve condicionada fundamentalmente por
la herencia materna, lo que sugiere la posible contribu-
ción añadida del medio intrauterino (32).
FACTORES ÉTNICOS
La DG es más frecuente en las razas en que predomina
la DM2. En un resumen de diversos estudios realizados en
Estados Unidos (6), la prevalencia de DG –de manera
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semejante a lo que ocurre en la DM2– es progresivamen-
te creciente en mujeres caucásicas, negras, hispanas,
orientales e indias nativas americanas, con valores res-
pectivos del 2,5, 4, 6, 10 y 14 %.
Beischer et al. (1991) (33), revisando la procedencia de
las gestantes asistidas en el Mercy Hospital de Melbourne,
comprobaron igualmente diferentes prevalencias de DG,
tales como: Australia y Nueva Zelanda 4,3%; países medite-
rráneos 7,3%; Vietnam 7,3%; China 13,9%; subcontinente
indio 15%; África e Islas Mauricio 9,4%, e Inglaterra y
Norte de Europa 5,2%.
OBESIDAD
Las mujeres con DG tienen un peso significativamente
superior al hallado en GN (9, 29, 31, 34, 35). Freinkel et
al. (1985) (9), hallaron una frecuencia aproximada del 50 %
en DG frente a un 26% de obesidad en GN, confirmando
asimismo en las citadas DG una relación entre la presen-
cia de obesidad y valores de glucemia basal (GB < 105 mg/
dl: 43%; GB ≥ 105 mg/dl: 74 %; GB ≥ 130 mg/dl 78%).
Chu et al. (2007) (34), en un reciente metaanálisis de 20 es-
tudios, comprueban la existencia de unas OR significativas
de 2,14, 3,56 y 8,56 en mujeres con sobrepeso, obesidad y
obesidad grave, respectivamente, con respecto al desarro-
llo de DG. Landon et al. (1994) (36) observaron cómo la
distribución corporal de la grasa, valorada durante el pri-
mer trimestre de gestación, podía condicionar el grado de
intolerancia glucídica. Las mujeres con una distribución
superior de la grasa presentan una mayor respuesta glucé-
mica e insulinémica tras una sobrecarga oral de glucosa
que aquéllas con una distribución inferior de ésta, por lo
que se correlacionan positivamente las areas glucémicas e
insulinémicas, y por ende la intolerancia glucídica, con
los valores del índice cintura-cadera (ICC). Branchtein et
al. (1997) (37) encontraron a su vez, en 1.113 gestantes
entre las semanas 21-28 de gestación, una relación inde-
pendiente de la circunferencia abdominal e ICC con los
valores glucémicos 2 horas después de la sobrecarga oral
de glucosa. A pesar de los datos referidos, cabe señalar que
la consideración de la cintura e ICC es de un valor muy
discutible en la gestación.
PATOGENIA
Al abordar la patogenia de la DG hay que recordar que, en
la mayor parte de los casos, se asemeja a la establecida para
la DM2, al tiempo que sólo en una escasa minoría de éstos
presenta connotaciones similares a la DM1, con la correspon-
diente presencia de autoanticuerpos antiislotes pancreáticos.
18 CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA DIABETES GESTACIONAL
En otro orden de cosas, y en posible conexión con la
hipótesis del «fenotipo ahorrador», se ha observado cómo
el bajo peso al nacer condiciona la aparición ulterior de
DG (38). Algunos autores, como Innes et al. (39), han
encontrado una relación en U entre el peso de la madre
al nacer y el desarrollo posterior de DG.
EDAD
Es uno de los principales factores de riesgo. La presen-
cia de DG es rara por debajo de los 20 años (1%); la pre-
valencia va aumentando progresivamente en edades
superiores: 25-29 años (2%) y 35-39 años (4%) (40). En
un estudio prospectivo, el riesgo relativo de DG aumen-
ta un 4% por cada año superior a los 25 años (41).
OTROS FACTORES O ASOCIACIONES
Independientemente del posible papel predictivo de la
existencia previa de DG, macrosomía u historia obstétri-
ca anómala (42), se ha discutido la posible influencia de
otras circunstancias en la génesis de la DG.
Así se ha descrito, con mayor o menor verosimilitud, la
posible contribución de la talla baja (43), la multiparidad
(28, 44), la menarquia retrasada (24), la presencia de ova-
rios poliquísticos (45, 46), la administración de betameta-
sona o fármacos betamiméticos en situaciones de amenaza
de parto prematuro (47), y el posible riesgo del tabaquismo
(41). Así mismo, se ha expuesto un mayor riesgo para de-
sarrollar DG en mujeres que consumen anticonceptivos
orales, especialmente relacionado con la actividad andro-
génica del componente progestínico (48).
Se ha mencionado también cómo la exposición a pes-
ticidas agrícolas (herbicidas, insecticidas organofosfora-
dos y carbamatos) durante el primer trimestre del emba-
razo puede condicionar el desarrollo de DG (49).
Por último, y en la línea de lo ya comentado con ante-
rioridad, la DG, al igual que la DM2, se presenta con fre-
cuencia acompañada de obesidad (ya analizada), hiper-
tensión arterial y dislipemia, tanto durante el embarazo
(50-53) como en el seguimiento posparto (54-56). Todo
ello hace que la DG se considere como un elemento más
del denominado «síndrome metabólico» (6).
Centrándonos fundamentalmente en el tipo más fre-
cuente de DG (similar a DM2), se ha comprobado un
doble efecto: aumento de resistencia periférica insulí-
nica y disminución de secreción de insulina (6, 57-
59).
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RESISTENCIA PERIFÉRICA INSULÍNICA
Ryan et al. (1985) (60), mediante estudio con clamp
euglicémico hiperinsulinémico, encontraron una dismi-
nución de la sensibilidad insulínica en el tercer trimestre
de embarazo en DG, más marcada que la ya observada en
GN. Por su parte, Buchanan et al. (1993) (61),
–mediante «modelo mínimo»– comprobaron, en DG
durante el tercer trimestre de gestación, una disminu-
ción de la sensibilidad insulínica semejante a la hallada
en gestantes normales.
Posteriormente, Catalano et al. (62-64), en estudios
realizados con clamp euglicémico, confirmaron en muje-
res no obesas y obesas cómo antes del embarazo existía ya
un descenso significativo de la sensibilidad insulínica en
aquellas que posteriormente desarrollarán DG. En el
transcurso del primer trimestre de gestación, en mujeres
no obesas, la sensibilidad insulínica desciende discreta-
mente en GN, al tiempo que mejora también discreta-
mente en DG, no existiendo diferencia significativa
entre ambos grupos; en mujeres obesas se observa, por
otra parte, en el citado periodo, un discreto aumento no
significativo en GN y DG. Al llegar al tercer trimestre se
confirma un descenso significativo de sensibilidad en DG
y GN, y existe únicamente diferencia significativa entre
ambos grupos en el caso de gestantes obesas (figs. 3 y 4).
Con respecto a la liberación hepática basal de glucosa se
observa durante el tercer trimestre, en gestantes obesas y
no obesas, un incremento significativo y similar en DG y
GN, si bien, tras la administración de insulina, la supre-
sión de la citada liberación hepática de glucosa fue menor
en DG, a pesar de presentar niveles insulinémicos más
elevados. A este respecto, Xiang et al. (1999) (65) obser-
varon en mujeres de ascendencia hispana que la resisten-
cia hepática insulínica en DG, con el consiguiente
aumento de liberación de glucosa, parece ligada a la ele-
vación de ácidos grasos libres (AGL), como consecuen-
cia de la resistencia insulínica en el tejido adiposo.

Sensibilidad insulínica Sensibilidad insulínica

0,12 0,16 Control
Control
DG Índice insulinosensibilidad 0,14 DG
Índice insulinosensibilidad

0,1
0,12
0,08
0,10

0,06 0,08

0,06
0,04
0,04
0,02 0,02

0 0
Antes 12-14 34-36 Antes 12-14 34-36
semanas semanas semanas semanas

1.a fase de secreción de insulina 1.a fase de secreción de insulina

700 Control 600 Control

DG DG
600 500
Insulina (UI/ml × min)
Insulina (UI/ml × min)

500
400
400
300
* *
300
200
200
* *
100 100

0 0
Antes 12-14 34-36 Antes 12-14 34-36
semanas semanas semanas semanas

3 Comportamiento de la sensibilidad y secreción insulínica

4 Comportamiento de la sensibilidad y secreción insulínica
antes y durante la gestación en mujeres no obesas contro- antes y durante la gestación en mujeres obesas controles y
les y con diabetes gestacional. Modificado de Catalano et con diabetes gestacional. Modificado de Catalano et al.
al. (62). (63).

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Asimismo, durante el tercer trimestre y mediante
«modelo mínimo», Kautzky-Willer et al. (1997) (66)
confirmaron, tanto en DG como en GN, una disminu-
ción de los índices Si (sensibilidad insulínica), Sg (efec-
tividad de la glucosa) y de la extracción hepática de insu-
lina frente a mujeres no gestantes, con una disminución
de Si significativamente mayor en DG que en GN.
En relación con la insulinorresistencia, se ha podido
comprobar un aumento del contenido de grasa en hígado
(67) y músculo (68) en mujeres con DG previa.
Existen, por otra parte, datos que apoyan la existencia
de un estado de inflamación crónica subclínica en la DG,
en íntima relación con la obesidad frecuentemente aso-
ciada a ésta, que puede propiciar el desarrollo de la insu-
linorresistencia. En este sentido, y desde un punto de
vista clínico, se ha detectado una mayor frecuencia de
enfermedad periodontal en DG (69).
Como reflejo de este presunto estado inflamatorio se ha
evidenciado una elevación de ferritina (70) y de proteína
C reactiva (PCR) en DG (71-73); estos parámetros pue-
den actuar como factores predictivos de DG, si bien la
diferencia de valores con la GN deja de ser significativa
cuando se tiene en cuenta el peso pregestación de la mujer.
Así, Retnakaran et al. (2003) (72), estudiando a gestantes
en la segunda mitad del embarazo, comprobaron cómo los
valores de PCR ultrasensible eran más elevados en gestan-
tes obesas normales que en gestantes no obesas o en DG.
Hay, asimismo, diversos trabajos que abordan la posible
influencia sobre la insulinorresistencia de diversas citocinas
producidas por el tejido adiposo materno y por la propia
placenta. Así, se ha comprobado en DG frente a GN un
aumento de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-α) y de sus receptores solubles 1 y 2 (sTNFR-1 y
sTNFR-2), que, si bien se correlacionan con el peso, las
diferencias persisten una vez ajustados sus valores con
diversos parámetros, entre ellos el índice de masa corporal
pregestación (73-75). Los niveles de resistina –adipocina
que favorece la insulinorresistencia– están más elevados en
DG y GN que en mujeres no gestantes, sin diferencias sig-
nificativas entre ambos grupos (76). La leptina se encuen-
tra elevada, normal o baja en la DG en comparación con la
GN, según los diferentes estudios, correlacionándose con
obesidad e insulinorresistencia (73, 77, 78) y no quedando
claro si ejerce una influencia definida en la diabetogénesis.
La visfatina –adipocina que promueve insulinosensibilidad–
aparece elevada en la DG (79, 80), hallándose una relación
de ésta con los valores de insulina basal y postsobrecarga
oral de glucosa, sin que por otra parte quede definido su
papel en la insulinorresistencia del embarazo y dudándose
de si los resultados hallados son causa o efecto de ésta.
De mayor interés son las determinaciones de adiponec-
tina –adipocina que favorece la oxidación hepática de
AGL, disminuye la liberación hepática de glucosa y favo-
rece su consumo periférico, antagonizando la actividad
20 CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA DIABETES GESTACIONAL
de TNF-α– (81). Sus valores están significativamente
descendidos en la DG, tanto por lo que se refiere a la adi-
ponectina total (82) como a la fracción de elevado peso
molecular (HMW) (83), comprobándose una relación di-
recta entre adiponectina tanto con insulinosecreción (84)
como con insulinosensibilidad (85).
Otro aspecto discutido, pero no demostrado, es el posi-
ble papel que podría desempeñar el déficit de determina-
dos micronutrientes (zinc, cromo, magnesio) en la insuli-
norresistencia de la DG (64).
Los mecanismos íntimos de la insulinorresistencia espe-
cífica de la DG, a nivel celular, no parecen totalmente
definidos (1).
No parecen haberse encontrado diferencias de binding de
insulina al receptor en monocitos, adipocitos y eritrocitos
entre GN y DG; por otra parte, parecen haberse delimitado
alteraciones en la cascada de fenómenos posreceptor de
insulina en músculo y adipocito (58). Garvey et al. (1993)
(86) refirieron, en DG con respecto a GN, una disminución
del contenido de Glut-4 en adipocitos, con la consiguiente
disminución del transporte de glucosa estimulado por insu-
lina, circunstancia no puesta de manifiesto en el tejido mus-
cular. A su vez, Friedman et al. (1999) (87), junto a una dis-
minución en tejido muscular de IRS-1 (sustrato del receptor
de la insulina), describieron una reducción de la fosforiliza-
ción de la tirosina de la subunidad beta del receptor de insu-
lina en tejido muscular. Este mismo grupo confirmó también
un aumento de expresión de glucoproteína-1 (PC-1) en la
membrana celular muscular, que, mediante una excesiva
fosforilización de residuos serina/treonina del receptor de
insulina, conduce a una inhibición de la actividad de tirosi-
na cinasa del receptor (88), fenómeno que puede también
relacionarse con un incremento de la producción placenta-
ria de TNF-α en DG (74). Adicionalmente se ha descrito
un aumento libre intracitoplasmático de la subunidad p58
del fosfatidil-inositol-3-cinasa y, en relación con la tasa ele-
vada de AGL, se ha objetivado una reducida expresión de
receptores PPAR-γ en el tejido adiposo (89).
En resumen, durante la fase tardía de gestación, parece
observarse una resistencia insulínica aumentada en DG
no siempre diferente de la hallada en GN, siendo por otra
parte más elevada antes y después del embarazo en com-
paración con mujeres sin DG (61-66, 90, 91). Esta resis-
tencia insulínica parece haberse evidenciado tanto a
nivel periférico (muscular y adipocito) como hepático,
siendo más discutido este último (58).
En sentido dinámico, se han querido ver en la diabetes
gestacional dos tipos de insulinorresistencia que tienden
a complementarse (1, 92):
• Resistencia inespecífica y crónica, previa al embarazo y
de origen no bien definido, que condiciona un posible
ulterior desarrollo de DM2 y que favorecería la apari-
ción ocasional de DG.
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• Resistencia específica y reversible, propia del embara-
zo, que se desarrolla a partir de la segunda mitad de éste
bajo influencia del láctogeno placentario y de la pro-
ducción de citocinas (placenta, tejido adiposo mater-
no), y que facilitaría la eclosión de la mayoría de las
DG en el citado periodo de gestación.
DISMINUCIÓN DE LA SECRECIÓN
DE INSULINA
Así como durante la GN la respuesta compensadora de
la célula beta pancreática a la progresiva resistencia insu-
línica –que de manera fisiológica tiene lugar– es suficien-
te para mantener una normal tolerancia glucídica, no
ocurre lo mismo en la mujer con DG (62, 66, 93, 94).
Asistimos, en resumen, al mismo «drama» de lucha entre
resistencia insulínica e hipersecreción insulínica, con fra-
caso final de la célula beta, en la DG y en la DM2. La
diferencia estriba en que, en el primer caso, el proceso se
desarrolla a lo largo de 6-9 meses y, en el caso de la DM2,
se extiende durante 20-30 años.
Analizando la secreción insulínica en la DG, se pueden
hacer algunas precisiones.
La insulinemia basal aumenta a lo largo del embarazo
en DG, mostrando valores iguales o superiores a los halla-
dos en GN (62, 93).
La administración oral de glucosa o de una comida pro-
teica y la intravenosa de glucosa o aminoácidos va segui-
da de un aumento de la respuesta insulinosecretora a lo
largo del embarazo, siendo esta respuesta globalmente
mayor en GN que en DG no obesas, y a la inversa, mayor
en DG cuando se trata de mujeres obesas (62, 63, 95, 96).
En relación con la sobrecarga oral de glucosa, en muje-
res no obesas, existe en DG frente a GN un pico retrasado
de respuesta insulínica (62). Por lo que se refiere a la admi-
nistración intravenosa de glucosa, se observan diversos
comportamientos en relación con las diferentes fases de
secreción insulínica. Catalano et al. (1993) (62), en muje-
res no obesas GN y DG, confirmaron un aumento de
secreción de insulina a lo largo de la gestación, observan-
do que la primera fase de secreción está disminuida en DG
en comparación con GN, al tiempo que no existen varia-
ciones cuando se analiza la segunda fase secretora (fig. 3).
Este mismo grupo de investigadores (63) ratificaron asi-
mismo un incremento de la secreción de insulina en el
transcurso del embarazo en gestantes obesas, no observan-
do variaciones significativas de la primera fase de secreción
entre GN y DG y sí poniendo de manifiesto valores supe-
riores en DG en la segunda fase de secreción (fig. 4). El
hecho de encontrarse niveles de secreción insulínica más
elevados en DG obesas no contradice el que exista una
hiposecreción insulínica relativa, ya que, a la hora de su
valoración, es preciso asociarla con la sensibilidad insulíni-
ca periférica, con la que guarda una relación hiperbólica
(fig. 5). Siguiendo este planteamiento es fácil comprobar
como en DG esta respuesta se encuentra disminuida en un
50-67%, frente a mujeres controles (65, 94, 97).
En estudios realizados en el posparto en mujeres con
DG previa, en ocasiones con tolerancia glucídica normal
documentada, se encuentra una disminución de la secre-
ción insulínica tras sobrecarga oral o intravenosa de glu-
cosa, tanto en la primera como en la segunda fase de
secreción (66, 90, 91, 93, 98).
Tratando de buscar alteraciones precoces de disfunción
secretora insulínica en la DG, Kofinas et al. (1988) (99)
encontraron una inversión del ritmo circadiano de la res-
puesta insulínica (valores superiores en las horas vesper-
tinas con respecto a las matutinas) tras sobrecarga intra-
venosa de glucosa, en especial en DG obesas.
Se ha analizado también el relativo aumento de la secre-
ción de proinsulina, como reflejo del fracaso de la célula
beta en la génesis de la DG. Se ha detectado un incremen-
to de los niveles de proinsulina y precursores insulínicos
tanto en GN como en DG (100-103), relacionándose tal
circunstancia con el grado de deterioro metabólico. El
aumento del cociente molar proinsulina/insulina en DG
puede no corregirse una vez terminado el embarazo, estan-
do en discusión el papel predictivo del citado parámetro en
el desarrollo posterior de DM2 (103, 104).
Kautzky-Willer et al. (1997) (103) refirieron asimismo
en DG un aumento de la concentración de amilina –hor-
mona cosecretada con la insulina por la célula beta pan-
creática–, si bien no parece plausible una clara influencia
de esta alteración sobre la insulinosecreción.
En relación con todo lo expresado, se ha podido com-
probar en la DG una hipertrofia e hiperplasia de las célu-
las beta pancreáticas, como reflejo de la respuesta insulí-
nica incrementada ante las necesidades periféricas
(insulinorresistencia) (105).
Con respecto al análisis de los posibles factores condicio-
nantes de la hiposecreción de insulina en la génesis de la
Tolerancia Observada
Secreción de insulina
a glucosa Esperada
Fallo de célula B
Normal
Normal
Alterada
Alterada
Diabética
Resistencia Sensibilidad
Insulinosensibilidad Insulinosensibilidad
5 Mecanismo de diabetogénesis en diabetes gestacional. Modi-
ficado de Buchanan (94).
DIABETES Y EMBARAZO
21
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DG, se han resumido los siguientes: a) autoinmunidad
pancreática (propia fundamentalmente de una prediabetes
tipo 1); b) presencia de una diabetes monogénica (diabe-
tes mitocondrial y fundamentalmente diabetes MODY), y
c) fracaso de la respuesta pancreática a la insulinorresisten-
cia periférica a causa de factores genéticos, aumento de
producción de determinados péptidos (somatostatina, neu-
rotensina, pancreastatina, etc.) que pueden inhibir la libe-
ración de insulina (106, 107), glucotoxicidad, lipotoxici-
dad (65) y acúmulo de IAPP o polipéptido pancreático
amiloide (103). Aunque hasta el presente los datos son
limitados, parece que el defecto de secreción de la célula
beta puede tener un carácter crónico y estar presente antes
y después del embarazo, agravándose como es lógico duran-
te su transcurso (1).
Acerca de la presencia de marcadores autoinmunes de
lesión celular pancreática, se han referido resultados posi-
tivos variables en DG, en relación con la población estu-
diada, tipo de autoanticuerpos valorados, metodología
empleada, etc.
La frecuencia de los diferentes autoanticuerpos hallada en
DG suele ser generalmente superior, y, en casos aislados,
igual a la hallada en población control. La positividad de
ICA (islet cell autoantibodies) oscila en DG de 1 a 14,7%,
al tiempo que la prevalencia de IAA (insulin autoantibo-
dies) es de 0 a 5,9%, la de IA-2A (autoantibodies anti-tyro-
sine phosphatases o insulinoma-associated antigens) es de 0-
6,2% y la de GADA es de 0 a 10,8%, si bien estos títulos de
autoanticuerpos son generalmente más bajos que los halla-
dos en DM1 de reciente diagnóstico o en familiares de pri-
mer grado de estos pacientes (108). Los autoanticuerpos
cuya valoración es más útil en DG son los GADA (glutamic
acid decarboxylase autoantibodies), con una alta capacidad
predictiva de desarrollo de una genuina DM1 en términos
de sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo
(109-111), reconociendo no obstante un menor número de
epitopos de GAD, que los hallados en DM1 (112).
Füchtenbusch et al. (1997) (111), en un amplio estu-
dio llevado a cabo en 437 DG antes del parto, encontra-
ron positividad de ICA, GADA e IA2 en cifras respecti-
vas de 8,5, 9,5 y 6,2%, con al menos un autoanticuerpo
positivo en 18,1%. La posibilidad de predecir el desarro-
llo posparto de intolerancia glucídica o DM1 se relacio-
nó con el número de autoanticuerpos positivos que pre-
sentaba cada paciente. Así, a los 2 años posparto, el
riesgo de desarrollo de DM1 fue de: 2,2% (0 autoanti-
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DM
Tolerancia DG
glucídica DM
Resistencia insulínica
«específica» HPL, citocinas
(placenta, tejido adiposo), AGL
Resistencia
insulínica
«inespecífica» * Edad
* Obesidad
* Otro embarazo
Secreción
insulínica
? Alteración genética,
autoanticuerpos,
lipotoxicidad, etc
6 Patogenia e historia natural de la diabetes gestacional. AGL:
ácidos grasos libres. DG: diabetes gestacional. DM: diabetes
mellitus. HPL: lactógeno placentario humano.
cuerpos); 17% (1 autoanticuerpo); 61% (2 autoanticuer-
pos), y 84% (3 autoanticuerpos).
SINOPSIS PATOGÉNICA
En resumen, en la mayoría de las mujeres con DG exis-
te previamente al embarazo una insulinorresistencia
«inespecífica» no bien definida, a la que se añadirá en la
segunda mitad de éste una insulinorresistencia «específi-
ca» condicionada por la secreción de lactógeno placenta-
rio y producción de citocinas placentarias (TNF-α e
interleucinas) o de origen adiposo materno. El fracaso en
la respuesta pancreática insulinosecretora compensadora,
influido por diferentes factores, dará lugar a la consabida
alteración del metabolismo hidrocarbonado (fig. 6).
Una vez terminado el embarazo puede persistir la refe-
rida disglucosis o normalizarse la tolerancia glucídica, si
bien en este último caso pueden aún subsistir alteraciones
en la sensibilidad y secreción insulínica, sobre las que,
actuando ulteriormente la obesidad, inactividad física o
la presencia de un nuevo embarazo, pueden conllevar el
establecimiento definitivo de una genuina DM2.
En un reducido número de casos de DG se trataría de
situaciones de prediabetes tipo 1 (presencia de autoanti-
cuerpos antiislotes), en las que el embarazo, a través de su
«insulinorresistencia» específica, contribuiría a mostrar
el trastorno metabólico o bien estaríamos ante la presen-
cia de diabetes monogénicas (diabetes MODY).
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DIABETES Y EMBARAZO
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